WO2016175290A1 - Ａｍｐｋのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする組成物 - Google Patents

Ａｍｐｋのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする組成物 Download PDF

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萩原正敏
豊本雅靖
喜井勲
細谷孝充
吉田優
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国立大学法人京都大学
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present disclosure relates to a compound that enhances phosphorylation of AMPK, a composition containing the compound, and uses thereof.
  • the present disclosure also provides for inhibiting damage or cell death in perfusion, reperfusion or storage of compositions, human or animal organs, tissues, or portions thereof that prolong cell (especially normal cells) survival.
  • the present invention relates to a medical composition and a pharmaceutical composition for suppressing damage or cell death in perfusion or reperfusion of human or animal organs, tissues, or a part thereof.
  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition for inducing programmed cell death in cancer cells, which contains a compound that enhances phosphorylation of AMPK as an active ingredient.
  • the present disclosure relates to a method for preventing, improving, suppressing progression and / or treatment of cancer, and a method for inducing programmed cell death in cancer cells.
  • organ transplantation the donor organ is not supplied with blood from the removal of the organ until transplantation to the recipient. Therefore, the lack of oxygen during the ischemic time may cause cell damage and necrotic tissue changes, and ultimately the vitality and functionality of the organ may be impaired.
  • ischemia / reperfusion syndrome may be caused by stress of reperfusion.
  • Bretschneider solution Bretschneider's HTK solution, trade name: Custodiol (registered trademark); Euro-Collins solution; UW solution (University of Wisconsin); St. Thomas' Hospital solution (Plegisol (registered trademark)); ("Belzer UW” DuPont-Pharma GmbH, Bad Homburg); Celsior® (Imtix Sangstat, Lyon); Perfadex® (Vitrolife AB, Gothenburg); Polysol®; ET-Kyoto solution Can be mentioned.
  • Patent Document 1 discloses a cell or organ preservation solution containing a 5-amino acid residue polypeptide acylated at the N-terminal as an active ingredient.
  • Patent Document 2 discloses a solution for perfusion and storage of human or animal-derived organs, parts of organs, tissues or parts of tissues containing a stimulant / activator of soluble guanylate cyclase. .
  • JP 2010-239963 A Special table 2010-529053 gazette
  • the present disclosure provides compositions that can be used for organ preservation and perfusate. In another aspect, the present disclosure provides a composition that exhibits a cell death-inhibiting action on normal cells or non-cancer cells and / or a composition that exhibits a cell death-inducing action on cancer cells. .
  • the present disclosure relates to a composition that prolongs the survival of cells, particularly normal cells, comprising a compound that enhances phosphorylation of AMP-activated protein kinase (AMPK) as an active ingredient.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the present disclosure serves as a preserving, perfusate or reperfusion solution or modifying agent for human or animal organs, tissues, or parts thereof prior to, during or after transplantation. It relates to the use of the composition according to the present disclosure.
  • the present disclosure provides, in order to suppress damage during storage, storage or transportation of an in vitro organ or tissue, to suppress reperfusion injury, to suppress ischemic damage in a graft,
  • the present disclosure in the manufacture of a perfusate or preservation solution of human or animal organs, tissues, or parts thereof, for improving functional recovery after transplantation of organs or tissues, or for suppressing transplantation failure It relates to the use of such a composition.
  • the present disclosure provides a method for storing, storing, or transporting an in vitro human or animal organ, tissue, or part thereof, or for suppressing damage during storage, storage, or transport.
  • a method comprising contacting the organ, tissue, or part thereof with the composition according to the present disclosure.
  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition for inducing programmed cell death in cancer cells, which contains a compound that enhances phosphorylation of AMPK as an active ingredient.
  • the present disclosure relates to a method for preventing, ameliorating, suppressing progression, and / or treating cancer, which includes administering a pharmaceutical composition according to the present disclosure to a subject. .
  • the present disclosure is a method for inducing programmed cell death in cancer cells, wherein the cancer cells are contacted with a compound that enhances phosphorylation of AMPK according to the present disclosure, or
  • the present invention relates to a method comprising administering to a living body having cancer cells, a compound that enhances phosphorylation of AMPK according to the present disclosure, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 is an example of the results of detecting the abundance of phosphorylated AMPK ⁇ , total AMPK ⁇ , phosphorylated ACC, and total ACC at 10, 30, 60, 90, and 120 minutes after addition of Compound 1 by Western blotting.
  • FIG. 2 is an example of a graph comparing the number of normal cells surviving in the serum-starved state in the presence / absence of Compound 1.
  • FIG. 3 is an example of a graph comparing the number of viable cells of primary cultured cells in the serum-starved state in the presence / absence of Compound 1.
  • FIG. 1 is an example of the results of detecting the abundance of phosphorylated AMPK ⁇ , total AMPK ⁇ , phosphorylated ACC, and total ACC at 10, 30, 60, 90, and 120 minutes after addition of Compound 1 by Western blotting.
  • FIG. 2 is an example of a graph comparing the number of normal cells surviving in the serum-starved state in the presence / absence of Compound 1.
  • FIG. 3 is
  • FIG. 4 is an example of a graph comparing the inhibitory effect of Compound 1 on the elevation of liver deviation enzymes AST and ALT in a rat liver warm ischemia reperfusion model with positive control AICAR and negative control Vehicle.
  • FIG. 5 is an example of a graph comparing the number of viable cells in the presence / absence of compound 1 of cancer cells (HeLa and Jurkat cells).
  • FIG. 6 is an example of a result of detecting an autophagy marker (LC3-II) in cancer cells in which cell death has been induced by compound 1 using an autophagy degradation inhibitor (BafA).
  • FIG. 7 is an example of the results of confirming the influence of an autophagy inhibitor (3-MA) on cancer cells in which cell death is induced by compound 1.
  • the present disclosure is based on the finding that a compound that enhances phosphorylation of AMPK (AMP-activated protein kinase) can prolong the survival of non-cancer cells.
  • AMPK phosphorylation refers to phosphorylation of ⁇ subunit Thr172, or refers to phosphorylation of Thr / Ser at a site homologous thereto.
  • the cell in one or more embodiments refers to a human or non-human animal cell.
  • the “cell” refers to a normal cell or a non-cancer cell unless otherwise specified.
  • the animal is a mammal in one or more embodiments.
  • “Prolonging cell survival” in the present disclosure includes, in one or more embodiments, suppressing cell death or suppressing decrease in the number of living cells in culture. “Prolonging cell survival” includes, in one or more embodiments, suppressing cell death during serum-free culture or ischemia, or suppressing cell death during primary culture. Further, in one or a plurality of embodiments, the enhancement of AMPK phosphorylation in the present disclosure may be enhancement of AMPK phosphorylation via a G protein-coupled receptor (GPCR).
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • the composition according to the present disclosure is a composition containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK as an active ingredient.
  • the composition according to the present disclosure can prolong the survival of cells, especially normal cells.
  • the present disclosure is based on the finding that the composition according to the present disclosure can be used as a preservation solution for organs and / or a perfusion solution.
  • the composition according to the present disclosure is, in one or more non-limiting embodiments, in the form of a preservation solution, ischemia-induced damage (cell death) of a human or animal organ, tissue, or part thereof. Can be suppressed or their ischemia time can be extended.
  • the composition according to the present disclosure is, in one or a plurality of non-limiting embodiments, in the form of a perfusate, damage (cells) that can be induced by ischemia in human or animal organs, tissues, or parts thereof.
  • the storage temperature of “storage of a human or animal organ, tissue, or part thereof” is not particularly limited, and may include storage in a frozen state, a refrigerated state, and / or a normal temperature state.
  • the composition according to the present disclosure can be used as a preservation solution for organs and the like used for transplantation in one or a plurality of non-limiting embodiments. Further, the composition according to the present disclosure can be used as a perfusate after transplantation or after cerebral infarction or myocardial infarction in one or a plurality of non-limiting embodiments.
  • the preservation solution and the perfusate are a conventionally used or future preservation solution and / or perfusion solution for organs, and a compound that enhances phosphorylation of AMPK. It is in the form of a mixture or solution.
  • the preservation solution and / or perfusate include UW solution, Bretschneider solution, Bretschneider's HTK solution, Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, Blood and combinations thereof may be included.
  • the composition according to the present disclosure can be used to modify a preservation solution and / or a perfusion solution for organs and the like.
  • the composition according to the present disclosure is added to a preservation solution such as an organ and / or a perfusion solution in the form of an additive.
  • the preservation solution to which the composition according to the present disclosure is added is a lesion (cell death) that can be induced by ischemia in an organ, tissue, or part thereof of a human or animal. Can be suppressed or their ischemia time can be extended.
  • the perfusate to which the composition according to the present disclosure is added is a damage (cell death) that can be induced by ischemia in a human or animal organ, tissue, or part thereof. Or the ischemia-reperfusion injury can be suppressed or avoided.
  • the composition according to the present disclosure is for medical use for suppressing damage or cell death in perfusion, reperfusion or storage of a human or animal organ, tissue, or a part thereof. It is a composition.
  • the medical composition according to the present embodiment can be used as a preservation solution for organs used for transplantation, or an additive for the preservation solution.
  • the occurrence of ischemia-induced damage (cell death) in human or animal organs, tissues, or parts thereof can be suppressed, or their ischemia time can be extended.
  • the composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for suppressing damage or cell death in perfusion or reperfusion of a human or animal organ, tissue, or part thereof. is there.
  • the pharmaceutical composition according to the present embodiment can be used as a perfusate after transplantation or after cerebral infarction or myocardial infarction, or as an additive of the perfusate.
  • the composition according to the present disclosure is a preservation solution for suppressing damage or cell death in perfusion, reperfusion or storage of a human or animal organ, tissue, or a part thereof. Or a perfusate.
  • the preservation solution or perfusate according to the present disclosure has a configuration in which a compound that enhances phosphorylation of AMPK is dissolved or mixed in a base solution.
