WO2016158716A1 - ３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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正紀 澤口
松村　靖
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    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a 3-halogenated alkylpyrazole derivative having a halogenated alkyl group substituted at the 3-position, and a novel compound obtained in the course of the production method.
  • heterocyclic compound A compound having a heterocyclic ring (hereinafter referred to as “heterocyclic compound”) is frequently used as a pharmacologically active substance such as pharmaceuticals and agricultural chemicals because it is frequently found in natural products and biological components. It is also widely used as functional materials such as liquid crystal materials and organic semiconductor materials.
  • heterocyclic compounds pyrazole derivatives having a pyrazole ring which is a 5-membered ring having two adjacent nitrogen atoms are known as compounds useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, or production intermediates thereof.
  • DFPA 3-Difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
  • a method for producing DFPA a method via ethyl 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutanoate obtained by reacting ethyl 4,4-difluoroacetoacetate and triethoxymethane, and 1,1 , 2,2-tetrafluoroethyldimethylamine, boron trifluoride, and a method via an iminium salt obtained by reacting methyl 3-methoxyacrylate have been reported (Patent Documents 1 and 2).
  • Non-patent Document 1 An example obtained by a one-pot synthesis method in which is added is reported (Non-patent Document 1).
  • Triethoxymethane and boron trifluoride used in the methods described in Patent Documents 1 and 2 are expensive and difficult to handle. Moreover, since many isomers of pyrazole derivatives, which are by-products, are contained in the product, it is not easy to isolate the target compound, and complicated work is required.
  • the target compound obtained by the production method described in Non-Patent Document 1 is a compound in which a methyl group is bonded to the 3-position carbon of the pyrazole ring, but its yield is low, less than 50%.
  • the present invention relates to the following ⁇ 1> to ⁇ 12>.
  • ⁇ 1> A compound represented by the following formula (3), characterized by reacting a compound represented by the following formula (1) with a compound represented by the following formula (2), and then reacting with a base or an acid. And a method for producing a 3-halogenated alkylpyrazole derivative.
  • R 1 represents a C1-6 halogenated alkyl group
  • R 2 and R 3 each independently have a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C6-18 aryl group, or a substituent.
  • X represents —CN, —CONR 4 R 5 or COOR 6 ; and
  • R 4 , R 5 And R 6 each independently represents a C1-6 alkyl group.
  • R 7 represents a C1-6 alkyl group.
  • R 1 represents a C1-6 halogenated alkyl group
  • R 2 and R 3 each independently have a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C6-18 aryl group, or a substituent.
  • X represents —CN, —CONR 4 R 5 or COOR 6 ; and
  • R 4 , R 5 and R 6 each independently represents an alkyl group of C1 ⁇ 6,
  • R 7 represents an alkyl group of C1 ⁇ 6.
  • R 1 represents a C1-6 halogenated alkyl group
  • R 2 and R 3 each independently have a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C6-18 aryl group, or a substituent.
  • X represents —CN, —CONR 4 R 5 or COOR 6 ; and
  • R 4 , R 5 And R 6 each independently represents a C1-6 alkyl group.
  • a 3-halogenated alkylpyrazole derivative can be produced by
  • R 1 represents a C1-6 halogenated alkyl group
  • R 2 and R 3 each independently have a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C6-18 aryl group, or a substituent.
  • X represents —CN, —CONR 4 R 5 or COOR 6 ; and
  • R 4 , R 5 And R 6 each independently represents a C1-6 alkyl group.
  • R 1 is a C1-6 halogenated alkyl group, and R 1 preferably has 1 to 5 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • the halogenated alkyl group refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with halogen atoms.
  • a halogen atom a bromine atom, an iodine atom, a fluorine atom, or a chlorine atom is mentioned, A chlorine atom and a fluorine atom are preferable.
  • the number of halogen atoms and the bonding position in the halogenated alkyl group are not particularly limited, and a halogenated alkyl group in which a halogen atom is bonded to the carbon atom at the bonding terminal of the alkyl group is preferable.
  • the halogenated alkyl group may have a linear structure or a branched structure.
  • halogenated alkyl group examples include bromomethyl group, 2-bromoethyl group, 3-bromopropyl group, 4-bromobutyl group, 5-bromopentyl group, 6-bromohexyl group, iodomethyl group, 2-iodoethyl group, 3-iodopropyl group, 4-iodobutyl group, 5-iodopentyl group, 6-iodohexyl group, fluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 3-fluoropropyl group, 4-fluorobutyl group, 5-fluoropentyl group , 6-fluorohexyl group, tribromomethyl group, trichloromethyl group, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, chlorodifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, etc., such as chlorodifluoromethyl group, trifluoromethyl
  • X is —CN, —CONR 4 R 5, or —COOR 6 .
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently a C1-6 alkyl group.
  • the alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 to 2.
  • Examples of the C1-6 alkyl group (R 4 , R 5 and R 6 ) include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, and pentyl.
  • Group, hexyl group and the like can be exemplified, and methyl group, ethyl group, n-propyl group and isopropyl group are preferable.
  • Specific examples of —CONR 4 R 5 include dimethylamide group, diethylamide group, dipropylamide group, diisopropylamide group, dibutylamide group, diisobutylamide group, di-s-butylamide group, di-t-butylamide group, dipentyl. Examples include an amide group and dihexylamide, and a dimethylamide group and a diethylamide group are preferable.
  • —COOR 6 examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butyroxycarbonyl group, an isobutyoxycarbonyl group, an s-butyroxycarbonyl group, and a t-butyoxycarbonyl group.
  • a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group and the like, and a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group are preferable.
  • X is preferably a cyano group, a dimethylamide group, a diethylamide group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • R 1 in the compound (1) when R 1 in the compound (1) is a difluoromethyl group include the following compounds.
  • examples of other compounds (1) include compounds having different R 1 moiety structures.
  • Compound (1) is easily available, and a commercially available compound may be used as it is, or a compound synthesized by a known method may be used. From the viewpoint of availability, the compound (1) includes, for example, ethyl 4,4-difluoroacetoacetate, ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate, etc., which are compounds (1) wherein X is —COOR 6 preferable.
  • R 2 and R 3 in the compound (2) are each independently a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C6-18 aryl group, a C6-26 aryl group having a substituent, or a C4-12 heteroaryl.
  • R 2 and R 3 are each independently a C1-6 alkyl group
  • the alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms. Specific examples and preferred embodiments of the alkyl group are the same as the embodiments of R 4 , R 5 and R 6 described above.
  • the C6-18 aryl group includes a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, an acenaphthyl group, a naphthacenyl group, a pyrenyl group And an aceanthryl group can be exemplified, and a phenyl group and a naphthyl group are preferable.
  • R 2 and R 3 are each independently a C6-18 aryl group having a substituent
  • the aryl group is a group in which one or more hydrogen atoms are substituted with a substituent, and the total number of carbon atoms Means a group of from 6 to 18.
