WO2016129626A1 - 眼疾患処置薬 - Google Patents

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WO2016129626A1
WO2016129626A1 PCT/JP2016/053914 JP2016053914W WO2016129626A1 WO 2016129626 A1 WO2016129626 A1 WO 2016129626A1 JP 2016053914 W JP2016053914 W JP 2016053914W WO 2016129626 A1 WO2016129626 A1 WO 2016129626A1
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WO
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isoleucine
leucine
valine
group
age
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Application number
PCT/JP2016/053914
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English (en)
French (fr)
Inventor
彰 垣塚
華子 池田
長久 吉村
智子 長谷川
勇貴 村岡
竹鼻　健司
Original Assignee
国立大学法人京都大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention provides a therapeutic and / or prophylactic agent for eye diseases containing a branched chain amino acid (BCAA) as an active ingredient.
  • BCAA branched chain amino acid
  • the present invention also provides an inhibitor of retinal cell degeneration and / or cell death containing BCAA as an active ingredient.
  • the present invention further provides a visual function lowering inhibitor containing BCAA as an active ingredient.
  • the present invention further provides a food for reducing the risk of eye diseases, or maintaining or improving visual function, comprising BCAA as an active ingredient.
  • Glaucoma is characterized by visual field loss due to degeneration or loss of retinal ganglion cells, and can even cause blindness if not treated aggressively.
  • the prevalence rate in Japan was 5% over the age of 40 and was the most common cause of blindness in 2005 (24.6%).
  • high intraocular pressure is mentioned as the etiology of glaucoma, the number of glaucoma without high intraocular pressure, that is, normal-tension glaucoma, is 60% of all glaucoma patients in Japan, for example.
  • Current methods of treating glaucoma are by reducing intraocular pressure, whether administered or operated.
  • Glaucoma progression may be stopped or delayed by reducing intraocular pressure in patients with normal-tension glaucoma, but there are some patients who do not have sufficient or no delay in glaucoma progression by reducing intraocular pressure .
  • the intraocular pressure of normal-tension glaucoma patients is normal, the intraocular pressure cannot be lowered or may not be sufficient.
  • the progress of glaucoma may not be sufficiently delayed by intraocular pressure lowering therapy or it may be difficult to lower intraocular pressure.
  • Retinitis pigmentosa is a progressive disease characterized by visual field loss and night blindness due to degeneration or loss of photoreceptor cells. Retinitis pigmentosa is hereditary in about half of the cases, but the other half is sporadic. At present, gene therapy, neuroprotective therapy, and regenerative medicine are being tried, but a method for treating retinitis pigmentosa has not been well established, and there is no preventive method. Thus, there is no way to prevent the patient's visual field loss and progression of vision loss, often leading to blindness. The estimated number of patients in Japan was 50,000, which was the third leading cause of blindness in 2005.
  • Age-related macular degeneration is an eye disease that is difficult to see in the center and has symptoms such as distortion, and occupies the top cause of blindness in elderly people in developed countries. In the United States, about 15% of elderly people over 80 years old suffer from age-related macular degeneration in 2000. In Japan, the number of patients with age-related macular degeneration has increased in recent years with the aging of society and the westernization of food culture, and this is the fourth cause of blindness (2005).
  • drusen which is a waste product mainly composed of lipids, accumulates under the retinal pigment. Thereafter, in wet age-related macular degeneration, subchoroidal neovascularization is formed, resulting in decreased visual acuity due to subretinal hemorrhage, retinal edema, and the like.
  • effective treatment methods include vascular regression treatment for formed new blood vessels (intravitreal administration of anti-VEGF agent, photodynamic therapy), and steroid treatment that suppresses leakage from new blood vessels. Once new blood vessels are formed, the visual prognosis is poor even with such treatment.
  • branched chain amino acids are essential nutrients for the human body as essential amino acids, they are extremely safe compared to synthetic compounds. So far, it has been known to use branched-chain amino acids as inhibitors for the development and progression of liver cancer, as well as for the improvement of hypoalbuminemia in patients with decompensated cirrhosis. However, it has not been reported for use in the treatment or prevention of eye diseases including glaucoma, retinitis pigmentosa and age-related macular degeneration.
  • An object of the present invention is to provide a treatment and / or prevention agent for eye diseases.
  • An object of the present invention is also to provide an inhibitor of retinal cell degeneration and / or cell death.
  • the objective of this invention is providing the inhibitor of a visual function fall further. It is a further object of the present invention to provide a food for reducing the risk of eye diseases or maintaining or improving visual function.
  • branched-chain amino acids exhibit therapeutic and preventive effects in models of glaucoma, retinal pigment degeneration and age-related macular degeneration.
  • branched-chain amino acids protect retinal cells including photoreceptors, retinal pigment epithelial cells and retinal ganglion cells, suppress their degeneration and / or cell death, and suppress visual function deterioration.
  • the present inventors have completed the present invention based on these findings.
  • the present invention provides a therapeutic and / or prophylactic agent for ophthalmic diseases containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • the present invention also provides a retina cell degeneration and / or cell death inhibitor containing, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • the present invention also provides a visual function lowering inhibitor containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • the present invention also provides a food for reducing the risk of eye diseases or maintaining or improving visual function, which contains at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as an active ingredient.
  • the agent of the present invention suppresses retinal cell degeneration and / or cell death and suppresses visual function deterioration. Therefore, the present invention can provide a new treatment and / or prevention method for diseases caused by retinal cell degeneration and / or cell death.
  • FIG. 1 shows the results of measurement of the total thickness of the retinal pigment degeneration model mouse rd12 at 13 months and 19 months of age.
  • FIG. 2 shows the results of measurement of the photoreceptor cell thickness of ret12 pigmented model mice rd12 at 13 months and 19 months of age.
  • FIG. 3 shows the results of light-adapted electroretinogram examination of a 19-month-old retinitis pigmentosa model mouse rd12.
  • FIG. 4 shows the results of retinal tissue staining and cell count measurement of a 19-month-old retinal pigment degeneration model mouse rd12.
  • FIG. 5 shows the results of Western blotting of anti-retinal tissue and retina of 19-month-old retinal pigment degeneration model mouse rd12 with anti-CHOP antibody and anti-cleaved caspase-3 antibody.
  • FIG. 6 shows the number of retinal ganglion cells measured by a retinal flat mount of a 12-month-old normal-tension glaucoma model mouse.
  • FIG. 7 shows the optic disc diameter of an 18-month-old normal-tension glaucoma model mouse.
  • FIG. 8 is representative fundus photographs of 9-month-old and 15-month-old age-related macular degeneration model mice.
  • FIG. 9 shows changes in drusen number in age-related macular degeneration model mice.
  • FIG. 10 shows the results of dark adaptation electroretinogram examination of a 15-month-old age-related macular degeneration model mouse.
  • FIG. 11 is a photograph of retinal tissue hematoxylin and eosin (HE) stained in a 15-month-old age-related macular degeneration model mouse.
  • FIG. 12 is a retinal electron micrograph of a 15-month-old age-related macular degeneration model mouse.
  • FIG. 13 shows the results of dark adaptation electroretinogram examination of a 9-month-old age-related macular degeneration model mouse.
  • FIG. 14 shows the results of measurement of the total thickness of the retinal pigment degeneration model mouse rd10 at 37 days of age.
  • FIG. 11 is a photograph of retinal tissue hematoxylin and eosin (HE) stained in a 15-month-old age-related macular degeneration model mouse.
  • FIG. 12 is a retinal electron micrograph of a 15-month-old age-related macular degeneration model mouse
  • FIG. 15 shows the results of measuring the photoreceptor cell layer thickness of a 37-day-old retinal pigment degeneration model mouse rd10.
  • FIG. 16 shows a representative optical coherence tomography image of a 37-day-old retinal pigment degeneration model mouse rd10.
  • FIG. 17 shows the results of dark-adapted electroretinogram examination of 24-day-old retinal pigment degeneration model mouse rd10.
  • FIG. 18 shows the results of light-adapted electroretinogram examination of a 30-day-old retinal pigment degeneration model mouse rd10.
  • FIG. 19 shows a waveform of a typical light-adapted electroretinogram examination of a 30-day-old retinal pigment degeneration model mouse rd10.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for ophthalmic diseases, characterized in that it contains at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as an active ingredient (hereinafter referred to as “the agent of the present invention”). May also be referred to).
  • Isoleucine, leucine and / or valine which are the active ingredients of the drug of the present invention, can be used in any of L-form, D-form and DL-form, preferably L-form and DL-form. More preferably, it is the L-form.
  • isoleucine, leucine and / or valine in the present invention can be used not only in a free form but also in a salt form.
  • the isoleucine, leucine and / or valine in the present invention includes such salt forms.
  • the salt include salts with acids (acid addition salts), salts with bases (base addition salts), and the like, but it is preferable to select a pharmaceutically acceptable salt.
  • Examples of the acid that is added to isoleucine, leucine and / or valine and forms a pharmaceutically acceptable acid addition salt include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphoric acid; acetic acid, lactic acid, citric acid, and the like. Examples thereof include organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and monomethyl sulfuric acid.
  • bases which are added to isoleucine, leucine and / or valine and form pharmaceutically acceptable base addition salts include metal hydroxides or carbonates such as sodium, potassium and calcium, and inorganics such as ammonia.
  • Bases examples include organic bases such as ethylenediamine, propylenediamine, propylenediamine, ethanolamine, monoalkylethanolamine, dialkylethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine.
  • the agent of the present invention is at least one selected from the group consisting of three branched chain amino acids of isoleucine, leucine and valine (that is, 1 type (isoleucine, leucine or valine), 2 types (isoleucine and leucine, isoleucine and Valine, or leucine and valine) or three (isoleucine, leucine and valine)) as active ingredients.
  • the agent of the present invention preferably contains at least isoleucine as an active ingredient (that is, isoleucine, leucine and valine, two isoleucine and leucine, isoleucine and valine, or only isoleucine as an active ingredient) contains).
  • the drug of the present invention contains three kinds of isoleucine, leucine and valine as active ingredients, or contains only isoleucine as an active ingredient (that is, contains isoleucine as an active ingredient and leucine and valine as active ingredients) More preferred).
  • the drug of the present invention most preferably contains three kinds of isoleucine, leucine and valine as active ingredients.
  • the drug of the present invention can be a pharmaceutical composition containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of three branched chain amino acids of isoleucine, leucine and valine.
  • the mixing ratio of these three kinds of amino acids is usually in a weight ratio of usually 1: 1.5 to 2.2. 5: 0.8 to 1.7, particularly preferably 1: 1.9 to 2.2: 1.1 to 1.3, most preferably 1: 2: 1.2. is there.
  • the compounding ratio of these two amino acids is the compounding ratio of the above three amino acids.
  • the compounding amount can be determined based on the dose described later and formulated.
  • prevent prevents morbidity in an eye disease in a subject, particularly in a subject who is likely to have an eye disease but has not yet suffered. Or reducing the likelihood of developing an eye disease.