  • the base solution is a preservation solution / or perfusion solution for an organ or the like that is conventionally used or will be used in the future.
  • the base solution is a UW solution, a Bretschneider solution. Bretschneider's HTK solution, Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood, and combinations thereof.
  • the concentration of the compound that enhances phosphorylation of AMPK in the preservation solution or perfusate according to the present disclosure is a concentration that can enhance phosphorylation of AMPK in one or a plurality of non-limiting embodiments, and includes 2 to 150 ⁇ M. It is done.
  • composition according to the present disclosure is, in one or more non-limiting embodiments, an additive for modifying a preservation solution or a perfusion solution.
  • a preservation solution or a perfusate to be modified with an additive according to the present disclosure is a preservation solution / or a perfusion solution for an organ or the like that is conventionally used or will be used in the future.
  • UW fluid, Bretschneider fluid, Bretschneider's HTK fluid, Euro-Collins fluid, St. Thomas' Hospital fluid, ET-Kyoto fluid, plasma, serum, blood, and combinations thereof may be included.
  • a preservation solution to which an additive according to the present disclosure is added is a damage (cell death) that can be induced by ischemia in a human or animal organ, tissue, or part thereof. Can be suppressed or their ischemia time can be extended.
  • the perfusate to which the additive according to the present disclosure is added is a damage (cell death) that can be induced by ischemia in a human or animal organ, tissue, or part thereof. Or the ischemia-reperfusion injury can be suppressed or avoided.
  • the amount of the additive according to the present disclosure is not limited, and in one or a plurality of embodiments, the concentration of the compound that enhances the phosphorylation of AMPK in the preservation solution or perfusate after the addition can enhance the phosphorylation of AMPK.
  • the concentration is an amount such as 2 to 150 ⁇ M.
  • the compound that enhances phosphorylation of AMPK which is an active ingredient of the composition according to the present disclosure, is not limited, and in one or a plurality of embodiments, the compound represented by the following general formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutical thereof This is an acceptable salt.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted group C 2-6 alkynyl group, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, halogen atom, nitro group, cyano group, azide group, hydroxy group, substituted or unsubstituted C 1-6 An alkoxy group, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylthio group, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylsulfonyl group, a carboxy group, a formyl group, a substituted or unsubstituted C 1 -6 represents an alkoxycarbonyl group, an acyl group, an acylamino group, or a sulfamoyl group; R 2 represents a hydrogen atom,
  • R 5 and R 6 are the same or different from each other, and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle, Represents a substituted or unsubstituted condensed aromatic heterocyclic ring, an acyl group, or an acylamino group; or R 5 and R 6 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocycle, or a substituted or unsubstituted fused aromatic heterocycle; or R 5 And R 6 represents a substituted or unsubstituted cycloalkylideneamino group, or a substituted or unsubstituted aromatic ring-fused cycloalkylidene group.
  • R 1 is preferably a halogen-substituted C 1-3 alkyl group, more preferably a trifluoromethyl group
  • R 2 is A hydrogen atom is preferred
  • R 3 is a phenyl group, a halogen-substituted or C 1-3 alkyl-substituted phenyl group, a naphthyl group, a halogen-substituted or C 1-3 alkyl-substituted naphthyl group, a nitrogen-containing heterocyclic ring, a halogen-substituted or C 3 1-3 is an alkyl-substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom
  • W is Is preferred.
  • the compound represented by the general formula (I) is a compound represented by the general formula (III) in one or a plurality of non-limiting embodiments.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 1 A 6-10 aryl group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic ring, or a substituted or unsubstituted condensed aromatic heterocyclic ring;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom;
  • R 3 includes a phenyl group, a halogen-substituted or C 1-3 alkyl-substituted phenyl group, a naphthyl group, a halogen-substituted or C 1-3 alkyl-substituted naphthyl group, A nitrogen heterocycle or a halogen-substituted or C 1-3 alkyl-substituted nitrogen
  • the C 1-6 alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-1-propyl group, a 2-methyl- 2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2- Methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1 -Pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 4-methyl-1-pentyl group, 2-methyl-2-pentyl group, 3-methyl-2-pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 2 -Methyl-3-pentyl group, 3-methyl-3-pentyl group, 2-methyl
  • the C 2-6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms in one or a plurality of embodiments, specifically, for example, vinyl Group, allyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and the like.
  • the C 2-6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms in one or a plurality of embodiments, specifically, for example, ethynyl Group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.
  • the C 1-6 alkoxy group means, in one or a plurality of embodiments, an oxy group to which a C 1-6 alkyl group as defined above is bonded.
  • a methoxy group Ethoxy group 1-propyloxy group, 2-propyloxy group, 2-methyl-1-propyloxy group, 2-methyl-2-propyloxy group, 1-butyloxy group, 2-butyloxy group, 1-pentyloxy Group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1-butyloxy group, 3-methyl-1-butyloxy group, 2-methyl-2-butyloxy group, 3-methyl-2-butyloxy group, 2,2-dimethyl-1-propyloxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy Group, 3-methyl-1-pentyloxy group, 4-methyl-1-pentyloxy group, 2-methyl-2-pentyl
  • the C 1-6 alkylthio group means, in one or a plurality of embodiments, a thio group to which the above-defined C 1-6 alkyl group is bonded, specifically, for example, a methylthio group Ethylthio group, 1-propylthio group, 2-propylthio group, butylthio group, pentylthio group and the like.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means, in one or a plurality of embodiments, a sulfonyl group to which the above-defined C 1-6 alkyl group is bonded, specifically, for example, methyl
  • a sulfonyl group to which the above-defined C 1-6 alkyl group is bonded specifically, for example, methyl
  • examples include sulfonyl group, ethylsulfonyl group, 1-propylsulfonyl group, 2-propylsulfonyl group and the like.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group means, in one or a plurality of embodiments, a carbonyl group to which the C 1-6 alkyl group defined above is bonded, specifically, for example, methoxy Examples include carbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxycarbonyl group and the like.
  • the C 6-10 aryl group refers to an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms in one or a plurality of embodiments, specifically, for example, a phenyl group, 1- Examples thereof include a naphthyl group and a 2-naphthyl group.
  • the “heterocycle” refers to a non-aromatic ring or aromatic group that contains 1 to 2 heteroatoms in the atoms constituting the ring and may contain a double bond in the ring. It means a family ring.
  • the “heteroatom” means a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • the heterocyclic ring may be a condensed heterocyclic ring in which two or more rings are condensed.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” refers to a non-aromatic ring that contains 1 to 2 nitrogen atoms in the atoms constituting the ring and may contain double bonds in the ring. Or means an aromatic ring.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring is a condensed heterocyclic ring, the nitrogen atom may be present in at least one ring.
  • the substituent may be one, or may be the same or different, and in one or more embodiments, a halogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a hydroxyl group, a methylenedioxy group C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, benzyloxy group, C 1-6 alkanoyloxy group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carbamoyl group C 1-6 alkylaminocarbonyl group, diC 1-6 alkylaminocarbonyl group, carboxyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 Examples thereof include an alkylsulfonyl group, a C 1-6 alkanoylamino group, and a C 1-6 alkylsulfonamido group
  • each isomer Or a mixture thereof when the compound represented by the general formulas (I) and (III) has an asymmetric carbon atom and / or has a stereoisomer, in one or a plurality of embodiments, each isomer Or a mixture thereof.
  • the “prodrug” includes, in one or a plurality of embodiments, those that are easily hydrolyzed in vivo and regenerate the compound represented by the formula (I), such as a compound having a carboxyl group. If present, there may be mentioned a compound in which the carboxyl group is an alkoxycarbonyl group, a compound in which the alkylthiocarbonyl group is formed, or a compound in which the alkylaminocarbonyl group is formed.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to become an alkanoylamino group, a compound in which the amino group is substituted with an alkoxycarbonyl group to become an alkoxycarbonylamino group, an acyloxymethylamino group, Or a compound that has become hydroxylamine.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group is substituted with the acyl group to become an acyloxy group, a compound that has become a phosphate ester, or a compound that has become an acyloxymethyloxy group can be given.
  • alkyl moiety of the group used for forming a prodrug examples include the alkyl group, and the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • lower alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxy, etc.
  • Examples include lower (eg, having 1 to 6 carbon atoms) alkoxycarbonyl substituted with an alkoxy group such as carbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxymethoxycarbonyl, and pivaloyloxymethoxycarbonyl.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” includes a pharmaceutically, pharmacologically, and / or pharmaceutically acceptable salt.
  • an inorganic acid salt, an organic acid salt, an inorganic base salt, an organic base examples include salts, acidic or basic amino acid salts and the like.
  • Preferable examples of the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like, and preferable examples of the organic acid salt include, for example, acetate, succinate, Examples thereof include fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate.
  • Preferred examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • Preferable examples of the organic base salt include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate.
  • Preferable examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt, ornithine salt and the like.
  • the “salt of a compound” may include a hydrate that can be formed by absorbing moisture when the compound is left in the air. Further, in the present disclosure, the “salt of a compound” may include a solvate that can be formed by absorbing a certain kind of other solvent.
  • composition according to the present disclosure in one or more embodiments, is a liquid in the form of a preservative and / or perfusate, a concentrate or additive thereof, or for a preservative and / or perfusate. It may be solid in the form of an additive.
  • a composition for prolonging cell survival comprising a compound that enhances phosphorylation of AMPK as an active ingredient.
  • a composition according to [A1] which is a medical composition for suppressing damage or cell death in perfusion, reperfusion, or preservation of human or animal organs, tissues, or a part thereof.
  • A5] The composition according to any one of [A1] to [A4], which is an additive for modifying an organ preservation solution or an organ perfusion solution.
