WO2017056075A1 - Proceso para la preparación y estabilización de emulsiones con omega-3 mediante redes cristalinas isométricas de derivados de celulosa. - Google Patents

Proceso para la preparación y estabilización de emulsiones con omega-3 mediante redes cristalinas isométricas de derivados de celulosa. Download PDF

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Fernando Moreno Egea
Antonio MARTÍNEZ FÉREZ
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Definitions

  • the present invention is part of the field of specialized nutrition, both in enteral clinical nutrition, as dietary and nutraceutical nutrition.
  • the emulsions of the present invention can be used for the preparation of special medical foods necessary to complement the nutritional needs in subjects suffering from diseases with related dietary deficiencies, as well as nutritional supplements as a supplement to diet, sports nutrition or infant nutrition among others.
  • emulsions are thermodynamically unstable systems and the phases that compose it tend to be separated by different mechanisms.
  • emulsions can be stabilized kinetically, even for long periods of time, using two types of substances, emulsifiers and stabilizers that retard or inhibit destabilization mechanisms.
  • the notion of stability is of course relative, but it refers to an almost no change over a period long enough for the purpose of practical application, which may vary from a few minutes to a few years.
  • O / W emulsions have been used since the last decades for the vehiculization of active ingredients of different nature.
  • mayonnaises, dressings and sauces other more significant examples related to the controlled release of aromas (EP 1 1 16515), fat soluble active ingredients such as conjugated linoleic acid (CA 2455226 C), can be highlighted.
  • CA 2455226 C conjugated linoleic acid
  • Erucic acid (US 5773073 A), ester esters (US 20060029622 A1) or phytosterols (WO 99/63841), vitamins such as beta-carotene (US 6007856 A), lycopene (WO 2014051 1 16 A1), lutein (CN 104366508 A ), zeaxanthin (US 20140170247 A1), vitamin A (US 3089823 A) or D (US 2463738 A), antioxidants such as tocopherols (EP 0868918 B1), flavonoids (WO 201 1049629 A2), polyphenols (US 20090208472 A1) or curcumin (CN 100486567 C), nutraceuticals such as coenzyme Q10 (US 20090142324 A1) and drugs such as benzodiazepine (WO 2003004015 A1) or mixtures of non-steroidal anti-inflammatory drugs (US 8512687 B2) among others.
  • vitamins such as beta-carotene (US 6007856 A), ly
  • Omega-3 fatty acids are a family of polyunsaturated fatty acids, which include among others alpha linolenic acid (ALA), eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexanoic acid (DHA) and docosapentanoic acid (n- 3) DPA. These are essential fatty acids that in mammals cannot be synthesized from other substances and therefore must be incorporated into the diet. ALA is transformed into EPA and DHA in the body, but the conversion rate is very low.
  • ALA alpha linolenic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexanoic acid
  • n- 3 DPA docosapentanoic acid
  • sources with high EPA and DHA content are marine organisms, including among other fish, such as salmon, anchovy, krill, or seaweed, sources with high ALA content are for example nuts, chia seeds, hemp, flax or Camelina, among others.
  • DHA is the most abundant Omega-3 or (n-3) fatty acid in mammalian brains, and its content is modified based on parameters such as the intake of different types of fatty acids, and age, decreasing their content as age increases.
  • Omega-3 fatty acids are a component of neurons, nerve endings, myelin and nuclear membranes (Bourre J et al, 1989).
  • Omega-3 fatty acids have neuroprotective properties and are an option in the treatment of various neurodegenerative diseases and neurological disorders.
  • the administration of high doses of Omega-3 is associated with a lower risk of Alzheimer's disease (Mazereeuw G et al, 2012).
  • Beneficial effects have also been proven in the treatment of clinical emotional disorders with EPA (Dyall SC, 2015).
  • lipids used in food are in the form of tri-glycerides (TG).
  • TG tri-glycerides
  • the distribution and composition of fatty acids in dietary tri-glycerides has an impact on their bioavailability and therefore on their function in the body.
  • tri-glycerides Dietary encounters with gastrointestinal lipases result in the formation of mono-glycerides or monoacylglycerols (MAG) sn-2 (sn-2 refers to the position 2 of glycerol) and two free fatty acids that are absorbed by enterocytes. Once inside the enterocytes, the sn-2 MAGs are reacted back to tri-glycerides and released into the lymphatic circulation via chylomicrons.
  • MAG monoacylglycerols
  • the administration of partially digested tri-glycerides can help intraluminal solubilization and absorption of enterocytes.
  • the mono-glycerides can thus be identified as potential fatty acid vehicles under conditions of low activity with lipases (Cruz-Hernández C et al, 2012).
  • MAG-shaped oils are produced by esterification of free fatty acids with glycerol followed by purification by short step distillation.
  • Several MAG isomers can be produced: sn-1 (3) -MAG and sn-2-MAG.
  • Unsaturated MAG sn-2 EPA and DHA are not stable and rapidly isomerized to give rise to sn-1 (3) -MAG.
  • the vision in 201 1; (DHA) can wear this
  • oleic acid is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • Pro-resolving lipid mediators are powerful endogenous bioactive products, derived from essential fatty acids that are synthesized by stereospecific and positional incorporation of one, two or three molecules of molecular oxygen in the essential fatty acid, using EPA, DHA, DPA or ARA as a substrate in a reaction catalyzed by lipoxygenase of fatty acids, type 2 cyclooxygenases, acetylated by aspirin and various oxidases of the Cytochrome P450.
  • SPMs Specialized Pro-resolving lipid mediators
  • the first lipid mediators derived from the ARA, were described by Serhan CN et al (Serhan CN et al, 1984), and their pro-resolving activity was discovered by Dr. Serhan (Serhan CN et al, 2000; Levy et al, 2001). Therefore, SPMs participate in the biological processes of inflammation and constitute promising candidates for the preparation of drugs, nutraceuticals and hospital foods for the treatment of inflammatory diseases and / or diseases or disorders in which an inflammatory response is manifested by the organism.
  • lipid mediators such as resolvins (Serhan CN et al, 2000) and DHA-derived proteins (Serhan CN et al, 2002; Hong S et al, 2003) and EPA, as well as derived maresins of the DHA. More recently, maresins, resolvins and proteins derived from DPA n-3 have been identified (Dalli et al, 2013).
  • Marine oils fish, crustaceans, algae and mollusks, have high levels of polyunsaturated fatty acids Omega-3 EPA, DPA and DHA, so they also have detectable levels of PMS, promoted through the biological routes described above.
  • oils enriched in SPMs can be obtained by purification processes described in the prior art.
  • Omega-3 such as Incromega TM, an Omega-3 emulsion that contains 250mg of EPA + DHA per dose (5 g of emulsion), in the form of syrup or sachets.
  • Tegor Omega-3 emulsion sold in 250 ml bottles and contains 800 mg of EPA and 400 mg of DHA per dose, in addition to vitamin C and E.
  • Qmelife TM Smooth DHA500 TG is an emulsion containing Omega-3 Rapid bioavailability and produced with microencapsulation technology, this emulsion contains 70% minimum Omega-3, and 55% minimum DHA.
  • Other emulsions of Omega-3 that can be found on the market are OTEC TM 250CL-K or Nutegrity TM.
  • the Smartfish emulsion comes in 5 g sachets containing 2250 mg of salmon oil, with a content of 630 mg of Omega-3, of which 245 mg are EPA and 245 mg are DHA.
  • Coromega® is an emulsion that contains 650 mg Omega-3 in the form of tri-glyceride, which comes in 2.5 g doses, of which 350 mg are EPA and 230 mg are from DHA, and demonstrates greater absorption in a study carried out in 10 subjects comparing with the consumption of an encapsulated equivalent oil (Raatz SK et al, 2009).
  • Omega Swirl Barlean 's is a liquid stabilized in gel form with the taste and texture of a smoothie containing about 720 mg EPA and DHA in triglyceride form by 15 milliliters of composition.
  • the bioavailability of emulsified oil is related to the particle size of the emulsion, making it a crucial parameter when designing emulsions.
  • Cellulose derivatives have traditionally been used as fillers, some of them non-metabolizable, binders in granulation processes or simply thickeners.
  • Microcrystalline cellulose for example, has been widely used as a filler in low-calorie foods. For its part, carboxymethyl cellulose, is mainly used to increase the viscosity of food. On other occasions, they have been used as simple sources of insoluble dietary fiber.
  • emulsions do not have an ordered internal dynamic structure.
  • the oil droplets are dispersed in a liquid matrix (dispersion medium) in a disorderly manner, and it is normally assumed that they are statistically distributed, tending to coalesce over time. Many of them are also insoluble or hardly soluble in other liquid matrices, which together with the organoleptic defects related to their fishy smell and the poor fluid dynamic characteristics that lead to a high residue in the mouth, make it difficult for the consumer to choose this form of take Omega-3 oil.
  • emulsions are not flexible or adaptable to the chemical form of Omega-3 in the emulsion (mono-glyceride, di-glyceride, triglyceride, ethyl ester), the ratio between them or the proportion What are they in? Also, final particle sizes below 1 mill and size distribution Homogeneous particles are not easily attainable in commercial emulsions.
  • An emulsion of these characteristics allows greater physical and chemical stability, increased bioavailability of the contained oils and improved gastro-resistance, all resulting in a controlled release of Omega-3 fatty acids, and optionally lipid mediators pro -resolutivos (SPMs), contained in the emulsion, as well as a lower coalescence compared to other commercial emulsions.
  • SPMs pro -resolutivos
  • the ordering of the micro droplets of the emulsion oil within a three-dimensional network allows better control of the destabilization mechanisms (flocculation, sedimentation, etc.) inherent in any emulsion, which allows for an emulsion design with greater guarantee of success in terms of stability.
  • the present invention is directed to a new oil-in-water (O / W) emulsion where the oil comprises Omega-3 fatty acids and which may also contain SPMs.
  • Said emulsion is characterized by further comprising at least two cellulose derivatives and a hydrophilic emulsifier.
  • the present invention relates to the method or process of preparing an oil-in-water (O / W) emulsion as defined above comprising the following steps:
  • the present invention relates to an oil-in-water (O / W) emulsion obtainable according to the method described in the second inventive aspect.
  • the present invention relates to the use of the emulsion as defined above as a dietary supplement, nutraceutical product, medical food, pharmaceutical composition, medicament, in sports nutrition, enteral and / or infant nutrition.
  • Figure 1 Shows a real image of the emulsion of the invention.
  • Figure 2 Shows the particle size distribution of the EMOX-2 emulsion, the percentage of particles versus the particle diameter, for an emulsion containing Omega-3 oil.
  • Figure 3 Shows the particle size distribution of the EMOX-3 emulsion, the percentage of particles versus the particle diameter, for an emulsion containing Omega-3 oil. Detailed description of the invention
  • the present invention relates to an oil-in-water (O / W) emulsion where the oil comprises Omega-3 fatty acids and wherein said emulsion further comprises at least two cellulose derivatives and at least one hydrophilic emulsifier.
  • O / W oil-in-water
  • the at least two cellulose derivatives are joined in the aqueous phase forming a three-dimensional network in which the oil is distributed.
  • the at least two cellulose derivatives are joined in the aqueous phase forming an isometric crystalline network in which the oil is distributed.
  • cellulose derivatives The binding of cellulose derivatives occurs through hydrogen bridge bonds between the hydroxyl groups and the oxygen atoms present in the polymer chains of said derivatives.
  • cellulose derivatives must be previously activated.
  • said derivatives are subjected to vigorous agitation in the aqueous phase, creating shear forces that allow hydration in such a way that interaction between adjacent chains is favored.
  • an aqueous emulsion that in the absence of these cellulosic derivatives would contain oil in a disorderly manner, becoming an aqueous phase with a similar ordered microstructure to that of a three-dimensional cubic network.
  • An emulsion of these characteristics allows greater physical and chemical stability, increased bioavailability of the contained oils and improved gastro-resistance, all resulting in a controlled release of Omega-3 fatty acids, and optionally the SPMs, contents in the emulsion, as well as a lower coalescence compared to other commercial emulsions.
  • the ordering of the micro droplets of the emulsion oil within a three-dimensional network allows better control of the destabilization mechanisms (flocculation, sedimentation, etc.) inherent in any emulsion, which allows for an emulsion design with greater guarantee of success in terms of stability.
  • the oil comprises at least 5% by weight of Omega-3 fatty acids.
  • cellulose derivatives are selected from microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose, ethyl methyl cellulose, methyl cellulose, methyl cellulose xanthan gum, guar gum and gum arabic.
  • the cellulose derivatives are selected from microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose and xanthan gum.
  • cellulose derivatives are selected from microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose, ethyl methyl cellulose and methyl cellulose .
  • the emulsion comprises two cellulose derivatives wherein said two derivatives are microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose.
  • Microcrystalline cellulose is an example of a cellulose derivative. It is a polysaccharide consisting of a linear chain from several hundred to many thousands of ⁇ -linked D-glucose molecules (1-> 4). The multiple hydroxyl groups of a glucose chain form hydrogen bridge bonds with oxygen atoms of the same chain or with those of a neighboring chain, keeping the chains firmly, together from side to side and forming microfibers of great strength tensile.
  • Another example of cellulose derivative is carboxymethylcellulose or carmellose, an organic compound, derived from cellulose, which is composed of carboxymethyl groups, linked to some hydroxyl groups, and which is present in glucopyranose polymers.
  • the content of cellulose derivatives in the emulsion is less than 5% by weight with respect to the total weight of the emulsion.
  • the content of cellulose derivatives in the emulsion is less than 4% by weight with respect to the total weight of the emulsion.
  • the content of cellulose derivatives in the emulsion is less than 3% by weight with respect to the total weight of the emulsion. In a more preferred embodiment, the content of cellulose derivatives in the emulsion is less than 2% by weight with respect to the total weight of the emulsion.
  • the content of cellulose derivatives in the emulsion is between 0.5% and 1.5% by weight with respect to the total weight of the emulsion.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids.
  • Omega-3 fatty acids are a family of polyunsaturated fatty acids, including alpha linolenic acid (ALA), eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexanoic acid (DHA) and docosapentanoic acid (n-) 3) (DPA n-3). These are essential fatty acids that in mammals cannot be synthesized from other substances and therefore must be incorporated into the diet. ALA is transformed into EPA and DHA in the body, but the conversion rate is very low.
  • the emulsion oil is an oil extracted from a natural source that is enriched or has a high content of Omega-3 fatty acids.
  • the oil comprising Omega-3 fatty acids of the emulsion of the invention can be obtained from sources of animal, vegetable or microbial origin, among others, such as fish oil, krill oil, oil of plant origin, microbial oil and / or combinations thereof.
  • the oil comprising Omega-3 fatty acids in the emulsion is fish oil.
  • the oil comprising Omega-3 fatty acids in the emulsion is krill oil.
  • the oil comprising Omega-3 fatty acids in the emulsion is seaweed oil.
  • the oil comprising Omega-3 fatty acids in the emulsion comprises at least 1% by weight of eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), based on the weight of the oil.
