WO2016117242A1 - 溶解性の高いアセトン付加ピロロキノリンキノン塩 - Google Patents

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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to an alkali metal of 5-hydroxy-4-oxo-5- (2-oxopropyl) -4,5-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-f] quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid
  • the present invention relates to a salt, a co-crystal and a production method thereof.
  • HEP 5-hydroxy-4-oxo-5- (2-oxopropyl) -4,5-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-f] quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid
  • HOP acetone adduct pyrroloquinoline quinone.
  • the structure of HOP was used to determine the structure of pyrroloquinoline quinone (for example, see Non-Patent Document 1).
  • HOP is a white to yellow substance.
  • Cell proliferation activity is an important function for increasing culture productivity or skin metabolism when used as a medium component, cosmetic, or pharmaceutical.
  • pyrroloquinoline quinone PQQ
  • pyrroloquinoline quinone is problematic in that it is poorly soluble in water and easily deteriorated with discoloration and has poor stability. Therefore, a compound that can be expected to have the same effect as pyrroloquinoline quinone, has excellent solubility, and has excellent resistance to deterioration and discoloration has been desired.
  • HOP which is an aldol adduct of PQQ
  • PQQ pyrroloquinoline quinone
  • HOP derivative has the same effect as pyrroloquinoline quinone, it has excellent solubility, resistance to discoloration, and resistance to discoloration. If it is excellent, it can be expected to be applied in uses such as medium components, cosmetics, and pharmaceuticals.
  • HOP has a cell proliferation activity, and even when HOP is used at a higher concentration than PQQ, the cell proliferation rate is decreased with respect to the concentration. It turns out that it is hard to occur. Furthermore, there has been no report on a co-crystal containing an alkali metal salt of HOP or an alkali metal salt of HOP. In particular, it became clear in the course of the present inventors that HOP tends to be colored due to changes in pH, and the alkali metal salt isolation method removes moisture by reacting alkali metal hydroxide with tricarboxylic acid in an aqueous solution. There is a problem that it is difficult to isolate it as a clean solid by the simple method.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and has a high solubility and resistance to discoloration, a novel alkali metal salt of HOP, a method for producing the same, and a novel cocrystal containing the alkali metal salt of HOP The purpose is to provide.
  • HOP has cell proliferation activity, is less reactive with other substances such as reducing agents and amino acids than pyrroloquinoline quinone, and is stable and hardly deteriorated.
  • HOP is an alkali metal salt, so that the solubility is drastically improved, and a method capable of stably producing a salt with suppressed coloring is found, and the above problems are solved by the following items. I found out that I can do it.
  • an alkali metal salt represented by the following formula (1) (In the above formula (1), M 1 , M 2 , and M 3 each independently represent hydrogen or an alkali metal, and one or more of M 1 , M 2 , and M 3 is an alkali metal. .) [2] Two or more of M 1 , M 2 and M 3 are alkali metals, [1] The alkali metal salt according to [1]. [3] The alkali metal salt according to [1] or [2], wherein the alkali metal is sodium.
  • an HOP alkali metal salt and a stable production method thereof can be provided.
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the crystal obtained in Example 10. 4 is a powder X-ray diffraction spectrum of the crystal obtained in Example 11.
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction spectrum of the powder obtained in Comparative Example 2.
  • the present embodiment a mode for carrying out the present invention (hereinafter referred to as “the present embodiment”) will be described in detail.
  • the present invention is not limited to this, and various modifications can be made without departing from the gist thereof. Is possible.
  • the alkali metal salt of the present embodiment is represented by the following formula (1).
  • the alkali metal salt of the present embodiment is also referred to as “HOP alkali metal salt”, and a compound in which all of M 1 , M 2 , and M 3 are hydrogen atoms is also referred to as “HOP free body”.
  • M 1 , M 2 , and M 3 each independently represent hydrogen or an alkali metal, and one or more of M 1 , M 2 , and M 3 is an alkali metal. .
  • M 1, M 2, and M 1 one or more of the 3 is an alkali metal, M 1, M 2, and of M 3 2 or more or but three, it is preferably an alkali metal.
  • M 1 , M 2 , and M 3 is an alkali metal
  • the solubility of the HOP alkali metal salt in water is further improved. Specifically, as the number of alkali metal substitutions increases, the pH tends to be on the alkali side and the solubility tends to increase. When the number of alkali metals is 3, the solubility is highest.
  • the number of alkali metal substitutions in the HOP alkali metal salt is considered to vary depending on the pH during crystallization in a solvent, and the number of substitutions increases as the acidity changes to alkalinity. Moreover, coloring to a to-be-mixed material can be suppressed more. Therefore, the use of the HOP alkali metal salt of this embodiment is more difficult to be restricted.
  • the HOP alkali metal salt of the present embodiment is a single compound in which only M 1 is an alkali metal if one or more of M 1 , M 2 , and M 3 is an alkali metal, for example. also be a mixture comprising a compound only M 1 is an alkali metal, only M 2 is two or more compounds of compounds is an alkali metal, a compound only M 1 is an alkali metal, M 2 And a mixture containing two or more compounds such as a compound in which M 3 is an alkali metal.
  • the number of moles of alkali metal contained per mole of the HOP alkali metal salt in the entire mixture is preferably 1 mol or more, more preferably 2 to 3 Mol, more preferably 2.5 to 2.9 mol.
  • the solubility is higher and discoloration tends to be further suppressed.
  • the alkali metal is not particularly limited, but is preferably Li, Na, and K, more preferably Na and K, and still more preferably Na.
  • the solubility of the HOP alkali metal salt in water tends to be further improved.
  • Na and K are ions that normally exist in the living body
  • HOP alkali metal salts containing Na and / or K are used for foods, feeds, pharmaceuticals, and quasi drugs for humans or animals. And can be used more safely as an active ingredient of cosmetics and the like.
  • HOP alkali metal salts HOP trisodium salt, HOP tripotassium salt, HOP disodium salt, and HOP dipotassium salt are preferable.
  • HOP alkali metal salts not only have high solubility in water, but can be used more safely as active ingredients for humans or animals, such as foods, feeds, pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics. .
  • HOP alkali metal salts have —COOM 1 groups, —COOM 2 groups, —COOM 3 groups, and —OH groups, and one or more of M 1 , M 2 , and M 3 are alkali metals, It has a maximum of three functional groups from which hydrogen ions can be eliminated. Of these functional groups, the hydrogen ion of any functional group may be eliminated to form a —COO 2 — or —O 2 — group. Note that the desorption state of hydrogen ions may change depending on the crystal state of the HOP alkali metal salt.
  • the HOP alkali metal salt of the present embodiment may be a hydrated salt in which one or two or more water molecules are hydrated, or a solvated salt in which one or more solvent molecules are solvated.
  • the co-crystal of this embodiment includes the above HOP alkali metal salt, and an alkali metal hydrogen carbonate and / or alkali metal carbonate.
  • the HOP co-crystal has a high solubility in water and has higher stability and less discoloration than the HOP alkali metal salt. Therefore, it can be suitably used in uses such as foods, feeds, pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics for humans or animals.
