WO2016152953A1 - モルヒナン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

モルヒナン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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英朗 稲田
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Definitions

  • the present invention relates to a morphinan derivative and its pharmaceutical use.
  • the opioid receptor is a seven-transmembrane receptor coupled with a GTP-binding protein, and is classified into three subtypes: ⁇ receptor, ⁇ receptor, and ⁇ receptor.
  • Opioid ⁇ receptor agonists represented by morphine and fentanyl have a strong analgesic action, and are currently widely used as analgesics in clinical settings.
  • these opioid ⁇ receptor agonists are also known to have side effects such as drug dependence and respiratory depression, and the development of analgesics that do not have such side effects is desired.
  • Selective opioid ⁇ receptor agonists were expected to be powerful analgesics without the side effects of opioid ⁇ receptor agonists such as drug dependence and respiratory depression. However, because selective opioid ⁇ receptor agonists are difficult to separate from their analgesic effects and side effects such as sedation and discomfort, selective opioid ⁇ receptor agonists are currently used as analgesics. Is not used.
  • the only selective opioid ⁇ receptor agonist used as a medicine, nalfrafin hydrochloride represented by the following formula (Patent Document 1) is used as a therapeutic drug for intractable pruritus associated with renal dialysis or liver injury. in use.
  • Opioid ⁇ receptors are present throughout the body, such as in the brain, spinal cord, central and peripheral areas of primary sensory afferents, and on immune cells.
  • opioid ⁇ receptors present in the periphery are not related to side effects such as sedation and discomfort, and exert an analgesic action by activation thereof (Non-patent Documents 1 and 2). Therefore, even if it is an opioid ⁇ receptor agonist, if it is a peripheral selective opioid ⁇ receptor agonist with a high degree of central migration, it will be an analgesic with reduced side effects such as sedation and discomfort. You can expect as you get.
  • Patent Document 2 non-morphinan derivative asimadoline
  • Patent Document 3 peptide CR-845
  • 10 ⁇ -hydroxy-nalfraphine has ⁇ receptor agonist activity and peripheral opioid ⁇ receptor agonist activity.
  • no morphinan derivatives having peripheral type selective opioid ⁇ receptor agonist activity are known.
  • the present invention has peripheral type selective opioid ⁇ receptor agonist, and is based on side effects such as drug dependence and respiratory depression based on opioid ⁇ receptor agonist, and central opioid ⁇ receptor agonist
  • the object is to provide an analgesic with reduced side effects such as sedation and discomfort.
  • the present inventors have found a morphinan derivative having peripheral type selective opioid ⁇ receptor agonist or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, Furthermore, these have been found to be useful as analgesics based on their action, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides a morphinan derivative represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • the present invention also provides a medicament, particularly an analgesic, containing a morphinan derivative represented by the following formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the morphinan derivative represented by the formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has peripheral type selective opioid ⁇ receptor agonist activity, drug dependence based on opioid ⁇ receptor agonist activity It can be used as a medicine, particularly an analgesic, in which side effects such as sedation and discomfort based on vasoactivity, respiratory depression, and central opioid ⁇ receptor agonist activity are reduced.
  • the morphinan derivative of the present invention is characterized by being represented by the following formula (I).
  • a morphinan derivative which is an active ingredient of the medicament of the present invention, particularly an analgesic, is characterized by being represented by the following formula (I) or formula (II).
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodic acid.
  • Inorganic acid salts such as salt or phosphate, acetate, lactate, citrate, oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoic acid
  • Organic carboxylic acid salts such as salts or phthalates, or organic sulfonates such as methane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, camphor sulfonate, etc.
  • Hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate or methanesulfonate are preferred, and hydrochloride, tartrate or methanesulfonate are more preferred
  • the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) can be produced by an appropriate method based on the characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent.
  • the starting materials and reagents used for this production can generally be purchased. Further, the synthesis method of the starting material used in Reference Example 7 is disclosed in JP-A-2014-62069.
  • Examples of the acid used for the chlorination reaction of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, or phosphoric acid.
  • Acetic acid lactic acid, citric acid, oxalic acid, glutaric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, maleic acid, benzoic acid, phthalic acid and other organic carboxylic acids or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
  • the chlorination reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, N, N-dimethylformamide or N-methyl.
  • Amides such as pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile, ketones such as acetone or 2-butanone, esters such as methyl acetate, ethyl acetate or n-butyl acetate, or Water etc. are mentioned, You may use these mixed solvents.
  • opioid ⁇ receptor operation It can be used as a medicine, particularly an analgesic, in which side effects such as drug dependence and respiratory depression based on sex and sedation and discomfort based on central opioid ⁇ receptor agonists are reduced.
  • Selective opioid ⁇ receptor agonist means that the ratio of ⁇ receptor agonist to ⁇ receptor agonist ( ⁇ receptor agonist / ⁇ receptor agonist ratio) is 100 times or more.
  • the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof have selective ⁇ receptor agonist activity, for example, human opioid ⁇ receptor and It can be evaluated by measuring the operability of these receptors (for example, the inhibitory effect on Forskolin-induced cAMP production) using cells stably expressing human opioid ⁇ receptors. If the EC 50 ( ⁇ ) value relative to the EC 50 ( ⁇ ) value (EC 50 ( ⁇ ) value / EC 50 ( ⁇ ) value) is 100 times or more, it can be said that it has selective opioid ⁇ receptor agonist activity.
  • Peripheral means that the ratio of central drug concentration to peripheral drug concentration after drug administration (central concentration / peripheral concentration) is 0.2 or less.
  • the peripheral form of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) and its pharmacologically acceptable acid addition salt is, for example, a plasma concentration after intravenous administration to mice. It can be evaluated by measuring the brain concentration. If the ratio of brain concentration to plasma concentration (brain concentration / plasma concentration ratio) is 0.2 or less, it can be said to be a peripheral type.
  • the excellent analgesic action of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof can be evaluated using an appropriate animal model.