  • Subjects who may have eye disease but are not yet affected include, for example, subjects who have no subjective symptoms but have abnormalities in the retina, and subjects who may have suffered damage to the retina .
  • treating is to reduce or eliminate the cause of an eye disease, delay or stop the progression of an eye disease in a subject suffering from an eye disease. And / or alleviating, alleviating, ameliorating or eliminating symptoms of eye diseases.
  • Ophthalmic diseases treated and / or prevented by the agents of the present invention include all ocular diseases resulting from or associated with retinal cell degeneration and / or cell death, such as glaucoma, retinitis pigmentosa, age-related macular Denaturation is included.
  • Glaucoma includes normal-tension glaucoma and glaucoma that is refractory to intraocular pressure-lowering therapy.
  • Age-related macular degeneration includes wet age-related macular degeneration and atrophic age-related macular degeneration.
  • the agent of the present invention can suppress degeneration or loss of retinal ganglion cells independent of intraocular pressure, it is also useful for the treatment of normal-tension glaucoma and glaucoma refractory to intraocular pressure-lowering therapy.
  • Subjects in the prevention of glaucoma include subjects with abnormalities on visual field examination and subjects with enlarged optic disc depression, nerve fiber layer and / or ganglion cell layer thinning.
  • the drug of the present invention can treat glaucoma independent of intraocular pressure, but this is not intended to exclude the combined use of the drug of the present invention and intraocular pressure-lowering therapy.
  • intraocular pressure-lowering therapy that can be used in combination with the drug of the present invention include, but are not limited to, administration of a drug for treating glaucoma or ocular hypertension or an intraocular pressure-lowering agent, laser surgery or surgery.
  • Retinitis pigmentosa is a disease caused by cell death, which is a type of nerve cell, especially rod cells. It is caused by degeneration and loss of photoreceptor cells due to abnormalities in genes that work in photoreceptor cells.
  • Retinitis pigmentosa is heritable and is inherited by autosomal dominant inheritance, autosomal recessive inheritance, and X chromosome recessive inheritance. About 50 causative gene mutations are known.
  • the agent of the present invention can treat and / or prevent retinal pigment degeneration regardless of the type of causative gene and whether or not the causative gene is clear.
  • Subjects in the prevention of retinitis pigmentosa have a genetic mutation that causes retinitis pigmentosa and whether or not the causative gene is known is genetically expected to develop retinitis pigmentosa The target is included.
  • Age-related macular degeneration can be divided into wet type and atrophic type.
  • the exudative type is a disease in which choroidal neovascularization (CNV) generated by changes in retinal pigment epithelial cells, Bruch's membrane, and choroid in the macular region and its proliferative change are essential.
  • CNV choroidal neovascularization
  • CNV grows under the retinal pigment subepithelium and then under the retina. It exhibits bleeding, exudation of retinal pigment epithelium due to exudation, and retinal detachment. After they are absorbed, atrophy and scarring are formed, resulting in a high degree of permanent vision loss, and the progression is rapid.
  • atrophic type a map-like atrophy lesion of retinal pigment epithelium-choriocapillary plate is formed in the macular region, but progress is slow.
  • Retinal pigment epithelial cells play an important role in maintaining the neuroretinal environment, including the phagocytic function of the outer segment of photoreceptor cells, but as age-related changes, the accumulation of lipofuscin as a digest residue occurs, An unusual structure called drusen is formed.
  • the Bruch's subepithelial membrane thickens with age, and the physiological environment between the photoreceptor cells, the retinal pigment epithelium, and the Bruch's membrane changes. Chronic inflammation and ischemia caused by such changes are thought to cause neovascularization from the choroid, and vascular endothelial growth factor (VEGF) is the physiologically active substance that has the greatest effect on the development and development of neovascularization. Can be mentioned. CNV progresses from the damaged portion of the Bruch's membrane into the subretinal subepithelium, the subretinal region, and sometimes the retina.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • vascular regression treatment anti-VEGF treatment, photodynamic therapy
  • the agents of the present invention treat and / or treat atrophic and exudative age-related macular degeneration with a mechanism of action different from that of vascular regression by removing drusen or inhibiting the formation or increase of drusen. Or it can be prevented.
  • Subjects for prevention of age-related macular degeneration include subjects with abnormalities such as drusen formation in the fundus examination, subjects with abnormalities such as CNV or drusen formation only in one eye, and age-related macular by examination of genetic polymorphisms, etc. Subjects with a high risk of developing degeneration and subjects with a family history of age-related macular degeneration are included.
  • the drug of the present invention can treat and / or prevent atrophic and exudative age-related macular degeneration with a mechanism of action different from that of vascular regression treatment. It is not intended to exclude concomitant use with surgery.
  • Vascular regression treatment that can be used in combination with the agents of the present invention includes, but is not limited to, intravitreal administration of anti-VEGF agents and photodynamic therapy.
  • Surgery that can be used in conjunction with the agents of the present invention include those intended for removal of CNV, removal of intravitreal hemorrhage, and movement of subretinal hemorrhage.
  • subjects to which the drug of the present invention is applied include animals, typically mammals (for example, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc.).
  • animals typically mammals (for example, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc.).
  • the dose of the drug of the present invention may be appropriately adjusted depending on the body weight or size of the animal.
  • the administration method of the drug of the present invention is not particularly limited, and can be performed through general administration routes such as oral administration, rectal administration, injection, infusion, eye drops, intravitreal injection and the like.
  • Oral dosage forms include granules, fine granules, powders, coated tablets, tablets, suppositories, powders, (micro) capsules, chewables, syrups, juices, liquids, suspensions, emulsions, etc. Is mentioned.
  • a dosage form for administration by injection general dosage forms of pharmaceutical preparations such as direct intravenous infusion, infusion administration, vitreous injection, a preparation for prolonging the release of an active substance and the like can be adopted.
  • dosage forms are manufactured by formulating in a conventional manner. Further, various pharmaceutically acceptable pharmaceutical substances can be blended as required in the preparation.
  • the substance for the preparation can be appropriately selected depending on the dosage form of the preparation.
  • the pharmaceutical substance examples include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and derivatives thereof, animal and vegetable oils, polyethylene glycol, and solvents, Examples include sterilized water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents: Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be used as necessary.
  • the pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually in the range of 4-8.
  • the eye ointment can be produced using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • Injections for intravitreal administration include isotonic agents such as sodium chloride; buffering agents such as sodium phosphate; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; thickeners such as methylcellulose as required Can be used.
  • the dose of the drug of the present invention varies depending on the age, weight or pathological condition of the subject patient, or the pharmaceutical dosage form or administration method, etc., but per day for an adult, isoleucine is 0.005 g / kg to 5 g / kg.
  • isoleucine is 0.01 g / kg body weight to 10 g / kg body weight
  • valine is 0.005 g / kg body weight to 5 g / kg body weight.
  • g / kg body weight 0.01 g / kg body weight to 1 g / kg body weight of isoleucine, 0.02 g / kg body weight to 2 g / kg body weight of leucine, 0.01 g / kg body weight to 1 g / kg of leucine per day for an adult.
  • kg body weight more preferably, isoleucine 0.02 g / kg body weight to 0.2 g / kg body weight, leucine 0.04 g / kg body weight to 0.4 g / kg body weight, valine 0.02 g / kg body weight to 0.2 g / Kg body weight.
  • the total amount of amino acids is preferably about 0.01 g / kg body weight to 2 g / kg body weight per day.
  • the daily dose can be administered at once or in several divided doses.
  • the timing of administration is not particularly limited, and for example, it may be before meal, after meal, or between meals. Also, the administration period is not particularly limited.
  • the value is different from the purpose of the present invention (for example, from the necessity of normal eating habits or otherwise).
  • Branched-chain amino acids that are ingested or administered need not be included in the calculation. For example, it is not necessary to subtract the amount of branched chain amino acids per day taken from the normal diet from the daily dose of the active ingredient in the present invention.
  • Isoleucine, leucine and / or valine which are active ingredients of the drug of the present invention, may be contained in the preparation each alone or in any combination, or all may be contained in one kind of preparation. .
  • their administration route and dosage form may be the same or different, and the timing of administration of each may be the same or different. Therefore, the dosage form, administration timing, administration route and the like can be appropriately determined.
  • the drug of the present invention may be a preparation containing a plurality of branched chain amino acids, or may be a combination drug that is separately formulated and used together.
  • the drug of the present invention encompasses all these forms of preparation. In particular, a form containing all branched chain amino acids in the same preparation is preferable because it can be easily administered.
  • weight ratio indicates the weight ratio of each component in the preparation.
  • each active ingredient of isoleucine, leucine and valine is included in one preparation, it is a ratio of individual weights, and each active ingredient is included in a plurality of preparations alone or in any combination. In some cases, it is the ratio of the total weight of each active ingredient included in each formulation.
  • the actual dose ratio is a ratio of a single dose or a daily dose of each active ingredient per administration subject (ie, patient).
  • the weight ratio corresponds to the dose ratio.
  • the ratio of the total weight of each active ingredient in each preparation administered once or daily corresponds to the dose ratio.
  • the acute toxicity (LD 50 ) of a preparation containing these amino acids in a weight ratio of 1: 2: 1.2 is 10 g / kg or more even when orally administered to mice.
  • the agent of the present invention can be used alone or in combination with one or more additional active ingredients, particularly active ingredients for the treatment and / or prevention of eye diseases.
  • “in combination with” the ingredients includes not only the use of dosage forms containing all ingredients and the combination of dosage forms containing each ingredient separately, but also the prevention and / or prevention of the same disease. Or, as long as it is used for treatment, it also means that each component is administered at the same time or one of the components is delayed. It is also possible to use two or more additional active ingredients in combination.
  • the active ingredients suitable for combination for example, sympathomimetics (epinephrine, nonselective stimulants such as dipivefrin, apraclonidine, alpha 2 agonists such as brimonidine), sympatholytic (timolol, befunolol, carteolol, betaxolol, nipradilol, beta-blockers such as levobunolol, alpha 1 blockers such as bunazosin), parasympathomimetics (pilocarpine, distigmine etc.), carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide, brinzolamide, dorzolamide Etc.), prostaglandins (isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, etc.) and rhokinase inhibitors (lipasdil hydrochlor
  • active ingredients suitable for combination include, for example, anti-angiogenic agents such as anti-VEGF agents (such as ranibizumab, pegaptanib, aflibercept, bevacizumab) and steroid agents (such as triamcinolone acetonide) In particular pegaptanib and ranibizumab.
  • anti-VEGF agents such as ranibizumab, pegaptanib, aflibercept, bevacizumab
  • steroid agents such as triamcinolone acetonide
  • active ingredients suitable for combined use include, for example, vitamins such as vitamin 12 and carotenoids such as lutein.
  • Suitable therapies include, for example, surgery, photodynamic therapy, gene therapy, regenerative medicine, artificial retina transplantation, laser therapy.
