WO2017061310A1 - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents

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WO2017061310A1
WO2017061310A1 PCT/JP2016/078556 JP2016078556W WO2017061310A1 WO 2017061310 A1 WO2017061310 A1 WO 2017061310A1 JP 2016078556 W JP2016078556 W JP 2016078556W WO 2017061310 A1 WO2017061310 A1 WO 2017061310A1
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mold
electroforming
pretreatment liquid
pattern
concave pattern
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PCT/JP2016/078556
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Inventor
小川　正太郎
健一郎 玉木
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/95—Instruments specially adapted for placement or removal of stents or stent-grafts
    • A61F2/954—Instruments specially adapted for placement or removal of stents or stent-grafts for placing stents or stent-grafts in a bifurcation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/38—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor characterised by the material or the manufacturing process
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25D—PROCESSES FOR THE ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PRODUCTION OF COATINGS; ELECTROFORMING; APPARATUS THEREFOR
    • C25D1/00—Electroforming

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a transdermal absorption sheet.
  • micro-needle array has been known as a new dosage form that can administer drugs such as insulin, vaccine (Vaccines) and hGH (human Growth Hormone) into the skin without pain.
  • the microneedle array is an array of biodegradable microneedles (also referred to as microneedles or microneedles) containing a drug. By affixing this microneedle array to the skin, each microneedle pierces the skin, the microneedle is absorbed in the skin, and the drug contained in each microneedle can be administered into the skin.
  • the microneedle array is also called a transdermal absorption sheet.
  • a metal microneedle array produced by machining is used as an original plate.
  • a concave mold which is an inverted resin mold, is produced using the produced microneedle array master.
  • a medical or cosmetic microneedle array is produced from the produced mold.
  • many masters are required.
  • the work for preparing the original plate increases, so the manufacturing cost of the original plate increases.
  • Patent Document 1 discloses that an ultrasonic wave is applied to an electroforming solution to remove a gas attached to a cathode and attached to an original plate.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and an object thereof is to provide a method for producing a transdermal absorption sheet using an electroformed mold.
  • a method for producing a percutaneous absorption sheet includes a preparation step of preparing a matrix having a needle-like concave pattern, and a degassed pretreatment liquid held in a pretreatment liquid tank. Immerse the mold, apply the ultrasonic wave generated from the ultrasonic transducer to the concave pattern of the master mold, fill the concave part constituting the concave pattern with the pretreatment liquid, and remove the master mold from the pretreatment liquid tank A take-out step to be taken out, a forming step of forming a metal body on the surface of the concave pattern of the mother die by immersing the mother die in an electroforming liquid held in an electroforming tank and performing an electroforming process; and A peeling step of peeling from the mold to obtain an electroformed mold having a projecting pattern having a reverse shape of the concave pattern, a step of producing a mold having a concave pattern using the electroformed mold, and a drug to the concave pattern of the mold Fill the poly
  • the pretreatment liquid is water.
  • the ultrasonic transducer and the surface on which the concave pattern of the matrix is formed are arranged to face each other.
  • the matrix is made of a resin material.
  • the resin material is a thermoplastic resin or an ultraviolet curable resin.
  • the dissolved oxygen concentration of the degassed pretreatment liquid is 0.5 mg / L or less.
  • a vacuum deaeration device connected to the pretreatment liquid tank through a circulation channel is provided, and the degassed pretreatment liquid is passed between the pretreatment liquid tank and the vacuum deaeration device. Prepared by circulating.
  • the step of producing the mold includes producing a resin mold having a concave pattern which is a reverse shape of the projecting pattern of the electroforming mold.
  • it includes a peeling step of peeling the polymer sheet from the mold.
  • the polymer solution contains a water-soluble material.
  • a transdermal absorption sheet can be produced using an electroforming mold.
  • FIG. 2 is an appearance photograph of a protruding pattern of an electroforming mold according to Example 1.
  • FIG. 4 is an appearance photograph of a protruding pattern of an electroforming mold according to Comparative Example 1.
  • 6 is an appearance photograph of a protruding pattern of an electroformed mold according to Comparative Example 2.
  • FIG. 1A to 4C are process diagrams showing a procedure of a method for producing an electroforming mold.
  • FIG. 5 is a perspective view of a mold that is a matrix.
  • FIG. 1A shows a preparation process for preparing a mold 10 as a mother mold.
  • the mold 10 has a needle-like concave pattern 10 ⁇ / b> A (hereinafter also simply referred to as a concave pattern 10 ⁇ / b> A) formed on the surface 10 ⁇ / b> B (or one surface) side.
  • the concave pattern 10A has an inverted shape of the projection pattern of the electroforming mold desired to be produced (or the projection pattern of the percutaneous absorption sheet desired to be produced).
  • the needle-like concave pattern 10 ⁇ / b> A is a state in which the needle-like concave portion 12 extending from the surface 10 ⁇ / b> B of the mold 10 toward the other surface is formed, and the concave portion 12 is disposed on the surface 10 ⁇ / b> B side of the mold 10.
  • the number of the concave portions, the arrangement of the concave portions, the depth of the concave portions, etc. are not limited.
  • the needle shape means a tapered shape in the depth direction from the surface 10B to the other surface. Examples thereof include a cone shape, a combination of a column shape and a cone shape, and a combination of a frustum shape and a cone shape.
  • the ratio of the depth to the opening length of the recess is 1.2 to 8.0.
  • the concave pattern 10A is an inverted shape of the projection pattern of the electroformed mold to be produced, the size, number, and arrangement of the concave portions of the concave pattern 10A are basically the same as the size of the projection pattern of the electroformed mold. It will be the same. As shown in FIGS. 1A and 5, the mold 10 has a 4 ⁇ 4 concave pattern 10A formed on the surface 10B side.
  • FIG. 1B is a diagram showing a state in which the mold 10 is attached to the cathode 20 used in the electroforming process.
  • the cathode 20 includes at least a shaft 22 and a cathode plate 24.
  • the mold 10 is detachably attached to the cathode plate 24 by a fixing member 26 at a position where the concave pattern 10 ⁇ / b> A faces away from the cathode plate 24.
  • the shaft 22 and the cathode plate 24 are made of a conductive member.
  • electroforming treatment refers to a treatment method in which metal is deposited on the surface of a mold by electroplating.
  • FIG. 1C shows a filling step of filling the degassed pretreatment liquid 32 into the concave portions of the concave pattern 10A of the mold 10.
  • a pretreatment liquid tank 30 that holds the pretreatment liquid 32 is installed.
  • a vacuum deaerator 36 is connected to the pretreatment liquid tank 30 via the circulation channel 34.
  • An ultrasonic transducer 38 is installed in the pretreatment liquid tank 30.
  • a dissolved oxygen meter 40 is installed in the pretreatment liquid tank 30 in order to measure the dissolved oxygen concentration of the pretreatment liquid 32.
  • the vacuum degassing device 36 is a device that removes the dissolved gas dissolved in the pretreatment liquid 32 using a vacuum degassing method.
  • the mold 10 as a mother die is immersed in the pretreatment liquid 32 held in the pretreatment liquid tank 30 while being attached to the cathode 20.
  • the surface 10B of the mold 10 on which the concave pattern 10A is formed and the ultrasonic transducer 38 are aligned.
  • the surface 10B on which the concave pattern 10A of the mold 10 is formed and the ultrasonic transducer 38 are arranged to face each other. Since the ultrasonic transducer 38 and the surface 10B face each other, ultrasonic waves can be applied efficiently.
  • the pretreatment liquid 32 in the pretreatment liquid tank 30 is circulated through the pretreatment liquid tank 30 and the vacuum deaeration device 36 by the circulation flow path 34, and the pretreatment liquid 32 is degassed when passing through the vacuum deaeration device 36.
  • the degassed pretreatment liquid means a dissolved oxygen concentration of 8.0 mg / L or less (20 ° C., 1 atm (101.325 kPa). In normal pure water, the dissolved oxygen concentration is 8.84 mg / L. L (20 ° C., 1 atm (101.325 kPa)).
  • the pretreatment liquid 32 It is preferable to deaerate the pretreatment liquid 32 until the dissolved oxygen concentration of the pretreatment liquid 32 is 0.5 mg / L or less.
  • the dissolved oxygen concentration of the pretreatment liquid 32 can be measured by the dissolved oxygen meter 40.
  • the pretreatment liquid 32 is circulated between the pretreatment liquid tank 30 and the vacuum degassing device 36 for about 1 hour, so that dissolved oxygen in the pretreatment liquid 32 is obtained.
  • the concentration can be 0.5 mg / L or less, and the degassed pretreatment liquid 32 can be prepared.
  • the dissolved oxygen concentration of the pretreatment liquid 32 0.5 mg / L or less, it is possible to more effectively prevent the gas from remaining in the recess 12 of the mold 10.
  • the ultrasonic wave generated from the ultrasonic vibrator 38 is applied to the concave pattern 10A of the mold 10.
  • the degassed pretreatment liquid 32 is also immersed in the mold 10 and an ultrasonic wave is applied to the concave pattern 10A, whereby the gas present in the concave portion 12 constituting the concave pattern 10A is removed, and the pretreatment liquid 32 becomes the concave portion 12. Filled.
  • the degassed pretreatment liquid 32 since the degassed pretreatment liquid 32 is used, the amount of gas dissolved in the pretreatment liquid 32 is small. Furthermore, by applying ultrasonic waves to the pretreatment liquid 32, positive and negative pressures are instantaneously applied to the pretreatment liquid 32, and so-called cavitation is generated in which minute bubbles are generated and disappeared instantaneously under negative pressure. Thereby, the gas in the pretreatment liquid 32 is removed.
  • the gas present in the concave portion 12 of the concave pattern 10A can be removed. Further, since the gas is removed, the pretreatment liquid 32 can be filled in the recess 12. In particular, the pretreatment liquid 32 can be pushed into the tapered tip of the recess 12 by ultrasonic waves.
  • the ultrasonic wave means a frequency of 20 kHz or higher.
  • the pretreatment liquid 32 held in the pretreatment liquid tank 30 pure water or an aqueous solution in which an electroforming liquid component is dissolved in pure water can be used.
  • FIG. 2A shows a removal step of taking out the mold 10 as a mother mold from the pretreatment liquid tank 30.
  • the mother mold 10 attached to the cathode 20 is taken out from the pretreatment liquid tank 30 (not shown).
  • the concave portion 12 constituting the concave pattern 10 ⁇ / b> A of the mold 10 is filled with a sufficiently degassed pretreatment liquid 32.
  • FIG. 2B is a diagram showing a state when the mold 10 which is a mother die attached to the cathode 20 is immersed in the electroforming liquid 62.
