WO2017002761A1 - 可溶性ペンタセンを用いた動的核偏極による核スピン高偏極化方法 - Google Patents

可溶性ペンタセンを用いた動的核偏極による核スピン高偏極化方法 Download PDF

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polarization
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pentacene
nuclear spin
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健一郎 立石
友洋 上坂
誠 根耒
北川　勝浩
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国立研究開発法人理化学研究所
国立大学法人大阪大学
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    • G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
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    • G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent

Definitions

  • the present invention relates to a method for improving nuclear spin polarization, and more particularly to a method for improving nuclear spin polarization by dynamic nuclear polarization using photoexcited triplet electrons of a pentacene derivative.
  • NMR Nuclear magnetic resonance
  • the NMR signal intensity is proportional to the “polarization factor” indicating the degree of nuclear spin alignment.
  • the normal polarization rate is only 10 ⁇ 4 to 10 ⁇ 6 %, it can be said that there is a possibility that the signal intensity can still be increased by 10,000 times or more.
  • NMR spectroscopy is one of the important techniques in chemical analysis. However, it is known that the sensitivity is greatly inferior to other analysis methods (ultraviolet spectroscopy, infrared spectroscopy, mass spectrometry, etc.).
  • MRI Magnetic Resonance Imaging
  • DNP dynamic nuclear polarization
  • ESR Electron spin resonance
  • the procedure is such that the electron spin polarization is improved by lowering the temperature, and (3) the polarization state is transferred to the nuclear spin using microwaves.
  • the electron spin has a function of increasing the polarization state of the nuclear spin.
  • the electron spin is sometimes referred to as a polarization source.
  • a polarization source In general DNP, unpaired electrons in radicals are used as a polarization source, and electron spin is polarized to 1% or more using a low temperature environment of 100K or less.
  • radical molecules cause unnecessary relaxation and resolution reduction
  • [2] the theoretical maximum signal increase ratio is only 660 times in the case of 1 H spin
  • [3 There have been problems such as the fact that operation costs have risen due to the recent rise in helium, which has become a foothold for popularization. Such a problem is caused by using a paramagnetic electron in a radical as a polarization source.
  • a DNP that uses an electron spin in a photoexcited triplet state as a polarization source.
  • triplet DNP Abbreviated as triplet DNP.
  • the polarization rate of the electron spin does not depend on the experimental environment, and it returns to the ground state immediately after the completion of the triplet DNP, so that it does not become an obstacle to NMR signal measurement.
  • Research results by researchers including the inventors of the present application are published at the following URL, which indicates that pentacene is effective in terms of obtaining high signal strength. http://resou.osaka-u.ac.jp/en/research/2014/20140513_1
  • JP 2012-220269 A Special table 2013-516608 gazette US Pat. No. 7,205,764 JP-T-2004-503786
  • pentacene is a promising compound that can be used for the polarization source of triplet DNP.
  • pentacene is hardly soluble in most organic solvents (ethanol, acetone, toluene, chloroform, etc.) and does not disperse uniformly in the solvent, there is a problem that it is difficult to apply to NMR spectroscopy or MRI contrast agents.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in triplet DNP and to provide a general method for improving nuclear spin polarization.
  • the present inventors have found that a specific pentacene derivative is very suitable for triplet DNP. They are soluble in various solvents, and their photoexcited triplet state has high spin polarization and moderate lifetime.
  • the triplet DNP irradiates the “pentacene derivative” with laser light. In this sense, the “pentacene derivative” can be said to be a polarization source in a broad sense.
  • each R independently contains at least one atom selected from the group consisting of a hydrogen atom (H), a deuterium atom (D), or an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom).
  • the method for improving the nuclear spin polarization rate according to ⁇ 1> comprising the following operations (1) to (3).
  • (1) A composition containing a compound to be studied, the pentacene derivative and / or a salt thereof, and a solvent is prepared.
  • the composition prepared in (1) is subjected to laser irradiation in a static magnetic field.
  • each R independently contains at least one atom selected from the group consisting of a hydrogen atom (H), a deuterium atom (D), or an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom).
  • the polarization rate of nuclear spins can be improved effectively, and the sensitivity of NMR spectroscopy can be increased effectively.
  • the composition of the present invention can be used as an MRI contrast agent.
  • FIG. 7 is a measurement result of ESR signals of the compositions of Examples 1 to 6. It is a conceptual diagram showing the system of the NMR measuring apparatus used in the Example. It is a conceptual diagram showing the structure of the NMR measuring apparatus used in the Example. It is the sequence of the laser irradiation performed in the Example, the sweep of a magnetic field, and microwave irradiation.
  • FIG. 3 is a measurement result of 1 H spin NMR signals of the compositions of Examples 1 to 3.
  • the method for improving the nuclear spin polarization rate which is one embodiment of the present invention is a method using triplet DNP, and the polarization source is represented by the following formula ( It is a photoexcited triplet electron of the pentacene derivative represented by A) and / or a salt thereof.
  • each R independently contains at least one atom selected from the group consisting of a hydrogen atom (H), a deuterium atom (D), or an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom).
  • pentacene is a powerful compound that can be used as a polarization source for triplet DNP, but pentacene is hardly soluble in most organic solvents (ethanol, acetone, toluene, chloroform, etc.). Therefore, there is a problem that it is difficult to uniformly disperse in a solvent, and that it is practically impossible to apply to general-purpose NMR spectroscopy and MRI contrast agents.
  • the pentacene derivative represented by the formula (A) is soluble in various solvents, and the photoexcited triplet electrons have a high spin polarization and an appropriate lifetime. Has been found to be very suitable.
  • the electron spin polarization of the photoexcited triplet electrons of the pentacene derivative represented by the formula (A) is propagated to the nuclear spins in the constituents, and this nuclear spin polarization rate is increased. This is the mechanism by which signals are measured. Since the pentacene derivative represented by the formula (A) is soluble in various solvents and the photoexcited triplet electrons have a high spin polarization, the nuclear spin polarization can be effectively increased. is there.
  • the “pentacene derivative represented by the formula (A)” will be described in detail.
  • each R independently contains at least one atom selected from the group consisting of a hydrogen atom (H), a deuterium atom (D), or an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom).
  • each R independently includes a hydrogen atom (H), a deuterium atom (D), or at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom.
  • hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms that may be present, but the “hydrocarbon group” is not limited to a straight-chain saturated hydrocarbon group, and includes a carbon-carbon unsaturated bond, a branched structure, and a cyclic structure. Each of which may be included.
  • “may contain at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom” includes a functional group containing an oxygen atom, a sulfur atom, or a silicon atom.
  • a linking group containing an oxygen atom, a sulfur atom, or a silicon atom may be contained inside or at the end of the carbon skeleton.
  • the hydrocarbon group “which may contain at least one atom selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom, and silicon atom” includes a hydroxyl group such as —CH 2 —CH 2 —OH.
  • a hydrocarbon group having 2 carbon atoms containing an ether group at the end of the carbon skeleton includes a hydroxyl group such as —CH 2 —CH 2 —OH.
  • the salt of a pentacene derivative is a compound in which the pentacene derivative has an acid point such as a carboxyl group (—COOH) or a sulfo group (—SO 3 H), and the hydrogen ion is replaced with a metal cation.
  • At least one of R is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms that may contain at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom” That is, the pentacene derivative represented by the formula (A) does not include pentacene itself and deuterated pentacene.