  • the present invention provides an inhibitor of retinal cell degeneration and / or cell death, containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • the retinal cells include photoreceptors, retinal pigment epithelial cells and retinal ganglion cells.
  • the retina cell degeneration and / or cell death inhibitor of the present invention can be produced and used in the same manner as the above-mentioned treatment and / or prevention agent for eye diseases.
  • retinal cell degeneration and / or cell death, and suppression thereof can be confirmed by methods known in the art, for example, optical coherence tomography or adaptive optical scanning laser ophthalmoscope. it can.
  • the inhibitor of retinal cell degeneration and / or cell death of the present invention can treat and / or prevent eye diseases caused by retinal cell degeneration and / or cell death.
  • the retina cell degeneration and / or cell death inhibitor of the present invention can protect retinal cells by inhibiting retinal cell degeneration and / or cell death.
  • the inhibitor of retinal cell degeneration and / or cell death according to the present invention can suppress a decrease in visual function caused by retinal cell degeneration and / or cell death.
  • the present invention provides a visual function lowering inhibitor comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • the visual function lowering inhibitor of the present invention can be produced and used in the same manner as the above-mentioned eye disease treatment and / or prevention agent.
  • decreased visual function means decreased corrected visual acuity and / or visual field abnormality, color vision abnormality, and includes night blindness, visual field defect, visual field narrowing, visual change, blindness, and the like. Decrease in visual function and its suppression can be confirmed by methods known in the art, such as visual acuity test, visual field test, electroretinogram test, retinal sensitivity test, central flicker test, color vision test, visual evoked potential, etc. can do.
  • the loss of visual function is due to retinal cell degeneration and / or cell death. In other embodiments, the loss of visual function is due to an eye disease.
  • the present invention provides use of at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as an active ingredient for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of eye diseases. To do.
  • the present invention provides at least one member selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as active ingredients for producing a medicament for inhibiting retinal cell degeneration and / or cell death. Provide the use of.
  • the present invention provides the use of at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as active ingredients for the manufacture of a medicament for suppressing visual function deterioration.
  • At least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as an active ingredient is used for the production of a medicament.
  • the present invention provides at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine for use in the treatment and / or prevention of eye diseases.
  • the present invention provides at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine for use in inhibiting retinal cell degeneration and / or cell death.
  • the present invention provides at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine for use in suppressing visual function decline.
  • At least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine is used according to the above-mentioned treatment and / or prevention agent for eye diseases.
  • the present invention provides a method for treating and / or preventing an ophthalmic disease, comprising administering to a subject at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as an active ingredient. .
  • the present invention provides a method for inhibiting retinal cell degeneration and / or cell death, comprising administering to a subject at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as an active ingredient. I will provide a.
  • the present invention provides a method for suppressing visual function deterioration, comprising administering to a subject at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as active ingredients.
  • At least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine as active ingredients can be administered to the subject according to the method for using the above-mentioned ophthalmic disease treatment and / or prevention agent.
  • the branched chain amino acid which is an active ingredient of the present invention, can be easily used in the form of a functional food having an effect of reducing the risk of eye diseases or maintaining or improving visual function. Therefore, the present invention provides a food for reducing the risk of eye diseases, or maintaining or improving visual function, containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • the food of the present invention may be any food as long as it is a general meal form containing the active ingredient of the food of the present invention, that is, a branched chain amino acid.
  • drinks such as soft drinks and powdered drinks can be prepared by adding an appropriate flavor.
  • it can be eaten and eaten as juice, milk, confectionery, jelly, yogurt, rice cake, and the like.
  • it may be in the form of a food additive that is added to other foods by a manufacturer or consumer, or may be in the same form as a pharmaceutical for oral administration.
  • This health functional food includes food for specified health use and food with nutritional function.
  • the food for specified health use is a food that can indicate that a specific health purpose can be expected, such as reduction of the risk of eye diseases or maintenance or improvement of visual function.
  • functional nutritional food is a food that can indicate the function of the nutritional component when the amount of nutritional component included in the daily intake standard amount conforms to the national and national standards for upper and lower limits. is there.
  • Dietary supplements include so-called nutritional supplements or health supplements.
  • the food for specified health use is a food with a label indicating that it is used for the purpose of reducing the risk of eye diseases or maintaining or improving the visual function.
  • Foods that include a document (so-called noh) describing the fact as a package are also included.
  • the intake amount and intake period of the food product of the present invention can be appropriately set based on the description of the dose and administration period of the drug of the present invention so that the food product of the present invention exhibits a desired effect.
  • the present invention relates to the use of at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine for the manufacture of a food for reducing the risk of eye disease or maintaining or improving visual function.
  • the present invention provides the use of at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine for reducing the risk of eye disease or maintaining or improving visual function.
  • the present invention reduces the risk of eye disease or maintains or improves visual function by ingesting or administering a food comprising at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • a method is derived from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • the present invention reduces the risk of eye diseases or maintains or improves visual function, comprising administering a food comprising at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • a food comprising at least one selected from the group consisting of isoleucine, leucine and valine.
  • BCAA branched chain amino acids containing leucine, isoleucine and valine in a ratio of 2: 1: 1.2 was used as BCAA.
  • BCAA was administered after dissolution in ⁇ -cyclodextrin aqueous solution (CAVAMAX W8, Wacker fine chemicals).
  • Example 1 Pharmacological Test in Retinal Pigment Degeneration Model for Relatively Old Age
  • Retinal degeneration 12 rd12 mouse (The Jackson Laboratory) (Pang, JJ, Chang, B., Hawes, NL, et al. 2005.
  • Retinal degeneration 12 rd12: a new, spontaneously arising mouse model for human Leber congenital amaurosis (LCA). Molecular vision 11, 152-162).
  • LCA Leber congenital amaurosis
  • Molecular vision 11, 152-162 Molecular vision 11, 152-162
  • photoreceptor cell death proceeds slowly.
  • Thirteen 13-month-old rd12 mice were divided into two groups, a BCAA administration group (17 animals) and a control group (17 animals). In the BCAA group from the age of 13 months, BCAA was orally administered (approximately 1.6 kg / kg / day) by free drinking of water containing BCAA 7.5 g / l. The control group received water only in the same manner.
  • OCT optical coherence tomography
  • Fig. 1 shows the results of measuring the total layer network thickness.
  • a light-adapted electroretinogram (ERG) was performed.
  • the examination was carried out under general anesthesia (ketamine 70 mg / kg + xylazine 14 mg / kg IM). Mice were mydriated by tropicamide phenylephrine instillation.
  • a contact lens type LED electrode (Mayyo)
  • stimulating with 10 cds / m 2 of stimulating light with LS-W ( Mayo)
  • recording waveform with PowerLab 2/25 AD Instruments, New South Wales, Australia
  • the b-wave amplitude of the light-adapted electroretinogram was measured. The results are shown in FIG.
  • the eyeball was removed and fixed overnight with 4% paraformaldehyde, and the retina was stained with hematoxylin and eosin (HE).
  • HE hematoxylin and eosin
  • CHOP GADD153 (R-20) antibody (Santa Cruz Biotechnology), 1: 1000 dilution
  • Caspase-3 Western blots were performed using a cleaved caspase-3 (D175) antibody, 1: 1000 dilution.
  • actin anti-actin antibody (Millipore)
  • 10000 dilution was used as a control.
  • CHOP known as an endoplasmic reticulum stress marker, is an extraretinal tissue and was suppressed in the BCAA group.
  • Cleaved caspase-3 which is a marker for apoptosis, was suppressed in the retina and in the BCAA group.
  • BCAA suppressed the degeneration and cell death of photoreceptor cells and the decrease in visual function in a relatively old rd12 mouse that is a model of advanced retinal pigment degeneration.
  • Example 2 Pharmacological test in normal-tension glaucoma model GLAST-deficient (hetero +/-) mice (The Journal of Clinical Investigation, Volume 117, Number 7, July 2007), a mouse model of normal-tension glaucoma that progresses slowly.
  • Mouse B6.Cg-Tg (Thy 1-CFP) was crossed with 23Jrs / J to obtain a GLAST deficient (+/ ⁇ ) / Thy 1-CFP mouse, which was used as a model mouse for normal tension glaucoma.
  • Thirty 4-week-old model mice were divided into two groups: a control group (15 animals) and a BCAA administration group (15 animals).
  • BCAA 0.375 g / kg / day of BCAA was administered intraperitoneally 5 days a week from 4 weeks of age to 8 weeks of age, and after 8 weeks of age, by free drinking water containing BCAA 7.5 g / l, BCAA was administered orally (approximately 1.7 g / kg / day).
  • physiological saline was intraperitoneally administered 5 days a week from 4 weeks of age to 8 weeks of age. After 8 weeks of age, water without BCAA was given by free drinking.
  • the optic nerve head diameter reflects the number of ganglion cells.
  • the median nerve head diameter is 70637Myuemu 2 in 45352Myuemu 2, BCAA group in the control group, was higher BCAA administration group.
  • BCAA suppressed retinal ganglion cell degeneration and cell death in a normal-tension glaucoma model.
  • Example 3 Pharmacological test in relatively old age-related macular degeneration model
  • mice lacking CCR2 (monocyte chemotactic activator (MCP-1) receptor) The Jackson Laboratory) (Nat Med. 2003 Nov; 9 (11): 1390-7. Epub 2003 Oct 19.
  • Thirty-four 9-month-old CCR2-deficient mice were divided into two groups: a control group (24 animals) and a BCAA administration group (10 animals).
  • BCAA was orally administered to CCR2-deficient mice from the age of 9 months by free drinking of water containing BCAA (7.5 g / l) dissolved in an aqueous ⁇ -cyclodextrin solution. Control mice received water only in the same manner.
  • FIG. 9 shows the change in the number of drusen in each month from the number of drusen at the age of 9 months from the start of administration.
  • the results are shown in FIG.
  • FIG. 11 shows retinal sections of CCR2-deficient mice at 15 months of age (upper row: 40 times, lower row: 100 times).
  • vacuolar degeneration occurred in the retinal pigment epithelium (arrowhead), whereas in the BCAA administration group, vacuolar degeneration was not observed (upper stage).
  • the Bruch's membrane of the control group basal membrane of retinal pigment epithelium was significantly thicker than the BCAA administration group (lower row, arrow).
  • Example 4 Pharmacological test in a relatively young age-related macular degeneration model 37 37-month-old CCR2-deficient mice were divided into two groups: a BCAA administration group (11 animals) and a control group (26 animals). BCAA was administered to CCR2-deficient mice from the age of 2 months by free drinking of water containing BCAA (7.5 g / l) dissolved in an aqueous ⁇ -cyclodextrin solution. Control mice received water only in the same manner.
  • BCAA was administered to CCR2-deficient mice from the age of 2 months by free drinking of water containing BCAA (7.5 g / l) dissolved in an aqueous ⁇ -cyclodextrin solution. Control mice received water only in the same manner.
  • ERG dark adaptation electroretinography
  • BCAA suppressed the decrease in visual function in relatively young age-related macular degeneration model mice.
