WO2017090590A1 - 脳活動解析装置、脳活動解析方法、プログラムおよびバイオマーカー装置 - Google Patents

Abstract

【課題】神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析方法を提供する。 【解決手段】健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、所定の脳領域間の活動度の相関行列を導出する。被験者の診断ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析（ＳＣＣＡ）により、診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する。正則化正準相関解析の特徴抽出により得られた相関行列の要素の第１の和集合に対して、１個抜き交差検証によるスパースロジスティク回帰（ＳＬＲ）で、相関行列の要素の第２の和集合を抽出する。第２の和集合に対して、スパースロジスティク回帰による判別分析により判別器が生成される。

Description

脳活動解析装置、脳活動解析方法、プログラムおよびバイオマーカー装置

　この発明は、脳機能画像法を用いた脳活動解析装置、脳活動解析方法およびバイオマーカー装置に関する。

　（バイオマーカー）
　生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカー」と呼ぶ。

　ＦＤＡ(米国食品医薬品局)はバイオマーカーの位置づけを、「正常なプロセスや病的プロセス、又は治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」としている。また疾患の状態や変化、治癒の程度を特徴づけるバイオマーカーは、新薬の臨床試験での有効性を確認するためのサロゲートマーカー(代用マーカー)として使われる。血糖値及びコレステロール値等は、生活習慣病の指標として代表的なバイオマーカーである。尿や血液中に含まれる生体由来の物質だけでなく、心電図、血圧、PET画像、骨密度、肺機能等も含まれる。またゲノム解析及びプロテオーム解析が進んできたことによって、ＤＮＡやＲＮＡ、生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出されている。

　バイオマーカーは、疾患にかかった後の治療効果の測定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防に、さらに副作用を回避した有効な治療法を選択する個別化医療への応用が期待されている。

　ただし、神経・精神疾患の場合、生化学的もしくは分子遺伝学的観点から客観的な指標として利用可能な分子マーカー等も研究されているものの、検討段階というべき状況である。

　一方で、ＮＩＲＳ（Near-InfraRed Spectroscopy）技術を用いて、生体光計測により計測されたヘモグロビン信号から特徴量に応じて、統合失調症、うつ病等の精神疾患について分類を行う疾患判定システム等も報告がある（特許文献１）。

　（リアルタイムニューロフィードバック）
　例えば、従来、神経症の一型である強迫性障害 (Obsessive-Compulsive
Disorder: OCD)に対しては、その治療法として、薬物療法や行動療法が知られている。薬物療法としては、例えば、選択的セロトニン再取り込阻害薬が用いられ、行動療法としては、曝露法と反応妨害法を組み合わせた曝露反応妨害法等が知られている。

　一方で、神経・精神疾患の場合の治療法の可能性として、リアルタイムニューロフィードバック法が検討されている。

　核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ:Magnetic Resonance Imaging）を利用して、ヒトの脳の活動に関連した血流動態反応を視覚化する方法である機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ：functinal Magnetic Resonance Imaging）を始めとする脳機能画像法は、感覚刺激や認知課題遂行による脳活動と安静時や対照課題遂行による脳活動の違いを検出して、関心のある脳機能の構成要素に対応する脳賦活領域を特定すること、すなわち脳の機能局在を明らかにすることに用いられてきた。

　近年、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）等の脳機能画像法を用いたリアルタイムニューロフィードバック技術についての報告がある（非特許文献１）。リアルタイムニューロフィードバック技術は、神経疾患、精神疾患の治療方法として注目され始めている。

　ニューロフィードバックは、バイオフィードバックの一種であり、被験者が自身の脳活動に関するフィードバックを受けることで、脳活動を操作する方法を学ぶというものである。

　例えば、前部帯状回の活動をｆＭＲＩで計測し、それをリアルタイムで炎の大きさとして、患者にフィードバックして、炎を小さくするように努力させると、中枢性の慢性疼痛が実時間でも、また、長期的にも改善したとの報告がある（非特許文献２を参照）。
（安静時ｆＭＲＩ）
　また、最近の研究では、安静時の脳も活発に活動していることがわかってきた。つまり、アクティブな活動中には鎮静化しており、休息時には活発に興奮する神経細胞群が脳内に存在する。解剖学的には左右の大脳が合わさった内側面が主な部位で、前頭葉内側面、後部帯状回、楔前部、頭頂連合野の後半部、中側頭回等である。この安静時の脳活動のベースラインを示す領域はデフォルトモードネットワーク（Default Mode Network；DMN）と名付けられ、ひとつのネットワークとして同期しながら活動する（非特許文献３を参照）。

　例えば、健常者と精神疾患の患者で脳活動が異なるという例として、デフォルトモードネットワークにおける脳活動が挙げられる。デフォルトモードネットワークとは、安静状態において、目標指向的な課題を実行中よりも活発な脳活動がみられる部位のことを指す。統合失調症、アルツハイマー病等の疾患の患者は、健常者と比較したときに、このデフォルトモードネットワークに異常がみられることが報告されている。例えば、統合失調症の患者は、安静状態において、デフォルトモードネットワークに属する後帯状皮質と、頭頂外側部、前頭前野内側部、小脳皮質の活動の相関が下がっている等の報告がある。

　ただし、このようなデフォルトモードネットワークが、認知機能とどのようにかかわっているのか、及び、このような脳領域間の機能的結合の相関と上述したニューロフィードバックとの関連等は、必ずしも明らかとはなっていない状況である。

　一方で、複数の脳領域間において課題等の違いによる活動の相関関係の変化をみることにより、それら脳領域間の機能的結合（functional connectivity）が評価されている。とくに、安静時のfMRIによる機能的結合の評価は安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI : resting-state functional connectivity MRI）とも呼ばれ、様々な神経・精神疾患を対象とした臨床研究も行われるようになりつつある。ただし、従来のrs-fcMRI法は、上述したようなデフォルトモードネットワークといったような大域的神経ネットワークの活動をみるものであって、より詳細な機能的結合について、十分な検討がされているとはいえない状況である。
（核磁気共鳴画像法）
　このような核磁気共鳴画像法について、簡単に説明すると、以下のとおりである。

　すなわち、従来、生体の脳や全身の断面を画像する方法として、生体中の原子、特に、水素原子の原子核に対する核磁気共鳴現象を利用した核磁気共鳴映像法が、人間の臨床画像診断等に使用されている。

　核磁気共鳴映像法は、人体に適用される場合、同様の人体内断層画像法である「Ｘ線ＣＴ」に比較して、例えば、以下のような特徴がある。

　（１）水素原子の分布と、その信号緩和時間（原子の結合の強さを反映）に対応した濃度の画像が得られる。このため、組織の性質の差異に応じた濃淡を呈し、組織の違いを観察しやすい。

　（２）磁場は、骨による吸収がない。このため、骨に囲まれた部位（頭蓋内、脊髄等）を観察しやすい。

　（３）Ｘ線のように人体に害になるということがないので、広範囲に活用できる。

　このような核磁気共鳴影像法は、人体の各細胞に最も多く含まれ、かつ最も大きな磁性を有している水素原子核（陽子）の磁気性を利用する。水素原子核の磁性を担うスピン角運動量の磁場内での運動は、古典的には、コマの歳差運動にたとえられる。

　以下、本発明の背景の説明のために、この直感的な古典的モデルで、簡単に核磁気共鳴の原理をまとめておく。

　上述したような水素原子核のスピン角運動量の方向（コマの自転軸の方向）は、磁場のない環境では、ランダムな方向を向いているものの、静磁場を印加すると、磁力線の方向を向く。

　この状態で、さらに振動磁界を重畳すると、この振動磁界の周波数が、静磁界の強さで決まる共鳴周波数ｆ０＝γＢ０／２π（γ：物質に固有の係数）であると、共鳴により原子核側にエネルギーが移動し、磁化ベクトルの方向が変わる（歳差運動が大きくなる）。この状態で、振動磁界を切ると、歳差運動は、傾き角度を戻しながら、静磁界における方向に復帰していく。この過程を外部からアンテナコイルにより検知することで、ＮＭＲ信号を得ることができる。「ＮＭＲ」は核磁気共鳴現象（Nuclear Magnetic Resonance）の略である。

　このような共鳴周波数ｆ０は、静磁界の強度がＢ０（Ｔ）であるとき、水素原子では、４２．６×Ｂ０（ＭＨｚ）となる。

　さらに、核磁気共鳴映像法では、血流量の変化に応じて、検出される信号に変化が現れることを用いて、外部刺激等に対する脳の活動部位を視覚化することも可能である。このような核磁気共鳴映像法を、特に、ｆＭＲＩ（functional ＭＲＩ)と呼ぶ。

　ｆＭＲＩでは、装置としては通常のＭＲＩ装置に、さらに、ｆＭＲＩ計測に必要なハードウェアおよびソフトウェアを装備したものが使用される。

　ここで、血流量の変化がＮＭＲ信号強度に変化をもたらすのは、血液中の酸素化及び脱酸素化ヘモグロビンは磁気的な性質が異なることを利用している。酸素化ヘモグロビンは反磁性体の性質があり、周りに存在する水の水素原子の緩和時間に影響を与えないのに対し、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、周囲の磁場を変化させる。したがって、脳が刺激を受け、局部血流が増大し、酸素化ヘモグロビンが増加すると、その変化分をＭＲＩ信号として検出できる。被験者への刺激は、例えば、視覚による刺激又は聴覚による刺激、若しくは所定の課題（タスク）の実行等が用いられる（例えば、特許文献２）。

　ここで、脳機能研究においては、微小静脈及び毛細血管における赤血球中の脱酸素化ヘモグロビンの濃度が減少する現象（ＢＯＬＤ効果）に対応した水素原子の核磁気共鳴信号（ＭＲＩ信号）の上昇を測定することによって脳の活動の測定が行われている。

　特に、人の運動機能に関する研究では、被験者に何らかの運動を行わせつつ、上記ＭＲＩ装置によって脳の活動を測定することが行われている。

　ところで、ヒトの場合、非侵襲的な脳活動の計測が必要であり、この場合、ｆＭＲＩデータから、より詳細な情報を抽出できるデコーディング技術が発達してきている（例えば、非特許文献４）。特に、ｆＭＲＩが脳におけるボクセル単位（volumetric pixel : voxel）で脳活動を解析することで、脳活動の空間的パターンから、刺激入力や認識状態を推定することが可能となっている。

　さらに、このようなデコーディング技術を発展させた技術として、特許文献３には、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析方法が開示されている。この方法では、健常群及び患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について、所定の脳領域間の活動度の相関行列を導出する。被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。正則化正準相関解析の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰(Sparse Logistic Regression: SLR)による判別分析によりバイオマーカーとして機能する判別器が生成される。このような機械学習の技術により、安静時のfMRI データから導き出される脳領野間の結合にもとづいて神経疾患の診断結果を予測可能であることが示された。しかも、その予測性能の検証は一つの施設において計測された脳活動のみではなく、他の施設で計測された脳活動に対しても、ある程度の汎化が可能であることが示された。

再表２００６－１３２３１３号公報 特開２０１１－０００１８４号公報 特開２０１５－６２８１７号公報

Nikolaus Weiskopf ，"Real-time fＭＲＩ and its application toneurofeedback"，NeuroImage 62 (2012) 682-692 deCharms RC, Maeda F, Glover GHet al, "Control over brain activation and painlearned by using real-time functional MRI"，Proc Natl Acad Sci USA 102(51), 18626-18631, 2005 Raichle ME, Macleod AM, Snyder AZ. et. al. "A default mode of brain function"，Proc NatlAcad Sci USA 98(2)，676-682，2001 Kamitani Y, Tong F. Decoding thevisual and subjective contents of the human brain. Nat Neurosci. 2005; 8:679-85.