  • R is a hydrocarbon group
  • the carbon number of the hydrocarbon group is preferably 3 or more, more preferably 6 or more, preferably 12 or less, more preferably 8 or less.
  • the hydrocarbon group include a phenyl group, a biphenyl group, a phenylthio group, a decylthio group, and an ethynyl group.
  • the functional group and linking group contained in the hydrocarbon group include carboxyl group (—COOH), potassium salt of carboxyl group (—COOK), thioether group (—S—), triethylsilyl group (—SiEt 3 ), triisopropyl Examples thereof include a silyl group (—Si i Pr 3 ).
  • the number of bonds of the hydrocarbon group is usually 1 or more, preferably 2 or more, and usually 6 or less, preferably 5 or less.
  • the bonding position of the hydrocarbon group is a combination of the 6th and 13th positions (hydrocarbon group bond number 2), a combination of the 5th, 7th, 12th and 14th positions (hydrocarbon group bond number 4), 1 A combination of the 4-position, 8-position, and 11-position (4 hydrocarbon bond bonds), 2-position, 3-position, 9-position, and 10-position (hydrocarbon group bond number 4).
  • the 6th and 13th positions are most preferable, the 5th, 7th, 12th and 14th positions are combined, the 1st, 4th, 8th and 11th positions are combined, the 2nd, 3rd and 9th positions.
  • Pentacene derivatives tend to be oxidatively decomposed when dissolved in a solvent in the atmosphere, but the decomposition rate decreases in the above order depending on the position at which the carbon hydrogen group is added. This corresponds to the descending order of the spin density of the ⁇ electron cloud of pentacene.
  • pentacene derivative represented by the formula (A) and / or a salt thereof 1: 6,13-diphenylpentacene, 2: 6,13-bis (2 ′, 6′-dimethylphenyl) pentacene, 3: 6,13-bis (2 ′, 6′-diethylphenyl) pentacene, 4: 6,13-Dibiphenylpentacene, 5: 3,3 ′-(6,13-pentacenediyldisulfanediyl) dipropionic acid, 6: potassium 3,3 ′-(6,13-pentacenediyldisulfanediyl) dipropionate, 7: 6,13-bis (n-decylthio) pentacene, 8: 6,13-bis (phenylthio) pentacene, 9: 6,13-bis [(triethylsilyl) ethynyl] pentacene, 10: 6,13-bis [
  • the pentacene derivative 1, the pentacene derivative 4, the pentacene derivative 9, and the pentacene derivative 10 are subjected to ESR evaluation and NMR measurement in Examples.
  • J.H. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16274-16286 J.H. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16274-16286.
  • the pentacene derivatives of pentacene derivative 1, pentacene derivative 2, pentacene derivative 7, pentacene derivative 8, and pentacene derivative 10 the effect of substituents on the HOMO-LUMO gap and photooxidation resistance of pentacenes. It has been explained in detail.
  • pentacene derivatives such as pentacene derivative 5 and pentacene derivative 6 are soluble in water, and dissolves the pentacene derivative represented by the formula (A) and / or a salt thereof in combination with a solvent. It is also clear that it can be used as a polarization source for triplet DNP.
  • the above ten chemical formulas include those in which part or all of the hydrogen atoms (H) contained in the chemical formula are replaced with deuterium atoms (D).
  • the use of the improvement method of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include use for NMR spectroscopy and MRI contrast agents.
  • the improvement method of the present invention is a method for improving the nuclear spin polarization rate by the triplet DNP, but the operation for performing the triplet DNP, the operation for measuring the NMR signal, and the like are not particularly limited, and are known according to the purpose. The contents can be selected as appropriate.
  • Specific operations included in the measurement method of the present invention include the following operations (1) to (3).
  • (1) A composition containing a compound to be studied, the pentacene derivative and / or a salt thereof, and a solvent is prepared.
  • the composition prepared in (1) is subjected to laser irradiation in a static magnetic field.
  • sweeping of the magnetic field and microwave irradiation are performed on the composition subjected to the operation of (2) in a static magnetic field.
  • the “operations (1) to (3)” will be described in detail below.
  • the operation of (1) is an operation of preparing a composition containing a compound to be studied, a pentacene derivative represented by the formula (A) and / or a salt thereof, and a solvent, and is represented by the formula (A) in the composition.
  • the content of the pentacene derivative, the specific type of the solvent, the content in the composition, and the like are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • a specific example will be described in detail.
  • the content of the pentacene derivative represented by the formula (A) in the composition is usually 0.01 mM or more, preferably 0.1 mM or more, more preferably 1 mM or more, and usually 100 mM or less, preferably 50 mM or less, more preferably. Is 10 mM or less. Within the above range, the polarization rate of nuclear spins can be easily increased.
  • Solvents include benzene, toluene, water, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethylene glycol, glycerin, polystyrene, heavy benzene (benzene-d 6 ), Heavy toluene (toluene-d 8 ), heavy water (water-d 1 ), heavy methanol (methanol-d 4 ), heavy ethanol (ethanol-d 6 ), heavy dichloromethane (dichloromethane-d 2 ), heavy chloroform (dichloromethane-d 1 ) heavy N, N-dimethylformamide (DMF-d 7 ), heavy dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), heavy ethylene glycol (ethylene glycol-d 6 ), heavy glycerin (glycerin-d 8 ), heavy polystyrene, Or these two types The above mixed liquid is mentioned
  • the compound to be studied does not necessarily have to be dissolved in the solvent, and is in appropriate contact with the solvent in which the pentacene derivative is dissolved. It can be expected that a reasonable effect can be expected.
  • the compound under study is a substance with a large gap such as nanocrystal or zeolite
  • the solvent in which the pentacene derivative is dissolved enters the gap.
  • the compound to be studied is a soft substance such as a polymer, rubber, or cell wall
  • the solvent in which the pentacene derivative is dissolved penetrates or swells. In this way, it is expected that an effect corresponding to a dimension attribute, hardness (elasticity) attribute, etc. depending on the type of the compound to be studied can be expected.
  • the content of the solvent in the composition in NMR spectroscopy is usually 50% by mass or more, preferably 90% by mass or more, more preferably 99% by mass or more, and usually 99.999% by mass or less, preferably 99.99% by mass. % Or less, more preferably 99.9% by mass or less. Within the above range, the polarization rate of nuclear spins can be easily increased.
  • the content of the solvent in the composition for MRI contrast medium use is usually 30% by mass or more, preferably 50% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, and usually 99.9% by mass or less, preferably 99% by mass. % Or less, more preferably 90% by mass or less.
  • the content of the compound to be studied in the composition in NMR spectroscopy is usually 0.001% by mass or more, preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.1% by mass or more, and usually 30% by mass or less. Preferably it is 10 mass% or less, More preferably, it is 3 mass% or less. Within the above range, the polarization rate of nuclear spins can be easily increased.
  • the content of the compound to be studied in the composition for MRI contrast medium use is usually 3% by mass or more, preferably 10% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, and usually 90% by mass or less, preferably 70% by mass. % Or less, more preferably 50% or less by mass.
  • the content ratio (mass of the research object compound / mass of the solvent) with the aqueous solvent when the research object compound in NMR spectroscopy is a protein is usually 0.0001% or more, preferably 0.001% or more, more preferably It is 0.01% or more, usually 10% or less, preferably 5% or less, more preferably 1% or less.