  • Example 5 Pharmacological Test retinitis pigmentosa Model in retinitis pigmentosa Model, rd10 mice (B6.CXB1-Pde6b rd10 / J ( Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) purchased from, Chang B. et al; Vision Res (2007 In this mouse model, the photoreceptor cells rapidly degenerate by 2 months of age.35 7-day-old rd10 mice were divided into 2 groups of BCAA administration group (17 animals) and control group (18 animals). In the BCAA group, 1.5 g / kg / day of BCAA was administered intraperitoneally from 7 to 23 days of age, and after 24 days of age, free drinking water containing BCAA 7.5 g / l was used.
  • BCAA was orally administered (approximately 1.7 g / kg / day)
  • physiological saline was intraperitoneally administered from 7 to 23 days of age, and BCAA was contained by free drinking after 24 days of age. Gave no water.
  • Optical coherence tomography was performed at 24 days, 30 days, and 37 days of age. Mice were anesthetized by intramuscular injection of ketamine 70 mg / kg + xylazine 14 mg / kg. Mice were mydriated by tropicamide phenylephrine instillation.
  • OCT optical coherence tomography
  • Spectralis HRT + OCT Heidelberg Engineering, Inc.
  • a contact lens made of polymethyl methacrylate was placed on the cornea of the mouse, and a range of 30 ° ⁇ 15 ° was continuously photographed vertically around the optic disc. The total retinal thickness in the range of 366 ⁇ m at the center of the optic nerve head (excluding the range of 122 ⁇ m at the center) was measured.
  • the average total layer thickness was 144.2 ⁇ 5.7 ⁇ m in the control group and 149.8 ⁇ 3.3 ⁇ m in the BCAA group, with the BCAA group being thicker (P ⁇ 0.01).
  • FIG. 14 shows the results of the measurement of the total retinal thickness at 37 days of age.
  • FIG. 15 shows the results of measuring the photoreceptor cell thickness at 37 days of age.
  • FIG. 16 shows an optical coherence tomography image of a 37-day-old mouse taking the median photoreceptor layer thickness. It can be seen that the continuity of the Ellipsoid zone known to correlate with visual function is maintained in the BCAA group than in the control group.
  • the amplitude of the b wave was 18.8 ⁇ 16.8 ⁇ V in the control group and 40.1 ⁇ 50.2 ⁇ V (P ⁇ 0.01) in the BCAA group at the stimulation light intensity of 0.01 cds / m 2 .
  • Light-adapted electroretinogram was performed at 30 and 37 days of age. The examination was carried out under general anesthesia (ketamine 70 mg / kg + xylazine 14 mg / kg IM). Mice were mydriated by tropicamide phenylephrine instillation. Mice were wear contact lens mold LED electrodes were stimulated with the stimulating light LS-W at 3cds / m 2, 10cds / m 2 and 30cds / m 2, to record the waveform at PowerLab 2/25, light adaptation The b-wave amplitude of the electroretinogram was measured.
  • the control group was 20.6 ⁇ 16.3 ⁇ V and the BCAA group was 36.3 ⁇ 22.4 ⁇ V (P ⁇ 0.001), both of which were larger in the BCAA group (FIG.
  • FIG. 19 shows the results of light-adapted electroretinogram examination of 30-day-old mice taking the median b-wave amplitude. It can be seen that the BCAA group retains more waveform than the control group.
  • BCAA suppressed visual cell degeneration and cell death and reduced visual function in a retinal pigment degeneration model.

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Abstract

　本発明は、有効成分としての分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）を含む眼疾患の処置および／または予防剤を提供する。本発明は、また、ＢＣＡＡを有効成分として含有する網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤を提供する。本発明は、さらに、ＢＣＡＡを有効成分として含有する視機能低下の抑制剤を提供する。本発明は、さらに、ＢＣＡＡを有効成分として含有する、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品を提供する。

Description

眼疾患処置薬
　本特許出願は、日本国特許出願第２０１５－０２４４３９号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
　本発明は、有効成分としての分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）を含む眼疾患の処置および／または予防剤を提供する。本発明は、また、ＢＣＡＡを有効成分として含む網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤を提供する。本発明は、さらに、ＢＣＡＡを有効成分として含む視機能低下の抑制剤を提供する。本発明は、さらに、ＢＣＡＡを有効成分として含む、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品を提供する。
　緑内障は、網膜神経節細胞の変性または脱落による視野欠損を特徴とし、積極的な治療が行われなければ失明すら引き起こし得る疾患である。日本国における有病率は４０歳以上の５％であり、２００５年には中途失明の最多原因であった（２４.６％）。緑内障の病因として高眼圧が挙げられるが、高眼圧を伴わない緑内障、すなわち正常眼圧緑内障の患者数は、例えば日本国において、全緑内障患者の６割に上る。現在の緑内障の処置方法は、薬物投与であれ外科手術であれ、眼圧を低下させることによる。正常眼圧緑内障患者の眼圧を低下させることによって緑内障の進行が停止または遅延することがあるが、眼圧を降下させても緑内障の進行が十分遅延しないか、あるいは全く遅延しない患者も存在する。またそもそも正常眼圧緑内障患者の眼圧は正常であるから、眼圧降下ができないか、あるいは十分ではないこともある。また、高眼圧を伴う緑内障であっても、眼圧降下療法によって緑内障の進行が十分に遅延しない場合や眼圧降下が困難な場合もある。
　網膜色素変性は、視細胞の変性または脱落による視野欠損および夜盲を特徴とする進行性の疾患である。約半分の症例において網膜色素変性は遺伝性であるが、残り半分は孤発性である。現在、遺伝子治療、神経保護治療および再生医療による治療が試みられているが、網膜色素変性の治療方法は十分に確立されておらず、予防方法は存在しない。従って、患者の視野欠損および視力低下の進行を防止する方法はなく、多くの場合失明に至る。患者数は日本国で推定５万人であり、２００５年に中途失明の第３番目の原因であった。
　加齢黄斑変性は、中心が見えにくい、ゆがむなどの症状を伴う眼疾患であり、先進国では高齢者の失明原因の上位を占める。米国では、２０００年に８０歳以上の高齢者の約１５％が加齢黄斑変性に罹患している。日本国においても、高齢化、食文化の欧米化に伴い、加齢黄斑変性患者は近年増加しており、中途失明の第４番目の原因となっている（２００５年）。
　加齢黄斑変性では、主として脂質で構成される老廃物であるドルーゼンが網膜色素上皮下に蓄積される。その後、滲出型加齢黄斑変性では、脈絡膜下新生血管が形成され、網膜下出血・網膜浮腫などによる視力低下が起こる。現状では、有効な治療方法として、形成された新生血管に対する血管退縮治療（抗ＶＥＧＦ剤の硝子体内投与、光線力学療法）や、新生血管からの漏出などを抑制するステロイド治療が用いられているが、一度新生血管が形成されると、このような治療を行っても視力予後は不良である。良好な視力を保つためには、ドルーゼン形成期に進行抑制治療を行うことが重要であるが、現在のところ、そのような治療方法はない。また、萎縮型加齢黄斑変性では、ドルーゼン蓄積の後、新生血管形成を伴わずに、徐々に網脈絡膜が萎縮し、視力低下が起こる。萎縮型加齢黄斑変性に対しては、現在のところ有効な治療方法はない。滲出型加齢黄斑変性から萎縮性加齢黄斑変性に移行することもある。
　分岐鎖アミノ酸は必須アミノ酸として人体に不可欠な栄養素であるため、合成化合物と比較して極めて安全性が高い。これまでに、分岐鎖アミノ酸を、肝癌発生・進展抑制剤、非代償性肝硬変患者の低アルブミン血症の改善薬などとして用いることは知られていた。しかしながら、緑内障、網膜色素変性および加齢黄斑変性を含む眼疾患の処置または予防に使用することは報告されていない。
国際公開第２０１２／０４３８９１号 国際公開第２０１２／１４７９０１号 国際公開第２０１４／１２９４９５号 特許第４４１９３９０号公報 特許第５０６７１６０号公報 特許第５０７４６６１号公報 特許第５５１６６５４号公報 特許第５５５５４０１号公報 特表２０１３－５２７２２２
　本発明の目的は、眼疾患の処置および／または予防剤を提供することである。本発明の目的は、また、網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤を提供することである。本発明の目的は、さらに、視機能低下の抑制剤を提供することである。本発明の目的は、さらに、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品を提供することである。
　本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、分岐鎖アミノ酸が、緑内障、網膜色素変性および加齢黄斑変性のモデルにおいて治療および予防効果を示すことを見出した。また、分岐鎖アミノ酸が、視細胞、網膜色素上皮細胞および網膜神経節細胞を含む網膜の細胞を保護し、その変性および／または細胞死を抑制し、視機能の低下を抑制することを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