　以上のように、機能的磁気共鳴画像法等の脳機能画像法による脳活動の解析の神経・精神疾患の治療への応用を考えた場合、例えば、上述したようなバイオマーカーとして、脳機能画像法による脳活動の解析は、非侵襲的な機能マーカーとして、診断法の開発、根本治療を実現するための創薬に向けた標的分子の探索・同定等への応用も期待される。

　例えば、これまで、自閉症等の精神疾患に対しては、遺伝子を用いた実用的なバイオマーカーの完成には至っておらず、それゆえに、薬物の効果判定等が困難であるため、治療薬の開発も困難であった。

　脳活動の計測データに基づいて、機械学習により判別器を生成し、これをバイオマーカーとして実用化させるためには、一つの施設において計測された脳活動に対して機械学習により生成されたバイオマーカーの予測精度の向上が必要である。また、このようにして生成されたバイオマーカーが、他の施設において計測された脳活動に対しても、汎化可能であることが必要である。

　すなわち、脳活動の計測データに基づく、機械学習により判別器を構築する際には、主な２つの課題が存在する。

　第１の課題は、小標本サイズの問題である。

　被験者の人数であるデータ量Ｎが、計測された脳活動計測データの次元Ｍよりはるかに小さいので、判別器のパラメータは、容易に訓練データに過剰適合する。

　この過剰適合のために、構築された判別器は、新しくサンプリングされたテストデータについては、非常に貧弱なパフォーマンスを示す。これは、これらのテストデータは判別器を訓練するのに使用されていないものだからである。

　したがって、判別器の望ましい汎化に対して本質的な特徴量だけを識別し利用するために正則化を適切に導入する必要がある。

　第２の課題は、構築された判別器が、訓練データが集められたサイトとは異なる撮像サイトで走査されたＭＲＩデータに対しても、よいパフォーマンスを維持する場合のみ、判別器が臨床的に有用で、科学的に信頼できるということである。

　これは複数の撮像サイトにわたる、いわゆる汎化能力である。

　しかしながら、臨床応用では、異なるサイトで走査されたデータに、特定のサイトで取得したデータを使用して訓練された判別器を汎化することができないことはしばしば観測されている。

　この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、脳の活動状態に対して、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することである。

　この発明の他の目的は、神経・精神疾患に対しての診断を支援するための脳機能画像法による判別処理を実現するための脳活動解析装置および脳活動解析方法を提供することである。

　この発明の他の目的は、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析装置、脳活動解析方法およびバイオマーカー装置を提供することである。

　この発明の１つの局面に従うと、脳活動解析装置であって、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するための判別器生成手段を備え、各被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、判別器生成手段は、ｉ）測定された信号から複数の所定領域間の脳活動の相関行列を被験者ごとに算出する相関行列算出手段と、ｉｉ）複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する第１特徴量抽出手段と、ｉｉｉ）順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得する第１和集合抽出手段と、ｉｖ）第１和集合の要素のうちから特定の属性情報を推定するための判別器を生成するための判別器算出手段と、を含み、算出された判別器を特定するための情報を記憶するための記憶手段と、記憶手段に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別手段とをさらに備える。

　好ましくは、判別器算出手段は、第１和集合から特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する。

　好ましくは、判別器生成手段は、複数の被験者のうちＭ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、テスト集合を異なるＮ個（Ｎ：２以上の自然数）のグループに分けるとき、複数の被験者からＮ個のグループのうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、第１和集合に基づいて、特定の属性情報を推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴いテスト判別器の説明変数となる相関行例の要素を抽出する第２特徴量抽出手段と、Ｎ個のグループのうちから１つのグループを順次選択しつつ、第２特徴量抽出手段による特徴抽出を繰り返して、テスト判別器の説明変数として抽出された相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得する第２和集合抽出手段とをさらに含み、判別器算出手段は、第２和集合から特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する。

　好ましくは、判別器生成手段は、Ｎ個のグループのうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、第２特徴量抽出手段により算出されたテスト判別器により、除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行う交差検証手段をさらに含む。

　好ましくは、特定の属性情報は、被験者の診断ラベルである。

　この発明の他の局面に従うと、複数の被験者について脳活動を計測するための脳活動検知装置からの情報に基づいて、演算装置および記憶装置を有するコンピュータに脳活動の解析を実行させるためのプログラムであって、各被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、プログラムは、演算装置が、脳活動検知装置により測定された、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を時系列で予め測定した情報から判別器を生成するステップをコンピュータに実行させ、判別器を生成するステップは、ｉ）測定された信号から複数の所定領域間の脳活動の相関行列を被験者ごとに算出するステップと、ｉｉ）複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出するステップと、ｉｉｉ）順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得するステップと、ｉｖ）第１和集合の要素のうちから特定の属性情報を推定するための判別器を算出するステップと、を含み、算出された判別器を特定するための情報を記憶装置に記憶するステップと、記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行うステップとを、コンピュータに実行させる。

　好ましくは、判別器を算出するステップは、第１和集合から特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出するステップを含む。

　好ましくは、判別器を生成するステップは、複数の被験者のうちＭ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、テスト集合を異なるＮ個（Ｎ：２以上の自然数）のグループに分けるとき、複数の被験者からＮ個のグループのうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、第１和集合に基づいて、特定の属性情報を推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴いテスト判別器の説明変数となる相関行例の要素を抽出するステップと、Ｎ個のグループのうちから１つのグループを順次選択しつつ、要素を抽出するステップによる特徴抽出を繰り返して、テスト判別器の説明変数として抽出された相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得するステップとをさらに含み、判別器を算出するステップは、第２和集合から特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する。

　好ましくは、判別器を生成するステップは、Ｎ個のグループのうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、要素を抽出するステップにより算出されたテスト判別器により、除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行うステップをさらに含む。

　好ましくは、特定の属性情報は、被験者の診断ラベルである。

　本発明のさらに他の局面に係る脳活動解析装置は、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するための判別器生成装置を含む。各被験者には、複数の属性情報が関連付けられている。判別器は、被験者の特定の属性情報を推定するための判別器である。脳活動解析装置はさらに、判別器生成装置に接続され、判別器生成装置により算出された判別器を特定するための情報を記憶するための記憶装置と、記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別装置とを含む。判別器生成装置はプロセッサを含む。当該プロセッサは、ｉ）測定された信号から複数の所定領域間の脳活動の相関行列を被験者ごとに算出し、ｉｉ）複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出し、ｉｉｉ）順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、ｉｖ）第１和集合の要素のうちから特定の属性情報を推定するための判別器を生成するようにプログラムされている。

　この発明のさらに他の局面に従うと、複数の被験者について脳活動を計測するための脳活動検知装置からの情報に基づいて、演算装置および記憶装置を有するコンピュータに脳活動の解析を実行させるための脳活動解析方法であって、各被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、演算装置が、脳活動検知装置により測定された、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を時系列で予め測定した情報から判別器を生成するステップを備え、判別器を生成するステップは、ｉ）測定された信号から複数の所定領域間の脳活動の相関行列を被験者ごとに算出するステップと、ｉｉ）複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出するステップと、ｉｉｉ）順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得するステップと、ｉｖ）第１和集合の要素のうちから特定の属性情報を推定するための判別器を算出するステップと、を含み、算出された判別器を特定するための情報を記憶装置に記憶するステップと、記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行うステップとをさらに備える。

　この発明のさらに他の局面にしたがうと、バイオマーカ装置であって、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から、判別器生成手段によって生成された判別器を特定する情報を記憶するための記憶装置と、記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別手段とを備え、各被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、判別器生成手段は、ｉ）測定された信号から複数の所定領域間の脳活動の相関行列を被験者ごとに算出する相関行列算出手段と、ｉｉ）複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の属性情報のうちの被験者の診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する第１特徴量抽出手段と、ｉｉｉ）順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得する第１和集合抽出手段と、ｉｖ）第１和集合の要素のうちから被験者の診断ラベルを推定するための判別器を生成するための判別器算出手段と、を含む。

　好ましくは、判別器算出手段は、第１和集合から被験者の診断ラベルを推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する。

　好ましくは、判別器生成手段は、複数の被験者のうちＭ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、テスト集合を異なるＮ個（Ｎ：２以上の自然数）のグループに分けるとき、複数の被験者からＮ個のグループのうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、第１和集合に基づいて、被験者の診断ラベルを推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴いテスト判別器の説明変数となる相関行例の要素を抽出する第２特徴量抽出手段と、Ｎ個のグループのうちから１つのグループを順次選択しつつ、第２特徴量抽出手段による特徴抽出を繰り返して、テスト判別器の説明変数として抽出された相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得する第２和集合抽出手段とをさらに含み、判別器算出手段は、第２和集合から被験者の診断ラベルを推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する。

　さらに他の局面に係るバイオマーカ装置は、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から、判別器生成装置によって生成された判別器を特定する情報を記憶するための記憶装置と、記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別装置とを備える。各被験者には、複数の属性情報が関連付けられている。判別器は、入力データに基づいて、被験者の診断ラベルを推定するためのものである。判別器生成手段は、ｉ）測定された信号から複数の所定領域間の脳活動の相関行列を被験者ごとに算出し、ｉｉ）複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の属性情報のうちの被験者の診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出し、ｉｉｉ）順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、ｉｖ）第１和集合の要素のうちから被験者の診断ラベルを推定するための判別器を生成するようにプログラムされたプロセッサを含む。

　本発明のさらに他の局面に係るコンピュータプログラムは、上記したバイオマーカ装置のいずれかの各機能をコンピュータに実行させる。

　本発明のさらに他の局面に係る記憶媒体は、上記したいずれかのプログラムを記憶したコンピュータ読み取り可能な記憶媒体である。

　この発明によれば、脳の活動状態に対して、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現できる。

　又は、この発明によれば、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によりバイオマーカー装置、バイオマーカー装置のプログラムを実現することが可能となる。

ＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。 データ処理部３２のハードウェアブロック図である。 本実施の形態のrs-fcMRI法により撮像される脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）を示す図である。 ＲＯＩについて、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。 相関行列から、バイオマーカーとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。 図５で説明したような判別器の生成処理および生成された判別器による判別処理を行うための機能ブロック図である。 バイオマーカーとなる判別器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。 内ループ特徴選択を説明するための概念図である。 内ループ特徴選択処理の概念を説明するための図である。 一例として、内ループ特徴選択を行った際の反復処理のうち、特定のハイパーパラメータλ₁およびλ₂に対する結果を示す図である。 内ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。 外ループ特徴選択を説明するための概念図である。 外ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。 ステップＳ１０８での判別器の生成処理の概念を示す図である。 日本人の１８１人の被験者（ＡＳＤ患者群７４人、定型発達群１０７人）に対して、最終的に選択された機能結合の相関行列の要素を示す図である。 ９７３０個の全ての機能的結合の相関行列の要素（ＦＣ）を図１５に対応する側からそれぞれ見た図である。 ４８個の非ゼロのｃ_i ^kの大きさの分布を示す図である。 生成されたバイオマーカーの検証手続きを示す概念図である。 サイトＡ～Ｃの被験者の属性のデータを示す図である。 バイマーカーの汎化性能を示す図である。 米国での被験者の属性を示す図である。 データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。