  • Organ preservation solution or organ perfusate consists of UW solution, Bretschneider solution, Bretschneider's HTK solution, Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood and combinations thereof
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 1 2-6 alkynyl group, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, halogen atom, nitro group, cyano group, azido group, hydroxy group, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy group Substituted or unsubstituted C 1-6 alkylthio group, substituted or unsubstituted C 1-6 alkylsulfonyl group, carboxy group, formyl group, substituted or unsubstituted C 1-6 Represents an alkoxycarbonyl group, an acyl group, an acylamino group, or a sulfamoyl group; R 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C
  • R 5 and R 6 are the same or different from each other, and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle, Represents a substituted or unsubstituted condensed aromatic heterocyclic ring, an acyl group, or an acylamino group; or R 5 and R 6 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocycle, or a substituted or unsubstituted fused aromatic heterocycle; or R 5 And R 6 represents a substituted or unsubstituted cyclo
  • the present disclosure provides for the phosphorylation of AMPK in a preserving, perfusate or reperfusion solution or additive thereof of a human or animal organ, tissue, or part thereof prior to, during, or after transplantation.
  • a preserving, perfusate or reperfusion solution or additive thereof of a human or animal organ, tissue, or part thereof prior to, during, or after transplantation Relates to the use of compounds that enhance The use of this aspect is, in one or more embodiments, preserving, perfusate or reperfusion fluid of human or animal organs, tissues, or parts thereof, perfusion fluid, or additives thereof before, during or after transplantation
  • a use of the composition according to the present disclosure is, in one or more embodiments, preserving, perfusate or reperfusion fluid of human or animal organs, tissues, or parts thereof, perfusion fluid, or additives thereof before, during or after transplantation.
  • a composition containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK is used as a preservation solution, a perfusate, or an additive, in one or more non-limiting embodiments, human or animal organs, tissues, or one of them
  • a perfusate or an additive, in one or more non-limiting embodiments, human or animal organs, tissues, or one of them
  • it is possible to suppress the occurrence of damage (cell death) that can be induced by ischemia or to extend the ischemic time, or in one or more embodiments.
  • the occurrence of damage (cell death) that can be induced by ischemia can be suppressed, or ischemia-reperfusion damage can be suppressed or avoided.
  • the present disclosure may further relate to one or more of the following embodiments.
  • [B1] Use of a compound that enhances phosphorylation of AMPK in a preservation solution, perfusate or reperfusion solution of human or animal organs, tissues, or a part thereof, a perfusion solution, or an additive thereof before, during, or after transplantation .
  • [B2] The use according to [B1], comprising using a composition containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK as a preservation solution, a perfusion solution, or an additive.
  • a compound that enhances phosphorylation of AMPK is dissolved or mixed in a base solution to prepare an organ preservation solution or an organ perfusion solution, and the base solution contains a UW solution, Bretschneider solution, Bretschneider's HTK solution, Use according to [B1] or [B2], selected from the group consisting of Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood and combinations thereof.
  • the organ preservation solution or organ perfusate consists of UW solution, Bretschneider solution, Bretschneider's HTK solution, Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood, and combinations thereof Use according to [B4], selected from the group.
  • the compound that enhances phosphorylation of AMPK is a compound defined by any of [A7] to [A9], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [B1] to [B5 ] Use in any one of.
  • the present disclosure provides for the prevention of damage during preservation, storage, or transport of in vitro organs or tissues.
  • the use of this aspect is achieved by the concentration of the compound that enhances the phosphorylation of AMPK in the preservation solution or perfusate after addition, or the concentration at which the phosphorylation of AMPK can be enhanced, or 2 to 150 ⁇ M. It is mentioned that the compound is added.
  • the present disclosure may further relate to one or more of the following embodiments.
  • [C1] In order to suppress damage during preservation, storage or transportation of organs or tissues in vitro, To suppress reperfusion injury, to suppress ischemic injury in the graft, To improve functional recovery after transplantation of organs or tissues, or For the suppression of transplant failure, Use of a compound that enhances phosphorylation of AMPK in the production of a perfusate or a preservation solution of a human or animal organ, tissue, or part thereof.
  • [C2] The use according to [C1], wherein the production includes dissolving or mixing a compound that enhances phosphorylation of AMPK in a base solution to prepare an organ preservation solution or an organ perfusion solution.
  • the base solution is selected from the group consisting of UW solution, Bretschneider solution, Bretschneider's HTK solution, Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood and combinations thereof.
  • [C4] The compound that enhances the phosphorylation of AMPK is a compound defined by any one of [A7] to [A9], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [C1] to [C3 ] Use in any one of.
  • the present disclosure provides a method for preserving, storing, or transporting an in vitro human or animal organ, tissue, or part thereof, or a method for inhibiting damage during storage, storage, or transport.
  • the method includes contacting the organ, tissue, or part thereof with a compound that enhances phosphorylation of AMPK.
  • the organ, tissue, or part thereof in one or a plurality of embodiments, the organ, tissue, or their A part of the contact with the composition according to the present disclosure, or a contact with the organ, tissue, or a part thereof with the medical composition according to the present disclosure, or the organ, tissue Or a part thereof and the preservation solution according to the present disclosure.
  • the contacting can be performed by perfusion, dipping, rinsing, infusion, and combinations thereof.
  • the present disclosure may further relate to one or more of the following embodiments.
  • [D1] A method for preserving, storing or transporting an in vitro human or animal organ, tissue, or part thereof, or a method for suppressing damage during preservation, storage or transport, A method comprising contacting the organ, tissue, or part thereof with a compound that enhances phosphorylation of AMPK.
  • [D2] The method according to [D1], comprising contacting a preservation solution containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK with the organ, tissue, or part thereof.
  • the preservation solution is an organ preservation solution in which a compound that enhances phosphorylation of AMPK is dissolved or mixed in a base solution, and the base solution is a UW solution, Bretschneider solution, Bretschneider's HTK solution, Euro -The composition according to [D2], which is selected from the group consisting of Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood, and combinations thereof.
  • [D4] The method of [D3], wherein the contact is selected from the group consisting of perfusion, immersion, rinsing, infusion, and combinations thereof.
  • the compound that enhances phosphorylation of AMPK is a compound defined by any of [A7] to [A9], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [D1] to [D4 ] The method in any one of.
  • the present disclosure is a method of transplanting an in vitro human or animal organ, tissue, or part thereof, and enhances phosphorylation of the organ, tissue, or part thereof and AMPK
  • the method comprises contacting the compound to be contacted before, during or after transplantation.
  • the organ, tissue, or part thereof with a compound that enhances phosphorylation of AMPK in one or a plurality of embodiments, the organ, tissue, or their A part is brought into contact with the composition according to the present disclosure, or the organ, tissue, or a part thereof is brought into contact with the medical composition or the pharmaceutical composition according to the present disclosure, or Contacting the organ, tissue, or part thereof with the preservation solution or perfusate according to the present disclosure.
  • the contacting can be performed by perfusion, dipping, rinsing, infusion, and combinations thereof.
  • the present disclosure may further relate to one or more of the following embodiments.
  • [E1] A method for transplanting an in vitro human or animal organ, tissue, or part thereof, wherein the organ, tissue, or part thereof and a compound that enhances phosphorylation of AMPK are transplanted Comprising contacting before, during or after.
  • [E2] The method according to [E1], comprising bringing a preservation solution or a perfusion solution containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK into contact with the organ, tissue, or part thereof.
  • the preservation solution or perfusion solution is an organ preservation solution or organ perfusion solution in which a compound that enhances phosphorylation of AMPK is dissolved or mixed in a base solution, wherein the base solution is a UW solution, Bretschneider
  • the method according to [E2] which is selected from the group consisting of a solution, Bretschneider's HTK solution, Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood, and combinations thereof.
  • the method of [E3], wherein the contact is selected from the group consisting of perfusion, immersion, rinsing, infusion, and combinations thereof.
  • the compound that enhances phosphorylation of AMPK is a compound defined by any of [A7] to [A9], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [E1] to [E4 ] The method in any one of.
  • the organ is, in one or more non-limiting embodiments, the heart, lung, liver, kidney, pancreas, spleen, intestine or bladder, part of which is in one or more non-limiting embodiments.
  • the tissue or a part thereof in the present disclosure includes a cornea, a skin tissue, or a skin graft in one or more embodiments that are not limited.
  • the present disclosure relates to a method for treating a disease caused by infarction, the method comprising using a perfusion solution (blood) containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK as a reperfusion solution.
  • a perfusion solution blood
  • the concentration of the compound that enhances phosphorylation of AMPK in the perfusate may be a concentration that can enhance phosphorylation of AMPK, or the addition of the compound so as to be 2 to 150 ⁇ M. .
  • this aspect uses blood or serum in which a compound that enhances phosphorylation of AMPK is dissolved as a perfusate, or enhances phosphorylation of AMPK as an additive to be administered to blood. Using a compound.
  • a method for treating a disease caused by infarction comprising reperfusion using a reperfusion solution containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK.
  • the reperfusion liquid is a reperfusion liquid in which a compound that enhances phosphorylation of AMPK is dissolved or mixed in a base liquid, and the base liquid is a UW liquid, Bretschneider liquid, Bretschneider's HTK liquid,
  • the method according to [F1] which is selected from the group consisting of Euro-Collins solution, St. Thomas' Hospital solution, ET-Kyoto solution, plasma, serum, blood, and combinations thereof.
  • [F3] The method according to [F1] or [F2], wherein the reperfusion liquid is blood or serum in which a compound that enhances phosphorylation of AMPK is dissolved.
  • [F4] The method according to [F1] to [F3], comprising administering to a subject a composition containing a compound that enhances phosphorylation of AMPK before or at the time of reperfusion.
  • the compound that enhances phosphorylation of AMPK is a compound defined by any of [A7] to [A9], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [F1] to [F4 ] The method in any one of.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment can induce cell death in cancer cells.
  • inducing cell death in cancer cells refers to reducing the survival rate of cancer cells and / or reducing the number of cancer cells in one or more embodiments.