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • the emulsion comprises at least 1% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 5% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 10% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 15% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil. In another particular embodiment of the invention, the emulsion comprises at least 20% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 25% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 30% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil. In another particular embodiment of the invention, the emulsion comprises at least 35% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 40% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 45% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 50% by weight of EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 15% by weight of DPA n-3 with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 25% by weight of DPA n-3 and / or EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 30% by weight of DPA n-3 and / or EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 45% by weight of DPA n-3 and / or EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • the emulsion comprises at least 50% by weight of DPA n-3 and / or EPA and / or DHA with respect to the total weight of the oil.
  • Omega-3 fatty acids are mainly in the form of tri-glycerides.
  • Omega-3 fatty acids can be transformed into other chemical forms such as ethyl esters (EE), mono-glycerides (MAG), di-glycerides (DG), phospholipids or free fatty acids (FFA) among others, using methods widely known in the state of the art using chemical processes, for example by transesterification of tri-glycerides with a Ci-C 8 alkyl alcohol such as methanol, ethanol , propanol, isopropanol, also forming phospholipids, preferably phosphoglycerides, or by enzymatic processes with enzymatic transesterification reactions.
  • Omega-3 fatty acids can be concentrated and fractionated into specific compounds, such as EPA, DHA and / or DPA n-3 selectively, using separation and extraction methods widely described in the state of the art and accessible for skilled.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids in the form of CrC 8 alkyl ester.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids in the form of ethyl ester.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids in the form of phospholipid. In a preferred embodiment, the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids in the form of phosphoglyceride.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids in the form of tri-glyceride.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises at least 60% by weight, relative to the oil, of Omega-3 fatty acids in the form of tri-glycerides.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids in the form of free fatty acids, asters, phospholipids, mono-glycerides, di-glycerides, tri-glycerides and / or combinations thereof.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises omega-3 fatty acids in the form of tri-glyceride and a mixture of partial glycerides (mono-glycerides and di-glycerides).
  • Omega-3 MAG fatty acids are well absorbed by the gastrointestinal tract, are not toxic, and their metabolites are found in the bloodstream and tissues (Morin C et al, 2013; PCT / CA2008 / 000530; PCT / CA2008 / 000301).
  • Philippoussis et al have shown that MAG-shaped lipids better induce apoptosis in T cells compared to the corresponding free fatty acids (Philippoussis F et al, 2001). Therefore, under certain conditions the administration of Omega-3 fatty acids in the form of MAG may have an advantage over other chemical forms of administration of Omega-3 fatty acids, due to their better absorption and their use is, therefore, more efficient.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises Omega-3 fatty acids in the form of mono-glyceride.
  • the oil contained in the emulsion of the invention comprises at least 40% by weight, relative to the oil, of Omega-3 fatty acids in the form of mono-glyceride.
  • the emulsion oil further comprises at least one pro-resolutive lipid mediator (SPM).
  • SPM pro-resolutive lipid mediator
  • the SPM is selected from lipoxin A4, 15-epi-lipoxin A4, lipoxin B4, 15-epi-lipoxin B4, RvE1, 18S-RvE1, 20-hydroxy-RvE1, RvE2, 18S-RvE2, 18S- RvE3, 18R-RvE3, MaR1, 7S-MaR1, 13R.14S- MaR2, 14S-hydroperoxi- DHA.PDX, 14S, 21 R-diHDHA, 14R, 21 S-diHDHA, 14R, 21 R-diHDHA, 14S, 21 S-diHDHA, 16.17-diHDHA, 16.17-Epoxy-DHA, 7,8-epoxy-17S-HDHA, PD1, 10S, 17S-HDHA, 16,175-diHDHA, 16,17-Epoxy-DHA, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-Rv D
  • the SPM is selected from 18R / S-HEPE, 17R / S-HDHA, 5S-HEPE, 15RS-HEPE, 4R / S-HDHA, 7R / S-HDHA, 10R / S-HDHA, 14R / S-HDHA and RvE1 and mixtures thereof.
  • the SPM is 17S / R-HDHA. In another more preferred embodiment, the SPM is 18R / S-HEPE.
  • the pro-resolutive lipid mediators are 17S / R-HDHA and 18S / R-HEPE.
  • the emulsion comprises between 0.0005% and 1% by weight of 17S / R-HDHA and 18S / R-HEPE, where the percentage by weight is with respect to the total weight of the emulsion.
  • the emulsion comprises between 0.0005% and 1% by weight of 17S / R-HDHA, 18S / R-HEPE and 14R / S-HDHA where the weight percentage is relative to the total weight of the emulsion.
  • the emulsion of the invention is characterized in that it comprises:
  • the hydrophilic emulsifier is selected from polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan trytearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate , monoacetyltartaric and diacetyltartaric esters of mono and diglycerides of fatty acids, and citric esters of mono and diglycerides of fatty acids, and mixtures thereof.
  • the preservative or preservatives are selected from potassium sorbate, sodium benzoate, propyl hydroxybenzoate and methyl hydroxybenzoate.
  • the preservative is potassium sorbate and / or potassium benzoate.
  • the emulsion of the invention may comprise at least one food sweetener, for example, but not limited to sucralose, xylitol, stevia and cane sugar organic and / or at least one aroma such as, but not limited to, lemon oil, peppermint oil, pineapple aroma, coconut oil, orange flavoring, mango flavoring, limeta flavoring, peach flavoring and / or clementine aroma.
  • the emulsion comprises at least one sweetener.
  • the sweetener is sucralose and / or xylitol.
  • the aroma is lemon oil and / or peppermint oil.
  • the emulsion of the invention may contain at least one antioxidant.
  • the antioxidant is selected from, curcumin demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin, vitamin E (tocopherol), vitamin C (ascorbic acid), derivatives of ascorbic acid and / or rosemary extract and its derivatives.
  • the emulsion contains a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the emulsion is soluble in aqueous solution.
  • the emulsion preparation process of the invention allows to obtain emulsions with a particle size between 400 nanometers (nm) and 2,000 nm, depending on the homogenization process used, which increases the bioavailability of Omega-3 fatty acids and its case also of the SPMs.
  • the emulsion has a particle size between 600 and 1 300 nm.
  • the orderly structuring of the emulsion of the invention by joining the cellulose derivatives confers stability to the emulsion and also allows the emulsion to adapt to different market needs, emulsions can be designed with different flavors and textures that allow ingestion. Simple emulsion.
  • the method or method of preparing an emulsion of the invention comprises the following steps:
  • the aqueous phase further comprises preservatives, such as and without limitation sorbates such as potassium sorbate, sodium sorbate or benzoates such as sodium benzoate or calcium benzoate among others and sweeteners, such as for example sucralose, stevia, organic cane sugar or xylitol among others using mechanical agitation.
  • preservatives such as and without limitation sorbates such as potassium sorbate, sodium sorbate or benzoates such as sodium benzoate or calcium benzoate among others and sweeteners, such as for example sucralose, stevia, organic cane sugar or xylitol among others using mechanical agitation.
  • Said components are added to the aqueous phase prior to the incorporation of the cellulose derivatives.
  • the mixture of at least two cellulose derivatives is added which are activated by mechanical stirring at a preferably high speed, followed by the addition of a hydrophilic emulsifier.
  • the oil phase is prepared from the oil obtained by extraction from a natural source and compris
  • aromas such as mint aroma, lemon aroma, pineapple aroma, coconut oil, orange aroma, mango aroma, limeta aroma, peach aroma, clementine aroma are added to the oil phase.
  • others and antioxidants such as curcumin demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin, vitamin E (tocopherol), vitamin C (ascorbic acid), derivatives of ascorbic acid, rosemary extract and its derivatives, stirring said mixture.
  • the oil phase and the aqueous phase are mixed and homogenized until a homogeneous emulsion is achieved.
  • the pH of the emulsion is adjusted, using an acidulant, for example but not limited to sodium citrate.
  • an acidulant for example but not limited to sodium citrate.
  • the emulsion of the invention is stable between 2 and 80 °.
  • said emulsion preparation process of the invention allows to obtain emulsions with a particle size between 400 nanometers (nm) and 2,000 nm, depending on the homogenization process used, which increases the bioavailability of Omega-fatty acids. 3 and, where appropriate, also of SPMs, and is soluble in water.
  • the invention relates to the use of the emulsion as defined above as a dietary supplement, nutraceutical product, medical food, pharmaceutical composition, medicament, sports nutrition, enteral and / or infant nutrition.
  • the invention relates to the use of the emulsion as defined above in enteral nutrition.
  • Enteral nutrition is performed when voluntary oral feeding is not possible through a catheter, suppressing the passage through the oral cavity and esophagus, so that administration is performed directly on different sections of the digestive tract such as the stomach, duodenum or jejunum
  • the enteral route of administration refers to administration, orally, sublingually, gastroenterically or rectally.
  • the oral route refers to the administration through the oral cavity to the stomach or the proximal portion of the small intestine, subsequently crossing the intestinal wall and the liver.
  • the emulsion of the invention can be administered orally.
  • the emulsion of the invention can also be mixed with other liquids such as juices, yogurts, milkshakes, milk or infusions among others before oral administration.
  • the emulsion of the invention can be administered gastroenterically through a probe serving as nutritional support for subjects that cannot be fed orally.
  • the emulsion of the invention can be included in different forms of presentation, adapted to different uses, such as in sachet, in the form of syrup, in plastic or glass bottles or bottles and drinkable vials among others.
  • the emulsion of the invention may be presented in plastic or glass bottles.
  • the invention relates to the use of the emulsion as defined above as a dietary supplement, nutraceutical product, medical food and / or a pharmaceutical composition.
  • the invention relates to the use of the emulsion as defined above as a food or dietary supplement.
  • Dietary or dietary supplements are preparations that are administered orally, intended to supplement the diet and contain a "food ingredient", such as vitamins, minerals, fatty acids such as Omega-3 fatty acids or plant extracts among others and that serve to complement the diet, and not as substitutes for a conventional food.
  • the invention relates to the use of the emulsion as defined above in infant nutrition.
  • DHA deep-chain polyunsaturated fatty acids
  • LC-PUFA long-chain polyunsaturated fatty acids
  • the invention relates to the use of the emulsion as defined above as medical food.
  • a medical food is a food that is formulated to be consumed orally or administered enterically under the supervision of a doctor and that is intended for the specific dietary management of a disease or disorder for which, after a medical evaluation, it is they have established distinctive nutritional requirements, based on recognized scientific principles.
  • medical foods are specially formulated and processed (unlike a food used in its natural state) to be supplied to a patient who is very sick or who requires the use of the product as an important component of the specific dietary management of the disease or condition suffering.
  • a medical food has the following characteristics:
  • the invention relates to the use of the emulsion as defined above for the preparation of a medical food for the specific dietary management of a disease or disorder with an inflammatory component.
  • the emulsion of the invention can be used in the preparation of a pharmaceutical composition further comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient, adjuvant and / or carrier.
  • compositions containing an effective therapeutic amount of the emulsion of the present invention together with pharmaceutically acceptable carriers constitute a further aspect of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a diluent, adjuvant or excipient with which the active substance is administered.
  • Such pharmaceutical vehicles may be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. Water or aqueous solutions of saline solution are preferably used as vehicles.
  • the vehicles of the invention are approved by the regulatory agency of a state government or a federal government, or are listed in the American Pharmacopoeia, in the European Pharmacopoeia or in any pharmacopoeia generally recognized for use in animals and particularly in animals. humans.
  • the emulsion of the invention can be used for the manufacture of a medicament useful for enteral administration to a subject for the treatment of a disease or disorder that is associated with an inflammatory component by administering the therapeutically effective dose.
  • the diseases present with an inflammatory component can be selected from: Crohn's disease, IBD, fatty liver, wound healing, inflammation arterial, arthritis, psoriasis, urticaria, vasculitis, asthma, eye inflammation, lung inflammation, dermatitis, cardiovascular diseases, AIDS, Alzheimer's, atherosclerosis, cancer, type 2 diabetes, hypertension, neuromuscular disorders, obesity, infectious diseases, leukemia, lymphoma, syndrome Metabolic, obesity, infarction, rheumatism, transplants, periodontal diseases, brain damage, trauma, cystic fibrosis and muscle disorders.
  • the use of the emulsion of the invention or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament or alternatively its use as a medicament, for the treatment of a disease or disorder that occurs with an inflammatory component may be obviously understood as a method of treating such a disease or disorder, which comprises the administration to a subject of a therapeutically effective amount of said emulsion or pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also relates to a method of treating a disease or disorder (preferably selected from Crohn's disease, IBD, fatty liver, wound healing, arterial inflammation, arthritis, psoriasis, urticaria, vasculitis, asthma , eye inflammation, lung inflammation, dermatitis, cardiovascular diseases, AIDS, Alzheimer's, atherosclerosis, cancer, type 2 diabetes, hypertension, neuromuscular disorders, obesity, infectious diseases, leukemia, lymphoma, metabolic syndrome, obesity, infarction, rheumatism, transplants, diseases periodontal, brain damage, trauma, cystic fibrosis and muscle disorders) comprising administering to a subject the emulsion of the invention in a therapeutically effective amount, or a pharmaceutical composition of the invention.
  • a disease or disorder preferably selected from Crohn's disease, IBD, fatty liver, wound healing, arterial inflammation, arthritis, psoriasis, urticaria, vasculitis, asthma , eye inflammation, lung inflammation, dermatitis, cardiovascular diseases
  • the content of Omega-3 fatty acids in the emulsion is expressed as a percentage by weight with respect to the total weight of the emulsion and is determined by first extracting the oil from the emulsion and measuring the content. subsequently by methods such as those described in the monograph of the Omega-3 fatty acids of the European Pharmacopoeia, method 2.49.29 or any other equivalent method using gas chromatography, HPLC, FPLC or any other chromatographic method and are expressed as a percentage in the form of free fatty acids (FFA), unless explicitly stated otherwise.
  • FFA free fatty acids
  • Example 1 Industrial production of an emulsion with Omega-3 fatty acids (ethyl ester).
  • the aqueous phase was obtained by mixing water, preservatives (potassium sorbate and sodium benzoate), and sweeteners (sucralose) under mechanical stirring.
  • preservatives potassium sorbate and sodium benzoate
  • sweeteners saccharide
  • the mixture of cellulose derivatives (88% microcrystalline cellulose and 12% carboxymethyl cellulose) was also added which was activated by vigorous stirring, and hydrophilic emulsifier (monoacetyltartaric and diacetyltartaric esters of mono and diglycerides of fatty acids) .
  • hydrophilic emulsifier monoacetyltartaric and diacetyltartaric esters of mono and diglycerides of fatty acids
  • the oil (80 / 00EE) was used, which is a semi-refined fish oil, esterified as ethyl ester (EE), concentrated up to 80% EPA and finally deodorized, in addition, it contains vitamin E as antioxidant
  • the oil (80 / 00EE) which comprises Omega-3 fatty acids in the form of an ethyl ester, was mixed with the aromas (concentrated lemon oil and mint aroma) and the mixture was stirred at room temperature.