  • the substituent is selected from groups not involved in the reaction in the production method according to the present invention, and is a C1-8 alkyl group, a C1-8 alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group. Group, halogen atom and the like.
  • Examples of the C1-6 alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • Examples of the C1-6 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butyroxy group, an isobutyroxy group, an s-butyroxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • Examples of the C3-8 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group.
  • Examples of the C3-8 cycloalkoxy group include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and the like.
  • Examples of the halogen atom include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the aryl group having a substituent include 2-methylphenyl group (o-tolyl group), 3-methylphenyl group (m-tolyl group), 4-methylphenyl group (p-tolyl group), 2,4- Examples include di-t-butylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, and o-tolyl group, m-tolyl group, and p-tolyl group are preferable.
  • R 2 and R 3 are each independently a C4-12 heteroaryl group
  • the hetero atom is preferably an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • C4-12 heteroaryl groups include furyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, thienyl, benzothienyl, dibenzothienyl, pyrrolyl, indolyl, carbazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl Group, benzoxazolyl group, thiazolyl group, benzothiazolyl group, furazanyl group, pyridyl group, pyranyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, triazinyl group, quinolyl group, indolizinyl group, cinnolinyl group, purinyl group, carbonyl group, Examples thereof include a phen
  • R 2 and R 3 each independently represents a C4-30 heteroaryl group having a substituent is a group in which one or more hydrogen atoms of the C4-12 heteroaryl group are substituted with a substituent. And means a group having a total carbon number of 4 to 30.
  • the substituent include a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom, and a C6-18 aryl group.
  • Examples of the C1-6 alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • Examples of the C1-6 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butyroxy group, an isobutyroxy group, an s-butyroxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • Examples of the halogen atom include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the C6-18 aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • C4-30 heteroaryl group having a substituent examples include a 5-methylthienyl group, a 5-methoxythienyl group, a 5-chlorothienyl group, a 1-methylimidazolyl group, a 1-phenylimidazolyl group, and the like.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or the like.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or the like.
  • Preferred compounds (2) include 1-methyl-1-formylhydrazine, N-formylhydrazine, 1-ethyl-1-formylhydrazine, N-acetylhydrazine, 1-methyl-1-acetylhydrazine, 1-ethyl-1 -Acetyl hydrazine, N-propionyl hydrazine, 1-methyl-1-propionyl hydrazine, 1-ethyl-1-propionyl hydrazine.
  • a commercially available compound may be used as it is, or a compound synthesized by a known method may be used.
  • reaction of Compound (1) and Compound (2) In the present invention, first, the compound (1) and the compound (2) are reacted.
  • the reaction of the compound (1) and the compound (2) can be carried out by bringing the compound (1) and the compound (2) into contact.
  • the amount of compound (1) is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 2.0 mol, more preferably 0.8 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (2).
  • the reaction between the compound (1) and the compound (2) is preferably carried out in the presence of a solvent, and the reaction is preferably performed by dissolving or dispersing the compound (1) and the compound (2) in the solvent.
  • the solvent is not particularly limited, and may be a protic solvent or an aprotic solvent.
  • the protic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, s-butanol and t-butanol, and carboxylic acid solvents such as acetic acid and propionic acid.
  • aprotic solvents examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, and ethyl propionate; Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, aromatic halogen solvents such as monochlorobenzene and dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, octane and cyclohexane, methylene chloride, chloroform, Examples include aliphatic halogen solvents such as ethylene dichloride, and nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, and benzonitrile
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, and is preferably 1 to 50 times (weight basis), more preferably 2 to 10 times (weight basis) with respect to compound (1).
  • a solvent that can be used for the reaction of the compound (1) and the compound (2) a protic solvent is preferable from the viewpoint of the solubility of an intermediate product described later. Specifically, methanol, ethanol, 1-propanol, 2- Propanol, 1-butanol and the like are preferable, and ethanol is more preferable.
  • Compound (1) is a compound that can form the following keto-enol tautomeric equilibrium state. In particular, since R 1 is a group containing a halogen atom, the equilibrium is easily transferred to the enol type.
  • the reaction temperature of the compound (1) and the compound (2) is not particularly limited, and it is preferably carried out at a melting point or more and a boiling point or less of the solvent, preferably ⁇ 30 to 90 ° C. from the viewpoint of suppressing reaction efficiency and side reaction, More preferred is ⁇ 50 ° C.
  • the reaction pressure is not particularly limited, and atmospheric pressure is more preferable.
  • the reaction of the compound (1) and the compound (2) may be performed in the presence of an acid or a base in order to accelerate the reaction as necessary.
  • the amount of acid or base used is preferably from 0.1 to 10 mol, more preferably from 0.3 to 5 mol, still more preferably from 0.5 to 2 mol, based on 1 mol of compound (1).
  • the acid is preferably an organic acid such as acetic acid or an inorganic acid such as sulfuric acid.
  • the base include at least one base selected from the group consisting of inorganic bases, organic bases, and metal alkoxides.
  • the inorganic base include ammonia, alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, and alkali metal hydrogen phosphate.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, carbonate Sodium, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc. are preferred, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate , Disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate.
  • the organic base include aromatic amines and aliphatic amines.
  • pyridine lutidine, collidine, triethylamine, diethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-diisopropylpentylamine, morpholine, piperidine, pyrrolidine.
  • pyridine, triethylamine, and piperidine are preferable.
  • the metal alkoxide sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium and the like are preferable, and sodium methoxide and sodium ethoxide are more preferable.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • Intermediate product As a product produced
  • intermediate product 1 An intermediate product containing at least one compound selected from the group consisting of (hereinafter referred to as intermediate product 1).
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above.
  • E-form and Z-form based on a double bond may exist, but in this specification, any of E-form, Z-form, and a mixture thereof may be used.
  • R-form and S-form based on an asymmetric carbon atom may exist, but in this specification, any of R-form, S-form, and a mixture thereof may be used.
  • the compound (11) and the compound (12) in the intermediate product 1 are compounds in an equilibrium relationship, and their production ratio can change depending on the reaction conditions.
  • the intermediate compound 1 may also contain the following compound (13 ′). is there.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above, and R 7 represents a C1-6 alkyl group.
  • an R-form and an S-form based on an asymmetric carbon atom may exist, but in this specification, any of an R-form, an S-form, and a mixture thereof may be used.
  • the following compound (3 ′) may be produced as a by-product, so that the by-product of the compound (3 ′) is suppressed. It is preferable to obtain a compound (3) having a desired purity by selecting reaction conditions or purifying a reaction crude product containing the compound (3 ′).
  • R 2 is substituted at the 2-position of the pyrazole ring, and R 1 , R 3 and X are isomers similar to the compound (3). It is very difficult to isolate the compound (3) when the isomer is by-produced.