  • the alkali metal bicarbonate and the alkali metal contained in the alkali metal carbonate are preferably Li, Na, and K, more preferably Na and K, and still more preferably Na.
  • the solubility of the HOP co-crystal in water tends to be further improved.
  • Na and K are ions that are normally present in the living body
  • HOP co-crystals containing Na and / or K are used for foods, feeds, pharmaceuticals, quasi-drugs for humans or animals, And it can be used more safely as an active ingredient of cosmetics and the like.
  • the content of the alkali metal hydrogen carbonate in the HOP cocrystal is preferably 1 to 4 mol, more preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of the HOP alkali metal salt.
  • the content of the alkali metal carbonate in the HOP cocrystal is preferably 1 to 3 mol, more preferably 1 to 2 mol, and still more preferably 1 to 1 mol per mol of the HOP alkali metal salt. .5 moles.
  • HOP trialkali metal hydrogen carbonate co-crystal is stable and hardly discolored. Therefore, it has the advantage that it is a stable substance with high solubility.
  • this HOP co-crystal exists in a solid state, when dissolved in water, carbonic acid and hydrogen carbonate escape as carbon dioxide gas and can be handled in substantially the same manner as the above HOP alkali metal salt.
  • the co-crystal has an advantage of imparting physiological activity by carbon dioxide gas in that carbon dioxide gas foams when contacted with water and dissolution of the powder into the liquid is promoted.
  • the method for producing the HOP alkali metal salt of the present embodiment comprises 5-hydroxy-4-oxo-5- (2-oxopropyl) -4,5-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-f] quinoline-2,
  • the method is not particularly limited as long as it is a method having a mixing step of mixing 7,9-tricarboxylic acid and alkali metal hydrogen carbonate and / or alkali metal carbonate in a solvent.
  • HOP-free manufacturing process Prior to the description of the above process, the manufacturing process of the HOP-free body will be described. Although it does not specifically limit as a manufacturing method of a HOP free body, For example, the method of mixing pyrroloquinoline quinone or its salt with acetone, and carrying out an aldol reaction is mentioned.
  • the aldol reaction may be performed in solution, in a suspended state, or in a gel state, but is preferably performed in water.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 180 ° C, more preferably 5 to 130 ° C. Since reaction rate improves more because reaction temperature is 0 degreeC or more, it is industrially preferable. Further, when the reaction temperature is 180 ° C. or lower, the pressure resistance of the required reaction vessel is lowered, and the use of an expensive pressure vessel with high pressure resistance can be omitted, which is industrially preferable.
  • the concentration of pyrroloquinoline quinone in the reaction system is preferably 0.1 to 30% by mass, more preferably 0.5 to 25% by mass, and further preferably 1 to 20% by mass.
  • the amount of acetone used in the reaction system is preferably 0.3 to 50 parts by mass, more preferably 0.5 to 45 parts by mass, and still more preferably, with respect to 1 part by mass of pyrroloquinoline quinone. 1 to 40 parts by mass.
  • the aldol reaction is started by making the pH in the system more than 7 alkaline, and after 3 days to 1 week, the pH in the system is acidified to 1 to 4 while precipitating a HOP-free body, The reaction can be stopped. Then, the HOP free body can be obtained by filtering out the precipitated HOP free body.
  • a base for making it alkaline For example, sodium hydroxide and potassium hydroxide are mentioned.
  • the acid for acidification is not particularly limited, and for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid and the like can be used.
  • the progress of the aldol reaction can be determined by the color change in the system. For example, it can be confirmed that the aldol reaction has progressed by the solution of the red color initially changing to colorless or yellow.
  • general analysis techniques such as liquid chromatography and paper chromatography can also be used.
  • the HOP-free product obtained as described above may be further purified using a usual method such as recrystallization or chromatography.
  • a higher purity HOP free body can be obtained by adding an acid to the aqueous solution containing the HOP free body obtained by the above reaction to bring the pH to 2 or less.
  • the acid used at this time is not particularly limited, and for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid and the like can be used.
  • the obtained HOP-free body does not contain an alkali metal and can be used as a raw material for the HOP salt.
  • the HOP alkali metal salt of the present embodiment can be produced by refining the HOP free body and the alkali metal carbonate and / or alkali metal bicarbonate after mixing them in a solvent.
  • the mixing temperature is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 5 to 45 ° C, and further preferably 10 to 40 ° C.
  • the HOP free body used in the mixing step it is preferable to use a HOP free body purified to a purity of 90% or more in the manufacturing process of the HOP free body.
  • HOP alkali metal salts tend not to discolor when the solvent is sufficient under acidic conditions. Therefore, an alkali metal hydroxide and an alkali metal alkoxide can also be mixed and supplemented.
  • the mixed solvent of water, an organic solvent, or water and an organic solvent is mentioned.
  • the solvent contains water
  • the yield of the HOP alkali metal salt tends to be further improved.
  • the solvent contains an organic solvent
  • the yield of the HOP co-crystal described later tends to be further improved.
  • the content of water contained in the solvent is 90% by mass or more, more preferably 95% by mass or more, with respect to 100% by mass of the solvent.
  • a water-soluble organic solvent is preferable.
  • the water-soluble organic solvent include acetone; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and 2-propanol; acetonitrile; glycols such as propylene glycol; glycerin and the like.
  • the substitution number of the alkali metal salt can be controlled by the molar ratio of the HOP free body to the alkali metal carbonate and / or alkali metal hydrogencarbonate. For example, 1 mol of a HOP free form and 2 mol of an alkali metal hydrogen carbonate are mixed in a solvent, and water is removed by reducing the pressure, whereby a HOP alkali in which two of M 1 , M 2 , and M 3 are alkali metals. Metal salts can be easily obtained.
  • Salting out can also be carried out by adding salting out or a water-soluble organic solvent.
  • the purification treatment temperature is preferably 30 ° C. or lower, more preferably 20 ° C. or lower.
  • the mixing step is performed in an aqueous solvent, and then an organic solvent is added to rapidly precipitate the HOP alkali metal salt.
  • the number of moles of the metal hydrogen carbonate is preferably 1 to 3 moles, more preferably 2 to 3 moles, and further preferably 2 to 2.9 moles with respect to 1 mole of the HOP free form.
  • a HOP alkali metal salt when making a HOP free body, an alkali metal carbonate, and / or an alkali metal hydrogencarbonate react in water, and adding and precipitating an organic solvent, the alkali metal used by a mixing process is used.
  • the number of moles of the carbonate and / or alkali metal bicarbonate is preferably 1 to 3 moles per mole of the HOP free body, and more preferably 2.7 to 3 moles in consideration of treatment at a low temperature. .
  • the co-crystal of this embodiment can be obtained when the HOP alkali metal salt production method is carried out in a solvent containing at least an organic solvent.
  • the organic solvent are the same as those described above.
  • the solvent may contain water according to the target co-crystal.
  • the content of water contained in the solvent is preferably an amount such that the alkali metal carbonate and / or alkali metal bicarbonate remains in the solvent without being completely dissolved, and the optimum value depends on the amount of raw materials charged. Different.