　以下、本発明の実施の形態のＭＲＩシステムの構成について、図に従って説明する。なお、以下の実施の形態において、同じ符号を付した構成要素および処理工程は、同一または相当するものであり、必要でない場合は、その説明は繰り返さない。
［実施の形態１］
　図１は、ＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。

　図１に示すように、ＭＲＩ装置１０は、被験者２のＲＯＩに制御された磁場を付与してＲＦ（Radio
Frequency）波を照射する磁場印加機構１１と、この被験者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被験者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１と、この駆動部２１の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。

　なお、ここで、被験者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸及び鉛直方向にＹ軸を定義する。

　ＭＲＩ装置１０は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被験者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。

　そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る緩和過程で、ラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。

　この出力されたＮＭＲ信号を被験者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被験者２のＲＯＩが画像化される。

　磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被験者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。

　被験者２は、寝台１８に、例えば、仰臥する。被験者２は、特に限定されないが、例えば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、被験者２に視覚刺激が与えられる。なお、被験者２への視覚刺激は、被験者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。

　このような視覚刺激は、上述したニューロフィードバックでは、フィードバック情報の提示に相当する。

　駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。

　データ処理部３２は、操作者（図示略）から各種操作や情報入力を受け付ける入力部４０と、被験者２のＲＯＩに関する各種画像及び各種情報を画面表示する表示部３８と、表示部３８を制御する表示制御部３４と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）及びその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生させる等の各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、ＲＯＩに由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース５０を備える。

　データ処理部３２は、専用コンピュータでもよいし、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算やデータ処理や制御シーケンスを発生させるものであってもよい。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。

　静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被験者２のＲＯＩを設定することになる。ここで、静磁場発生コイル１２は、より詳しくは、例えば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被験者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。

　傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。

　これらＸコイル、Ｙコイル及びＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。

　この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が傾斜磁場電源２４から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被験者２の位置を特定することができ、被験者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。

　ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。例えば、Ｘ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライスやコロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像できる。

　ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部２６から送信される高周波信号に基づいて、被験者２のＲＯＩにＲＦパルスを照射するものである。

　なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、又は、受信コイル２０と一体化されていてもよい。

　受信コイル２０は、被験者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被験者２に近接して配置されている。

　ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。

　すなわち、静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態にある被験者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加すると、磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、例えば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（例えば、被験者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、スピンがいっせいに回転する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、回転しているスピンが放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被験者２の体内の、所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する、という構成になっている。

　画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。

　例えば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ効果に対応したＮＭＲ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、後に説明するような解析処理を行うことで、安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI）の撮像を行うことが可能となる。

　図２は、データ処理部３２のハードウェアブロック図である。

　データ処理部３２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。

　図２において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０は、メモリドライブ２０２０、ディスクドライブ２０３０に加えて、演算装置（ＣＰＵ）２０４０と、ディスクドライブ２０３０及びメモリドライブ２０２０に接続されたバス２０５０と、ブートアッププログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ２０６０とに接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ２０７０と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、およびデータを記憶するための不揮発性記憶装置２０８０と、通信インタフェース２０９０とを含む。通信インタフェース２０９０は、駆動部２１等と信号の授受を行うためのインタフェース部４４および図示しないネットワークを介して他のコンピュータと通信するためのネットワークインタフェース５０に相当する。なお、不揮発性記憶装置２０８０としては、ハードディスク又はソリッドステートドライブ等を使用することが可能である。不揮発性記憶装置２０８０が、図１に示す記憶部３６に相当する。

　ＣＰＵ２０４０が、プログラムに基づいて実行する演算処理により、データ処理部３２の各機能、例えば、制御部４２、データ収集部４６、画像処理部４８の各機能が実現される。

　データ処理部３２に、上述した実施の形態の機能を実行させるプログラムは、ＣＤ－ＲＯＭ２２００、またはメモリ媒体２２１０に記憶されて、ディスクドライブ２０３０またはメモリドライブ２０２０に挿入され、さらに不揮発性記憶装置２０８０に転送されても良い。プログラムは実行の際にＲＡＭ２０７０にロードされる。

　データ処理部３２は、さらに、入力装置としてのキーボード２１００およびマウス２１１０と、出力装置としてのディスプレイ２１２０とを備える。キーボード２１００およびマウス２１１０が入力部４０に相当し、ディスプレイ２１２０が表示部３８に相当する。

　上述したようなデータ処理部３２として機能するためのプログラムは、コンピュータ本体２０１０に、情報処理装置等の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）は、必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいれば良い。データ処理部３２がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。

　また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、分散処理を行ってもよい。

　図３は、本実施の形態のrs-fcMRI法により撮像される脳のＲＯＩを示す。

　ここでは、自閉症スペクトラム（Autistic Spectrum Disorder :
ASD）に対するバイオマーカーを例にとることとし、ＲＯＩとして１４０の領域を採用する。

　このようなＲＯＩとしては、例えば、以下のような領域である。

　　　　背内側前頭前皮質（DMPFC）
　　　　前頭前野腹内側部（VMPFC）
　　　　前帯状皮質（ACC）
　　　　小脳虫部、
　　　　左視床、
　　　　右下頭頂葉、
　　　　右尾状核、
　　　　右中後頭葉、
　　　　右中帯状皮質
　ただし、採用する脳の領野は、このような領域に限定されるものではない。

　例えば、対象とする神経・精神疾患に応じて、選択する領域を変更してもよい。

　図４は、図３に示すようなＲＯＩについて、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。

　図４に示すように、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩのｎ個（ｎ：自然数）の時刻分のｆＭＲＩデータから、各ＲＯＩの平均的な「活動度」を算出し、脳領域間（ＲＯＩ間）の活動度の相関値を算出する。

　ここで、ＲＯＩとしては、上述したように１４０領域を考えているので、相関行列における独立な非対角成分は、対称性を考慮すると、
　　　　（１４０×１４０－１４０）／２＝９７３０（個）
ということになる。なお、図４では、図の上では、相関は３４×３４のみを示している。

　このような相関行列の要素の算出については、特に限定されないが、例えば、以下のように実行することが可能である。

　安静時脳活動データから、各被験者について、異なるＲＯＩ間の機能的結合（Functional
connectivity， ＦＣ）を計算する。ＦＣは安静時脳活動解析において一般的に利用される特徴量であり、異なるＲＯＩの時系列信号間のピアソンの相関係数により定義される。

　まず、各ＲＯＩに含まれる全ボクセルの平均信号の時系列を抽出する。

　次に信号値からのノイズ除去のため、バンドパスフィルタをかけ、その後、９つの説明変数（全脳，白質，脳脊，髄液の平均信号及び６つの体動補正パラメータ）による回帰を行う。

　回帰後の残差系列を機能的結合と関連する時系列信号値と考え、異なるＲＯＩの時系列間でピアソンの相関係数を計算する。

　ＲＯＩについては、Brain Sulci Atlas （BAL）に含まれる１３７のＲＯＩに加え、Automated Anatomical
Labeling Atlas の小脳（左右）及び虫部のＲＯＩを用いる。これら合計１４０のＲＯＩ間の機能的結合ＦＣを特徴量として用いる。

　ここで、Brain Sulci Atlas （BAL）およびAutomated Anatomical Labeling Atlasについては、以下に開示がある。

　文献：Perrot et al., Med Image Anal, 15(4),
2011
　文献：Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage,
15(1), 2002
　図５は、図４で説明したような相関行列から、バイオマーカーとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。

　図５に示すように、健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について後に説明するような手続により、データ処理部３２が、脳領域間（ＲＯＩ間）の活動度の相関行列を導出する。

　続いて、データ処理部３２により、被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。「正則化」とは、一般に、機械学習及び統計学において、誤差関数に、ハイパーパラメータにより重み付けされた正則化項を追加して、モデルの複雑度・自由度に抑制を加え、過学習を防ぐ方法である。なお、正則化正準相関解析の結果、説明変数についてスパース化も併せて実現される場合は、特に、スパース正準相関解析（Sparse Canonical Correlation Analysis : ＳＣＣＡ）と呼ぶ。以下では、具体例としては、スパース正準相関解析を行うものとして説明する。

　そして、このようなスパース正準相関解析において、後述するように、ハイパーパラメータの値の調節により「診断ラベル」とのみ結合する正準変数が存在するようにしたときに、これに対応する正準変数に接続する機能的結合ＦＣを抽出する。所定範囲でハイパーパラメータを変化させるとき、このような条件を満たす正準変数が存在する範囲で抽出される機能的結合ＦＣの和集合を「第１和集合」と呼ぶ。

　さらに、データ処理部３２により、スパース正則化正準相関解析の結果得られた「第１和集合」を説明変数とし、例えば、１個抜き交差検証（Leave-One-Out Cross Validation：ＬＯＯＣＶ）を行いながら、各交差検証のステップでスパースロジスティック回帰による判別分析を行い、すべての交差検証にわたって、説明変数として抽出された機能的結合ＦＣの和集合を「第２和集合」と呼ぶ。

　最後に、全ての被験者のデータに対して、「第２和集合」を説明変数として、目的変数である「診断ラベル」に対して、スパースロジスティック回帰による判別分析を行って、判別器が生成される。

　なお、後に説明するように、健常群および患者群のデータは、ＭＲＩ装置１０自身で測定される場合に限られず、他のＭＲＩ装置において測定されたデータをも統合して、判別器の生成が行われてもよい。また、より一般には、データ処理部３２は、ＭＲＩ装置の制御を実行するためのコンピュータである必要は必ずしもなく、複数のＭＲＩ装置からの測定データを受け取って、判別器の生成処理および生成された判別器により、判別処理を行うことに特化したコンピュータであってもよい。

　図６は、図５で説明したような判別器の生成処理および生成された判別器による判別処理を行うための機能ブロック図である。

　まず、不揮発性記憶装置２０８０には、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号をＭＲＩ装置により時系列で予め測定した信号の情報であるＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データを計測した各被験者に関連づけられた、複数の人属性情報３１０４とが格納されている。

　ここで、「人属性情報」とは、被験者個人を特定するための「人特性情報」と、各被験者に対する測定条件を特定するための「測定条件情報」とを含む。

　「人特性情報」とは、被験者に対する診断ラベル、年齢、性別、投薬履歴等の情報を意味する。

　「測定条件情報」とは、被験者を測定した測定サイト情報（測定した施設及び／又は測定した装置を特定する情報を含む）、並びに、測定中に、開眼／閉眼のいずれで計測したか、及び測定磁場強度等の測定条件を特定する条件である。