  • the compound (3 ′) by-produced by the production method according to the present invention is not an isomer of the compound (3), it can be separated by purification of a usual reaction crude product.
  • R 1 and R 2 are the same as defined above, Y is —NH 2 , —NR 4 R 5 or —OR 6 , and R 4 , R 5 and R 6 each have the same meaning as described above. To express. ]
  • intermediate product 2 containing at least one compound selected from the group consisting of:
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above.
  • R-form and S-form based on an asymmetric carbon atom may exist, but in this specification, any of R-form, S-form, and a mixture thereof may be used.
  • Compound (15) may exist in an E-form and a Z-form based on a double bond, but in this specification, any of an E-form, a Z-form, and a mixture thereof may be used.
  • the compound (1) and the compound (1 ′) are separated from each other (except when the keto-enol equilibrium of the compound (1) is completely moved to one side). Since it may exist, the intermediate product obtained by reacting these with compound (2) is considered to include intermediate product 1 and intermediate product 2.
  • the reaction between the compound (1) and the compound (2) is performed by reacting at least one compound selected from the group consisting of the compound (11), the compound (12) and the compound (13), the compound (14) and the compound (15). It is considered to be a reaction that obtains, as a product, a mixture containing at least one compound selected from the group consisting of:
  • the product may also contain compound (13 ′).
  • intermediate product when the compound contained in the reaction product of the compound (1) and the compound (2) is expressed without limitation, it is referred to as an “intermediate product”.
  • the reaction may be carried out by a continuous reaction method (one-pot method) in one reaction vessel.
  • a continuous reaction method one-pot method
  • purifying the intermediate product at least one compound contained in the intermediate product may or may not be isolated.
  • a known or well-known method can be applied as the purification method.
  • the compound (11) and the compound (12) are compounds that easily form a compound (3) by cyclization reaction.
  • the yield of 3) can be improved.
  • the cyclization reaction in Production Method 1 is performed in the presence of a base.
  • the base include at least one base selected from the group consisting of inorganic bases, organic bases, metal alkoxides, and alkyl metals.
  • the inorganic base include ammonia, alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, and alkali metal hydrogen phosphate.
  • sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate , Disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate are preferred, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate are more preferable.
  • the organic base include aromatic amines and aliphatic amines, and examples thereof include pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-diisopropylpentylamine, morpholine, piperidine, and pyrrolidine. However, pyridine, triethylamine, and piperidine are preferable.
  • the metal alkoxide sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium and the like are preferable, and sodium methoxide and sodium ethoxide are more preferable.
  • the alkyl metal include n-butyl lithium and t-butyl lithium.
  • the amount of the base to be used is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.3 to 5 mol, still more preferably 0.5 to 2 mol, per 1 mol of compound (1).
  • the cyclization reaction of Production Method 1 is preferably performed in the presence of a solvent together with a base. It does not specifically limit as a solvent, The solvent similar to the solvent used by reaction of the said compound (1) and compound (2) is mentioned.
  • the solvent for the cyclization reaction may be the same as or different from the solvent used in the reaction between the compound (1) and the compound (2).
  • a preferable solvent is preferably a protic solvent from the viewpoint of solubility of a base, specifically, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and the like are preferable, and ethanol is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, and is preferably 1 to 50 times (weight basis), more preferably 2 to 10 times (weight basis) with respect to compound (1).
  • the reaction temperature of the cyclization reaction in Production Method 1 is preferably ⁇ 30 to 90 ° C., more preferably 0 to 50 ° C. from the viewpoint of reaction rate and reaction efficiency.
  • the reaction pressure is not particularly limited, but atmospheric pressure is more preferable.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • Compound (14) and compound (15) can be derived into compound (3) by carrying out a cyclization reaction in the presence of an acid. Therefore, when the intermediate product is only the intermediate product 2 or when the ratio of the intermediate product 2 contained in the intermediate product is large, the compound (3) is obtained by performing a cyclization reaction in the presence of an acid. It is preferable to employ a method (referred to as production method 2) for obtaining the above.
  • the compound (15) in the intermediate product 2 is a compound generated by a dehydration reaction of the compound (14).
  • Compound (3) can be obtained by cyclization reaction of any of compound (14) and compound (15).
  • compound (3) there may exist positional isomers having different substitution positions of substituents (R 1 , X, R 3 ) bonded to the pyrazole ring, but cyclize compound (14) and compound (15).
  • compound (3) can be produced without producing the regioisomer.
  • Production method 2 is an advantageous method in that an isomer in which R 2 is substituted at the 2-position, which is not easily separated and purified from compound (3), is not produced, or even if produced, the amount thereof is small.
  • an acid is present.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Organic acids are preferable, and acetic acid and p-toluenesulfonic acid are more preferable.
  • the amount of the acid used is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.3 to 5 mol, still more preferably 0.5 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (1).
  • the cyclization reaction of Production Method 2 is preferably performed in the presence of a solvent together with an acid. It does not specifically limit as a solvent, The solvent similar to the solvent used by reaction of the said compound (1) and compound (2) is mentioned.
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, hexane, heptane, octane, Aliphatic hydrocarbon solvents such as cyclohexane and methylcyclohexane are preferred, and ethanol, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene, heptane and methylcyclohexane are more preferred. Only one type of solvent may be used, or two or more types of mixed solvents may be
  • the reaction temperature and reaction pressure in production method 2 are the same as in production method 1, and the preferred embodiments are also the same.
  • a gas phase zone is present in the reaction vessel for the cyclization reaction in Production Method 2, it is preferable to substitute with an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the reaction temperature of the cyclization reaction in Production Method 2 is preferably ⁇ 30 to 90 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction pressure is not particularly limited, but atmospheric pressure is preferable.
  • Compound (3) can be converted to a compound represented by the following formula (3A) by converting X to a carboxyl group.
  • a method for converting X into a carboxyl group a known or well-known reaction method can be applied. Moreover, you may perform this conversion with a refinement
  • R 1 , R 2 and R 3 each have the same meaning as described above.
  • Both of the compound (3) and the compound (3A) are useful compounds that can be easily derived into a compound useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, particularly an intermediate for agricultural chemicals.
  • the compound (3) and the compound (3A) can be an important raw material for producing DFPA as an intermediate for agricultural chemicals.
  • compound (3) and compound (3) and compound (3) can be produced in a high yield by a reaction operation that can be carried out industrially without the need to perform an inefficient separation operation by suppressing the formation of isomers from an inexpensive raw material compound.
  • a method for producing 3A) is provided.
  • compound (11), compound (12), compound (13), compound (13 ′), compound (14), and compound (15) are novel compounds. .
  • the production method according to the present invention is useful for producing the compound (3) and / or the compound (3A) and also provides a novel compound.