  • the content of water contained in the solvent is preferably 10% by mass or less, more preferably 7.5% by mass or less, and further preferably 5% by mass or less with respect to 100% by mass of the solvent. .
  • the yield of the cocrystal is further improved, and the cocrystal tends to be obtained with good reproducibility.
  • a HOP free body and an alkali metal compound are mixed with a solvent containing at least an organic solvent.
  • the temperature at this time can be 0 to 120 ° C., preferably 0 to 50 ° C. Generally, it is easier to dissolve when the temperature is raised, but it is preferable to mix at a low temperature because it is easy to change in quality.
  • Mixing is preferably performed from the standpoint of uniformity. It is preferred that the mixture dissolves completely.
  • the mixture is left for 0.01 to 96 hours, after which water is removed. Removal can be performed under reduced pressure, spray drying, freeze drying, or the like.
  • the salt of HOP can be obtained as a dry powder.
  • the HOP alkali metal salt and HOP co-crystal of this embodiment have a cell growth promoting action. Moreover, it can be used as a generator of pyrroloquinoline quinone. Therefore, the HOP alkali metal salt and HOP co-crystal of this embodiment are anti-cataract action of pyrroloquinoline quinone function, liver disease prevention treatment action, wound healing action, anti-allergic action, reverse transcriptase inhibition action and glyoxalase I Inhibitory action-Has many pharmacological effects such as anticancer action and nerve fiber regeneration.
  • the HOP alkali metal salt and HOP co-crystal of the present embodiment can be used as an active ingredient of a medicine or functional food. That is, it can be provided in the form of external preparations for skin, injections, oral preparations, suppositories, etc., or in the form of foods and drinks for daily consumption, nutrition-enhanced foods, various hospital foods and the like.
  • it does not specifically limit as an additive used when preparing so that it may suit these forms.
  • a liquid agent For example, saccharides, such as water, fructose, glucose, oils, such as falling raw oil, soybean oil, olive oil, glycols, such as polyethyleneglycol and polypropylene glycol, can be used.
  • the excipient for solid preparations such as tablets, capsules and granules is not particularly limited, and examples thereof include sugars such as lactose, sucrose and mannitol.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include kaolin, talc and magnesium stearate, starch and sodium alginate as disintegrants, polyvinyl alcohol, cellulose and gelatin as binders.
  • surfactant For example, fatty acid ester etc. are mentioned.
  • the plasticizer is not particularly limited, and examples thereof include glycerin. Moreover, you may add a solubility promoter, a filler, etc. as needed.
  • the HOP alkali metal salt and co-crystal of this embodiment may be used alone or in combination with other materials.
  • Other materials that can be combined include vitamins such as vitamin B group, vitamin C and vitamin E, amino acids, carotenoids such as astaxanthin, ⁇ -carotene and ⁇ -carotene, ⁇ 3 fatty acids such as docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid And omega 6 fatty acids such as arachidonic acid, but are not limited thereto.
  • the HOP alkali metal salt of the present embodiment has high solubility and excellent storage stability, so that it can be stored for a long period of time and can be suitably used as an active ingredient in medicines and functional foods.
  • LC condition 259 nm was set as a detection wavelength with an absorbance detector.
  • a YMC-Pack ODS-A (150 mm, 4.6 mm) column at 40 ° C., analysis was performed at a flow rate of 1 mL / min using 30 mM acetic acid-70 mM ammonium acetate as a developing solution.
  • the apparatus used was LC2010 (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • Example 1 Production of HOP disodium
  • a flask was placed in a 35 ° C. water bath and the pressure was gradually reduced from 200 mbar to 30 mbar with an evaporator to remove water and white crystals were obtained. Further, the obtained crystals were dried overnight in a vacuum dryer. From alkali metal analysis using a Horiba sodium electrode and liquid chromatographic analysis (LC analysis) using LC2010 (manufactured by Shimadzu Corporation), it was confirmed that 0.47 g of HOP disodium salt was obtained.
  • LC analysis liquid chromatographic analysis
  • Example 5 Production of HOP trisodium by organic solvent precipitation method
  • HOP free material 4 g of water, and 0.50 g of sodium hydrogen carbonate were mixed in the flask, foaming from the mixed solution was observed.
  • this mixed solution was subjected to ultrasonic waves for 5 minutes, all solid components in the mixed solution were dissolved.
  • 36 mL of methanol was added and stored overnight in a cold storage (4 ° C.), a solid precipitated. The solid was removed by centrifugation to obtain white crystals. Further, the obtained crystals were dried overnight in a vacuum dryer. From alkali metal analysis using a Horiba sodium electrode and liquid chromatographic analysis (LC analysis) using LC2010 (manufactured by Shimadzu Corporation), it was confirmed that 0.41 g of HOP trisodium was obtained.
  • LC analysis liquid chromatographic analysis
  • Example 7 Production of HOP dipotassium
  • HOP dipotassium When 0.39 g of HOP free material, 10 g of water, and 0.20 g of potassium hydrogen carbonate were mixed in the flask, foaming from the mixed solution was observed. When this mixed solution was stirred at 23 ° C. for 1 hour, all solid components in the mixed solution were dissolved. Thereafter, a flask was attached to a 35 ° C. water bath, and the pressure was gradually reduced from 200 mbar to 30 mbar with an evaporator, and water was removed to obtain pale yellow crystals. Further, the obtained crystals were dried overnight in a vacuum dryer. From alkali metal analysis using a Horiba sodium electrode and liquid chromatographic analysis (LC analysis) using LC2010 (manufactured by Shimadzu Corporation), it was confirmed that 0.51 g of HOP dipotassium was obtained.
  • LC analysis liquid chromatographic analysis
  • Example 8 Production of HOP trilithium
  • 0.39 g of a HOP free body 2 g of water, and 0.11 g of lithium carbonate were mixed in the flask, foaming from the mixed solution was observed.
  • this mixed solution was stirred at 23 ° C. for 1 hour, all solid components in the mixed solution were dissolved. Thereafter, a flask was attached to a 35 ° C. water bath, and the pressure was gradually reduced from 200 mbar to 30 mbar with an evaporator, and water was removed to obtain pale yellow crystals. Further, the obtained crystals were dried overnight in a vacuum dryer. From alkali metal analysis using a Horiba sodium electrode and liquid chromatographic analysis (LC analysis) using LC2010 (manufactured by Shimadzu Corporation), it was confirmed that 0.39 g of HOP tripotassium was obtained.
  • LC analysis liquid chromatographic analysis
  • Example 9 Production of HOP dilithium
  • 0.39 g of a HOP free body, 2 g of water, and 0.074 g of lithium carbonate were mixed in the flask, foaming from the mixed solution was observed.
  • the mixed solution was stirred at 23 ° C. for 1 hour. Thereafter, a flask was attached to a 35 ° C. water bath, and the pressure was gradually reduced from 200 mbar to 30 mbar with an evaporator, and water was removed to obtain pale yellow crystals. Further, the obtained crystals were dried overnight in a vacuum dryer. From alkali metal analysis using a Horiba sodium electrode and liquid chromatographic analysis (LC analysis) using LC2010 (manufactured by Shimadzu Corporation), it was confirmed that 0.43 g of HOP dilithium was obtained.