  • Table 3 includes the technical analysis of the EMOX-1 emulsion.
  • the aqueous phase was obtained by mixing water, preservatives (potassium sorbate and sodium benzoate), and sweeteners (sucralose and xylitol) under mechanical stirring.
  • preservatives potassium sorbate and sodium benzoate
  • sweeteners sucralose and xylitol
  • the mixture of cellulose derivatives (88% microcrystalline cellulose and 12% carboxymethyl cellulose) was also added, which was activated with vigorous stirring, and hydrophilic emulsifier (citric esters of mono and diglycerides of fatty acids).
  • the aqueous phase was stirred at room temperature for approximately 10 minutes.
  • the oil (18/12 TG) was used, which is a refined and deodorized natural fish oil (anchovy / sardine) containing vitamin E as an antioxidant.
  • the oil (18/12 TG) comprising 18% EPA and 12% DHA in the majority of tri-glyceride (TG) was mixed with the aromas (pine aroma and coconut oil) and the mixture was stirred at temperature ambient.
  • the oil and aqueous phase were mixed and emulsified by mechanical stirring for approximately 30 minutes at room temperature. After emulsification, the mixture was subjected to a pasteurization process, for which the emulsified mixture was heated to 75 ° C for approximately 7 seconds. After that time the pH was adjusted with trisodium citrate and the emulsion was preferably cooled to a temperature below 25 ° C.
  • composition (% by weight)
  • microcrystalline cellulose 12% 0.66
  • the oil (80 / 00MAG) was used, which is a semi-refined fish oil, esterified, concentrated up to 80% EPA, transesterified to its mono-acyl glyceride form and finally deodorized, in addition, it contains vitamin E and Curcumin as antioxidants.
  • the oil (80 / 00MAG) comprising Omega-3 fatty acids in the form of mono-glyceride was mixed with the aromas (lemon oil and peppermint oil) and the mixture was stirred.
  • the oil and aqueous phase were mixed and emulsified by mechanical stirring for approximately 30 minutes at room temperature.
  • the mixture was subjected to a pasteurization process, for which the emulsified mixture was heated to 75 ° C for approximately 7 seconds. After that time the pH was adjusted with trisodium citrate and the emulsion was preferably cooled to a temperature below 25 ° C.
  • Salmonella spp (CFU / 10g) Absent Eur.Ph.2.6.13
  • an oil emulsion (30 / 20TG) comprising Omega-3 fatty acids in the form of tri-glyceride in water (EMOX-4)
  • two phases were prepared at room temperature, one phase aqueous and an oil phase, which were subsequently mixed and emulsified.
  • Table 8 shows the composition of the emulsion.
  • the aqueous phase was obtained by mixing water, preservatives (potassium sorbate and sodium benzoate), and sweeteners (sucralose and xylitol) under mechanical stirring.
  • aqueous phase the mixture of cellulose derivatives (microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose) which was activated with vigorous stirring and hydrophilic emulsifier (monoacetyltartaric and diacetyltartaric esters of mono- and di-glycerides of fatty acids) was also added.
  • hydrophilic emulsifier monoacetyltartaric and diacetyltartaric esters of mono- and di-glycerides of fatty acids
  • the oil (30/20 TG) was used, which is a semi-refined, transesterified and deodorized fish oil that contains vitamin E as an antioxidant.
  • the oil (30/20 TG) comprising 30% EPA and 20% DHA in the majority of tri-glyceride (TG) was mixed with the aromas (pineapple aroma and coconut aroma) and the resulting mixture was stirred.
  • the oil and aqueous phase were mixed and emulsified by mechanical stirring and the pH was adjusted with trisodium citrate. The mixture was kept under stirring for approximately 30 minutes at room temperature.
  • composition (% weight)
  • Sweetener (sucralose and xylitol) 1 .09
  • Example 5 Preparation of an emulsion, EMOX-5, with oil (80 / 00MAG) and determination of the average particle size of the emulsion.
  • EMOX-5 To carry out the production of 100 g of an emulsion of Omega-3 fatty acids in the form of mono-glyceride (monoacylglyceride) in water, EMOX-5, two phases were prepared at room temperature, an aqueous phase and an oil phase, which were subsequently mixed and emulsified.
  • Table 10 shows the composition of the emulsion.
  • the aqueous phase was obtained by mixing water, preservatives (potassium sorbate and sodium benzoate), and sweeteners (sucralose and xylitol) under mechanical stirring.
  • the mixture of celluloses (83.6% microcrystalline cellulose, 1 1.4% carboxymethyl cellulose and 5% didroxypropylmethyl cellulose) was also added, which was activated with vigorous stirring, and a hydrophilic emulsifier.
  • the aqueous phase was stirred at room temperature for approximately 10 minutes.
  • the oil (80 / 00MAG) was used, which is a semi-refined fish oil, esterified, concentrated up to 80% EPA, transesterified to its mono-acyl glyceride form and finally deodorized, in addition, it contains vitamin E and Curcumin as antioxidants.
  • the oil (80 / 00MAG) was mixed with the aromas (lemon oil and mint aroma) and the mixture was stirred.
  • the oil and aqueous phase were mixed and emulsified by mechanical stirring for approximately 30 minutes at room temperature.
  • the pH was adjusted with trisodium citrate and the emulsion was preferably cooled to a temperature below 25 ° C.
  • composition (% weight)
  • Aroma (lemon oil and oil
  • Sweetener (sucralose and xylitol) 1 .31
  • Table 1 Composition of the 80 / 00MAG oil used in EMOX-5.
  • Example 6 Preparation of an emulsion of Omega-3 fatty acids and SPMs (17HDHA and 18HEPE), determination of the particle size distribution of the emulsion and stability study.
  • the aqueous phase was obtained by mixing water, preservatives (potassium sorbate and sodium benzoate), and sweeteners (sucralose and organic cane sugar) under mechanical stirring.
  • preservatives potassium sorbate and sodium benzoate
  • sweeteners saccralose and organic cane sugar
  • the mixture of cellulose derivatives (88% microcrystalline cellulose and 12% xanthan gum) was also added which was activated with vigorous stirring, and hydrophilic emulsifier (monoacetyltartaric and diacetyltartaric esters of mono and diglycerides of fatty acids).
  • hydrophilic emulsifier monoacetyltartaric and diacetyltartaric esters of mono and diglycerides of fatty acids.
  • a semi-refined, esterified, concentrated and deodorized fish oil containing vitamin E was used as an antioxidant.
  • Said oil was mixed, composed of EPA (minimum 150 mg / g, expressed as FFA), DHA (minimum 300 mg / g, expressed as FFA), 17HDHA (minimum 50 mg, expressed as FFA) and 18HEPE (minimum 40 ppm, expressed in FFA).
  • the oil comprising Omega-3 fatty acids and SPMs (17HDHA and 18HEPE) was mixed with the aromas (concentrated lemon oil and mint flavoring) and the mixture was stirred.
  • the oil and aqueous phase were mixed and emulsified by mechanical stirring for 30 minutes at room temperature.
  • the pH was adjusted to 6.2 with trisodium citrate and the emulsion was cooled to a temperature below 25 ° C.
  • Salmonella spp (CFU / 10g) Absent Eur.Ph.2.6.13
  • Birch EE Birch DG
  • Tavafi M Diabetic nephropathy and antioxidants. J Nephropathol. 2: 20-7. (2013).
  • CA 2455226 C entitled “Compositions comprising an o / w emulsion containing conjugated linoleic acid”.
  • CN 103432588 A entitled “Copolymer for preparation of probiotic microcapsule and preparation method thereof.
  • EP 0868918 B1 entitled "Vaccines comprising oil / water emulsion with tocopherol and squalene”.
  • EP 2344140 B1 entitled “a method for the production of bioadhesive compact matrices”.
  • EP 259561 1 A2 entitled “Multiple unit tablet composition”.
  • PCT / CA2008 / 000530 of title Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof.
  • PCT / CA2008 / 000301 of title Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof.
  • US 6007856 A entitled “Oil-in-water dispersions of ⁇ -carotene and other carotenoids stable against oxidation prepared from water-dispersible beadlets having high concentrations of carotenoid”.
  • US 8512687 B2 entitled “Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides”.
  • compositions comprising phytosterol and / or phytostanol having enhanced solubility and dispersability.
  • WO 2014051 1 16 A1 entitled “Lycopene-containing oil-in-water emulsion composition and production method therefor”.

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Abstract

La presente invención se refiere a una nueva emulsión estructurada en una red cristalina isométrica de derivados de celulosa, donde la emulsión comprende ácidos grasos Omega-3 distribuidos homogéneamente en la misma. La emulsión de la invención ha sido diseñada para tener una mayor estabilidad, biodisponibilidad y gastro-resistencia, y puede emplearse en alimentos médicos especiales, suplementos nutricionales, nutrición deportiva, enteral o nutrición infantil entre otras.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN Y ESTABILIZACIÓN DE EMULSIONES CON OMEGA-3 MEDIANTE REDES CRISTALINAS ISOMÉTRICAS DE DERIVADOS DE CELULOSA. DESCRIPCIÓN Campo de la invención
La presente invención se enmarca dentro del campo de la nutrición especializada, tanto en nutrición clínica enteral, como nutrición dietética y nutracéutica. Las emulsiones de la presente invención pueden emplearse para la elaboración de alimentos médicos especiales necesarios para complementar las necesidades nutricionales en sujetos que padecen enfermedades con carencias dietéticas relacionadas, así como suplementos nutricionales como complemento a la dieta, nutrición deportiva o nutrición infantil entre otras.
Antecedentes de la invención
Las emulsiones son mezclas de varios líquidos inmiscibles. Existen diversos tipos de emulsiones, los dos tipos de emulsiones más comunes son las de tipo aceite en agua (O/W) y agua en aceite (W/O). Las emulsiones O/W están formadas por una fase oleosa (apolar) dispersa en una fase acuosa (polar), mientras que las emulsiones W/O se refieren a una fase acuosa dispersa en otra fase de tipo oleoso.
En general, las emulsiones son sistemas termodinámicamente inestables y las fases que la componen tienden a separarse por diferentes mecanismos. Sin embargo, las emulsiones pueden estabilizarse cinéticamente, incluso por largos periodos de tiempo, usando dos tipos de sustancias, los emulsionantes y los estabilizantes que retardan o inhiben los mecanismos de desestabilización. La noción de estabilidad es por supuesto relativa, pero se refiere a una casi ausencia de cambio durante un período de tiempo suficientemente largo para el propósito de la aplicación práctica, lo cual puede variar de algunos minutos a algunos años.
El tipo de emulsión que se forma depende del tipo de agentes emulsificantes utilizados. Cuando se emplean tensioactivos predominantemente solubles en aceite se forman emulsiones W/O y cuando se emplean tensioactivos solubles en agua producen emulsiones O/W, según una regla empírica (regla de Bancroft) que permite predecir el tipo de emulsión que se formará. Existen a su vez otros sistemas caracterizados por la coexistencia de emulsiones de aceite-en-agua (O/W) y de agua- en-aceite (W/O), en las que los glóbulos de la fase dispersa contienen dentro de ellos gotas más pequeñas igualmente dispersas.
Teniendo en cuenta el tipo de fase externa y fase interna, se pueden clasificar las emulsiones dentro de tres categorías basándose en el porcentaje de fase interna: emulsiones de baja fase dispersa, mediana fase dispersa y alta fase dispersa. Las emulsiones con un porcentaje en volumen de fase interna por debajo del 25% se denominan de baja relación de fase interna, las emulsiones que contienen un porcentaje entre el 25% y 60% reciben el nombre de emulsiones de media relación de fase interna, y finalmente la emulsiones con un contenido entre el 60-70% del volumen total se denominan emulsiones de alto contenido de fase interna. El porcentaje de volumen de la fase interna tiene una gran influencia sobre las propiedades de la emulsión, de hecho en estas últimas las interacciones entre gotas dominan los efectos.
Las emulsiones del tipo O/W de baja fase interna son las que más se usan comercialmente, y se caracterizan por su baja viscosidad y por su comportamiento newtoniano en condiciones de flujo.
Desde las últimas décadas se utilizan emulsiones O/W para la vehiculización de principios activos de diferente naturaleza. Además de los ejemplos típicos relacionados con productos lácteos, mayonesas, aderezos y salsas, pueden destacarse otros ejemplos más significativos relacionados con la liberación controlada de aromas (EP 1 1 16515), principios activos liposolubles tales como ácido linoleico conjugado (CA 2455226 C), ácido erúcico (US 5773073 A), ásteres de esteróles (US 20060029622 A1 ) o fitoesteroles (WO 99/63841 ), vitaminas como beta-caroteno (US 6007856 A), licopeno (WO 2014051 1 16 A1 ), luteína (CN 104366508 A), zeaxantina (US 20140170247 A1 ), vitamina A (US 3089823 A) o D (US 2463738 A), antioxidantes como por ejemplo tocoferoles (EP 0868918 B1 ), flavonoides (WO 201 1049629 A2), polifenoles (US 20090208472 A1 ) o curcumina (CN 100486567 C), nutracéuticos como la coenzima Q10 (US 20090142324 A1 ) y fármacos como benzodiazepina (WO 2003004015 A1 ) o mezclas de antiinflamatorios no esteroideos (US 8512687 B2) entre otros. Los ácidos grasos Omega-3 son una familia de ácidos grasos poliinsaturados, dentro de los cuales se incluyen entre otros el ácido alfa linolenico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido docosahexanoico (DHA) y el ácido docosapentanoico (n-3) DPA. Se trata de ácidos grasos esenciales que en los mamíferos no pueden ser sintetizados a partir de otras sustancias y que por tanto deben ser incorporados a la dieta. El ALA se transforma en EPA y DHA en el organismo, pero la tasa de conversión es muy baja. Algunas fuentes con alto contenido en EPA y DHA son los organismos marinos, incluyendo entre otros pescados, como por ejemplo salmón, anchoveta, krill, o alga, fuentes con alto contenido en ALA son por ejemplo nueces, semillas de chia, cáñamo, lino o camelina, entre otras.
El DHA es el ácido graso Omega-3 o (n-3) más abundante en el cerebro de los mamíferos, y su contenido se modifica en función de parámetros como la ingesta de los diferentes tipos de ácidos grasos, y la edad, disminuyendo su contenido a medida que aumenta la edad.
Los nervios del sistema central y periférico contienen ácidos grasos predominantemente poliinsaturados. Los ácidos grasos Omega-3 son un componente de las neuronas, las terminaciones nerviosas, la mielina y las membranas nucleares (Bourre J et al, 1989).
Los ácidos grasos Omega-3 presentan propiedades neuroprotectoras y son una opción en el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas y trastornos neurológicos. La administración de altas dosis de Omega-3 se asocia con un menor riesgo de Alzheimer, (Mazereeuw G et al, 2012). También se han comprobado efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos emocionales clínicos con EPA (Dyall SC, 2015).