　演算装置２０４０は、ＭＲＩ測定データ３１０２及び対応する人属性情報３１０４に基づいて、診断ラベルに対する判別器を生成する処理を行う。

　相関行列算出部３００２は、ＭＲＩ測定データ３１０２から複数の所定領域間の脳活動の機能的結合の相関行列を被験者ごとに算出する。算出された機能的結合の相関行列のデータは、被験者ごとに、不揮発性記憶装置２０８０に、機能結合の相関行列のデータ３１０６として格納される。

　第１特徴選択部３００４は、複数の被験者から抽出されたＫ個（Ｋ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｋ－１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の人属性情報のうちの特定の属性情報、例えば、診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する。さらに、第１特徴選択部３００４は、順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、不揮発性記憶装置２０８０に、第１の機能結合和集合データ３１０８として格納する。なお、「第１の機能結合和集合データ」は、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第１の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。

　第２特徴選択部３００６は、複数の被験者のうち上記Ｋ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、テスト集合を異なるＮ個のグループに分けるとき、複数の被験者からＮ個のグループのうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、第１和集合に基づいて、上記特定の属性情報（例えば、診断ラベル）を推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴いテスト判別器の説明変数となる相関行例の要素を抽出する。第２特徴選択部３００６は、さらに、Ｎ個のグループのうちから１つのグループを順次選択しつつ、特徴抽出を繰り返して、テスト判別器の説明変数として抽出された相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得して、不揮発性記憶装置２０８０に、第２の機能結合和集合データ３１１０として格納する。なお、「第２の機能結合和集合データ」も、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第２の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。

　なお、Ｎ個グループの各々の要素の個数は１個であってもよい。

　判別器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、特定の属性情報（例えば、診断ラベル）を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する。判別器生成部３００８は、生成された判別器を特定するための情報を、不揮発性記憶装置２０８０に、判別器データ３１１２として格納する。

　判別処理部３０１０は、判別器データ３１１２により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う。

　なお、上記の説明では、判別器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、判別器を生成するものとして説明したが、例えば、判別器生成部３００８は、直接、第１和集合を説明変数として、判別器を生成してもよい。ただし、後に説明するように、次元の低減、及び汎化性能の観点からは、第２和集合を説明変数とすることが、望ましい。

　なお、判別器の生成にあたっては、正則化法（例えば、Ｌ１正則化又はＬ２正則化）を用いたロジスティック回帰である正則化ロジスティック回帰を用いることができ、より具体的には、例えば、上述した「スパースロジスティック回帰」を使用することもできる。また、判別器の生成には、サポートベクトルマシン、又はＬＤＡ(Linear discriminant analysis)等を使用してもよい。以下では、スパースロジスティック回帰を例にとって説明することにする。

　後に説明するように、第２特徴選択部３００６による特徴選択処理と並行して、Ｎ個のグループのうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、第２特徴選択部３００６により算出されたテスト判別器により、除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行ってもよい。

　このように説明変数の次元の縮小を、入れ子構造となった特徴選択手続きにより行うことにより、第２特徴選択部３００６の行う処理において、ほとんどの被験者のデータを使用する一方、時間的に効率的な次元の数の縮小を実行できる。

　さらに、第２特徴選択部３００６の処理におけるテスト集合を、次元の数を縮小するために使用されるデータ・セットとは、独立となるようにしておくことにより、極端に楽観的な結果が得られることを回避できる。

　図７は、バイオマーカーとなる判別器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。

　以下、図５で説明した処理を、図７を参照しながら、より詳しく説明する。

　安静時のｆＭＲＩデータから導き出される脳領野間の結合と被験者の疾患の判別ラベル（診断ラベル）に基づいてバイオマーカーを作成する場合の最大の問題点は、データ数に比べてデータの次元が圧倒的に多いことである。そのため、正則化を行うことなしに、このデータセットを用いて診断ラベル（ここでは、被験者が疾患であるか健常であるかを示すラベルを「診断ラベル」と呼ぶ）の予測のための判別器の学習を行うと、判別器がオーバーフィット（過剰適合）し、未知のデータに対する予測性能が著しく低下する。

　ここで、一般に、機械学習において、観測データをより少ない数の説明変数で説明するように行われる処理のことを「特徴選択（または特徴抽出）」と呼ぶ。本実施の形態では、「脳領域間（ＲＯＩ間）の活動度の複数個の相関値（複数個の結合）」のうち、対象となる診断ラベルの予測のための判別器の機械学習において、より少ない相関値により判別器を構成できるように特徴選択（特徴抽出）をすること、すなわち、説明変数として、より重要な相関値を選択することを「縮約表現を抽出する」と呼ぶことにする。

　そして、本実施の形態では、特徴抽出法として、正則化法を用いる。このように、正準相関分析において、正則化とともにスパース化を実行し、説明変数としてより重要なものを残すように処理するという意味で、このような処理を「スパース正準相関分析」と呼ぶ。より具体的には、例えば、スパース化を併せて実現するための正則化法としては、以下に説明するような「Ｌ１正則化」という正準相関分析のパラメータの絶対値の大きさにペナルティーを課す手法を用いることが可能である。

　すなわち、図７を参照して、データ処理部３２は、判別器生成の処理が開始されると（Ｓ１００）、記憶部３６から各被験者についてのＭＲＩ測定データを読み出し（Ｓ１０２）、スパース正準相関分析により第１の特徴抽出の処理を行う（Ｓ１０４）。

　以下では、ステップＳ１０４の処理を「内ループ特徴選択」と呼ぶ。

　ここで、ステップＳ１０４での内ループ特徴選択の処理を説明するために、「スパース正準相関分析」と、「内ループ特徴選択」について、以下、それぞれ説明する。

　（スパース正準相関分析）
　以下では、スパース正準相関分析として、Ｌ１正則化正準相関分析について説明する。このＬ１正則化正準相関分析については、以下の文献に開示がある。

　文献：Witten
DM, Tibshirani R, and T Hastie. A penalized
matrix decomposition, with applications to sparse principal components and
canonical correlation analysis. Biostatistics, Vol. 10, No. 3, pp. 515-534,
2009.
　まず、一般の正準相関分析（Canonical Correlation
Analysis: ＣＣＡ）では、変数対ｘ₁およびｘ₂を考える際に、それぞれの変数ｘ₁およびｘ₂は、平均０、標準偏差１を持つように標準化される。

　一般的に言えば、正準相関分析の使用によって、ペアになった観測量の間の潜在している関係を識別できる。

　具体的には、正準相関分析では、対となる射影された変数（正準変数）に最大の相関があるように、投影ベクトルを見つけ出す。

　これに対して、正準相関分析にＬ１正則化を導入した場合、すなわち、Ｌ１ノルム正規化によるスパースＣＣＡ、すなわち、Ｌ１－ＳＣＣＡを使用する場合は、以下のような最適化問題を解くことになる。

　以下のような変数の組を考える。

　ここでも、行列Ｘ₁およびＸ₂を構成する列については、それぞれ平均が０で分散が１となるように正規化されているものとする。

　そうすると、Ｌ１－ＳＣＣＡは、以下の式（１）のように定式化できる。

　ここで、ハイパーパラメータλ₁およびλ₂が、重みパラメータw₁およびw₂の（w₁およびw₂により対応する変数がスパース化されることから「スパース投影ベクトル」と呼ぶ）スパース化の度合いをそれぞれ示す。

　具体的に、本実施の形態の例としては、人属性情報および機能的な結合ＦＣの潜在している関係を識別するために、上記の変数に相当する２つのデータ行列を構築するものとする。

　以下では、被験者は、自閉症の患者群（診断ラベルを「ＡＳＤ（Autism
Spectrum Disorder）」で表す）と定型発達群（診断ラベルを「ＴＤ（Typically
Developing）」で表す）を含むものとする。第１のデータ行列Ｘ₁の行は、１人の被験者の人属性情報（人特性情報および測定条件情報）を表しており、例えば、この特性情報や測定条件情報は、以下のものを含む：
ｉ）診断ラベル（ＡＳＤ又はＴＤ）,
ｉｉ）サイト情報（被験者の脳活動がどこで計測されたか、サイトＡ，Ｂ，Ｃ）
ｉｉｉ）年齢
ｉｖ）性別
ｖ）撮像条件（開眼又は閉眼）
ｖｉ）薬剤投与の状態１（抗精神病薬）
ｖｉｉ）薬剤投与の状態２（抗鬱薬）
ｖｉｉｉ）薬剤投与の状態３（精神安定剤）
　具体的には、人属性情報データ行列Ｘ₁の列数は、１０であり、つまりｐ₁＝１０である。

　最初の列は、１（＝ＡＳＤ）又は０（＝ＴＤ）を含んでいる。

　次の３つの列は、脳活動の計測された施設（場所）を示しており、この場合は、３つの異なるサイトで計測が行われたことに相当して、［１００］（サイトＡ）、［０１０］（サイトＢ）又は［００１］（サイトＣ）のいずれかを含んでいる。

　第５列は、被験者の年齢の値を含んでおり、第６列は、被験者の性別の情報であって、１（男性）又は０（女性）のいずれかの値を含んでおり、第７列は、測定条件のうち、測定中に被験者が、目を開いていたか、又は、目を閉じていたかを示し、１（開眼）又は０（閉眼）の値を含んでいる。また、最後の３つの列は、３つの薬剤の投薬履歴に関するステータス情報を含んでおり、それぞれの列は、１(薬物治療あり)あるい０（薬物治療履歴無し)の値を含んでいる。

　なお、人特性情報および測定条件情報は、上記のようなものに限定されず、例えば、被験者の他の薬剤の投薬履歴の情報等の他の特性や、他の測定条件、例えば、ＭＲＩ装置の印加磁場の大きさ等の条件の情報を含んでいてもよい。

　第２のデータ行列Ｘ₂は、被験者の機能的結合の相関（ＦＣ）を表わす相関行列の非対角の下三角の部分の要素を行ベクトル形式で表現したものであるとする。

　そして、Ｌ１－ＳＣＣＡが、行列のペアＸ₁およびＸ₂に適用され、それから、スパース投影ベクトルw₁およびw₂が導き出される。

　そして、上述のとおり、ハイパーパラメータλ₁およびλ₂を所定の値に設定したときに、スパース化により第１のデータ行列Ｘ₁が、スパース投影ベクトルw₁により、特定の人属性情報、この場合は、「診断ラベル」のみとなる正準変数に投影される条件が満たされるようにする。この場合に、対応する第２のデータ行列Ｘ₂において、診断ラベルにのみ関連する機能的結合の相関行列要素を特定するためのインデックス（要素）を特定するために、スパース投影ベクトルw₂を使用する。