  • an electroforming apparatus 60 that performs electroforming on the mold 10 includes an electroforming tank 64 that holds an electroforming liquid 62 and a drain that receives an electroforming liquid 62 ⁇ / b> A that overflows the electroforming tank 64.
  • a tank 66 and a titanium case 70 filled with Ni pellets 68 are provided.
  • the cathode 20 with the mold 10 attached is functioned as an electroforming apparatus 60 by immersing it in the electroforming liquid 62.
  • a drain pipe 72 is connected to the drain tank 66, and a supply pipe 74 is connected to the electroforming tank 64.
  • the electroforming liquid 62 overflowed from the electroforming tank 64 to the drain tank 66 is recovered by the drain pipe 72, and the recovered electroforming liquid 62 is supplied from the supply pipe 74 to the electroforming tank 64.
  • the concave portion 12 of the mold 10 is filled with the degassed pretreatment liquid 32. There is no gas in the concave portion 12 of the mold 10.
  • FIG. 2B when the mold 10 is immersed in the electroforming liquid 62 with the pretreatment liquid 32 filled in the recess 12, the pretreatment liquid 32 filled in the recess 12 is replaced with the electroforming liquid 62. By replacing the pretreatment liquid 32 with the electroforming liquid 62, the electroforming liquid 62 is filled in the recess 12 of the mold 10. As a result, gas is suppressed from being brought into the recess 12 of the mold 10.
  • 3A and 3B show that the metal body 80 is placed on the surface of the concave pattern 10A of the mold 10 by immersing the mold 10 as a mother mold in the electroforming liquid 62 held in the electroforming tank 64 and performing electroforming. The formation process to form is shown.
  • the mold 10 attached to the cathode 20 is completely immersed in the electroforming liquid 62.
  • the recess 12 of the mold 10 is filled with the electroforming liquid 62 without any gas.
  • the mold 10 held by the cathode 20 is aligned at a position where the surface on which the concave pattern 10A is formed is opposed to the titanium case 70 serving as the anode.
  • the cathode 20 is connected to the negative electrode, and the positive electrode is connected to the titanium case 70 serving as the anode.
  • a DC voltage is applied between the cathode 20 and the titanium case 70 while rotating the mold 10 held by the cathode plate 24 around the shaft 22 at a rotation speed of 50 to 150 rpm.
  • the Ni pellet 68 is melted, and a metal body 80 (electroformed film) is formed on the surface of the mold 10 attached to the cathode 20 on which the concave pattern 10A is formed.
  • the metal body 80 along the shape of the recess 12 can be formed. In particular, it is possible to obtain a metal body 80 having no protrusions and / or voids.
  • the electroforming liquid 62 for example, a liquid in which 400 to 800 g / L nickel sulfamate, 20 to 50 g / L boric acid, and necessary additives such as a surfactant (for example, sodium lauryl sulfate) are mixed. Can be used.
  • the temperature of the electroforming liquid 62 is preferably 40 to 60 ° C.
  • the mold 10 is made of a resin material, it is preferable to first conduct the conductive treatment on the mold 10.
  • a metal for example, nickel
  • sputtered on the mold 10 to adhere the metal to the surface of the mold 10 and the concave pattern 10A.
  • the cathode 20 to which the mold 10 is attached is taken out from the electroforming tank 64 (not shown).
  • the mold 10 on which the metal body 80 is formed is removed from the cathode 20.
  • FIG. 4C shows a peeling process for obtaining the electroforming mold 82.
  • the metal body 80 is peeled off from the mold 10 which is a mother mold to obtain an electroformed mold 82 having a protruding pattern 82A.
  • the protruding pattern 82 ⁇ / b> A has an inverted shape of the concave pattern 10 ⁇ / b> A of the mold 10.
  • the electroforming mold 82 is a metal body 80 peeled from the mold 10.
  • the metal body 80 having no voids and / or chips in the protrusions can be obtained, as a result, the electroforming mold 82 having the protruding pattern 82A having no voids and / or chips is obtained. it can.
  • FIGS. 6A to 7C are process diagrams showing the procedure of the method for producing the mold 10 which is the mother die.
  • the mold 10 which is a matrix is made of a resin material. This is because the mold 10 can be easily manufactured.
  • FIG. 6A shows a state in which the original 100 is prepared.
  • the original plate 100 having the protruding pattern 100A is produced, for example, by machining a metal substrate to be the original plate 100 using a cutting tool such as a diamond tool.
  • a cutting tool such as a diamond tool.
  • the metal substrate stainless steel, aluminum alloy, Ni or the like can be used.
  • an original plate 100 having a plurality of protruding patterns 100A is produced.
  • the protruding pattern 100A refers to a state in which protruding portions protruding in a direction away from the flat surface 100B of the original 100 are arranged on the flat surface 100B of the original 100.
  • the number of protrusions, the positions of the protrusions, etc. are not limited.
  • the protruding portion constituting the protruding pattern 100A is configured with a needle portion tapering in a direction away from the plane 100B, it is configured with a frustum portion and a tapered needle portion in a direction away from the plane 100B. Moreover, you may comprise from the frustum part, the columnar part, and the needle part which tapers in the direction away from the plane 100B.
  • the protrusion has a height of, for example, 100 to 2000 ⁇ m from the flat surface 100B of the original 100, and preferably has a tip diameter of ⁇ 50 ⁇ m or less.
  • the interval between adjacent protrusions is preferably 300 to 2000 ⁇ m.
  • the aspect ratio of the protrusion (height of the protrusion / width of the bottom surface of the protrusion) is preferably 1.2 to 8.0.
  • FIGS. 6B and 6C are process diagrams showing a process of producing a resin mold 10 having a concave pattern 10A by using an original plate 100 having a protruding pattern 100A.
  • the concave pattern 10 ⁇ / b> A refers to a state in which a concave portion extending from one surface of the mold 10 toward the other surface is disposed on one surface of the mold 10.
  • the number of recesses, the position where the recesses are arranged, etc. are not limited.
  • the mold 10 serving as a mother mold having the concave pattern 10A can be manufactured by the first to third methods described below.
  • An ultraviolet curable resin that cures when irradiated with ultraviolet rays is prepared.
  • the protruding pattern 100A of the original 100 is pressed against the ultraviolet curable resin.
  • the ultraviolet curable resin is irradiated with ultraviolet rays to cure the ultraviolet curable resin.
  • the original 100 is peeled from the cured ultraviolet curable resin.
  • a resin mold 10 having a concave pattern 10 ⁇ / b> A that is an inverted shape of the protruding pattern 100 ⁇ / b> A of the original 100 is produced.
  • ultraviolet curable resin refers to a resin that is cured through a crosslinking reaction and a polymerization reaction when irradiated with ultraviolet rays.
  • examples of the ultraviolet polymerizable functional group include unsaturated polymerizable functional groups such as a (meth) acryloyl group, a vinyl group, a styryl group, and an allyl group.
  • thermoplastic resin as a material for the mold 10 is prepared.
  • the master 100 having the protruding pattern 100A is heated.
  • the protruding pattern 100A of the heated original plate 100 is pressed against the surface of the thermoplastic resin. Since the surface of the thermoplastic resin is softened, the surface of the thermoplastic resin is deformed into the shape of the protruding pattern 100A.
  • the original plate 100 While the original plate 100 is pressed against the thermoplastic resin, the original plate 100 is cooled. The original resin 100 is cooled to cure the thermoplastic resin. Thereafter, the original 100 is peeled from the thermoplastic resin to which the protruding pattern 100A is transferred. A resin mold 10 having a concave pattern 10 ⁇ / b> A that is an inverted shape of the protruding pattern 100 ⁇ / b> A of the original 100 is produced.
  • thermoplastic resin 14 examples include LDPE (Low Density Polyethylene), HDPE (High Density Polyethylene), PP (polypropylene), and PC (polycarbonate).
  • LDPE Low Density Polyethylene
  • HDPE High Density Polyethylene
  • PP polypropylene
  • PC polycarbonate
  • a silicone resin in which a curing agent is added to PDMS (polydimethylsiloxane, for example, Sylgard 184, Sylgard: registered trademark manufactured by Dow Corning) is prepared.
  • the protruding pattern 100A of the original 100 is pressed against the silicone resin.
  • the silicone resin is heated and cured at 100 ° C.
  • the original plate 100 is peeled from the cured silicone resin.
  • a mold 10 serving as a resin mother mold having a concave pattern 10A that is an inverted shape of the protruding pattern 100A of the original 100 is produced.
  • the method for producing the mold 10 is not limited to the first to third methods.
  • FIG. 7A shows a state in which the original 100 is prepared.
  • the original plate 100 having the protruding pattern 100A is produced, for example, by machining a metal substrate to be the original plate 100 using a cutting tool such as a diamond tool.
  • a cutting tool such as a diamond tool.
  • the metal substrate stainless steel, aluminum alloy, Ni or the like can be used.
  • an original plate 100 having one protruding pattern 100A is manufactured.
  • protruding pattern 100A The meaning of the protruding pattern 100A, the shape and dimensions of the protruding portion, and the like are the same as those in FIGS.
  • FIGS. 7B and 7C are process diagrams showing a process of producing a resin mold 10 having a concave pattern 10A by using an original plate 100 having a protruding pattern 100A.
  • a sheet-like thermoplastic resin 14 to be the mold 10 is prepared.
  • the original plate 100 and the sheet-like thermoplastic resin 14 are relatively moved to determine the position at which the original plate 100 is pressed against the thermoplastic resin 14.
  • the original plate 100 is heated to a temperature higher than the softening temperature of the thermoplastic resin 14.
  • the original plate 100 is pressed against the surface 10B side of the thermoplastic resin 14.
  • the protruding pattern 100 ⁇ / b> A of the original 100 is pressed against the thermoplastic resin 14.
  • the original plate 100 is cooled, so that the thermoplastic resin 14 is cooled to a softening temperature or lower.
  • the original plate 100 and the thermoplastic resin 14 are separated from each other, and a concave pattern 10A having an inverted shape of the protruding pattern 100A is formed on the surface 10B side of the thermoplastic resin 14.
  • the original plate 100 and the thermoplastic resin 14 are positioned in another region of the thermoplastic resin 14.
  • the heated original plate 100 is pressed against the surface 10 ⁇ / b> B side of the thermoplastic resin 14.
  • the original resin 100 is cooled to cool the thermoplastic resin 14 to a softening temperature or lower.
  • the positioning of the original plate 100 and the thermoplastic resin 14 and the formation of the concave pattern 10A on the surface 10B side of the thermoplastic resin 14 are repeated as many times as necessary.
  • the mold 10 serving as a mother mold is manufactured.
  • FIG. 8A to 8C are process diagrams showing the procedure of the method for producing the mold 50 using the electroforming mold 82.