　本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、眼疾患の処置および／または予防剤を提供する。
　本発明は、また、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤を提供する。
　本発明は、また、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、視機能低下の抑制剤を提供する。
　本発明は、また、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品を提供する。
　本発明の薬剤は、網膜の細胞の変性および／または細胞死を抑制し、視機能の低下を抑制する。そのため、本発明は、網膜の細胞の変性および／または細胞死に起因する疾患に、新たな処置および／または予防方法を提供することができる。
図１は、１３か月齢および１９か月齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１２の全層網膜厚測定の結果を示す。 図２は、１３か月齢および１９か月齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１２の視細胞層厚測定の結果を示す。 図３は、１９か月齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１２の明順応網膜電図検査の結果を示す。 図４は、１９か月齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１２の網膜組織染色および細胞数計測の結果を示す。 図５は、１９か月齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１２の網膜外組織および網膜の、抗ＣＨＯＰ抗体および抗切断型カスパーゼ－３抗体によるウェスタンブロットの結果を示す。 図６は、１２か月齢の正常眼圧緑内障モデルマウスの網膜フラットマウントにより計測した、網膜神経節細胞の数を示す。 図７は、１８か月齢の正常眼圧緑内障モデルマウスの視神経乳頭径を示す。 図８は、９か月齢および１５か月齢の加齢黄斑変性モデルマウスの代表的な眼底写真である。 図９は、加齢黄斑変性モデルマウスにおけるドルーゼン数の増減経過を示す。 図１０は、１５か月齢の加齢黄斑変性モデルマウスの暗順応網膜電図検査の結果を示す。 図１１は、１５か月齢の加齢黄斑変性モデルマウスの網膜組織ヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色写真である。 図１２は、１５か月齢の加齢黄斑変性モデルマウスの網膜電子顕微鏡写真である。 図１３は、９か月齢の加齢黄斑変性モデルマウスの暗順応網膜電図検査の結果を示す。 図１４は、３７日齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１０の全層網膜厚測定の結果を示す。 図１５は、３７日齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１０の視細胞層厚測定の結果を示す。 図１６は、３７日齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１０の代表的な光干渉断層計像を示す。 図１７は、２４日齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１０の暗順応網膜電図検査の結果を示す。 図１８は、３０日齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１０の明順応網膜電図検査の結果を示す。 図１９は、３０日齢の網膜色素変性モデルマウスｒｄ１０の代表的な明順応網膜電図検査の波形を示す。
　本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする眼疾患の処置および／または予防剤（本明細書中、「本発明の薬剤」と称することもある）を提供する。
　本発明の薬剤の有効成分であるイソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンは、それぞれＬ－体、Ｄ－体、ＤＬ－体のいずれも使用することができるが、好ましくは、Ｌ－体、ＤＬ－体であり、さらに好ましくは、Ｌ－体である。
　また、本発明におけるイソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンは、それぞれ遊離体だけでなく塩の形態でも使用することができる。本発明におけるイソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンは、かかる塩の形態をも包含する。塩の形態としては、酸との塩（酸付加塩）、塩基との塩（塩基付加塩）等を挙げることができるが、医薬として許容される塩を選択することが好ましい。
　イソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンに付加し、かつ医薬として許容される酸付加塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸が挙げられる。
　イソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンに付加し、かつ医薬として許容される塩基付加塩を形成する塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物または炭酸化物、あるいはアンモニア等の無機塩基；エチレンジアミン、プロピレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が挙げられる。
　本発明の薬剤は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる群から選択される少なくとも１種（即ち、１種（イソロイシン、ロイシンまたはバリン）、２種（イソロイシンおよびロイシン、イソロイシンおよびバリン、またはロイシンおよびバリン）または３種（イソロイシン、ロイシンおよびバリン））を有効成分として含有する。本発明の薬剤は、少なくともイソロイシンを有効成分として含有することが好ましい（即ち、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種、イソロイシンおよびロイシンの２種、イソロイシンおよびバリンの２種、またはイソロイシンのみを有効成分として含有する）。本発明の薬剤は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種を有効成分として含有するか、或いはイソロイシンのみを有効成分として含有する（即ちイソロイシンを有効成分として含有し、且つロイシンおよびバリンを有効成分として含有しない）ことがより好ましい。本発明の薬剤は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種を有効成分として含有するのが最も好ましい。本発明の薬剤は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物であり得る。
　本発明の薬剤がイソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する場合、かかる３種のアミノ酸の配合比は、それぞれ重量比で、通常、１：１.５～２.５：０.８～１.７の範囲であり、特に好ましくは１：１.９～２.２：１.１～１.３の範囲であり、最も好ましくは１：２：１.２である。
　本発明の薬剤がイソロイシンおよびロイシン、イソロイシンおよびバリン、またはロイシンおよびバリンの２種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する場合、かかる２種のアミノ酸の配合比は、上記３種のアミノ酸の配合比における当該２種のアミノ酸の配合比とすればよい。
　また本発明の薬剤がイソロイシンのみ、ロイシンのみ、またはバリンのみを有効成分として含有する場合、その配合量を後述する投与量に基づいて決定して製剤化することができる。
　本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」は、対象において、特に、眼疾患に罹る可能性が高いが、未だ罹患していない対象において、眼疾患への罹患を防止すること、または、眼疾患に罹る可能性を低減することを意味する。眼疾患に罹る可能性があるが、未だ罹患していない対象には、例えば、自覚症状はないが網膜に異常が認められる対象、および、網膜に損傷を受けた可能性がある対象が含まれる。
　本明細書で使用されるとき、「処置する」または「処置」は、眼疾患に罹患している対象において、眼疾患の原因を軽減または除去すること、眼疾患の進行を遅延または停止させること、および／または、眼疾患の症状を軽減、緩和、改善または除去することを意味する。
　本発明の薬剤により処置および／または予防される眼疾患には、網膜の細胞の変性および／または細胞死に起因または関連するすべての眼疾患が含まれ、例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性が含まれる。緑内障には、正常眼圧緑内障および眼圧降下療法に不応性の緑内障が含まれる。加齢黄斑変性には、滲出型加齢黄斑変性および萎縮型加齢黄斑変性が含まれる。
　正常人の眼圧は１０～２１ｍｍＨｇであるが、眼圧が何らかの原因によりこの範囲以上、典型的には２５ｍｍＨｇ以上に上昇することによって網膜神経節細胞が変性または脱落して、緑内障を発症すると考えられてきた。しかし近年、眼圧が正常値（１０～２１ｍｍＨｇ）であるにも拘わらず緑内障を発症する症例が非常に多くみられ、そのような患者には眼圧降下療法が適用できないか、有効ではないか、あるいは不十分である場合がある。また高眼圧を伴う緑内障患者であっても、眼圧降下療法が有効ではないか、あるいは不十分である場合もある。本発明の薬剤は、眼圧に非依存的に網膜神経節細胞の変性または脱落を抑制することができるので、正常眼圧緑内障および眼圧降下療法に不応性の緑内障の処置にも有用である。緑内障の予防における対象には、視野検査で異常が認められる対象、および、視神経乳頭陥凹拡大、神経線維層および／または神経節細胞層の菲薄化が認められる対象が含まれる。
　本発明の薬剤は眼圧に非依存的に緑内障を処置し得るが、このことは本発明の薬剤と眼圧降下療法の併用を除外することを意図するわけではない。本発明の薬剤と併用することができる眼圧降下療法には、緑内障または高眼圧症の処置用薬物または眼圧降下剤の投与、レーザー手術または外科手術等が含まれるが、これらに限定されない。
　網膜色素変性は、神経細胞の一種である視細胞、特に杆体細胞の細胞死によって引き起こされる疾患である。視細胞で働く遺伝子の異常により、視細胞が変性脱落することにより引き起こされる。網膜色素変性は遺伝性であり、常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、Ｘ染色体劣性遺伝により遺伝する。約５０種の原因となる遺伝子の変異が知られている。本発明の薬剤は、原因遺伝子の種類に拘わらず、また、その原因遺伝子が明らかであるかどうかに拘わらず、網膜色素変性を処置および／または予防し得る。網膜色素変性の予防における対象には、網膜色素変性の原因となる遺伝子変異を有する対象、および、原因遺伝子が明らかであるかどうかに拘わらず、遺伝学的に網膜色素変性の発症が予想される対象が含まれる。
　加齢黄斑変性は滲出型と萎縮型に分けられる。滲出型は黄斑部の網膜色素上皮細胞－ブルッフ膜－脈絡膜の変化により発生する脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：ＣＮＶ）とその増殖変化を本態とする疾患である。ＣＮＶは網膜色素上皮下、ついで網膜下に発育する。出血、滲出による網膜色素上皮剥離、網膜剥離を呈し、それらが吸収された後には萎縮・瘢痕が形成され、高度の永続する視力低下を生じ、その進行は速い。萎縮型では黄斑部に網膜色素上皮－脈絡毛細血管板の地図状萎縮病巣が形成されるが、進行は緩慢である。
　網膜色素上皮細胞は視細胞の外節の貪食機能を始め神経網膜の環境を保持する上で重要な役割を果たしているが、加齢性の変化として、消化残渣物としてのリポフスチンの蓄積が起こり、ドルーゼンと呼ばれる異常な構造が形成される。また、加齢とともに色素上皮下のブルッフ膜の肥厚が起こり、視細胞－網膜色素上皮－ブルッフ膜間の生理的環境に変化が生じる。こうした変化によって起こった慢性炎症や虚血が脈絡膜からの新生血管の原因になると考えられており、新生血管の発生・発育に最も大きな作用を及ぼす生理活性物質として、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。ＣＮＶはブルッフ膜の破損部から網膜色素上皮下、網膜下、場合により網膜内へと進展してくる。
　現在のところ、萎縮型加齢黄斑変性に対しては、有効な治療方法はない。滲出型加齢黄斑変性に対しては、有効な治療方法は、形成された新生血管に対する血管退縮治療（抗ＶＥＧＦ治療、光線力学療法）のみである。本発明の薬剤は、ドルーゼンを除去するか、あるいはドルーゼンの形成または増加を抑制することにより、血管退縮治療とは異なる作用機序で、萎縮型および滲出型の加齢性黄斑変性を処置および／または予防できる。加齢黄斑変性の予防における対象には、眼底検査でドルーゼン形成などの異常が認められる対象、片眼のみにＣＮＶまたはドルーゼン形成などの異常が認められる対象、遺伝子多型などの検査により加齢黄斑変性発症のリスクが高いと認められる対象、および、加齢黄斑変性の家族歴を有する対象が含まれる。