  • suitable animal models for evaluating analgesic activity include, for example, mouse acetate rising model (Academic Press, 1977, Chapter 6, p. 83-99), rat formalin test (Pain, 1992, Vol. 51). , P. 5-17), rat carrageenin-induced inflammation model (Japanese Journal of Pharmacology, 1970, Vol. 20, pp. 337-348), rat hot plate test for acute pain (Journal of Pharmacology and ExperimentalTemperature, 1975, Vol. 192, pp. 497-505), or tail flick test (Journal of Pharmaceutical Sciences, 196) Year, Vol 51, p.185-186), and the like.
  • a medicament containing the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, Cats, dogs, cows, sheep, monkeys or humans), especially when administered to humans, it exhibits excellent analgesic activity.
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, Cats, dogs, cows, sheep, monkeys or humans
  • the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof As a dosage form of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) Alternatively, the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof can be administered orally or parenterally as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a dosage form when orally administering a medicament containing the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof for example, tablets (sugar-coated tablets and (Including film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions or suspensions, and dosage forms for parenteral administration Examples include injections, infusions, drops, and suppositories.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, or polyglycerol fatty acid ester
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, or polyglycerol fatty acid ester
  • the preparation of the above dosage form can be performed according to a known production method generally used in the pharmaceutical field.
  • excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents and / or emulsifiers and the like generally used in the pharmaceutical field are included as necessary.
  • the above tablet can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant and / or a lubricant
  • the pill and the above granule can be prepared by adding an excipient, a binder. It can be carried out by containing an agent and / or a disintegrant.
  • the above powder and capsules are prepared with excipients
  • the syrup is prepared with sweeteners
  • the emulsion or suspension is prepared with surfactants, suspensions. It can be carried out by containing an agent and / or an emulsifier.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic solution, gelatin solution, tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.
  • disintegrant examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • the daily dose of the pharmaceutical containing the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof depends on the patient's condition, body weight, and type of compound. Depending on the route of administration, etc., for example, in the case of oral administration, it is preferable to administer 1 to 3 divided doses in the range of 0.01 mg to 1000 mg for an adult (body weight of about 60 kg). In the case of an injection, it is preferably administered by intravenous injection in the range of 0.001 mg to 100 mg per kg body weight.
  • the solvent name in parentheses shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by JEOL.
  • the chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruple line), m ( Multiple lines), br (wide), or a combination thereof.
  • the IR spectrum was measured using FT / IR-410 manufactured by JASCO Corporation, and the ESI-MS spectrum was measured using Micromass ZQ2K manufactured by Waters or 1200LC / MSD manufactured by Agilent Technology. All solvents were commercially available. For flash chromatography, YFLC W-prep2XY manufactured by Yamazen Co., Ltd. was used.
  • the water used in the Reference Examples and Examples means distilled water.
  • naloxone free form
  • N N-dimethylformamide
  • potassium carbonate 10 g, 75 mmol
  • benzyl bromide 3.3 mL, 28 mmol
  • Example 1 (E) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -4a, 9-dihydroxy-3-((1-hydroxycyclopropyl) methyl) -2,3,4,4a , 5,6,7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -3- (furan-3-yl) -N-methylacrylamide: A solution of sodium bicarbonate (1.5 g, 15 mmol) in water (20 mL) was added to a solution of the crude product (2.6 g) obtained in Reference Example 6 in tetrahydrofuran (35 mL).
  • Example 2 (E) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -4a, 9-dihydroxy-3-((1-hydroxycyclopropyl) methyl) -2,3,4,4a , 5,6,7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -3- (furan-3-yl) -N-methylacrylamide hydrochloride : To a solution of the compound of Example 1 (1.1 g, 2.3 mmol) in water (75 mL) was added 1N hydrochloric acid (2.5 mL, 2.5 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • 1N hydrochloric acid 2.5 mL, 2.5 mmol
  • Human opioid ⁇ receptor and ⁇ receptor agonist test Using cells stably expressing human opioid ⁇ receptor or human opioid ⁇ receptor, the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is human. Opioid ⁇ receptor and ⁇ receptor operability was evaluated.
  • a modified human opioid kappa receptor gene whose base sequence is optimized to increase the expression level using GeneOptimizer (registered trademark; Takara Bio Inc.) is introduced into HEK-293 cells, and the human opioid kappa receptor is stabilized according to a conventional method. Expression cells were generated.
  • the human opioid ⁇ receptor gene was introduced into CHO-dhfr ( ⁇ ) cells, and human opioid ⁇ receptor stably expressing cells were prepared according to a conventional method.
  • Human opioid ⁇ receptor stably expressing cells are cultured with 10% FBS and DMEM containing 50 ⁇ g / mL Hygromycin B, and human opioid ⁇ receptor stably expressing cells are cultured with 10% FBS and 500 ⁇ g / mL G418-containing MEM- ⁇ . It was used as a liquid and maintained in culture in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator.
  • the human opioid receptor operability of the test substance was evaluated using the above human opioid receptor stably expressing cells as an indicator of the inhibitory effect on Forskolin-induced cAMP production.
  • AlphaScreen registered trademark
  • cAMP Detection Kit PerkinElmer
  • an HBSS buffer (pH 7.4) (hereinafter referred to as SB) containing 0.5 mmol / L IBMX, 5 mmol / L HEPES, and 0.1% BSA was prepared at the time of use.
  • a HEPES buffer (pH 7.4) (hereinafter, L / DB) containing 0.1% BSA and 0.3% Tween-20 (registered trademark) was prepared as a Lysis / Detection buffer.
  • a 1 U / 5 ⁇ L anti-cAMP antibody acceptor bead solution was prepared using SB, and an SA donor bead / biotinylated cAMP detection mix was prepared using L / DB.
  • the SA donor beads / biotinylated cAMP detection mix was incubated for about 60 minutes at room temperature under light-shielding conditions after preparation.
  • test substance and Forskolin were dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter DMSO) and then diluted with SB to obtain a test substance / Forskolin mixed solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the final concentration of Forskolin in the reaction system was 10 ⁇ mol / L, and the final concentration of DMSO was 0.4% or less.