  • FIG. 8A to 8C are process diagrams showing the procedure of the method for producing the mold 50 using the electroforming mold 82.
  • FIG. 8A shows a state in which an electroforming mold 82 is prepared.
  • the electroforming mold 82 is manufactured by the above-described electroforming mold manufacturing method.
  • the electroforming mold 82 includes a protruding pattern 82A on one surface.
  • the concave pattern 50 ⁇ / b> A refers to a state in which a concave portion extending from one surface of the mold 50 toward the other surface is disposed on one surface of the mold 50.
  • the number of recesses, the position of the recesses, etc. are not limited.
  • the mold 50 having the concave pattern 50A can be manufactured by the following first to third methods. Basically, it is possible to apply a method for producing the mother mold 10 from the original 100 shown in FIGS. 6A to 6C.
  • An ultraviolet curable resin that cures when irradiated with ultraviolet rays is prepared.
  • the protruding pattern 82A of the electroforming mold 82 is pressed against the ultraviolet curable resin.
  • the ultraviolet curable resin is irradiated with ultraviolet rays to cure the ultraviolet curable resin.
  • the electroforming mold 82 is peeled from the cured ultraviolet curable resin.
  • a resin mold 50 having a concave pattern 50A, which is an inverted shape of the protruding pattern 82A of the electroforming mold 82, can be produced.
  • a sheet-like thermoplastic resin used as a material for the mold 50 is prepared.
  • the electroforming mold 82 having the protruding pattern 82A is heated.
  • the protruding pattern 82A of the heated electroforming mold 82 is pressed against the surface of the thermoplastic resin. Since the surface of the thermoplastic resin is softened, the protruding pattern 82A is transferred to the thermoplastic resin.
  • thermoplastic resin and the electroformed mold 82 are cooled.
  • the thermoplastic resin is cured by cooling the electroforming mold 82.
  • the electroformed mold 82 is peeled from the thermoplastic resin to which the protruding pattern 82A is transferred.
  • a resin mold 50 having a concave pattern 50A, which is an inverted shape of the protruding pattern 82A of the electroforming mold 82, can be produced.
  • a silicone resin in which a curing agent is added to PDMS (polydimethylsiloxane, for example, Sylgard 184 manufactured by Dow Corning) is prepared.
  • the protruding pattern 82A of the electroforming mold 82 is pressed against the silicone resin.
  • the silicone resin is heated at 100 ° C. to be cured.
  • the electroformed mold 82 is peeled off from the cured silicone resin.
  • a resin mold 50 having a concave pattern 50A, which is an inverted shape of the protruding pattern 82A of the electroforming mold 82, can be produced.
  • the size of each concave portion of the concave pattern 50A is substantially the same as the size of the protruding portion of the protruding pattern 82A.
  • the method for producing the mold 50 is not limited to the first to third methods.
  • FIG. 9A to 9G are process diagrams showing the procedure of the method for manufacturing the transdermal absorption sheet using the mold 50.
  • FIG. 9A shows a state where the mold 50 is prepared.
  • the mold 50 is manufactured by the mold manufacturing method shown in FIGS. 8A to 8C.
  • a concave pattern 50 ⁇ / b> A is formed on the surface 50 ⁇ / b> B of the mold 50.
  • FIG. 9B shows a supply process of supplying the polymer solution to the concave pattern 50A of the mold 50.
  • a polymer solution 200 is prepared.
  • a material of the resin polymer used for the polymer solution 200 it is preferable to use a biocompatible resin.
  • resins include glucose, maltose, pullulan, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, saccharides such as hydroxyethyl starch and hydroxypropylcellulose, biodegradable proteins such as gelatin, polylactic acid and lactic acid glycolic acid copolymer.
  • a conductive polymer is preferable to use.
  • the gelatin-based material has adhesiveness with many base materials, and has a strong gel strength as a material to be gelled. Therefore, it can be brought into close contact with the base material in the peeling step described later. Since a polymer sheet can be peeled off using a base material, it can be suitably used.
  • the transdermal absorption sheet 220 As a material for forming the transdermal absorption sheet 220, it is preferable to use a water-soluble material. By making the material of the percutaneous absorption sheet 220 into a water-soluble material, when the protruding pattern 220A formed on the percutaneous absorption sheet 220 is inserted into the skin, it can dissolve and easily inject chemicals. . Therefore, the polymer solution 200 preferably contains a water-soluble material.
  • the water-soluble material means a material that is soluble in water.
  • medical agent can be included in the polymer solution 200.
  • medical agent contained in the polymer solution 200 should just be a substance which has physiological activity, and is not specifically limited.
  • the drug is preferably selected from peptides, proteins, nucleic acids, polysaccharides, vaccines, pharmaceutical compounds, or cosmetic ingredients.
  • a pharmaceutical compound belongs to a water-soluble low molecular weight compound.
  • the low molecular compound is a compound having a molecular weight in the range of several hundred to several thousand.
  • the concentration varies depending on the material, it is preferable that the concentration is such that 10 to 50% by mass of the resin polymer is contained in the polymer solution 200 containing no drug.
  • the solvent used for dissolution may be volatile even if it is other than warm water, and methyl ethyl ketone, alcohol, or the like can be used.
  • the solution of polymer resin it is possible to dissolve together the medicine for supplying into the body according to the use.
  • the polymer concentration of the polymer solution 200 containing the drug is preferably in the range of 0 to 40% by mass.
  • a water-soluble powder may be dissolved in water, and a drug may be added after dissolution, or a liquid in which a drug is dissolved.
  • a water-soluble polymer powder may be put in and dissolved. If it is difficult to dissolve in water, it may be dissolved by heating.
  • the temperature can be appropriately selected depending on the type of the polymer material, but it is preferable to heat at a temperature of about 60 ° C. or lower.
  • the viscosity of the polymer resin solution is preferably 100 Pa ⁇ s or less, more preferably 10 Pa ⁇ s or less, in the case of a solution containing a drug.
  • a solution that does not contain a drug it is preferably 2000 Pa ⁇ s or less, more preferably 1000 Pa ⁇ s or less.
  • the viscosity of the polymer resin solution can be measured with a capillary tube viscometer, falling ball viscometer, rotary viscometer, or vibration viscometer.
  • the polymer solution 200 is supplied to the mold 50, and the polymer solution 200 is filled in the concave pattern 50A. That is, the polymer solution 200 is filled in the concave portions constituting the concave pattern 50A.
  • a method of filling the polymer solution 200 into the concave pattern 50A As a method of filling the polymer solution 200 into the concave pattern 50A, a method of filling using a spin coater, a method of filling by moving a squeegee, a method of filling while moving a slit nozzle, and filling a concave portion of the concave pattern 50A with a dispenser And the like.
  • the polymer solution 200 can be supplied to the concave pattern 50A while moving the slit nozzle and the mold relative to each other while the slit nozzle is in contact with the surface of the mold 50.
  • the surface of the mold 50 has flatness.
  • the polymer solution 200 is difficult to enter into the recess of the concave pattern 50A of the mold 50 due to the presence of air. Therefore, it is desirable to perform the supply process under a reduced pressure environment.
  • Under reduced pressure environment means a state below atmospheric pressure.
  • the mold 50 is set in a decompression device (not shown), and the polymer solution 200 is supplied to the mold 50, whereby the polymer solution is drawn to the tip of the concave pattern 50A while drawing out the air in the recesses in a reduced pressure environment. 200 can be filled.
  • the mold 50 is made of a gas permeable material, it is particularly effective to perform the supply process in a reduced pressure environment.
  • the mold 50 supplied with the polymer solution 200 is placed in a pressure vessel. After the inside of the pressure vessel is heated to 40 ° C. by the heating jacket, compressed air is injected into the pressure vessel from the compressor. By holding the pressure container at a pressure of 0.5 MPa for 5 minutes and applying pressure, it is possible to remove the air in the recess and fill the polymer solution 200 up to the tip of the concave pattern 50A of the mold 50. .
  • FIG. 9C shows a drying process in which the polymer solution 200 is dried to form the polymer sheet 210.
  • the polymer solution 200 supplied to the mold 50 can be dried by blowing air.
  • the drying is divided into four zones: (1) set drying at 15 ° C. (low humidity, wind speed 4 m / sec), (2) weak wind drying at 35 ° C. (low humidity, wind speed 8 m / sec), (3 It can be efficiently dried by setting conditions such as high wind drying at 50 ° C. (wind speed 12 m / sec) and (4) high wind drying at 30 ° C. (wind speed 20 m / sec).
  • the applied polymer solution 200 is dried, or the polymer solution 200 is gelled and then dried to form a polymer sheet 210.
  • the polymer solution 200 can be gelled by flowing low-humidity cold air.
  • cool air 10 to 15 [° C.] is blown for a longer time than in the above case, and thereafter, wind is blown in the same manner as described above.
  • when flowing hot air for drying after this if the temperature of the hot air is too high, gelation in the polymer solution 200 may return, or depending on the chemical, heating may occur. Careful attention must be paid to the temperature of the wind to be blown, as the efficacy changes due to decomposition.
  • the polymer sheet 210 By using the polymer sheet 210, the polymer sheet is reduced more than the state when the polymer solution 200 is injected, and particularly when gelation is performed, the polymer sheet is significantly reduced. Thereby, peeling of the polymer sheet 210 from the mold 50 described later becomes easy.
  • the polymer sheet 210 means a state after the polymer solution 200 is subjected to a desired drying process.
  • the water content of the polymer sheet 210 is set as appropriate.
  • FIG. 9D and 9E show a polymer sheet peeling process for peeling the polymer sheet 210 from the mold 50.
  • a sheet-like base material 300 on which an adhesive layer is formed is attached to the opposite surface of the mold 50 to the polymer sheet 210.
  • the surface of the substrate 300 may be bonded by performing a surface activation treatment.
  • the base material 300 may be embedded by applying a polymer solution from above the base material 300.
  • PET polyethylene terephthalate
  • PP polypropylene: polypropylene
  • PC polycarbonate
  • PE Polyethylene: polyethylene
  • the base material 300 and the polymer sheet 210 are peeled simultaneously.
  • a suction cup (not shown) is installed on the surface of the base material 300 opposite to the surface to be bonded to the polymer sheet 210, and the base material 300 is pulled up vertically while being sucked with air.
  • the polymer sheet 210 is peeled from the mold 50 to form a transdermal absorption sheet 220 having a protruding pattern 220A.
  • the material which comprises the mold 50 with the material which peels very easily.
  • the stress applied to the protruding pattern 220A of the percutaneous absorption sheet 220 at the time of peeling can be relaxed by making the material constituting the mold 50 a soft material having high elasticity.
  • the protruding pattern 220A of the percutaneous absorption sheet 220 has an inverted shape of the concave pattern 50A of the mold 50.