El aporte adecuado de ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 es esencial para el funcionamiento cerebral: incrementan la fluidez de las membranas neuronales y actúan como segundos mensajeros en los sistemas de neurotransmisión, además de contribuir en muchos otros aspectos de la función neuronal (Mirnikjoo B et al, 2001 ; Yehuda S et al, 1999). El DHA está implicado en la mielinización (Durand G et al, 1999) y es importante en la eficiencia sináptica (Uauy R et al, 2000) y en la velocidad de la transmisión (Yehuda S et al, 1999), lo que podría aumentar la eficiencia en el procesamiento de la información. Los efectos de los Omega-3, especialmente el DHA, en el desarrollo y percepción visual e, incluso, en la dislexia, pueden estar relacionados con el hecho de que mejoran la función fotorreceptora de los bastones y la agudeza visual y aseguran el normal desarrollo de la retina en humanos (Birch EE et al, 1992a; Birch EE et al, 1998). En relación a la memoria, en investigación con animales se ha observado que el DHA afecta significativamente el desarrollo neuronal del hipocampo y la función sináptica en el hipocampo en desarrollo en neuronas suplementadas con DHA, la actividad sináptica espontánea es significativamente mayor, y los fetos de rata privados de DHA muestran inhibición del crecimiento y la sinaptogénesis en las neuronas del hipocampo. Estos hallazgos pueden explicar la mejoría de los procesos cognitivos tras suplementación con DHA y por qué la deficiencia de Omega-3 en la dieta se asocia con déficit en el aprendizaje (Cao D et al, 2009) La velocidad con la que la información es percibida y adquirida depende, hasta cierto punto, de la presencia del DHA (Cheatham CL et al, 2006).
El consumo de pescado por la madre durante el embarazo da como resultado una mejor memoria visual de reconocimiento de cosas nuevas y unos mayores resultados de las puntuaciones de inteligencia verbal o lingüística en niños incluso después de los 8 años de edad (Oken E et al, 2005; Hibbeln JR et al, 2007). El consumo materno de suplementos con 1200 mg de DHA y 800 de EPA está asociado a unas puntuaciones superiores en los tests de inteligencia infantiles estandarizados (Oken E. et al, 2005). Una ingesta sub-óptima de pescado por las madres, por debajo de 340 mg/semana, se asocia a niños situados en el cuartil inferior en inteligencia verbal y en menores puntuaciones en las puntuaciones sobre comportamiento pro-social, movimientos motores, comunicación y desarrollo de habilidades sociales (Hibbeln JR et al, 2007). Los Omega-3 también pueden ser beneficiosos en niños con dificultades del aprendizaje, ayudando a mejorar la velocidad de lectura en niños que padecen dislexia (Lindmark L et al, 2007).
La mayoría de los lípidos que se usan en alimentación, incluyendo los ácidos grasos Omega-3, están en forma de tri-glicéridos (TG). La distribución y composición de los ácidos grasos en los tri-glicéridos dietéticos tiene un impacto en su biodisponibilidad y por consiguiente en su función en el cuerpo. Durante la digestión, los tri-glicéridos dietéticos a su encuentro con las lipasas gastrointestinales resultan en la formación de mono-glicéridos o monoacilgliceroles (MAG) sn-2 (sn-2 hace referencia a la posición 2 del glicerol) y dos ácidos grasos libres que se absorben por los enterocitos. Una vez dentro de los enterocitos, los sn-2 MAG se reacilan de nuevo a tri-glicéridos y se liberan dentro de la circulación linfática vía quilomicrones.
En el caso de insuficiencia enzimática, la administración de tri-glicéridos digeridos parcialmente, como los MAG, puede ayudar a la solubilización intraluminal y la absorción de los enterocitos. Los mono-glicéridos se pueden así identificar como potenciales vehículos de ácidos grasos en condiciones de baja actividad con lipasas (Cruz-Hernández C et al, 2012).
Generalmente, los aceites en forma de MAG se producen por esterificación de ácidos grasos libres con glicerol seguido de purificación por destilación en paso corto. Se pueden producir varios isómeros de MAG: sn-1 (3)-MAG y sn-2-MAG. Los sn-2 MAG insaturados (de EPA y DHA) no son estables y se isomerizan rápidamente para dar lugar al sn-1 (3)-MAG.
El Reglamento (UE) N° 432/2012 de la Comisión de 16 de mayo de 2012 establece una lista de declaraciones autorizadas de propiedades saludables de los alimentos distintas de las relativas a la reducción del riesgo, incluye algunos de los ácidos grasos Omega-3, como puede verse en la Tabla 1 .
Tabla 1 . Extracto del reglamento UE N° 432/2012.
Nutriente,
sustancia, N° boletín
Condiciones de uso de la
alimento o Declaración de la declaración
categoría de EFSA alimentos
Esta declaración solo
puede utilizarse respecto a
alimentos que son, como
mínimo, fuente de ALA de
acuerdo con la declaración
FUENTE DE ÁCIDOS
El ALA contribuye GRASOS OMEGA-3 que 2009;
Ácido a mantener figura en el anexo del 7(9): 1252 alfa-linolénico niveles normales Reglamento (CE) n° 201 1 ;
(ALA) de colesterol 1924/2006. 9(6):2203 sanguíneo. Se informará al
consumidor de que el
efecto beneficioso se
obtiene con una ingesta
diaria de 2 g de este ácido
graso.
Nutriente,
sustancia, N° boletín
Condiciones de uso de la
alimento o Declaración de la declaración
categoría de EFSA alimentos
Esta declaración solo
puede utilizarse respecto a
alimentos que contienen
un mínimo de 40mg de
El DHA
DHA por 100g y por
contribuye a 2010;
"l OOKcal.
Ácido mantener el 8(10):1734
Para que un producto
docosahexaenoico funcionamiento 201 1 ;
pueda llevar esta
(DHA) normal del 9(4):2078 declaración, se informará
cerebro.
al consumidor de que el
efecto beneficioso se
obtiene con una ingesta
diaria de 250 mg de DHA.
Esta declaración solo
puede utilizarse respecto a
alimentos que contienen
un mínimo de 40 mg de
El DHA
DHA por 100g y por
contribuye al 2010;
Ácido 100Kcal.
mantenimiento de 8(10):1734 docosahexaenoico Para que un producto
la visión en 201 1 ; (DHA) pueda llevar esta
condiciones 9(4):2078 declaración, se informará
normales
al consumidor de que el
efecto beneficioso se
obtiene con una ingesta
diaria de 250mg de DHA. Nutriente,
sustancia, N° boletín
Condiciones de uso de la
alimento o Declaración de la declaración
categoría de EFSA alimentos
Esta declaración solo
puede utilizarse respecto a
alimentos que son, como
mínimo, fuente de EPA y
DHA de acuerdo con la
Ácido declaración FUENTE DE
eicosapentaenoico Los EPA y DHA ÁCIDOS GRASOS
2010; (EPA) contribuyen al OMEGA-3 que figura en el
8(10):1796 funcionamiento anexo del Reglamento
201 1 ;
Ácido normal del (CE) n° 1924/2006. Para
9(4):2078 docosahexaenoico corazón que un producto pueda
(DHA) llevar esta declaración, se
informará al consumidor
de que el efecto
beneficioso se obtiene con
una ingesta diaria de
250mg de EPA y DHA.
Esta declaración solo
puede utilizarse respecto a
alimentos que aporten un
El ácido linoleico mínimo de 1 ,5 g de ácido
contribuye a linoleico por 100 g y 100 2009; mantener niveles Kcal. 7(9):1276
Ácido linoleico normales Se informará al 201 1 ;
de colesterol consumidor de que el 9(6):2235 sanguíneo efecto beneficioso se
obtiene con una ingesta
diaria de 10 g de ácido
linoleico. Nutriente,
sustancia, N° boletín
Condiciones de uso de la
alimento o Declaración de la declaración
categoría de EFSA alimentos
La sustitución de
Esta declaración solo
grasas saturadas
puede utilizarse respecto a
por grasas
alimentos con alto
insaturadas en la
contenido de ácidos
dieta contribuye a
grasos insaturados, de
mantener niveles 201 1 ;
Ácido oleico acuerdo con la declaración
normales de 9(4):2043
ALTO CONTENIDO DE
colesterol
GRASAS INSATURADAS
sanguíneo. El
que figura en el anexo del
ácido oleico es
Reglamento (CE) n°
una grasa
1924/2006
insaturada
La sustitución de
grasas saturadas
Esta declaración solo
por grasas
puede utilizarse respecto a
insaturadas en la
alimentos con alto
dieta contribuye a
contenido de ácidos
mantener niveles 201 1 ;
Ácidos grasos grasos insaturados, de
normales de 9(4):2069 monoinsaturados acuerdo con la declaración
colesterol 201 1 ; o poliinsaturados ALTO CONTENIDO DE
sanguíneo (los 9(6):2203
GRASAS INSATURADAS
ácidos grasos
que figura en el anexo del
monoinsaturados
Reglamento (CE) n°
o poliinsaturados
1924/2006
son grasas
insaturadas).
Los mediadores lipidíeos pro-resolutivos (SPMs o Specialized Pro-resolving Mediators) son unos potentes productos bioactivos endógenos, derivados de los ácidos grasos esenciales que se sintetizan mediante la incorporación esteroespecífica y posicional de una, dos o tres moléculas de oxigeno molecular en el ácido graso esencial, usando como sustrato el EPA, DHA, DPA o ARA en una reacción catalizada por lipooxigenasas de ácidos grasos, ciclooxigenasas de tipo-2, acetiladas por aspirina y varias oxidasas del Citocromo P450.
Los primeros mediadores lipidíeos, derivados del ARA, fueron descritos por Serhan CN et al (Serhan CN et al, 1984), y su actividad pro-resolutiva fue descubierta por el Dr. Serhan (Serhan CN et al, 2000; Levy et al, 2001 ). Por tanto, los SPMs participan en los procesos biológicos de inflamación y constituyen unos prometedores candidatos para la preparación de fármacos, nutracéuticos y alimentos hospitalarios para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o enfermedades o desórdenes en los que se manifiesta una respuesta inflamatoria por parte del organismo. Posteriormente, se han descrito otros mediadores lipidíeos como por ejemplo las resolvinas (Serhan CN et al, 2000) y protectinas derivadas del DHA (Serhan CN et al, 2002; Hong S et al, 2003) y del EPA, así como las maresinas derivadas del DHA. Más recientemente, se han identificado maresinas, resolvinas y protectinas derivadas del DPA n-3 (Dalli et al, 2013).
Dentro de la familia de los SPMs podemos encontrar: lipoxina A4, 15-epi-lipoxina A4, lipoxina B4, 15-epi-lipoxina B4, RvE1 , 18S-RvE1 , 20-hidroxi-RvE1 , RvE2, 18S-RvE2, 18S-RvE3, 18R-RvE3, MaR1 , 7S-MaR1 , 13R.14S- MaR2, 14S-hidroperoxi-DHA,PDX, 14S,21 R-diHDHA, 14R,21 S-diHDHA, 14R,21 R-diHDHA, 14S,21 S-diHDHA, 16,17- diHDHA, 16,17-Epoxy-DHA, 7,8-epoxy-17S-HDHA, PD1 , 10S,17S-HDHA, 16,175- diHDHA, 16,17-Epoxy-DHA, RvD1 , RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-Rv D1 , AT- Rv-D2, AT-RvD3, AT-Rv D4, 10S,17S-HDPAn-6, ,17-HDPAn-6, 7,14-HDPAn-6, 10S,17S-HDPAn-6, 7,17-HDPAn-6, 15S-HETE, 15R-HETE, 5S-HEPE, 5R-HEPE, 1 1 S- HEPE, 1 1 R-HEPE, 12S-HEPE, 12R-HEPE, 15 S-HEPE, 15R-HEPE, 18S-HEPE, 18R- HEPE, 4S-HDHA, 7S-HDHA, 10S-HDHA, 1 1 S-HDHA, 14S-HDHA, 14R-HDHA, 17S- HDHA, 17R-HDHA, 20S-HDHA, 17S-HDPAn-6, 14S-HDPAn-6, 10S-HDPAn-6, 17S- HDPAn-3, 14S-HDPAn-3, 10S-HDPAn-6, 17-HpDPAn-3, 17-hidroperoxi-DPAn-3, RvD1 n-3DPA, RvD2 n-3DPA, RvD5 n-3DPA, PD1 n-3DPA, PD2 n-3DPA, 14-HpDHA, MaR1 n-3DPA, MaR2 n-3DPA y MaR3 n-3DPA entre otros.
Los aceites marinos: de pescado, crustáceos, algas y moluscos, presentan niveles elevados de ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 EPA, DPA y DHA, por lo que también presentan niveles detectables de los SPMs, promovidos estos a través de las rutas biológicas anteriormente descritas. Además, se pueden obtener aceites enriquecidos en SPMs mediante procesos de purificación descritos en el estado de la técnica. En el Mercado existen diversas emulsiones comerciales que contienen Omega-3, como por ejemplo Incromega™, una emulsión de Omega-3 que contiene 250mg de EPA+DHA por dosis (5 g de emulsión), en forma de jarabe o sachets. La emulsión Tegor Omega-3, se vende en botellas de 250 mi y contiene 800 mg de EPA y 400 mg de DHA por dosis, además de vitamina C y E. Qmelife™ Smooth DHA500 TG, es una emulsión que contiene Omega-3 de rápida biodisponiblidad y producida con tecnología de microencapsulación, esta emulsión contiene un 70% mínimo de Omega-3, y un 55% mínimo de DHA. Otras emulsiones de Omega-3 que pueden encontrarse en el mercado son OTEC™ 250CL-K o Nutegrity™. La emulsión de Smartfish se presenta en sachets de 5 g que contienen 2250 mg de aceite de salmón, con un contenido de 630 mg de Omega-3, de los cuales 245 mg son EPA y 245 mg son DHA.
Coromega® es una emulsión que contiene 650 mg Omega-3 en forma de tri-glicérido, que se presenta en dosis de 2.5 g, de los cuales 350 mg son EPA y 230 mg son de DHA, y que demuestra una mayor absorción en un estudio llevado a cabo en 10 sujetos comparando con el consumo de un aceite equivalente encapsulado (Raatz SK et al, 2009). Omega Swirl, de Barlean's es un líquido estabilizado en forma de gel con el sabor y textura de un smoothie que contiene aproximadamente 720 mg EPA y DHA en forma de triglicérido por 15 mililitros de composición.
