WO2016084826A1 - ペプチド化合物 - Google Patents

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WO2016084826A1
WO2016084826A1 PCT/JP2015/083004 JP2015083004W WO2016084826A1 WO 2016084826 A1 WO2016084826 A1 WO 2016084826A1 JP 2015083004 W JP2015083004 W JP 2015083004W WO 2016084826 A1 WO2016084826 A1 WO 2016084826A1
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WO
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gly
tbu
ser
pro
lys
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PCT/JP2015/083004
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French (fr)
Inventor
泰司 浅見
歩 新居田
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones

Definitions

  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • GLP-1 acts via the GLP-1 receptor and has a sugar-dependent insulin secretion promoting action and a feeding inhibitory action.
  • GIP is known to have a glucose-dependent insulin secretion promoting action via the GIP receptor, but its effect on feeding is not clear.
  • Non- Patent Document 1 It has been reported that co-administration of the GLP-1 receptor agonist, liraglutide, and the GIP receptor agonist, N-AcGIP, enhances glucose tolerance and weight loss compared to liraglutide alone (non- Patent Document 1), and a GLP-1 receptor / GIP receptor co-acting peptide has been reported to exhibit stronger blood glucose lowering action and weight lowering action than GLP-1 receptor agonist alone (Patent Document 1). ).
  • Patent Documents 1 to 8 Based on the structure of natural glucagon, GIP or GLP-1, search for peptides having GLP-1 receptor / GIP receptor co-agonist or glucagon receptor / GLP-1 receptor / GIP receptor triagonist activity Also, development as an anti-obesity drug and a therapeutic drug for diabetes has been attempted (Patent Documents 1 to 8). However, none of the documents discloses the peptide compound of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a novel peptide compound having high GLP-1 receptor / GIP receptor co-agonist activity and useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes, obesity and the like.
  • a peptide compound having structural characteristics and containing a partial sequence represented by the following formula (I) has excellent GLP-1 receptor / GIP receptor co-agonist activity, and is excellent based on the above characteristics.
  • the present invention has been completed.
  • Compound (I) has excellent GLP-1 receptor / GIP receptor co-agonist activity, and exhibits significant antifeeding and weight-reducing effects in vivo.
  • compound (I) has excellent action persistence.
  • Compound (I) exhibits a sustained drug effect for 2 days or more (preferably 1 week or more).
  • compound (I) has low glucagon receptor agonist activity, it has a low risk of increasing blood glucose and is useful for the treatment of diabetes and obesity.
  • compound (I) since compound (I) has high chemical stability, it has an advantage that it can be easily formulated as a pharmaceutical, for example.
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6
  • An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the above substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyr
  • preferable examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged cyclic group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom in the “heterocyclic group”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • acyl group examples include a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • acyl group a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl)
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optional
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • P 1 has the formula: -R A1 , -CO-R A1 or -CO-OR A1 (In formula, R ⁇ A1> : H, The hydrocarbon group which may be substituted) is shown.
  • P 1 is preferably a hydrogen atom.
  • A12 represents Lys (-Y6-Y5-Y4-Y3-Y2-Y1-X); X represents —CO— (CH 2 ) n —COOH; n represents an integer of 10 to 20. n is preferably 16 or 18. n is more preferably 16. X is preferably Oda or Eda. X is more preferably Oda.
  • the linker-alkyl chain part represented by (—Y6-Y5-Y4-Y3-Y2-Y1-X) is bonded to the ⁇ -amino group of Lys and has the following structure. Due to the presence of this linker / alkyl chain, excellent persistence of the action of the compound (I) is realized.
  • Y1 represents Gly, His or Lys which may be substituted.
  • Lys which may be substituted is preferably Lys which may be substituted with Oda.
  • Y1 is preferably Lys optionally substituted with Gly or Oda, more preferably Gly.
  • Y2 represents a bond, Gly or His. Y2 is preferably Gly.
  • Y3 represents a bond, Gly or His. Y3 is preferably Gly.
  • Y4 represents a bond, Gly or His. Y4 is preferably a bond or Gly, more preferably Gly.
  • Y5 represents a bond, Gly or His. Y5 is preferably a bond or Gly, and more preferably a bond.
  • A12 include the following. Lys (-Gly-Gly-Gly-Eda) (SEQ ID NO: 2), Lys (-Gly-Gly-Eda), Lys (-Gly-Eda), Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) (SEQ ID NO: 3), Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda) (SEQ ID NO: 4), Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) (SEQ ID NO: 5), Lys (-Gly-Gly-Gly-Oda) (SEQ ID NO: 6), Lys (-Gly-Gly-Gly-Oda) (SEQ ID NO: 7), Lys (-His-His-His-His-Eda) (S
  • Y6 represents a bond or Gly. Y6 is preferably a bond.
  • A12 is preferably Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda) or Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda). A12 is more preferably Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda).
  • A16 represents Arg or Lys.
  • A16 is preferably Arg.
  • A17 represents Arg, Gln, Glu or Lys (Ac).
  • A17 is preferably Gln or Glu, more preferably Glu.
  • A19 represents Gln or Ser.
  • A19 is preferably Ser.
  • A24 represents Arg, Lys, or Lys (Ac).
  • A24 is preferably Lys or Lys (Ac), more preferably Lys (Ac).
  • A28 represents Arg or Lys.
  • A28 is preferably Arg.
  • Compound (I) may have a further peptide sequence (C-terminal sequence) on the C-terminal side of A28-Gly of the partial sequence represented by formula (I).
  • the length of the C-terminal sequence is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 amino acid residues, more preferably 6 to 10 amino acid residues.
  • the C-terminal sequence for example, (i) an amino acid sequence represented by -Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- (SEQ ID NO: 12); (ii) an amino acid sequence in which 1 to 10, preferably 1 to 5 amino acids are deleted, substituted (preferably conservative substitution), or added in the sequence of (i), (iii) In the sequence of (i) or (ii), a partial sequence containing at least 1 amino acid residue, preferably 6 consecutive amino acid residues from the N-terminal side can be mentioned.