  • the content ratio (mass of the research object compound / mass of the solvent) with the aqueous solvent when the research object compound in MRI contrast medium use is pyruvic acid is usually 1% or more, preferably 5% or more, more preferably 10 %, Usually 90% or less, preferably 70% or less, more preferably 50% or less.
  • the operation of (2) is an operation of irradiating the composition prepared in (1) with a laser in a static magnetic field to bring the above pentacene derivative into a photoexcited triplet state.
  • the wavelength, intensity, etc. of these should be appropriately selected according to the type and content of the pentacene derivative represented by the formula (A) and are not particularly limited.
  • the magnetic flux density of the static magnetic field is usually 0.01T or more, preferably 0.1T or more, more preferably 0.3T or more, and usually 30T or less, preferably 5T or less, more preferably 1T or less.
  • the wavelength of the laser is usually 500 nm or more, preferably 550 nm or more, more preferably 590 nm or more, and usually 700 nm or less, preferably 670 nm or less, more preferably 650 nm or less.
  • the wavelength when using 6,13-diphenylpentacene, 6,13-dibiphenylpentacene, or the like is 589 nm.
  • the amount of laser light is usually 10 mW or more, preferably 100 mW or more, more preferably 1 W or more, and usually 50 W or less, preferably 30 W or less, more preferably 10 W or less. Within the above range, the pentacene derivative can be sufficiently excited.
  • the laser may be either continuous wave oscillation or pulse oscillation, but is preferably pulse oscillation.
  • Examples of the waveform when the laser is pulse oscillation include a Gaussian waveform, a rectangular waveform, a triangular waveform, and the like, but a rectangular waveform is preferable.
  • the pulse width is usually 1 ns or more, preferably 10 ns or more, more preferably 100 ns or more, and usually 100 ⁇ s or less, preferably 30 ⁇ s or less, more preferably 10 ⁇ s or less.
  • the pulse period is usually 10 Hz or more, preferably 50 Hz or more, more preferably 100 Hz or more, and usually 10 kHz or less, preferably 3 kHz or less, more preferably 1 kHz or less.
  • the number of pulses when the laser is pulse oscillation is usually 1,000 or more, preferably 10,000 or more, more preferably 50,000 or more, and usually 1,000,000 or less, preferably 500,000 or less, More preferably, it is 300,000 or less. Within the above range, the pentacene derivative can be sufficiently excited.
  • An apparatus for performing laser irradiation is not particularly limited, and an apparatus that performs sum frequency generation (SFG) by superimposing two different wavelengths of laser light in a nonlinear optical crystal can be used.
  • FSG sum frequency generation
  • YAG laser light of 1064 nm and YAG laser light of 1319 nm can be converted into light of 589 nm by superimposing them in the nonlinear optical crystal LiB 3 O 5 .
  • the other conditions in operation of (2) are not specifically limited, It is preferable to carry out in the state which cooled the composition below to the glass transition temperature. In the cooled state, there is an advantage that the retention time of the highly polarized state of the generated nuclear spin is extended.
  • the lower the temperature of the composition in the operation of (2) the better, but it is usually room temperature, preferably below the melting point of the solvent, more preferably below the glass transition temperature of the solvent.
  • the solvent is ethanol
  • the melting point is 160K and the glass transition temperature is 100K.
  • the solvent is toluene, it has a melting point of 178K and a glass transition temperature of 115K.
  • the operation of (3) is an operation of performing sweeping of the magnetic field and microwave irradiation on the composition subjected to the operation of (2) in a static magnetic field in order to perform triplet DNP.
  • the wavelength, the magnetic field sweep speed, and the like should be appropriately selected according to the type of nucleus to be measured and are not particularly limited.
  • the magnetic flux density of the static magnetic field is usually the same as the magnetic flux density in the operation (2).
  • the apparatus for performing magnetic field sweeping and microwave irradiation is not particularly limited, and examples include using a magnetic field sweeping apparatus, a microwave oscillator, a microwave resonator, and a microwave switch.
  • the microwave may be either continuous wave oscillation or pulse oscillation, but is preferably pulse oscillation.
  • the magnetic field sweep and the microwave irradiation are usually performed simultaneously with the laser irradiation.
  • the frequency of the microwave is usually 100 MHz or more, preferably 1 GHz or more, more preferably 8 GHz or more, and usually 1 THz or less, preferably 100 GHz or less, more preferably 30 GHz or less.
  • Examples of the waveform of the magnetic field to be swept when using pulse oscillation include a triangular wave, a sine wave, and a sawtooth wave, but a triangular wave is preferable.
  • the waveform of the microwave to be irradiated when using pulse oscillation includes a rectangular wave, a triangular wave, a sawtooth wave, and the like, but a rectangular wave is preferable.
  • the pulse width of the magnetic field and the microwave when using pulse oscillation is usually 1 ⁇ s or more, preferably 5 ⁇ s or more, more preferably 10 ⁇ s or more, and usually 1 ms or less, preferably 100 ⁇ s or less, more preferably 50 ⁇ s or less. Within the above range, high signal strength can be easily obtained.
  • the sweep width of the magnetic field is usually 0.1 mT or more, preferably 1 mT or more, more preferably 10 mT or more, and usually 1 T or less, preferably 500 mT or less, more preferably 100 mT or less.
  • the other conditions in operation of (3) are not specifically limited, It is preferable to carry out in the state which cooled the composition below to the glass transition temperature. In the cooled state, there is an advantage that the retention time of the highly polarized state of the generated nuclear spin is extended.
  • the solvent is ethanol
  • the melting point is 160K and the glass transition temperature is 100K.
  • the solvent is toluene, it has a melting point of 178K and a glass transition temperature of 115K.
  • the operation (4) is generally accompanied by the operation (4) below.
  • the improvement method of the present invention can be used for NMR signal measurement methods such as NMR spectroscopy for chemical analysis, MRI contrast agents, etc., but when used for these purposes, as an NMR signal measurement method, It includes the following operation (4).
  • the operation of (4) is an operation of measuring the NMR signal of the compound to be studied in a static magnetic field using the composition subjected to the operation of (3), but the apparatus for measuring the NMR signal is continuous. It should be appropriately selected according to the wave method, the pulse Fourier transform method, etc., and is not particularly limited.
  • an apparatus including an RF coil (probe), an amplifier, and the like can be given.
  • composition for NMR signal measurement As described above, the pentacene derivative represented by the formula (A) and / or a salt thereof is very suitable for the triplet DNP method. However, the NMR includes a pentacene derivative represented by the following formula (A) and / or a salt thereof.
  • the signal measurement composition is also an embodiment of the present invention.
  • the specific kind etc. of the pentacene derivative represented by Formula (A) and / or its salt in the composition for NMR signal measurement are synonymous with what was demonstrated by [the improvement method of nuclear spin polarization].
  • each R independently contains at least one atom selected from the group consisting of a hydrogen atom (H), a deuterium atom (D), or an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom).
  • Example 3 As a pentacene derivative represented by the formula (A), 6,13-diphenylpentacene (0.5 mg) represented by the above formula was used.
  • the composition prepared in Examples 1 to 6 was put into a sample tube (material: Pyrex (registered trademark)), cooled to 100K or less to be in a glass state, and the electron spin resonance of triplet electrons of each pentacene derivative was evaluated. did.
  • the electron spin resonance evaluation apparatus has a configuration as shown in the conceptual diagram of FIG. The laser was generated using a system in which a YAG laser beam of 1064 nm and a YAG laser beam of 1319 nm were superposed in a nonlinear optical crystal LiB 3 O 5 to be converted to 589 nm light.