  • the percutaneous absorption sheet 220 is basically the same as the polymer sheet 210 peeled from the mold 50.
  • 9F and 9G show a cutting process in which the transdermal absorption sheet 220 is cut into individual transdermal absorption sheets 220.
  • the percutaneous absorption sheet 220 having the protruding pattern 220A and the base material 300 peeled from the mold 50 are set in a cutting device (not shown).
  • the position for cutting the transdermal absorption sheet 220 is determined. Basically, the cutting position is determined for each protruding pattern 220A.
  • the transdermal absorption sheet 220 is cut into a plurality of individual transdermal absorption sheets 220.
  • the percutaneous absorption sheet 220 and the substrate 300 are cut at the same time, but the present invention is not limited to this.
  • the percutaneous absorption sheet 220 and the base material 300 peeled from the mold 50 can be separated into individual transdermal absorption sheets 220 by peeling the base material 300 and cutting the percutaneous absorption sheet 220.
  • the present invention is not limited to this.
  • the polymer solution 200 containing the drug can be filled in the concave pattern 50A and dried, and then the polymer solution 200 not containing the drug can be filled in the concave pattern 50A and dried to form a polymer sheet.
  • the number of times the polymer solution 200 is supplied and the presence or absence of the drug in the polymer solution 200 can be changed as appropriate.
  • FIG. 10 is a perspective view of an individual transdermal absorption sheet 220.
  • the individual transdermal absorption sheet 220 has a protruding pattern 220A on one surface.
  • the percutaneous absorption sheet 220 has a substrate 300 on the surface opposite to the surface on which the protruding pattern 220A is formed.
  • air bubbles can be removed from the mold attached to the cathode, and an electroformed mold free from voids and / or chips can be produced.
  • a mold can be produced using the produced electroformed mold.
  • a transdermal absorption sheet can be manufactured using the produced mold.
  • LLDPE Linear Low Density Polyethylene
  • An LDPE matrix having a needle-like concave pattern was prepared by forming conical concave portions at a pitch of 1 mm.
  • a pretreatment for the mother die a 0.2 ⁇ m thick Ni film was formed on the mother die having a concave pattern by sputtering.
  • the pre-processed master mold is immersed in an electroforming liquid held in an electroforming tank and temperature-controlled at 45 ° C. After the master mold is immersed, an electroforming mold having a thickness of 0.15 mm is obtained. Casting was performed.
  • As the electroforming liquid a nickel sulfamate electroforming liquid (manufactured by Showa Chemical Co., Ltd., NS160) was used.
  • Example 1 Before being immersed in the electroforming solution, defoaming treatment was performed under the following conditions.
  • the pre-treated matrix was immersed in a pre-treatment liquid temperature controlled at 25 ° C. held in a pre-treatment liquid tank. Pure water was used as a pretreatment liquid.
  • a vacuum degassing device Choda Electric Co., Ltd., water-based vacuum degassing device TKH-11
  • degassing pure water at a treatment water volume of 5 L / min. Sound waves were applied to the concave pattern of the matrix for 3 minutes.
  • the dissolved oxygen concentration of pure water was 1.0 mg / L or less.
  • the matrix after the defoaming treatment was taken out from the pretreatment bath and immersed in the electroforming solution, and electroforming was performed according to the basic conditions.
  • Example 1 Before being immersed in the electroforming solution, defoaming treatment was performed under the following conditions.
  • the pretreated matrix was immersed in pure water temperature controlled at 25 ° C. held in a pretreatment liquid tank.
  • An ultrasonic wave having a fundamental frequency of 35 kHz and an output of 600 W was applied to the concave pattern of the matrix for 3 minutes.
  • the deaeration process by a vacuum deaerator was not performed.
  • the matrix after the defoaming treatment was taken out from the pretreatment bath and immersed in the electroforming solution, and electroforming was performed according to the basic conditions.
  • FIG. 11 is an appearance photograph of the protruding pattern of the electroformed mold according to Example 1
  • FIG. 12 is an appearance photograph of the electroformed mold according to Comparative Example 1
  • FIG. 13 is an electroformed mold according to Comparative Example 2. It is the external appearance photograph of a type
  • the matrix having a needle-like concave pattern is immersed in the degassed pretreatment liquid, and ultrasonic waves are applied toward the concave pattern to remove the mold.
  • the pretreatment liquid that has been noticed can be sufficiently filled in the recess.
  • transdermal absorption sheet was manufactured using the electroforming mold obtained in Example 1.
  • Example 2 On the electroformed mold obtained in Example 1, a 0.6 mm thick silicone rubber film (SILASTIC-MDX4-4210 manufactured by Dow Corning) was formed. The silicone rubber film was thermoset with the tip of the electroforming mold protruding from the film surface by 50 ⁇ m. Next, the cured silicone rubber film was peeled off from the electroforming mold. A reversal mold of silicone rubber having a through-hole having a diameter of about 30 ⁇ m was produced. A concave pattern in a two-dimensional array of 10 columns ⁇ 10 rows was formed in the center of the mold. The wider opening of the concave pattern was used as the mold surface, and the surface having through holes (air vent holes) with a diameter of 30 ⁇ m was used as the back surface of the mold.
  • SILASTIC-MDX4-4210 manufactured by Dow Corning
  • the chemical filling apparatus includes an X-axis drive unit that controls the relative position coordinates of the mold and the nozzle, a drive unit having a Z-axis drive unit, and a liquid supply device that can be attached with a nozzle (Ultra-low-quantity dispenser SMP- manufactured by Musashi Engineering Co., Ltd.) III), a suction table for fixing the mold, a laser displacement meter for measuring the mold surface shape (HL-C201A manufactured by Panasonic), and a load cell for measuring the nozzle indentation pressure (LCX-A-500N manufactured by Kyowa Denki Co., Ltd.) , A control system for controlling the Z axis based on the measurement data of the surface shape and the pressing pressure, and a stainless steel nozzle attached to the liquid supply device.
  • a nozzle Ultra-low-quantity dispenser SMP- manufactured by Musashi Engineering Co., Ltd.
  • a gas-permeable film with a side of 15 mm (Pureflon FP-010, Poflon: registered trademark) manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd. was placed on a horizontal suction table, and a mold was placed thereon so that the surface was on top.
  • the gas permeable film and the mold were fixed to a suction table by reducing the pressure from the back side of the mold with a suction pressure of a gauge pressure of 90 kPa.
  • the concave pattern was filled with the chemical solution from the nozzle.
  • the chemical solution was dried by leaving the mold after filling with the chemical solution in an environment of a temperature of 5 ° C. and a relative humidity of 50% RH for 30 minutes.
  • the chemical solution was localized at the tip of the concave pattern by drying.
  • a stainless steel thin plate having an opening was prepared as a mold.
  • the mold filled with the chemical solution was fixed by suction to a suction device.
  • the concave pattern of the mold was aligned so as to enter the opening of the stainless steel thin plate.
  • a stainless steel thin plate was superimposed on the surface of the mold.
  • the substrate solution was poured into the opening of the stainless steel thin plate, and the excess substrate solution was scraped off with a squeegee or a round bar.
  • the substrate solution was filled into the concave pattern.
  • the mold In a temperature 23 ° C., relative humidity 45% RH and wind speed 0.4 m / s environment, the mold was placed on a 35 ° C. hot plate and allowed to stand for 6 hours for drying. The water content of the substrate solution reached 5% or less.
  • the polymer sheet was peeled from the mold by a method of pulling up the polymer sheet while sucking with air.
  • a percutaneous absorption sheet having a three-dimensional arrayed protrusion-like pattern composed of a drug-containing layer and a drug-free layer at the tip was manufactured.