  • the C-terminal sequence is preferably -Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-.
  • Compound (I) having the above C-terminal sequence has a high GLP-1 receptor and GIP receptor activity in vivo.
  • Preferable examples of compound (I) include the following peptides or salts thereof.
  • Compound A P 1 is a hydrogen atom
  • A12 represents Lys (-Y6-Y5-Y4-Y3-Y2-Y1-X);
  • X represents —CO— (CH 2 ) n —COOH;
  • n is 16 or 18;
  • Y1 represents Lys optionally substituted with Gly, His or Oda;
  • Y2 represents a bond, Gly or His, Y3 represents a bond, Gly or His, Y4 represents a bond, Gly or His, Y5 represents a bond or Gly, Y6 represents a bond,
  • A16 represents Arg or Lys
  • A17 represents Arg, Gln, Glu or Lys (Ac)
  • A19 represents Gln or Ser,
  • A24 represents Arg, Lys, Lys (Ac),
  • A28 represents Arg or Lys, and
  • Compound (I) which is
  • [Compound B] P 1 is a hydrogen atom
  • A12 represents Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda) or Lys (-Gly-Gly-Gly-Eda);
  • A16 represents Arg,
  • A17 indicates Glu,
  • A19 indicates Ser,
  • A24 represents Lys (Ac),
  • A28 represents Arg, and
  • Compound (I) which is a peptide having an amino acid sequence represented by -Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- or a salt thereof on the C-terminal side of A28-Gly.
  • Compound C Compound (I) described in Example 22 and Example 25.
  • Compound (I) can be produced according to a peptide synthesis method known per se.
  • a peptide synthesis method for example, either a solid phase synthesis method or a liquid phase synthesis method may be used. That is, the desired peptide is produced by repeatedly condensing the partial peptide or amino acid that can constitute compound (I) and the remaining part (which may be composed of two or more amino acids) according to the desired sequence. Can do.
  • the target peptide can be produced by removing the protecting group. Examples of known condensation methods and protecting group elimination methods include the methods described in the following (1) to (5). (1) M.
  • the compound (I) can be purified and isolated by a combination of usual purification methods such as solvent extraction, distillation, column chromatography, liquid chromatography, recrystallization and the like.
  • the peptide obtained by the above method is a free form, it can be converted into an appropriate salt by a known method.
  • it when it is obtained as a salt, it can be converted into a free form by a known method. .
  • the raw material compound may be a salt, and examples of such a salt include those exemplified as the salt of compound (I) described later.
  • Trisphosphonium salts include benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), bromotris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), 7-azabenzotriazole- 1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl as tetramethyluronium salts Uronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 2- (1H-benzo Triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 2- (5-n
  • a racemization inhibitor for example, HONB, HOBt, HOAt, ⁇ HOOBt, etc.
  • the solvent used for the condensation may be appropriately selected from solvents that are known to be usable for peptide condensation reactions.
  • anhydrous or hydrous acid amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, alcohols such as trifluoroethanol and phenol , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, tertiary amines such as pyridine, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, or appropriate mixtures thereof, etc. Is used.
  • the reaction temperature is appropriately selected from a range known to be usable for peptide bond formation reaction, and is usually selected appropriately from a range of about ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the activated amino acid derivative is usually used in an excess of 1.5 to 6 times.
  • the condensation is insufficient, sufficient condensation can be performed by repeating the condensation reaction without removing the protecting group. If sufficient condensation cannot be obtained even after repeating the reaction, the unreacted amino acid can be acylated with acetic anhydride or acetylimidazole so as not to affect the subsequent reaction.
  • Examples of the protecting group for the amino group of the raw material amino acid include Z, Boc, tert-pentyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, Cl-Z, Br-Z, adamantyloxycarbonyl, trifluoro Examples include acetyl, phthaloyl, formyl, 2-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinothioyl, Fmoc, trityl and the like.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group of the raw material amino acid include aryl, 2-adamantyl, 4-nitrobenzyl, as well as the above C 1-6 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl group, and C 7-14 aralkyl group.
  • Examples include 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, phenacyl and benzyloxycarbonyl hydrazide, tert-butoxycarbonyl hydrazide, trityl hydrazide and the like.
  • the hydroxyl groups of serine and threonine can be protected, for example, by esterification or etherification.
  • the group suitable for esterification include a lower (C 2-4 ) alkanoyl group such as an acetyl group, an aroyl group such as a benzoyl group, and a group derived from an organic acid.
  • Examples of a group appropriately used for the etherification for example benzyl, tetrahydropyranyl, tert- butyl (Bu t), trityl (Trt) or the like.
  • Examples of the protecting group for the phenolic hydroxyl group of tyrosine include Bzl, 2,6-dichlorobenzyl, 2-nitrobenzyl, Br-Z, tert-butyl and the like.
  • Examples of the protecting group for imidazole of histidine include Tos, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc and the like.
  • Examples of protecting groups for the guanidino group of arginine include Tos, Z, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl (Mtr), p-methoxybenzenesulfonyl (MBS), 2,2,5,7,8. -Pentamethylchroman-6-sulfonyl (Pmc), mesitylene-2-sulfonyl (Mts), 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf), Boc, Z, NO 2 etc. Is mentioned.
  • Examples of the protecting group for the side chain amino group of lysine include Z, Cl-Z, trifluoroacetyl, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylideneyl (Dde ) And the like.
  • Examples of the indolyl protecting group for tryptophan include formyl (For), Z, Boc, Mts, Mtr and the like.
  • Examples of the protecting group for asparagine and glutamine include Trt, xanthyl (Xan), 4,4′-dimethoxybenzhydryl (Mbh), 2,4,6-trimethoxybenzyl (Tmob) and the like.
  • Examples of the activated carboxyl group of the raw material include the corresponding acid anhydride, azide, active ester [alcohol (eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trichlorophenol, 2,4-dinitrophenol, cyano Methyl alcohol, paranitrophenol, HONB, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ester with 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt)) and the like.
  • Examples of the activated amino group of the raw material include a corresponding phosphite amide.