  • a dielectric resonator was used as the microwave resonator, and the resonance frequency was 18 GHz.
  • This resonator has a cylindrical shape for introducing a sample tube, and further includes an optical window for laser irradiation and an incident port for cooling gas.
  • the electron spin resonance signal was measured by the Q meter method. That is, the measurement was performed by continuously inputting a microwave corresponding to the resonance frequency of the resonator from the microwave oscillator, and monitoring the reflected wave converted into a direct current by a diode detector with an oscilloscope. This is a mechanism in which when a laser is irradiated, an electron spin is generated, and the reflected wave changes by changing the impedance of the resonator.
  • compositions of Examples 1 to 6 can confirm the reflected wave signal derived from the pentacene derivative, and these compositions can be used for the triplet DNP method.
  • the decay time constant of the reflected wave signal derived from the pentacene derivative varies greatly depending on the solvent, it is considered that it does not have a significant effect when used in the triplet DNP method.
  • the compositions prepared in Examples 1 to 6 were put into a sample tube, cooled to 100K or lower to be in a glass state, and after execution of triplet DNP, NMR was measured.
  • the triplet DNP measuring apparatus has a configuration as shown in the conceptual diagram of FIGS. 3 and 4, and specifically includes a laser oscillator, a microwave oscillator, a microwave resonator, a microwave switch, and a magnetic field sweeping apparatus.
  • Laser irradiation, magnetic field sweep, microwave irradiation, and NMR detection were performed in the sequence shown in FIG. That is, the timing of the magnetic field sweep of the laser pulse, the microwave pulsed by the switch, and the triangular wave was controlled and repeated.
  • the improvement method of the present invention can be used as an NMR spectroscopy for identification and structure determination of organic compounds and the like, and can be used as a method for improving the nuclear spin polarization rate of MRI contrast agents.

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Abstract

核スピンの偏極率を向上させる方法を提供することを目的とする。下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体を偏極源に利用したトリプレットＤＮＰによって、核スピンの偏極率を効果的に向上させることができる。（式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（－Ｈ）、重水素原子（－Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）

Description

可溶性ペンタセンを用いた動的核偏極による核スピン高偏極化方法
　本発明は核スピン偏極率の向上方法に関し、より詳しくはペンタセン誘導体の光励起三重項電子を利用した動的核偏極による核スピン偏極率の向上方法に関する。
　核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、以下　ＮＭＲと略記する。）とは、静磁場中で核スピンが電磁波と相互作用する現象である。ＮＭＲの信号強度は、核スピンの揃い具合の程度を示す「偏極率」に比例する。しかしながら、通常の偏極率は１０－４～１０－６％に過ぎないため、信号強度はまだ１万倍以上も増大され得る可能性を秘めているとも言える。
　ＮＭＲ分光法は、化学分析において重要な手法の１つである。しかしながら感度の面において、他の分析手法（紫外分光法、赤外分光法、質量分析等）に比べて大きく劣ることが知られている。その原因の１つである偏極率の低さを改善するとによって、これまで感度の面で困難であった極微量試料などの測定が可能となる。
　また、医療分野で広く用いられている核磁気共鳴撮像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ、以下　ＭＲＩと略記する。）においても、偏極率を向上させた物質は造影剤として使用することができる。この造影剤によれば、代謝過程など従来のＭＲＩでは撮影することができない画像を撮ることができるようになる。
　後掲の参考文献等にも記載されているように、偏極率を向上させる方策の１つとして、動的核偏極法（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、以下　ＤＮＰと略記する。）が注目を集めており、近年盛んに研究が行われている（例えば、特許文献１、２、及び３参照）。ＤＮＰは、以下の（１）～（３）の手順　すなわち、（１）試料に偏極源となる電子スピン共鳴（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｉｎ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、以下　ＥＳＲと略記する。）アクティブな分子を混ぜる、（２）温度を下げるなどで、電子スピン偏極を向上させる、（３）マイクロ波を用いてその偏極状態を核スピンへ移す、の手順で行われる。このように、電子スピンは核スピンの偏極状態を増大させる機能を有し、このようなことから電子スピンは偏極源と称されることがある。一般的なＤＮＰでは、ラジカル中の不対電子を偏極源に使用し、１００Ｋ以下の低温環境を用いて電子スピンを１％以上に偏極させている。しかしながらＮＭＲ信号測定時に、［１］ラジカル分子が不要な緩和や分解能の低下を引き起こすこと、［２］原理的な最大信号増大比が１Ｈスピンの場合６６０倍にすぎないこと、さらに、［３］近年のヘリウム高騰で運用コストが上昇しており、普及の足枷になっていることなどの問題があった。
　このような問題点は、偏極源にラジカル中の常磁性電子を用いることに起因しており、これを解決するために偏極源に光励起三重項状態にある電子スピンを使用するＤＮＰ（以下、トリプレットＤＮＰと略記する。）を利用することが提案されている。この電子スピンの偏極率は実験環境に依存せず、またトリプレットＤＮＰ終了後すみやかに基底状態に戻るのでＮＭＲ信号測定の障害とならないといった特長を有する。