  • human opioid receptor stable expression cells human opioid ⁇ receptor stable expression cells or human opioid ⁇ receptor stable expression cells
  • PBS PBS
  • the cells were transferred to a tube and centrifuged for 5 minutes (room temperature, about 470 ⁇ g) to obtain a cell pellet.
  • Anti-cAMP antibody acceptor bead solution was added to the cell pellet to prepare 1 ⁇ 10 6 cells / mL cell / anti-cAMP antibody acceptor beads.
  • test substance non-added well 5 ⁇ L of the test substance / Forskolin mixed solution was added to the plate (384 well).
  • 5 ⁇ L of cell / anti-cAMP antibody acceptor beads was added to each well.
  • the cAMP concentration of the test substance non-added well was defined as 0% inhibition.
  • c-AMP concentration when U-69593 (Sigma, # U103) (final concentration 10 ⁇ mol / L) showing human opioid ⁇ receptor agonist was added instead of the test substance. was controlled to 100%.
  • the cAMP concentration when DAMGO (Sigma, # E7384) (final concentration 10 ⁇ mol / L) showing human opioid ⁇ receptor agonist activity was added instead of the test substance was controlled at 100 %.
  • the inhibition rate (%) for Forskolin-induced cAMP production of each test substance was determined, and the EC 50 of each test substance was calculated by two-point regression sandwiching the inhibition rate of 50%.
  • Table 1 shows the EC 50 value of each test substance.
  • the compound of Example 2 and the compound of Example 3 exhibited potent human opioid ⁇ receptor agonist activity.
  • the compound of Example 2 and the compound of Example 3 showed extremely weak human opioid ⁇ receptor agonist activity. Therefore, the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has been shown to have selective opioid ⁇ receptor agonist activity, It can be a powerful analgesic with reduced side effects of opioid ⁇ receptor agonists such as respiratory depression.
  • Example 5 Brain migration confirmation test in mice: Measurement of plasma concentration and brain concentration after intravenous administration of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof to a mouse, Sex was evaluated. Nalfurafine hydrochloride (International Publication No. 1993/015081) was similarly evaluated as a comparative compound.
  • the test substance was intravenously administered once to the mouse at a dose of 1 mg / kg.
  • the administration solutions of the compound of Example 2, the compound of Example 3 and the comparative compound were physiological saline, DMSO / Tween 80 / distilled water mixture (1: 1: 8), DMSO / hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, respectively. (Hereinafter referred to as HP- ⁇ -CD) / distilled water mixed solution (1: 8: 11).
  • Intravenous administration of the administration liquid was carried out in the tail vein with a volume of 5 mL / kg using a syringe needle and syringe without anesthesia.
  • mice 15 minutes after intravenous administration, blood was collected from the posterior vena cava or heart of mice under isoflurane anesthesia. Each test substance was administered to 3 mice. In addition, after finishing blood collection, the mouse was exsanguinated and euthanized, and then the brain was removed. Furthermore, blood and brain were collected from mice not administered the test substance.
  • the collected blood was centrifuged at 4 ° C. and 15,000 rpm for 10 minutes (Hitachi Koki CT15RE) to separate plasma, and the obtained plasma was stored at ⁇ 30 ° C. until the preparation of the sample for analysis.
  • the collected brain is added with distilled water 2 to 3 times the weight of the brain, and the tissue is ground until it becomes uniform (Biomedical Science, Inc., Shake Master Neo).
  • the obtained brain homogenized solution is the sample for analysis. Stored at ⁇ 30 ° C. until preparation.
  • the plasma and brain homogenized solution obtained from the mice administered with the test substance are called mouse plasma sample and mouse brain sample, respectively, and the plasma and brain homogenized solution obtained from the mouse not administered with the test substance are respectively blank plasma. This is called a blank brain.
  • mice plasma sample or mouse plasma sample appropriately diluted with blank plasma To 50 ⁇ L of mouse plasma sample or mouse plasma sample appropriately diluted with blank plasma, add 5 to 20 ⁇ L of internal standard solution and 100 to 200 ⁇ L of methanol, acetonitrile or methanol / acetonitrile mixture (1: 1), and after stirring, Cooled at 4 ° C. for 10 minutes. Also, add 50 to 20 ⁇ L of an internal standard solution and 100 to 200 ⁇ L of methanol, acetonitrile, or a methanol / acetonitrile mixture (1: 1) to 50 ⁇ L of a mouse brain sample or a mouse brain sample appropriately diluted with a blank brain, and stir. And cooled at 4 ° C. for 10 minutes. A calibration curve sample was prepared by treating a blank plasma and a blank brain to which a standard curve standard solution was added in the same manner.
  • the obtained analytical sample was subjected to LC / MS / MS analysis.
  • the analysis was performed under the conditions shown in Table 2 or a method according thereto.
  • Table 3 shows the brain concentration (ng / g tissue), plasma concentration (ng / mL) and brain concentration / plasma concentration ratio (Kp, brain) 15 minutes after administration of each test substance. .
  • the brain concentration / plasma concentration ratio of the compound of Example 2 and the compound of Example 3 was 0.2 or less. Therefore, it was shown that the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is a peripheral type.
  • Example 6 Effect on nociceptive pain: Using a mouse acetate rising model that can evaluate nociceptive pain, the analgesic action of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof was evaluated.
  • mice In the experiment, 5 to 6-week-old ddY male mice (Japan SLC Co., Ltd.) that were allowed to freely ingest solid feed (Oriental Yeast Co., Ltd.) and tap water were used.
  • Example 2 The compound of Example 2 was dissolved in 20% HP- ⁇ -CD containing 5% DMSO, and the compound of Example 3 was dissolved in 20% HP- ⁇ -CD to prepare an administration solution for each test substance.
  • the prepared test substance administration solution was administered to mice in the tail vein at a volume of 5 mL / kg.
  • a solvent corresponding to each test substance was similarly administered as a control to form a “solvent group”.
  • a 0.6% acetic acid solution was administered intraperitoneally to the mouse (10 mL / kg) to induce a rising reaction (behavior to stretch or warp the body). Rising reactions that occurred 10 minutes after administration of the 0.6% acetic acid solution were counted, and the number of times was used as an index of pain.