  • cancer cells brain cancer, glioblastoma, pancreatic duct cancer, rhabdomyosarcoma, lung cancer, colon cancer, skin cancer, prostate cancer, breast cancer, or Ovarian cancer is mentioned.
  • the pharmaceutical composition of this aspect prolongs the survival of normal cells or non-cancer cells, or suppresses cell death of normal cells or non-cancer cells, as described above. Can do.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition of this aspect includes a compound that enhances the phosphorylation of AMPK described above.
  • the compound represented by the above general formula (I), a prodrug thereof, or the like And pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the enhanced phosphorylation of AMPK is the enhancement of phosphorylation of AMPK via a G protein-coupled receptor (GPCR).
  • the cell death induced by the pharmaceutical composition of the present aspect is programmed cell death in one or more embodiments.
  • programmed cell death includes apoptosis, cell death accompanied by autophagy (hereinafter also simply referred to as “autophagy cell death”), and necrotic programmed cell death.
  • autophagy cell death includes apoptosis, cell death accompanied by autophagy (hereinafter also simply referred to as “autophagy cell death”), and necrotic programmed cell death.
  • autophagy cell death is autophagy cell death in one or more embodiments.
  • autophagy cell death can be confirmed by increased expression of an autophagy marker (eg, LC3-II).
  • the pharmaceutical composition of this aspect can be made into a dosage form suitable for a dosage form by applying a well-known formulation technique.
  • the dosage form include, but are not limited to, oral administration in a dosage form such as a tablet, capsule, granule, powder, pill, troche, syrup, and liquid.
  • parenteral administration in dosage forms such as injections, liquids, aerosols, suppositories, patches, poultices, lotions, liniments, ointments, eye drops and the like can be mentioned.
  • These preparations can be produced by known methods using additives such as, but not limited to, excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • excipient examples include, but are not limited to, starch such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, and the like.
  • coating agent examples include, but are not limited to, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, paraffin, and the like.
  • binder include, but are not limited to, polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the same compound as the excipient.
  • disintegrant examples include, but are not limited to, compounds similar to the excipients and chemically modified starch and celluloses such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • stabilizer examples include, but are not limited to, paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, cresol Mention may be made of such phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include, but are not limited to, sweeteners, acidulants, and fragrances that are commonly used.
  • the solvent is not limited to these, but ethanol, phenol, chlorocresol, purified water, distilled water and the like can be used, and a surfactant or an emulsifier can also be used as necessary.
  • a surfactant or an emulsifier include, but are not limited to, polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, lauromacrogol, and the like.
  • the method of using the pharmaceutical composition of this embodiment may vary depending on symptoms, age, administration method, and the like. Although the method of use is not limited to these, the compound represented by the above general formula (I), which is an active ingredient, is administered orally, intermittently or continuously so that the concentration in the body is between 100 nM and 1 mM. , Transdermal, submucosal, subcutaneous, intramuscular, intravascular, intracerebral, or intraperitoneal.
  • the lower limit is 0.01 mg (preferably converted into the compound represented by the above general formula (I) per day for a subject (adult if human)) 0.1 mg), and as an upper limit, 2000 mg (preferably 500 mg, more preferably 100 mg) can be divided into one or several doses and administered according to symptoms.
  • the lower limit is 0.001 mg (preferably 0.01 mg) and the upper limit is 500 mg (preferably 50 mg) per day for a subject (adult if human). Is divided into one or several times and administered according to symptoms.
  • the present disclosure may further relate to one or more of the following embodiments.
  • a pharmaceutical composition for inducing programmed cell death in cancer cells comprising a compound that enhances phosphorylation of AMPK as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for inducing cell death in cancer cells and prolonging survival of normal cells comprising a compound that enhances phosphorylation of AMPK as an active ingredient.
  • [G4] The pharmaceutical composition according to any one of [G1] to [G3], wherein the active ingredient is a compound that enhances phosphorylation of AMPK via GPCR and induces autophagy cell death in cancer cells. object.
  • the compound that enhances the phosphorylation of AMPK is a compound defined by any of [A7] to [A9], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [G1] to [G4 ]
  • the pharmaceutical composition in any one of.
  • [G6] A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound defined in any one of [A7] to [A9], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [G7] The pharmaceutical composition according to [G6] for prevention, improvement, progression inhibition, and / or treatment of cancer.
  • [H1] A method for preventing, improving, suppressing progression and / or treating cancer, comprising administering to the subject the pharmaceutical composition according to any one of [G1] to [G7] .
  • the present disclosure relates to a method of inducing programmed cell death in cancer cells with a compound that enhances AMPK phosphorylation.
  • the programmed cell death in the method according to this aspect is autophagy cell death in one or more embodiments.
  • autophagy cell death can be confirmed by expression of an autophagy marker (eg, LC3-II).
  • the enhanced phosphorylation of AMPK is the enhancement of phosphorylation of AMPK via a G protein-coupled receptor (GPCR).
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • a programmed cell in a cancer cell comprising contacting a cancer cell with a compound that enhances phosphorylation of AMPK, or administering a compound that enhances phosphorylation of AMPK to a living body having a cancer cell. How to induce death.
  • Production Example 1 Production of Compound 1 Compound 1 Compound 1 was synthesized as follows. 2-[(4aS, 8aR) -octahydroisoquinolin-2 (1H) -yl] -5- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in the literature (PCT Int. Appl.
  • reaction mixture was quenched with water, extracted with ethyl acetate (x3), washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Next, tetra-n-butylammonium fluoride (1.0 M in THF, 10 mL, 10 mmol) was added to a tetrahydrofuran (20 mL) solution of the resulting reaction crude product at room temperature and stirred for 12 hours. .
  • Production Example 2 Production of Compound 2 Compound 2 Compound 2 was synthesized as follows. 2-[(4aS, 8aR) -octahydroisoquinolin-2 (1H) -yl] -5- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in the literature (PCT Int. Appl.
  • reaction mixture was quenched with water, extracted with ethyl acetate (x3), washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Production Example 4 Production of Compound 4 Compound 4 Compound 4 was synthesized as follows. 2-[(4aS, 8aR) -octahydroisoquinolin-2 (1H) -yl] -5- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in the literature (PCT Int. Appl.
  • reaction mixture was quenched with water, extracted with ethyl acetate (x3), washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting reaction crude product was reprecipitated (ethyl acetate / hexane) to obtain a bissulfonylimide intermediate (232 mg, 0.315 mmol, 78.4%).
  • Production Example 5 Production of Compound 5 Compound 5 Compound 5 was synthesized as follows. 2-[(4aS, 8aR) -octahydroisoquinolin-2 (1H) -yl] -5- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in the literature (PCT Int. Appl.
  • reaction mixture was quenched with water, extracted with ethyl acetate (x3), washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Production Example 6 Production of Compound 6 Compound 6 Compound 6 was synthesized as follows. 2-[(4aS, 8aR) -octahydroisoquinolin-2 (1H) -yl] -5- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in the literature (PCT Int. Appl.
  • FIG. 1 is an example of the results of detecting the abundance of phosphorylated AMPK ⁇ , total AMPK ⁇ , phosphorylated ACC, and total ACC at 10, 30, 60, 90, and 120 minutes after addition of Compound 1 by Western blotting.
  • FIG. 2 is a graph comparing the number of viable cells in the serum-starved state in the presence / absence of Compound 1.
  • Compound 1 significantly suppressed cell death due to serum starvation.
  • Compounds 2, 3, 4, and 6 were also found to have a cell death inhibitory effect equivalent to that of Compound 1.
  • the cell death inhibitory effect was recognized when the compound 1 was added also with respect to the cell death which arises when a cell is preserve
  • a cell death inhibitory effect was observed when Compound 1 was added to TNF- ⁇ -induced apoptosis of mouse fibroblasts MEF, ie, inflammation-induced cell death.
  • FIG. 3 is a graph comparing the number of viable cells of primary cultured cells in the serum-starved state in the presence / absence of Compound 1. As shown in FIG. 3, Compound 1 significantly suppressed cell death in primary cultures independently of serum starvation.
  • AST aspartate aminotransferase
  • ALT alanine aminotransferase
  • Example 5 Compound 1 induces cell death in cancer cells
  • Compound 1 was able to induce cell death in HeLa cells, a human cervical cancer cell line, Jurkat cells, a human T cell leukemia line, and SH-SY5Y cells, a human neuroblast cell line. That is, Compound 1 was found to have an anticancer cell action.
  • FIG. 5 shows an example of the result of an experiment in which Compound 1 was added to cultured HeLa and Jurkat cells at the concentration shown in FIG. 5 and the number of cells was confirmed by performing WST-8 assay after 3 days. As shown in the figure, it was confirmed that Compound 1 exhibits an anticancer effect.
  • Bafilomycin A1 (BafA) is an autophagy degradation inhibitor. BafA was added to HeLa cells for 1 hour, and then Compound 1 was added and cultured for 21 hours. The cells were collected to prepare a cell lysate, and the amount of LC3-II was confirmed by Western blotting. LC3-II is a marker for autophagy. An example of the result is shown in FIG. As shown in the figure, in the presence of 4 mM BafA, addition of Compound 1 significantly increased the amount of LC3-II detected. From this result, it was confirmed that compound 1 induces autophagy in cancer cells.
  • 3-Methyladenine (3-MA) is a class III PI3K inhibitor and also an autophagy inhibitor. 3-MA was added to HeLa cells for 1 hour, and 3 days later, WST-8 assay was performed to confirm the number of cells. An example of the result is shown in FIG. As shown in the figure, the cell viability was improved depending on the amount of 3-MA added. Therefore, it was confirmed that the cell death induced by compound 1 in cancer cells is autophagic.