　すなわち、内ループ特徴選択では、Ｌ１－ＳＣＣＡのハイパーパラメータλ₁およびλ₂は、例えば、０．１の大きさのステップで、０．１と０．９の間で独立して変更される。

　ただし、ハイパーパラメータλ₁およびλ₂を可変とする範囲および変化させるステップの大きさは、このような例に限定されるものではない。

　Ｌ１－ＳＣＣＡの処理に対して、「診断」ラベルにのみ接続した正準変数が存在するようなハイパーパラメータλ₁およびλ₂の範囲を見つけ出す。

　後に説明する実験条件では、平均では、この拘束条件を満足するλの組合せの量は、上述した例では、全体として４５の可能な組合せの１７．６±５．０％であった。

　導出されたスパース投影ベクトルw₂のゼロでない要素によって規定される部分空間へ元の相関行列要素を投影することを以下のようにして表現する。

　ここで、スパース投影ベクトルw₂のｋ番目のゼロでない要素のインデックスを示すために変数ｉ_kを定義する。ここで、１≦ｋ≦ｍであり、ｍはゼロでないエレメントの数を示す。

　そして、以下のような部分空間への投影マトリックスＥを考える。

　最後に、元の相関行列要素ベクトルｘ₂を以下のように投影することにより部分空間ｚ∈Ｒ^mへのベクトルが導かれる。

　結果として、診断ラベル（ＡＳＤ／ＴＤ）に関連する特定の数だけの特徴量（相関行列要素）を選択できる。

　診断のラベルとのみ関係のある正準変数に相当する相関行列要素を選ぶことによって、分類に本質的な相関行列要素が選択される。

　（内ループ特徴抽出）
　図８は、内ループ特徴選択を説明するための概念図である。

　図７のステップＳ１０４の内ループ特徴選択では、図８に説明するようにして、被験者の集合をＫ個（Ｋ：２以上の自然数）に分割して、（Ｋ－１）個の部分集合のうち、１つの集合を除いた残りの部分集合について、上述したＬ１－ＳＣＣＡを実行することを、（Ｋ－１）回繰り返す。

　すなわち、図８（ａ）に示すように、被験者の集合のうちの（Ｋ－１）／Ｋ（例えば、Ｋ＝９であれば８／９）に相当する部分集合（これを、以下「内ループ訓練データ」と呼ぶ）が、このような内ループ特徴選択に使用される。Ｋ個の部分集合のうちの残りの１つは、後に説明する外ループ特徴選択において、訓練対象となるテストデータを含む「テストプール」として使用されるため、内ループ特徴選択では使用されない。

　図８（ｂ）に示すように、（Ｋ－１）個の部分集合のうち、１つの集合（図８（ｂ）で斜線で示す）を除いた残りの部分集合について、ハイパーパラメータλ₁およびλ₂を所定の範囲で、所定ステップずつ変化させ、Ｌ１－ＳＣＣＡを実行する。特定のハイパーパラメータλ₁およびλ₂の範囲で、「診断」ラベルとのみ関連がある正準変数に関係している機能的結合要素ＦＣを特徴量として抽出する。

　このような抽出処理を、（Ｋ－１）個の部分集合のうち、除くことになる１つの集合を順次変えた部分集合について、反復する。

　各反復において、抽出された機能的結合の相関行列の要素ＦＣの和集合を「内ループで選択された機能的結合要素ＦＣの和集合」（第１の和集合）とする。

　このような処理を行うことで、攪乱変数ＮＶに相当する、異なる撮像サイトでの人属性情報や異なる撮像サイトでの撮像条件の相違によって引き起こされた不適当な影響は縮小されることになる。

　この手続きは、後に説明するように、例えば、日本国内の複数の撮像サイトからのＭＲＩ計測データに基づいて生成した判別器を、外国、例えば、米国にまで汎化するロバストに構築するのに役立つことになる。

　再び、図７に戻って、続いて、データ処理部３２は、内ループ特徴選択の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰を用いて、第２の特徴抽出の処理を実行する（Ｓ１０６）。

　以下では、ステップＳ１０６の処理を「外ループ特徴選択」と呼ぶ。

　ここで、ステップＳ１０６での外ループ特徴選択の処理を説明するために、「スパースロジスティック回帰」と、「外ループ特徴選択」について、以下、それぞれ説明する。

　（スパースロジスティック回帰）
　スパースロジスティック回帰は、ロジスティック回帰分析をベイズ推定の枠組みに拡張した手法であり、特徴ベクトルの次元圧縮を判別のための重み推定と同時に行う手法である。データの特徴ベクトルの次元数が非常に高く、不要な特徴量が多く含まれている場合に有用である。不要な特徴量に対しては線形判別分析における重みパラメータをゼロにし（すなわち、特徴選択を行い）、判別に関連するごく少数の特徴量だけを取り出す（スパース性）。

　スパースロジスティック回帰では得られた特徴データに対して、分類するクラスへの所属する確率ｐをクラス毎に求め、最大値を出力したクラスに割り当てる。ｐはロジスティック回帰式によって出力される。重みの推定はＡＲＤ（Automatic Relevance determination）によって行われ、クラス判別への貢献が少ない特徴量は、重みが０に近づくことで計算から除外される。

　すなわち、上述のＬ１正則化ＣＣＡを用いて抽出された特徴量の第１の和集合を入力として、次の階層ベイズ推定にもとづく判別器を用いて、診断ラベルの予測を行う。

　ここで、上述した式（２）で抽出された特徴入力ｚ（選択されたFC）から診断のラベルが疾患（ここでは、自閉症との診断）となる確率を予測するために、判別器としてロジスティック回帰を使用する。

　ここで、ｙは、診断クラス・ラベルを表わし、つまり、ｙ＝１はＡＳＤクラスを、ｙ＝０はＴＤクラスをそれぞれ示す。

　また、以下のｚハット（文字の頭部に＾が付けられたものを、「ハット」と呼ぶ）は、拡張入力を備えた特徴ベクトルである。

　ここで、特徴ベクトルｚは、１人の被験者の安静時ＭＲＩサンプルの結合相関行列から式（２）に従って、抽出される。

　拡張入力“１”を使用することは、判別器に対する一定の(バイアス)入力を導入するための、標準的なアプローチである。

　以下のようなθは、ロジスティック関数のパラメータベクトルである。

　この際のパラメータθの分布を以下のような正規分布に設定する。

　さらに、パラメータｗの分布のハイパーパラメータαの分布を以下のように設定することにより、階層ベイズ推定を行うことによりそれぞれのパラメータの分布を推定する。

　ここで、ａ⁰,
ｂ⁰はハイパーパラメータのガンマ分布を決定するパラメータである。αはベクトルθの正規分布の分散を表現するパラメータベクトルで、そのベクトルのi番目の要素がα_iである。

　なお、このようなスパースロジスティック回帰については、以下の文献に開示がある。

　文献：Okito Yamashita, Masa aki Sato, Taku
Yoshioka, Frank Tong, and Yukiyasu Kamitani. “Sparse
Estimation automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI
activity patterns.” NeuroImage, Vol. 42, No. 4, pp.
1414-1429, 2008.
（外ループ特徴選択）
　図１２は、外ループ特徴選択を説明するための概念図である。

　図７のステップＳ１０６の外ループ特徴選択では、図１２に説明するようにして、内ループ特徴選択の際に、被験者の集合をＫ個（Ｋ：２以上の自然数）に分割したうち、内ループ特徴選択に使用した（Ｋ－１）個の部分集合を除く残りの１つの部分集合を、訓練対象となるテストデータを含む「テストプール」として使用する。

　すなわち、図１２に示すように、例えば、このテストプールをＬ個のグループに分割し、このＬ個のグループから順次１つのグループ（図１２の点線四角内で、斜線で示す）を選択し、被験者の集合この選択されたグループを除く被験者について、第１の和集合である機能的結合の相関行列の要素ＦＣを説明変数として、診断ラベルを予測する判別器をスパースロジスティック回帰により生成する。このときに、スパースロジスティック回帰により「機能的結合の相関行列の要素ＦＣ」が、さらに選択される。これを「外ループで選択された機能的結合の相関行列の要素ＦＣ」と呼ぶ。

　このようにして、Ｌ個のグループから順次１つのグループを選択して、このような処理をＬ回反復することで、抽出された機能的結合の相関行列の要素ＦＣの和集合を「外ループで選択された機能的結合要素ＦＣの和集合」（第２の和集合）とする。

　このように、外ループ特徴抽出において使用されるテスト集合は、内ループ特徴抽出において次元数を縮小するために使用されたデータ・セットから常に独立している。

　なお、ここでは、一例として、特に、Ｌ個のグループの各々は、１人の被験者を含むものとする。この場合は、上記反復処理において、除かれた１人の被験者について、生成された判別器で予測処理を行い、その除かれた１人の被験者についての診断ラベルと予測結果との誤差を累積処理することは、いわゆる１個抜き交差検証（Leave-One-Out Cross Validation：ＬＯＯＣＶ）を行うことに相当する。したがって、図１２の処理において、各反復処理で、上述の誤差を算出し、これを累積してＬ回について平均することで、生成された判別器の交差検証、言い換えると、汎化能力の評価を行うことも可能である。

　（判別器の生成）
　再び図７に戻って、続いて、データ処理部３２は、外ループ特徴選択の結果（第２の和集合）に基づいて、スパースロジスティック回帰により、判別器の生成処理を実行する（Ｓ１０８）。

　図１４は、ステップＳ１０８での判別器の生成処理の概念を示す図である。

　図１４に示すように、ステップＳ１０８では、第１の和集合から外ループ特徴選択により抽出された第２の和集合を説明変数として、全ての被験者についてのスパースロジスティック回帰により、判別器が生成される。

　生成された判別器を特定するための判別器データ（関数形およびパラメータに関するデータ）３１１２は、不揮発性記憶装置２０８０に格納され、後に、以上のような訓練に使用されたのとは異なるＭＲＩ測定データ（テストデータ）が入力された際に、テストデータに対する診断ラベルの推定を実行する際の判別処理に使用される。

　すなわち、事前の医師の診断に基づいて、健常群、患者群に分けられた被験者の脳領域間（ＲＯＩ間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、これらとは異なる新たな被験者についてのテストデータが疾患または健常のいずれに相当するかを判別するように生成された判別器が、精神疾患のバイオマーカーとして機能する。

　このとき、バイオマーカーの出力である「診断ラベル」としては、判別器がロジスティック回帰により生成されることから、疾患である確率（または健常である確率）を含んでもよい。例えば、「疾患である確率は、○○％」といような表示として出力する。このような確率を、「診断マーカー」として使用することが可能である。

　また、判別器の出力となる属性については、必ずしも、疾患の判別に限られず、他の属性についての出力であってもよい。この場合も、その属性について、いずれのクラスに属するかという離散的な判別結果を出力してもよいし、その属性について、あるクラスに属する連続的な値、例えば確率を出力してもよい。

　すなわち、バイオマーカーの学習（作成）においては、精神疾患のバイオマーカー作成のため，安静時機能的結合ＭＲＩ（rs-fcMRI) データを入力として，上述の内ループ特徴選択および外ループ特徴選択により特徴抽出を行い、抽出された特徴量を説明変数として生成された判別器により疾患・健常ラベル判別を行う。