  • LC analysis liquid chromatographic analysis
  • Example 10 HOP trisodium bicarbonate co-crystal When 0.78 g of HOP free material and 0.50 g of sodium hydrogen carbonate were mixed with 20 mL of ethanol, foaming from the mixed solution was not observed. The mixed solution was stirred at 23 ° C. for 20 hours. Thereafter, the solid in the mixed solution was filtered to obtain 1.08 g of white crystals. Further, the obtained crystals were dried overnight in a vacuum dryer. From alkali metal analysis using a Horiba sodium electrode and liquid chromatographic analysis (LC analysis) using LC2010 (manufactured by Shimadzu Corporation), it was confirmed that sodium / HOP was 3. It was found that hydrogen carbonate remained due to foaming when this solid was added to water.
  • LC analysis liquid chromatographic analysis
  • Example 11 HOP disodium bicarbonate co-crystal
  • LC analysis liquid chromatographic analysis
  • the co-crystal was very stable in both cold storage and room temperature storage. From the comparison between Example 2-2 and Examples 10-2 and 11-2, when the total amount of the HOP alkali metal salt is regarded as 1 mole, the HOP alkali metal salt having 3 moles of alkali metal is included. In comparison, when the total amount of the HOP alkali metal salt is 1 mol, the HOP co-crystal containing 3 alkali metals is superior in stability at room temperature storage and should be easy to use for various applications. I understood.
  • the HOP alkali metal salt of this embodiment has a high cell growth activity.
  • HOP disodium and pyrroloquinoline quinone disodium prepared in Example 1 were tested. 10 mg of a sample was put in a test tube, and 200 ⁇ L of a 10 mass% ascorbic acid aqueous solution was mixed. As a result, no significant color change was observed with disodium HOP. On the other hand, pyrroloquinoline quinone disodium turned black. From this result, it was found that the HOP alkali metal salt was superior in discoloration resistance compared to the pyrroloquinoline quinone salt. Further, it is presumed that the same result as that of the HOP alkali metal salt can be obtained also in the HOP co-crystal which is considered to exhibit the same behavior as the HOP alkali metal salt in the dissolved state.
  • HOP alkali metal salt and HOP co-crystal prepared in Examples 1 to 11 are filled with rice flour so that the force of 10 kN is applied using Ichibashi Seiki Co., Ltd. HANDTAB-100 (R) 8 mM tablet form. I was able to make a tablet.
  • the HOP alkali metal salt and the HOP co-crystal are excellent in tablet moldability and can be suitably used for uses such as oral intake.
  • HOP alkali metal salt and HOP co-crystal prepared in Examples 1 to 11 were mixed with 10 mL of Boat fatty acid oil. Thereafter, it was allowed to stand at 30 ° C. for 1 day, but no change in color or the like was observed.
  • the HOP alkali metal salt and the HOP co-crystal are excellent in stability in oil, and can be suitably used for applications such as a base material used for cosmetics and soft capsules.
  • the HOP alkali metal salt and HOP co-crystal of the present invention have high solubility and can be used in the fields of pharmaceuticals, reagents, culture media, foods, cosmetics, and resin additives.

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Abstract

　５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸のアルカリ金属塩及びその製造方法、並びに該アルカリ金属塩を含む共結晶。

Description

溶解性の高いアセトン付加ピロロキノリンキノン塩
　本発明は、５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸のアルカリ金属塩、共結晶およびその製造方法に関する。
　５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸（以下、「ＨＯＰ」ともいう）は、下記式（２）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　この物質はアセトン付加体ピロロキノリンキノンと呼ばれることがある。ＨＯＰの構造はピロロキノリンキノンの構造決定に使われた（例えば、非特許文献１参照）。ＨＯＰは白色から黄色の物質である。
Ｎａｔｕｒｅ，　１９７９，　２８０，　８４３－８４４
　細胞増殖活性は、培地成分、化粧品、又は医薬品として使用する場合、培養の生産性を上げる、または肌の新陳代謝を上げるために重要とされる機能である。このような細胞増殖活性を有する物質としては、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）が知られている。
　しかしながら、ピロロキノリンキノンは、水に対する溶解性に乏しく、また変色を伴った変質を生じやすく安定性に乏しいことが問題である。そこで、ピロロキノリンキノンと同等の作用効果が期待でき、かつ、溶解性に優れ、耐変質性、耐変色性に優れる化合物が望まれていた。
　ここで、ＰＱＱのアルドール付加物であるＨＯＰは、比較的簡単にピロロキノリンキノンに戻り易いため、ピロロキノリンキノンの発生剤としての使用が期待される。ＨＯＰ自体は、ＰＱＱと同様に水に対する溶解性が低いことが問題であるが、もし、ＨＯＰ誘導体がピロロキノリンキノンと同等の作用効果を奏し、溶解性に優れ、耐変質性、耐変色性に優れるのであれば、培地成分、化粧品、医薬品等の用途における応用が期待できる。この点、本発明者の検討により、ＨＯＰが細胞増殖活性を有することが明らかとなり、また、ＨＯＰの方がＰＱＱと比較してより高濃度で用いた場合でも、濃度に対する細胞増殖率の低下が生じにくいことが分かった。さらに、ＨＯＰのアルカリ金属塩、ＨＯＰのアルカリ金属塩を含む共結晶に関しては、これまでに報告はされていない。特に、ＨＯＰはｐＨの変化で着色しやすいことが本発明者の検討過程で明らかになり、アルカリ金属塩の単離方法は水溶液中でアルカリ金属水酸化物とトリカルボン酸を反応して水分を除去するという単純な方法ではきれいな固体として単離することは困難であるという問題がある。