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Abstract

臓器の保存液や灌流液のために使用できる組成物を提供する。あるいは、正常細胞の生存を延ばす組成物、及び／又は、がん細胞の生存を抑制する組成物を提供する。 一又は複数の実施形態において、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする組成物。該組成物は、細胞（とりわけ、正常細胞）の生存を延ばすことができる組成物である。また、該組成物は、がん細胞の生存を抑制できる組成物である。

Description

ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする組成物
　本開示は、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物及び該化合物を含む組成物、並びに、それらの使用に関する。本開示は、また、細胞（とりわけ、正常細胞）の生存を延ばす組成物、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物、及び、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物に関する。さらに、本開示は、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分として含有する、がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための医薬組成物に関する。さらにまた、本開示は、がんの予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法、並びに、がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法に関する。
　臓器移植において、ドナーの臓器は、該臓器の除去からレシピエントへの移植までの間、血液が供給されない。そのため、虚血時間中の酸素欠如により細胞の損傷や、壊死性の組織変化が起こることがあり、最終的には該臓器の生命力及び機能性が損なわれることがある。また、心筋梗塞、脳梗塞後の再灌流や移植臓器の再灌流においては、再灌流のストレスに起因して虚血再灌流症候群が引き起こされることがある。
　これらの問題点を少しでも解決すべく、これまで多くの臓器保存液や灌流液が開発されてきた。例えば、Bretschneider液；Bretschneider's HTK液、商品名:Custodiol(登録商標)；Euro-Collins 液；UW 液（ウィスコンシン大学液）；St. Thomas' Hospital 液 (Plegisol(登録商標))；Viaspan(登録商標) ("Belzer UW" DuPont-Pharma GmbH, Bad Homburg)；Celsior(登録商標) (Imtix Sangstat, Lyon)；Perfadex(登録商標) (Vitrolife AB, Gothenburg)；Polysol(登録商標)；ET-Kyoto液などが挙げられる。
　さらに、特許文献１は、Ｎ末がアシル化された５アミノ酸残基長のポリペプチドを有効成分とする細胞又は臓器の保存液を開示する。また、特許文献２は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤／活性化剤を含有するヒト又は動物由来の臓器、臓器の一部、組織または組織の一部の灌流および保存のための溶液を開示する。
特開２０１０－２３９９６３号公報 特表２０１０－５２９０５３号公報
　本開示は、一態様において、臓器の保存液や灌流液のために使用できる組成物を提供する。
　本開示は、その他の一態様において、正常細胞又は非がん細胞に対して細胞死抑制作用を示す組成物、及び／又は、がん細胞に対して細胞死誘導作用を示す組成物を提供する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、細胞、とりわけ正常細胞の生存を延ばす組成物であって、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする組成物に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの改変剤としての本開示に係る組成物の使用に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、移植不全の抑制のための、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、本開示に係る組成物の使用に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る組成物とを接触させることを含む方法に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分として含有する、がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための医薬組成物に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、がんの予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、本開示に係る医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
　本開示は、一又は複数の実施形態において、がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法であって、がん細胞に本開示に係るＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体にがん細胞に本開示に係るＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
図１は、化合物１の添加後１０、３０、６０、９０及び１２０分におけるリン酸化ＡＭＰＫα、トータルＡＭＰＫα、リン酸化ＡＣＣ、トータルＡＣＣの存在量をウエスタンブロッティングにより検出した結果の一例である。 図２は、血清飢餓状態における正常細胞の生存細胞数を、化合物１の存在下／非存在下で比べたグラフの一例である。 図３は、血清飢餓状態における初代培養細胞の生存細胞数を、化合物１の存在下／非存在下で比べたグラフの一例である。 図４は、ラット肝臓温虚血再灌流モデルにおける肝逸脱酵素ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇に対する化合物１の抑制効果を、陽性対照AICAR及び陰性対照Vehicleと比較したグラフの一例である。 図５は、がん細胞（HeLa及びJurkat細胞）の化合物１の存在下／非存在下における生存細胞数を比べたグラフの一例である。 図６は、化合物１により細胞死が誘導されたがん細胞におけるオートファジーマーカー（LC3-II）を、オートファジー分解阻害剤（BafA）を用いて検出した結果の一例である。 図７は、化合物１により細胞死が誘導されるがん細胞に対する、オートファジー阻害剤（3-MA）の影響を確認した結果の一例である。
　［細胞の生存を延ばす組成物］
　本開示は、一態様において、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を亢進する化合物が、非がん細胞の生存を延長できるという知見に基づく。ＡＭＰＫのリン酸化とは、一又は複数の実施形態において、αサブユニットＴｈｒ１７２のリン酸化をいい、或いは、これに相同する部位のＴｈｒ／Ｓｅｒのリン酸化をいう。細胞は、一又は複数の実施形態において、ヒト又はヒト以外の動物の細胞をいう。本開示において、「細胞」とは、特に限定がない場合は、正常細胞又は非がん細胞を指す。動物は、一又は複数の実施形態において、哺乳類である。本開示における「細胞の生存を延ばす」とは、一又は複数の実施形態において、細胞死を抑制すること、又は、培養中の生存細胞数の減少を抑制することを含む。「細胞の生存を延ばす」ことは、さらなる一又は複数の実施形態において、無血清培養時若しくは虚血時の細胞死を抑制すること、又は、初代培養時の細胞死を抑制することを含む。
　また、本開示におけるＡＭＰＫのリン酸化の亢進は、一又は複数の実施形態において、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介したＡＭＰＫのリン酸化の亢進であってもよい。
　すなわち、本開示に係る組成物は、一態様において、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする組成物である。本開示に係る組成物は、細胞、とりわけ正常細胞の生存を延ばすことができる。
　本開示は、その他の態様において、本開示に係る組成物が、臓器等の保存液及び／又は灌流液に使用できる、という知見に基づく。本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、保存液の形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる。また、本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、灌流液の形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。
　本開示において、「ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存」の保存温度は特に限定されなく、冷凍状態、冷蔵状態、及び／又は常温状態での保存が含まれうる。
　したがって、本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、移植に使用される臓器等の保存液として使用できる。また、本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、移植後又は脳梗塞若しくは心筋梗塞後の灌流液として使用できる。
　前記保存液及び灌流液は、限定されない一又は複数の実施形態において、従来使用されている又は今後使用される臓器等の保存液及び／又は灌流液と、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物との混合液若しくは溶解液の形態である。前記保存液及び／又は灌流液には、一又は複数の実施形態において、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせが含まれうる。
　本開示は、さらにその他の態様において、本開示に係る組成物が、臓器等の保存液及び／又は灌流液の改変に使用できる、という知見に基づく。本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、添加剤の形態において、臓器等の保存液及び／又は灌流液に添加される。本開示に係る組成物が添加された保存液は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる。本開示に係る組成物が添加された灌流液は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。
　［医療用組成物］
　本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物である。本形態に係る医療用組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、移植に使用される臓器等の保存液、又は該保存液の添加剤として使用でき、一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる。
　［医薬組成物］
　本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物である。本形態に係る医薬組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、移植後又は脳梗塞若しくは心筋梗塞後の灌流液、又は、該灌流液の添加剤として使用でき、一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。
　［保存液・灌流液］
　本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための保存液又は灌流液である。本開示に係る保存液又は灌流液は、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合した構成である。前記基剤液は、一又は複数の実施形態において、従来使用されている又は今後使用される臓器等の保存液／又は灌流液であって、一又は複数の実施形態において、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせが含まれうる。
　本開示に係る保存液又は灌流液におけるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の濃度としては、限定されない一又は複数の実施形態において、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進できる濃度であって、２～１５０μＭが挙げられる。
　［添加剤］
　本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、保存液又は灌流液を改変するための添加剤である。本開示に係る添加剤の改変対象の保存液又は灌流液は、一又は複数の実施形態において、従来使用されている又は今後使用される臓器等の保存液／又は灌流液であって、一又は複数の実施形態において、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせが含まれうる。本開示に係る添加剤が添加された保存液は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる。本開示に係る添加剤が添加された灌流液は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。本開示に係る添加剤の添加量としては、限定されない一又は複数の実施形態において、添加後の保存液又は灌流液におけるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の濃度が、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進できる濃度、或いは、２～１５０μＭとなるような量が挙げられる。
　［ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物］
　本開示に係る組成物の有効成分であるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物は、限定されない一又は複数の実施形態において、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し；
　Ｒ２は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し；
　Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し；
　Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示し；
　Ｗは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式（ＩＩ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式（ＩＩ）において、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し；又は、
　Ｒ５及びＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し；又は
　Ｒ５及びＲ６は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。
　臓器の保存液や灌流液のための使用の観点から、式（Ｉ）において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２は、水素原子が好ましく、Ｒ３は、フェニル基、ハロゲン置換若しくはＣ１－３アルキル置換フェニル基、ナフチル基、ハロゲン置換若しくはＣ１－３アルキル置換ナフチル基、含窒素複素環、又は、ハロゲン置換若しくはＣ１－３アルキル置換含窒素複素環であり、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子が好ましく、Ｗは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 が好ましい。
　よって、一般式（Ｉ）で表される化合物は、限定されない一又は複数の実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示す。臓器の保存液や灌流液のための使用の観点から、Ｒ３は、フェニル基、ハロゲン置換若しくはＣ１－３アルキル置換フェニル基、ナフチル基、ハロゲン置換若しくはＣ１－３アルキル置換ナフチル基、含窒素複素環、又は、ハロゲン置換若しくはＣ１－３アルキル置換含窒素複素環が好ましい。
　本開示において、Ｃ１－６アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基等の直鎖又は分枝アルキル基、及び、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基が挙げられる。
　本開示において、Ｃ２－６アルケニル基としては、一又は複数の実施形態において、炭素数２～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　本開示において、Ｃ２－６アルキニル基としては、一又は複数の実施形態において、炭素数２～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
　本開示において、Ｃ１－６アルコキシ基としては、一又は複数の実施形態において、前記定義のＣ１－６アルキル基が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、２－メチル－１－プロピルオキシ基、２－メチル－２－プロピルオキシ基、１－ブチルオキシ基、２－ブチルオキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ブチルオキシ基、３－メチル－１－ブチルオキシ基、２－メチル－２－ブチルオキシ基、３－メチル－２－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－へキシルオキシ基、２－へキシルオキシ基、３－へキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、４－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、４－メチル－２－ペンチルオキシ基、２－メチル－３－ペンチルオキシ基、３－メチル－３－ペンチルオキシ基、２，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２－エチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基、２，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基等が挙げられる。
　本開示において、Ｃ１－６アルキルチオ基としては、一又は複数の実施形態において、前記定義のＣ１－６アルキル基が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１－プロピルチオ基、２－プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等が挙げられる。
　本開示において、Ｃ１－６アルキルスルホニル基としては、一又は複数の実施形態において、前記定義のＣ１－６アルキル基が結合したスルホニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１－プロピルスルホニル基、２－プロピルスルホニル基等が挙げられる。
　本開示において、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基としては、一又は複数の実施形態において、前記定義のＣ１－６アルキル基が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロピルオキシカルボニル基、２－プロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本開示において、Ｃ６－１０アリール基とは、一又は複数の実施形態において、炭素数６～１０の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などが挙げられる。
　本開示において、「複素環」とは、環を構成する原子中に１～２個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合を含んでいてもよく、非芳香族性の環または芳香族性の環を意味する。本開示において、「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。本開示において、複素環は、二環又はそれ以上の環が縮合した縮合複素環であってもよい。
　本開示において、「含窒素複素環」とは、環を構成する原子中に１～２個の窒素原子を含有し、環中に二重結合を含んでいてもよく、非芳香族性の環または芳香族性の環を意味する。含窒素複素環が縮合複素環の場合、窒素原子は少なくとも１つの環に存在すればよい。