  • Examples of methods for removing (eliminating) protecting groups include catalytic reduction in a hydrogen stream in the presence of a catalyst such as Pd black or Pd carbon, and anhydrous hydrogen fluoride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid.
  • the elimination reaction by the acid treatment is generally carried out at a temperature of ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • a cation scavenger such as anisole, phenol, thioanisole, metacresol, paracresol, dimethyl sulfide, 1 Addition of 1,4-butanedithiol, 1,2-ethanedithiol, etc. is effective.
  • the 2,4-dinitrophenyl group used as the imidazole protecting group of histidine was removed by thiophenol treatment, and the formyl group used as the indole protecting group of tryptophan was the above 1,2-ethanedithiol and 1,4-butane.
  • Peptide amides can be obtained by solid-phase synthesis using a resin for amide synthesis, or by amidating the ⁇ -carboxyl group of the carboxyl-terminal amino acid, and then connecting the peptide chain to the desired chain length on the amino group side. After the extension, a peptide in which only the N-terminal ⁇ -amino group protecting group of the peptide chain is removed and a peptide (or amino acid) in which only the C-terminal carboxyl group protecting group is removed are prepared. Condensation in a mixed solvent as described above. The details of the condensation reaction are the same as described above.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following method.
  • compound (II) in which A12 of compound (I) is Lys is produced by a peptide synthesis method known per se.
  • Compound (II) may be supported on a resin.
  • the partial amino acid and P 1 constituting the compound (II) are preferably protected with an appropriate protecting group so as not to adversely affect the production of the compound (III) and the compound (I).
  • the protecting group include protecting groups used in Reference Examples and Examples described later.
  • the Lys of A12 is such that the side chain amino group is an orthogonal protecting group (for example, ivDde.
  • the partial amino acid and P 1 constituting the compound (III) are preferably protected by an appropriate protecting group as in the case of the compound (II).
  • Compound (I) is obtained by condensing compound (IV) with compound (III) by a method known per se, removing all protecting groups, and optionally cleaving from the resin.
  • PO-X (IV) [Wherein, P represents a protecting group. ]
  • Examples of the protecting group represented by P include the aforementioned protecting group for a carboxyl group (preferably tert-butyl).
  • Compound (I) can also be produced by sequentially condensing a fragment peptide produced by the same method as described above by a method known per se.
  • the partial amino acid and P 1 constituting the fragment peptide may be protected with an appropriate protecting group as in the case of compound (II). Moreover, you may carry
  • compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer) such as an enantiomer or diastereomer, a conformer (conformation isomer), etc.
  • configuration isomer such as an enantiomer or diastereomer, a conformer (conformation isomer), etc.
  • each can be isolated by means known per se, the above-described separation and purification means.
  • the compound (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
  • a stereoisomer exists in the compound (I), the case where this isomer is used alone or a mixture thereof is also included in the compound (I).
  • Compound (I) can be chemically modified with polyethylene glycol according to a method known per se.
  • a chemically modified compound of compound (I) can be produced by conjugating polyethylene glycol to a Cys residue, Asp residue, Glu residue, Lys residue or the like of compound (I).
  • the molecular weight of PEG is not particularly limited, but is usually about 1 K to about 1000 K dalton, preferably about 10 K to about 100 K dalton, more preferably about 20 K to about 60 K dalton.
  • a method for modifying compound (I) with PEG a method well known in the art can be used. For example, the following method can be used.
  • a PEGylation reagent having an active ester eg, SUNBRIGHT MEGC-30TS (trade name), NOF Corporation
  • a PEGylation reagent having an aldehyde eg, SUNBRIGHT ME-300AL (trade name), NOF Corporation
  • a divalent cross-linking reagent eg, GMBS (Dojindo Chemical), EMCS (Dojindo Chemical), KMUS (Dojindo Chemical), SMCC (Pierce)
  • GMBS Divalent cross-linking reagent
  • EMCS Diojindo Chemical
  • KMUS Diojindo Chemical
  • SMCC SMCC
  • a thiol group is introduced into compound (I) with an SH introduction agent (eg, D-cysteine residue, L-cysteine residue, Traut's reagent), and PEGylation having a maleimide group on this thiol group Reagents (for example, SUNBRIGHT ME-300MA (trade name), Japanese fats and oils) are reacted.
  • an SH introduction agent eg, D-cysteine residue, L-cysteine residue, Traut's reagent
  • PEGylation having a maleimide group on this thiol group Reagents for example, SUNBRIGHT ME-300MA (trade name), Japanese fats and oils
  • a thiol group is introduced into compound (I) with an SH introduction agent (eg, D-cysteine residue, L-cysteine residue, Traut's reagent), and PEG having an iodoacetamide group on this thiol group
  • a reaction reagent for example, SUNBRIGHT ME-300IA (trade name), Nippon Oil & Fats
  • a PEGylation reagent for example, SUNBRIGHT having an active ester in the amino group derived from the linker by introducing ⁇ -aminocarboxylic acid, ⁇ -amino acid or the like into the N-terminal amino group of compound (I) as a linker.
  • MEGC-30TS (trade name), Japanese fat and oil) is reacted.
  • a PEGylation reagent (eg, SUNBRIGHT) having an aldehyde group in the amino group derived from this linker by introducing ⁇ -aminocarboxylic acid, ⁇ -amino acid or the like into the N-terminal amino group of compound (I) as a linker.
  • ME-300AL (trade name), Japanese fats and oils) are reacted.
  • the compound (I) may be a solvate (eg, hydrate) or a non-solvate (eg, non-hydrate).
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I) or the like.
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I
  • the compound (I) may be a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D).
  • the compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • PET tracer positron emission tomography
  • the peptide in the present specification has an N-terminus (amino terminus) at the left end and a C-terminus (carboxyl terminus) at the right end according to the convention of peptide designation.
  • the C-terminus of the peptide may be an amide (—CONH 2 ), a carboxyl group (—COOH), a carboxylate (—COO ⁇ ), an alkylamide (—CONHR a ) or an ester (—COOR a ), in particular Amide (—CONH 2 ) is preferred.