  • ED 50 50% effective dose
  • the ED 50 values of the compound of Example 2 and the compound of Example 3 were ⁇ 1 mg / kg, indicating excellent analgesic activity. Therefore, it has been clarified that the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof exhibits an excellent analgesic action.
  • the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has peripheral opioid ⁇ receptor agonist activity, opioid ⁇ receptor operation It can be used as an analgesic with reduced side effects such as drug dependence and respiratory depression based on sex and sedation and discomfort based on central opioid kappa receptor agonism.

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Abstract

　本発明は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有し、オピオイドμ受容体作動性に基づく薬物依存性や呼吸抑制などの副作用、及び、中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく鎮静や不快感などの副作用が低減された鎮痛薬を提供することを目的としている。本発明は、下記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を提供する。

Description

モルヒナン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、モルヒナン誘導体及びその医薬用途に関する。
　オピオイド受容体は、ＧＴＰ結合タンパク質と共役する７回膜貫通型受容体であり、μ受容体、δ受容体及びκ受容体の３つのサブタイプに分類される。
　モルヒネやフェンタニルに代表されるオピオイドμ受容体作動薬は、強力な鎮痛作用を有するため、現在、臨床現場で鎮痛薬として広く使用されている。しかし、一方で、これらオピオイドμ受容体作動薬は、薬物依存性や呼吸抑制などの副作用を有することも知られており、このような副作用を持たない鎮痛薬の開発が望まれている。
　選択的オピオイドκ受容体作動薬は、薬物依存性や呼吸抑制などのオピオイドμ受容体作動薬の副作用のない、強力な鎮痛薬となり得るとして期待されていた。しかし、選択的オピオイドκ受容体作動薬は、その鎮痛作用と、鎮静や不快感などの副作用との分離が困難であることなどから、現時点では、選択的オピオイドκ受容体作動薬は鎮痛薬としては使用されていない。唯一、医薬として使用されている選択的オピオイドκ受容体作動薬である、下記式で示されるナルフラフィン塩酸塩（特許文献１）は、腎透析や肝障害に伴う難治性そう痒症の治療薬として使用されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　オピオイドκ受容体は、脳内、脊髄内、一次感覚求心路の中枢及び末梢、並びに、免疫細胞上など、全身に存在している。近年、末梢に存在するオピオイドκ受容体は、鎮静や不快感などの副作用と関連がないこと、また、その活性化により鎮痛作用を発揮することが示された（非特許文献１及び２）。そのため、オピオイドκ受容体作動薬であっても、中枢移行性を高度に抑制した末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動薬であれば、鎮静や不快感などの副作用の低減された鎮痛薬となり得るとして期待できる。
　現在、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動薬として、非モルヒナン誘導体であるアシマドリン（特許文献２）やペプチド性のＣＲ－８４５（特許文献３）などが知られている。
　一方、モルヒナン誘導体として、１０α－ヒドロキシ－ナルフラフィンが知られている（非特許文献３）。
国際公開第１９９３／０１５０８１号 特許第３２１０７７１号明細書 国際公開第２００８／０５７６０８号
Ｒｉｖｉｅｒｅら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４年、第１４１巻、ｐ．１３３１－１３３４ Ｈｕｇｈｅｓら、Ｔｈｅ　Ｏｐｅｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１３年、第７巻、ｐ．１６－２２ Ｈｏｒｉｋｉｒｉら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００４年、第５２巻、ｐ．６６４－６６９
　しかしながら、１０α－ヒドロキシ－ナルフラフィンがκ受容体作動性を有することはもとより、末梢型のオピオイドκ受容体作動性を有することについては一切知られていない。また、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するモルヒナン誘導体も一切知られていない。
　本発明は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有し、オピオイドμ受容体作動性に基づく薬物依存性や呼吸抑制などの副作用、及び、中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく鎮静や不快感などの副作用が低減された鎮痛薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を見出し、さらに、これらが、その作用に基づき鎮痛薬として有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、下記の式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　また本発明は、下記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬、特に鎮痛薬を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明の、上記の式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又は、本発明の医薬、特に鎮痛薬、の有効成分である上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するため、オピオイドμ受容体作動性に基づく薬物依存性や呼吸抑制、及び、中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく鎮静や不快感などの副作用が低減された、医薬、特に鎮痛薬として用いることができる。
　本発明のモルヒナン誘導体は、下記の式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　また、本発明の医薬、特に鎮痛薬、の有効成分であるモルヒナン誘導体は、下記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
　上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に購入することができる。また、参考例７で使用した出発物質の合成法については、特開２０１４－６２０６９号公報に開示されている。
　上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体の塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、若しくはリン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸若しくはフタル酸等の有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。
　塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２－ブタノン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸ｎ－ブチル等のエステル類又は水等が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するため、オピオイドμ受容体作動性に基づく薬物依存性や呼吸抑制、及び、中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく鎮静や不快感などの副作用が低減された、医薬、特に鎮痛薬として用いることができる。
　選択的オピオイドκ受容体作動性とは、κ受容体作動性に対するμ受容体作動性の比（μ受容体作動性／κ受容体作動性比）が１００倍以上であることを意味する。上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩が、選択的κ受容体作動性を有することは、例えば、ヒトオピオイドκ受容体及びヒトオピオイドμ受容体を安定発現した細胞を用いて、これら受容体に対する作動性（例えば、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ誘発ｃＡＭＰ産生に対する抑制作用）を測定することで評価できる。ＥＣ５０（μ）値に対するＥＣ５０（κ）値（ＥＣ５０（μ）値／ＥＣ５０（κ）値）が１００倍以上であれば、選択的オピオイドκ受容体作動性を有するといえる。
　末梢型とは、薬物投与後の末梢の薬物濃度に対する中枢の薬物濃度の比（中枢濃度／末梢濃度）が０．２以下であることを意味する。上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩が、末梢型であることは、例えば、マウスに静脈内投与した後の血漿中濃度及び脳中濃度を測定することで評価できる。血漿中濃度に対する脳中濃度の比（脳中濃度／血漿中濃度比）が０．２以下であれば、末梢型であるといえる。
　上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の優れた鎮痛作用は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。鎮痛作用を評価するための適切な動物モデルとしては、例えば、マウス酢酸ライジングモデル（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９７７年、第６章、ｐ．８３－９９）、ラットホルマリンテスト（Ｐａｉｎ、１９９２年、第５１巻、ｐ．５－１７）、ラットカラゲニン誘発炎症モデル（Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７０年、第２０巻、ｐ．３３７－３４８）、急性疼痛のためのラットホットプレートテスト（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９７５年、第１９２巻、ｐ．４９７－５０５）、又はテールフリックテスト（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９６２年、第５１巻、ｐ．１８５－１８６）等が挙げられる。
　上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト等）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用を示す。
　上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の投与形態としては、上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩をそのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬を、経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤又は坐剤が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
　上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤及び／又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
　上記の錠剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び／又は滑沢剤等を含有させて行うことができ、上記の丸剤及び上記の顆粒剤の調製は、賦形剤、結合剤及び／又は崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、上記の散剤及び上記のカプセル剤の調製は賦形剤等を、上記のシロップ剤の調製は甘味剤等を、上記の乳剤又は上記の懸濁剤の調製は、界面活性剤、懸濁化剤及び／又は乳化剤等を含有させて行うことができる。
　上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
　上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
　上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
　上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
　上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
　上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
　上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに、上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤及び／又は粘稠剤等を添加することができる。
　上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類及び投与経路等によって異なるが、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　以下、参考例及び実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　ＮＭＲデータ中に示されている括弧内の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。