  • Examples of the compound (3) include the following compounds, and examples of the compound (3A) include compounds having a corresponding structure in which the 4-position of the compound (3) is —COOH.
  • Example 1 Under a nitrogen atmosphere, 2.3 g (30.2 mmol) of 1-methyl-1-formylhydrazine was added at 20 ° C. to a solution of 5.0 g (30.1 mmol) of ethyl 4,4-difluoroacetoacetate in 50 ml of ethanol. Next, the mixture was heated to reflux for 6 hours and then cooled to 20 ° C. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator.
  • the concentrated solution contained ethyl 4,4-difluoro-3- (2-formyl-2-methylhydrazono) butanoate (corresponding to compound (11)), 4,4-difluoro-3- ( 2-formyl-2-methylhydrazinyl) -2-butenoate (corresponding to compound (12)) and 4,4-difluoro-3- (2-formyl-2-methylhydrazinyl) -3-hydroxybutane Acid ethyl (compound (13) equivalent) was contained.
  • the aqueous phase was acidified with concentrated sulfuric acid to pH 2 and extracted twice with 50 ml of t-butyl methyl ether.
  • the organic phase was washed with 25 ml of saturated brine and then with 25 ml of water. After phase separation, the organic phase was sulfuric acid. Dried over magnesium and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained solid was analyzed by NMR, it was confirmed that 1-methyl-3-difluoromethyl-4-carboxylic acid was obtained in a yield of 33% (based on ethyl 4,4-difluoroacetoacetate).
  • the total yield of 1-methyl-3-difluoromethyl-4-carboxylic acid ethyl ester and hydrolyzed carboxylic acid was 66% (based on ethyl 4,4-difluoroacetoacetate).
  • a 3-halogenated alkylpyrazole derivative which is an intermediate useful in the production of agricultural chemicals that can exhibit high pharmacological activity, can be produced inexpensively and efficiently while suppressing by-product formation of isomers. Also provided are intermediates useful in the production.

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Abstract

　本発明は、安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、効率の悪い分離操作を必須とせずに、工業的に実施可能な反応操作により、高収率で３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体（３）を製造する方法を提供する。　本発明では、下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させ、次に塩基または酸と反応させて下式（３）で表される３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を製造する。［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ４～１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表す。］

Description

３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法
　本発明は、３位にハロゲン化アルキル基が置換した３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の新規な製造方法および該製造方法の過程で得られる新規化合物に関する。
　ヘテロ環を有する化合物（以下、「ヘテロ環化合物」という。）は、天然物や生体成分中に多くみられることから、医薬品、農薬等の薬理活性物質として多用されている。また、液晶材料、有機半導体材料など機能性材料としても幅広く用いられている。
　ヘテロ環化合物のうち、窒素原子２個が隣り合った５員環であるピラゾール環を有するピラゾール誘導体は、医薬品、農薬、またはそれらの製造中間体として有用な化合物として知られている。
　３－ジフルオロメチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（以下、「ＤＦＰＡ」とも称する。）は農薬として有用な化合物の中間体である。ＤＦＰＡの製造方法としては、４、４－ジフルオロアセト酢酸エチルとトリエトキシメタンを反応させて得られる２－エトキシメチレン－４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチルを経由する方法、および１，１，２，２－テトラフルオロエチルジメチルアミンと三フッ化ホウ素および３－メトキシアクリル酸メチルを反応して得られるイミニウム塩を経由する方法が報告されている（特許文献１及び２）。
　また、ＤＦＰＡと類似構造を有する１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを、アセト酢酸エチルおよび１－ホルミル－１－メチルヒドラジンと反応させ、得られた反応混合物へナトリウムエトキシドを添加するワンポット合成方法により得た例が報告されている（非特許文献１）。
国際公開第２００９／１０６６１９号 国際公開第２００８／１５２１３８号
Ｓｔｅｖｅｎ　Ａ．Ｒａｗ，Ａｎｄｒｅｗ　Ｔ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，５０（２００９）６９６－６９９．
　特許文献１及び２に記載の方法で使用するトリエトキシメタンや三フッ化ホウ素等は、高価で取り扱いが難しい化合物である。また、生成物中に副生成物であるピラゾール誘導体の異性体も多く含まれるため、目的化合物を単離することが容易ではなく、煩雑な作業が必要であった。
　非特許文献１に記載の製造方法で得られる目的化合物は、ピラゾール環の３位の炭素にメチル基が結合している化合物であるが、その収率は５０％未満と低い。また本発明者らが非特許文献１にならって本発明の目的物である３位にハロゲン化アルキル基が置換する３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を得ようとしても、異性体の生成により収率が更に低下して工業的に実施可能な効率のよい製造方法にはなりえなかった。
　本発明は、安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、異性体の分離操作を必須とせずに、工業的に実施可能な反応操作により、高収率で３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を製造する方法を提供することを課題とする。
　すなわち、本発明は下記＜１＞～＜１２＞に関するものである。
＜１＞　下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させ、次に塩基または酸と反応させることを特徴とする、下式（３）で表される３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ４～１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表す。］
＜２＞　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを反応させて、下式（１１）で表される化合物、下式（１２）で表される化合物及び下式（１３）で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物１を得る、＜１＞に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、＜１＞と同じ意味を表す。］
＜３＞　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを、酸の存在下に反応させて、中間生成物１を得る、＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞　中間生成物１を塩基と反応させて環化反応を行う、＜２＞または＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物との反応を、溶媒の存在下に行う、＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載の製造方法。