  • Compound (I) may be in the form of a salt.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Suitable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. And the salt.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • the ammonium salt has a basic functional group in the compound, for example, a salt with an inorganic acid accompanied by hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid are preferred.
  • Compound (I) may be a prodrug.
  • a prodrug is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. and converted to compound (I)
  • it refers to a compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • the prodrug of compound (I) includes a compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated or tert-butylated compounds); compounds (I ) In which the hydroxy is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, hydroxy in compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethyl Aminomethylcarbonylated compound); compound (I) cal Carboxy is esterified
  • prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • the prodrug may form a salt
  • examples of the salt include those exemplified as the salt of compound (I).
  • the compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • the crystals of compound (I) are excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy), pharmaceuticals As extremely useful.
  • Compound (I) and a prodrug thereof have an activity of activating GLP-1 receptor and GIP receptor.
  • the compound of the present invention has a high GLP-1 receptor and GIP receptor activation action, particularly in vivo.
  • GLP-1 and GIP are gastrointestinal hormones called incretins and have an action of promoting insulin secretion from the pancreas. Since incretin is closely related to glucose metabolism, compounds that activate GLP-1 receptor and GIP receptor are useful for the prevention and treatment of symptoms related to abnormal glucose metabolism such as diabetes and obesity. It is. Therefore, the compound of the present invention has an antifeedant action, a weight reduction action and the like.
  • the compound of the present invention has high chemical stability and excellent sustainability in vivo.
  • the compound of the present invention can be used as a GLP-1 receptor and a GIP receptor activator (GLP-1 receptor / GIP receptor co-agonist).
  • GLP-1 receptor and GIP receptor activator are GLP-1 receptor activation action (GLP-1 receptor agonist action) And a drug having both a GIP receptor activation action (GIP receptor agonist action).
  • GIP receptor agonist action GLP-1 receptor activation action
  • the compound of the present invention has a low glucagon receptor activating effect (glucagon receptor agonist), and therefore has a low blood glucose raising effect.
  • the EC 50 for the glucagon receptor of the compound of the present invention is 1/1000 or less, preferably 1 / 10,000 or less, compared to the EC 50 of the compound of the present invention for the GLP-1 receptor or GIP receptor.
  • the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), few side effects, and mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats) are safely administered as preventive / therapeutic agents for various diseases described below.
  • toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • mammals eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases such as diabetes and obesity by activating the GLP-1 receptor and GIP receptor.
  • the compounds of the present invention include, for example, symptomatic obesity, obesity based on simple obesity, pathological conditions or diseases associated with obesity, eating disorders, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes), Hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high LDL cholesterolemia, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia), hypertension, heart failure, diabetic complications [eg, neuropathy] , Nephropathy, retinopathy, diabetic cardiomyopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, urinary tract infection, digestive tract infection, skin Soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], metabolic syndrome (high trigly
  • Symptomatic obesity includes endocrine obesity (eg Cushing syndrome, hypothyroidism, insulinoma, obesity type II diabetes, pseudohypoparathyroidism, hypogonadism), central obesity (eg hypothalamic) Obesity, frontal lobe syndrome, Kleine-Levin syndrome, hereditary obesity (eg, Prader-Willi syndrome, Laurence-Moon-Biedl syndrome), drug-induced obesity (eg, steroids, phenothiazine, insulin, sulfonylurea (SU), ⁇ -Obesity due to blockers).
  • endocrine obesity eg Cushing syndrome, hypothyroidism, insulinoma, obesity type II diabetes, pseudohypoparathyroidism, hypogonadism
  • central obesity eg hypothalamic
  • Obesity esity
  • frontal lobe syndrome eg.g, Kleine-Levin syndrome
  • hereditary obesity eg, Prader-Willi syndrome,
  • Examples of conditions or diseases associated with obesity include impaired glucose tolerance, diabetes (especially type 2 diabetes, obesity type diabetes), lipid metabolism abnormality (same meaning as hyperlipidemia described above), hypertension, heart failure, hyperuricemia Disease / gout, fatty liver (including non-alchoholic steato-hepatitis), coronary artery disease (myocardial infarction, angina pectoris), cerebral infarction (cerebral thrombosis, transient ischemic attack), bone / joint disease (degenerative) Knee osteoarthritis, hip osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, sleep apnea syndrome / Pickwick syndrome, abnormal menstrual cycle (abnormal menstrual cycle, abnormal menstrual flow and cycle, amenorrhea, abnormal menstrual symptoms) ), Metabolic syndrome and the like.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl. This is a state showing dl or more.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the IFG is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the mammal to be applied may be any mammal that wants to lose weight, may be a mammal genetically at risk of overweight, and may have diabetes, hypertension and / or hyperlipidemia, etc. It may be a mammal suffering from a lifestyle-related disease.
  • Overweight may be caused by excessive dietary intake or a diet lacking nutritional balance, and may have a PPAR ⁇ agonist-like action such as a concomitant drug (for example, troglitazone, rosiglitazone, englitazone, ciglitazone, pioglitazone) It may be an overweight derived from an insulin resistance improving agent or the like. Further, overweight may be overweight before reaching obesity or may be overweight of an obese patient.
  • obesity means that BMI (body mass index: body weight (kg) / [height (m)] 2 ) is 25 or more (in accordance with the standards of the Japanese Society of Obesity) in Japanese, and BMI is 30 in Westerners. It is defined as above (according to WHO standards).
  • the compound of the present invention is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for metabolic syndrome (metabolic syndrome).
  • metabolic syndrome a prophylactic / therapeutic agent for metabolic syndrome.
  • Patients with metabolic syndrome have a significantly higher rate of developing cardiovascular disease than patients with a single lifestyle-related disease, so preventing or treating metabolic syndrome prevents cardiovascular disease It is extremely important to do.