　本願発明者を含む研究者による研究成果が以下のＵＲＬに掲載されており、それによるとペンタセンが高い信号強度を得ることができるという観点では有効であることが示されている。
　http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2014/20140513_1
特開２０１２－２２０２６９号公報 特表２０１３－５１６６０８号公報 米国特許７，２０５，７６４号明細書 特表２００４－５０３７８６号公報
　上述のＵＲＬに掲載の研究成果にも示されるように、トリプレットＤＮＰの偏極源に利用することができる化合物としてはペンタセンが有力である。しかしながら、ペンタセンはほとんどの有機溶媒（エタノール、アセトン、トルエン、クロロホルム等）に難溶で溶媒内に均一に分散しないため、ＮＭＲ分光法やＭＲＩの造影剤に応用することが難しいという問題があった。
　本発明はトリプレットＤＮＰにおける上記の問題を解決し、汎用的な核スピン偏極向上法を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定のペンタセン誘導体がトリプレットＤＮＰに非常に好適であることを見出した。それらは様々な溶媒に可溶であり、その光励起三重項状態は高いスピン偏極率と適度な寿命を有している。
　なお、偏極源としての電子スピンを供給するために、トリプレットＤＮＰでは「ペンタセン誘導体」にレーザー光を照射している。この意味において「ペンタセン誘導体」は広義の偏極源と言い得る。
　即ち、本発明は以下の通りである。
＜１＞ トリプレットＤＮＰによる核スピン偏極率の向上方法であって、
　前記トリプレットＤＮＰの偏極源が、下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩の光励起三重項電子であることを特徴とする、偏極率の向上方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）
＜２＞ 下記の（１）～（３）の操作を含む、＜１＞に記載の核スピン偏極率の向上方法。
（１）研究対象化合物、前記ペンタセン誘導体及び／又はその塩、及び溶媒を含む組成物を準備する。
（２）前記ペンタセン誘導体及び／又はその塩を光励起三重項状態とするために、静磁場の中で（１）で準備した組成物にレーザー照射を行う。
（３）トリプレットＤＮＰを行うために、静磁場の中で（２）の操作を行った組成物に磁場の掃引とマイクロ波照射を行う。
＜３＞ ＮＭＲ分光法の測定対象の核スピンの偏極率を向上させる方法である、＜１＞又は＜２＞に記載の核スピン偏極率の向上方法。
＜４＞ ＭＲＩ用造影剤の核スピンの偏極率を向上させる方法である、＜１＞又は＜２＞に記載の核スピン偏極率の向上方法。
＜５＞ 下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩を含むＮＭＲ測定用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）
　本発明の方法によれば核スピンの偏極率を効果的に向上させることができ、ＮＭＲ分光法の感度を効果的に高めることができる。また、本発明の組成物はＭＲＩの造影剤として使用することができる。
実施例で使用したＥＳＲの評価装置の概念図である。 実施例１～６の組成物のＥＳＲ信号の測定結果である。 実施例で使用したＮＭＲの測定装置のシステムを表した概念図である。 実施例で使用したＮＭＲの測定装置の構成を表した概念図である。 実施例で行ったレーザー照射、磁場の掃引、及びマイクロ波照射のシーケンスである。 実施例１～３の組成物の１ＨスピンのＮＭＲ信号の測定結果である。
　本発明の詳細を説明するに当たり具体例を挙げて説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り、本発明は以下の内容に限定されるものではなく適宜変更して実施することができる。
［核スピン偏極率の向上方法］
　本発明の一態様である核スピン偏極率の向上方法（以下、「本発明の向上方法」と略す場合がある。）はトリプレットＤＮＰを利用した方法であり、その偏極源が下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩の光励起三重項電子であることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）
　前述のように、トリプレットＤＮＰの偏極源に利用することができる化合物としてはペンタセンが有力であるが、ペンタセンはほとんどの有機溶媒（エタノール、アセトン、トルエン、クロロホルム等）に難溶である。そのため、溶媒内に均一には分散し難く、汎用的なＮＭＲ分光法やＭＲＩの造影剤に応用することが事実上できないという問題があった。
　本発明者らは式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体が様々な溶媒に可溶であり、さらにその光励起三重項電子が高いスピン偏極率と適度な寿命を有しているため、トリプレットＤＮＰに非常に好適であることを見出したのである。
　本発明の測定方法では式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体の光励起三重項電子の電子スピン偏極が構成物中の核スピンに伝播的に移り、この核スピン偏極率が高められたＮＭＲ信号が測定される仕組みである。式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体は様々な溶媒に可溶であり、さらに光励起三重項電子が高いスピン偏極率を有するため、核スピンの偏極率を効果的に高めることができるのである。
　以下、「式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体」について詳細に説明する。
＜式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体＞
　本発明の向上方法は、トリプレットＤＮＰの偏極源が下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩の光励起三重項電子であることを特徴とするが、ペンタセン誘導体や塩の具体的種類は特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）
　なお、式（Ａ）のＲはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表しているが、「炭化水素基」とは直鎖状の飽和炭化水素基に限られず、炭素－炭素不飽和結合、分岐構造、環状構造のそれぞれを有していてもよいことを意味する。また、「酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」とは、酸素原子、硫黄原子、又はケイ素原子を含む官能基を含んでいてもよいことを意味するほか、酸素原子、硫黄原子、又はケイ素原子を含む連結基を炭素骨格の内部又は末端に含んでいてもよいことを意味するものとする。従って、「酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」炭化水素基には、例えば－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨのようなヒドロキシル基を含む炭素数２の炭化水素基、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３のようなエーテル基を炭素骨格の内部に含む炭素数２の炭化水素基、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３のようなエーテル基を炭素骨格の末端に含む炭素数２の炭化水素基等が含まれる。
　ペンタセン誘導体の「その塩」とはペンタセン誘導体がカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）やスルホ基（－ＳＯ３Ｈ）等の酸点を有する化合物であり、その水素イオンが金属陽イオンに置き換えられているものを意味するものとする。
　「Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である」とは、即ち、式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体にペンタセン自体と重水素化したペンタセンは含まれないことを意味する。
　Ｒが炭化水素基である場合、炭化水素基の炭素数は、好ましくは３以上、より好ましくは６以上であり、好ましくは１２以下、より好ましくは８以下である。
　炭化水素基としては、フェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、デシルチオ基、エチニル基等が挙げられる。
　炭化水素基に含まれる官能基や連結基としては、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、カルボキシル基のカリウム塩（－ＣＯＯＫ）、チオエーテル基（－Ｓ－）、トリエチルシリル基（－ＳｉＥｔ３）、トリイソプロピルシリル基（－ＳｉｉＰｒ３）等が挙げられる。
　炭化水素基の結合数は、通常１以上、好ましくは２以上であり、通常６以下、好ましくは５以下である。