　４００ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）又はそれらの組合せで示した。ＩＲスペクトルは、日本分光社製ＦＴ／ＩＲ－４１０を、ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　ＺＱ２Ｋ又はＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製１２００ＬＣ／ＭＳＤを用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製ＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹを用いた。
　参考例及び実施例で使用する水は蒸留水を意味する。
（参考例１）（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－アリル－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　ナロキソン塩酸塩二水和物（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、ナロキソン（フリー体）を得た。得られたナロキソン（フリー体）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－アリル－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（８．２ｇ、２工程収率７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.53-1.69 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.08 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 5.04 (brs, 1H), 5.19 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.82 (ddt, J = 10.4, 17.2, 6.4Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
（参考例２）（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－アリル－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（８．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合溶液に、トリス（トリフェニルフォスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水、酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（３．５ｇ、２工程収率３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz , CDCl3): δ1.58-1.70 (2H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 2.99-3.16 (3H, m), 3.29 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.66-3.78 (1H, m), 4.75 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 7.2, 7.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.2 Hz).
（参考例３）（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－３－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－１－シクロプロパンカルボン酸（０．７７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェイト（３．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、０．１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－３－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（２．６ｇ、４６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.80-1.30 (4H, m), 1.59-1.66 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 2.81-2.96 (1H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.30-4.60 (1H, m), 4.71 (1H, s), 4.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.2, 7.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.6 Hz).
LC/MS (ESI): m/z 462 ([M+H]+)
（参考例４）（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－４，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－３（２Ｈ）－イル）（１－ヒドロシクロプロピル）メタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－３－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（３．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、安息香酸 （０．９７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、ベンジルメチルアミン（２．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、液溜め部にＭＳ４Ａを詰めたＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ還流器を付け、１２０℃で１７時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－４，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－３（２Ｈ）－イル）（１－ヒドロシクロプロピル）メタノン（２．５ｇ、収率５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.60-1.35 (4H, m), 1.35-1.60 (3H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 1.84-2.02 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.55 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 2.68-3.02 (2H, m), 3.02-3.30 (1H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 4.20-4.45 (1H, m), 4.65-5.00 (2H, m), 5.10-5.24 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.40 (8H, m), 7.44 (2H, d, J = 6.4 Hz).
LC/MS (ESI): m/z 567 ([M+H]+)
（参考例５）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　水素化アルミニウムリチウム（０．６７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）懸濁液に、（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－９－（ベンジルオキシ）－４ａ－ヒドロキシ－４，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－３（２Ｈ）－イル）（１－ヒドロシクロプロピル）メタノン（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を加え、２時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に水（０．７ｍＬ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）、水 （２．０ｍＬ）を順に加えた。不溶物はセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（２．０ｇ、収率８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.43-0.48 (2H, m), 0.82-0.87 (2H, m), 1.30-1.70 (4H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.15-2.32 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.53 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.75 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.72-2.82 (1H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.20 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.50 (10H, m). 
LC/MS (ESI): m/z 553 ([M+H]+)
（参考例６）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－（メチルアミノ）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９－ジオールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、フタル酸（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／カーボン（約５０％含水、１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６．５時間撹拌した。不溶物はセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物（３．０ｇ）をそのまま次工程に用いた。
（実施例１）（Ｅ）－Ｎ－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ，９－ジヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　参考例６で得られた粗成生物（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、重曹（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）アクリロイルクロリド（０．５７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ）、メタノール（１３ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（Ｅ）－Ｎ－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ，９－ジヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（以下、実施例１の化合物）（１．３ｇ、２工程収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.27-0.42 (2H, m), 0.48-0.53 (2H, m), 1.15-1.53 (4H, m), 1.90-2.35 (4H, m), 2.45-2.60(1.35H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.85-3.00 (1.65H, m), 2.86 (1.95H, s), 3.09 (1.05H, s), 3.52-3.67 (0.65H, m), 4.10-4.25 (0.35H, m), 4.63 (0.65H, d, J = 7.6 Hz), 4.72 (0.35H, d, J = 7.6 Hz), 5.12 (0.35H, s), 5.15 (0.65H, s), 5.25 (1H, s), 6.41 (0.65H, d, J = 15.6 Hz), 6.51 (0.35H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (0.35H, d, J = 8.0 Hz), 6.58 (0.65H, d, J = 8.0 Hz), 6.65 (0.65H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (0.65H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (0.35H, d, J = 14.8 Hz), 7.00 (0.35H, s), 7.21 (0.65H, d, J = 15.6 Hz), 7.36 (0.35H, d, J =14.8 Hz), 7.66 (0.65H, s), 7.72 (0.35H, s), 7.92 (0.65H, s), 8.03 (0.35H, s), 8.98 (0.35H, brs), 9.39 (0.65H, brs). 