　本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、溶解度が高く、かつ変色しにくい、新規なＨＯＰのアルカリ金属塩及びその製造方法、並びに、ＨＯＰのアルカリ金属塩を含む新規な共結晶を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、ＨＯＰは細胞増殖活性を有し、ピロロキノリンキノンよりも還元剤、アミノ酸等の他の物質との反応性が低く、安定で変質しにくいことを見出した。また、ＨＯＰはアルカリ金属塩とすることにより、飛躍的に溶解性が向上すること、並びに、着色が抑制された塩を安定して製造できる方法を見出し、以下に示す項目によって、上記課題を解決できることを見出した。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕
　下記式（１）で示される、アルカリ金属塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（上記式（１）中、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３は、各々独立して、水素又はアルカリ金属を示し、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３の１つ以上が、アルカリ金属である。）
〔２〕
　Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の２つ以上が、アルカリ金属である、
　〔１〕記載のアルカリ金属塩。
〔３〕
　前記アルカリ金属が、ナトリウムである、〔１〕又は〔２〕記載のアルカリ金属塩。
〔４〕
　〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載のアルカリ金属塩と、
　アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む、共結晶。
〔５〕
　５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する、
　５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸のアルカリ金属塩の製造方法。
〔６〕
　前記溶媒が、水を含む、〔５〕に記載の製造方法。
〔７〕
　前記溶媒が、有機溶媒を含む、〔５〕に記載の製造方法。
　本発明により、ＨＯＰアルカリ金属塩及びその安定的な製造方法を提供できる。
実施例１０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。 実施例１１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。 比較例２で得られた粉末の粉末Ｘ線回折スペクトル。
　以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
〔アルカリ金属塩〕
　本実施形態のアルカリ金属塩は、下記式（１）で示される。なお、本願明細書において、本実施形態のアルカリ金属塩を「ＨＯＰアルカリ金属塩」ともいい、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３の全てが水素原子である化合物を「ＨＯＰフリー体」ともいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（上記式（１）中、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３は、各々独立して、水素又はアルカリ金属を示し、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３の１つ以上が、アルカリ金属である。）
　Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３のうち１つ以上は、アルカリ金属であり、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３のうち２つ以上又は３つが、アルカリ金属であることが好ましい。Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３の１つ以上がアルカリ金属であることにより、ＨＯＰアルカリ金属塩の水に対する溶解度がより向上する。具体的には、アルカリ金属の置換数が増加するに従い、ｐＨはアルカリ側になり、溶解度は上昇する傾向にあり、アルカリ金属数が３の場合に最も溶解度が高くなる。ＨＯＰアルカリ金属塩のアルカリ金属の置換数は溶媒における結晶化の際のｐＨによって変わると考えられ、酸性からアルカリ性になるに従い置換数が上昇する。また、被混合物への着色をより抑制することができる。そのため、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、より使用用途の制限がされにくいものとなる。
　なお、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３のうち１つ以上がアルカリ金属であれば、例えば、Ｍ１のみがアルカリ金属である単一の化合物であっても、Ｍ１のみがアルカリ金属である化合物と、Ｍ２のみがアルカリ金属である化合物等の２種以上の化合物を含む混合物であっても、Ｍ１のみがアルカリ金属である化合物と、Ｍ２、及びＭ３がアルカリ金属である化合物等の２種以上の化合物を含む混合物であってもよい。本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩が混合物である場合には、混合物全体のＨＯＰアルカリ金属塩１モル当たりに含まれるアルカリ金属のモル数は、好ましくは１モル以上であり、より好ましくは２～３モルであり、さらに好ましくは２．５～２．９モルである。ＨＯＰアルカリ金属塩１モルに含まれるアルカリ金属のモル数が上記範囲内であることにより、溶解度がより高く、かつ、変色がより抑制される傾向にある。
　アルカリ金属としては、特に限定されないが、好ましくはＬｉ，Ｎａ，及びＫであり、より好ましくはＮａ及びＫであり、さらに好ましくはＮａである。このようなアルカリ金属を用いることにより、ＨＯＰアルカリ金属塩の水に対する溶解度がより向上する傾向にある。特に、Ｎａ及びＫは、生体内に常態的に存在するイオンであるため、Ｎａ及び／又はＫを含むＨＯＰアルカリ金属塩は、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の有効成分としてより安全に用いることができる。
　特に、ＨＯＰアルカリ金属塩のなかでも、ＨＯＰトリナトリウム塩、ＨＯＰトリカリウム塩、ＨＯＰジナトリウム塩、及びＨＯＰジカリウム塩が好ましい。このようなＨＯＰアルカリ金属塩は、水に対する溶解度が高いだけでなく、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の有効成分としてより安全に用いることができる。
　ＨＯＰアルカリ金属塩は、－ＣＯＯＭ１基、－ＣＯＯＭ２基、－ＣＯＯＭ３基、及び－ＯＨ基を有し、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３のうち１つ以上はアルカリ金属であるため、水素イオンが脱離可能な官能基を最大で３つ有する。これら官能基のうち、いずれかの官能基の水素イオンが脱離して、－ＣＯＯ－基又は－Ｏ－基となっていてもよい。なお、水素イオンの脱離状態は、ＨＯＰアルカリ金属塩の結晶状態によっても変化する可能性がある。
　また、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、１又は２以上の水分子が水和した含水塩、１又は２以上の溶媒分子が溶媒和した含溶媒塩であってもよい。
〔共結晶〕
　本実施形態の共結晶（以下、「ＨＯＰ共結晶」ともいう。）は、上記ＨＯＰアルカリ金属塩と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む。ＨＯＰ共結晶は、水に対する溶解度が高く、かつ、ＨＯＰアルカリ金属塩と比較して、安定性がより高く、より変色しにくい。そのため、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の用途において、好適に用いることができる。
　アルカリ金属炭酸水素塩及びアルカリ金属炭酸塩に含まれるアルカリ金属としては、好ましくはＬｉ，Ｎａ，及びＫであり、より好ましくはＮａ及びＫであり、さらに好ましくはＮａである。このようなアルカリ金属を用いることにより、ＨＯＰ共結晶の水に対する溶解度がより向上する傾向にある。特に、Ｎａ及びＫは、生体内に常態的に存在するイオンであるため、Ｎａ及び／又はＫを含むＨＯＰ共結晶は、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の有効成分としてより安全に用いることができる。
　ＨＯＰ共結晶中のアルカリ金属炭酸水素塩の含有量は、ＨＯＰアルカリ金属塩１モルに対し、好ましくは１～４モルであり、より好ましくは２～３モルである。また、ＨＯＰ共結晶中のアルカリ金属炭酸塩の含有量は、ＨＯＰアルカリ金属塩１モルに対し、好ましくは１～３モルであり、より好ましくは１～２モルであり、さらに好ましくは１～１．５モルである。
　ＨＯＰトリアルカリ金属塩に比べ、ＨＯＰトリアルカリ金属炭酸水素共結晶は安定で、変色しにくい。そのため、溶解度を高く保ち安定な物質である利点を有している。なお、このＨＯＰ共結晶は固体状態では存在するが、水に溶かした場合、炭酸および炭酸水素は炭酸ガスとして抜け、上記ＨＯＰアルカリ金属塩とほぼ同じ様に取り扱うことができる。共結晶は水と接触した際に炭酸ガスの発泡が生じ、粉末の液への溶解が促進される点において、炭酸ガスによる生理活性の付与が利点として挙げられる。
〔ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法〕
　本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法は、５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する方法であれば、特に限定されない。
〔ＨＯＰフリー体の製造工程〕