＜６＞　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物との反応を、式Ｒ７ＯＨで表されるアルコール系溶媒の存在下で行い、下式（１３’）で表される化合物をさらに含む中間生成物１を得る、＜２＞～＜５＞のいずれか１項に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｒ７はＣ１～６のアルキル基を表す。］
＜７＞　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを反応させて、下式（１４）で表される化合物及び下式（１５）で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物２を得る、＜１＞～＜６＞のいずれか１項に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、＜１＞と同じ意味を表す。］
＜８＞　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、中間生成物２を得る、＜７＞に記載の製造方法。
＜９＞　中間生成物２を酸と反応させて環化反応を行う、＜７＞または＜８＞に記載の製造方法。
＜１０＞　＜１＞～＜９＞のいずれか１項に記載の製造方法により得られた下式（３）で表される化合物におけるＸを－ＣＯＯＨに変換することを特徴とする、下式（３Ａ）で表される３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、＜１＞と同じ意味を表す。］
＜１１＞　下式（１１）で表される化合物、下式（１２）で表される化合物、下式（１３）で表される化合物、または下式（１３’）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ４～１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表し、Ｒ７はＣ１～６のアルキル基を表す。］
＜１２＞　下式（１４）で表される化合物または下式（１５）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ６～１０のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表す。］
　本発明にかかる製造方法によれば、安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、効率の悪い異性体の分離操作を必須とせずに、工業的に実施可能な反応操作により高収率で３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を製造することができる。
　以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本明細書においては、「式（Ａ）で表される化合物」を「化合物（Ａ）」とも記載する。Ｃ１とは炭素数１であることを示し、Ｃ１～６とは炭素数１～６であることを示し、他の炭素数においても同様である。
＜化合物（１）＞
　本発明にかかる製造方法においては、化合物（１）と化合物（２）とを反応させる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ４～１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表す。］
　式（１）において、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基であり、Ｒ１の炭素数は１～５が好ましく、１～３がより好ましい。ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲン原子に置換された基をいう。ハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、または塩素原子が挙げられ、塩素原子、フッ素原子が好ましい。ハロゲン化アルキル基中のハロゲン原子の数および結合位置は特に限定されず、アルキル基の結合末端の炭素原子にハロゲン原子が結合してなるハロゲン化アルキル基が好ましい。ハロゲン化アルキル基は直鎖構造または分岐構造のいずれでもよい。
　ハロゲン化アルキル基（Ｒ１）としては、ブロモメチル基、２－ブロモエチル基、３－ブロモプロピル基、４－ブロモブチル基、５－ブロモペンチル基、６－ブロモヘキシル基、ヨードメチル基、２－ヨードエチル基、３－ヨードプロピル基、４－ヨードブチル基、５－ヨードペンチル基、６－ヨードヘキシル基、フルオロメチル基、２－フルオロエチル基、３－フルオロプロピル基、４－フルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が例示でき、クロロジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましく、ジフルオロメチル基が特に好ましい。
　式（１）において、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５または－ＣＯＯＲ６である。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基である。アルキル基の炭素数は、１～３が好ましく、１～２がより好ましい。Ｃ１～６のアルキル基（Ｒ４、Ｒ５およびＲ６）としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が例示でき、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基が好ましい。具体的な－ＣＯＮＲ４Ｒ５としては、ジメチルアミド基、ジエチルアミド基、ジプロピルアミド基、ジイソプロピルアミド基、ジブチルアミド基、ジイソブチルアミド基、ジ－ｓ－ブチルアミド基、ジ－ｔ－ブチルアミド基、ジペンチルアミド基、ジヘキシルアミド等が例示でき、ジメチルアミド基、ジエチルアミド基が好ましい。具体的な－ＣＯＯＲ６としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブチロキシカルボニル基、イソブチロキシカルボニル基、ｓ－ブチロキシカルボニル基、ｔ－ブチロキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が例示でき、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましい。
　Ｘとしては、シアノ基、ジメチルアミド基、ジエチルアミド基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基等が好ましい。
　化合物（１）におけるＲ１がジフルオロメチル基である場合の化合物（１）の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。他の化合物（１）の例としては、Ｒ１部分の構造が異なる化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　化合物（１）は入手が容易であり、市販の化合物をそのまま用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いることもできる。入手しやすさの観点からは、化合物（１）としては、Ｘが－ＣＯＯＲ６である化合物（１）である４，４－ジフロロアセト酢酸エチル、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル等が好ましい。
＜化合物（２）＞
　本発明においては、化合物（１）と化合物（２）を反応させる。化合物（２）におけるＲ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ４～１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基である。
　Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立してＣ１～６のアルキル基である場合、アルキル基の炭素数は１～３が好ましい。アルキル基の具体例および好ましい態様は、前記のＲ４、Ｒ５、およびＲ６における態様と同一である。
　Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立してＣ６～１８のアリール基である場合、Ｃ６～１８のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチル基、ナフタセニル基、ピレニル基、アセアントリル基等が例示でき、フェニル基、ナフチル基が好ましい。
　Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、置換基を有するＣ６～１８のアリール基である場合、前記アリール基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基であって、総炭素数が６～１８である基を意味する。該置換基としては、本発明に係る製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１～８のアルキル基、Ｃ１～８のアルコキシ基、Ｃ３～８のシクロアルキル基、Ｃ３～８のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。Ｃ１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ１～６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ－ブチロキシ基、ｔ－ブチロキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｃ３～８のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｃ３～８のシクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　置換基を有するアリール基の例として、２－メチルフェニル基（ｏ－トリル基）、３－メチルフェニル基（ｍ－トリル基）、４－メチルフェニル基（ｐ－トリル基）、２，４－ジ－ｔ－ブチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－クロロフェニル基等を例示でき、ｏ－トリル基、ｍ－トリル基、ｐ－トリル基が好ましい。
　Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＣ４～１２のヘテロアリール基である場合、ヘテロ原子としては酸素原子、窒素原子、硫黄原子が好ましい。Ｃ４～１２のヘテロアリール基としてはフリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ジベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、カルバゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、インドリジニル基、シンノリニル基、プリニル基、カルボニリル基、フェナントロリニル基、イミダゾピリミジニル基等が挙げられ、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基が好ましい。
　Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基であるとは、前記Ｃ４～１２のヘテロアリール基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基であって、総炭素数が４～３０である基を意味する。該置換基としては、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ６～１８のアリール基等が挙げられる。Ｃ１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ１～６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ－ブチロキシ基、ｔ－ブチロキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｃ６～１８のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
　置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基の具体例としては、５－メチルチエニル基、５－メトキシチエニル基、５－クロロチエニル基、１－メチルイミダゾリル基、１－フェニルイミダゾリル基等が挙げられる。
　Ｒ２としては、水素原子、メチル基、エチル基等が好ましい。Ｒ３としては、水素原子、メチル基、エチル基等が好ましい。
　好ましい化合物（２）としては、１－メチル－１－ホルミルヒドラジン、Ｎ－ホルミルヒドラジン、１－エチル－１－ホルミルヒドラジン、Ｎ－アセチルヒドラジン、１－メチル－１－アセチルヒドラジン、１－エチル－１－アセチルヒドラジン、Ｎ－プロピオニルヒドラジン、１－メチル－１－プロピオニルヒドラジン、１－エチル－１－プロピオニルヒドラジンが挙げられる。
　化合物（２）は市販の化合物をそのまま用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
＜化合物（１）と化合物（２）の反応＞
　本発明においては、まず、化合物（１）と化合物（２）とを反応させる。
　化合物（１）と化合物（２）の反応は、化合物（１）と化合物（２）を接触させることで実施できる。化合物（１）の量は、特に限定されず、化合物（２）１モルに対して、０．５～２．０モルが好ましく、０．８～１．２モルがより好ましい。
　化合物（１）と化合物（２）との反応は、溶媒の存在下に実施するのが好ましく、化合物（１）と化合物（２）を溶媒中に溶解または分散さることにより反応させるのが好ましい。
　化合物（１）と化合物（２）の反応に溶媒を使用する場合、溶媒は特に限定されず、プロトン性溶媒であっても、非プロトン性溶媒であってもよい。プロトン性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓ－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒等が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。
　溶媒の使用量は、特に制限は無く、化合物（１）に対して、１～５０倍量（重量基準）が好ましく、２～１０倍量（重量基準）がより好ましい。
　化合物（１）と化合物（２）の反応に用いうる溶媒としては、後述する中間生成物の溶解性の点から、プロトン性溶媒が好ましく、具体的にはメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等が好ましく、エタノールがより好ましい。
　化合物（１）は下記に示すケト－エノール互変異性の平衡状態を形成しうる化合物である。特にＲ１がハロゲン原子を含む基であることから、平衡はエノール型に移動しやすい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　化合物（１）と化合物（２）との反応において、化合物（１）が化合物（２）と反応して得られる生成物と、化合物（１）の互変異性体である化合物（１’）が化合物（２）と反応して得られる生成物とは異なる。効率よく目的物とする化合物（３）を得るためにはケト－エノール互変異性の平衡を制御して反応を行うのが好ましい。ケト－エノール互変異性の平衡は、化合物の構造や、反応条件、ｐＨ等により変化しうる。
　たとえば、平衡をケト型に移動させたい場合には、Ｘが－ＣＮまたは－ＣＯＮＲ４Ｒ５である化合物（１）を用いるのが好ましい。平衡をエノール型に移動させたい場合には、Ｘが－ＣＯＯＲ６である化合物（１）を用いると、化合物（１’）の割合が多くなりうる。
　化合物（１）と化合物（２）の反応温度は特に限定されず、溶媒の融点以上、沸点以下で行うことが好ましく、反応効率および副反応を抑制する観点から－３０～９０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。反応圧力は特に限定されず、大気圧がより好ましい。
　化合物（１）と化合物（２）の反応は、必要に応じて反応を促進させるために、酸または塩基の存在下に行ってもよい。
　酸または塩基の使用量はいずれも化合物（１）１モルに対して、０．１～１０モルが好ましく、０．３～５モルがより好ましく、０．５～２モルが更に好ましい。
　化合物（１）の平衡をケト型に移動させた条件で反応を行いたい場合は、酸の存在下で反応させるのが好ましい。酸としては、酢酸などの有機酸や硫酸などの無機酸が好ましい。
　化合物（１）の平衡をエノール型に移動させた条件で反応を行いたい場合は、塩基の存在下で反応させるのが好ましい。
　塩基としては、無機塩基、有機塩基および金属アルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基が挙げられる。無機塩基としては、アンモニア、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属が挙げられ、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが好ましく、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。有機塩基としては、芳香族アミン、脂肪族アミンが挙げられ、具体的にはピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルペンチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジンが好ましい。金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウムなどが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドがより好ましい。
　化合物（１）と化合物（２）の反応においては、反応容器内の気相区域を、窒素、アルゴン等の不活性ガスで置換することが好ましい。
＜中間生成物＞
　化合物（１）と化合物（２）との反応で生成する生成物としては、化合物（１）（ケト型）由来の生成物である、下記の化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物（以下、中間生成物１と記す）が挙げられる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記とそれぞれ同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　化合物（１１）および化合物（１２）には、二重結合に基づくＥ体およびＺ体が存在し得るが、本明細書では、Ｅ体、Ｚ体、およびその混合物のいずれでもよい。
　化合物（１３）には、不斉炭素原子に基づくＲ体およびＳ体が存在し得るが、本明細書では、Ｒ体、Ｓ体、およびその混合物のいずれでもよい。
　中間生成物１中の化合物（１１）及び化合物（１２）は平衡関係にある化合物であり、反応条件により、それらの生成比率は変化しうる。
　化合物（１）と化合物（２）との反応を、式Ｒ７ＯＨで表されるアルコール系溶媒の存在で行った場合は、中間生成物１中に下記化合物（１３’）も含まれる場合がある。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記とそれぞれ同義であり、Ｒ７はＣ１～６のアルキル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　化合物（１３’）には、不斉炭素原子に基づくＲ体およびＳ体が存在し得るが、本明細書では、Ｒ体、Ｓ体、およびその混合物のいずれでもよい。
　化合物（１）と化合物（２）を反応させて中間生成物１を得る反応においては、下記化合物（３’）が副生する場合もあることから、化合物（３’）の副生を抑制する反応条件を選択することや、化合物（３’）を含む反応粗生成物を精製することにより、所望の純度の化合物（３）を得ることが好ましい。
　なお、化合物（３）を製造する従来法で副生する化合物は、ピラゾール環の２位にＲ２が置換し、Ｒ１、Ｒ３及びＸは化合物（３）と同様の異性体である。当該異性体が副生した場合に化合物（３）を単離することは非常に困難である。一方、本発明にかかる製造方法にて副生する化合物（３’）は化合物（３）の異性体ではないことから、通常の反応粗生成物の精製により、分離できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　［式中、Ｒ１、Ｒ２は前記とそれぞれ同義であり、Ｙは－ＮＨ２、－ＮＲ４Ｒ５または－ＯＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
　また、化合物（１’）と化合物（２）との反応で生成する生成物としては、化合物（１’）（エノール型）由来の生成物である、下記の化合物（１４）及び化合物（１５）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物（以下、中間生成物２と記す）が挙げられる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記とそれぞれ同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　化合物（１４）には、不斉炭素原子に基づくＲ体およびＳ体が存在し得るが、本明細書では、Ｒ体、Ｓ体、およびその混合物のいずれでもよい。