　本発明の薬剤は血管退縮治療とは異なる作用機序で、萎縮型および滲出型の加齢黄斑変性を処置および／または予防し得るが、このことは本発明の薬剤と血管退縮治療、ステロイド剤、外科手術などとの併用を除外することを意図するわけではない。本発明の薬剤と併用することができる血管退縮治療には、抗ＶＥＧＦ剤の硝子体内投与、並びに、光線力学療法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤と併用することができる外科手術には、ＣＮＶの除去、硝子体内出血の除去、網膜下出血の移動を目的とするものが含まれる。
　本発明の薬剤の適用対象としては、動物、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。なお、ヒト以外の動物に適用する場合、本発明の薬剤の投与量は、動物の体重もしくは大きさに応じて適宜加減すればよい。
　本発明の薬剤の投与方法は特に限定されないが、経口投与、直腸投与、注射、輸液、点眼、硝子体内注射による投与等の一般的な投与経路を経ることができる。
　経口投与の剤形としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、（マイクロ）カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などが挙げられる。また注射による投与の剤形としては、静脈直接注入用、点滴投与用、硝子体注射用、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤形を採用することができる。
　これらの剤形は、常法により製剤化することによって製造される。さらに製剤上の必要に応じて、医薬的に許容し得る各種の製剤用物質を配合することができる。製剤用物質は製剤の剤形により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げられる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよびその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコール、および溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
　本発明の薬剤はまた、点眼剤の形態で投与することができる。点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、製造することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内である。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、製造することができる。
　硝子体内投与用の注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤等を必要に応じて用い、製造することができる。
　本発明の薬剤の投与量は、対象患者の年齢、体重もしくは病態、または医薬の剤形もしくは投与方法などによっても異なるが、成人１日あたり、イソロイシン０.００５ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０.０１ｇ／ｋｇ体重～１０ｇ／ｋｇ体重、バリン０.００５ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重を目安とする。
　一般の成人の場合、好ましくは、成人１日あたり、イソロイシン０.０１ｇ／ｋｇ体重～１ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０.０２ｇ／ｋｇ体重～２ｇ／ｋｇ体重、バリン０.０１ｇ／ｋｇ体重～１ｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは、イソロイシン０.０２ｇ／ｋｇ体重～０.２ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０.０４ｇ／ｋｇ体重～０.４ｇ／ｋｇ体重、バリン０.０２ｇ／ｋｇ体重～０.２ｇ／ｋｇ体重である。アミノ酸の全体量としては１日あたり０.０１ｇ／ｋｇ体重～２ｇ／ｋｇ体重程度が好ましい。上記１日あたりの量は一度に、もしくは数回に分けて投与することができる。投与の時期としては特に限定されず、例えば食前、食後、食間のいずれでもよい。また、投与期間も特に限定されない。
　なお、本発明の薬剤の有効成分である分岐鎖アミノ酸の投与量について算出する際、その値は、本発明が目的とする作用とは別目的で（例えば通常の食生活の必要から、または別の疾患の治療を目的として）摂取もしくは投与される分岐鎖アミノ酸については、前記算出に含める必要はない。例えば、通常の食生活から摂取される１日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を、前記本発明における有効成分の１日あたりの投与量から控除する必要はない。
　本発明の薬剤の有効成分であるイソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンは、それぞれが単独もしくは任意の組み合わせで製剤に含有されていてもよく、または全てが１種の製剤中に含有されていてもよい。別途製剤化して投与する場合、それらの投与経路、投与剤形は同一であっても、異なっていてもよく、また各々を投与するタイミングも、同時であっても別々であってもよい。従って、投与剤形、投与時期、投与経路などは、適宜決定することができる。即ち、本発明の薬剤は、複数の分岐鎖アミノ酸を含有する製剤であってもよく、またそれぞれを別途製剤化して併用するような併用剤であってもよい。本発明の薬剤は、これら全ての形態の製剤を包含するものである。特に、同一製剤中に全ての分岐鎖アミノ酸を含有する形態が、簡便に投与できるため好ましい。
　本発明において、「重量比」とは、製剤中のそれぞれの成分の重量の比を示す。例えば、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの各有効成分を１つの製剤中に含めた場合には、個々の重量の比であり、各有効成分のそれぞれを単独でまたは任意の組み合わせで複数製剤中に含めた場合には、各製剤に含められる各有効成分の合計重量の比である。
　また本発明において、実際の投与量の比は、投与対象（即ち患者）あたりの各有効成分１回投与量あるいは１日投与量の比である。例えば、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの各有効成分を１つの製剤中に含め、それを投与対象に投与する場合には、重量比が投与量比に相当する。各有効成分を単独または任意の組み合わせで複数の製剤中に含めて投与する場合には、１回あるいは１日投与する各製剤中の各有効成分の合計重量の比が投与量比に相当する。
　イソロイシン、ロイシン、およびバリンは既に、医薬・食品分野において広く用いられていて、安全性は確立している。例えば、これらのアミノ酸を１：２：１.２の重量比で含有する製剤の急性毒性（ＬＤ５０）は、マウスに経口投与する場合でも、１０ｇ／ｋｇ以上である。
　本発明の薬剤は、単独で、または、１種またはそれ以上のさらなる有効成分、特に、眼疾患の処置および／または予防のための有効成分と併用できる。
　本発明に関して、成分を「併用する」ことは、全成分を含有する投与剤形の使用および各成分を別個に含有する投与剤形の組合せの使用のみならず、それらが同じ疾患の予防および／または処置に使用される限り、各成分を同時に、または、いずれかの成分を遅延して投与することも意味する。２種またはそれ以上のさらなる有効成分を併用することも可能である。
　眼疾患が緑内障である場合、併用に適する有効成分には、例えば、交感神経刺激薬（エピネフリン、ジピベフリン等の非選択性刺激薬、アプラクロニジン、ブリモニジン等のα２刺激薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ベタキソロール、ニプラジロール、レボブノロール等のβ遮断薬、ブナゾシン等のα１遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピン、ジスチグミン等）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト等）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（リパスジル塩酸塩等）などの眼圧降下剤が含まれ、特に、ラタノプロスト、トラボプロストおよびタフルプロストなどのプロスタグランジン類、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬並びにブリモニジンが含まれる。
　眼疾患が加齢黄斑変性である場合、併用に適する有効成分には、例えば、抗ＶＥＧＦ剤（ラニビズマブ、ペガプタニブ、アフリベルセプト、ベバシズマブなど）の抗血管新生薬およびステロイド剤（トリアムシノロンアセトニドなど）が含まれ、特に、ペガプタニブおよびラニビズマブが含まれる。
　併用に適する他の有効成分には、例えば、ビタミン１２などのビタミン類、ルテインなどのカロテノイド類が含まれる。
　本発明の薬剤の投与に加えて、薬物療法以外の眼疾患の治療法を実施することもできる。適する治療法には、例えば、外科手術、光線力学療法、遺伝子治療、再生医療、人工網膜移植、レーザー治療が含まれる。
　別の態様では、本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤を提供する。好ましい態様では、網膜の細胞は、視細胞、網膜色素上皮細胞および網膜神経節細胞を含む。
　本発明の網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤は、上述の眼疾患の処置および／または予防剤と同様に製造および使用することができる。本発明において、網膜の細胞の変性および／または細胞死、並びにその抑制は、当分野で知られている方法により、例えば、光干渉断層検査や補償光学走査型レーザー検眼鏡により、確認することができる。
　本発明の網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤は、網膜の細胞の変性および／または細胞死に起因する眼疾患を処置および／または予防することができる。また、本発明の網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤は、網膜の細胞の変性および／または細胞死を抑制することにより、網膜の細胞を保護することができる。また、本発明の網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤は、網膜の細胞の変性および／または細胞死に起因する視機能の低下を抑制することができる。
　さらなる態様では、本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、視機能低下の抑制剤を提供する。
　本発明の視機能低下の抑制剤は、上述の眼疾患の処置および／または予防剤と同様に製造および使用することができる。本発明において、視機能の低下は、矯正視力の低下および／または視野の異常、色覚の異常、を意味し、夜盲、視野欠損、視野狭窄、変視、失明などを含む。視機能の低下およびその抑制は、当分野で知られている方法により、例えば、視力検査、視野検査、網膜電図検査、網膜感度検査、中心フリッカー検査、色覚検査、視覚誘発電位などにより、確認することができる。ある態様では、視機能の低下は、網膜の細胞の変性および／または細胞死に起因する。他の態様では、視機能の低下は眼疾患に起因する。
　また、ある態様では、本発明は、眼疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種の使用を提供する。
　他の態様では、本発明は、網膜の細胞の変性および／または細胞死を抑制するための医薬を製造するための、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種の使用を提供する。
　他の態様では、本発明は、視機能低下を抑制するための医薬を製造するための、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種の使用を提供する。
　これらの態様では、上述の眼疾患の処置および／または予防剤の製造方法に準じて、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を、医薬の製造のために使用できる。
　また、ある態様では、本発明は、眼疾患の処置および／または予防において使用するための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を提供する。
　他の態様では、本発明は、網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制において使用するための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を提供する。