　上記工程の説明の前に、ＨＯＰフリー体の製造工程について説明する。ＨＯＰフリー体の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、ピロロキノリンキノン又はその塩をアセトンと混合してアルドール反応させる方法が挙げられる。該アルドール反応は、溶液下、懸濁状態、又はゲル状態のいずれで行ってよいが、水中で行うことが好ましい。
　反応温度は、好ましくは０～１８０℃であり、より好ましくは５～１３０℃である。反応温度が０℃以上であることにより、反応速度がより向上するため、工業的に好ましい。また、反応温度が１８０℃以下であることにより、必要とされる反応容器の耐圧性が低下し、高耐圧性の高価な加圧容器の使用を省くことができるため、工業的に好ましい。
　反応系中のピロロキノリンキノンの濃度は、好ましくは０．１～３０質量％であり、より好ましくは０．５～２５質量％であり、さらに好ましくは１～２０質量％である。また、反応系中のアセトンの使用量は、ピロロキノリンキノン１質量部に対して、好ましくは０．３～５０質量部であり、より好ましくは０．５～４５質量部であり、さらに好ましくは１～４０質量部である。
　上記アルドール反応は、系中のｐＨを７超過のアルカリ性にすることにより開始し、３日～１週間後に、系中のｐＨを１～４の酸性にすることでＨＯＰフリー体を析出させつつ、反応を停止することができる。その後、析出したＨＯＰフリー体を濾別することでＨＯＰフリー体を得ることができる。アルカリ性にするための塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。また、酸性にするための酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等使用できる。
　上記アルドール反応の進行は系中の色の変化で判定することができる。例えば、当初、赤系の色であった溶液が、無色又は黄色に変化することでアルドール反応が進行していることが確認できる。その他、より定量的な方法として、液体クロマトグラフィーやペーパークロマトグラフィー等の一般的な分析手法も使用できる。
　また、上記のようにして得られたＨＯＰフリー体は、さらに再結晶やクロマトグラフィー等の通常の方法を用いて精製してもよい。また、上記反応により得られたＨＯＰフリー体を含む水溶液に対して酸を加えてｐＨを２以下にすることで、より高純度のＨＯＰフリー体を得ることができる。この際使用する酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等使用できる。得られるＨＯＰフリー体はアルカリ金属を含んでおらず、ＨＯＰ塩の原料として使用できる。
〔混合工程〕
　本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、ＨＯＰフリー体と、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩と、を溶媒中で混合した後に、精製して製造することができる。混合温度は、好ましくは０～５０℃であり、より好ましくは５～４５℃であり、さらに好ましくは１０～４０℃である。なお、混合工程で用いるＨＯＰフリー体としては、ＨＯＰフリー体の製造工程において純度が９０％以上となるまで精製したＨＯＰのフリー体を使用することが好ましい。
　ＨＯＰアルカリ金属塩は、酸性条件下で溶媒が十分な際には変色し難い傾向にある。そのため、補助的にアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドも併せて混合することができる。
　混合工程において使用する溶媒としては、特に限定されないが、例えば、水、有機溶媒又は水と有機溶媒の混合溶媒が挙げられる。溶媒が水を含むことにより、ＨＯＰアルカリ金属塩の収率がより向上する傾向にある。また、溶媒が有機溶媒を含むことにより、後述するＨＯＰ共結晶の収率がより向上する傾向にある。ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法においては、溶媒に含まれる水の含有量は、溶媒１００質量％に対して、９０質量％以上であり、より好ましくは９５質量％以上である。
　なお、有機溶媒としては、水溶性有機溶媒が好ましい。水溶性有機溶媒としては、具体的には、アセトン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、２－プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル；プロピレングリコール等のグリコール類；グリセリン等が挙げられる。
　アルカリ金属塩の置換数は、ＨＯＰフリー体とアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル比で制御することができる。例えば、ＨＯＰフリー体１モルとアルカリ金属炭酸水素塩２モルを溶媒中で混合し、減圧して水を除去することで、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３の２つがアルカリ金属であるＨＯＰアルカリ金属塩を容易に得ることができる。
　反応後の精製方法としては、特に限定されないが、例えば、溶媒の除去又は再結晶が挙げられる。塩析や水溶性有機溶媒を加え、塩を析出させることもできる。例えば、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３の３つがアルカリ金属であるＨＯＰアルカリ金属塩の場合、変色しやすいために、低温で精製処理することが好ましい。この場合の精製処理温度は、好ましくは３０℃以下であり、より好ましくは２０℃以下である。
　また、溶媒除去で析出させる際には、ＨＯＰアルカリ金属塩又はＨＯＰ共結晶の変色を抑える為に、短時間で行うことが好ましい。
　さらに、変色を防止する観点から、混合工程を水溶媒中行った後、有機溶媒を加え迅速にＨＯＰアルカリ金属塩を析出させることが好ましい。
　ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法において、水中でＨＯＰフリー体とアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩を反応させ、水分を除去する場合、混合工程で使用するアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル数は、ＨＯＰフリー体１モルに対して、好ましくは１～３モルであり、より好ましくは２～３モルであり、さらに好ましくは２～２．９モルである。アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル数が上記範囲内であることにより、得られるＨＯＰアルカリ金属塩の変色がより抑制され、水に対する溶解度がより向上する傾向にある。
　また、ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法において、水中でＨＯＰフリー体とアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩を反応させ、有機溶媒を添加して析出させる場合、混合工程で使用するアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル数は、ＨＯＰフリー体１モルに対して、好ましくは１～３モルであり、低温で処理することを考慮すると２．７～３モルがより好ましい。
〔共結晶の製造方法〕
　本実施形態の共結晶は、上記ＨＯＰアルカリ金属塩の製法において、少なくとも有機溶媒を含む溶媒中で行った場合に得ることができる。有機溶媒としては、上記と同様のものが挙げられる。
　溶媒には目的とする共結晶に合わせて水が含まれていてもよい。溶媒に含まれる水の含有量は、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩が溶媒中に完全には溶解せず残るような量であることが好ましく、原料の仕込み量によって最適値は異なる。例えば、溶媒に含まれる水の含有量は、溶媒１００質量％に対して、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは７．５質量％以下であり、さらに好ましくは５質量％以下である。水分量が上記範囲内であることにより、共結晶の収率がより向上し、再現性よく、共結晶が得られる傾向にある。
　以下、具体的な共結晶の製造方法の例を記載する。ＨＯＰフリー体、アルカリ金属化合物を、少なくとも有機溶媒を含む溶媒で混合する。ＨＯＰフリー体は水に溶解しないが、アルカリ金属化合物を混合することで溶解度が上がり、水に溶解しやすくなる。この時の温度は０～１２０℃が使用できるが、好ましくは０－５０℃である。一般的には温度を上げるほうが溶けやすいが、変質しやすいため低温で混合することが好ましい。混合は攪拌を行う方が均一性の面から好ましい。混合物が完全に溶解することが好ましい。混合物は０．０１～９６時間に置いた後に、水を除去する。除去は減圧乾燥、スプレードライ、凍結乾燥等使用できる。乾燥した粉末としてＨＯＰの塩を得ることができる。
〔用途〕
　本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、細胞の増殖促進作用を有している。また、ピロロキノリンキノンの発生剤として使用することができる。そのため、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、ピロロキノリンキノンの機能の抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギー作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラーゼＩ阻害作用－制癌作用、神経線維再生など多く薬理効果を有する。