　化合物（１５）には、二重結合に基づくＥ体およびＺ体が存在し得るが、本明細書では、Ｅ体、Ｚ体、およびその混合物のいずれでもよい。
　化合物（１）と化合物（２）の反応系中には、（化合物（１）のケト－エノール平衡が完全に片方に移動した場合を除き）、化合物（１）と化合物（１’）とが存在しうることから、これらを化合物（２）と反応させた中間生成物には、中間生成物１及び中間生成物２が含まれると考えられる。すなわち、化合物（１）と化合物（２）の反応は、化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物と、化合物（１４）および化合物（１５）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物とを含む混合物を生成物として得る反応であると考えられる。また該生成物には化合物（１３’）も含みうる。以下、化合物（１）と化合物（２）との反応生成物中に含まれる化合物を限定せずに表現する場合、「中間生成物」と称する。
　なお、化合物（１）と化合物（２）の実際の反応においては、生成物に中間生成物１が多く含まれ、中間生成物２は含まれないか含まれていても含有量が少ない場合が多い。これは、化合物（１）（ケト型）と化合物（２）の反応速度が、化合物（１’）（エノール型）と化合物（２）との反応速度と比較して速いため、化合物（１）（ケト型）の反応が優勢となり、結果として中間生成物１が多く生成し、中間生成物２が生成しにくくなるためと考えられる。平衡がエノール型に移動する傾向にあるＸ＝ＣＯＯＲ６である化合物（１）を、化合物（２）との反応に使用した場合においても、中間生成物１が多く生成しうる。
＜化合物（３）の製造方法＞
　本発明においては、化合物（１）と化合物（２）とを反応させ、次に、塩基または酸とを反応させて化合物（３）を製造する。化合物（１）と化合物（２）との反応により得られた中間生成物は、そのまま、または、精製した後、塩基または酸と反応させる。
　本発明の製造方法においては、安価な原料化合物から、単離しにくい化合物（３）の異性体の生成を抑制することができ、複雑な単離操作を必須とせずに高収率で化合物（３）を得ることができる。
　本発明の製造方法においては、化合物（１）と化合物（２）との反応により得た中間生成物を、そのまま次の反応に用いてもよい。該反応は、１つの反応容器で、連続反応させる方法（ワンポット法）で実施してもよい。また中間生成物を精製する場合は、中間生成物中に含まれる化合物の少なくとも１種を単離してもよく、しなくてもよい。精製方法は、公知ないしは周知の方法が適用できる。
＜塩基を用いた環化反応による化合物（３）の製造方法（製造方法１）＞
　化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）は塩基の存在下に環化反応を行い、化合物（３）に誘導できる。よって、中間生成物が中間生成物１のみである場合や、中間生成物中に含まれる中間生成物１の割合が多い場合は、塩基の存在下に環化反応を行うことにより、化合物（３）を得る方法（製造方法１という）を採用するのが好ましい。
　化合物（３）は、化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）のいずれの化合物の環化反応によっても得られる。また、中間生成物１が化合物（１３’）を含む場合、環化反応によって化合物（３）を生成することもできる。
　中間生成物中に含まれる化合物のうち、化合物（１３）に比べて、化合物（１１）及び化合物（１２）は環化反応して化合物（３）を生成しやすい化合物であることから、化合物（３）の収率を向上させうる。
　また、化合物（３）には、ピラゾール環に結合する置換基（Ｒ１、Ｘ、Ｒ３）の置換位置が異なる位置異性体が存在しうるが、化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１３）を環化反応させる製造方法１によれば、該位置異性体を生成させることなく、化合物（３）を製造できる。ピラゾール環に結合する置換基の置換位置が異なる位置異性体、特に２位にＲ２が置換した異性体は、化合物（３）からの分離精製が容易ではなく、このような位置異性体が生成しないか、生成量が少ない点で、本製造方法１は有利である。
　製造方法１における環化反応は、塩基を存在させて行う。塩基としては無機塩基、有機塩基、金属アルコキシドおよびアルキル金属からなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基が挙げられる。
　無機塩基としては、アンモニア、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属が挙げられ、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが好ましく、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムが挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがより好ましい。有機塩基としては、芳香族アミン、脂肪族アミンが挙げられ、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルペンチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどがあげられるが、ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジンが好ましい。金属アルコキシドとしてはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウムなどが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドがより好ましい。アルキル金属としては、ｎ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム等が挙げられる。
　塩基の使用量は化合物（１）１モルに対して、０．１～１０モルが好ましく、０．３～５モルがより好ましく、０．５～２モルが更に好ましい。
　製造方法１の環化反応は、塩基とともに溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、特に限定されず、前記の化合物（１）と化合物（２）の反応で使用された溶媒と同様の溶媒が挙げられる。環化反応の溶媒は、化合物（１）と化合物（２）の反応で用いる溶媒と同一の溶媒であっても、異なる溶媒であってもよい。
　好ましい溶媒は、塩基の溶解性の点からプロトン性溶媒が好ましく、具体的にはメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等が好ましく、エタノールがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に制限は無く、化合物（１）に対して、１～５０倍量（重量基準）が好ましく、２～１０倍量（重量基準）がより好ましい。
　製造方法１における環化反応の反応温度は、反応速度、反応効率の点から－３０～９０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。反応圧力は特に限定されないが、大気圧がより好ましい。製造方法１における環化反応の反応容器内に気相区域が存在する場合は、窒素、アルゴン等の不活性ガスで置換することが好ましい。
＜酸を用いた環化反応による化合物（３）の製造方法（製造方法２）＞
　化合物（１４）及び化合物（１５）は酸の存在下に環化反応を行い、化合物（３）に誘導できる。よって、中間生成物が中間生成物２のみである場合や、中間生成物中に含まれる中間生成物２の割合が多い場合は、酸の存在下に環化反応を行うことにより、化合物（３）を得る方法（製造方法２という）を採用するのが好ましい。中間生成物２における化合物（１５）は、化合物（１４）の脱水反応により生成する化合物である。
　化合物（３）は、化合物（１４）及び化合物（１５）のいずれの化合物の環化反応によっても得られる。
　化合物（３）には、ピラゾール環に結合する置換基（Ｒ１、Ｘ、Ｒ３）の置換位置が異なる位置異性体が存在しうるが、化合物（１４）および化合物（１５）を環化させる製造方法２によれば、該位置異性体を生成させることなく、化合物（３）を製造できる。製造方法２は、化合物（３）からの分離精製が容易ではない２位にＲ２が置換した異性体が生成しないか、生成したとしてもその量が少ない点で有利な方法である。
　製造方法２における環化反応は酸を存在させる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、有機酸が好ましく、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸がより好ましい。
　酸の使用量は化合物（１）１モルに対して、０．１～１０モルが好ましく、０．３～５モルがより好ましく、０．５～２モルが更に好ましい。
　製造方法２の環化反応は、酸とともに溶媒の存在下に反応を行うのが好ましい。溶媒としては、特に限定されず、前記の化合物（１）と化合物（２）の反応で使用された溶媒と同様の溶媒が挙げられる。メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が好ましく、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンがより好ましい。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。
　溶媒の使用量に特に制限は無く、化合物（１）に対して、１～５０倍量（重量基準）が好ましく、２～１０倍量（重量基準）がより好ましい。
　製造方法２における反応温度、反応圧力は製造方法１と同様であり、好ましい態様も同様である。製造方法２における環化反応の反応容器内に気相区域が存在する場合は、窒素、アルゴン等の不活性ガスで置換することが好ましい。
　製造方法２における環化反応の反応温度は－３０～９０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。反応圧力は特に限定されないが、大気圧が好ましい。
　化合物（３）は、Ｘをカルボキシル基に変換することにより、下式（３Ａ）で表される化合物に変換できる。Ｘをカルボキシル基に変換する方法としては、公知ないしは周知の反応方法が適用できる。また該変換は、精製処理とともに行ってもよい。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記と同じ意味を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　化合物（３）および化合物（３Ａ）はいずれも、医農薬中間体、特に農薬の中間体として有用な化合物へと容易に誘導できる有用な化合物である。例えば、化合物（３）および化合物（３Ａ）は農薬の中間体として重要なＤＦＰＡの製造原料となりうる。本発明によれば、安価な原料化合物から、異性体の生成を抑制し、効率の悪い分離操作を行う必要なく、工業的に実施可能な反応操作により高収率で化合物（３）および化合物（３Ａ）を製造する方法が提供される。