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Abstract

電鋳金型を利用した経皮吸収シートの製造方法を提供する。電鋳金型の作製方法は、凹状パターンを有する母型であるモールドを準備し、前処理液槽に保持される脱気された前処理液にモールドを浸漬し、次いで、モールドの凹状パターンに超音波振動子から発生される超音波を印加し、凹状パターンを構成する凹部に前処理液を充填する。モールドを電鋳槽に浸漬して電鋳処理することにより電鋳金型を作製する。電鋳金型から凹状パターンを有するモールドを作製し、モールドを利用して経皮吸収シートを製造する。

Description

経皮吸収シートの製造方法
　本発明は経皮吸収シートの製造方法に関する。
　近年、痛みを伴わずにインシュリン（Insulin）及びワクチン（Vaccines）及びｈGH（human Growth Hormone）などの薬剤を皮膚内に投与可能な新規剤型として、マイクロニードルアレイ（Micro-Needle Array）が知られている。マイクロニードルアレイは、薬剤を含み、生分解性のあるマイクロニードル（微細針、又は微小針ともいう）をアレイ状に配列したものである。このマイクロニードルアレイを皮膚に貼付することにより、各マイクロニードルが皮膚に突き刺さり、これらマイクロニードルが皮膚内で吸収され、各マイクロニードル中に含まれた薬剤を皮膚内に投与することができる。マイクロニードルアレイは経皮吸収シートとも呼ばれる。
　上述の医療用もしくは美容用のマイクロニードルアレイを製造する方法において、機械加工により作製された金属製のマイクロニードルアレイを原版として利用することが行なわれている。作製されたマイクロニードルアレイの原版を用いて反転樹脂型である凹型のモールドを作製する。次に作製されたモールドから医療用もしくは美容用のマイクロニードルアレイを製造する。医療用もしくは美容用のマイクロニードルアレイを大量に生産するためには、多くの原版が必要となる。しかしながら、機械加工で作製された原版（金属製のマイクロニードルアレイ）を量産する場合、原版を作製するための作業が増加するため、原版の作製コストが高くなる。
　そこで、原版からモールドを作製し、このモールドを用いて電鋳法により原版を複製することが考えられる。電鋳法を利用した場合、原版の複製型を効率的に作製できるので、コストを低減することが可能となる。
　しかしながら、凹型のモールドを陰極に取り付けて電鋳処理した際、モールドの凹部に気体（気泡）が付着する場合がある。凹部の気体に起因して、電鋳膜の突起部の内部に空洞が形成されたり、電鋳膜の突起部に欠けが生じたりする懸念がある。
　特許文献１には、電鋳液に超音波を印加することにより、陰極に取り付けられ原版に付着した気体を除去することが開示されている。
特開平４－２３８１２９号公報
　しかしながら、特許文献１に記載された超音波を印加する技術だけでは、原版に付着した気体を十分に除去することは困難であった。気体の除去が十分でない場合、電鋳金型に空洞、及び／又は欠けが発生する。その結果、電鋳金型を利用して経皮吸収シートを製造することが困難になる。
　本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、電鋳金型を利用した経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。
　本発明の一態様によると、経皮吸収シートの製造方法は、針状の凹状パターンを有する母型を準備する準備工程と、前処理液槽に保持される脱気された前処理液に母型を浸漬し、母型の凹状パターンに超音波振動子から発生される超音波を印加し、凹状パターンを構成する凹部に前処理液を充填する充填工程と、前処理液槽から母型を取り出す取出し工程と、母型を、電鋳槽に保持される電鋳液に浸漬し、電鋳処理することにより母型の凹状パターンの面に金属体を形成する形成工程と、金属体を母型から剥離して、凹状パターンの反転形状の突起状パターンを有する電鋳金型を得る剥離工程と、電鋳金型を用いて凹状パターンを有するモールドを作製する工程と、モールドの凹状パターンへ薬剤を含むポリマー溶解液を充填し、次いでポリマー溶解液を乾燥させることによりポリマーシートを形成する工程と、を含む。
　好ましくは、前処理液が水である。
　好ましくは、超音波振動子と母型の凹状パターンの形成される表面とを対向配置させる。
　好ましくは、母型が樹脂材料で構成される。
　好ましくは、樹脂材料が、熱可塑性樹脂、又は紫外線硬化樹脂である。
　好ましくは、脱気された前処理液の溶存酸素濃度が０．５ｍｇ／Ｌ以下である。
　好ましくは、前処理液槽に循環流路を介して接続される真空脱気装置を備え、脱気された前処理液は、前処理液を前処理液槽と真空脱気装置との間を循環させることにより準備される。
　好ましくは、モールドを作製する工程は、電鋳金型の突起状パターンの反転形状である凹状パターンを有する樹脂製のモールドを作製することを含む。
　好ましくは、ポリマーシートをモールドから剥離する剥離工程を含む。
　好ましくは、ポリマー溶解液が水溶性材料を含む。
　本発明によれば、電鋳金型を利用して経皮吸収シートを製造することができる。
電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。 母型であるモールドの斜視図である。 母型の作製方法の手順を示す工程図である。 母型の作製方法の手順を示す工程図である。 母型の作製方法の手順を示す工程図である。 別の母型の作製方法の手順を示す工程図である。 別の母型の作製方法の手順を示す工程図である。 別の母型の作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型を用いたモールドの作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型を用いたモールドの作製方法の手順を示す工程図である。 電鋳金型を用いたモールドの作製方法の手順を示す工程図である。 経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。 経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。 経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。 経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。 経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。 経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。 経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。 個別の経皮吸収シートの斜視図である。 実施例１に係る電鋳金型の突起状パターンの外観写真である。 比較例１に係る電鋳金型の突起状パターンの外観写真である。 比較例２に係る電鋳金型の突起状パターンの外観写真である。
　以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。
　ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“　～　”を用いて表す場合は、“　～　”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。
　本発明の実施形態について、図面を参照して説明する。図１Ａ～図４Ｃは電鋳金型の作製方法の手順を示す工程図である。図５は母型であるモールドの斜視図である。
　図１Ａは、母型となるモールド１０を準備する準備工程を示している。図１Ａ、及び図５に示すように、モールド１０は、表面１０Ｂ（又は一方面）の側に形成された針状の凹状パターン１０Ａ（以下、単に凹状パターン１０Ａとも称する。）を有している。凹状パターン１０Ａは作製したい電鋳金型の突起状パターン（又は、製造したい経皮吸収シートの突起状パターン）の反転形状を有している。
　針状の凹状パターン１０Ａとは、モールド１０の表面１０Ｂから他方面に向けて延びる針状の凹部１２により構成され、凹部１２がモールド１０の表面１０Ｂの側に配置されている状態をいう。凹部の数、凹部の配置、凹部の深さ等は限定されない。ここで、針状とは、表面１０Ｂから他方面に向けて、深さ方向に先細りの形状を意味する。例えば、錐体形状、柱形状と錐体形状との組み合わせ、錐台形状と錐体形状との組み合わせ等を挙げることができる。また、凹部の開口長さに対する深さの比（アスペクト比）は１．２～８．０である。
　凹状パターン１０Ａは、作製したい電鋳金型の突起状パターンの反転形状であるので、凹状パターン１０Ａの各凹部の大きさ、数、及び配置は、電鋳金型の突起状パターンの大きさと基本的に同じとなる。図１Ａ、及び図５に示すように、モールド１０は、表面１０Ｂの側には４×４の凹状パターン１０Ａが形成される。
　次に、図１Ｂは、電鋳処理に用いられる陰極２０にモールド１０を取り付けた状態示す図である。陰極２０は、少なくともシャフト２２と陰極板２４とを備えている。モールド１０は、凹状パターン１０Ａが陰極板２４とは反対側を向く位置に、固定部材２６により陰極板２４に着脱自在に取り付けられる。シャフト２２と陰極板２４とは導電部材で構成される。ここで、電鋳処理とは、電気めっき法により型の表面に金属を析出させる処理方法をいう。
　次に、図１Ｃは、モールド１０の凹状パターン１０Ａの凹部に脱気された前処理液３２を充填する充填工程を示している。図１Ｃに示すように、前処理液３２を保持する前処理液槽３０が設置されている。真空脱気装置３６が循環流路３４を介して前処理液槽３０と接続されている。また、超音波振動子３８が前処理液槽３０の中に設置されている。さらに、前処理液３２の溶存酸素濃度を測定するため、溶存酸素計４０が前処理液槽３０の中に設置されている。真空脱気装置３６とは、前処理液３２の中に溶け込んでいる溶存気体を、真空脱気法を用いて取り除く装置である。
　本実施形態では、陰極２０に取り付けられた状態で、母型であるモールド１０が、前処理液槽３０に保持される前処理液３２に浸漬される。モールド１０を前処理液３２の中に浸漬する際、モールド１０の凹状パターン１０Ａの形成される表面１０Ｂと超音波振動子３８とが位置合わせされる。モールド１０の凹状パターン１０Ａが形成される表面１０Ｂと超音波振動子３８とが対向配置される。超音波振動子３８と表面１０Ｂとが向き合っているので、超音波を効率よく印加することができる。
　前処理液槽３０の前処理液３２は循環流路３４により前処理液槽３０と真空脱気装置３６とを循環され、前処理液３２は真空脱気装置３６を通過する際に脱気される。ここで脱気された前処理液とは、溶存酸素濃度が８．０ｍｇ／Ｌ以下（２０℃、１ａｔｍ（１０１．３２５ｋＰａ）を意味する。通常の純水では、溶存酸素濃度は８．８４ｍｇ／Ｌ程度である（２０℃、１ａｔｍ（１０１．３２５ｋＰａ））。
　前処理液３２の溶存酸素濃度が０．５ｍｇ／Ｌ以下となるまで、前処理液３２を脱気することが好ましい。前処理液３２の溶存酸素濃度は、溶存酸素計４０により測定することができる。例えば、前処理液３２として純水を使用した場合、前処理液３２を１時間程度、前処理液槽３０と真空脱気装置３６との間で循環させることにより、前処理液３２の溶存酸素濃度を０．５ｍｇ／Ｌ以下とすることができ、脱気された前処理液３２を準備することができる。
　前処理液３２の溶存酸素濃度を０．５ｍｇ／Ｌ以下にすることにより、より効果的に、モールド１０の凹部１２に気体が残存しないようにできる。
　モールド１０の凹状パターン１０Ａに、超音波振動子３８から発生される超音波を印加する。脱気された前処理液３２もモールド１０を浸漬し、凹状パターン１０Ａに超音波を印加することにより、凹状パターン１０Ａを構成する凹部１２に存在する気体が除去され、前処理液３２が凹部１２に充填される。
　本実施形態では脱気された前処理液３２を用いているので前処理液３２に溶解している気体は少ない。さらに、前処理液３２に超音波を印加することにより、前処理液３２に瞬間的に正と負の圧力が加わり、負圧で微小な気泡が瞬間的に発生、消滅を繰り返すいわゆるキャビテーションを引き起こし、これにより前処理液３２の中の気体が除去される。
　針状の凹状パターン１０Ａに向けて超音波を加えているので、凹状パターン１０Ａの凹部１２に存在する気体を除去できる。また、気体が除去されているので、凹部１２に前処理液３２を充填することができる。特に、超音波により前処理液３２を凹部１２の先細りの先端部にまで押し込むことが可能となる。ここで、超音波とは２０ｋＨｚ以上の周波数であることを意味する。