　本開示において、置換基としては、一個又は同一若しくは異なって複数個あってもよく、一又は複数の実施形態において、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１－６アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルカノイルアミノ基、又はＣ１－６アルキルスルホンアミド基が挙げられる。本開示において、ハロゲン原子は、一又は複数の実施形態において、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子が挙げられる。
　また、一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物は、不斉炭素原子が存在する場合、及び／又は、立体異性体が存在する場合、一又は複数の実施形態において、各異性体の混合物、又は、単離されたものである。
　本開示において「プロドラッグ」は、一又は複数の実施形態において、生体内で容易に加水分解され、式（Ｉ）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、又はアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、又はヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、又はアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１～６のアルコキシ基等により）されていてもよい。一又は複数の実施形態において、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１～６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２－メトキシエトキシカルボニル、２－メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１～６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
　本開示において「製薬上許容される塩」とは、薬学的、薬理的、及び／又は医薬的に許容される塩を含有し、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
　前記無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
　前記無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。前記有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
　前記酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。前記塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
　本開示において「化合物の塩」には、化合物が大気中に放置されることにより、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本開示において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。
　一般式（Ｉ）で表される化合物としては、限定されない一又は複数の実施形態において、下記式の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本開示に係る組成物は、一又は複数の実施形態において、保存液及び／又は灌流液、その濃縮物、又は添加剤の形態で液体であり、或いは、保存液及び／又は灌流液のための添加剤の形態で固体であってもよい。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ａ１］　細胞の生存を延ばす組成物であって、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、組成物。
　［Ａ２］　ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物である、［Ａ１］記載の組成物。
　［Ａ３］　ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物である、［Ａ１］記載の組成物。
　［Ａ４］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液又は臓器灌流液である組成物であって、前記基剤液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ａ１］から［Ａ３］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ５］　臓器保存液又は臓器灌流液を改変するための添加剤である、［Ａ１］から［Ａ４］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ６］　臓器保存液又は臓器灌流液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ａ５］記載の組成物。
　［Ａ７］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ａ１］から［Ａ６］のいずれかに記載の組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し；
　Ｒ２は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し；
　Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し；
　Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示し；
　Ｗは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式（ＩＩ）で表され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 式（ＩＩ）において、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し；又は、
　Ｒ５及びＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し；又は
　Ｒ５及びＲ６は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。）
　［Ａ８］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ａ１］から［Ａ７］のいずれかに記載の組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示す。）
　［Ａ９］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ａ１］から［Ａ８］のいずれかに記載の組成物。
　［使用］
　本開示は、その他の態様において、移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤におけるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の使用に関する。本態様の使用は、一又は複数の実施形態において、移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤としての本開示に係る組成物の使用である。ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を含む組成物を、保存液、灌流液、又は添加剤として使用すれば、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる、或いは、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷（細胞死）の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｂ１］　移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤におけるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の使用。
　［Ｂ２］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を含む組成物を、保存液、灌流液、又は添加剤として使用することを含む、［Ｂ１］記載の使用。
　［Ｂ３］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を基剤液に溶解又は混合して臓器保存液又は臓器灌流液とすることを含み、前記基剤液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の使用。
　［Ｂ４］　臓器保存液又は臓器灌流液を改変するためＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を前記臓器保存液又は前記臓器灌流液に添加することを含む、［Ｂ１］から［Ｂ３］のいずれかに記載の使用。
　［Ｂ５］　臓器保存液又は臓器灌流液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｂ４］記載の使用。
　［Ｂ６］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ｂ１］から［Ｂ５］のいずれかに記載の使用。
　［製造における使用］
　本開示は、その他の態様において、生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、
　再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、
　臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、
　移植不全の抑制のための、
　ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の使用に関する。
　本態様の使用は、一又は複数の実施形態において、添加後の保存液又は灌流液におけるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の濃度が、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進できる濃度、或いは、２～１５０μＭとなるように該化合物を添加することが挙げられる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｃ１］　生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、
　再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、
　臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、
　移植不全の抑制のための、
　ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の使用。
　［Ｃ２］　前記製造が、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を基剤液に溶解又は混合して臓器保存液又は臓器灌流液とすることを含む、［Ｃ１］記載の使用。
　［Ｃ３］　前記基剤液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｃ２］記載の使用。
　［Ｃ４］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ｃ１］から［Ｃ３］のいずれかに記載の使用。
　［臓器保存方法］
　本開示は、その他の態様において、生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを接触させることを含む方法に関する。本態様の方法における、「前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを接触させること」は、一又は複数の実施形態において、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る医療用組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る保存液と接触させることである。前記接触は、一又は複数の実施形態において、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせで行うことができる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｄ１］　生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、
　前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを接触させることを含む方法。
　［Ｄ２］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を含む保存液と、前記臓器、組織、又はそれらの一部とを接触させることを含む、［Ｄ１］記載の方法。
　［Ｄ３］　前記保存液が、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液であって、前記基剤液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｄ２］記載の組成物。
　［Ｄ４］　接触が、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｄ３］記載の方法。
　［Ｄ５］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ｄ１］から［Ｄ４］のいずれかに記載の方法。
　［移植方法］
　本開示は、その他の態様において、生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を移植する方法であって、前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを、移植の前、中、又は後に接触させることを含む方法に関する。本態様の方法における、「前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを接触させること」は、一又は複数の実施形態において、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る医療用組成物若しくは医薬組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る保存液若しくは灌流液と接触させることである。前記接触は、一又は複数の実施形態において、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせで行うことができる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｅ１］　生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を移植する方法であって、前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを、移植の前、中、又は後に接触させることを含む方法。
　［Ｅ２］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を含む保存液又は灌流液と、前記臓器、組織、又はそれらの一部とを接触させることを含む、［Ｅ１］記載の方法。
　［Ｅ３］　前記保存液又は灌流液が、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液又は臓器灌流液であって、前記基剤液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｅ２］記載の方法。
　［Ｅ４］　接触が、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｅ３］記載の方法。
　［Ｅ５］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ｅ１］から［Ｅ４］のいずれかに記載の方法。
　本開示において、臓器は、限定されない一又は複数の実施形態において、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、腸又は膀胱であり、その一部としては、限定されない一又は複数の実施形態において、心臓弁、血管切片、肝葉、腸切片、筋肉調製物、肢が挙げられる。また、本開示おいて組織又はその一部としては、限定されない一又は複数の実施形態において、角膜、皮膚組織、又は皮膚移植片が挙げられる。
　［治療方法］
　本開示は、その他の態様において、梗塞による疾患の治療方法であって、再灌流液としてＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を含有する灌流液（血液）を使用することを含む治療方法に関する。灌流液におけるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の濃度は、一又は複数の実施形態において、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進できる濃度、或いは、２～１５０μＭとなるように該化合物を添加することが挙げられる。本態様は、一又は複数の実施形態において、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が溶解した血液又は血清を灌流液として使用すること、或いは、血液に投与する添加剤としてＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を使用することを含む。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｆ１］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を含有する再灌流液を用いて再灌流することを含む、梗塞による疾患の治療方法。
　［Ｆ２］　前記再灌流液が、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された再灌流液であって、前記基剤液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、［Ｆ１］記載の方法。
　［Ｆ３］　前記再灌流液が、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が溶解した血液又は血清である、［Ｆ１］又は［Ｆ２］に記載の方法。
　［Ｆ４］　再灌流の前又は再灌流時に、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を含有する組成物を対象に投与することを含む、［Ｆ１］から［Ｆ３］記載の方法。
　［Ｆ５］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ｆ１］から［Ｆ４］のいずれかに記載の方法。
　［がんに対する医薬組成物］
　本開示に係るＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、がん細胞に細胞死を誘導できることが見出された。よって、本開示は、一態様において、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、がんのための医薬組成物に関する。
　本態様の医薬組成物であれば、がん細胞に細胞死を誘導できる。本開示において、がん細胞に細胞死を誘導するとは、一又は複数の実施形態において、がん細胞の生存率を低下させること、及び／又は、がん細胞の細胞数を減らすことをいう。前記がん細胞としては、限定されない一又は複数の実施形態において、脳腫瘍、グリオブラストーマ、膵管がん、横紋筋肉腫、肺がん、大腸がん、皮膚がん、前立腺がん、乳がん、又は、卵巣がんが挙げられる。
　本態様の医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、上述したように、正常細胞又は非がん細胞の生存を延ばすこと、或いは、正常細胞又は非がん細胞の細胞死を抑制することができる。
　本態様の医薬組成物の有効成分は、上述のＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が挙げられ、一又は複数の実施形態において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩が挙げられる。
　本態様の一又は複数の実施形態において、ＡＭＰＫのリン酸化の亢進は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介したＡＭＰＫのリン酸化の亢進である。
　本態様の医薬組成物が誘導する細胞死は、一又は複数の実施形態において、プログラム細胞死である。本開示において、プログラム細胞死は、アポトーシス、オートファジーを伴う細胞死（以下、単に「オートファジー細胞死」ともいう。）、及び、ネクローシス型プログラム細胞死を含む。
　本態様の医薬組成物が誘導する細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジー細胞死である。オートファジー細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジーのマーカー（例えば、ＬＣ３－ＩＩ）の発現亢進で確認できる。