　炭化水素基の結合位置は、６位及び１３位の組合せ（炭化水素基の結合数２）、５位、７位、１２位、及び１４位の組合せ（炭化水素基の結合数４）、１位、４位、８位、及び１１位の組合せ（炭化水素基の結合数４）、２位、３位、９位、及び１０位の組合せ（炭化水素基の結合数４）が挙げられるが、６位及び１３位の組合せが最も好ましく、５位、７位、１２位、及び１４位の組合せ、１位、４位、８位、及び１１位の組合せ、２位、３位、９位、及び１０位の組合せの順で好ましい。ペンタセン誘導体は大気中で溶媒に溶かすと酸化分解され易い傾向があるが、炭素水素基を付加する位置によって上記の順で分解速度が遅くなる。これは、ペンタセンのπ電子雲のスピン密度の高い順に相当する。
　また、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１４，１１１，７５２７－７５３０．には、ペンタセンに含まれる水素原子を重水素置換することによって、トリプレットＤＮＰにより達成される１Ｈスピン偏極率が向上することが示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩としては、
１：　６，１３－ジフェニルペンタセン、
２：　６，１３－ビス（２’，６’－ジメチルフェニル）ペンタセン、
３：　６，１３－ビス（２’，６’－ジエチルフェニル）ペンタセン、
４：　６，１３－ジビフェニルペンタセン、
５：　３，３’－（６，１３－ペンタセンジイルジスルファンジイル）ジプロピオン酸、
６：　３，３’－（６，１３－ペンタセンジイルジスルファンジイル）ジプロピオン酸カリウム、
７：　６，１３－ビス（ｎ－デシルチオ）ペンタセン、
８：　６，１３－ビス（フェニルチオ）ペンタセン、
９：　６，１３－ビス［（トリエチルシリル）エチニル］ペンタセン、
１０：　６，１３－ビス［（トリイソプロピルシリル）エチニル］ペンタセン等が挙げられる（下記式参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記に示されるものの内、上記ペンタセン誘導体１、ペンタセン誘導体４、ペンタセン誘導体９、ペンタセン誘導体１０については、実施例においてＥＳＲ評価とＮＭＲ測定を行っている。
　また、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１６２７４－１６２８６．には、例えば、上記ペンタセン誘導体１、ペンタセン誘導体２、ペンタセン誘導体７、ペンタセン誘導体８、ペンタセン誘導体１０の各ペンタセン誘導体につき、ペンタセン類のＨＯＭＯ－ＬＵＭＯギャップや光酸化抵抗性に与える置換基の効果について詳細に説明されている。
　他にも、Ｊ．Ｍａｓｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃ，２０１３，１，２１９３－２２０１．には、上記ペンタセン誘導体５、ペンタセン誘導体６等のペンタセン誘導体が水に可溶であることが説明されており、溶媒と組合せによって式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩を溶解させ、トリプレットＤＮＰの偏極源として利用できることも明らかである。
　上述の１０種類の化学式には、化学式に含まれる水素原子（Ｈ）のその一部または全部を重水素原子（Ｄ）に置換したものも含まれる。
　本発明の向上方法の用途は特に限定されないが、ＮＭＲ分光法、ＭＲＩの造影剤等に利用することが挙げられる。
　本発明の向上方法はトリプレットＤＮＰによる核スピン偏極率の向上方法であるが、トリプレットＤＮＰを行うための操作やＮＭＲ信号を測定するための操作等は特に限定されず、目的に応じて公知の内容を適宜選択することができる。
　本発明の測定方法に含まれる具体的な操作としては、下記の（１）～（３）の操作が挙げられる。
（１）研究対象化合物、前記ペンタセン誘導体及び／又はその塩、及び溶媒を含む組成物を準備する。
（２）前記ペンタセン誘導体及び／又はその塩を光励起三重項状態とするために、静磁場の中で（１）で準備した組成物にレーザー照射を行う。
（３）トリプレットＤＮＰを行うために、静磁場の中で（２）の操作を行った組成物に磁場の掃引とマイクロ波照射を行う。
　以下、「（１）～（３）の操作」について詳細に説明する。
＜（１）の操作＞
　（１）の操作は研究対象化合物、式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩、及び溶媒を含む組成物を準備する操作であるが、組成物における式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体の含有量、溶媒の具体的種類や組成物における含有量等は特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができる。以下、具体例を挙げて詳細に説明する。
　組成物における式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体の含有量は、通常０．０１ｍＭ以上、好ましくは０．１ｍＭ以上、より好ましくは１ｍＭ以上であり、通常１００ｍＭ以下、好ましくは５０ｍＭ以下、より好ましくは１０ｍＭ以下である。上記範囲内であると、核スピンの偏極率を高め易くなる。
　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコール、グリセリン、ポリスチレン、重ベンゼン（ベンゼン－ｄ６）、重トルエン（トルエン－ｄ８）、重水（水－ｄ１）、重メタノール（メタノール－ｄ４）、重エタノール（エタノール－ｄ６）、重ジクロロメタン（ジクロロメタン－ｄ２）、重クロロホルム（ジクロロメタン－ｄ１）、重Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ－ｄ７）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重エチレングリコール（エチレングリコール－ｄ６）、重グリセリン（グリセリン－ｄ８）、重ポリスチレン、または、これらの２種類以上の混合液が挙げられる。
　研究対象化合物およびペンタセン誘導体を溶解することのできる溶媒を使用することが均一分散という観点では望ましいが、研究対象化合物は必ずしも溶媒に溶けている必要はなく、ペンタセン誘導体が溶けた溶媒と適度に接しているだけでも相応の効果が期待できると考えられる。
　研究対象化合物がナノ結晶やゼオライトのような隙間の大きい物質の場合、ペンタセン誘導体が溶けた溶媒はその隙間に入り込む。また、研究対象化合物がポリマーやゴム、細胞壁のような柔らかい物質の場合、ペンタセン誘導体が溶けた溶媒は浸透もしくは膨潤する。
　このように研究対象化合物の種類によるデイメンジョン的属性、硬度（弾性度）的属性等に対応した効果が期待し得ると考える。
　ＮＭＲ分光法における組成物における溶媒の含有量は、通常５０質量％以上、好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９９質量％以上であり、通常９９．９９９質量％以下、好ましくは９９．９９質量％以下、より好ましくは９９．９質量％以下である。上記範囲内であると、核スピンの偏極率を高め易くなる。
　ＭＲＩの造影剤用途における組成物における溶媒の含有量は、通常３０質量％以上、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは７０質量％以上であり、通常質量９９．９％以下、好ましくは９９質量％以下、より好ましくは９０質量％以下である。
　ＮＭＲ分光法における組成物における研究対象化合物の含有量は、通常０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．１質量％以上であり、通常３０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは３質量％以下である。上記範囲内であると、核スピンの偏極率を高め易くなる。
　ＭＲＩの造影剤用途における組成物における研究対象化合物の含有量は、通常３質量％以上、好ましくは１０質量％以上、より好ましくは２０質量％以上であり、通常９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは質量５０％以下である。
　ＮＭＲ分光法における研究対象化合物がタンパク質である場合の水溶媒との含有比率（研究対象化合物の質量／溶媒の質量）は、通常０．０００１％以上、好ましくは０．００１％以上、より好ましくは０．０１％以上であり、通常１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは１％以下である。
　ＭＲＩの造影剤用途における研究対象化合物がピルビン酸である場合の水溶媒との含有比率（研究対象化合物の質量／溶媒の質量）は、通常１％以上、好ましくは５％以上、より好ましくは１０％以上であり、通常９０％以下、好ましくは７０％以下、より好ましくは５０％以下である。
＜（２）の操作＞