　前処理液槽３０に保持される前処理液３２として、純水、又は純水に電鋳液成分を溶解させた水溶液等を使用することができる。
　図２Ａは母型であるモールド１０を前処理液槽３０から取り出す取出し工程を示している。図２Ａに示すように、陰極２０に取り付けられた状態で母型であるモールド１０が、前処理液槽３０（不図示）から取り出される。モールド１０の凹状パターン１０Ａを構成する凹部１２には、十分に脱気された前処理液３２が充填される。
　図２Ｂは、陰極２０に取り付けられた母型であるモールド１０を電鋳液６２に浸漬する際の状態を示す図である。図２Ｂに示すように、モールド１０に対して電鋳処理を行う電鋳装置６０は、電鋳液６２を保持する電鋳槽６４と、電鋳槽６４をオーバーフローした電鋳液６２Ａを受け入れるドレーン槽６６と、Ｎｉペレット６８が充填されたチタンケース７０と、を備える。モールド１０を取り付けた陰極２０を電鋳液６２に浸漬することにより電鋳装置６０として機能する。
　ドレーン槽６６に排水配管７２が接続され、電鋳槽６４に供給配管７４が接続される。電鋳槽６４からドレーン槽６６にオーバーフローした電鋳液６２は、排水配管７２により回収され、回収された電鋳液６２は、供給配管７４から電鋳槽６４に供給される。
　上述したように、電鋳液６２に浸漬する前には、モールド１０の凹部１２には脱気された前処理液３２が充填されている。モールド１０凹部１２には気体が存在していない。図２Ｂに示すように、前処理液３２を凹部１２に充填した状態でモールド１０を電鋳液６２に浸漬すると、凹部１２に充填された前処理液３２が電鋳液６２に置換される。この前処理液３２と電鋳液６２との置換により、電鋳液６２がモールド１０の凹部１２に充填される。その結果として、モールド１０の凹部１２に気体が持ち込まれることが抑制される。
　一方、本発明とは異なりモールド１０の凹部１２に前処理液３２が充填されていない場合、モールド１０の凹部１２に気体が存在する。この状態で、モールド１０を電鋳液６２に浸漬した場合、凹部１２の気体が除去されず、電鋳液６２がモールド１０の凹部１２に十分に充填されない結果となる。
　図３Ａ、及び３Ｂは、母型であるモールド１０を、電鋳槽６４に保持される電鋳液６２に浸漬し、電鋳処理することによりモールド１０の凹状パターン１０Ａの面に金属体８０を形成する形成工程を示している。
　図３Ａに示すように陰極２０に取り付けられたモールド１０が、電鋳液６２に完全に浸漬されている。モールド１０の凹部１２には、気体のない状態で電鋳液６２が充填される。陰極２０に保持されたモールド１０は、凹状パターン１０Ａの形成されている面が、陽極となるチタンケース７０に対向する位置に位置合わせされる。
　次に、図３Ｂに示すように、陰極２０を負電極に接続し、陽極となるチタンケース７０に正電極を接続する。陰極板２４に保持されるモールド１０を、シャフト２２を中心に５０～１５０ｒｐｍの回転速度で回転させながら、陰極２０とチタンケース７０との間に直流電圧を印加する。Ｎｉペレット６８が溶解し、陰極２０に取り付けられたモールド１０の凹状パターン１０Ａの形成された面に金属体８０（電鋳膜）が形成される。
　凹部１２に気体が無い状態で、電鋳液６２が充填されているので、凹部１２の形状に沿う金属体８０を形成することができる。特に、突起部に空洞、及び／又は欠けがない金属体８０を得ることができる。
　電鋳液６２として、例えば、４００～８００ｇ／Ｌのスルファミン酸ニッケルと、２０～５０ｇ／Ｌのホウ酸と、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）等の必要な添加物とを、混合した液を使用することができる。電鋳液６２の温度は４０～６０℃が好ましい。
　なお、モールド１０が樹脂材料で構成される場合、まず、モールド１０に対して導電化処理を行うことが好ましい。例えば、モールド１０に、金属（例えば、ニッケル）をスパッターし、モールド１０の表面、及び凹状パターン１０Ａに金属を付着させる。
　図４Ａに示すように、モールド１０の凹状パターンが形成された面に金属体８０が形成されると、モールド１０を取り付けた陰極２０が電鋳槽６４（不図示）から取り出される。
　次に、図４Ｂに示すように、金属体８０が形成されたモールド１０が、陰極２０から取り外される。
　図４Ｃは、電鋳金型８２を得る剥離工程を示している。図４Ｃに示すように、金属体８０を母型であるモールド１０から剥離し、突起状パターン８２Ａを有する電鋳金型８２を得る。突起状パターン８２Ａはモールド１０の凹状パターン１０Ａの反転形状となる。電鋳金型８２とは、モールド１０から剥離された金属体８０である。
　上述したように突起部に空洞、及び／又は欠けがない金属体８０を得ることができるので、結果として、空洞、及び／又は欠けがない突起状パターン８２Ａを有する電鋳金型８２を得ることができる。
　次に、凹状パターン１０Ａを有する母型であるモールド１０を作製する方法について、図６Ａから図７Ｃを参照して説明する。図６Ａから図７Ｃは、母型であるモールド１０の作製方法の手順を示す工程図を示している。なお、母型であるモールド１０は樹脂材料で構成されることが好ましい。モールド１０の作製が容易となるからである。
　図６Ａから６Ｃに示す母型であるモールド１０の作製方法の手順を説明する。図６Ａは、原版１００を準備した状態を示している。突起状パターン１００Ａを有する原版１００は、例えば原版１００となる金属基板をダイヤモンドバイト等の切削工具等を用いて機械加工することにより作製される。金属基板としては、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等を使用することができる。本実施形態では、複数の突起状パターン１００Ａを有する原版１００が作製される。
　突起状パターン１００Ａとは、原版１００の平面１００Ｂから離間する方向に突出する突起部が、原版１００の平面１００Ｂの上に配置されている状態をいう。突起部の数、突起部の配置の位置等は限定されない。
　突起状パターン１００Ａを構成する突起部を、平面１００Ｂから離間する方向に先細りとなる針部で構成しても、平面１００Ｂから離間する方向に錐台部と先細りとなる針部とで構成しても、また、平面１００Ｂから離間する方向に、錐台部と柱状部と先細りとなる針部とから構成しても良い。
　突起部は、例えば、原版１００の平面１００Ｂから１００～２０００μｍの高さを有し、Φ５０μｍ以下の先端径を有することが好ましい。複数の突起部を有する場合、隣り合う突起部の間隔は３００～２０００μｍであることが好ましい。突起部のアスペクト比（突起部の高さ／突起部の底面の幅）は、１．２～８．０であることが好ましい。
　図６Ｂ、及び６Ｃは、突起状パターン１００Ａを有する原版１００を用いて、凹状パターン１０Ａを有する樹脂製のモールド１０を作製する工程を示す工程図である。凹状パターン１０Ａとは、モールド１０の一方面から他方面に向けて延びる凹部が、モールド１０の一方面に配置されている状態をいう。凹部の数、凹部の配置される位置等は限定されない。
　以下で説明する第１から第３の方法により、凹状パターン１０Ａを有する母型となるモールド１０を作製することができる。
　まず、第１の方法について説明する。紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を準備する。原版１００の突起状パターン１００Ａを紫外線硬化樹脂に押圧する。紫外線硬化樹脂に原版１００を押圧した状態で、紫外線硬化樹脂に紫外線を照射し、紫外線硬化樹脂を硬化させる。硬化させた紫外線硬化樹脂から原版１００を剥離する。原版１００の突起状パターン１００Ａの反転形状である凹状パターン１０Ａを有する樹脂製のモールド１０が作製される。
　紫外線硬化樹脂とは、紫外線を照射することにより架橋反応、重合反応を経て硬化する樹脂をいう。紫外線重合性官能基としては、（メタ）アクリロイル基、ビニル基、スチリル基、アリル基等の不飽和の重合性官能基等が挙げられる。
　第２の方法について説明する。モールド１０の材料となる熱可塑性樹脂を準備する。突起状パターン１００Ａを有する原版１００を加熱する。加熱された原版１００の突起状パターン１００Ａを熱可塑性樹脂の表面に押圧する。熱可塑性樹脂の表面は軟化されているので、熱可塑性樹脂の表面は突起状パターン１００Ａの形状に変形される。
　熱可塑性樹脂に原版１００を押圧した状態で、原版１００を冷却する。原版１００を冷却することにより熱可塑性樹脂を硬化させる。その後、突起状パターン１００Ａが転写された熱可塑性樹脂から原版１００を剥離する。原版１００の突起状パターン１００Ａの反転形状である凹状パターン１０Ａを有する樹脂製のモールド１０が作製される。
　熱可塑性樹脂１４の材料として、ＬＤＰＥ（Low Density Polyethylene：低密度ポリエチレン）、ＨＤＰＥ（High Density Polyethylene：高密度ポリエチレン）、ＰＰ（polypropylene：ポリプロピレン）、ＰＣ（polycarbonate：ポリカーボネート）等を挙げることができる。
　次に、第３の方法について説明する。ＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード１８４、シルガード：登録商標）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を準備する。原版１００の突起状パターン１００Ａをシリコーン樹脂に押圧する。シリコーン樹脂に原版１００を押圧した状態で、シリコーン樹脂を１００℃で加熱処理し硬化させる。硬化させたシリコーン樹脂から原版１００を剥離する。原版１００の突起状パターン１００Ａの反転形状である凹状パターン１０Ａを有する樹脂製の母型となるモールド１０が作製される。なお、モールド１０を作製する方法は、第１～第３の方法に限定されない。
　次に、図７Ａから７Ｃに示す母型であるモールド１０の作製方法の手順を説明する。図７Ａは、原版１００を準備した状態を示している。突起状パターン１００Ａを有する原版１００は、例えば原版１００となる金属基板をダイヤモンドバイト等の切削工具等を用いて機械加工することにより作製される。金属基板としては、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等を使用することができる。本実施形態では、一つの突起状パターン１００Ａを有する原版１００が作製される。
　突起状パターン１００Ａの意味、突起部の形状、及び寸法等は図６Ａから６Ｃと同様である。
　図７Ｂ、及び７Ｃは、突起状パターン１００Ａを有する原版１００を用いて、凹状パターン１０Ａを有する樹脂製のモールド１０を作製する工程を示す工程図である。
　図７Ｂに示すように、モールド１０となるシート状の熱可塑性樹脂１４を準備する。原版１００とシート状の熱可塑性樹脂１４とを相対的に移動して、原版１００を熱可塑性樹脂１４に押圧する位置を決める。
　原版１００を熱可塑性樹脂１４の軟化温度以上に加熱する。原版１００を熱可塑性樹脂１４の表面１０Ｂの側に押圧する。原版１００の突起状パターン１００Ａが熱可塑性樹脂１４に押圧される。次いで、原版１００を熱可塑性樹脂１４に押圧した状態で、原版１００を冷却することにより、熱可塑性樹脂１４が軟化温度以下になるまで冷却される。
　原版１００と熱可塑性樹脂１４とを引き離して、熱可塑性樹脂１４の表面１０Ｂの側に、突起状パターン１００Ａの反転形状の凹状パターン１０Ａを形成する。
　凹状パターン１０Ａの形成を終えると、熱可塑性樹脂１４の別の領域において、原版１００と熱可塑性樹脂１４との位置決めを行う。次いで、加熱された原版１００を熱可塑性樹脂１４の表面１０Ｂの側に押圧する。原版１００を熱可塑性樹脂１４に押圧した状態で、原版１００を冷却することにより熱可塑性樹脂１４を軟化温度以下になるまで冷却する。
　原版１００と熱可塑性樹脂１４の位置決めと、熱可塑性樹脂１４の表面１０Ｂの側における凹状パターン１０Ａの形成を、必要な回数だけ繰り返す。
　熱可塑性樹脂１４に対して凹状パターン１０Ａの形成を完了することで、母型となるモールド１０が作製される。
　次に、電鋳金型８２を用いてモールドを作製する方法について説明する。図８Ａから８Ｃは電鋳金型８２を用いたモールド５０の作製方法の手順を示す工程図である。
　図８Ａは、電鋳金型８２を準備した状態を示している。電鋳金型８２は、上述の電鋳金型の作製方法により作製される。電鋳金型８２は、一方面に突起状パターン８２Ａを備えている。