Por otra parte, se ha demostrado que la emulsificación del aceite de pescado evita el paso fisiológico normal y aumenta su absorción (Ikeda I et al, 2000), por lo que diseñar emulsiones que contengan Omega-3 es una forma de aumentar la biodisponibilidad de este y sus efectos beneficiosos. Garaiova I et al (Garaiova et al, 2007) reportaron un aumento en la absorción de ácidos grasos de cadena larga altamente insaturados y su incorporación en los ácidos grasos plasmáticos al administrar aceite de pescado pre- emulsificado. Raatz SK et al, también reportaron resultados similares a corto plazo al emplear un aceite de pescado emulsificado. La biodisponibilidad del aceite emulsificado está relacionado con el tamaño de partícula de la emulsión, por lo que resulta un parámetro crucial a la hora de diseñar emulsiones. Los derivados de la celulosa se han utilizado tradicionalmente como agentes de relleno, algunos de ellos no metabolizables, ligantes en procesos de granulación o simplemente espesantes. La celulosa microcristalina, por ejemplo, ha sido utilizada de forma generalizada como agente de relleno en alimentos bajos en calorías. Por su parte, la carboximetilcelulosa, se usa principalmente para aumentar la viscosidad de alimentos. En otras ocasiones, se han utilizado como simples fuentes de fibra dietética insoluble.
Más recientemente, se han descubierto otras aplicaciones para los derivados sintéticos de la celulosa como agente enmascarante (CN104274836-A), material encapsulante de alimentos (WO2015104440-A1 ) o en el diseño de micro y nanocápsulas de liberación controlada (CN103432588-A), en especial resistentes a la digestión gástrica (WO2015102189 A1 ), diseño de comprimidos bioadhesivos (EP 2344140 B1 ) y mucoadhesivos (UA99889-C2), como agentes desintegrantes de matrices sólidas (US20150238424 A1 ) o mejoradores de la compresibilidad en pastillas y pildoras (EP 259561 1 A2).
Las emulsiones comerciales no tienen una estructura dinámica interna ordenada. Las gotas de aceite están dispersas en una matriz líquida (medio de dispersión) de una forma desordenada, y normalmente se asume que están estadísticamente distribuidas, tendiendo a coalescer con el tiempo. Muchas de ellas son además insolubles o difícilmente solubles en otras matrices líquidas, lo que unido a los defectos organolépticos relacionados con su olor a pescado y las pobres características fluidodinámicas que conducen a un elevado residuo en boca, hacen difícil que el consumidor elija esta forma de tomar aceite Omega-3.
Además, las emulsiones comerciales no son flexibles ni adaptables a la forma química en que se encuentra el Omega-3 en la emulsión (mono-glicérido, di-glicérido, tri- glicérido, etil éster), al ratio entre ellas ni a la proporción en que se encuentran. Asimismo, tamaños de partícula final por debajo de 1 miera y distribución de tamaños de partícula homogéneos no son fácilmente alcanzables en las emulsiones comerciales.
Hasta la fecha, no se ha conseguido resolver el problema de la preparación de una emulsión a gran escala, caracterizada por una distribución estructurada, ordenada, homogénea y estable de las microgotas de aceite, y un tamaño de partícula adecuado, que permita una absorción de forma eficiente por parte del organismo de aceites con contenido de ácidos grasos de Omega-3 y/o SPMs. Descripción breve de la invención
En la investigación y el desarrollo de emulsiones de aceite en agua (O/W), los inventores de la presente invención han encontrado que mediante la activación y unión en la fase acuosa de al menos dos derivados de celulosa, es posible estructurar y ordenar una emulsión acuosa que en ausencia de estos derivados celulósicos contendrían aceite de forma desordenada, pasando a convertirse en una fase acuosa con una microestructura ordenada similar a la de una red cúbica tridimensional.
Una emulsión de estas características permite una mayor estabilidad física y química, aumento de la biodisponibilidad de los aceites contenidos y una gastro-resistencia mejorada, todo ello dando lugar a una liberación controlada de los ácidos grasos Omega-3, y opcionalmente los mediadores lipidíeos pro-resolutivos (SPMs), contenidos en la emulsión, así como una menor coalescencia comparada con otras emulsiones comerciales.
Además, la ordenación de las microgotas de aceite de la emulsión dentro de una red tridimensional permite un mejor control de los mecanismos de desestabilización (floculación, sedimentación, etc.) inherentes a cualquier emulsión, lo que permite realizar un diseño de emulsiones con mayor garantía de éxito en términos de estabilidad.
Así, en un primer aspecto la presente invención se dirige a una nueva emulsión de aceite en agua (O/W) donde el aceite comprende ácidos grasos Omega-3 y que puede contener además SPMs. Dicha emulsión se caracteriza por comprender además al menos dos derivados de celulosa y un emulgente hidrofílico. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al método o proceso de preparación de una emulsión de aceite en agua (O/W) como se define anteriormente que comprende los siguientes pasos:
1 ) preparación de una fase acuosa que comprende al menos dos derivados de celulosa;
2) activación de la mezcla de derivados de celulosa por agitación vigorosa de la fase acuosa;
3) adición de al menos un emulgente hidrofílico a la fase acuosa;
4) preparación de una fase oleosa que comprende el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3;
5) mezcla de la fase acuosa y la fase oleosa, seguida de homogeneización. En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una emulsión de aceite en agua (O/W) obtenible según el procedimiento descrito en el segundo aspecto inventivo.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente como suplemento dietético, producto nutracéutico, alimento médico, composición farmacéutica, medicamento, en nutrición deportiva, enteral y/o nutrición infantil.
Breve descripción de las figuras.
Figura 1. Muestra una imagen real de la emulsión de la invención.
Figura 2. Muestra la distribución de tamaños de partícula de la emulsión EMOX-2, el porcentaje de partículas frente al diámetro de partícula, para una emulsión que contiene aceite Omega-3.
Figura 3. Muestra la distribución de tamaños de partícula de la emulsión EMOX-3, el porcentaje de partículas frente al diámetro de partícula, para una emulsión que contiene aceite Omega-3. Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una emulsión de aceite en agua (O/W) donde el aceite comprende ácidos grasos Omega-3 y donde dicha emulsión comprende además al menos dos derivados de celulosa y al menos un emulgente hidrofílico.
En una realización particular, los al menos dos derivados de celulosa se encuentran unidos en la fase acuosa formando una red tridimensional en la cual queda distribuido el aceite.
En una realización más particular, los al menos dos derivados de celulosa se encuentran unidos en la fase acuosa formando una red cristalina isométrica en la cual queda distribuido el aceite.
La unión de los derivados de celulosa se produce mediante enlaces de puente de hidrógeno entre los grupos hidroxilos y los átomos de oxígeno presentes en las cadenas poliméricas de dichos derivados. Para conseguir dicha unión, los derivados de celulosa deben ser activados previamente. Para ello, dichos derivados son sometidos a agitación vigorosa en la fase acuosa, creando fuerzas de cizalla que permiten su hidratación de tal forma que se favorece la interacción entre cadenas contiguas.
Como resultado de la activación y unión en la fase acuosa de los derivados de celulosa, es posible estructurar y ordenar una emulsión acuosa que en ausencia de estos derivados celulósicos contendrían aceite de forma desordenada, pasando a convertirse en una fase acuosa con una microestructura ordenada similar a la de una red cúbica tridimensional. Una emulsión de estas características permite una mayor estabilidad física y química, aumento de la biodisponibilidad de los aceites contenidos y una gastro-resistencia mejorada, todo ello dando lugar a una liberación controlada de los ácidos grasos Omega-3, y opcionalmente los SPMs, contenidos en la emulsión, así como una menor coalescencia comparada con otras emulsiones comerciales. Además, la ordenación de las microgotas de aceite de la emulsión dentro de una red tridimensional permite un mejor control de los mecanismos de desestabilización (floculación, sedimentación, etc.) inherentes a cualquier emulsión, lo que permite realizar un diseño de emulsiones con mayor garantía de éxito en términos de estabilidad.
En una realización particular, el aceite comprende al menos un 5% en peso de ácidos grasos Omega-3. En una realización particular, los derivados de celulosa se seleccionan entre celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, etilhidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxietil metil celulosa, hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, goma xantana, goma guar y goma arábiga.
En una realización preferida, los derivados de celulosa se seleccionan entre celulosa microcristalina, carboximetil celulosa y goma xantana.
En una realización particular, los derivados de celulosa se seleccionan de entre celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, etilhidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxietil metil celulosa, hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, etilcelulosa y metilcelulosa.
En una realización más preferida, la emulsión comprende dos derivados de celulosa donde dichos dos derivados son celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa.
La celulosa microcristalina, una celulosa purificada y despolimerizada, constituye un ejemplo de derivado de celulosa. Se trata de un polisacárido consistente en una cadena lineal desde varios cientos a muchos miles de moléculas de D-glucosa unidas de forma β(1->4). Los múltiples grupos hidroxilos de una cadena de glucosa forman enlaces de puente de hidrógeno con átomos de oxígeno de la misma cadena o con los de una cadena vecina, manteniendo las cadenas de forma firme, juntas de lado a lado y formando microfibras de una gran fuerza de tensión. Otro ejemplo de derivado de celulosa es la carboximetilcelulosa o carmelosa, un compuesto orgánico, derivado de la celulosa, que está compuesto por grupos carboximetilo, enlazados a algunos grupos hidroxilo, y que se encuentra presente en polímeros de glucopiranosa.
En una realización preferida, el contenido de derivados de celulosa en la emulsión es inferior al 5% en peso con respecto al peso total de la emulsión.
En una realización más preferida, el contenido de derivados de celulosa en la emulsión es inferior al 4% en peso con respecto al peso total de la emulsión.
En una realización más preferida, el contenido de derivados de celulosa en la emulsión es inferior al 3% en peso con respecto al peso total de la emulsión. En una realización más preferida, el contenido de derivados de celulosa en la emulsión es inferior al 2% en peso con respecto al peso total de la emulsión.
En una realización todavía más preferida, el contenido de derivados de celulosa en la emulsión está comprendida entre el 0.5 % y el 1 .5% en peso con respecto al peso total de la emulsión.
El aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3.
Los ácidos grasos Omega-3 son una familia de ácidos grasos poliinsaturados, dentro de los cuales se encuentran entre otros el ácido alfa linolenico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido docosahexanoico (DHA) y el ácido docosapentanoico (n-3) (DPA n-3). Se trata de ácidos grasos esenciales que en los mamíferos no pueden ser sintetizados a partir de otras sustancias y que por tanto deben ser incorporados a la dieta. El ALA se transforma en EPA y DHA en el organismo, pero la tasa de conversión es muy baja. Algunas fuentes con alto contenido en EPA y DHA son los organismos marinos, incluyendo entre otros pescados, como por ejemplo salmón, anchoveta, krill, o alga, fuentes con alto contenido en ALA son por ejemplo nueces, semillas de chia, cáñamo, lino o camelina, entre otras. En particular y en el contexto de la presente invención, el aceite de la emulsión es un aceite extraído de una fuente natural que se encuentra enriquecido o bien posee un alto contenido de ácidos grasos Omega-3. En una realización particular, el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 de la emulsión de la invención puede obtenerse a partir de fuentes de origen animal, vegetal o microbios entre otros, como por ejemplo aceite de pescado, aceite de krill, aceite de origen vegetal, aceite microbiano y/o combinaciones de estos. En una realización particular de la invención, el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 de la emulsión es aceite de pescado.
En otra realización particular de la invención, el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 de la emulsión es aceite de krill.
En otra realización particular de la invención, el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 de la emulsión es aceite de alga.
El aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 de la emulsión comprende al menos un 1 % en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), respecto al peso del aceite.
En una realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 1 % en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En una realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 5% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 10% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 15% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite. En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 20% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 25% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 30% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite. En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 35% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 40% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 45% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 50% en peso de EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 1 % en peso de DPA n-3 respecto al peso total del aceite. En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 5% en peso de DPA n-3 respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 10% en peso de DPA n-3 respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 15% en peso de DPA n-3 respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 5% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite. En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 10% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite. En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 15% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 20% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 25% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 30% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 35% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite. En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 40% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 45% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
En otra realización particular de la invención, la emulsión comprende al menos un 50% en peso de DPA n-3 y/o EPA y/o DHA respecto al peso total del aceite.
La estabilidad que proporciona la red cristalina isométrica formada por la unión de derivados de celulosa a la emulsión de la invención, permite que puedan incorporarse diferentes tipos de formas químicas de ácidos grasos Omega-3.
En el aceite de pescado los ácidos grasos Omega-3 se encuentran principalmente en forma de tri-glicéridos. Los ácidos grasos Omega-3 pueden transformarse en otras formas químicas como etil ásteres (EE), mono-glicéridos (MAG), di-glicéridos (DG), fosfolípidos o ácidos grasos libres (FFA) entre otros, empleando métodos ampliamente conocidos en el estado de la técnica usando procesos químicos, como por ejemplo mediante la transesterificación de tri-glicéridos con un alcohol alquílico Ci-C8 como por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, también formando fosfolípidos, preferentemente fosfoglicéridos, o mediante procesos enzimáticos con reacciones enzimáticas de transesterificación. Los ácidos grasos Omega-3, pueden concentrarse y fraccionarse en compuestos específicos, como por ejemplo EPA, DHA y/o DPA n-3 de forma selectiva, usando métodos de separación y extracción ampliamente descritos en el estado de la técnica y accesibles para un experto en la materia.
En la presente invención, el término "alquilo CrC8" o "alquílico C-i-C8 se refiere a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 4 átomos de carbono, como por ejemplo, pero sin limitarse a, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
En una realización particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de éster de alquilo CrC8.
En una realización preferida, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de etil éster.
En una realización particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de fosfolípido. En una realización preferida, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de fosfoglicérido.
En una realización particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de tri-glicérido.
En otra realización particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende al menos el 60% en peso, respecto al aceite, de los ácidos grasos Omega- 3 en forma de tri-glicéridos. En una realización particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de ácidos grasos libres, ásteres, fosfolípidos, mono-glicéridos, di-glicéridos, tri-glicéridos y/o combinaciones de estos. En una realización más particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de tri-glicérido y una mezcla de glicéridos parciales (mono-glicéridos y di-glicéridos).
Los ácidos grasos Omega-3 MAG (mono-glicérido o monoacilglicérido) se absorben bien por el tracto gastrointestinal, no son tóxicos, y sus metabolitos se encuentran en la circulación sanguínea y en los tejidos (Morin C et al, 2013; PCT/CA2008/000530; PCT/CA2008/000301 ). Philippoussis et al han demostrado que los lípidos en forma de MAG inducen mejor la apoptosis en las células T comparado con los correspondientes ácidos grasos libres (Philippoussis F et al, 2001 ). Por lo que en determinadas condiciones la administración de los ácidos grasos Omega-3 en forma de MAG puede tener una ventaja sobre otras formas químicas de administración de los ácidos grasos Omega-3, debido a su mejor absorción y su utilización es, por tanto, más eficiente.
En una realización particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de mono-glicérido.
En otra realización particular, el aceite contenido en la emulsión de la invención comprende al menos el 40% en peso, respecto al aceite, de ácidos grasos Omega-3 en forma de mono-glicérido.
En una realización particular de la invención, el aceite de la emulsión comprende además al menos un mediador lipídico pro-resolutivo (SPM).