  • Criteria for metabolic syndrome were published by WHO in 1999 and NCEP in 2001. According to WHO criteria, metabolic syndrome is diagnosed in patients with visceral obesity, dyslipidemia (high TG or low HDL), or hypertension based on hyperinsulinemia or impaired glucose tolerance. (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999).
  • the compound of the present invention is, for example, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine disease cachexia, infectious cachexia or acquired cachexia).
  • cachexia eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine disease cachexia, infectious cachexia or acquired cachexia.
  • Cachexia due to immunodeficiency syndrome fatty liver, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, chronic renal failure, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end stage Kidney disease), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), Alzheimer's disease, Parkinson's disease, anxiety, dementia, insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, Sensory disturbance in hyperinsulinemia, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, inflammation after surgery or trauma Swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis), pneumonia, pancreatitis, enteritis, inflammatory bowel disease (including inflammatory bowel
  • the compound of the present invention is used for various cancers (among others breast cancer (for example, invasive breast cancer, non-invasive breast cancer, inflammatory breast cancer, etc.)), prostate cancer (for example, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent). Prostate cancer, etc.), pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, etc.), stomach cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, etc.), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma) ), Colon cancer (eg, gastrointestinal stromal tumor), rectal cancer (eg, gastrointestinal stromal tumor), colorectal cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary non-polyposis colorectal cancer, gastrointestinal tract) Tumor, etc.), small intestine cancer (eg, non-Hodgkin lymphoma, gastrointestinal strom
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • the compound of the present invention is also useful as an antifeedant and a weight loss agent.
  • the compound of the present invention can also be used in combination with diet therapy (eg, diet therapy for diabetes) and exercise therapy.
  • the medicament containing the compound of the present invention has low toxicity, and the compound of the present invention can be used as it is or in accordance with a means known per se (for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia) which is generally used as a method for producing a pharmaceutical preparation.
  • a physically acceptable carrier for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), Liquids, troches, syrups, emulsions, suspensions, injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, Transdermal preparations, ointments) suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), drops, etc.
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets
  • powders granules, capsules (including soft capsules and microcapsules)
  • Liquids eg, troches, syrups, emulsions, suspensions
  • compositions can be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical preparation is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier described above include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations.
  • Solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like can be mentioned.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • preservative examples include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, Examples thereof include aluminum salts of water-soluble edible tar pigments, natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2
  • water-insoluble lake dyes eg, Examples thereof include aluminum salts of water-soluble edible tar pigments, natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • adsorbent examples include porous starch, calcium silicate (trade name: Florite RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: Neusilin), and light anhydrous silicic acid (trade name: Cylicia).
  • wetting agent examples include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
  • an oral preparation When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) ] Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
  • cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name) ]
  • Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more thereof in an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
  • the dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, symptoms, administration method and the like.
  • the dose of the compound of the present invention is about 0.1 to 100 mg, preferably about 1.0 to 50 mg per day. Preferably, it is about 1.0 to 20 mg.
  • the dose of the compound of the present invention is about 0.001 to 30 mg, preferably about 0.01 to 20 mg per day, More preferably, it is about 0.1 to 10 mg. These amounts can be administered in one to several times a day.
  • the compound of the present invention is administered, for example, once every 2 days, once every 3 days, once every 4 days, once every 5 days, once every 6 days, twice a week, every other week, every other week, every 3 weeks. Once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, or once every six months.
  • the compound of the present invention is, for example, other drugs that do not adversely affect the compound of the present invention for the purpose of enhancing the action of the compound of the present invention (therapeutic effect on obesity, diabetes, etc.) and reducing the amount of the compound of the present invention used. Can be used together.
  • Examples of a drug that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, an anti-obesity agent, a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, a hypotensive agent, Diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, anti-inflammatory agents, antithrombotic agents, osteoporosis treatment agents, vitamins, anti-dementia agents, erectile dysfunction remedies, frequent urination / urinary incontinence treatment, dysuria treatment, etc. It is done. Specific examples include the following.
  • Anti-obesity agents include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonists, histamine H3 receptor modulators , GABA modulators (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonists (eg, Berneperit), cannabinoid receptor antagonists (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonists, ghrelin receptor antagonists, ghrelin acylase inhibitor Drugs, opioid receptor antagonists (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonists, melanocortin 4 receptor agonists, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitors (eg, Orlistat, cetilistat), ⁇ 3 agonists (eg
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments or Derivatives (eg, INS-1), oral insulin preparations, insulin resistance improvers (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), metaglidacene ( Metaglidasen), AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034, GFT- 505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO2008 / 099794 Compound), ⁇ -glucosidase inhibitor (eg, vo
  • Diabetes complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factors and their increasing drugs (eg, , NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoters described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3 -(2-methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N-phenacylthia) Zorium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor agonist (eg, gabapentin, pregabal
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or their salts (eg, sodium salt, calcium salt)), squalene synthesis Enzyme inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- ( 2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (eg, Bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin (eg, cholestyramine
  • Antihypertensive agents include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan , Olmesartan, olmesartan, medoxomil, azilsartan, azilsartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, cilnidipine, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atenolol, propranolol, propranolol, carprdiolol,
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penfluolide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penfluolide.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide is
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin), plant-derived Anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like can be mentioned.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • plant-derived Anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cisplatin carboplatin, etoposide and the like
  • 5-fluorouracil derivatives such as flurtulon or ne
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • IL Interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor,
  • anti-inflammatory drugs examples include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetaminophen, and indomethacin.
  • Antithrombotic agents include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban) , Dabigatran, FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504 Compounds), thrombolytic agents (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitor (eg, ticlopidine hydrochloride) (ticlopidine hydrochloride), clopidogrel, prasugrel, E5555,
  • osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin (calcitonin salmon), estriol, ipriflavone, pamidronate disodium), alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, risedronate disodium, and the like.
  • vitamin drugs examples include vitamin B 1 and vitamin B 12 .
  • anti-dementia drug examples include tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine and the like.
  • Examples of the erectile dysfunction ameliorating drug include apomorphine and sildenafil citrate.
  • Examples of frequent urine / urinary incontinence therapeutic agents include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, and the like.