　図８Ｂ、及び８Ｃは、突起状パターン８２Ａを有する電鋳金型８２を用いて、電鋳金型８２の突起状パターン８２Ａの反転形状である凹状パターン５０Ａを有する樹脂製のモールド５０を作製する工程を示す工程図である。凹状パターン５０Ａとは、モールド５０の一方面から他方面に向けて延びる凹部が、モールド５０の一方面に配置されている状態をいう。凹部の数、凹部の配置の位置等は限定されない。
　電鋳金型８２を用いてモールド５０を作製する方法について説明する。以下の第１から第３の方法により、凹状パターン５０Ａを有するモールド５０を作製することができる。基本的には、図６Ａから６Ｃに示す、原版１００から母型のモールド１０を作製する方法を適用することができる。
　まず、第１の方法について説明する。紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を準備する。電鋳金型８２の突起状パターン８２Ａを紫外線硬化樹脂に押圧する。紫外線硬化樹脂に電鋳金型８２を押圧した状態で、紫外線硬化樹脂に紫外線を照射し、紫外線硬化樹脂を硬化させる。硬化させた紫外線硬化樹脂から電鋳金型８２を剥離する。電鋳金型８２の突起状パターン８２Ａの反転形状である凹状パターン５０Ａを有する樹脂製のモールド５０を作製することができる。
　第２の方法について説明する。モールド５０の材料となるシート状の熱可塑性樹脂を準備する。突起状パターン８２Ａを有する電鋳金型８２を加熱する。加熱された電鋳金型８２の突起状パターン８２Ａを熱可塑性樹脂の表面に押圧する。熱可塑性樹脂の表面は軟化されているので、突起状パターン８２Ａが熱可塑性樹脂に転写される。
　熱可塑性樹脂に電鋳金型８２を押圧した状態で、熱可塑性樹脂と電鋳金型８２とを冷却する。電鋳金型８２を冷却することにより熱可塑性樹脂を硬化させる。その後、突起状パターン８２Ａが転写された熱可塑性樹脂から電鋳金型８２を剥離する。電鋳金型８２の突起状パターン８２Ａの反転形状である凹状パターン５０Ａを有する樹脂製のモールド５０を作製することができる。
　次に、第３の方法について説明する。ＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を準備する。電鋳金型８２の突起状パターン８２Ａをシリコーン樹脂に押圧する。シリコーン樹脂に電鋳金型８２を押圧した状態で、シリコーン樹脂を１００℃で加熱処理し硬化させる。硬化させたシリコーン樹脂から電鋳金型８２を剥離する。電鋳金型８２の突起状パターン８２Ａの反転形状である凹状パターン５０Ａを有する樹脂製のモールド５０を作製することができる。
　凹状パターン５０Ａは突起状パターン８２Ａの反転形状であるので、凹状パターン５０Ａの各凹部の大きさは、突起状パターン８２Ａの突起部の大きさと、ほぼ同じとなる。但し、モールド５０を作製する方法は、第１～第３の方法に限定されない。
　次に、モールド５０を用いた、微細なパターンを有する成形品である突起状パターンを有する経皮吸収シートの製造方法について説明する。図９Ａから９Ｇは、モールド５０を用いた経皮吸収シートの製造方法の手順を示す工程図である。
　図９Ａは、モールド５０を準備した状態を示している。モールド５０は、図８Ａから８Ｃに示すモールドの作製方法により作製される。モールド５０の表面５０Ｂには凹状パターン５０Ａが形成されている。
　図９Ｂは、モールド５０の凹状パターン５０Ａにポリマー溶解液を供給する供給工程を示している。
　まず、ポリマー溶解液２００を準備する。ポリマー溶解液２００に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールド５０から基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。
　経皮吸収シート２２０を形成する材料としては、水溶性材料を用いることが好ましい。経皮吸収シート２２０の材料を水溶性材料とすることにより、経皮吸収シート２２０に形成された突起状パターン２２０Ａを皮膚内に挿入した際に、溶解し薬品の注入を容易に行うことができる。したがって、ポリマー溶解液２００は水溶性材料を含んでいることが好ましい。ここで水溶性材料とは、水に可溶な材料を意味する。
　なお、ポリマー溶解液２００に薬剤を含ませることができる。ポリマー溶解液２００に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。
　濃度は材料によっても異なるが、薬剤を含まないポリマー溶解液２００中に樹脂ポリマーが１０～５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。薬剤を含むポリマー溶解液２００のポリマー濃度（薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度）としては、０～４０質量％の範囲であることが好ましい。
　ポリマー溶解液２００の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加しても良いし、薬剤が溶解した液体に水溶性高分子の粉体を入れて溶かしても良い。水に溶解しにくい場合、加温して溶解しても良い。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計、又は振動式粘度計で測定することができる。
　図９Ｂに示すように、モールド５０にポリマー溶解液２００を供給し、ポリマー溶解液２００を凹状パターン５０Ａに充填する。すなわち、ポリマー溶解液２００が凹状パターン５０Ａを構成する凹部に充填される。
　ポリマー溶解液２００を凹状パターン５０Ａに充填する方法として、スピンコータを用いて充填する方法、スキージを移動させて充填する方法、スリットノズルを移動させながら充填する方法、ディスペンサーで凹状パターン５０Ａの凹部に充填する方法等を挙げることができる。
　ＷＯ２０１４／０７７２４２に開示されているように、スリットノズルをモールド５０の表面に接触させた状態で、スリットノズルとモールドと相対的に移動させながら、凹状パターン５０Ａにポリマー溶解液２００を供給することが好ましい。スリットノズルをモールドの表面に接触させた状態でスリットノズルとモールド５０と相対的に移動させる場合、モールド５０の表面が平坦性を有していることが好ましい。
　空気の存在により、モールド５０の凹状パターン５０Ａの凹部にポリマー溶解液２００が奥まで入り込み難い場合が考えられる。したがって、供給工程を減圧環境下で行うことが望ましい。減圧環境下とは大気圧以下の状態を意味する。例えば、減圧装置（不図示）内でモールド５０をセットし、モールド５０にポリマー溶解液２００を供給することにより、減圧環境下で凹部内の空気を引き抜きながら、凹状パターン５０Ａの先端までポリマー溶解液２００を充填させることが可能になる。モールド５０が気体透過性の材質である場合に、特に、供給工程を減圧環境下で行うことが有効である。
　また、別の方法として、ポリマー溶解液２００が供給された、モールド５０を耐圧容器の中に入れる。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入する。耐圧容器内を０．５ＭＰａの圧力で５分間保持し、圧力をかけることにより、凹部内の空気を除去し、モールド５０の凹状パターン５０Ａの先端までポリマー溶解液２００を充填することが可能になる。
　図９Ｃは、ポリマー溶解液２００を乾燥させてポリマーシート２１０とする乾燥工程を示している。例えば、モールド５０に供給されたポリマー溶解液２００に風を吹付けることにより乾燥させることができる。
　乾燥は、例えば、４ゾーンに分けて、（１）１５℃でのセット乾燥（低湿、風速４ｍ／ｓｅｃ）、（２）３５℃での弱風乾燥（低湿、風速８ｍ／ｓｅｃ）、（３）５０℃で強風乾燥（風速１２ｍ／ｓｅｃ）、（４)３０℃で強風乾燥（風速２０ｍ／ｓｅｃ）のような条件に設定することで効率的に乾燥できる。
　塗布されたポリマー溶解液２００を乾燥、あるいは、ポリマー溶解液２００をゲル化させた後乾燥させることにより固化し、ポリマーシート２１０とする。ポリマー溶解液２００をゲル化させることにより、形状を縮小させモールド５０からの剥離性を高めることができる。この場合、低湿度の冷風を流すことによりポリマー溶解液２００をゲル化させることができる。完全にゲル化させるために１０～１５〔℃〕の冷風を上記の場合よりも長時間吹付け、この後、上記と同様に風を吹付ける。又、この場合において、この後の乾燥させるために高温の温風を流す際には、温風の温度が高すぎると、ポリマー溶解液２００におけるゲル化が戻ってしまったり、薬剤によっては加熱により分解等により効能が変化したりするため、吹付ける風の温度には注意を要する。
　ポリマーシート２１０とすることで、ポリマー溶解液２００を注入した際の状態よりも縮小し、特に、ゲル化を行う場合は顕著に縮小する。これにより、後述するモールド５０からポリマーシート２１０の剥離が容易となる。
　ポリマーシート２１０とは、ポリマー溶解液２００に所望の乾燥処理を施した後の状態を意味する。ポリマーシート２１０の水分量等は適宜設定される。
　図９Ｄ、及び９Ｅは、ポリマーシート２１０をモールド５０から剥離するポリマーシート剥離工程を示している。図９Ｄに示すように、ポリマーシート２１０に対してモールド５０の反対側の面に、粘着層が形成されているシート状の基材３００を付着させる。基材３００の表面に、表面活性処理をして接着させてもよい。さらには、基材３００を密着させた後に、基材３００の上からポリマー溶解液を塗布して、基材３００を埋め込んでもよい。なお、シート状の基材３００の素材として、例えば、ＰＥＴ（polyethylene terephthalate：ポリエチレンテレフタレート）、ＰＰ（polypropylene：ポリプロピレン）、ＰＣ（polycarbonate：ポリカーボネート）、ＰＥ（Polyethylene：ポリエチレン）等を使用することができる。
　図９Ｅに示すように、基材３００をポリマーシート２１０に付着させた後、基材３００とポリマーシート２１０とを同時に剥離を行う。基材３００のポリマーシート２１０との接着面と反対面に吸盤（不図示）を設置し、エアーで基材３００を吸引しながら垂直に引き上げる。ポリマーシート２１０をモールド５０から剥離し、突起状パターン２２０Ａを有する経皮吸収シート２２０を形成する。
　なお、モールド５０を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド５０を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における、経皮吸収シート２２０の突起状パターン２２０Ａに加えられる応力を緩和することができる。
　経皮吸収シート２２０の突起状パターン２２０Ａは、モールド５０の凹状パターン５０Ａの反転形状となる。ここで、経皮吸収シート２２０は、モールド５０から剥離されたポリマーシート２１０と基本的には同じである。
　図９Ｆ、及び９Ｇは、経皮吸収シート２２０を切断して、個別の経皮吸収シート２２０とする切断工程を示している。
　図９Ｆに示すように、モールド５０から剥離した、突起状パターン２２０Ａを有する経皮吸収シート２２０と基材３００とを切断装置（不図示）にセットする。経皮吸収シート２２０を切断する位置を決定する。基本的には、突起状パターン２２０Ａごとに切断位置を決定する。
　図９Ｇに示すように、経皮吸収シート２２０を切断して、複数の個別の経皮吸収シート２２０とする。なお、本実施形態では、経皮吸収シート２２０と基材３００とを同時に切断する例を示したが、これに限定されない。
　例えば、モールド５０から剥離した経皮吸収シート２２０と基材３００とから、基材３００を剥離し、経皮吸収シート２２０を切断することにより個別の経皮吸収シート２２０とすることができる。
　本実施形態では、ポリマー溶解液２００を凹状パターン５０Ａに充填し、乾燥することによりポリマーシート２１０を形成する場合を説明したが、これに限定されない。
　例えば、薬剤を含むポリマー溶解液２００を凹状パターン５０Ａに充填して乾燥し、その後薬剤を含まないポリマー溶解液２００を凹状パターン５０Ａに充填して乾燥しポリマーシートにすることができる。
　経皮吸収シート２２０を形成できるポリマー溶解液２００を供給する限り、ポリマー溶解液２００を供給する回数、及びポリマー溶解液２００中の薬剤の有無を適宜変更することができる。
　図１０は、個別の経皮吸収シート２２０の斜視図である。個別の経皮吸収シート２２０は、一方面に突起状パターン２２０Ａを有している。また、経皮吸収シート２２０は突起状パターン２２０Ａの形成された面と反対面に基材３００とを有している。