　本態様の医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、周知の製剤技術を適用し、投与形態に適した剤形とすることができる。その投与形態としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤等の剤形による経口投与が挙げられる。或いは、注射剤、液剤、エアゾール剤、坐剤、貼布剤、パップ剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、点眼剤等の剤形による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、これらに限定されないが、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造されうる。
　前記賦形剤としては、これらに限定されないがデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。前記コーティング剤としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。前記結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。前記崩壊剤としては、これらに限定されないが、前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。前記安定化剤としては、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。前記矯味矯臭剤としては、これらに限定されないが、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
　また、液剤の製造には、溶媒として、これらに限定されないが、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができ、必要に応じて界面活性剤又は乳化剤等も使用できる。前記界面活性剤又は乳化剤としては、これらに限定されないが、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
　本態様の医薬組成物の使用方法は、症状、年齢、投与方法等により異なりうる。使用方法は、これらに限定されないが、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物の体内濃度が１００ｎＭ～１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。限定されない実施形態として、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に換算して、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。限定されない実施形態として、静脈内投与の場合には、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｇ１］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための医薬組成物。
　［Ｇ２］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、がん細胞に細胞死を誘導し、正常細胞の生存を延ばすための医薬組成物。
　［Ｇ３］　ＡＭＰＫのリン酸化の亢進が、ＧＰＣＲを介したＡＭＰＫのリン酸化の亢進である、［Ｇ１］又は［Ｇ２］に記載の医薬組成物。
　［Ｇ４］　前記有効成分が、ＧＰＣＲを介したＡＭＰＫのリン酸化を亢進し、がん細胞にオートファジー細胞死を誘導する化合物である、［Ｇ１］から［Ｇ３］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［Ｇ５］　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、［Ｇ１］から［Ｇ４］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［Ｇ６］　［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分とする、医薬組成物。
　［Ｇ７］　がんの予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、［Ｇ６］に記載の医薬組成物。
　［Ｇ８］　［Ｇ１］から［Ｇ７］のいずれかに記載の医薬組成物を製造における、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の使用。
　［がんの予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法］
　本態様の医薬組成物を用いれば、上述のとおり、がんの予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法が可能となる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｈ１］　がんの予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、［Ｇ１］から［Ｇ７］のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
　［がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法］
　本開示に係るＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、がん細胞にプログラム細胞死を誘導できることが見出された。よって、本開示は、一態様において、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物によりがん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法に関する。本態様に係る方法におけるプログラム細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジー細胞死である。オートファジー細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジーのマーカー（例えば、ＬＣ３－ＩＩ）が発現亢進により確認できる。本態様の一又は複数の実施形態において、ＡＭＰＫのリン酸化の亢進は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介したＡＭＰＫのリン酸化の亢進である。本態様に係る方法は、in vivo、in vitro、ex vivoで行うことができる。
　したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
　［Ｉ１］　がん細胞にＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体にＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を投与することを含む、がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法。
　［Ｉ２］　がん細胞に［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体に［Ａ７］から［Ａ９］のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む、がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法。
　［Ｉ３］　プログラム細胞死が、オートファジー細胞死である、［Ｉ１］又は［Ｉ２］に記載の方法。
　以下、実施例により本開示をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本開示はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本開示中に引用された文献のその全体は、本開示の一部として組み入れられる。
　製造例１：化合物１の製造
化合物１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　化合物１は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　文献（PCT Int. Appl.(2009), WO2009119167 A1 20091001.）記載の手法で合成した2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-[(4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline）（1.20 g，4.03 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（20 mL）溶液に、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（4-fluorobenzenesulfonyl chloride）（2.90 g, 14.9 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（1.00 mL, 7.23 mmol、商用品）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（N,N-dimethyl-4-aminopyridine）（10 mg, 0.082 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、48時間撹拌した。この反応混合物に水を加えて反応停止した後、酢酸エチル（x3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。次に、得られた反応粗生成物のテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）（20 mL）溶液に室温でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1.0 M in THF，10 mL, 10 mmol）を加え、12時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage、SNAP Ultra 100 g、ヘキサン／酢酸エチル＝50/1 to 20/1）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）することで、4-フルオロ-N-{2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゼンスルホンアミド（4-fluoro-N-(2-((4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl) -5-(trifluoromethyl)phenyl)benzenesulfonamide）（647 mg，1.42 mmol，35.2%）（化合物１）を無色の結晶として得た。
TLC Rf 0.44 (ヘキサン/酢酸エチル = 10/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.89-1.13 (m, 3H), 1.22-1.48 (m, 5H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.24 (dd, 1H, J = 10.8, 10.8 Hz), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H), 7.98 (br s, 1H).
 
　製造例２：化合物２の製造
化合物２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　化合物２は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　文献（PCT Int. Appl.(2009), WO2009119167 A1 20091001.）記載の手法で合成した2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-[(4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline）（120 mg，0.403 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（10 mL）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（benzenesulfonyl chloride）（77 μL, 0.60 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（0.10 mL, 0.72 mmol、商用品）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（N,N-dimethyl-4-aminopyridine）（10 mg, 0.082 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、36時間撹拌した。この反応混合物に水を加えて反応停止した後、酢酸エチル（x3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、中性・球状、10 g、ヘキサン／酢酸エチル＝20/1）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）することで、N-{2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゼンスルホンアミド（N-(2-((4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzenesulfonamide）（146 mg，0.33 mmol，83.1%）（化合物２）を無色の結晶として得た。
TLC Rf 0.19 (ヘキサン/酢酸エチル = 20/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.78-1.12 (m, 3H), 1.13-1.48 (m, 5H), 1.55-1.80 (m, 4H), 2.20 (dd, 1H, J = 10.4, 10.4 Hz), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H, J = 1.6 Hz), 7.97 (br s, 1H).
 
　製造例３：化合物３の製造
化合物３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　化合物３は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　文献（PCT Int. Appl.(2009), WO2009119167 A1 20091001.）記載の手法で合成した2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-[(4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline）（600 mg，2.03 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（5.0 mL）溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド（4-toluenesulfonyl chloride）（460 mg, 2.41 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（0.33 mL, 2.39 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、24時間撹拌した。この反応混合物に水を加えて反応停止した後、酢酸エチル（x3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、中性・球状、20 g、ヘキサン／酢酸エチル＝50/1 to 20/1）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）することで、N-{2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}-4-トルエンスルホンアミド（N-(2-((4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl) -5-(trifluoromethyl)phenyl)-4-toluenesulfonamide）（180 mg，0.397 mmol，19.9%）（化合物３）を無色の結晶として得た。
TLC Rf 0.43 (ヘキサン/酢酸エチル = 10/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88-1.14 (m, 3H), 1.24-1.48 (m, 5H), 1.50-1.82 (m, 4H), 2.20 (dd, 1H, J = 10.8, 10.8 Hz), 2.35-2.41 (m, 4H), 2.54-2.59 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.70-7.73 (AA’BB’, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.95 (br s, 1H).
 
　製造例４：化合物４の製造
化合物４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　化合物４は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　文献（PCT Int. Appl.(2009), WO2009119167 A1 20091001.）記載の手法で合成した2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-[(4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline）（120 mg，0.403 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（5.0 mL）溶液に、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（4-bromobenzenesulfonyl chloride）（310 mg, 1.21 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（0.20 mL, 1.45 mmol、商用品）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（N,N-dimethyl-4-aminopyridine）（10 mg, 0.082 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、48時間撹拌した。この反応混合物に水を加えて反応停止した後、酢酸エチル（x3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗生成物を再沈殿（酢酸エチル／ヘキサン）することで、ビススルホニルイミド中間体（232 mg, 0.315 mmol, 78.4%）を得た。
　次に、得られたビススルホニルイミド中間体（152 mg, 0.207 mmol）のテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）（20 mL）溶液に室温でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1.0 M in THF，1.0 mL, 1.0 mmol）を加え、12時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、中性・球状、10 g、ヘキサン／酢酸エチル＝20/1 to 10/1）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）することで、4-ブロモ-N-{2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゼンスルホンアミド（4-bromo-N-(2-((4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-5- (trifluoromethyl)phenyl)benzenesulfonamide）（101 mg，0.195 mmol，94.4%）（化合物４）を無色の結晶として得た。
TLC Rf 0.23 (ヘキサン/酢酸エチル = 20/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88-1.12 (m, 3H), 1.32-1.50 (m, 5H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.23 (dd, 1H, J = 10.8, 10.8 Hz), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.56-7.61 (AA’BB’, 2H), 7.67-7.70 (AA’BB’, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.99 (br s, 1H).