　したがって、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、医薬または機能性食品の有効成分とすることができる。即ち、皮膚外用剤、注射剤、経口剤、坐剤等の形態、あるいは、日常食する飲食物、栄養補強食、各種病院食等の形態で提供可能である。なお、これらの形態に適するよう調製する際に使用される添加剤としては、特に限定されない。例えば、液剤としては、特に限定されないが、例えば、水、果糖、ブドウ糖等の糖類、落下生油、大豆油、オリーブ油等の油類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類を用いることができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形剤の賦型剤としては、特に限定されないが、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット等の糖類が挙げられる。さらに、滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム等、崩壊剤としてデンプン、アルギン酸ナトリウム、結合剤としてポリビニルアルコール、セルロース、ゼラチン等が挙げられる。また、界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、脂肪酸エステル等が挙げられる。さらに、可塑剤としては、特に限定されないが、例えば、グリセリン等が挙げられる。また、必要に応じて溶解促進剤、充填剤等を加えてもよい。
　本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩および共結晶は、単独で用いてもよいし、他の素材と組み合わせて用いてもよい。組み合わせ可能な他の素材としては、ビタミンＢ群、ビタミンＣおよびビタミンＥ等のビタミン類、アミノ酸類、アスタキサンチン、α－カロテン、β－カロテン等のカロテノイド類、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等のω３脂肪酸類、アラキドン酸等のω６脂肪酸類などが例示されるが、これらに限定されるものではない。
　本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、溶解性が高く、保存安定性に優れたものなので長期貯蔵可能で、医薬や機能性食品の有効成分として好適に使用することができる。
　以下に実施例及び比較例を用いて本実施形態を更に詳しく説明するが、本実施形態はこれら実施例および比較例のみに限定されるものではない。
　本実施例は特に断りがない限り、和光純薬製の試薬を用いた。吸光度測定にはＵＶスペクトルメーター島津製ＵＶ１８００を使用した。
ＬＣ条件：吸光度検出器で２５９ｎｍを検出波長とした。　４０℃、ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－Ａ　（１５０ｍｍ，　４．６ｍｍ）カラムを使用し，　３０ｍＭ酢酸－７０ｍＭ酢酸アンモニウムを展開液として１ｍL/minの流速で分析した。装置はＬＣ２０１０（島津製作所社製）を使用した。
〔参考例１　原料となるＨＯＰフリー体の製造〕
　ＰＱＱジナトリウム（三菱瓦斯化学製ＢｉｏＰＱＱ）１１．２ｇを水１Ｌに加え水溶液を調製し、得られた水溶液にＮａＯＨを加え、水溶液のｐＨを９にした。この水溶液にアセトン２００ｇ加えると２０分で赤から薄い黄色に変色した。次いで、水溶液に塩酸を加え、水溶液のｐＨを２．５にした。その後、水溶液中に水分をエバポレートして、水溶液の総量が４００ｇとなるまで濃縮した。濃縮後の水溶液中には黄色い固体が析出していた。これを、さらに減圧乾燥して８．０１ｇの固体を得た。
（アルカリ金属分析）
　上記のようにして得られた固体1mｇを1％コリン水１ｇに溶解させて試験液を得た。得られた試験液をホリバ製ナトリウム電極を使用して室温（２５℃）で分析した結果、アルカリ金属イオンは検出されなかった。このことから、得られた固体が、ＨＯＰフリー体であることが確認された。
〔実施例１　ＨＯＰジナトリウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２０ｇと炭酸水素ナトリウム０．１６ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。ｐH４であった。この混合溶液を２３℃で５時間攪拌した後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して白色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰジナトリウム塩が０．４７ｇ得られたことが確認された。
〔実施例２　ＨＯＰトリナトリウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸水素ナトリウム０．２５ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を超音波に５分かけたところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。ｐH７であった。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリナトリウムが０．５０ｇ得られたことが確認された。
〔実施例３　ＨＯＰ２．５ナトリウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと水４ｇと炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。ｐH７であった。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、で水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰ２．５ナトリウムが１．００ｇ得られたことが確認された。
〔実施例４　ＨＯＰ２．９ナトリウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと水４ｇと炭酸水素ナトリウム０．４９ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。ｐH７であった。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰ２．９ナトリウムが０．９５ｇ得られたことが確認された。
〔実施例５　有機溶媒沈殿法によるＨＯＰトリナトリウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと水４ｇと炭酸水素ナトリウム０．５０ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を超音波に５分かけたところ混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。メタノール３６ｍＬ加え、冷温庫（４℃）に一晩保存すると固体が析出した。固体を遠心分離して取り出し、白色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリナトリウムが０．４１ｇ得られたことが確認された。
〔実施例６　ＨＯＰトリカリウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸水素カリウム０．３０ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去してグレーの結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリカリウムが０．５５ｇ得られたことが確認された。
〔実施例７　ＨＯＰジカリウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水１０ｇと炭酸水素カリウム０．２０ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰジカリウムが０．５１ｇ得られたことが確認された。
〔実施例８　ＨＯＰトリリチウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸リチウム０．１１ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリカリウムが０．３９ｇ得られたことが確認された。
〔実施例９　ＨＯＰジリチウム製造〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸リチウム０．０７４ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌した。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰジリチウムが０．４３ｇ得られたことが確認された。
〔実施例１０　ＨＯＰ炭酸水素トリナトリウム共結晶〕
　ＨＯＰフリー体０．７８ｇと炭酸水素ナトリウム０．５０ｇをエタノール２０ｍＬ混合したところ、混合溶液からの発泡は観察されなかった。この混合溶液を２３℃で２０時間撹拌した。その後、混合溶液中の固体を濾過して白色の結晶１．０８ｇを得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ナトリウム／ＨＯＰは３であることが確認された。この固体を水に加えると発泡したため、炭酸水素塩が残留していることがわかった。
〔実施例１１　ＨＯＰ炭酸水素ジナトリウム共結晶〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと炭酸水素ナトリウム０．３３ｇをエタノール２０ｍＬ混合したところ、混合溶液からの発泡は観察されなかった。この混合溶液を２３℃で２０時間攪拌した。その後、混合溶液中の固体を濾過して白色の結晶０．９１ｇを得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ナトリウム／ＨＯＰは２であることが確認された。この固体を水に加えると発泡したため、炭酸水素塩が残留していることがわかった。
〔比較例１　ＨＯＰの水酸化ナトリウムでの中和〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇを水２０ｍＬと混合した。さらに、Ｎａの添加モル数がＨＯＰフリー体のモル数の３倍となるよう、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。すると、フラスコ内の混合溶液は、すぐに褐色に変化した。ｐH７であった。この混合溶液の水分をエバポレーターで除去すると黒色の固体が得られた。ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、固体１００質量％中に含まれるＨＯＰの含有量は８０質量％に減少しており、分解が進んでいることがわかった。この結果より、水酸化ナトリウムを使用した場合では、変色や分解が進行しやすく、ＨＯＰの塩が適切に得られていないことが分かった。