LC/MS (ESI): m/z 493 ([M+H]+)
（実施例２）（Ｅ）－Ｎ－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ，９－ジヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　実施例1の化合物（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｎ塩酸（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を凍結乾燥し、（Ｅ）－Ｎ－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ，９－ジヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド塩酸塩（以下、実施例２の化合物）（１．２ｇ、収率１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.66-0.90 (4H, m), 1.22-1.55 (3H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 2.03-2.24 (1H, m), 2.45-2.69 (3H, m), 2.92 (1.8H, s), 3.00-3.22 (2H, m), 3.16 (1.2H, s), 3.22-3.53 (2H, m), 3.53-3.65 (0.6H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.14-4.26 (0.4H, m), 4.85 (0.6H, sd, J = 8.0 Hz), 4.92 (0.4H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1H, s), 6.36 (0.6H, d, J = 15.6 Hz), 6.50 (0.4H, s), 6.59 (0.6H, s), 6.62 (0.6H, s), 6.64 (0.4H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (0.4H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (0.6H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (0.6H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (0.4H, d, J = 15.0 Hz), 7.00 (0.4H, s), 7.22 (0.6H, d, J = 15.6 Hz), 7.37 (0.4H, d, J = 15.0 Hz), 7.66 (0.6H, s), 7.72 (0.4H, s), 7.92 (0.6H, s), 8.03 (0.4H, s), 8.43 (1H, brs), 9.29 (0.4H, s), 9.69 (0.6H, s).
LC/MS (ESI): m/z 493 ([M+H]+)
（参考例７）２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，９－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（特開２０１４－６２０６９号公報）（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（２．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗成生物にメタノールを加え、スラリー濾過し、２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．８ｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.13 (2H, m), 0.54 (2H, m), 0.86 (1H, m), 1.52 (3H, m), 1.71 (1H, m), 2.12 (1H, dt, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.36 (3H, m), 2.65 (2H, m), 2.79 (1H, dq, J = 13.2, 2.4 Hz), 3.06 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.16 (1H, ddd, J = 13.2, 8.4, 4.8 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (2H, m), 7.84 (2H, m).
（参考例８）２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１３－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液に、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム（７．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、重曹（４．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）、セライト（６．２ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルを加え、不溶物はセライトを通して濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１３－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５６０ｍｇ、収率２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.12-0.24 (2H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 0.91 (1H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.02 (1H, td, J = 11.6, 4.5 Hz), 2.36 (1H, td, J = 12.6, 5.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.65 (3H, dd, J = 12.1, 5.0 Hz), 2.78 (1H, qd, J = 12.9, 4.6 Hz), 3.16 (1H, s), 4.07-4.11 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.18 (2H, dd, J = 33.9, 12.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.34 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz).
（参考例９）２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，９，１３－トリヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２，－メタノベンゾフロ［３，２，－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－９－（ベンジルオキシ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１３－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／カーボン（約５０％含水、２２０ｍｇ）、ギ酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。不溶物はセライトを通して濾別、濾液を飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，９，１３－トリヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２，－メタノベンゾフロ［３，２，－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３７０ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.20-0.34 (2H, m), 0.44-0.55 (2H, m), 0.88-0.96 (1H, m), 0.88-0.98 (1H, m), 1.22-1.29 (1H, m), 1.35-1.44 (1H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.76-1.95 (2H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.42-2.62 (1H, m), 3.17 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.88 (1H, m), 4.82 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86-7.91 (4H, m), 9.21 (1H, s).
（参考例１０）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－７－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，９，１３－トリヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２，－メタノベンゾフロ［３，２，－ｅ］イソキノリン－７－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－７－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオール（９３ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.11-0.22 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 0.86-0.92 (1H, m), 1.59-1.71 (10H, m), 1.99-2.20 (2H, m), 2.41-2.63 (4H, m), 3.09 (1H, s), 4.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.93 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m).
（参考例１１）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－７－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオール（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（２１μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にホルマリン（５０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオール（５６ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.12-0.22 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 0.85-0.95 (1H, m), 1.47-1.74 (5H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.19-2.26 (8H, m), 3.10 (1H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 4.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.93 (1H, s), 5.23 (2H, s), 6.84 (2H, s), 7.16-7.45 (7H, m).
（参考例１２）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（メチルアミノ）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－７－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオール（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％塩酸メタノール溶液（０．２ｍＬ）、１０％パラジウム／カーボン（約５０％含水、８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。不溶物はセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮し、（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（メチルアミノ）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオール（５２ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ0.55-0.62 (2H, m), 0.76-0.90 (2H, m), 1.18-1.24 (1H, m), 1.63-1.66 (1H, m), 1.84-2.11 (4H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-3.12 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.43-3.51 (1H, m), 3.88 (1H, s), 5.29 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz).
（実施例３）（Ｅ）－Ｎ－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，９，１３－トリヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ，オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（メチルアミノ）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ，９，１３－トリオール（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェイト（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トランス－３－フランアクリル酸（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液、３５%アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、粗生成物に酢酸エチルを加え、スラリー濾過し、（Ｅ）－Ｎ－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，９，１３－トリヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ，オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（以下、実施例３の化合物）（２２ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.09-0.23 (2H, m), 0.45-0.53 (2H, m), 0.87-0.96 (1H, m), 1.18-1.35 (2H, m), 1.41-1.50 (1H, m), 1.70-1.96 (2H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.92 (1H, s), 3.08 (1H, s), 3.58 (0.66H, br), 4.20 (0.33H, br), 4.63 (0.66H, d, J = 8.0 Hz), 4.71-4.82 (2H, m), 5.20 (0.34H, d, J = 4.6 Hz), 5.25 (0.66H, d, J = 4.6 Hz), 6.41 (0.66H, d, J = 15.4 Hz), 6.65 (1H, m), 6.78-6.91 (2H, m), 6.99 (0.34H, s), 7.21 (0.66H, d, J = 15.4 Hz), 7.37 (0.34H, d, J = 15.4 Hz), 7.67 (0.66H, s), 7.71 (0.34H, s), 7.92 (0.66H, s), 8.02 (0.34H, s), 9.17 (0.34H, s), 9.61 (0.66H, s).