　他の態様では、本発明は、視機能低下の抑制において使用するための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を提供する。
　これらの態様では、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種は、上述の眼疾患の処置および／または予防剤に準じて使用される。
　また、ある態様では、本発明は、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を対象に投与することを含む、眼疾患の処置および／または予防方法を提供する。
　他の態様では、本発明は、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を対象に投与することを含む、網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制方法を提供する。
　他の態様では、本発明は、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を対象に投与することを含む、視機能低下の抑制方法を提供する。
　これらの態様では、上述の眼疾患の処置および／または予防剤の使用方法に準じて、有効成分としてのイソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を対象に投与することができる。
　さらに、本発明の有効成分である分岐鎖アミノ酸は、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善の効果を有する機能性食品の形態でも簡便に使用することができる。従って、本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品を提供する。本発明の食品は、本発明の食品の有効成分、すなわち分岐鎖アミノ酸を含む一般的な食事形態であればいかなるものでも良い。例えば、適当な風味を加えてドリンク剤、例えば清涼飲料、粉末飲料とすることもできる。具体的には、例えば、ジュース、牛乳、菓子、ゼリー、ヨーグルト、飴等として飲食することができる。また、例えば、製造業者または消費者により他の食品に添加して摂取される食品添加剤の形態であっても良く、経口投与用の医薬と同様の形態であっても良い。
　また、このような食品を、保健機能食品またはダイエタリーサプリメントとして提供することも可能である。この保健機能食品には、特定保健用食品および栄養機能食品なども含まれる。特定保健用食品は、例えば、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善など、特定の保健の目的が期待できることを表示できる食品である。また、栄養機能食品は、１日あたりの摂取目安量に含まれる栄養成分量が、国が定めた上・下限値の規格基準に適合している場合その栄養成分の機能の表示ができる食品である。ダイエタリーサプリメントには、いわゆる栄養補助食品または健康補助食品などが含まれる。本発明において、特定保健用食品には、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善などの用途に用いるものであるという表示を付した食品、さらには、かかる用途に用いるものである旨を記載した書類（いわゆる能書き）などをパッケージとして包含する食品なども含まれるものとする。
　本発明の食品の摂取量、摂取期間は、本発明の薬剤の投与量、投与期間の記載に基づき、本発明の食品が所望の効果を示すように適宜設定することができる。
　他の態様では、本発明は、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品を製造するための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種の使用を提供する。別の態様では、本発明は、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善のための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種の使用を提供する。別の態様では、本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む食品を摂取または投与することによる、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善方法を提供する。別の態様では、本発明は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む食品を投与することを含む、眼疾患のリスクを低減する、または、視機能を維持もしくは改善する非治療的方法を提供する。
　下記実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
　以下の実施例において、ロイシン、イソロイシン及びバリンを２：１：１.２の割合で含む分岐鎖アミノ酸の混合物をＢＣＡＡとして使用した。ＢＣＡＡはγ-シクロデキストリン水溶液（CAVAMAX W8, Wacker fine chemicals）への溶解後に投与した。
実施例１：比較的高齢の網膜色素変性モデルにおける薬理試験
　網膜色素変性モデルとして、ｒｄ１２マウス（The Jackson Laboratory）（Pang, J.J., Chang, B., Hawes, N.L., et al. 2005. Retinal degeneration 12 (rd12): a new, spontaneously arising mouse model for human Leber congenital amaurosis (LCA). Molecular vision 11, 152-162）を用いた。このマウスモデルでは、ゆっくりと視細胞の細胞死が進行する。１３か月齢のｒｄ１２マウス３４匹を、ＢＣＡＡ投与群（１７匹）および対照群（１７匹）の２群に分けた。１３か月齢からＢＣＡＡ群ではＢＣＡＡ７.５ｇ／ｌを含む水の自由飲水により、ＢＣＡＡを経口投与した（約１.６ｋｇ／ｋｇ／日）。対照群には、同じ方法で水のみを与えた。
　１３か月齢および１９か月齢にて、光干渉断層検査（optical coherence tomography；ＯＣＴ）を行った。ケタミン７０ｍｇ／ｋｇ＋キシラジン１４ｍｇ／ｋｇの筋肉注射によりマウスを麻酔した。トロピカミド・フェニレフリン点眼により、マウスを散瞳させた。光干渉断層検査には、２５Ｄアダプターレンズを装着した Spectralis HRT+OCT（Heidelberg Engineering, Inc.）を使用した。マウス角膜にポリメタクリル酸メチル製のコンタクトレンズを設置し、視神経乳頭を中心に縦に３０度×１５度の範囲を連続撮影した。視神経乳頭中心の３６６μｍの範囲（中心の１２２μｍの範囲は除外）の全層網膜厚を測定した。
　全層網膜厚測定の結果を図１に示す。１３か月齢では、平均全層網膜厚は対照群で２０２.４±９.０μｍ、ＢＣＡＡ群で２０３.０±９.０μｍであり、有意差は認められなかった（Ｐ＝０.４０）。１９か月齢では、平均全層網膜厚は対照群で１８４.９±１０.２μｍ、ＢＣＡＡ群で１９４.４±１２.６μｍであり、ＢＣＡＡ群の方が厚かった（Ｐ＝０.００４９）。
　同様の方法で、視細胞層厚を測定した。視神経乳頭を中心に垂直に３０度のラインスキャンを撮影した。視神経乳頭より２４４μｍ上下の部位で視細胞層厚（外顆粒層厚と視細胞内節・外節厚の和）を測定した。視細胞層厚測定の結果を図２に示す。１３か月齢では、平均視細胞層厚は対照群で５８.５±６.３μｍ、ＢＣＡＡ群で５９.７±４.６μｍであり、有意差は認められなかった（Ｐ＝０.２０）。１９か月齢では、視細胞層厚は対照群で３９.４±７.４μｍ、ＢＣＡＡ群で４５.３±６.８μｍであり、ＢＣＡＡ群の方が厚かった（Ｐ＝０.００７）。
　１９か月齢にて、明順応網膜電図検査（electroretinogram；ＥＲＧ）を行った。全身麻酔（ケタミン７０ｍｇ／ｋｇ＋キシラジン１４ｍｇ／ｋｇ筋注）下で検査を行った。トロピカミド・フェニレフリン点眼により、マウスを散瞳させた。コンタクトレンズ型ＬＥＤ電極（メイヨー）を用い、LS-W（メイヨー）にて１０ｃｄｓ／ｍ２の刺激光で刺激し、PowerLab 2/25（AD Instruments, New South Wales, Australia）にて、波形を記録し、明順応網膜電図のｂ波振幅を測定した。結果を図３に示す。ｂ波の振幅は、対照群で１２.２±５.０μＶ、ＢＣＡＡ群で１４.９±６.０μＶであり、ＢＣＡＡ群の方が大きかった（Ｐ＝０.０４６）。
　１９か月齢にて、眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒドにより終夜固定し、網膜をヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色した。視神経を通る垂直断切片を用いて、視神経乳頭縁から４００－５００μｍの範囲の外顆粒層の細胞数を計測した（各ｎ＝４眼）。図４に示す通り、オスでは、細胞数は対照群で７８.８±５.０個、ＢＣＡＡ群で１００±１１.２個であり、ＢＣＡＡ群の方が多かった（Ｐ＝０.００７）。全体では、細胞数は対照群で９５.３±２０.０個、ＢＣＡＡ群で１０１.１±１６.４個であり、ＢＣＡＡ群の方が多かった（Ｐ＝０.２６）。
　１９か月齢で摘出した眼球から、網膜外組織（網膜色素上皮、脈絡膜および強膜を含む）および神経網膜を取り出し、ＣＨＯＰ：ＧＡＤＤ１５３（Ｒ－２０）抗体（Santa Cruz Biotechnology）、１：１０００希釈、カスパーゼ－３：切断型カスパーゼ－３（cleaved caspase-3）(D175) 抗体（cell signaling）、１：１０００希釈を使用して、ウェスタンブロットを行った。対照として、アクチン：抗アクチン抗体（Millipore）、１：１００００希釈を使用した。結果を図５に示す。小胞体ストレスマーカーとして知られているＣＨＯＰは、網膜外組織で、ＢＣＡＡ群で抑制されていた。アポトーシスのマーカーである切断型カスパーゼ－３は、網膜で、ＢＣＡＡ群で抑制されていた。
　これらの結果は、進行期の網膜色素変性のモデルである比較的高齢のｒｄ１２マウスにおいて、ＢＣＡＡが視細胞の変性および細胞死を抑制し、視機能の低下を抑制したことを示す。
実施例２：正常眼圧緑内障モデルにおける薬理試験
　進行が遅い正常眼圧緑内障のマウスモデルであるＧＬＡＳＴ欠損（ヘテロ+/-）マウス（The Journal of Clinical Investigation, Volume 117, Number 7, July 2007）をマウスB6.Cg-Tg (Thy 1-CFP) 23Jrs/Jと交配し、ＧＬＡＳＴ欠損（+/-）・Thy 1-CFPマウスを得、正常眼圧緑内障のモデルマウスとして使用した。４週齢のモデルマウス３０匹を、対照群（１５匹）およびＢＣＡＡ投与群（１５匹）の２群に分けた。ＢＣＡＡ群では、４週齢から８週齢にわたり、０.３７５ｇ／ｋｇ／日のＢＣＡＡを週５日、腹腔内投与し、８週齢以降はＢＣＡＡ７.５ｇ／ｌを含む水の自由飲水により、ＢＣＡＡを経口投与した（約１.７ｇ／ｋｇ／日）。対照群には、４週齢から８週齢にわたり、生理食塩水を週５日、腹腔内投与し、８週齢以降は自由飲水によりＢＣＡＡを含まない水を与えた。
　１２か月齢でマウスから眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒドにて１時間固定後、網膜をフラットマウントにし、視神経乳頭中心から１２００μｍの位置で、２５０μｍ×２５０μｍの範囲で、ＣＦＰ蛍光をもつ細胞の数を計測した（図６）。これらの細胞は、網膜神経節細胞と考えられる。細胞数は、対照群で１１０±９.６個、ＢＣＡＡ群で１２４.８±７.５個であり、ＢＣＡＡ群の方が多かった（Ｐ＝０.０１６）。
　１８か月齢で、マウスから眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒドにて終夜固定後、パラフィンに包埋し、眼球後方の視神経部を垂直断した切片にて、視神経断面を写真撮影し、視神経乳頭径を測定した（図７）。視神経乳頭径は、神経節細胞の数を反映する。視神経乳頭径の中央値は、対照群で４５３５２μｍ２、ＢＣＡＡ群で７０６３７μｍ２であり、ＢＣＡＡ投与群の方が高かった。
　これらの結果は、正常眼圧緑内障モデルにおいて、ＢＣＡＡが網膜神経節細胞の変性および細胞死を抑制したことを示す。
実施例３：比較的老齢の加齢黄斑変性モデルにおける薬理試験
　加齢黄斑変性のモデルとして、ＣＣＲ２（単球走化活性化因子（ＭＣＰ－１）受容体）欠損マウス（The Jackson Laboratory）（Nat Med. 2003 Nov;9(11):1390-7. Epub 2003 Oct 19. An animal model of age-related macular degeneration in senescent Ccl-2- or Ccr-2-deficient mice. Ambati J1, Anand A, Fernandez S, Sakurai E, Lynn BC, Kuziel WA, Rollins BJ, Ambati BK）を用いた。９か月齢のＣＣＲ２欠損マウス３４匹を、対照群（２４匹）およびＢＣＡＡ投与群（１０匹）の２群に分けた。ＣＣＲ２欠損マウスに対して、９か月齢から、γ－シクロデキストリン水溶液に溶解したＢＣＡＡ（７.５ｇ／ｌ）を含む水の自由飲水により、ＢＣＡＡを経口投与した。対照マウスには、同じ方法で水のみを与えた。