〔比較例２　ＨＯＰと炭酸水素ナトリウムの乳鉢での混合〕
　フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと炭酸水素ナトリウム０．５０ｇをマグネチックスタラー駆動乳鉢を用いて１８時間粉砕混合し、薄い黄色の粉末を得た。この粉末はＨＯＰと炭酸水素ナトリウムの混合物であり、アルカリ金属塩ではなかった。
〔ＨＯＰアルカリ金属塩の水溶解度測定（３０℃）〕
　各実施例で作製したＨＯＰアルカリ金属塩１００ｍｇに対し、ＨＯＰアルカリ金属塩が溶け残る量の水を加えた。その溶液を、３０℃で１時間以上静置した。次いで、遠心分離により、上澄み液と溶け残ったＨＯＰアルカリ金属塩を分離した後、上澄みを希釈して３６０ｎｍの吸光度を測定した。得られた吸光度から溶解度を算出した。その結果を以下の表１に示す。なお、参考例２－１，３－１，４－１として、ＰＱＱフリー体、ＰＱＱトリナトリウム、及びＰＱＱジナトリウムの飽和溶解度のデータも併記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
  
　上記表１の結果から、参考例１－１と各実施例との対比より、ＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は水への溶解度がＨＯＰフリー体と比較して非常に大きいことが分かった。特に、実施例３－１，４－１より、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が２．５以上である場合、水への溶解度が高いことがわかった。また、実施例１０－１，１１－１より、炭酸根を有する共結晶もＨＯＰアルカリ金属塩と同様に水への溶解度が高いことが分かった。また、炭酸根を有する実施例１０－１、１１－１の共結晶は水を加えた際に発泡が確認されたことから、共結晶内に炭酸根が残留していることも確認された。
　さらに、参考例２－１，３－１，４－１によれば、ＨＯＰと構造が類似するＰＱＱでは、ＨＯＰに匹敵するような１００倍以上の溶解度の向上は認められず、ＨＯＰの溶解度の向上効果は、ＨＯＰ特有のものと認められる。
〔保存安定性〕
　各実施例で作製したＨＯＰアルカリ金属塩を、固体の状態で、冷温保存（４℃）および室温保存（２３℃）し、１ヶ月経過した後の変化を目視で確認した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
  
　上記表２の結果から、ＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶はすべて冷温保存で安定に取り扱うことが可能であることが分かった。また、ジアルカリ金属塩は、冷温保存及び室温保存の双方で安定であることもわかった。さらに、実施例２－２、４－２より、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が２．９以下であることにより、室温保存における安定がより向上することが分かった。特に、実施例４－２より、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が２．９であるＨＯＰアルカリ金属塩は、溶解度も高いため、多種の用途に使用しやすいことが分かった。また、実施例１０－２，１１－２より、共結晶は冷温保存及び室温保存の双方で非常に安定であった。実施例２－２と、実施例１０－２，１１－２との対比から、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が３であるＨＯＰアルカリ金属塩に比べ、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が３であるＨＯＰ共結晶の方が室温保存における安定性に優れており、多種の用途に使用しやすいことが分かった。
〔細胞活性試験〕
　ヒト子宮がん細胞ＨｅＬａ細胞を、９６ウェルに１０００個／ウェルなるように撒き、DMEM(インビトロジェン社)+10%FBS培地中で、５％ＣＯ２濃度、３７℃の条件で、インキュベーターで１晩培養した。その後、各実施例で作製したＨＯＰアルカリ金属塩の濃度が４．９ｍｇ／Ｌ、１９．５ｍｇ／Ｌになるように、ＨＯＰアルカリ金属塩を培地に加えた。さらに２日間培養を継続した後、ウェルから培地を取り除き、ウェル内を洗い、同仁化学製ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ　８を使用してウェル内の細胞数を測定した。ＨＯＰアルカリ金属塩を培地に加えていないときの細胞数を１００とした場合の結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
  
　上記表３の結果から、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は細胞の増殖活性が高いことがわかった。また、ＨＯＰの分解・変色が進行し、適切に塩が得られない条件下で調整したものは増殖活性が低い。また、溶解した状態でＨＯＰアルカリ金属塩と同挙動を示すと考えられるＨＯＰ共結晶においてもＨＯＰアルカリ金属塩と同様の結果が得られると推定される。
〔粉末Ｘ線回折〕
　株式会社理学の粉末Ｘ線装置を使用し、Ｃｕ－Ｋα４０ｋＶ１００ｍＡで測定を行った。その結果を表４、図１、２，３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
  
　図１、２，３の結果より、ＨＯＰと炭酸水素ナトリウムはアルコール中で混合することで結晶を形成していることがわかった。また、比較例２より、乳鉢で混合したサンプルは一部実施例１０と重複するピークが認められるものの他のピークは認められず、全体にブロードなシグナルを示しており、アモルファスを主成分とする物質であった。これら結果より、物理的に混合した場合と異なり、本実施形態のように有機溶媒中で混合することで結晶形成が生じていることが確認された。
〔化学的安定性〕
　実施例１で作成したＨＯＰジナトリウムとピロロキノリンキノンジナトリウムを試験した。サンプル１０ｍｇをテストチューブにいれ、１０質量％アスコルビン酸水溶液を２００μＬ混合した。その結果、ＨＯＰジナトリウムでは色の大きな変化は認められなかった。一方、ピロロキノリンキノンジナトリウムは黒く変色した。この結果から、ＨＯＰアルカリ金属塩はピロロキノリンキノン塩と比べて耐変色性に優れることが分かった。また、溶解した状態でＨＯＰアルカリ金属塩と同挙動を示すと考えられるＨＯＰ共結晶においてもＨＯＰアルカリ金属塩と同様の結果が得られると推定される。
〔錠剤成形〕
　実施例１～１１で作製したＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶１０ｍｇをコメ粉で方いっぱいになるようにつめ、市橋精機株式会社ＨＡＮＤＴＡＢ－１００（Ｒ）　８ｍＭ錠剤形を使用して１０ｋＮの力をかけることにより、タブレットを作ることができた。このようにＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、錠剤成形性に優れ、経口摂取等の用途に好適に用いることができる。
〔油との混合〕
　実施例１～１１で作製したＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶１ｍｇを中佐脂肪酸オイル１０ｍＬに混合した。その後、３０℃で１日放置したが色などの変化は認められなかった。このようにＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、油中での安定性に優れ、化粧品やソフトカプセルに使用する用途の基材等の用途に好適に用いることができる。
　本出願は、２０１５年１月１９日に日本国特許庁へ出願された日本特許出願（特願２０１５－００７４１４）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
　本発明のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、溶解度が高く、医薬品、試薬、培地、食品、化粧品、樹脂添加剤分野で使用することができる。

Claims (7)

  1. 　下記式（１）で示される、アルカリ金属塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （上記式（１）中、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３は、各々独立して、水素又はアルカリ金属を示し、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３の１つ以上が、アルカリ金属である。）
  2. 　Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の２つ以上が、アルカリ金属である、
    　請求項１記載のアルカリ金属塩。
  3. 　前記アルカリ金属が、ナトリウムである、請求項１又は２記載のアルカリ金属塩。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載のアルカリ金属塩と、
    　アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む、共結晶。
  5. 　５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する、
    　５－ヒドロキシ－４－オキソ－５－（２－オキソプロピル）－４，５－ジハイドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸のアルカリ金属塩の製造方法。
  6. 　前記溶媒が、水を含む、請求項５に記載の製造方法。
  7. 　前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項５に記載の製造方法。
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