　（２）の操作は、前述のペンタセン誘導体を光励起三重項状態にするために静磁場の中で（１）で準備した組成物にレーザー照射を行う操作であるが、静磁場の磁束密度、レーザーの波長や強度等は式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体の種類や含有量に応じて適宜選択されるべきであり特に限定されない。以下、具体例を挙げて詳細に説明する。
　静磁場の磁束密度は、通常０．０１Ｔ以上、好ましくは０．１Ｔ以上、より好ましくは０．３Ｔ以上であり、通常３０Ｔ以下、好ましくは５Ｔ以下、より好ましくは１Ｔ以下である。
　レーザーの波長は、通常５００ｎｍ以上、好ましくは５５０ｎｍ以上、より好ましくは５９０ｎｍ以上であり、通常７００ｎｍ以下、好ましくは６７０ｎｍ以下、より好ましくは６５０ｎｍ以下である。なお、６，１３－ジフェニルペンタセンや６，１３－ジビフェニルペンタセン等を使用する場合の波長としては、５８９ｎｍが挙げられる。
　レーザーの光量は、通常１０ｍＷ以上、好ましくは１００ｍＷ以上、より好ましくは１Ｗ以上であり、通常５０Ｗ以下、好ましくは３０Ｗ以下、より好ましくは１０Ｗ以下である。上記範囲内であると、ペンタセン誘導体を十分に励起することができることができる。
　レーザーは、連続波発振、パルス発振の何れであってもよいが、パルス発振であることが好ましい。
　レーザーがパルス発振である場合の波形は、ガウス波形、矩形波形、三角波形等が挙げられるが、矩形波形であることが好ましい。
　レーザーがパルス発振である場合のパルス幅は、通常１ｎｓ以上、好ましくは１０ｎｓ以上、より好ましくは１００ｎｓ以上であり、通常１００μｓ以下、好ましくは３０μｓ以下、より好ましくは１０μｓ以下である。
　レーザーがパルス発振である場合のパルス周期は、通常１０Ｈｚ以上、好ましくは５０Ｈｚ以上、より好ましくは１００Ｈｚ以上であり、通常１０ｋＨｚ以下、好ましくは３ｋＨｚ以下、より好ましくは１ｋＨｚ以下である。
　レーザーがパルス発振である場合のパルス数は、通常１、０００以上、好ましくは１０、０００以上、より好ましくは５０，０００以上であり、通常１，０００，０００以下、好ましくは５００，０００以下、より好ましくは３００，０００以下である。
　上記範囲内であるとペンタセン誘導体を十分に励起することができる。
　レーザー照射を行うための装置は特に限定されないが、２つの異なる波長のレーザー光を非線形光学結晶中で重ね合わせて和周波発生（Ｓｕｍ　Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ＳＦＧ）を行う装置が挙げられる。例えば、１０６４ｎｍのＹＡＧレーザー光と１３１９ｎｍのＹＡＧレーザー光を非線形光学結晶ＬｉＢ３Ｏ５中で重ね合わせることにより５８９ｎｍの光に変換することができる。
　（２）の操作におけるその他の条件は特に限定されないが、組成物をガラス転移温度以下に冷却した状態で行われることが好ましい。冷却した状態であると、生成した核スピンの高偏極状態の保持時間が延びるという利点がある。
　（２）の操作における組成物の温度は低ければ低いほど望ましいが、通常室温、好ましくは溶媒の融点以下、より好ましくは溶媒のガラス転移温度以下である。
　溶媒がエタノールである場合は、融点１６０Ｋ、ガラス転移温度１００Ｋである。
　溶媒がトルエンである場合は、融点１７８Ｋ、ガラス転移温度１１５Ｋである。
＜（３）の操作＞
　（３）の操作はトリプレットＤＮＰを行うために静磁場の中で（２）の操作を行った組成物に磁場の掃引とマイクロ波照射を行う操作であるが、静磁場の磁束密度、マイクロ波の波長、磁場の掃引速度等は、測定対象である核の種類等に応じて適宜選択されるべきであり特に限定されない。以下、具体例を挙げて詳細に説明する。
　静磁場の磁束密度は、通常（２）の操作における磁束密度と同一のものである。
　磁場の掃引とマイクロ波照射を行うための装置は特に限定されないが、磁場掃引装置、マイクロ波発振機、マイクロ波共振器、マイクロ波スイッチ等を利用することが挙げられる。
　マイクロ波は連続波発振、パルス発振の何れであってもよいが、パルス発振であることが好ましい。なお、磁場の掃引とマイクロ波の照射はレーザー照射に同期し通常同時に行うものである。
　マイクロ波の周波数は、通常１００ＭＨｚ以上、好ましくは１ＧＨｚ以上、より好ましくは８ＧＨｚ以上であり、通常１ＴＨｚ以下、好ましくは１００ＧＨｚ以下、より好ましくは３０ＧＨｚ以下である。
　パルス発振を利用する場合の掃引する磁場の波形は、三角波、正弦波、鋸歯状波等が挙げられるが、三角波であることが好ましい。
　パルス発振を利用する場合の照射するマイクロ波の波形は、矩形波、三角波、鋸歯状波等が挙げられるが、矩形波であることが好ましい。
　パルス発振を利用する場合の磁場とマイクロ波のパルス幅は、通常１μｓ以上、好ましくは５μｓ以上、より好ましくは１０μｓ以上であり、通常１ｍｓ以下、好ましくは１００μｓ以下、より好ましくは５０μｓ以下である。
　上記範囲内であると、高い信号強度を得易くなる。
　磁場の掃引幅は、通常０．１ｍＴ以上、好ましくは１ｍＴ以上、より好ましくは１０ｍＴ以上であり、通常１Ｔ以下、好ましくは５００ｍＴ以下、より好ましくは１００ｍＴ以下である。
　（３）の操作におけるその他の条件は特に限定されないが、組成物をガラス転移温度以下に冷却した状態で行われることが好ましい。冷却した状態であると、生成した核スピンの高偏極状態の保持時間が延びるという利点がある。
　（３）の操作における組成物の温度は低ければ低いほど望ましいが、通常室温、好ましくは溶媒の融点以下、より好ましくは溶媒のガラス転移温度以下である。
　溶媒がエタノールである場合は、融点１６０Ｋ、ガラス転移温度１００Ｋである。
　溶媒がトルエンである場合は、融点１７８Ｋ、ガラス転移温度１１５Ｋである。
　上記（３）の操作の後には一般的には以下の（４）の操作が伴う。
＜（４）の操作＞
　本発明の向上方法は化学分析用途のＮＭＲ分光法、ＭＲＩの造影剤等、ＮＭＲ信号の測定方法に利用することができることを前述したが、これらの用途に利用する場合、ＮＭＲ信号の測定方法として下記の（４）の操作を含むことが挙げられる。
（４）（３）の操作を行った組成物を用いて静磁場の中で研究対象化合物のＮＭＲ信号を測定する操作。
　（４）の操作は、（３）の操作を行った組成物を用いて静磁場の中で研究対象化合物のＮＭＲ信号を測定する操作であるが、ＮＭＲ信号の測定するための装置等は連続波法、パルスフーリエ変換法等に応じて適宜選択されるべきであり特に限定されない。パルスフーリエ変換法を利用する場合の装置としては、ＲＦコイル（プローブ）、増幅器等を含んだ装置が挙げられる。
［ＮＭＲ信号測定用の組成物］
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩はトリプレットＤＮＰ法に非常に好適であることを前述したが、下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩を含むＮＭＲ信号測定用組成物も本発明の一態様である。なお、ＮＭＲ信号測定用組成物における式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩の具体的種類等は［核スピン偏極率の向上方法］で説明したものと同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
　なお試料は全て、研究対象化合物を含まない前記ペンタセン誘導体及び／又はその塩と溶媒から成る組成物である。トリプレットＤＮＰが実行されれば、これらの三者に含まれる核スピンは等しく高偏極化される。よってトリプレットＤＮＰの可否を示すには、研究対象化合物の有無は必ずしも必要ではない。実施例では、ペンタセン誘導体及び／又はその塩の溶媒への溶解の確認、ＥＳＲ測定を用いた光励起三重項電子生成の確認、トリプレットＤＮＰによる溶媒中の１ＨスピンのＮＭＲ信号強度増大の確認をおこなった。
＜ＮＭＲ信号測定用組成物の準備＞
（実施例１）
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体として下記式で表される６，１３－ジフェニルペンタセン（０．４ｍｇ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．製）を、溶媒として水と重エタノールの混合液（２ｍＬ、純水：エタノール＝１：９質量％）に溶解させ、試料を準備した。なお、組成物において６，１３－ジフェニルペンタセンは完全に溶解していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（実施例２）
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体として上記式で表される６，１３－ジフェニルペンタセン（０．５ｍｇ）を、溶媒としてベンゼンとポリスチレンの混合液（１ｍＬ、ベンゼン：ポリスチレン＝５：５質量％）に溶解させ、試料を準備した。なお、組成物において６，１３－ジフェニルペンタセンは完全に溶解していることを確認した。
（実施例３）
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体として上記式で表される６，１３－ジフェニルペンタセン（０．５ｍｇ）を、溶媒としてベンゼンと重トルエンの混合液（１ｍＬ、ベンゼン：重トルエン＝１：９質量％）に溶解させ、試料を準備した。なお、組成物において６，１３－ジフェニルペンタセンは完全に溶解していることを確認した。