　９か月齢から１５か月齢まで１か月毎に、視神経乳頭を中心とした眼底カラー写真を撮影し（Micron III, Phoenix Research Laboratories）、ドルーゼン数を評価した。代表的な写真を図８に示す。白色の粒状の構造がドルーゼンである。図中、白点線は、ドルーゼンが多い場所を示す。ＢＣＡＡ投与群で、ドルーゼン数の増加が抑制されるものが多く存在した。投与開始９か月齢でのドルーゼン数からの各月のドルーゼン数の増減を図９に示す。ＢＣＡＡ投与群（ｎ＝１４眼）では、対照群（ｎ＝１６眼）と比較して、１０か月齢以降、ドルーゼンの増加が有意に抑制された（Ｐ＝０.０４３（１０か月齢）、０.０１５（１１か月齢）、０.０４６（１２か月齢）、０.０１５（１３か月齢）、０.０１８（１４か月齢）、０.０１６（１５か月齢））。
　１５か月齢にて、暗順応網膜電図検査（ＥＲＧ）を行った。ＥＲＧの２４時間前からマウスを暗順応させ、全身麻酔（７０ｍｇ／ｋｇケタミン＋１４ｍｇ／ｋｇキシラジン筋注）、散瞳下（０.５％フェニレフリン、５％ネオシネジン）で検査を行った。暗順応下にて、コンタクトレンズ型ＬＥＤ電極を用い、LS－Wにて０.０１ｃｄｓ／ｍ２の刺激光で刺激してPowerLab 2/25にて波形を記録し、ｂ波の振幅を測定し、同様に３ｃｄｓ／ｍ２の刺激光で刺激して波形を記録し、ａ波の振幅を測定した。結果を図１０に示す。ａ波の振幅は、対照群で１６３.６±６５.２μＶ、ＢＣＡＡ群で２０７.０±４７.４μＶであり、ＢＣＡＡ群の方が大きかった（Ｐ＝０.００２６）。ｂ波の振幅は、対照群で２２３.１±８２.０μＶ、ＢＣＡＡ群で３０８.４±５６.８μＶであり、ＢＣＡＡ群の方が大きかった（Ｐ＝０.００１６）。
　１５か月齢にて、眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒドにより終夜固定し、網膜をＨＥ染色し、網膜切片を観察した。図１１は、１５か月齢におけるＣＣＲ２欠損マウスの網膜切片を示す（上段：４０倍、下段：１００倍）。水のみを投与した対照群では、網膜色素上皮に空胞変性を生じているのに対し（矢頭）、ＢＣＡＡ投与群では、空胞変性は認められなかった（上段）。また、対照群のブルッフ膜（網膜色素上皮の基底膜）は、ＢＣＡＡ投与群に比べ、著明に肥厚していた（下段、矢印）。
　１５か月齢にて、網膜の電子顕微鏡検査を行った。眼球を摘出し、ＨＥ染色と同様の方法で固定後、１％四酸化オスミウムで固定した。エタノール脱水、エポキシ樹脂包埋の後、超薄切片を作成、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で染色し、染色切片を透過型電子顕微鏡（H-7650、日立株式会社）で観察した。結果を図１２に示す。図１２中、ＲＰＥは網膜色素上皮を示す。網膜下蓄積物は、対照に比べて、ＢＣＡＡ投与群にて少なかった。
　これらの結果は、比較的老齢の加齢黄斑変性モデルマウスにおいて、ＢＣＡＡがドルーゼンの増加を抑制し、視機能の低下を抑制したことを示す。
実施例４：比較的若年の加齢黄斑変性モデルにおける薬理試験
　２か月齢のＣＣＲ２欠損マウス３７匹を、ＢＣＡＡ投与群（１１匹）および対照群（２６匹）の２群に分けた。ＣＣＲ２欠損マウスに対して、２か月齢から、γ－シクロデキストリン水溶液に溶解したＢＣＡＡ（７.５ｇ／ｌ）を含む水の自由飲水により、ＢＣＡＡを投与した。対照マウスには、同じ方法で水のみを与えた。
　９か月齢にて、暗順応網膜電図検査（ＥＲＧ）を行った。ＥＲＧの２４時間前からマウスを暗順応させ、全身麻酔（７０ｍｇ／ｋｇケタミン＋１４ｍｇ／ｋｇキシラジン筋注）、散瞳下（０.５％フェニレフリン、５％ネオシネジン）で検査を行った。暗順応下にて、コンタクトレンズ型ＬＥＤ電極を用い、LS-Wにて０.０１ｃｄｓ／ｍ２の刺激光で刺激し、PowerLab 2/25にて波形を記録し、ｂ波の振幅を測定し、同様に３ｃｄｓ／ｍ２の刺激光で刺激して波形を記録し、ａ波の振幅を測定した（対照 ｎ＝４３眼、ＢＣＡＡ ｎ＝１７眼）。結果を図１３に示す。ａ波の振幅は、対照群で１７４.６±６９.６μＶ、ＢＣＡＡ群で２５１.１±７２.３μＶであり、ＢＣＡＡ群の方が大きかった（Ｐ＝０.００１１）。ｂ波の振幅は、対照群で２５３.１±１１３.２μＶ、ＢＣＡＡ群で３８６.７±１３３.６μＶであり、ＢＣＡＡ群の方が大きかった（Ｐ＝０.００１０）。
　これらの結果は、比較的若年の加齢黄斑変性モデルマウスにおいて、ＢＣＡＡが視機能の低下を抑制したことを示す。
実施例５：網膜色素変性モデルにおける薬理試験
　網膜色素変性モデルとして、ｒｄ１０マウス（B6.CXB1-Pde6brd10/J（Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)より購入、Chang B. et al; Vision Res (2007)）を用いた。このマウスモデルでは、２か月齢までに急速に視細胞が変性する。７日齢のｒｄ１０マウス３５匹を、ＢＣＡＡ投与群（１７匹）および対照群（１８匹）の２群に分けた。ＢＣＡＡ群では、７日齢から２３日齢まで、１.５ｇ／ｋｇ／日のＢＣＡＡを腹腔内投与し、２４日齢以降はＢＣＡＡ７.５ｇ／ｌを含む水の自由飲水により、ＢＣＡＡを経口投与した（約１．７ｇ／ｋｇ／日）。対照群には、７日齢から２３日齢まで生理食塩水を腹腔内投与し、２４日齢以降は自由飲水によりＢＣＡＡを含まない水を与えた。
　２４日齢、３０日齢および３７日齢にて、光干渉断層検査（ＯＣＴ）を行った。ケタミン７０ｍｇ／ｋｇ＋キシラジン１４ｍｇ／ｋｇの筋肉注射によりマウスを麻酔した。トロピカミド・フェニレフリン点眼により、マウスを散瞳させた。光干渉断層検査には、２５Ｄアダプターレンズを装着した Spectralis HRT+OCT（Heidelberg Engineering, Inc.）を使用した。マウス角膜にポリメタクリル酸メチル製のコンタクトレンズを設置し、視神経乳頭を中心に縦に３０度×１５度の範囲を連続撮影した。視神経乳頭中心の３６６μｍの範囲（中心の１２２μｍの範囲は除外）の全層網膜厚を測定した。
　２４日齢では、平均全層網膜厚は対照群で１８８．９±２１．８μｍ、ＢＣＡＡ群で１８７．２±１３．８μｍであり、有意差は認められなかった（Ｐ＝０．３６）。３０日齢では、平均全層網膜厚は対照群で１５３．７±７．４μｍ、ＢＣＡＡ群で１５５．０±６．３μｍであり、有意差は認められなかった（Ｐ＝０．２７）。３７日齢では、平均全層網膜厚は対照群で１４４．２±５．７μｍ、ＢＣＡＡ群で１４９．８±３．３μｍであり、ＢＣＡＡ群の方が厚かった（Ｐ＜０．０１）。３７日齢の全層網膜厚測定の結果を図１４に示す。
　同様の方法で、視細胞層厚を測定した。視神経乳頭を中心に縦に３０度のラインスキャンを撮影した。視神経乳頭より２４４μｍ上下の部位で視細胞層厚（外顆粒層厚と視細胞内節・外節厚の和）を測定した。２４日齢では、平均視細胞層厚は対照群で５０．４±２３．８μｍ、ＢＣＡＡ群で４２．６±１９．１μｍであり、有意差は認められなかった（Ｐ＝０．０９）。３０日齢では、平均視細胞層厚は対照群で１６．８±３．６μｍ、ＢＣＡＡ群で１８．９±６．０μｍであり、有意差は認められなかった（Ｐ＝０．０９）。３７日齢では、視細胞層厚は対照群で１０．１±４．８μｍ、ＢＣＡＡ群で１５．１±３．３μｍであり、ＢＣＡＡ群の方が厚かった（Ｐ＜０．０１）。３７日齢の視細胞層厚測定の結果を図１５に示す。視細胞層厚の中央値をとる３７日齢マウスの光干渉断層計像を、図１６に示す。視機能と相関することが知られているエリプソイド帯（Ellipsoid zone）の連続性はＢＣＡＡ群のほうが対照群よりも保たれているのが見られる。
　２４日齢にて、暗順応網膜電図検査（ＥＲＧ）を行った。ＥＲＧの前に終夜、マウスを暗順応させ、全身麻酔（７０ｍｇ／ｋｇケタミン＋１４ｍｇ／ｋｇキシラジン筋注）下で検査を行った。トロピカミド・フェニレフリン点眼により、マウスを散瞳させた。暗順応下にて、コンタクトレンズ型ＬＥＤ電極を用い、LS-Wにて０.０１ｃｄｓ／ｍ２および３．０ｃｄｓ／ｍ２の刺激光で刺激してPowerLab 2/25にて波形を記録し、ｂ波の振幅を測定した。結果を図１７に示す。ｂ波の振幅は、刺激光強度０．０１ｃｄｓ／ｍ２にて、対照群で１８．８±１６．８μＶ、ＢＣＡＡ群で４０．１±５０．２μＶ（Ｐ＜０．０１）であり、刺激光強度３．０ｃｄｓ／ｍ２にて、対照群で７６．４±６１．３μＶ、ＢＣＡＡ群で１２１．３±１１５．９μＶ（Ｐ＝０．０２）であり、いずれもＢＣＡＡ群の方が大きかった。
　３０日齢および３７日齢にて、明順応網膜電図検査を行った。全身麻酔（ケタミン７０ｍｇ／ｋｇ＋キシラジン１４ｍｇ／ｋｇ筋注）下で検査を行った。トロピカミド・フェニレフリン点眼により、マウスを散瞳させた。マウスにコンタクトレンズ型ＬＥＤ電極を装着させ、LS－Wにて３ｃｄｓ／ｍ２、１０ｃｄｓ／ｍ２および３０ｃｄｓ／ｍ２の刺激光で刺激し、PowerLab 2/25にて波形を記録し、明順応網膜電図のｂ波振幅を測定した。３０日齢において、ｂ波の振幅は、刺激光強度３ｃｄｓ／ｍ２にて、対照群で１０．０±９．７μＶ、ＢＣＡＡ群で１４．８±１１．０μＶ（Ｐ＝０．０３）であり、刺激光強度１０ｃｄｓ／ｍ２にて、対照群で１５．７±１２．０μＶ、ＢＣＡＡ群で２４．９±２１．２μＶ（Ｐ＝０．０１）、刺激光強度３０ｃｄｓ／ｍ２にて、対照群で２０．６±１６．３μＶ、ＢＣＡＡ群で３６．３±２２．４μＶ（Ｐ＜０．００１）であり、いずれもＢＣＡＡ群の方が大きかった（図１８）。３７日齢では、刺激光強度３ｃｄｓ／ｍ２でのｂ波の振幅は、対照群で８．７±４．０μＶ、ＢＣＡＡ群で９．３±４．４μＶであり、有意差は認められなかった（Ｐ＝０．２９）。刺激光強度１０ｃｄｓ／ｍ２では、対照群で６．７±３．１μＶ、ＢＣＡＡ群で１５．６±１１．０μＶ（Ｐ＜０．０００１）、刺激光強度３０ｃｄｓ／ｍ２では、対照群で９．７±５．５μＶ、ＢＣＡＡ群で２０．５±１４．０μＶ（Ｐ＜０．０００１）であり、いずれもＢＣＡＡ群の方が大きかった。ｂ波振幅の中央値をとる３０日齢マウスの明順応網膜電図検査の結果を、図１９に示す。ＢＣＡＡ群のほうが対照群よりも波形が保たれているのが見られる。
　これらの結果は、網膜色素変性モデルにおいて、ＢＣＡＡが視細胞の変性および細胞死を抑制し、視機能の低下を抑制したことを示す。

Claims (15)

  1. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、眼疾患の処置および／または予防剤。
  2. 　イソロイシンを有効成分として含有する、請求項１に記載の眼疾患の処置および／または予防剤。
  3. 　イソロイシンを有効成分として含有し、かつロイシンおよびバリンを有効成分として含有しない、請求項１または請求項２に記載の眼疾患の処置および／または予防剤。
  4. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有する、請求項１に記載の眼疾患の処置および／または予防剤。
  5. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１.５～２.５：０.８～１.７である、請求項４に記載の眼疾患の処置および／または予防剤。
  6. 　眼疾患が、緑内障、網膜色素変性または加齢黄斑変性である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の眼疾患の処置および／または予防剤。
  7. 　眼圧降下剤と併用される、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の眼疾患の処置および／または予防剤。
  8. 　抗ＶＥＧＦ剤と併用される、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の眼疾患の処置および／または予防剤。
  9. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤。
  10. 　網膜の細胞が、視細胞、網膜色素上皮細胞および網膜神経節細胞からなる群から選択される、請求項９に記載の網膜の細胞の変性および／または細胞死の抑制剤。
  11. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、視機能低下の抑制剤。
  12. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品。
  13. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有する、請求項１２に記載の眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品。
  14. 　イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１.５～２.５：０.８～１.７である、請求項１３に記載の眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品。
  15. 　眼疾患が、緑内障、網膜色素変性または加齢黄斑変性である、請求項１２ないし請求項１４のいずれかに記載の眼疾患のリスクの低減、または、視機能の維持もしくは改善用の食品。
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WO2005049006A1 (ja) * 2003-11-21 2005-06-02 Ajinomoto Co., Inc. 糖尿病治療剤
JP2013527222A (ja) * 2010-06-03 2013-06-27 ラオフ・レキク 神経保護性および網膜保護性医薬であるｎ−アセチル−ｄｌ−ロイシン

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