　本実施形態によれば、陰極に取り付けられたモールドから気泡を除去することができ、空洞、及び／又は欠けのない電鋳金型を作製することができる。作製された電鋳金型を用いてモールドを作製することができる。作製されたモールドを用いて経皮吸収シートを製造することができる。
　以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
　（基本条件）
　φ８インチの大きさで、１．５ｍｍの厚さのＬＬＤＰＥ（直鎖状低密度ポリエチレン：Linear Low Density Polyethylene）材料の表面に、０．９ｍｍの深さで底面の直径が０．６ｍｍである略円錐形の凹部を１ｍｍのピッチで形成することにより、針状の凹状パターンを有するＬＤＰＥ製の母型を準備した。母型に対する前処理として、凹状パターンを有する母型に、スパッター処理により、０．２μｍの厚みＮｉ膜を形成した。前処理された母型を、電鋳槽に保持され４５℃に温度管理された電鋳液に浸漬し、母型を浸漬した後、０．１５ｍｍの厚みの電鋳金型が得られるように電鋳処理を行った。電鋳液として、スルファミン酸ニッケル電鋳液（昭和化学株式会社製、ＮＳ１６０）を用いた。
　（実施例１）
　電鋳液に浸漬する前に、以下の条件で脱泡処理を行った。前処理された母型を前処理液槽に保持される２５℃に温度管理された前処理液に浸漬した。前処理液として純水を用いた。真空脱気装置（チヨダエレクトリック社製、水系真空脱気装置ＴＫＨ－１１）により、５Ｌ／分の処理水量で純水に対し脱気処理を行いながら、６００Ｗの出力で、３５ｋＨｚの基本周波数の超音波を、母型の凹状パターンに３分間印加した。純水の溶存酸素濃度は１．０ｍｇ／Ｌ以下であった。
　脱泡処理を終えた母型を前処理液槽から取り出して電鋳液に浸漬し、基本条件にしたがい電鋳処理を行った。
　（比較例１）
　電鋳液に浸漬する前に、以下の条件で脱泡処理を行った。前処理された母型を前処理液槽に保持される２５℃に温度管理された純水に浸漬した。６００Ｗの出力で、３５ｋＨｚの基本周波数の超音波を、母型の凹状パターンに３分間印加した。実施例１とは異なり、真空脱気装置による脱気処理を行わなかった。
　脱泡処理を終えた母型を前処理液槽から取り出して電鋳液に浸漬し、基本条件にしたがい電鋳処理を行った。
　（比較例２）
　脱泡処理を行わずに、基本条件にしたがい電鋳処理を行った。
　（結果）
　図１１は、実施例１に係る電鋳金型の突起状パターンの外観写真であり、図１２は比較例１に係る電鋳金型の外観写真であり、図１３は、比較例２に係る電鋳金型の外観写真である。
　実施例１に係る電鋳金型の外観写真によれば、突起状パターンに空洞、及び／又は欠けが見られなかった。一方、比較例１では、突起状パターンの一部の突起部に空洞、及び／又は欠けが見られた。また、比較例２では、突起状パターンの多くの突起部に空洞、及び／又は欠けが見られた。
　実施例によれば、電鋳処理を行う前に、脱気された前処理液に針状の凹状パターンを有する母型を浸漬し、かつ超音波を凹状パターンに向けて印加することにより、脱気された前処理液を、凹部内に、十分充填することができる。この針状の凹状パターンに脱気された前処理液が充填された母型を用いることで、電鋳金型に空洞、及び／又は欠けが発生することを抑制できる。
　次に、実施例１により得られた電鋳金型を用いて経皮吸収シートを製造した。
　（モールドの作製）
　実施例１により得られた電鋳金型の上に、０．６ｍｍの厚みのシリコーンゴム（ダウコーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ－ＭＤＸ４－４２１０）の膜を形成した。電鋳金型の先端部を膜表面から５０μｍ突出させた状態で、シリコーンゴムの膜を熱硬化させた。次いで、電鋳金型から硬化されたシリコーンゴムの膜を剥離した。約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品のモールドを作製した。モールドの中央部に１０列×１０行の２次元配列された凹状パターンを形成した。凹状パターンの開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
　（薬剤を含むポリマー溶解液の調製）
　ヒドロキシエチルスターチ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ　Ｋａｂｉ社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液した。次に、薬剤として２質量％のヒト血清アルブミン（和光純薬社製）を水溶液に添加した。この水溶液を、薬剤を含むポリマー溶解液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、薬剤を含むポリマー溶解液（薬液）に対して脱気を行った。
　（薬剤を含まないポリマー溶解液の調製）
　ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）を水で溶解し、３０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まないポリマー溶解液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、薬剤を含まないポリマー溶解液（基材液）に対して脱気を行った。
　（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
　薬液充填装置を用いてモールドの凹状パターンに薬液を充填した。薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部、及びＺ軸駆動部を有する駆動部と、ノズルを取り付け可能な液供給装置（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ－ＩＩＩ）と、モールドを固定する吸引台と、モールド表面形状を測定するレーザー変位計（パナソニック社製ＨＬ－Ｃ２０１Ａ）と、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル（共和電業製ＬＣＸ－Ａ－５００Ｎ）と、表面形状、押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御システムと、液供給装置に取り付けられたステンレス製のノズルと、を備える。
　水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ－０１０、ポアフロン：登録商標）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドとを吸引台に固定した。
　Ｚ軸駆動部を用いてノズルをモールドの表面に押し付けつつ、Ｘ軸駆動部を用いてノズルを移動させながら、凹状パターンにノズルから薬液を充填した。薬液の充填を終えた後のモールドを、温度５℃、相対湿度５０％ＲＨの環境下にて３０分間静置することにより、薬液を乾燥させた。乾燥させることにより薬液を凹状パターンの先端に局在させた。
　（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
　開口部を有するステンレス製の薄板を型として準備した。薬液を充填したモールドを吸引装置に吸引固定した。モールドの凹状パターンが、ステンレス製薄板の開口部の中に入るように位置合わせした。モールドの表面にステンレス製薄板を重ね合せた。ステンレス製薄板の開口部に基材液を流し込み、過剰な基材液をスキージまたは丸棒で掻きとった。基材液を凹状パターンに充填した。
　温度２３℃、相対湿度４５％ＲＨ、及び風速０．４ｍ／ｓの環境下で、３５℃のホットプレート上にモールドを設置して６時間静置することにより乾燥した。基材液の含水率は５％以下に達した。
　（剥離工程）
　エアーで吸引しながらポリマーシートを引き上げる方法により、ポリマーシートをモールドから剥離した。先端に薬剤を含む層と薬剤を含まない層とにより構成される三次元配列構造の突起状パターンを有する経皮吸収シートを製造した。
　（経皮吸収シートの形状）
　経皮吸収シートの突起状パターンに欠陥は見られなかった。実施例１で作製された電鋳金型に空洞、及び／又は欠けが発生していない。この電鋳金型を利用して反転型のモールドを作製し、このモールドから経皮吸収シートを製造しているので、突起状パターンに欠陥が見られなかった。また、電鋳金型を利用しているので、反転型のモールドを効率的に作製でき、結果として経皮吸収シートを効率的に製造することができる。
１０　モールド
１０Ａ　凹状パターン
１０Ｂ　表面
１２　凹部
１４　熱可塑性樹脂
２０　陰極
２２　シャフト
２４　陰極板
２６　固定部材
３０　前処理液槽
３２　前処理液
３４　循環流路
３６　真空脱気装置
３８　超音波振動子
４０　溶存酸素計
５０　モールド
５０Ａ　凹状パターン
５０Ｂ　表面
６０　電鋳装置
６２、６２Ａ　電鋳液
６４　電鋳槽
６６　ドレーン槽
６８　ペレット
７０　チタンケース
７２　排水配管
７４　供給配管
８０　金属体
８２　電鋳金型
８２Ａ　突起状パターン
１００　原版
１００Ａ　突起状パターン
１００Ｂ　平面
２００　ポリマー溶解液
２１０　ポリマーシート
２２０　経皮吸収シート
２２０Ａ　突起状パターン
３００　基材

Claims (10)

  1. 　針状の凹状パターンを有する母型を準備する準備工程と、
    　前処理液槽に保持される脱気された前処理液に前記母型を浸漬し、前記母型の凹状パターンに超音波振動子から発生される超音波を印加し、前記凹状パターンを構成する凹部に前記前処理液を充填する充填工程と、
    　前記前処理液槽から前記母型を取り出す取出し工程と、
    　前記母型を、電鋳槽に保持される電鋳液に浸漬し、電鋳処理することにより前記母型の凹状パターンの面に金属体を形成する形成工程と、
    　前記金属体を前記母型から剥離して、前記凹状パターンの反転形状の突起状パターンを有する電鋳金型を得る剥離工程と、
    　前記電鋳金型を用いて凹状パターンを有するモールドを作製する工程と、
    　前記モールドの凹状パターンへ薬剤を含むポリマー溶解液を充填し、次いで前記ポリマー溶解液を乾燥させることによりポリマーシートを形成する工程と、
    　を含む経皮吸収シートの製造方法。
  2. 　前記前処理液が水である請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  3. 　前記超音波振動子と前記母型の前記凹状パターンの形成される表面とを対向配置させる、請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  4. 　前記母型が樹脂材料で構成される、請求項１から３の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  5. 　前記樹脂材料が、熱可塑性樹脂、又は紫外線硬化樹脂である、請求項４に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  6. 　前記脱気された前処理液の溶存酸素濃度が０．５ｍｇ／Ｌ以下である請求項１から５の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  7. 　前記前処理液槽に循環流路を介して接続される真空脱気装置を備え、前記脱気された前処理液は、前処理液を前記前処理液槽と前記真空脱気装置との間を循環させることにより準備される請求項１から６の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  8. 　前記モールドを作製する工程は、前記電鋳金型の突起状パターンの反転形状である凹状パターンを有する樹脂製のモールドを作製することを含む請求項１から７の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  9. 　前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程を含む請求項１から８の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
  10. 　前記ポリマー溶解液が水溶性材料を含む請求項１から９の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
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