Los mediadores lipidíeos pro-resolutivos (SPMs o Specialized Pro-resolving Mediators) son unos potentes productos bioactivos endógenos, derivados de los ácidos grasos esenciales que se sintetizan mediante la incorporación esteroespecífica y posicional de una, dos o tres moléculas de oxigeno molecular en el ácido graso esencial, usando como sustrato el EPA, DHA, DPA o ARA en una reacción catalizada por lipooxigenasas de ácidos grasos, ciclooxigenasas de tipo-2, acetiladas por aspirina y varias oxidasas del Citocromo P450. En una realización preferida, el SPM se selecciona entre lipoxina A4, 15-epi-lipoxina A4, lipoxina B4, 15-epi-lipoxina B4, RvE1 , 18S-RvE1 , 20-hidroxi-RvE1 , RvE2, 18S- RvE2, 18S-RvE3, 18R-RvE3, MaR1 , 7S-MaR1 , 13R.14S- MaR2, 14S-hidroperoxi- DHA.PDX, 14S,21 R-diHDHA, 14R,21 S-diHDHA, 14R,21 R-diHDHA, 14S,21 S-diHDHA, 16,17-diHDHA, 16,17-Epoxy-DHA, 7,8-epoxy-17S-HDHA, PD1 , 10S,17S-HDHA, 16,175-diHDHA, 16,17-Epoxy-DHA, RvD1 , RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-Rv D1 , AT-RV-D2, AT-RvD3, AT-RvD4, 10S,17S-HDPAn-6, ,17-HDPAn-6, 7,14-HDPAn-6, 10S,17S-HDPAn-6, 7,17-HDPAn-6, 15S-HETE, 15R-HETE, 5S-HEPE, 5R-HEPE, 1 1 S- HEPE, 1 1 R-HEPE, 12S-HEPE, 12R-HEPE, 15 S-HEPE, 15R-HEPE, 18S-HEPE, 18R- HEPE, 4S-HDHA, 7S-HDHA, 10S-HDHA, 1 1 S-HDHA, 14S-HDHA, 14R-HDHA, 17S- HDHA, 17R-HDHA, 20S-HDHA, 17S-HDPAn-6, 14S-HDPAn-6, 10S-HDPAn-6, 17S- HDPAn-3, 14S-HDPAn-3, 10S-HDPAn-6, 17-HpDPAn-3, 17-hidroperoxi-DPAn-3, RvD1 n-3DPA, RvD2 n-3DPA, RvD5 n-3DPA, PD1 n-3DPA, PD2 n-3DPA, 14-HpDHA, MaR1 n-3DPA, MaR2 n-3DPA, MaR3 y n-3DPA, y mezclas de los mismos.
Los nombres IUPAC de estos SPMs se encuentran descritos en US 2015/0126602 A1.
En una realización más preferida, el SPM se selecciona entre 18R/S-HEPE, 17R/S- HDHA, 5S-HEPE, 15RS-HEPE, 4R/S-HDHA, 7R/S-HDHA, 10R/S-HDHA, 14R/S- HDHA y RvE1 y mezclas de los mismos.
En otra realización más preferida, el SPM es 17S/R-HDHA. En otra realización más preferida, el SPM es 18R/S-HEPE.
En otra realización todavía más preferida, los mediadores lipidíeos pro-resolutivos (SPMs) son 17S/R-HDHA y 18S/R-HEPE. En otra realización todavía más preferida, la emulsión comprende entre el 0.0005% y el 1 % en peso de 17S/R-HDHA y 18S/R-HEPE, donde el porcentaje en peso es con respecto al peso total de la emulsión. En una realización todavía más preferida, la emulsión comprende entre el 0.0005% y el 1 % en peso de 17S/R-HDHA, 18S/R-HEPE y 14R/S-HDHA donde le porcentaje en peso es respecto al peso total de la emulsión. En una realización particular, la emulsión de la invención se caracteriza porque comprende:
1 ) 1 .0 a 40 % en peso de aceite que comprende ácidos grasos Omega-3;
2) 0.1 a 5.0 % en peso de derivados de celulosa;
3) 0.1 a 10 % en peso de emulgente hidrofílico;
donde todos los porcentajes en peso están en función del peso total de la emulsión.
En una realización más preferida, la emulsión de la invención se caracteriza porque comprende:
1 ) 1 .0 a 30 % en peso de aceite que comprende ácidos grasos Omega-3;
2) 0.4 a 1 .5 % en peso de derivados de celulosa;
3) 0.2 a 3.0 % en peso de emulgente hidrofílico;
donde todos los porcentajes en peso están en función del peso total de la emulsión.
Con el fin de favorecer la estabilidad de la emulsión de la invención, ésta puede contener al menos un emulgente hidrofílico.
En una realización particular, el emulgente hidrofílico se selecciona entre monolaurato de polioxietilen(20)sorbitano, monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitano, monoestearato de polioxietilen(20)sorbitano, triestearato de polioxietilen(20)sorbitano, monooleato de polioxietilen(20)sorbitano, ásteres de monoacetiltartárico y diacetiltartárico de los mono y diglicéridos de los ácidos grasos, y ásteres cítricos de los mono y diglicéridos de los ácidos grasos, y mezclas de los mismos.
En una realización más preferida, el emulgente se selecciona entre monooleato de polioxietilen(20)sorbitano, ésteres de monoacetiltartárico y diacetiltartárico de los mono y diglicéridos de los ácidos grasos y ésteres cítricos de los mono y diglicéridos de los ácidos grasos. Con el fin de estabilizar microbiológicamente la emulsión de la invención, ésta puede contener uno o varios conservantes alimentarios, como por ejemplo, pero sin limitarse a ácido sórbico, sorbato potásico, ácido benzoico, benzoato sódico, propil hidroxibenzoato, metil hidroxibenzoato y/o nisina.
En una realización particular, la emulsión de la presente invención comprende al menos un conservante.
En una realización más preferida, el conservante o conservantes se seleccionan entre sorbato potásico, benzoato sódico, propil hidroxibenzoato y metil hidroxibenzoato.
En una realización todavía más preferida, el conservante es sorbato potásico y/o benzoato potásico. Con objeto de mejorar la organolepsia de la emulsión de la presente invención y de los activos que contiene, la emulsión de la invención puede comprender al menos un edulcorante alimentario como, por ejemplo, pero sin limitarse a sucralosa, xilitol, estevia y azúcar de caña ecológica y/o al menos un aroma como, por ejemplo, pero sin limitarse, aceite de limón, aceite de menta, aroma de pina, aceite de coco, aroma de naranja, aroma de mango, aroma de limeta, aroma de melocotón y/o aroma de clementina.
En una realización particular, la emulsión comprende al menos un edulcorante. En una realización preferida, el edulcorante es sucralosa y/o xilitol.
En una realización particular, la emulsión contiene al menos un aroma.
En una realización preferida, el aroma o aromas se seleccionan entre aceite de limón, aceite de menta, aroma de pina, aceite de coco, aroma de naranja, aroma de mango, aroma de limeta, aroma de melocotón y/o aroma de clementina.
En una realización más preferida, el aroma es aceite de limón y/o aceite de menta. La emulsión de la invención puede contener al menos un antioxidante. En una realización preferida, el antioxidante se selecciona entre, curcumina demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina, vitamina E (tocoferol), vitamina C (ácido ascórbico), derivados de ácido ascórbico y/o extracto de romero y sus derivados.
En una realización más preferida, el antioxidante es curcumina.
La cúrcuma es una es una planta herbácea de la familia Zingiberaceae originaria del sur de Asia, principalmente de la India y que es rica en curcumina, un polifenol utilizado tradicionalmente en la medicina ayurveda y que en la Unión Europea, está autorizado como aditivo alimentario en una concentración máxima de 0.05 g/100 g (E- 10Oi). Diversos ensayos han mostrado que la curcumina tiene efectos antioxidantes, anti-cancerosos y propiedades anti-inflamatorias (Ardalan M et al, 2014; Tavafi M, 2013; Barandaran A, 2012; Rahimi-Madiseh M et al, 2014). Se han descrito derivados de curcumina con similares propiedades, como por ejemplo, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina y tetrahidrocurcumina.
En una realización particular, la emulsión contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización particular, la emulsión es soluble en disolución acuosa.
El proceso de preparación de emulsión de la invención permite obtener emulsiones con un tamaño de partícula de entre 400 nanometros (nm) y 2.000 nm, en función del proceso de homogeneización utilizado, lo que aumenta la biodisponibilidad de los ácidos grasos Omega-3 y en su caso también de los SPMs.
En una realización particular, la emulsión tiene un tamaño de partícula entre 500 y 2.000 nm.
En una realización preferida, la emulsión tiene un tamaño de partícula entre 600 y 1 .300 nm. La estructuración ordenada de la emulsión de la invención mediante la unión de los derivados de celulosa confiere estabilidad a la emulsión y además, permite que la emulsión pueda adaptarse a diferentes necesidades del mercado, pudiendo diseñarse emulsiones con diferentes sabores y con texturas que permitan una ingestión simple de la emulsión.
En un segundo aspecto, la invención incluye un método o procedimiento de preparación de la emulsión de la invención mediante la mezcla de una fase acuosa que comprende al menos dos tipos de derivados de celulosa y un emulgente hidrofílico, con una fase oleosa que comprende al menos el aceite que comprende a su vez los ácidos grasos Omega-3 y en su caso, también los SPMs.
En una realización particular, el método o procedimiento de preparación de una emulsión de la invención comprende los siguientes pasos:
1 ) preparación de una fase acuosa que comprende al menos dos derivados de celulosa;
2) activación de la mezcla de derivados de celulosa por agitación severa de la fase acuosa para favorecer la unión de dichos derivados y formar así, una microestructura ordenada;
3) adición de al menos un emulgente hidrofílico a la fase acuosa;
4) preparación de una fase oleosa que comprende el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 y
5) mezcla de la fase acuosa y la fase oleosa, seguida de homogeneización.
En una realización preferida, la fase acuosa comprende además conservantes, como por ejemplo y sin que sirva de limitación sorbatos como por ejemplo sorbato potásico, sorbato de sodio o benzoatos como por ejemplo benzoato sódico o benzoato de calcio entre otros y edulcorantes, como por ejemplo sucralosa, estevia, azúcar de caña ecológica o xilitol entre otros empleando agitación mecánica. Dichos componentes se adicionan a la fase acuosa previamente a la incorporación de los derivados de celulosa. En esta fase acuosa se añade la mezcla de al menos dos derivados de celulosa que se activan mediante agitación mecánica a una velocidad preferiblemente elevada, seguida por la adición de un emulgente hidrofílico. La fase oleosa se prepara a partir del aceite obtenido por extracción de una fuente natural y que comprende los ácidos grasos Omega-3 y en su caso, también los SPMs.
En una realización particular, a la fase oleosa se adicionan aromas tales como aroma de menta, aroma de limón, aroma de pina, aceite de coco, aroma de naranja, aroma de mango, aroma de limeta, aroma de melocotón, aroma de clementina entre otros y los antioxidantes tales como curcumina demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina, vitamina E (tocoferol), vitamina C (ácido ascórbico), derivados de ácido ascórbico, extracto de romero y sus derivados, agitando dicha mezcla. La fase oleosa y la fase acuosa se mezclan y se homogeneizan hasta conseguir una emulsión homogénea.
En una realización particular, la fase oleosa y la fase acuosa se emulsifican mediante agitación mecánica a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos.
Finalmente y si es necesario, la emulsión puede pasteurizarse calentando aproximadamente a 75°C durante al menos 5 segundos con agitación.
Por último, se ajusta el pH de la emulsión, usando un acidulante, por ejemplo pero sin limitarse, citrato sódico.
En una realización particular, la emulsión de la invención es estable entre 2 y 80°.
En una realización particular, la emulsión de la invención es estable entre 3 y 50°C
En una realización particular, la emulsión de la invención es estable entre 3 y 25°C
En un tercer aspecto, la invención se refiere a una emulsión de aceite en agua (O/W) obtenible según el procedimiento de la invención, donde se pueden incorporar el resto de componentes como los que se han definido anteriormente. Dicho procedimiento permite obtener una emulsión que se caracteriza por encontrarse estructurada en una red cristalina isométrica de derivados celulosa, formada por una mezcla de al menos dos tipos de derivados de celulosa que permiten la distribución homogénea del aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 en una estructura tridimensional, lo que permite una mayor estabilidad, biodisponibilidad y gastro- resistencia (liberación controlada) del aceite Omega-3 de la emulsión, así como una menor coalescencia comparada con las emulsiones comerciales. Además, dicho procedimiento de preparación de la emulsión de la invención permite obtener emulsiones con un tamaño de partícula de entre 400 nanometros (nm) y 2.000 nm, en función del proceso de homogeneización utilizado, lo que aumenta la biodisponibilidad de los ácidos grasos Omega-3 y en su caso también de los SPMs, y es soluble en agua. En un cuarto aspecto inventivo, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente como suplemento dietético, producto nutracéutico, alimento médico, composición farmacéutica, medicamento, en nutrición deportiva, enteral y/o nutrición infantil. En una realización particular, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente en nutrición enteral.
La nutrición enteral se realiza cuando no es posible la alimentación oral voluntaria a través de una sonda, suprimiendo el paso a través de la cavidad bucal y esófago, de forma que se realiza la administración directamente sobre distintos tramos del tubo digestivo como el estómago, duodeno o yeyuno.
La vía de administración enteral hace referencia a la administración, por vía oral, sublingual, gastroentérica o rectal. La vía oral hace referencia a la administración a través de la cavidad bucal al estómago o la porción proximal del intestino delgado, atravesando posteriormente la pared intestinal y el hígado.
En una realización preferida, la emulsión de la invención puede administrarse por vía oral. La emulsión de la invención puede además mezclarse con otros líquidos como zumos, yogures, batidos, leche o infusiones entre otros antes de su administración oral.
En otra realización particular, la emulsión de la invención puede administrarse por vía gastroentérica a través de una sonda sirviendo de soporte nutricional para sujetos que no pueden alimentarse por vía oral.
La emulsión de la invención puede incluirse en diferentes formas de presentación, adaptadas a los diferentes usos, como por ejemplo en sachet, en forma de jarabe, en frascos o botellas de plástico o vidrio y viales bebibles entre otros.
En una realización particular, la emulsión de la invención puede presentarse en forma de sachets. En otra realización particular, la emulsión de la invención puede presentarse en botellas de plástico o vidrio.
En otra realización particular, la emulsión de la invención puede presentarse en frascos de plástico o vidrio.
En una realización particular, la emulsión de la invención puede presentarse en ampollas bebibles de vidrio o plástico.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente como suplemento dietético, producto nutracéutico, en nutrición deportiva o nutrición infantil, alimento médico y/o una composición farmacéutica.
En una realización preferida, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente como suplemento dietético, producto nutracéutico, alimento médico y/o una composición farmacéutica.
En una realización particular, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente como suplemento alimenticio o dietético. Los suplementos alimenticios o dietéticos, son preparaciones que se administran por vía oral, destinadas a complementar la alimentación y que contienen un "ingrediente alimenticio", como por ejemplo, vitaminas, minerales, ácidos grasos como los ácidos grasos Omega-3 o extractos de plantas entre otros y que sirven para complementar la dieta, y no como sustitutos de un alimento convencional.