（実施例４）
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体として下記式で表される６，１３－ジビフェニルペンタセン（０．４ｍｇ，Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｏｐ．製）を、溶媒としてベンゼンと重トルエンの混合液（２ｍＬ、ベンゼン：重トルエン＝１：９質量％）に溶解させ、試料を準備した。なお、組成物において６，１３－ジビフェニルペンタセンは完全に溶解していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（実施例５）
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体として下記式で表される６，１３－ビス［（トリエチルシリル）エチニル］ペンタセン（０．４ｍｇ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．製）を、溶媒としてベンゼンとポリスチレンの混合液（２ｍＬ、ベンゼン：ポリスチレン＝５：５質量％）に溶解させ、試料を準備した。なお、組成物において６，１３－ビス［（トリエチルシリル）エチニル］ペンタセンは完全に溶解していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（実施例６）
　式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体として下記式で表される６，１３－ビス［（トリイソプロピルシリル）エチニル］ペンタセン（０．４ｍｇ、東京化成工業　製）を、溶媒としてベンゼンとポリスチレンの混合液（２ｍＬ、ベンゼン：ポリスチレン＝５：５質量％）に溶解させ、試料を準備した。なお、組成物において６，１３－ビス［（トリイソプロピルシリル）エチニル］ペンタセンは完全に溶解していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（比較例）
　下記式で表されるペンタセン（０．４ｍｇ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．製）、及び溶媒としてベンゼンと重トルエンの混合液（２ｍＬ、ベンゼン：重トルエン＝１：９質量％）を混合し、ＮＭＲ測定用組成物を準備した。しかしながら、組成物においてペンタセンはほとんど溶解せず、容器の底にたまっていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
＜ペンタセン誘導体の三重項電子のＥＳＲによる評価＞
　実施例１～６で準備した組成物を試料管（材質：パイレックス（登録商標））に投入して１００Ｋ以下に冷却してガラス状態とし、それぞれのペンタセン誘導体の三重項電子の電子スピン共鳴を評価した。
　なお、電子スピン共鳴の評価装置は図１に示す概念図のような構成を有している。レーザーの発生は１０６４ｎｍのＹＡＧレーザー光と１３１９ｎｍのＹＡＧレーザー光を非線形光学結晶ＬｉＢ３Ｏ５中で重ね合わせることにより５８９ｎｍの光に変換させるシステムを用いた。また、マイクロ波共振器として誘電体共振器を使用し、共鳴周波数は１８ＧＨｚとした。この共振器は試料管を投入するために円筒形の形状を有し、さらにレーザー照射用のオプティカルウインドウ、冷却ガスの入射口を備えている。
　電子スピン共鳴の信号はＱメーター法で測定した。即ち、マイクロ波発振機から連続的に共振器の共鳴周波数に相当するマイクロ波を入射し、反射波をダイオードディテクタで直流に変換したものをオシロスコープでモニターすることにより測定した。レーザーを照射すると電子スピンが生成され、共振器のインピーダンスが変化することで反射波が変化するメカニズムである。
　測定結果を図２に示す。
　図２の測定結果から、実施例１～６の組成物はペンタセン誘導体に由来する反射波の信号を確認することができ、これらの組成物がトリプレットＤＮＰ法に利用できることが明らかである。なお、ペンタセン誘導体に由来する反射波の信号の減衰時定数が溶媒によって大きく変化しているが、トリプレットＤＮＰ法に利用する上では大きな影響を及ぼすほどではないものと考えてられる。
＜ＮＭＲの測定＞
　実施例１～６で準備した組成物を試料管に投入し１００Ｋ以下に冷却してガラス状態とし、トリプレットＤＮＰ実行後、ＮＭＲを測定した。
　なお、トリプレットＤＮＰの測定装置は図３及び４に示す概念図のような構成を有し、具体的にはレーザー発振機、マイクロ波発振機、マイクロ波共振器、マイクロ波スイッチ、磁場掃引装置を有している。
　また、レーザーの照射、磁場の掃引、マイクロ波照射、ＮＭＲ検出は図５に示すようなシーケンスで行った。即ち、レーザーパルス、スイッチでパルス化されたマイクロ波、三角波の磁場掃引のタイミングを制御して繰り返した。その後、試料管をＮＭＲ検出用コイルへ移し、１ＨスピンのＮＭＲ信号（マジックエコーシーケンス）を測定した。
　○レーザー（パルス発振）
　　波形：ガウス波形
　　パルス幅：１２６ｎｓ
　　パルス周期：２００Ｈｚ
　　パルス数：３，０００
　○マイクロ波（パルス発振）
　　波形：矩形波
　　パルス幅：２０μｓ
　　パルス周期：２００Ｈｚ
　　パルス数：３，０００
　○掃引磁場（パルス発振）
　　波形：三角波
　　パルス幅：２０μｓ
　　パルス周期：２００Ｈｚ
　　パルス数：３，０００
　○その他の条件
　　静磁場：０．６５Ｔ
　　温度：１００Ｋ
　測定結果を図６に示す。なお、参考としてトリプレットＤＮＰを行わなかった場合の１Ｈスピンの信号の結果も掲載した。
　図６の測定結果から、実施例１～３の組成物からは核スピンの高偏極化信号を得られることが明らかである。
　本発明の向上方法はＮＭＲ分光法として有機化合物等の同定や構造決定に利用することができるほか、ＭＲＩ用造影剤の核スピンの偏極率を向上させる方法として利用することができる。
　なお、本明細書には、基礎出願の内容、及び引用した文献（特許文献等）の内容が組み込まれるものとする。
　　１　　　　　　マイクロ波共振器
　　２　　　　　　レーザー発振機
　　３　　　　　　サーキュレーター
　　４　　　　　　オシロスコープ
　　５　　　　　　局部発振器
　　６　　　　　　ダイオード検出器
　　７　　　　　　オペアンプ
　　８　　　　　　ＮＭＲ共振器
　　９　　　　　　ＮＭＲ分光計
　１０　　　　　　コンピューター
　１１　　　　　　マイクロ波スイッチ
　１２　　　　　　磁場掃引装置
　１３　　　　　　マイクロ波増幅器
　１４　　　　　　オペアンプ
　１５　　　　　　ＮＭＲ検出用コイル
　１６　　　　　　エンクロージャ（銅）
　１７　　　　　　エンクロージャ（黄銅）
　１８　　　　　　共振器ホルダー（テフロン（登録商標））
　１９　　　　　　円筒型誘電体共振器
　２０　　　　　　磁場掃引用コイル
　２１　　　　　　組成物
　２２　　　　　　試料管
　２３　　　　　　導波管
　２４　　　　　　ゴードンカプラー
　２５　　　　　　マイクロ波発振機

Claims (5)

  1. 　トリプレットＤＮＰによる核スピン偏極率の向上方法であって、
    　トリプレットＤＮＰの偏極源が、下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩の光励起三重項電子であることを特徴とする、偏極率の向上方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）
  2. 　下記の（１）～（３）の操作を含む、請求項１に記載の核スピン偏極率の向上方法。
    （１）研究対象化合物、前記ペンタセン誘導体及び／又はその塩、及び溶媒を含む組成物を準備する。
    （２）前記ペンタセン誘導体及び／又はその塩を光励起三重項状態とするために、静磁場の中で（１）で準備した組成物にレーザー照射を行う。
    （３）トリプレットＤＮＰを行うために、静磁場の中で（２）の操作を行った組成物に磁場の掃引とマイクロ波照射を行う。
  3. 　化学分析の測定対象の核スピンの偏極率を向上させる方法である、請求項１又は２に記載の核スピン偏極率の向上方法。
  4. 　ＭＲＩ用造影剤の核スピンの偏極率を向上させる方法である、請求項１又は２に記載の核スピン偏極率の向上方法。
  5. 　下記式（Ａ）で表されるペンタセン誘導体及び／又はその塩を含むＮＭＲ測定用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式（Ａ）中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表す。但し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子、及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。）
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