（実施例４）ヒトオピオイドκ受容体及びμ受容体作動性試験：
　ヒトオピオイドκ受容体又はヒトオピオイドμ受容体を安定発現した細胞を用いて、上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のヒトオピオイドκ受容体及びμ受容体作動性を評価した。
　ＧｅｎｅＯｐｔｉｍｉｚｅｒ（登録商標；タカラバイオ）を用いて発現量が増大するように塩基配列を最適化した改変型ヒトオピオイドκ受容体遺伝子をＨＥＫ－２９３細胞に導入し、定法に従い、ヒトオピオイドκ受容体安定発現細胞を作製した。
　ヒトオピオイドμ受容体遺伝子をＣＨＯ－ｄｈｆｒ（－）細胞に導入し、定法に従い、ヒトオピオイドμ受容体安定発現細胞を作製した。
　ヒトオピオイドκ受容体安定発現細胞は、１０％　ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍＬ　Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂを含むＤＭＥＭを、ヒトオピオイドμ受容体安定発現細胞は、１０％ＦＢＳ及び５００μｇ／ｍＬ　Ｇ４１８を含むＭＥＭ－αを、培養液として用い、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で培養維持した。
　被験物質のヒトオピオイド受容体作動性の評価は、上記のヒトオピオイド受容体安定発現細胞を用いて、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ誘発ｃＡＭＰ産生に対する抑制作用を指標に行った。ｃＡＭＰ産生量の測定にはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）　ｃＡＭＰ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた。
　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎバッファーとして、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＩＢＭＸ、５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、０．１％　ＢＳＡを含むＨＢＳＳバッファー（ｐＨ７．４）（以下、ＳＢ）を用時調製した。また、Ｌｙｓｉｓ／Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎバッファーとして、０．１％　ＢＳＡ、０．３％　Ｔｗｅｅｎ－２０（登録商標）を含むＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）（以下、Ｌ／ＤＢ）を用時調製した。ＳＢを用いて１Ｕ／５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体アクセプタービーズ溶液、及び、Ｌ／ＤＢを用いてＳＡドナービーズ／ビオチン化ｃＡＭＰ検出ミックスを用時調製した。なお、ＳＡドナービーズ／ビオチン化ｃＡＭＰ検出ミックスは調製後、室温・遮光条件下で約６０分間インキュベートした。
　各被験物質及びＦｏｒｓｋｏｌｉｎは、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解した後、ＳＢで希釈したものを用い、被験物質／Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ混合溶液とした。反応系でのＦｏｒｓｋｏｌｉｎの最終濃度は１０μｍｏｌ／Ｌとし、ＤＭＳＯ最終濃度は０．４％以下とした。
　上記のヒトオピオイド受容体安定発現細胞（ヒトオピオイドκ受容体安定発現細胞又はヒトオピオイドμ受容体安定発現細胞）をＰＢＳ（－）に懸濁し、生細胞数を求めた。細胞をチューブに移し、５分間（室温、約４７０×ｇ）遠心分離し、細胞ペレットを得た。細胞ペレットに抗ｃＡＭＰ抗体アクセプタービーズ溶液を加え、１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞／抗ｃＡＭＰ抗体アクセプタービーズを調製した。
　プレート（３８４ウェル）に、被験物質／Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ混合溶液を５μＬ添加した。なお、「被験物質非添加ウェル」として、１０μｍｏｌ／ＬのＦｏｒｓｋｏｌｉｎを含むＳＢを５μＬ添加したウェルを設けた。各ウェルに、細胞/抗ｃＡＭＰ抗体アクセプタービーズを５μＬ添加した。
　また、ｃＡＭＰ検量線を作成するために、キットに付属の５０μｍｏｌ／Ｌ　ｃＡＭＰスタンダード溶液をＳＢで系列希釈したｃＡＭＰ標準液を５μＬ、及び、抗ｃＡＭＰ抗体アクセプタービーズ溶液を５μＬ添加したウェルを設けた。
　プレートを３７℃・遮光条件下で３０分間インキュベーションした後、すべてのウェルに、ＳＡドナービーズ／ビオチン化ｃＡＭＰ検出ミックスを１５μＬ添加した。プレートを室温・遮光条件下で１２０分間静置した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍａｅｒ）を用いて、各ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）シグナル（ｃｐｓ：ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃ）を測定した。
　各被験物質の評価は、公比１０の濃度で各濃度につきＮ＝２で実施した。ｃＡＭＰ検量線の作成にはＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍを用い、作成した検量線から各ウェルのｃＡＭＰ濃度を算出した。
　被験物質非添加ウェルのｃＡＭＰ濃度を抑制率０％とした。また、ヒトオピオイドκ受容体作動性試験においては、ヒトオピオイドκ受容体作動性を示すＵ－６９５９３（Ｓｉｇｍａ、＃Ｕ１０３）（最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を被験物質の代わりに添加したときのｃＡＭＰ濃度を抑制率１００％とした。ヒトオピオイドμ受容体作動性試験においては、ヒトオピオイドμ受容体作動性を示すＤＡＭＧＯ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｅ７３８４）（最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を被験物質の代わりに添加したときのｃＡＭＰ濃度を抑制率１００％とした。各被験物質のＦｏｒｓｋｏｌｉｎ誘発ｃＡＭＰ産生に対する抑制率（％）を求め、抑制率５０％を挟む２点回帰により、各被験物質のＥＣ５０を算出した。
　各被験物質のＥＣ５０値を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　表１の結果から明らかな通り、実施例２の化合物及び実施例３の化合物は、強力なヒトオピオイドκ受容体作動性を示した。一方、実施例２の化合物及び実施例３の化合物は、極めて弱いヒトオピオイドμ受容体作動性を示した。したがって、上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、選択的オピオイドκ受容体作動性を有することが示され、薬物依存性や呼吸抑制などのオピオイドμ受容体作動薬の副作用が低減された、強力な鎮痛薬となり得る。
（実施例５）マウスにおける脳移行性確認試験：
　上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩をマウスに静脈内投与した後の血漿中濃度及び脳中濃度を測定し、脳移行性を評価した。比較化合物として、ナルフラフィン塩酸塩（国際公開第１９９３／０１５０８１号）を同様に評価した。