En una realización particular, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente como producto nutracéutico. Los productos nutracéuticos se generan a partir de sustancias que están presentes de forma natural en determinados alimentos y que poseen un efecto beneficioso sobre la salud, con capacidad preventiva y/o terapéutica sobre alguna enfermedad o condición.
Loa ácidos grasos Omega-3 tienen propiedades saludables, tal y como se recoge en la declaración autorizada del Reglamento (UE) N° 432/2012 de la Comisión de 16 de mayo de 2012 recogido en la Tabla 1 . En particular el Los ácidos EPA y DHA contribuyen al funcionamiento normal del corazón con una ingesta diaria de 250mg de EPA y DHA. El DHA contribuye al mantenimiento de la visión en condiciones normales Y contribuye a mantener el funcionamiento normal del cerebro con una ingesta diaria de 250mg de DHA.
En una realización particular, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente en nutrición infantil. Diversos estudios relacionan el DHA con el desarrollo neurológico y visual de los niños. Existen numerosos ensayos de suplementación con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA) en niños prematuros que han obtenido resultados que muestran una mayor agudeza visual siguiendo una dieta reforzada con DHA comparado con un placebo (Birch et al, 1992b; Carlson et al, 1993; Smithers et al, 2008).
En una realización particular, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente en nutrición deportiva. La habilidad de los músculos para generar fuerza y resistencia a la fatiga son cualidades imprescindibles para la actividad deportiva. Las adaptaciones del sistema neuromuscular y los músculos que se generan a través del entrenamiento son las encargadas de modular la fuerza y la resistencia a la fatiga. Se ha tratado de determinar el efecto de diversos suplementos nutricionales, como por ejemplo la suplementación con proteínas, en la adaptación de los músculos al entrenamiento de fuerza, o el uso de los carbohidratos en la mejora de la resistencia. Estudios más recientes han determinado que la suplementación con Omega-3 mejora la función periférica neuromuscular y aspectos relacionados con la fatiga en deportistas masculinos.
En una realización particular, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente como alimento médico. Un alimento médico (medical food) es un alimento que está formulado para ser consumido oralmente o administrado entéricamente bajo la supervisión de un médico y que está destinado al manejo dietético específico de una enfermedad o desorden para la cual, luego de una evaluación médica, se han establecido requisitos nutricionales distintivos, basados en principios científicos reconocidos. Así, los alimentos médicos están especialmente formulados y procesados (al contrario de un alimento utilizado en su estado natural) para ser suministrados a un paciente muy enfermo o que requiere el uso del producto como un componente importante del manejo dietario específico de la enfermedad o condición que padece. Un alimento médico reúne las siguientes características:
a) Es un producto especialmente formulado y procesado para la alimentación parcial o exclusiva de un paciente por vía oral o por sonda gastrointestinal.
b) Está destinado para el manejo dietario de un paciente que, debido a necesidades crónicas o terapéuticas, tiene una capacidad limitada o restringida para ingerir, digerir, absorber o metabolizar alimentos comunes o ciertos nutrientes, o que tiene requisitos de nutrientes que no pueden ser solucionados por una modificación en la dieta normal. c) Provee un soporte nutricional específicamente modificado para manejar un nutriente único que requiere su enfermedad específica tal como es determinado por una evaluación médica.
d) Debe ser utilizado bajo supervisión médica. e) Está dirigido a pacientes que están recibiendo un tratamiento activo con contacto frecuente con el médico, del cual debe recibir instrucciones específicas sobre el empleo del alimento. En varias realizaciones particulares, la invención se refiere al uso de la emulsión como se ha definido anteriormente para la elaboración de un alimento médico para el manejo dietético específico de una enfermedad o desorden con un componente inflamatorio. En una realización particular, la emulsión de la invención puede emplearse en la preparación de una composición farmacéutica que comprende además al menos un excipiente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica eficaz de la emulsión de la presente invención junto con los vehículos farmacéuticamente aceptables constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente como vehículos agua o disoluciones acuosas de solución salina. Preferiblemente, los vehículos de la invención están aprobados por la agencia reguladora de un gobierno de estado o un gobierno federal, o están enumerados en la Farmacopea Estadounidense, en la Farmacopea Europea o en cualquier farmacopea reconocida en general para su uso en animales y particularmente en humanos.
En varias realizaciones particulares, la emulsión de la invención puede usarse para la fabricación de un medicamento útil para su administración vía enteral a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad o desorden que cursa con un componente inflamatorio administrando la dosis terapéuticamente efectiva.
Las enfermedades cursan con un componente inflamatorio pueden seleccionarse entre: enfermedad de Crohn, IBD, hígado graso, cicatrización de heridas, inflamación arterial, artritis, psoriasis, urticaria, vasculitis, asma, inflamación ocular, inflamación pulmonar, dermatitis, enfermedades cardiovasculares, sida, Alzheimer, ateroesclerosis, cáncer, diabetes tipo 2, hipertensión, desordenes neuromusculares, obesidad, enfermedades infecciosas, leucemia, linfoma, síndrome metabólico, obesidad, infarto, reuma, trasplantes, enfermedades periodontales, daño cerebral, trauma, fibrosis quística y desordenes musculares.
Según la presente descripción, el uso de la emulsión de la invención o de una composición farmacéutica de la misma para la fabricación de un medicamento o alternativamente su uso como medicamento, para el tratamiento de una enfermedad o desorden que cursa con un componente inflamatorio, puede ser obviamente entendido como un método de tratamiento de tal enfermedad o desorden, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha emulsión o composición farmacéutica de la misma. Dicho en otras palabras, la presente invención se refiere asimismo a un método de tratamiento de una enfermedad o desorden (preferentemente seleccionado entre enfermedad de Crohn, IBD, hígado graso, cicatrización de heridas, inflamación arterial, artritis, psoriasis, urticaria, vasculitis, asma, inflamación ocular, inflamación pulmonar, dermatitis, enfermedades cardiovasculares, sida, Alzheimer, ateroesclerosis, cáncer, diabetes tipo 2, hipertensión, desordenes neuromusculares, obesidad, enfermedades infecciosas, leucemia, linfoma, síndrome metabólico, obesidad, infarto, reuma, trasplantes, enfermedades periodontales, daño cerebral, trauma, fibrosis quística y desordenes musculares) que comprende administrar a un sujeto la emulsión de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva, o una composición farmacéutica de la invención.
El uso de los valores especificados en esta solicitud, deben entenderse, a no ser que expresamente se indique lo contrario, como aproximaciones a dichos valores. Los valores numéricos de la solicitud representan varias realizaciones particulares de la invención, pero no deben considerarse como limitantes de la misma.
Ejemplos
En la presente invención, el contenido de ácidos grasos Omega-3 en la emulsión se expresa como porcentaje en peso con respecto al peso total de la emulsión y se determina extrayendo en primer lugar el aceite de la emulsión y midiendo el contenido posteriormente mediante métodos como los descritos en el monográfico de los ácidos grasos Omega-3 de la Farmacopea Europea, método 2.49.29 o cualquier otro método equivalente usando cromatografía gaseosa, HPLC, FPLC o cualquier otro método cromatográfico y se expresan como porcentaje en forma de ácidos grasos libres (FFA), a no ser que se exprese explícitamente otra cosa.
Ejemplo 1. Producción industrial de una emulsión con ácidos grasos Omega-3 (etil éster).
Para llevar a cabo la producción industrial de 95 kg, de una emulsión de ácidos grasos Omega-3 en forma de etil éster (EE) en agua (EMOX-1 ), se prepararon dos fases a temperatura ambiente, una fase acuosa y una fase oleosa, que se mezclaron y se emulsificaron. La tabla 2, muestra la composición de la emulsión.
La fase acuosa se obtuvo mezclando agua, conservantes (sorbato potásico y benzoato sódico), y edulcorantes (sucralosa) bajo agitación mecánica. En esta fase acuosa se añadió también la mezcla de derivados de celulosa (88% celulosa microcristalina y 12% carboximetil celulosa) que fue activada mediante agitación vigorosa, y emulgente hidrofílico (ésteres de monoacetiltartárico y diacetiltartárico de los mono y diglicéridos de los ácidos grasos). La fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos.
Para la preparación de la fase oleosa, se empleó el aceite (80/00EE) que es un aceite de pescado semirrefinado, esterificado como etil éster (EE), concentrado hasta un 80% de EPA y finalmente desodorizado, además, contiene vitamina E como antioxidante. Se mezcló el aceite (80/00EE), que comprende los ácidos grasos Omega-3 en forma de etil éster, con los aromas (aceite de limón concentrado y aroma de menta) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente.
Se mezclaron la fase oleosa y acuosa y se emulsificaron mediante agitación mecánica durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente a la emulsificación, la mezcla se sometió a un proceso de pasteurización, para lo que se calentó la mezcla emulsionada hasta 75°C durante aproximadamente 7 segundos. Tras ese tiempo se ajustó el pH con citrato trisódico y se refrigeró la emulsión preferentemente a temperatura inferior a 25°C. Tabla 2. Composición de EMOX-1 .
Figure imgf000037_0001
En la tabla 3 se incluye el análisis técnico de la emulsión EMOX-1 .
Tabla 3. Hoja de análisis técnico EMOX-1 .
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 2. Producción industrial de una emulsión con ácidos grasos Omega-3 (tri-glicérido). Para llevar a cabo la producción industrial de 95 kg de una emulsión de ácidos grasos Omega-3 en forma de tri-glicérido en agua (EMOX-2), se prepararon dos fases a temperatura ambiente, una fase acuosa y una fase oleosa, que se mezclaron posteriormente y se emulsificaron. La tabla 4, muestra la composición de la emulsión.
La fase acuosa se obtuvo mezclando agua, conservantes (sorbato potásico y benzoato sódico), y edulcorantes (sucralosa y xilitol) bajo agitación mecánica. En esta fase acuosa se añadió también la mezcla de derivados de celulosa (88% celulosa microcristalina y 12% carboximetil celulosa) que se activó con agitación vigorosa, y emulgente hidrofílico (ásteres cítricos de los mono y diglicéridos de los ácidos grasos). La fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos.
Para la preparación de la fase oleosa, se empleó el aceite (18/12 TG) que es un aceite natural de pescado (anchoveta/sardina) refinado y desodorizado que contiene vitamina E como antioxidante. Se mezcló el aceite (18/12 TG) que comprende 18% de EPA y 12% DHA en forma mayoritaria de tri-glicérido (TG), con los aromas (aroma de pina y aceite de coco) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se mezclaron la fase oleosa y acuosa y se emulsificó mediante agitación mecánica durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente a la emulsificación, la mezcla se sometió a un proceso de pasteurización, para lo que se calentó la mezcla emulsionada hasta 75°C durante aproximadamente 7 segundos. Tras ese tiempo se ajustó el pH con citrato trisódico y se refrigeró la emulsión preferentemente a temperatura inferior a 25°C.
Tabla 4. Composición de EMOX-2
Composición (% en peso)
Acidos grasos Omega-3 25
Aromas (aroma de pina y aceite de
5
coco)
Mezcla de Celulosas (88%
celulosa microcristalina y 12% 0.66
carboximetil celulosa)
Emulgente hidrofílico 3 Composición (% en peso)
Conservantes (sorbato potásico y
0.04
benzoato sódico)
Edulcorante (Sucralosa y xilitol) 1.02
Citrato trisódico En función de pH final
Agua csp 100
En la tabla 5 se incluye el análisis técnico de la emulsión EMOX-2.
Tabla 5. Hoja de análisis técnico EMOX-2.
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 3. Producción industrial de una emulsión de ácidos grasos Omega-3 (mono-glicérido).
Para llevar a cabo la producción industrial de 95 kg de una emulsión de ácidos grasos Omega-3 en forma de mono-glicérido (MG) en agua (EMOX-3), se prepararon dos fases a temperatura ambiente, una fase acuosa y una fase oleosa, que se mezclaron posteriormente y se emulsificaron. La tabla 6, muestra la composición de la emulsión. La fase acuosa se obtuvo mezclando agua, conservantes (sorbato potásico y benzoato sódico), y edulcorantes (sucralosa y xilitol) bajo agitación mecánica. En esta fase acuosa se añadió también la mezcla de derivados de celulosa (celulosa microcristalina y carboximetil celulosa) que se activó con agitación vigorosa, y un emulgente hidrofílico. La fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos.
Para la preparación de la fase oleosa, se empleó el aceite (80/00MAG) que es un aceite de pescado semirrefinado, esterificado, concentrado hasta un 80% de EPA, transesterificado a su forma monoacilglicérido y finalmente desodorizado, además, contiene vitamina E y curcumina como antioxidantes. Se mezcló el aceite (80/00MAG) que comprende a los ácidos grasos Omega-3 en forma de mono-glicérido con los aromas (aceite de limón y aceite de menta) y se agitó la mezcla. Se mezclaron la fase oleosa y acuosa y se emulsificaron mediante agitación mecánica durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente a la emulsificación, la mezcla se sometió a un proceso de pasteurización, para lo que se calentó la mezcla emulsionada hasta 75°C durante aproximadamente 7 segundos. Tras ese tiempo se ajustó el pH con citrato trisódico y se refrigeró la emulsión preferentemente a temperatura inferior a 25°C.
Tabla 6. Composición para 95 Kg de EMOX-3.
Figure imgf000041_0001
Tabla 7. Composición del aceite 80/00MAG.
Determinación Especificación Método
Perfil de ácidos grasos (expresado como FFA)
EPA (mg/g) Min 800 Eur.Ph.2.49.29
Omega-3 total (mg/g) Min 800 Eur.Ph .2.49.29
Contenido en MAG (%A) Min 40
Datos analíticos
Conteo de microbios aerobios Max 104 Eur.Ph.2.6.12 totales(CFU/g)
Conteo total de combinación Max 102 Eur.Ph.2.6.12 hongos/ mohos (CFU/g)
Bacterias Gram negativas Max 10 Eur.Ph.2.6.12 tolerantes a la bilis (CFU/g)
Escherichia Col i (CFU/g) Ausente Eur.Ph.2.6.13
Staphylococcus aureus Ausente Eur.Ph.2.6.13 (CFU/g)
Salmonella spp (CFU/10g) Ausente Eur.Ph.2.6.13
Antioxidante Determinación Especificación Método
Curcuminoides total (mg/g) 0.5-0.8 Método Interno
Ejemplo 4. Preparación de una emulsión, EMOX-4, con aceite (30/20TG) y determinación de la distribución de tamaño de partículas de la emulsión.