　（内ループ特徴選択での処理）
　図９は、内ループ特徴選択処理の概念を説明するための図である。

　図１０は、一例として、内ループ特徴選択を行った際の反復処理のうち、特定のハイパーパラメータλ₁およびλ₂に対する結果を示す図である。

　図９を参照して、入れ子構造になっている特徴選択において、Ｌ１－ＳＣＣＡの反復のうちの１つを表わし、ここでは、正準変数が「診断ラベル」にのみ接続されている。

　図９では、正準変数が「診断ラベル」にのみ接続されていることを、診断ラベルがただ１つの正準変数w₁ ^Tx₁と、実線で接続されることで表している。

　また、正準変数w₁ ^Tx₁と正準変数w₂ ^Tx₂とを接続する点線の上の記号ｃ_jは、それぞれの正準変数間の相関係数を表す。

　正準変数w₁ ^Tx₁が「診断ラベル」にのみ接続されているときに、対応する正準変数w₂ ^Tx₂と接続する機能結合の相関行列の非対角の下三角行列の要素が、特徴量として選択される。

　図１０では、例として、最初の外ループの中で、各人属性情報につき少なくとも１つの正準相関を生成する最も小さなハイパーパラメータの組合せ（ここでは、λ₁＝０．４，λ₂＝０．２）を示す。

　正準変数は、丸によって表わされる。

　左の列の丸は人特性情報と測定条件に由来する、正準変数w₁ ^Tx₁を示す。一方で、右の列の丸は、機能的結合（ＦＣ）に由来する正準変数w₂ ^Tx₂を示す。

　上述のとおり、正準変数を接続する点線の上の数字は、正準変数w₁ ^Tx₁とw₂ ^Tx₂の間の相関係数を表わす。

　人属性情報のラベルおよび正準変数w₂ ^Tx₂の間の接続は実線または点線で表わされる。

　この例で、それぞれ「診断」ラベル、また「性別」および「開眼／閉眼条件」を表す、１番目と６番目の正準変数の間のオーバーラップに注目してみる。

　第１番の正準変数に関連した機能結合の相関行列の要素の数は７４５個であり、第６番の正準変数に関連したものは、６５９個であり、機能結合の相関行列の要素のオーバーラップの数は１４１であった。

　さらに、外ループ特徴選択によって選択され、６番目の正準変数に対してオーバーラップする機能結合の相関行列の要素の数の数は、１個のみになっていた。

　また、正準変数が「診断」ラベルへのただ１つの接続を有するようなラムダの組合せは、組合せの全体の平均１７．６±５．０％であった。

　平均として、「診断」ラベルの正準変数に関連した機能結合の相関行列の要素の数は、９２５±７９８であった。
（内ループ特徴選択での処理）
　図１１は、内ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。

　内ループ特徴選択にあたっては、被験者の集合は、図８（ａ）に示したように、Ｋ個の部分集合に分けられ、このうちの特定の１個の部分集合を除く（Ｋ－１）個の部分集合が、使用される。

　図１１を参照して、内ループ特徴選択の処理が開始されると、演算処理装置（ＣＰＵ）２０４０は、ハイパーパラメータλ₁およびλ₂を初期値である（λ₁，λ₂）＝（０．１，０．１）に設定する（Ｓ２００）。

　続いて、変数ｉの値が１に設定され（Ｓ２０２）、ＣＰＵ２０４０は、ｉの値が、内ループ特徴選択の反復回数（Ｋ－１）を超えない場合（Ｓ２０４でＮ）は、内ループ訓練データのうち、ｉ番目のデータブロックを除き、不揮発性記憶装置２０８０中に格納された、被験者の人属性情報３１０４および機能結合の相関行列データ３１０６に基づいて、スパース正準相関分析を実行する（Ｓ２０６）。

　現在の（λ₁，λ₂）の値に組について、診断ラベルとのみ結合する正準変数が存在する場合（Ｓ２０８でＹ）、ＣＰＵ２０４０は、診断ラベルとのみ結合する正準変数に対応する機能的結合の相関行列の要素（ＦＣ）を抽出し、不揮発性記憶装置２０８０に、記憶する（Ｓ２１０）。ステップＳ２１０の処理の後、または、現在の（λ₁，λ₂）の値に組について、診断ラベルとのみ結合する正準変数が存在しない場合（Ｓ２０８でＮ）は、ｉの値を１だけインクリメントして、処理は、ステップＳ２０４に復帰する。

　したがって、ＣＰＵ２０４０は、（Ｋ－１）回にわたって、ステップＳ２０６～Ｓ２１２の処理を繰り返す。

　ステップＳ２０４において、ｉの値が、内ループ特徴選択の反復回数（Ｋ－１）を超えた場合（Ｓ２０４でＹ）は、ＣＰＵ２０４０は、（λ₁，λ₂）について、所定のルールにしがたい、λ₁およびλ₂のいずれか一方を所定のステップ量だけ変化させる（Ｓ２１４）。ステップＳ２１６において、（λ₁，λ₂）の値が可変範囲内であるときは（Ｓ２１６でＹ）、ＣＰＵ２０４０は、処理をステップＳ２０２に復帰させる。

　（λ₁，λ₂）の可能な全ての値の組について処理が終了すると（Ｓ２１６でＮ）、ＣＰＵ２０４０は、これまでの処理で抽出された機能的結合の相関行列の要素（ＦＣ）の和集合を求め、不揮発性記憶装置２０８０に、第１の機能結合和集合データ３１０８として格納することで処理が終了する。
（外ループ特徴選択での処理）
　図１３は、外ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。

　外ループ特徴選択にあたっては、被験者の集合は、図１２で示したように、Ｋ個の部分集合に分けられ、このうちの内ループ特徴選択では使用されなかった１個の部分集合がテストプールとして使用される。このテストプールに含まれる被験者の人数をＮＴ人とする。

　また、以下では、一例として、１個抜き交差検証（ＬＯＯＣＶ）処理を行うものとして説明する。

　図１３を参照して、外ループ特徴選択の処理が開始されると、演算処理装置（ＣＰＵ）２０４０は、変数ｉの値を１に設定し（Ｓ３００）、ＣＰＵ２０４０は、ｉの値が、外ループ特徴選択の反復回数ＮＴを超えない場合（Ｓ３０２でＮ）は、テストプールのうち、ｉ番目のデータを除き、不揮発性記憶装置２０８０中に格納された、被験者の人属性情報３１０４および機能結合の相関行列データ３１０６に基づいて、スパースロジスティック回帰（ＳＬＲ）を実行して、テスト判別器を生成する（Ｓ３０４）。

　続いて、ＣＰＵ２０４０は、生成されたテスト判別器により、除かれたｉ番目のデータに対するＳＬＲによる予測値を算出する（Ｓ３０６）。

　さらに、ＣＰＵ２０４０は、テスト判別器を生成する際のスパース化により抽出された機能的結合ＦＣを、選択された特徴量として不揮発性記憶装置２０８０に格納し、変数ｉの値を１だけインクリメントする（Ｓ３１０）。

　Ｓ３０４～Ｓ３０８の処理がＮＴ回繰り返された後、変数ｉの値がＮＴを超えると（Ｓ３０２でＹ）、ＣＰＵ２０４０は、ＬＯＯＣＶとしての２乗誤差見積の算出する（Ｓ３１２）。

　続いて、ＣＰＵ２０４０は、ＮＴ回の繰り返し処理により、抽出された機能的結合ＦＣの和集合（第２の和集合）を求め、第２の機能結合和集合データ３１１０として、不揮発性記憶装置２０８０に格納して処理が終了する。
（判別器の生成処理）
　図１４は、最終的に判別器を生成する手続きを説明するための概念図である。

　図１４に示すように、判別器生成処理では、内ループ特徴選択処理および外ループ特徴選択処理により、最終的に抽出された第２の機能結合和集合データ３１１０を説明変数とし、被験者全員について、スパースロジスティック回帰によって、判別器を生成する。
（最終的に選択された機能結合の相関行列の要素）
　図１５は、日本人の１８１人の被験者（ＡＳＤ患者群７４人、定型発達群１０７人）に対して、最終的に選択された機能結合の相関行列の要素を示す図である。

　上記の例においては、ＡＳＤ／ＴＤ判別器のために、１６個の機能的結合の相関行列の要素（ＦＣ）が選択された。

　図１５（ａ）は、頭頂部側から見た図であり、図１５（ｂ）は、後頭部側から見た図であり、また、図１５（ｃ）は、左側頭部側から見たときの図である。

　また、図１６は、９７３０個の全ての機能的結合の相関行列の要素（ＦＣ）を図１５に対応する側からそれぞれ見た図である。

　図１５においては、１６個のＦＣによって接続している２９個の末端領域には、以下のように番号が付けられている：
　前頭葉では、上前頭回(１)、中前頭回(２)、下前頭回（３　左　および; ４－７、右)、および直回(８);
　側頭葉では、上側頭回(９)、中側頭回(１０)、下側頭回(１１)、海馬傍回(１２)および紡錘状回(１３);
　頭頂葉では、上頭頂小葉(１４)および中心後回(１５);
　後頭葉では、中後頭回(１６)、後頭葉楔部（１７、左; １８、右)および鳥距裂(１９);
　大脳辺縁系では、前帯状回(２０)、中帯状回(２１－２２)、後帯状回(２３)および扁桃体(２４);
　基底核では、尾状核（２５　左；２６　右）、淡蒼球（２７）、視床（２８）　および
　小脳（２９）
（ＬＯＯＣＶの中で選択された最終１６個のＦＣの重要性）
　自閉症を対象として説明した例では、最終的に判別器に組み入れられた１６個の機能的結合ＦＣは、内ループおよび外ループの特徴選択によって縮小されたＦＣの部分集合を説明変数として、１８１人の日本人のデータ・セットを使用してスパースロジスティック回帰によって選択された。

　最後に選択された１６個の機能的結合ＦＣは、はたして、外ループの手続きの全体にわたって、大きな重みで、頻繁に選択されたかものかどうかについて、以下、検討する。これは、最後に選択された１６個の機能的結合ＦＣの安定性およびロバスト性に関して重要である。

　このような検討のために、以下の式（４）でｋ番目のＦＣ(ｋ＝１，２，…，９７３０)のための累積的な絶対的な重みを定義する。

　ここで、Ｎ＝１８１がＬＯＯＣＶ回数(つまり被験者の数)であり、ｗ_i ^kは、ｉ番目のＬＯＯＣＶのｋ番目の機能的結合ＦＣに関連した重みである。

　累積的な重みｃ_i ^kがより大きな値であることは、ＬＯＯＣＶの全体にわたって、ＡＳＤとＴＤへの分類に対してｋ番目の機能的結合ＦＣが、より重要な貢献をすることを意味する。

　図１７は、４８個の非ゼロのｃ_i ^kの大きさの分布を示す図である。

　それらを大きさによってソートしてみると、選択された１６個の機能的結合ＦＣ（黒色）は、ＬＯＯＣＶ中で少なくとも１回選択された４８個の機能的結合ＦＣ（灰色）のうちの重要な部分集合を表わすことがわかる。

　したがって、最後に選択された１６個のＦＣが、１８１人のＬＯＯＣＶの部分集合に関して安定していてロバストであり、信頼できる、と結論できる。

　累積的な絶対的な重みがより大きいことは、判別器にその機能的結合ＦＣによる、より大きな貢献があることを表わす。
（バイオマーカーの検証）
　図１８は、以上のようにして生成されたバイオマーカーの検証手続きを示す概念図である。