  • dysuria therapeutic agents include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megestrol acetate
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone
  • Metoclopramide drugs eg, tetrahydrocannabinol drugs
  • fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid
  • growth hormone IGF-1
  • cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL-6 Onco
  • An antibody against statin M can also be used in combination with the compound of the present invention.
  • glycation inhibitors eg, ALT-711
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide
  • antidepressants eg, desipramine, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Hercoside, Carbamazepine
  • Antiarrhythmic drugs eg, Mexiletine
  • Acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • Endothelin Receptor antagonists eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gabapentin, gabapentin MR agent
  • ⁇ 2 receptor Agonists eg, clonidine
  • local analgesics eg, caps
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • Examples of the dosage form include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) 2 obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration by the same route of administration of the seed preparations, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different times in the same route of administration, (4) Simultaneous administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug And the like (eg, administration in the order of the compound of the present invention and the concomitant drug, or administration in the reverse order).
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, symptoms, administration method, target disease, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By combining the compound of the present invention and the concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • TFA trifluoroacetic acid Gly or G: glycine Ala or A: alanine Val or V: valine Leu or L: leucine Ile or I: isoleucine Ser or S: serine Thr or T: threonine Cys or C: cysteine Met or M: methionine Glu or E: glutamic acid Asp or D: aspartic acid Lys or K: lysine Arg or R: arginine His or H: histidine Phe or F: phenylalanine Tyr or Y: tyrosine Trp or W: tryptophan Pro or P: proline Asn or N: Asparagine Gln or Q: glutamine pGlu: pyroglutamic acid ⁇ -MeTyr: ⁇ -methyltyrosine
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • WSC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
  • the N-terminal Fmoc group was removed. After completion of the condensation, the resin was washed with MeOH and dried under reduced pressure. As a result, 1051 mg (0.238 meq / g) of the target protected peptide resin was obtained.
  • Amino acids were condensed sequentially by Fmoc / DCC / HOBt protocol. Double coupling was performed when Ala at positions 18 and 20 and Gln (Trt) at positions 17 and 19 were introduced. In the final step, the N-terminal Fmoc group was removed. After completion of the condensation, the resin was washed with MeOH and dried under reduced pressure. As a result, 1311 mg (0.191 meq / g) of the target protected peptide resin was obtained.
  • the target peptide resin Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr (tBu) -Aib-Lys-Aib-Leu-Asp (OtBu) -Lys (Boc) -Gln (Trt) -Ala-Gln (Trt) -Ala-Glu (OtBu) -Phe- Val-Lys (Boc) -Trp (Boc) -Leu-Leu-Arg (Pbf) -Gly-Gly-Pro-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Gly-Ala-Pro-Pro-Ser (tBu ) -Sieber amide resin 3.51 g
  • Fmoc-Lys (Mtt) -OH (469 mg), 0.5 M OxymaPure in DMF (1.5 mL) and diisopropylcarbodiimide (0.12 mL) were sequentially added to the resin, and then shaken overnight. .
  • the reaction solution was filtered off, and the resin was washed 6 times with DMF.
  • Fmoc-Lys (Mtt) -OH (469 mg), 0.5 M OxymaPure in DMF (1.5 mL) and diisopropylcarbodiimide (0.12 mL) were sequentially added again to the resin, and then shaken overnight.
  • the reaction solution was filtered off, and the resin was washed 6 times with DMF. After confirming that the Kaiser test was negative, 20% piperidine in DMF was added and shaken for 1 minute. After removing the solution by filtration, 20% piperidine in DMF was added again and shaken for 20 minutes. After removing the solution by filtration, the resin was washed 10 times with DMF.
  • the target peptide resin Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr (tBu) -Aib-Lys-Aib-Leu-Asp (OtBu) -Arg (Pbf) -Gln (Trt) -Ala-Ser (tBu) -Ala-Glu (OtBu) -Phe- Val-Lys (Ac) -Trp (Boc) -Leu-Leu-Arg (Pbf) -Gly-Gly-Pro-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Gly-Ala-Pro-Pro-Ser (tBu ) -Sieber amide resin 847 mg (0.148 meq
  • the N-terminal Fmoc group was removed. After completion of the condensation, the resin was washed with MeOH and dried under reduced pressure. As a result, 1009 mg (0.248 meq / g) of the target protected peptide resin was obtained.
  • Example 6 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda) -Aib-Leu-Asp-Lys-Gln- Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 34 ) Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr (tBu) prepared in Reference Example 6 ) -Aib-Lys-Aib-Leu-
  • Example 7 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) -Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala- Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 35) Synthesis Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr (tBu)-prepared in Reference Example 6 Aib-Lys-Aib-Leu-Asp (
  • Example 8 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Oda) -Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala- Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 36) Synthesis Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr (tBu)-prepared in Reference Example 6 Aib-Lys-Aib-Leu-Asp (O
  • Example 11 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala- Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 39) Synthesis Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr (tBu)-prepared in Reference Example 7 Aib-Lys-Aib-Leu-Asp (OtBu)
  • Example 12 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala- Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 40) Synthesis Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr prepared by the same method as in Reference Example 7 (tBu) -Aib-Lys-Aib-Leu-
  • Example 13 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala- Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys (Ac) -Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 41) Synthesis Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) prepared in the same manner as in Reference Example 6 ) -Tyr (tBu) -Aib-Lys-
  • Example 14 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala- Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys (Ac) -Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 42) Synthesis Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) prepared in the same manner as in Reference Example 6 ) -Tyr (tBu) -Aib-Lys-
  • Example 16 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Oda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln- Ala-Glu-Phe-Val-Lys (Ac) -Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 44) Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu)-prepared by the same method as in Reference Example 6 Tyr (tBu) -Aib-Lys-Aib-Leu-Asp
  • Example 18 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-His-His-His-His-Eda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala- Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys (Ac) -Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 46) Synthesis Boc-Tyr (tBu) -Aib-Glu (OtBu) -Gly-Thr (tBu) - ⁇ MePhe-Thr (tBu) -Ser (tBu) -Asp (OtBu) prepared in the same manner as in Reference Example 6 ) -Tyr (tBu) -Aib-Lys-
  • Example 22 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Glu-Ala- Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys (Ac) -Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 50) Synthesis of H-Ala-Glu (OtBu) -Phe-Val-Lys (Ac) -Trp (Boc) -Leu-Leu-Arg (Pbf) -Gly-Gly-Pro- Ser (tBu) -Ser (tBu) -Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (tBu) -Sieber
  • the obtained powder (1009 mg) was dissolved in a small amount of acetonitrile aqueous solution.