Para llevar a cabo la producción de 200 gr de una emulsión de aceite (30/20TG) que comprende ácidos grasos Omega-3 en forma de tri-glicérido en agua (EMOX-4), se prepararon dos fases a temperatura ambiente, una fase acuosa y una fase oleosa, que se mezclaron posteriormente y se emulsificaron. La tabla 8, muestra la composición de la emulsión. La fase acuosa se obtuvo mezclando agua, conservantes (sorbato potásico y benzoato sódico), y edulcorantes (sucralosa y xilitol) bajo agitación mecánica. En esta fase acuosa se añadió también la mezcla de derivados de celulosa (celulosa microcristalina y carboximetil celulosa) que se activó con agitación vigorosa, y emulgente hidrofílico (ésteres de monoacetiltartárico y diacetiltartárico de los mono- y di-glicéridos de los ácidos grasos). La fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos.
Para la preparación de la fase oleosa, se empleó el aceite (30/20 TG) que es un aceite de pescado semirrefinado, transesterificado y desodorizado que contiene vitamina E como antioxidante. Se mezcló el aceite (30/20 TG) que comprende 30% de EPA y 20% DHA en forma mayoritaria de tri-glicérido (TG) con los aromas (aroma de piña y aroma de coco) y se agitó la mezcla resultante.
Se mezclaron la fase oleosa y la acuosa y se emulsificaron mediante agitación mecánica y se ajustó el pH con citrato trisódico. Se mantuvo la mezcla en agitación durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente.
Tabla 8. Composición de EMOX-4.
Composición (% peso)
Acidos grasos Omega-3 20
Aroma (aroma de piña y aroma de 5
coco)
Mezcla de Celulosas 0.66 Composición (% peso)
Emulgente hidrofílico 2.66
Conservantes (0.02% sorbato
0.04
potásico y 0.02% benzoato sódico)
Edulcorante (sucralosa y xilitol) 1 .09
Citrato trisódico En función de pH final
Agua csp 100
Este proceso dio lugar a una emulsión (EMOX-4) con un tamaño de partícula de 1 .50 mieras tal y como se muestra en la Figura 2.
Tabla 9. Composición del aceite 30/20 TG.
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 5. Preparación de una emulsión, EMOX-5, con aceite (80/00MAG) y determinación del tamaño de partícula medio de la emulsión.
Para llevar a cabo la producción de 100 gr de una emulsión de ácidos grasos Omega- 3 en forma de mono-glicérido (monoacilglicérido) en agua, EMOX-5, se prepararon dos fases a temperatura ambiente, una fase acuosa y una fase oleosa, que se mezclaron posteriormente y se emulsificaron. La tabla 10, muestra la composición de la emulsión. La fase acuosa se obtuvo mezclando agua, conservantes (sorbato potásico y benzoato sódico), y edulcorantes (sucralosa y xilitol) bajo agitación mecánica. En esta fase acuosa se añadió también la mezcla de celulosas (83.6% celulosa microcristalina, 1 1 .4% de carboximetil celulosa y 5% didroxipropilmetil celulosa) que se activó con agitación vigorosa, y un emulgente hidrofílico. La fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos.
Para la preparación de la fase oleosa, se empleó el aceite (80/00MAG) que es un aceite de pescado semirrefinado, esterificado, concentrado hasta un 80% de EPA, transesterificado a su forma monoacilglicérido y finalmente desodorizado, además, contiene vitamina E y curcumina como antioxidantes. Se mezcló el aceite (80/00MAG) con los aromas (aceite de limón y aroma de menta) y se agitó la mezcla. Se mezclaron la fase oleosa y la acuosa y se emulsificó mediante agitación mecánica durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Se ajustó el pH con citrato trisódico y se refrigeró la emulsión preferentemente a temperatura inferior a 25°C.
Tabla 10. Composición por 100 g de EMOX-5.
Composición (% peso)
Acidos grasos Omega-3 10
Aroma (aceite de limón y aceite de
1 .53
menta)
Mezcla de Celulosas (83.6% celulosa
microcristalina, 11 .4% de carboximetil
0.80
celulosa y 5% didroxipropilmetil
celulosa)
Emulgente hidrofílico 2.33
Conservante (sorbato potásico y
0.05
benzoato sódico)
Edulcorante (sucralosa y xilitol) 1 .31
Citrato trisódico En función de pH final
Agua csp 100 Este proceso dio lugar a una emulsión (EMOX-5) con un tamaño de partícula de 1.25 mieras.
Tabla 1 1 . Composición del aceite 80/00MAG usado en EMOX-5.
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 6. Preparación de una emulsión de ácidos grasos Omega-3 y SPMs (17HDHA y 18HEPE), determinación de la distribución de tamaño de partículas de la emulsión y estudio de estabilidad.
Para llevar a cabo la producción industrial de 25 kg de una emulsión de ácidos grasos Omega-3 y SPMs al 5% en agua, EMOX-6, se prepararon dos fases a temperatura ambiente, una fase acuosa y una fase oleosa, que se mezclaron posteriormente y se emulsificaron. La tabla 12, muestra la composición de la emulsión.
La fase acuosa se obtuvo mezclando agua, conservantes (sorbato potásico y benzoato sódico), y edulcorantes (sucralosa y azúcar de caña ecológica) bajo agitación mecánica. En esta fase acuosa se añadió también la mezcla de derivados de celulosa (88% celulosa microcristalina y 12% goma xantana) que se activó con agitación vigorosa, y emulgente hidrofílico (ésteres de monoacetiltartárico y diacetiltartárico de los mono y diglicéridos de los ácidos grasos). La fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos.
Para la preparación de la fase oleosa, se empleó un aceite de pescado semirrefinado, esterificado, concentrado y desodorizado, que contiene vitamina E como antioxidante. Se mezcló dicho aceite, compuesto por EPA (mínimo 150 mg/g, expresado como FFA), DHA (mínimo 300 mg/g, expresado como FFA), 17HDHA (mínimo 50 mg, expresado como FFA) y 18HEPE (mínimo 40 ppm, expresado en FFA). Se mezcló el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 y los SPMs (17HDHA y 18HEPE), con los aromas (aceite de limón concentrado y aroma de menta) y se agitó la mezcla.
Se mezclaron la fase oleosa y la acuosa y se emulsificó mediante agitación mecánica durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se ajustó el pH a 6,2 con citrato trisódico y se refrigeró la emulsión a temperatura inferior a 25°C.
Tabla 12. Composición de EMOX-6.
Figure imgf000046_0001
Tabla 13. Composición del aceite usado en EMOX-6.
Determinación Especificación Método
Perfil de ácidos grasos (expresado como FFA) Determinación Especificación Método
EPA (mg/g) 187.6 Eur.Ph.2.49.29
DHA (mg/g) 342.1 Eur.Ph.2.49.29
Total Omega-3 (mg/g) 629.9 Eur.Ph.2.49.29
Contenido de SPMs
17HDHA (mg/kg) 60.8 LC/MS
18HEPE (mg/kg) 87.5 LC/MS
17HDHA+18HEPE (mg/kg) 148.3 LC/MS
Datos analíticos
Conteo de microbios aerobios Max 104 Eur.Ph.2.6.12 totales(CFU/g)
Conteo total de combinación Max 102 Eur.Ph.2.6.12 hongos/ mohos (CFU/g)
Bacterias Gram negativas Max 102 Eur.Ph.2.6.12 tolerantes a la bilis (CFU/g)
Escherichia Col i (CFU/g) Ausente Eur.Ph.2.6.13
Staphylococcus aureus Ausente Eur.Ph.2.6.13 (CFU/g)
Salmonella spp (CFU/10g) Ausente Eur.Ph.2.6.13
Este proceso dio lugar a una emulsión (EMOX-6) con un tamaño de partícula medio de 500 nm tal y como se muestra en la Figura 3. La Tabla 14 muestra la variación de las propiedades de la emulsión a lo largo del tiempo. Para comprobar la estabilidad de la emulsión se realizaron medidas del tamaño medio de partícula, pH, o la coalescencia de las partículas entre otras a lo largo del tiempo, como se muestra en la tabla 14. Tabla 14. Estudio de estabilidad de EMOX-6.
Figure imgf000048_0001
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Una emulsión de aceite en agua donde el aceite comprende ácidos grasos Omega-3 y donde dicha emulsión comprende además al menos dos derivados de celulosa y al menos un emulgente hidrofílico.
2. Una emulsión según la reivindicación 1 , donde los al menos dos derivados de celulosa se encuentran unidos mediante puentes de hidrógeno formando una red tridimensional en la que se encuentra distribuido el aceite.
3. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque los derivados de celulosa se seleccionan entre celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, etilhidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxietil metil celulosa, hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa, etil metil celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, goma xantana, goma guar y/o goma arábiga.
4. Una emulsión según la reivindicación 3, donde los derivados de celulosa se seleccionan entre celulosa microcristalina, carboximetil celulosa y/o goma xantana. 5. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el contenido total en derivados de celulosa es inferior al 5% en peso con respecto al peso total de la emulsión.
6. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende:
1) de 1.0 a 40 % en peso de aceite que comprende ácidos grasos Omega-3;
2) de 0.1 a 5.0 % en peso de derivados de celulosa y
3) de 0.1 a 10 % en peso de emulgente hidrofílico,
donde todos los porcentajes en peso están en función del peso total de la emulsión.
7. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende:
1) de 1.0 a 30 % en peso de aceite que comprende ácidos grasos Omega-3; 2) de 0.4 a 1.5 % en peso de derivados de celulosa y
3) de 0.2 a 3.0 % en peso de emulgente hidrofílico,
donde todos los porcentajes en peso están en función del peso total de la emulsión. 8. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 procede de aceite de pescado, aceite de krill, aceite de origen vegetal, aceite de origen microbiano y/o combinaciones de estos. 9. Una emulsión según la reivindicación 8, donde el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3 procede de pescado.
10. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, donde la emulsión comprende al menos un 1 % en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA) y/o ácido docosahexaenoico (DHA) con respecto al peso total de la emulsión.
1 1. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, donde la emulsión comprende al menos un 1 % en peso de ácido docosapentaenoico n-3 (DPA n-3) con respecto al peso total de la emulsión.
12. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, donde la emulsión comprende al menos un 5% en peso de ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) y/o ácido docosapentaenoico n-3 (DPA n-3). 13. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde los ácidos grasos Omega-3 están en forma de ácidos grasos libres, ésteres, fosfolípidos, mono-glicéridos, di-glicéridos, tri-glicéridos y/o combinaciones de estos.
14. Una emulsión según la reivindicación 13, donde los ácidos grasos Omega-3 están en forma de mono-glicérido.
15. Una emulsión según la reivindicación 13, donde los ácidos grasos Omega-3 están en forma de éster de alquilo C C8.
16. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el aceite comprende además un mediador lipídico pro-resolutivo (SPM).
17. Una emulsión según la reivindicación 16, donde el mediador lipídico pro- resolutivo (SPM) se selecciona entre lipoxina A4, 15-epi-lipoxina A4, lipoxina B4, 15- epi-lipoxina B4, RvE1 , 18S-RvE1 , 20-hidroxi-RvE1 , RvE2, 18S-RvE2, 18S-RvE3, 18R- RvE3, MaR1 , 7S-MaR1 , 13R.14S- MaR2, 14S-hidroperoxi-DHA,PDX, 14S.21 R- diHDHA, 14R,21 S-diHDHA, 14R,21 R-diHDHA, 14S,21S-diHDHA, 16, 17-diHDHA, 16, 17-Epoxy-DHA, 7,8-epoxy-17S-HDHA, PD1 , 10S,17S-HDHA, 16, 175-diHDHA, 16, 17-Epoxy-DHA, RvD1 , RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-Rv D1 , AT-Rv-D2, AT- RvD3, AT-RvD4, 10S, 17S-HDPAn-6, , 17-HDPAn-6, 7, 14-HDPAn-6, 10S,17S-HDPAn- 6, 7, 17-HDPAn-6, 15S-HETE, 15R-HETE, 5S-HEPE, 5R-HEPE, 1 1S-HEPE, 1 1 R- HEPE, 12S-HEPE, 12R-HEPE, 15 S-HEPE, 15R-HEPE, 18S-HEPE, 18R-HEPE, 4S- HDHA, 7S-HDHA, 10S-HDHA, 11S-HDHA, 14S-HDHA, 14R-HDHA, 17S-HDHA, 17R- HDHA, 20S-HDHA, 17S-HDPAn-6, 14S-HDPAn-6, 10S-HDPAn-6, 17S-HDPAn-3, 14S- HDPAn-3, 10S-HDPAn-6, 17-HpDPAn-3, 17-hidroperoxi-DPAn-3, RvD1 n-3DPA, RvD2 n-3DPA, RvD5 n-3DPA, PD1 n-3DPA, PD2 n-3DPA, 14-HpDHA, MaR1 n-3DPA, MaR2 n-3DPA, MaR3 y n-3DPA, y mezclas de los mismos. 18. Una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, donde el mediador lipídico pro-resolutivo se selecciona entre 18R/S-HEPE, 17R/S-HDHA, 5S- HEPE, 15RS-HEPE, 4R/S-HDHA, 7R/S-HDHA, 10R/S-HDHA, 14R/S-HDHA y RvE1 , y mezclas de los mismos. 19. Una emulsión según la reivindicación 18, que comprende entre el 0.0005% y el 1 % en peso de una mezcla de 17S/R-HDHA y 18S/R-HEPE, donde el porcentaje en peso es con respecto al peso total de la emulsión.
20. Un procedimiento de preparación de una emulsión como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende las etapas de:
1) preparación de una fase acuosa que comprende al menos dos derivados de celulosa;
2) activación de la mezcla de derivados de celulosa por agitación vigorosa de la fase acuosa; adición de al menos un emulgente hidrofílico a la fase acuosa;
preparación de una fase oleosa que comprende el aceite que comprende los ácidos grasos Omega-3;
mezcla de la fase acuosa y la fase oleosa, seguida de homogeneización. Una emulsión de aceite en agua obtenible según se define en la reivindicación
22. Uso de una emulsión como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 21 , como suplemento dietético, producto nutracéutico, alimento médico, composición farmacéutica, medicamento, en nutrición deportiva, enteral y/o nutrición infantil.
23. Uso de una emulsión como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 21 , en nutrición enteral.
24. Uso de una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 21 , como suplemento dietético, producto nutracéutico, alimento médico y/o composición farmacéutica.
25. Uso de una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 21 , como alimento médico.
26. Uso de una emulsión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 21 , para la fabricación de un medicamento para su administración por vía enteral para el tratamiento de una enfermedad o desorden que cursa con un componente inflamatorio.
27. Uso de una emulsión según la reivindicación 26, donde la enfermedad o desorden que cursa con un componente inflamatorio se selecciona entre enfermedad de Crohn, IBD, hígado graso, cicatrización de heridas, inflamación arterial, artritis, psoriasis, urticaria, vasculitis, asma, inflamación ocular, inflamación pulmonar, dermatitis, enfermedades cardiovasculares, sida, Alzheimer, ateroesclerosis, cáncer, diabetes tipo 2, hipertensión, desordenes neuromusculares, obesidad, enfermedades infecciosas, leucemia, linfoma, síndrome metabólico, obesidad, infarto, reuma, trasplantes, enfermedades periodontales, daño cerebral, trauma, fibrosis quística y desordenes musculares.
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