　日本国内のサイトＡ～サイトＣで得られたＴＤ群１０７人とＡＳＤ患者群７４人のデータに基づいて、学習によって抽出された機能的結合ＦＣと判別のためのパラメータを用いて、そのパラメータ学習のために用いていないデータに対しての疾患・健常ラベルの予測を行い、実際の疾患の判別ラベルとの整合性を評価する。

　図１９は、上記のようなサイトＡ～Ｃの被験者の属性のデータを示す図である。

　サイトＡとサイトＢでは、ＴＤ群とＡＳＤ患者群との双方に対して、サイトＣでは、ＴＤ群についての計測が実施された。

　ここで、「利き手」については、指標で表す。このような指標については、以下の文献に開示がある。

　Oldfield, R.C. (1971). The assessment and
analysis of handedness: the Edinburgh inventory. Neuropsychologia 9, 97-113.
　これは、利き手、つまり、ＡＳＤと左右の脳の優位との関連性を見るためのデータである。

　ＩＱは、知能指数を示す。

　図２０は、以上説明したようなバイマーカーの汎化性能を示す図である。

　以上説明したようなバイオマーカーの生成法を用いると、８２％の判別性能を日本国内の異なる３サイトのデータに対して示した。また、同じパラメータを用いたバイオマーカーで米国の７サイトにおいて計測されたrs-fcMRIデータを入力として用いた場合に、判別性能が７５％以上を示した。

　図２０において、米国サイトへの汎化は、人種や国別の診断基準を超えているという意味において、限られた被験者データからの学習によって得られたバイオマーカーの性能の高さを示すものである。

　図２１は、このような米国での被験者の属性を示す図である。

　図中で、サイトＩＤは、それぞれ、以下を示す。

　ＣＡＬ：カリフォルニア工科大学;
　ＣＭＡ：カーネギーメロン大学;
　ＮＹＵ：ニューヨーク大学;
　ＯＬＮ：Institute of Living at Hartford
Hospital;
　ＰＩＴ：ピッツバーグ大学医学部;
　ＴＴＹ：Trinity Centre for Health Sciences
　ＵＳＭ：ユタ大学医学部。

　（多疾患バイオマーカー）
　なお、以上の説明では、ＳＣＣＡでの基準変数において、診断ラベルは、１つの疾患に関するものであった。

　しかし、rs-fcMRIデータを説明変数とする際に、疾病ラベルとして、複数の疾病のラベルを用いることとすれば、多疾患バイオマーカーとして利用することも可能である。

　すなわち、この場合、疾病ラベルは、複数の疾病の各々について、疾患と健常を区別するためのラベルを含んでいる。

　例えば、上述した診断ラベルとしては、「自閉症」の診断ラベル、「統合失調症」の診断ラベル、「うつ病」の診断ラベル、「強迫性障害」の診断ラベル等を含む。

　このような診断ラベルは、仮想的な例示に過ぎないが、これまで、異なる病名でよばれていた疾患や、それぞれの疾患に対して処方されてきた薬物等の影響も脳活動との関係を、上述したrs-fcMRIデータに対する（ＳＣＣＡ＋ＳＬＲ）法により検討することにより、それぞれの相互関係を抽出できる。

　投薬履歴ラベルとしては、「向精神薬１」「向精神薬２」のように、薬物の種類の他、各薬物についての用量や投与期間等の情報を含んでいる。

　測定条件としては、上述したようなfMRI撮像装置の性能（例：印加磁場強度）の他、開眼または閉眼状態のいずれで測定を行ったのか、というような情報を含む。

　さらに、被験者の特性情報としては、性別や年齢等の情報を含む。
[実施の形態２]
　実施の形態１では、脳活動計測装置（ｆＭＲＩ装置）で、複数の測定場所で計測された脳活動データを計測し、この脳活動データに基づいて、バイオマーカーの生成およびバイオマーカーによる診断ラベルの推定（予測）を、同一のコンピュータによる処理または分散処理により行う構成を説明した。

　ただし、ｉ）バイオマーカーを機械学習により訓練するための脳活動データの計測（データ収集）、ｉｉ）バイオマーカーの機械学習による生成処理および特定の被験者についてのバイオマーカーによる診断ラベルの推定（予測）の処理（推定処理）、ｉｉｉ）上記特定の被験者についての脳活動データの計測（対象者の脳活動計測）を、それぞれ、異なる施設で分散して実行する構成とすることも可能である。

　図２２は、データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。

　図２２を参照して、サイト１００．１～１００．Ｎは、患者群、健常者群のデータを脳活動計測装置により計測する施設であり、管理サーバ２００は、サイト１００．１～１００．Ｎからの計測データを管理する。

　コンピュータ３００は、サーバ２００に格納されたデータから判別器を生成する。

　ＭＲＩ装置４１０は、コンピュータ３００上の判別器の結果を利用する別サイトに設けられており、特定の被験者について脳活動のデータを計測する。

　コンピュータ４００は、ＭＲＩ装置４１０が設けられる別サイトに設置され、ＭＲＩ装置４１０の測定データから特定被験者の脳の機能結合の相関データを算出し、機能結合の相関データをコンピュータ３００に送信して、返信されてくる判別器の結果を利用する。

　サーバ２００は、サイト１００．１～１００．Ｎから送信されてくる患者群および健常者群のＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データ３１０２に関連付けられた被験者の人属性情報３１０４とを格納し、コンピュータ３００からのアクセスに従って、これらのデータをコンピュータ３００に送信する。

　コンピュータ３００は、通信インタフェース２０９０を介して、サーバ２００からのＭＲＩ測定データ３１０２および被験者の人属性情報３１０４を受信する。

　なお、サーバ２００、コンピュータ３００、コンピュータ４００のハードウェアの構成は、基本的に、図２で説明した「データ処理部３２」の構成と同様であるので、その説明は繰り返さない。

　図２２に戻って、相関行列算出部３００２、第１特徴選択部３００４、第２特徴選択部３００６、判別器生成部３００８および判別処理部３０１０、ならびに、機能結合の相関行列のデータ３１０６、第１の機能結合和集合データ３１０８、第２の機能結合和集合データ３１１０および判別器データ３１１２については、実施の形態１で説明したのと同様であるので、その説明は、繰り返さない。

　ＭＲＩ装置４１０は、診断ラベルの推定対象となる被験者の脳活動データを計測し、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、計測されたＭＲＩ測定データ４１０２を不揮発性記憶装置４１００に格納する。

　さらに、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、ＭＲＩ測定データ４１０２とＭＲＩ装置４１０の計測対象の被験者の人属性情報とに基づいて、相関行列算出部３００２と同様にして、機能結合の相関行列のデータ４１０６を算出し、不揮発性記憶装置４１００に格納する。

　コンピュータ４００のユーザから診断の対象となる疾患が指定され、当該ユーザの送信の指示に従い、コンピュータ４００が、機能結合の相関行列のデータ４１０６をコンピュータ３００に送信する。これに応じて、判別処理部３０１０は、指定された診断ラベルについての判別結果を算出し、コンピュータ３００は、通信インタフェース２０９０を介して、コンピュータ４００に送信する。

　コンピュータ４００では、図示しない表示装置等を介して、ユーザに対して、判別結果を知らせる。

　このような構成とすることで、より多くの被験者について収集したデータに基づいて、より多くのユーザに対して、判別器による診断ラベルの推定結果を提供することが可能となる。

　また、サーバ２００とコンピュータ３００とを別個の管理者が管理する形態とすることも可能で、その場合、サーバ２００にアクセスできるコンピュータを制限することで、サーバ２００に格納される被験者の情報のセキュリティを向上させることも可能となる。

　さらに、コンピュータ３００の運営主体からみると、「判別器による判別のサービスを受ける側（コンピュータ４００）」に対して、判別器についての情報は、一切提供しなくても、「判別結果を提供するサービス」を行うことが可能となる。

　なお、以上の実施の形態１および実施の形態２の説明では、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための脳活動検出装置としては、リアルタイムｆＭＲＩを用いるものとして説明した。ただし、脳活動検出装置として、上述したｆＭＲＩ、脳磁計、近赤外光計測装置（ＮＩＲＳ）、脳波計、またはこれらの組み合わせを使用できる。例えば、これらの組合せを用いる場合、ｆＭＲＩとＮＩＲＳとは、脳内の血流変化に関連する信号を検出するものであり、高空間分解能である。一方で、脳磁計や脳波計は、脳活動に伴う電磁場の変化を検出するための高時間分解能であるという特徴をもつ。したがって、例えば、ｆＭＲＩと脳磁計とを組み合わせれば、空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測できる。又は、ＮＩＲＳと脳波計とを組み合わせても、同様に空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測するシステムを小型で携帯可能な大きさで構成することも可能である。

　以上のような構成により、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーとして機能する脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することが可能となる。

　また、以上の説明では、被験者の属性として「診断ラベル」を含んだ場合について、機械学習による判別器の生成により、当該判別器をバイオマーカーとして機能させる例について説明したが、本発明は、必ずしもこのような場合に限定されず、事前に機械学習の対象となる測定結果を得る対象の被験者群が、客観的な方法により、複数のクラスに分けられており、被験者の脳領域間（ＲＯＩ間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、クラスに対する判別器が生成できるものであれば、他の判別のために使用されるものであってもよい。

　また、上述のとおり、このような判別は、ある属性に属する可能性を確率として表示するものであってもよい。

　したがって、例えば、ある「訓練」や「行動パターン」をとることが、被験者にとっての健康増進に役立つかを客観的に評価できる。また、実際には、疾患に至っていない状態（「未病」）であっても、ある「食物」「飲料」等のような摂取物や、ある活動等が、より健康状態に近づくために効果があるのか、ということを客観的に評価することも可能である。

　また、未病の状態においても、上述したように、例えば、「健常である確率は、○○％」といような表示が出力されれば、ユーザに対して、健康状態について客観的な数値としての表示を行うことができる。このとき、出力されるのは、必ずしも確率でなくとも、「健康度合いの連続値、例えば、健常である確率」をスコアに変換したものを表示することとしてもよい。このような表示を行うことで、本実施の形態の装置を、診断の支援以外にも、ユーザの健康管理のための装置として使用することも可能である。

　なお、図２２では、コンピュータ４００からコンピュータ３００へは、機能結合の相関行列のデータ４１０６のみを送信するものとして説明した。ただし、必ずしも、このような構成に限定されるものではなく、例えば、コンピュータ４００からコンピュータ３００へは、匿名化された状態のＭＲＩ測定データ４１０２および被験者の人属性情報が送信される構成であってもよい。そして、コンピュータ３００において、機能結合の相関行列のデータ３１０６が算出されて、これに基づいて、判別処理部３０１０は、指定された診断ラベルについての判別結果を算出し、コンピュータ３００は、通信インタフェース２０９０を介して、コンピュータ４００に判別結果を送信する構成としてもよい。

　このとき、コンピュータ４００から送信された匿名化された状態のＭＲＩ測定データ４１０２および被験者の人属性情報は、コンピュータ３００からサーバ２００に転送されて、サーバ２００に格納されてもよい。コンピュータ３００では、このようにして蓄積されていくサーバ２００内のデータに基づいて、機械学習を実行し、判別処理部３０１０の判別器を更新することも可能である。