  • An ion exchange resin (AG1 X8 resin (acetate form), 1.2 meq / mL, 2638 ⁇ L) was added to the solution, and the mixture was allowed to stand for 1 hour with occasional shaking. The resin was removed by filtration and then lyophilized to obtain 887 mg of white powder.
  • Example 23 H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr- ⁇ MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys (-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda) -Aib-Leu-Asp-Arg-Arg-Ala- Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys (Ac) -Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 (SEQ ID NO: 51) Synthesis H-Gly-Gly-Pro-Ser (tBu) -Ser (tBu) -Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (tBu) -Sieber amide resin prepared in the same manner as in Reference Example 1.
  • the obtained resin 685 mg (0.1 mmol) was weighed into a reaction tube and swollen with DMF. After removing DMF by filtration, Fmoc-Gly-OH (178 mg), 0.5 M OxymaPurein (DMF) (0.6 mL) and diisopropylcarbodiimide (0.095 mL) were sequentially added to the resin, followed by shaking for 3 hours. The reaction solution was filtered off, and the resin was washed 6 times with DMF. After confirming that Kaiser test was negative, 20% piperidine in DMF was added and shaken for 1 minute. After removing the solution by filtration, 20% piperidine in DMF was added again and shaken for 20 minutes.
  • the obtained powder (146 mg) was dissolved in a small amount of acetonitrile aqueous solution.
  • An ion exchange resin (AG1 X8 resin (acetate form), 1.2 meq / mL, 384 ⁇ L) was added to the solution, and the mixture was allowed to stand for 1 hour with occasional shaking. After removing the resin by filtration, it was freeze-dried to obtain 134 mg of white powder.
  • Test example 1 Evaluation of agonist activity against human GIPR, human GLP-1R, and human Glucagon R using an increase in intracellular cAMP concentration as an index
  • Luciferase reporter gene having a cAMP response element upstream was introduced into CHO-K1 cells to construct CRE-LUC / CHO-K1 cells.
  • GLP-1R agonist activity was assayed in the same manner as described above using hGLP-1R / CRE-luc / CHO-K1 cells.
  • GLP-1R agonist activity was calculated using the increase in intracellular cAMP concentration as an index, with luciferase activity in the presence of 10 nM GLP-1 being 100%, luciferase activity when DMSO was added instead of the test compound was 0%. The results are shown in Table 2.
  • Glucagon R agonist activity was assayed in the same manner as described above using hGlucagon R / CRE-LUC / CHO-K1 cells.
  • Glucagon agonist activity was calculated using the increase in intracellular cAMP concentration as an index, with the luciferase activity in the presence of 10 nM Glucagon as 100% and the luciferase activity when DMSO was added instead of the test compound as 0%. The results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention has an excellent GLP-1 receptor and GIP receptor activation action. Further, the glucagon receptor activating action of the compound of the present invention is low.
  • Test example 2 Evaluation of feeding inhibitory activity after single administration The feeding inhibitory activity of the test compound was examined by the following method.
  • the test compound was dissolved in a solvent (10% DMSO-containing physiological saline) at a concentration of 100 nmol / 2 mL.
  • Test compound solution at a volume of 2 mL / kg on the back of 8-9 week old male C57BL / 6J mice (20-26 ° C, food and water ad libitum, reared in 12-hour light period to 12-hour dark period) Administered subcutaneously. After administration, the animals were reared individually in a cage and given a pre-weighed food, and the amount of food intake was measured 3 or 4 days after the start of administration.
  • the amount of food intake was calculated by subtracting the remaining amount of food from the weight of the food given on the administration start day.
  • the food intake inhibitory activity of each test compound was evaluated based on the cumulative food intake for 3 days from the start of administration with the food intake of the control group to which only the solvent was administered as the inhibition rate of 0%.
  • the food intake suppression rate (%) of the test compound was defined as (control food consumption ⁇ food consumption of the test compound administration group) / control food consumption ⁇ 100.
  • the compound of the present invention has an excellent antifeeding action.
  • Formulation Example 1 (1) 10.0 mg of the compound of Example 1 (2) Lactose 70.0mg (3) Corn starch 50.0mg (4) Soluble starch 7.0mg (5) Magnesium stearate 3.0mg After granulating 10.0 mg of the compound of Example 1 and 3.0 mg of magnesium stearate with 0.07 mL of an aqueous solution of soluble starch (7.0 mg as soluble starch), it was dried, and 70.0 mg of lactose and 50.0 mg of corn starch were obtained. Mix. The mixture is compressed to obtain tablets.
  • Formulation Example 2 (1) Compound of Example 1 5.0 mg (2) Salt 20.0mg (3) Distilled water Make the total volume 2 mL. Dissolve 5.0 mg of the compound of Example 1 and 20.0 mg of sodium chloride in distilled water, and add water to make a total volume of 2.0 mL. The solution is filtered and filled into 2 mL ampoules under aseptic conditions. The ampoule is sterilized and then sealed to obtain an injection solution.
  • the compound of the present invention has excellent GLP-1 receptor / GIP receptor co-agonist activity, and is a prophylactic / therapeutic agent for various diseases related to GLP-1 receptor / GIP receptor, such as diabetes and obesity Useful as.