　また、本発明の製造工程中の化合物のうち、化合物（１１）、化合物（１２）、化合物（１３）、化合物（１３’）、化合物（１４）、及び化合物（１５）は新規な化合物である。これらの化合物の具体例としては、次の化合物が挙げられる。なお、化合物（１１）、化合物（１２）及び化合物（１５）の具体例の化合物には、二重結合に基づくＥ体およびＺ体が存在し得るが、本明細書では、Ｅ体、Ｚ体、およびその混合物のいずれでもよい。また、化合物（１３）、化合物（１３’）及び化合物（１４）の具体例の化合物には、不斉炭素原子に基づくＲ体およびＳ体が存在し得るが、本明細書では、Ｒ体、Ｓ体、およびその混合物のいずれでもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　本発明に係る製造方法によれば、化合物（３）および／または化合物（３Ａ）を製造するのに有用であり、かつ新規な化合物も提供される。化合物（３）の例としては、下記化合物が挙げられ、化合物（３Ａ）としては、化合物（３）の４位が－ＣＯＯＨとなった対応する構造を有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
　本実施例において合成した化合物の構造は、日本電子株式会社製の核磁気共鳴装置（ＪＮＭ－ＥＣＰ４００）により１Ｈ－ＮＭＲ、１９Ｆ－ＮＭＲ測定を行うことで同定した。１Ｈ－ＮＭＲではテトラメチルシランのケミカルシフト０ｐｐｍを基準値として測定した。１９Ｆ－ＮＭＲではＣ６Ｆ６のケミカルシフト－１６２ｐｐｍを基準値として測定した。
＜実施例１＞
　窒素雰囲気下、４，４－ジフルオロアセト酢酸エチル５．０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）のエタノール　５０ｍｌ溶液に２０℃で１－メチル－１－ホルミルヒドラジン２．３ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで６時間加熱還流したのちに２０℃まで冷却した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。ＮＭＲで分析したところ、濃縮液には、４，４－ジフルオロ－３－（２－ホルミル－２－メチルヒドラゾノ）ブタン酸エチル（化合物（１１）相当）、４，４－ジフルオロ－３－（２－ホルミル－２－メチルヒドラジニル）－２－ブテン酸エチル（化合物（１２）相当）及び４，４－ジフルオロ－３－（２－ホルミル－２－メチルヒドラジニル）－３－ヒドロキシブタン酸エチル（化合物（１３）相当）が含まれていた。
　濃縮液にエタノール５０ｍｌを添加し、次いでナトリウムエトキシド２．０５ｇのエタノール９．８ｇの溶液を添加後、２．５時間加熱還流を行ったのち、室温まで冷却した。ロータリーエバポレーターでエタノールを留去濃縮し、得られた残渣に３ｍｏｌ／Ｌの塩化アンモニウム水溶液２５ｍｌ、飽和食塩水２５ｍｌ、水２５ｍｌを加え、ｔ－ブチルメチルエーテル５０ｍｌで抽出、分液した。水相をさらにｔ－ブチルメチルエーテル、５０ｍｌで一回、ついで２５ｍｌで一回抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水２５ｍｌ、ついで水２５ｍｌで洗浄したのち、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＮＭＲで分析したところ、１－メチル－３－ジフルオロメチル－４－カルボン酸エチルエステルが収率３３％（４，４－ジフルオロアセト酢酸エチル基準）で得られたことを確認した。
　さらに前記の水相を濃硫酸でｐＨ２まで酸性化したのちｔ－ブチルメチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、有機相を飽和食塩水２５ｍｌ、ついで水２５ｍｌで洗浄し、分相したのち有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＮＭＲで分析したところ、１－メチル－３－ジフルオロメチル－４－カルボン酸が収率３３％（４，４－ジフルオロアセト酢酸エチル基準）で得られていることを確認した。
　１－メチル－３－ジフルオロメチル－４－カルボン酸エチルエステル及び加水分解したカルボン酸を合計すると収率は６６％（４，４－ジフルオロアセト酢酸エチル基準）であった。
＜１－メチル－３－ジフルオロメチル－４－カルボン酸エチルエステル＞
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ＝１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ＝－１１６．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．
＜１－メチル－３－ジフルオロメチル－４－カルボン酸＞１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ＝３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ＝－１１４．２（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．
　本発明によれば、高い薬理活性を発揮しうる農薬の製造において有用な中間体である３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体を、異性体の副生を抑えて、安価かつ効率的に製造できる。また該製造において有用な中間体を提供する。
　本出願は、日本で２０１５年３月３０日に出願された特願２０１５－６９３５０号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (12)

  1. 　下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させ、次に塩基または酸と反応させることを特徴とする、下式（３）で表される３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ４～１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表す。］
  2. 　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを反応させて、下式（１１）で表される化合物、下式（１２）で表される化合物及び下式（１３）で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物１を得る、請求項１に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同じ意味を表す。］
  3. 　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを、酸の存在下に反応させて、中間生成物１を得る、請求項２に記載の製造方法。
  4. 　中間生成物１を塩基と反応させて環化反応を行う、請求項２または３に記載の製造方法。
  5. 　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物との反応を、溶媒の存在下に行う、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物との反応を、式Ｒ７ＯＨで表されるアルコール系溶媒の存在下で行い、下式（１３’）で表される化合物をさらに含む中間生成物１を得る、請求項２～５のいずれか１項に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、Ｒ７はＣ１～６のアルキル基を表す。］
  7. 　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを反応させて、下式（１４）で表される化合物及び下式（１５）で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含む中間生成物２を得る、請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同じ意味を表す。］
  8. 　式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、中間生成物２を得る、請求項７に記載の製造方法。
  9. 　中間生成物２を酸と反応させて環化反応を行う、請求項７または８に記載の製造方法。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法により得られた下式（３）で表される化合物におけるＸを－ＣＯＯＨに変換することを特徴とする、下式（３Ａ）で表される３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１と同じ意味を表す。］
  11. 　下式（１１）で表される化合物、下式（１２）で表される化合物、下式（１３）で表される化合物、または下式（１３’）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    ［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ４～１２のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表し、Ｒ７はＣ１～６のアルキル基を表す。］
  12. 　下式（１４）で表される化合物または下式（１５）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、Ｒ１はＣ１～６のハロゲン化アルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ６～１８のアリール基、置換基を有するＣ６～２６のアリール基、Ｃ６～１０のヘテロアリール基または置換基を有するＣ４～３０のヘテロアリール基を表し、Ｘは－ＣＮ、－ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯＯＲ６を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１～６のアルキル基を表す。］
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