 
　製造例５：化合物５の製造
化合物５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物５は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　文献（PCT Int. Appl.(2009), WO2009119167 A1 20091001.）記載の手法で合成した2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-[(4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline）（120 mg，0.402 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（5.0 mL）溶液に、ピリジン-3-スルホニルクロリド塩酸塩（3-pyridinesulfonyl chloride hydrochloride）（130 mg, 0.607 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（0.40 mL, 2.89 mmol、商用品）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（N,N-dimethyl-4-aminopyridine）（10 mg, 0.082 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、48時間撹拌した。この反応混合物に水を加えて反応停止した後、酢酸エチル（x3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、中性・球状、10 g、ヘキサン／酢酸エチル＝5/1 to 1/1）で精製した後、分取用TLC（ヘキサン／酢酸エチル＝ 1/1）で再度精製することで、N-{2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}-3-ピリジンスルホンアミド（N-(2-((4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-pyridine- sulfonamide）（22.8 mg，0.0519 mmol，12.9%）（化合物５）を無色の結晶として得た。
TLC Rf 0.21 (ヘキサン/酢酸エチル = 2/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87-1.13 (m, 3H), 1.22-1.51 (m, 5H), 1.52-1.81 (m, 4H), 2.24 (dd, 1H, J = 10.8 10.8 Hz), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.76 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz), 9.04 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz).
 
　製造例６：化合物６の製造
化合物６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　化合物６は、以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　文献（PCT Int. Appl. (2009), WO 2009119167 A1 20091001.）記載の手法で合成した2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-[(4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline）（120 mg，0.402 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（5.0 mL）溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド（4-toluenesulfonyl chloride）（140 mg, 0.617 mmol、商用品）、トリエチルアミン（triethylamine）（0.10 mL, 0.72 mmol、商用品）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（N,N-dimethyl-4-aminopyridine）（10 mg, 0.082 mmol、商用品）を室温にて順次加えた後、48時間撹拌した。この反応混合物に水を加えて反応停止した後、酢酸エチル（x3）で抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、中性・球状、20 g、ヘキサン／酢酸エチル＝50/1 to 20/1）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）することで、N-{2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド（N-(2-((4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-naphthalenesulfonamide）（50.6 mg，0.103 mmol，25.7%）（化合物６）を無色の結晶として得た。
TLC Rf 0.34 (ヘキサン/酢酸エチル = 10/1);  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.82-1.12 (m, 3H), 1.23-1.80 (m, 9H), 2.14 (dd, 1H, J = 11.2, 11.2 Hz), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.85-7.93 (m, 3H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.08 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H).
　［実験例１：化合物１によるＡＭＰＫのリン酸化亢進］
　マウス線維芽細胞ＮＩＨ／３Ｔ３細胞に無血清条件下で化合物１を加え、経時的に細胞を回収して細胞破砕液を調製し、ウエスタンブロッティングによりリン酸化ＡＭＰＫα、トータルＡＭＰＫα、リン酸化ＡＣＣ、トータルＡＣＣを検出した。ＡＣＣは、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを示す。
　その結果の一例を図１に示す。図１は、化合物１の添加後１０、３０、６０、９０及び１２０分におけるリン酸化ＡＭＰＫα、トータルＡＭＰＫα、リン酸化ＡＣＣ、トータルＡＣＣの存在量をウエスタンブロッティングにより検出した結果の一例である。
　図１に示すとおり、化合物１の添加後１０分以内にＡＭＰＫ及びＡＣＣのリン酸化が亢進された。また、ＡＭＰＫ及びＡＣＣのリン酸化は添加後１６時間後でも持続された（データ示さず）。
　［実験例２：化合物１による細胞死の抑制］
　ＮＩＨ／３Ｔ３細胞を血清あり又は血清なしの条件下で培養し、所定の時間経過後にＷＳＴ－８アッセイを行い、細胞数を確認した（Ｎ＝６）。
　その結果の一例を図２に示す。図２は、血清飢餓状態における生存細胞数を、化合物１の存在下／非存在下で比べたグラフである。図２に示すとおり、化合物１は血清飢餓による細胞死を有意に抑制した。化合物２，３，４，６についても化合物１と同等の細胞死抑制作用が認められた。また、細胞を４℃にて２４時間保存後に３７℃へ復温した場合に生じる細胞死に対しても、化合物１を加えた場合に細胞死抑制作用が認められた。さらに、マウス線維芽細胞MEFのTNF‐α誘発アポトーシス、即ち、炎症誘発性の細胞死に対しても、化合物１を加えた場合に細胞死抑制作用が認められた。
　［実験例３：化合物１による初代培養の細胞死の抑制］
　マウス脊髄マクロファージを血清あり又は血清なしの条件下で培養し、所定の時間経過後にＷＳＴ－８アッセイを行い、細胞数を確認した（Ｎ＝６）。
　その結果の一例を図３に示す。図３は、血清飢餓状態における初代培養細胞の生存細胞数を、化合物１の存在下／非存在下で比べたグラフである。図３に示すとおり、化合物１は血清飢餓に非依存的に初代培養の細胞死を有意に抑制した。
　［実験例４：化合物１によるラット肝臓温虚血再灌流障害モデルの肝障害抑制］
　週齢8-9週のLEWラットに対して、気管内挿管による全身麻酔下に開腹術を行い、肝門部遮断による温阻血を20分加えた後に、遮断を解除して再灌流するラット肝臓温虚血再灌流モデルで実験を行った。陽性対象にAMPKのアクチベーターであるAICAR（aminoimidazole-4-carboxamide rebonucleoside）を用い、それぞれ溶媒、化合物1（0.3 mg/kg）、AICAR（100 mg/kg）を阻血前に投与し、再灌流6時間後に末梢血中の肝逸脱酵素aspartate aminotransferase (AST)とalanine aminotransferase (ALT)を測定した（N=3）。ラット肝臓温虚血再灌流障害時に化合物１を事前投与することで、肝逸脱酵素の上昇が抑制され（図４）、肝障害が軽減した。
　［実験例５：化合物１はがん細胞に細胞死を誘導する］
　化合物１は、ヒト子宮頸部がん細胞株であるHeLa細胞、ヒトＴ細胞白血病株であるJurkat細胞、及びヒト神経芽細胞株であるSH-SY5Y細胞に細胞死を誘導することができた。すなわち、化合物１には、抗がん細胞作用が認められた。その結果の一例を図５に示す。
　図５は、培養HeLa及びJurkat細胞に化合物１を図５に示す濃度で添加し、３日後にＷＳＴ－８アッセイを行って細胞数を確認した実験の結果の一例を示す。同図に示すとおり、化合物１は、抗がん作用を示すことが確認された。
　［実験例６：化合物１はがん細胞にオートファジーを誘導する］
　バフィロマイシンＡ１（BafA）は、オートファジー分解阻害剤である。HeLa細胞にBafAを１時間添加し、その後化合物１を添加し２１時間培養後、細胞を回収して細胞破砕液を調製し、ウエスタンブロッティングによりLC3-IIの量を確認した。LC3-IIは、オートファジーのマーカーである。その結果の一例を図６に示す。同図に示す通り、４ｍＭのBafAの存在下の場合、化合物１の添加によりLC3-IIの検出量が大幅に増加した。この結果から、化合物１によりがん細胞にオートファジーが誘導されることが確認された。
　［実験例７：化合物１はがん細胞にオートファジー性細胞死を誘導する］
　３－メチルアデニン（3-MA）は、クラスＩＩＩのPI3K阻害であり、オートファジー阻害剤でもある。HeLa細胞に3-MAを１時間添加し、その３日後にＷＳＴ－８アッセイを行って細胞数を確認した。その結果の一例を図７に示す。
　同図に示すとおり、3-MAの添加量に依存して細胞の生存率が向上した。よって、化合物１ががん細胞に誘導する細胞死は、オートファジー性であることが確認された。

Claims (22)

  1. 　細胞の生存を延ばす組成物であって、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、組成物。
  2. 　ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物である、請求項１記載の組成物。
  3. 　ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物である、請求項１記載の組成物。
  4. 　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液又は臓器灌流液である組成物であって、前記基剤液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  5. 　臓器保存液又は臓器灌流液を改変するための添加剤である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  6. 　臓器保存液又は臓器灌流液が、ＵＷ液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５記載の組成物。
  7. 　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し；
    　Ｒ２は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し；
    　Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し；
    　Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｗは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式（ＩＩ）で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     式（ＩＩ）において、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し；又は、
    　Ｒ５及びＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し；又は
    　Ｒ５及びＲ６は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。）
  8. 　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示す。）
  9. 　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  10. 　移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤におけるＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の使用。
  11. 　生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、
    　再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、
    　臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、
    　移植不全の抑制のための、
    　ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物の使用。
  12. 　生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、
    　前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを接触させることを含む方法。
  13. 　生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を移植する方法であって、
    　前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物とを、移植の前、中、又は後に接触させることを含む方法。
  14. 　前記臓器、組織、又はそれらの一部とＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物との接触が、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 　下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示す。）
  16. 　ＡＭＰＫのリン酸化を亢進する化合物を有効成分として含有する、
    　がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための、医薬組成物。
  17. 　ＡＭＰＫのリン酸化の亢進が、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介したＡＭＰＫのリン酸化の亢進である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　前記化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し；
    　Ｒ２は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し；
    　Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し；
    　Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｗは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式（ＩＩ）で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     式（ＩＩ）において、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し；又は、
    　Ｒ５及びＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し；又は
    　Ｒ５及びＲ６は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。）
  19. 　前記化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項１６から１８のいずれかに記載の医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示す。）
  20. 　前記化合物が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６から１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. 　がんの予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、請求項１６から２０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
  22. 　がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法であって、がん細胞に下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体に下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し；
    　Ｒ２は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し；
    　Ｒ３は、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ２－６アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し；
    　Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｗは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のＣ６－１０アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式（ＩＩ）で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     式（ＩＩ）において、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のＣ１－６アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し；又は、
    　Ｒ５及びＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し；又は
    　Ｒ５及びＲ６は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。）
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