　実験には、固形飼料（オリエンタル酵母工業株式会社）及び水道水を自由に摂取させた７週齢のＣｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）系又はＣｒｌｊ：ＣＤ１（ＩＣＲ）系雄性マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を使用した。
　被験物質をマウスに１ｍｇ／ｋｇの用量で単回静脈内投与した。実施例２の化合物、実施例３の化合物及び比較化合物の投与液は、それぞれ、生理食塩液、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ　８０／蒸留水混液（１：１：８）、ＤＭＳＯ／ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（以下、ＨＰ－β－ＣＤ）／蒸留水混液（１：８：１１）に溶解して調製した。投与液の静脈内投与は、無麻酔下で注射針及び注射筒を用いて５ｍＬ／ｋｇの容量で、尾静脈内に行った。
　静脈内投与後１５分に、マウスの後大静脈又は心臓からイソフルラン麻酔下で採血した。なお、各被験物質につき、３匹のマウスに投与した。また、採血を終えたマウスを放血安楽死させた後、脳を摘出した。さらに、被験物質を投与していないマウスから、血液及び脳を採取した。
　採取した血液を、４℃、１５,０００ｒｐｍで１０分間遠心（日立工機　ＣＴ１５ＲＥ）して血漿を分離し、得られた血漿は分析用試料の調製時まで－３０℃で保管した。また、採取した脳は、脳重量の２～３倍量の蒸留水を加えて均一になるまで組織をすりつぶし（株式会社バイオメディカルサイエンス　Ｓｈａｋｅ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｎｅｏ）、得られた脳ホモジナイズ液は分析用試料の調製時まで－３０℃で保管した。なお、被験物質を投与したマウスから得た血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれマウス血漿サンプル、マウス脳サンプルとよび、被験物質を投与していないマウスから得た血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれブランク血漿、ブランク脳とよぶ。
　マウス血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈したマウス血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液５～２０μＬ及びメタノール、アセトニトリル又はメタノール／アセトニトリル混液（１：１）１００～２００μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。また、マウス脳サンプル、又は、ブランク脳で適宜希釈したマウス脳サンプル５０μＬに、内部標準溶液５～２０μＬ及びメタノール、アセトニトリル又はメタノール／アセトニトリル混液（１：１）１００～２００μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿及びブランク脳に検量線用標準液を添加したものを、同様に処理して調製した。
　冷却後の各サンプルを、４℃、３,０００ｒｐｍで１０分間遠心（日立工機　Ｈｉｍａｃ　ＣＦ７Ｄ２）し、上清を０．６６μｍフィルタープレート（コーニング）上に添加してさらに４oＣ、２,０００ｒｐｍで５分間遠心ろ過（日立工機　Ｈｉｍａｃ　ＣＦ７Ｄ２）し、得られたろ液に蒸留水（０～１００μＬ）を添加して、分析用試料とした。
　得られた分析用試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。分析は、表２に示す条件又はそれに準じる方法で行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｔ　１．５又は１．６（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、分析用試料中の被験物質の濃度を算出した。各被験物質について、投与した被験物質の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）及び脳中濃度（ｎｇ／ｇ組織）（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）を算出した。また、各被験物質の脳中濃度／血漿中濃度比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を算出した。
　その結果を表３に示す。表３は、各被験物質投与後１５分の脳中濃度（ｎｇ／ｇ組織）、血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）及び脳中濃度／血漿中濃度比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　実施例２の化合物及び実施例３の化合物の脳中濃度／血漿中濃度比は、０．２以下であった。したがって、上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型であることが示された。
（実施例６）侵害受容性疼痛に対する効果：
　侵害受容性疼痛を評価できるマウス酢酸ライジングモデルを用い、上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の鎮痛作用を評価した。
　実験には、固形飼料（オリエンタル酵母工業株式会社）及び水道水を自由に摂取させた５～６週齢のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）を使用した。
　実施例２の化合物は５％ＤＭＳＯ含有２０％ＨＰ－β－ＣＤに溶解し、実施例３の化合物は２０％ＨＰ－β－ＣＤに溶解して、各被験物質の投与液を調製した。調製した被験物質の投与液をマウスに５ｍＬ／ｋｇの容量で、尾静脈内投与した。各被験物質に対応する溶媒を対照として同様に投与し「溶媒群」とした。
　被験物質の投与の直後に０．６％酢酸溶液をマウス腹腔内に投与（１０ｍＬ／ｋｇ）し、ライジング反応（体を伸ばしたり、反らしたりする行動）を誘発させた。０．６％酢酸溶液投与１０分後から１０分間に生じたライジング反応を計数し、その回数を痛みの指標とした。
　溶媒群のライジング反応の回数の平均値を１００％として、ライジング反応を５０％抑制した被験物質の用量を５０％有効用量（ＥＤ５０）として示した。ＥＤ５０の算出には、ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ　ｖｅｒ. ５．０４（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を使用した。
　その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　実施例２の化合物及び実施例３の化合物のＥＤ５０値は、＜１ｍｇ／ｋｇであり、優れた鎮痛作用を示すことが示された。したがって、上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、優れた鎮痛作用を示すことが明らかとなった。
　上記の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するため、オピオイドμ受容体作動性に基づく薬物依存性や呼吸抑制、及び、中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく鎮静や不快感などの副作用が低減された、鎮痛薬として用いることができる。

Claims (3)

  1. 　以下の式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　以下の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　請求項２記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
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