　このような構成でも、より多くの被験者について収集したデータに基づいて、より多くのユーザに対して、判別器による診断ラベルの推定結果を提供することが可能となる。

　今回開示された実施の形態は、本発明を具体的に実施するための構成の例示であって、本発明の技術的範囲を制限するものではない。本発明の技術的範囲は、実施の形態の説明ではなく、特許請求の範囲によって示されるものであり、特許請求の範囲の文言上の範囲および均等の意味の範囲内での変更が含まれることが意図される。

　以上のように本発明は、脳の活動状態に対して、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを得るための装置に適用できる。また、神経・精神疾患に対する脳機能画像法によるバイオマーカー装置に適用できる。

　２　被験者、６　ディスプレイ、１０　ＭＲＩ装置、１１　磁場印加機構、１２　静磁場発生コイル、１４　傾斜磁場発生コイル、１６　ＲＦ照射部、１８　寝台、２０　受信コイル、２１　駆動部、２２　静磁場電源、２４　傾斜磁場電源、２６　信号送信部、２８　信号受信部、３０寝台駆動部、３２　データ処理部、３４　表示制御部、３６　記憶部、３８　表示部、４０　入力部、４２　制御部、４４　インタフェース部、４６　データ収集部、４８　画像処理部、５０　ネットワークインタフェース。

Claims (18)

1. 　複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するための判別器生成手段を備え、
   　　各前記被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、
   　　前記判別器生成手段は、
   　　　ｉ）前記測定された信号から前記複数の所定領域間の脳活動の相関行列を前記被験者ごとに算出する相関行列算出手段と、
   　　　ｉｉ）前記複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された前記部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、前記複数の属性情報と前記相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、前記複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する前記相関行例の要素を抽出する第１特徴量抽出手段と、
   　　　ｉｉｉ）順次選択される前記部分集合にわたって、抽出された前記相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得する第１和集合抽出手段と、
   　　　ｉｖ）前記第１和集合の要素のうちから前記特定の属性情報を推定するための判別器を生成するための判別器算出手段と、を含み、
   　算出された前記判別器を特定するための情報を記憶するための記憶手段と、
   　前記記憶手段に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別手段とをさらに備える、脳活動解析装置。
2. 　前記判別器算出手段は、前記第１和集合から前記特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する、請求項１記載の脳活動解析装置。
3. 　前記判別器生成手段は、
   　前記複数の被験者のうち前記Ｍ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、前記テスト集合を異なるＮ個（Ｎ：２以上の自然数）のグループに分けるとき、
   　　前記複数の被験者から前記Ｎ個のグループうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、前記第１和集合に基づいて、前記特定の属性情報を推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴い前記テスト判別器の説明変数となる前記相関行例の要素を抽出する第２特徴量抽出手段と、
   　　前記Ｎ個のグループうちから１つのグループを順次選択しつつ、前記第２特徴量抽出手段による特徴抽出を繰り返して、前記テスト判別器の説明変数として抽出された前記相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得する第２和集合抽出手段とをさらに含み、
   　　前記判別器算出手段は、前記第２和集合から前記特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する、請求項１記載の脳活動解析装置。
4. 　前記判別器生成手段は、
   　　前記Ｎ個のグループのうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、前記第２特徴量抽出手段により算出された前記テスト判別器により、前記除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行う交差検証手段をさらに含む、請求項３記載の脳活動解析装置。
5. 　前記特定の属性情報は、被験者の診断ラベルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の脳活動解析装置。
6. 　複数の被験者について脳活動を計測するための脳活動検知装置からの情報に基づいて、演算装置および記憶装置を有するコンピュータに脳活動の解析を実行させるためのプログラムであって、
   　各前記被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、
   　前記プログラムは、
   　前記演算装置が、前記脳活動検知装置により測定された、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を時系列で予め測定した情報から判別器を生成するステップをコンピュータに実行させ、
   　前記判別器を生成するステップは、
   　　ｉ）前記測定された信号から前記複数の所定領域間の脳活動の相関行列を前記被験者ごとに算出するステップと、
   　　ｉｉ）前記複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された前記部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、前記複数の属性情報と前記相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、前記複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する前記相関行例の要素を抽出するステップと、
   　　ｉｉｉ）順次選択される前記部分集合にわたって、抽出された前記相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得するステップと、
   　　ｉｖ）前記第１和集合の要素のうちから前記特定の属性情報を推定するための判別器を算出するステップと、を含み、
   　算出された前記判別器を特定するための情報を前記記憶装置に記憶するステップと、
   　前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行うステップとを、コンピュータに実行させる、プログラム。
7. 　前記判別器を算出するステップは、前記第１和集合から前記特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出するステップを含む、請求項６記載のプログラム。
8. 　前記判別器を生成するステップは、
   　前記複数の被験者のうち前記Ｍ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、前記テスト集合を異なるＮ個（Ｎ：２以上の自然数）のグループに分けるとき、
   　　前記複数の被験者から前記Ｎ個のグループのうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、前記第１和集合に基づいて、前記特定の属性情報を推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴い前記テスト判別器の説明変数となる前記相関行例の要素を抽出するステップと、
   　　前記Ｎ個のグループのうちから１つのグループを順次選択しつつ、前記要素を抽出するステップによる特徴抽出を繰り返して、前記テスト判別器の説明変数として抽出された前記相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得するステップとをさらに含み、
   　　前記判別器を算出するステップは、前記第２和集合から前記特定の属性情報を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する、請求項６記載のプログラム。
9. 　前記判別器を生成するステップは、
   　　前記Ｎ個のグループのうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、前記要素を抽出するステップにより算出された前記テスト判別器により、前記除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行うステップをさらに含む、請求項８記載のプログラム。
10. 　前記特定の属性情報は、被験者の診断ラベルである、請求項６～９のいずれか１項に記載のプログラム。
11. 　複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から判別器を生成するための判別器生成装置を含む脳活動解析装置であって、
    　各前記被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、
    　前記判別器は、被験者の特定の属性情報を推定するための判別器であり、
    　前記脳活動解析装置はさらに、
    　前記判別器生成装置に接続され、前記判別器生成装置により算出された前記判別器を特定するための情報を記憶するための記憶装置と、
    　前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別装置とを含み、
    　前記判別器生成装置はプロセッサを含み、
    　当該プロセッサは、
    　　　ｉ）前記測定された信号から前記複数の所定領域間の脳活動の相関行列を前記被験者ごとに算出し、
    　　　ｉｉ）前記複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された前記部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、前記複数の属性情報と前記相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、前記複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する前記相関行例の要素を抽出し、
    　　　ｉｉｉ）順次選択される前記部分集合にわたって、抽出された前記相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、
    　　　ｉｖ）前記第１和集合の要素のうちから前記特定の属性情報を推定するための判別器を生成するようにプログラムされている、脳活動解析装置。　　
12. 　複数の被験者について脳活動を計測するための脳活動検知装置からの情報に基づいて、演算装置および記憶装置を有するコンピュータに脳活動の解析を実行させるための脳活動解析方法であって、
    　各前記被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、
    　前記演算装置が、前記脳活動検知装置により測定された、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を時系列で予め測定した情報から判別器を生成するステップを備え、
    　前記判別器を生成するステップは、
    　　ｉ）前記測定された信号から前記複数の所定領域間の脳活動の相関行列を前記被験者ごとに算出するステップと、
    　　ｉｉ）前記複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された前記部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、前記複数の属性情報と前記相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、前記複数の属性情報のうちの特定の属性情報のみに対応する正準変数と接続する前記相関行例の要素を抽出するステップと、
    　　ｉｉｉ）順次選択される前記部分集合にわたって、抽出された前記相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得するステップと、
    　　ｉｖ）前記第１和集合の要素のうちから前記特定の属性情報を推定するための判別器を算出するステップと、を含み、
    　算出された前記判別器を特定するための情報を前記記憶装置に記憶するステップと、
    　前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行うステップとをさらに備える、脳活動解析方法。
13. 　複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から、判別器生成手段によって生成された判別器を特定する情報を記憶するための記憶装置と、
    　前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別手段とを備え、
    　　各前記被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、
    　　前記判別器生成手段は、
    　　　ｉ）前記測定された信号から前記複数の所定領域間の脳活動の相関行列を前記被験者ごとに算出する相関行列算出手段と、
    　　　ｉｉ）前記複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された前記部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、前記複数の属性情報と前記相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、前記複数の属性情報のうちの被験者の診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する前記相関行例の要素を抽出する第１特徴量抽出手段と、
    　　　ｉｉｉ）順次選択される前記部分集合にわたって、抽出された前記相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得する第１和集合抽出手段と、
    　　　ｉｖ）前記第１和集合の要素のうちから前記被験者の診断ラベルを推定するための判別器を生成するための判別器算出手段と、を含む、バイオマーカ装置。
14. 　前記判別器算出手段は、前記第１和集合から前記被験者の診断ラベルを推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する、請求項１３記載のバイオマーカ装置。
15. 　前記判別器生成手段は、
    　前記複数の被験者のうち前記Ｍ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、前記テスト集合を異なるＮ個（Ｎ：２以上の自然数）のグループに分けるとき、
    　　前記複数の被験者から前記Ｎ個のグループのうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、前記第１和集合に基づいて、前記被験者の診断ラベルを推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴い前記テスト判別器の説明変数となる前記相関行例の要素を抽出する第２特徴量抽出手段と、
    　　前記Ｎ個のグループのうちから１つのグループを順次選択しつつ、前記第２特徴量抽出手段による特徴抽出を繰り返して、前記テスト判別器の説明変数として抽出された前記相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得する第２和集合抽出手段とをさらに含み、
    　　前記判別器算出手段は、前記第２和集合から前記被験者の診断ラベルを推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する、請求項１３記載のバイオマーカ装置。
16. 　複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知手段により時系列で予め測定した信号から、判別器生成装置によって生成された判別器を特定する情報を記憶するための記憶装置と、
    　前記記憶装置に記憶された情報により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う判別装置とを備え、
    　各前記被験者には、複数の属性情報が関連付けられており、
    　前記判別器は、前記入力データに基づいて、被験者の診断ラベルを推定するための判別器であって、
    　前記判別器生成手段は、
    　　　ｉ）前記測定された信号から前記複数の所定領域間の脳活動の相関行列を前記被験者ごとに算出し、
    　　　ｉｉ）前記複数の被験者から抽出されたＭ個（Ｍ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された前記部分集合を除く（Ｍ－１）個の部分集合に対して、前記複数の属性情報と前記相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、前記複数の属性情報のうちの被験者の診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する前記相関行例の要素を抽出し、
    　　　ｉｉｉ）順次選択される前記部分集合にわたって、抽出された前記相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、
    　　　ｉｖ）前記第１和集合の要素のうちから前記被験者の診断ラベルを推定するための判別器を生成するようにプログラムされたプロセッサを含む、バイオマーカ装置。
17. 　請求項１３～１６のいずれか１項に記載のバイオマーカ装置の各機能をコンピュータに実行させるためのプログラム。
18. 　請求項６～請求項１０及び請求項１７のいずれかに記載のプログラムを記憶した、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体。

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