  • Sequence number 1 Artificial sequence (synthetic peptide (formula (I) / (III))) Sequence number 2: Artificial sequence (synthetic peptide (linker)) Sequence number 3: Artificial sequence (synthetic peptide (linker)) Sequence number 4: Artificial sequence (synthetic peptide (linker)) SEQ ID NO: 5: Artificial sequence (synthetic peptide (linker)) Sequence number 6: Artificial sequence (synthetic peptide (linker)) SEQ ID NO: 7: artificial sequence (synthetic peptide (linker)) SEQ ID NO: 8: artificial sequence (synthetic peptide (linker)) SEQ ID NO: 9: artificial sequence (synthetic peptide (linker)) SEQ ID NO: 10: artificial sequence (synthetic peptide (linker)) SEQ ID NO: 11: artificial sequence (synthetic peptide (linker)) SEQ ID NO: 12: artificial sequence (synthetic

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Abstract

　本発明はGLP-1受容体およびGIP受容体活性化作用を有する新規ペプチド化合物、及び前記ペプチド化合物の医薬としての利用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される部分配列を含有するペプチドまたはその塩、及びこれを含む医薬が提供される。 Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－α-ＭｅＰｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ａ１２－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａｌａ－Ａ１９－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａ２８－Ｇｌｙ（Ｉ） ［式中の各記号は、明細書に記載のとおり］

Description

ペプチド化合物
［関連出願］
　本出願は，日本特許出願２０１４－２３８９６６（２０１４年１１月２６日出願）に基づく優先権を主張しており，この内容は本明細書に参照として取り込まれる。　本発明はGLP-1受容体およびGIP受容体活性化作用を有する新規ペプチド化合物、及び前記ペプチド化合物の医薬としての利用に関する。
［発明の背景］
　グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）は共にインクレチンと呼ばれるペプチドである。GLP-1とGIPはそれぞれ小腸のL細胞およびK細胞より分泌される。
　GLP-1はGLP-1受容体を介して作用し、糖依存性インスリン分泌促進作用および摂食抑制作用を持つことが知られている。一方、GIPはGIP受容体を介して糖依存性インスリン分泌促進作用を持つことは知られているが、摂食に与える影響は明確ではない。
　GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドとGIP受容体作動薬であるN-AcGIPを共投与すると耐糖能改善作用および体重低下作用がリラグルチド単独投与よりも増強されることが報告されており（非特許文献１）、また、GLP-1受容体/GIP受容体共作動ペプチドはGLP-1受容体作動薬単独よりも強い血糖低下作用および体重低下作用を示すことが報告されている(特許文献１）。
　天然のグルカゴン、GIPあるいはGLP-1の構造を基に、GLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト、あるいはグルカゴン受容体/GLP-1受容体/GIP受容体トリアゴニスト活性を有するペプチドの探索や、その抗肥満薬、糖尿病治療薬としての開発も試みられている（特許文献１～８）。しかしながら、いずれの文献にも、本発明のペプチド化合物は開示されていない。
WO2010/011439 WO2010/148089 WO2011/119657 WO2012/088379 WO2012/167744 WO2013/164483 WO2013/192129 WO2013/192130
Clinical Science 121, 107-117 (2011)
　本発明は、高いGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、糖尿病および肥満症などの予防・治療剤として有用な新規なペプチド化合物を提供することを目的とする。
　発明者らは、GLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、糖尿病および肥満症などの予防・治療剤として有用な新規なペプチド化合物について鋭意検討した結果、以下の部分構造Ａ１２に構造的特徴を有し、後記式（Ｉ）で表される部分配列を含有するペプチド化合物が、優れたGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、また、前記特徴に基づく優れた作用持続性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の〔１〕～〔４〕に関する。
〔１〕式（Ｉ）：
Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－α-ＭｅＰｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ａ１２－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａｌａ－Ａ１９－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａ２８－Ｇｌｙ　（配列番号１）
［式中、
Ｐ１は式：
－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＲＡ１、または
－ＣＯ－ＯＲＡ１
（式中、ＲＡ１：Ｈ、置換されていてもよい炭化水素基）で表される基を示し；
Ａ１２はＬｙｓ（－Ｙ６－Ｙ５－Ｙ４－Ｙ３－Ｙ２－Ｙ１－Ｘ）を示し；
Ｘは－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨを示し；
ｎは１０から２０の整数を示し；
Ｙ１はＧｌｙ、Ｈｉｓまたは置換されていてもよいＬｙｓを示し；
Ｙ２は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
Ｙ３は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
Ｙ４は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
Ｙ５は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
Ｙ６は結合手またはＧｌｙを示し；
Ａ１６はＡｒｇまたはＬｙｓを示し；
Ａ１７はＡｒｇ、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）を示し；
Ａ１９はＧｌｎまたはＳｅｒを示し；
Ａ２４はＡｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を示し；
Ａ２８はＡｒｇまたはＬｙｓを示す]
で表される部分配列を含有するペプチドまたはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略記することもある。）；
〔２〕Ｐ１が、水素原子である、上記〔１〕記載のペプチドまたはその塩；
〔３〕Ａ１２が、Ｌｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏｄａ）またはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｅｄａ）である、上記〔１〕または〔２〕記載のペプチドまたはその塩；
〔４〕Ａ１６が、Ａｒｇである、上記〔１〕、〔２〕または〔３〕記載のペプチドまたはその塩；
〔５〕Ａ１７が、Ｇｌｕである、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕または〔４〕記載のペプチドまたはその塩；
〔６〕Ａ１９が、Ｓｅｒである、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕または〔５〕記載のペプチドまたはその塩；
〔７〕Ａ２４が、Ｌｙｓ（Ａｃ）である、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕または〔６〕記載のペプチドまたはその塩；
〔８〕Ａ２８が、Ａｒｇである、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕または〔７〕記載のペプチドまたはその塩；
〔９〕Ａ２８－ＧｌｙのＣ末端側に、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－で表されるアミノ酸配列を有する、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕または〔８〕記載のペプチドまたはその塩；
〔１０〕Ｐ１が、水素原子であり、
Ａ１２が、Ｌｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏｄａ）またはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｅｄａ）であり、
Ａ１６が、Ａｒｇであり、　
Ａ１７が、Ｇｌｕであり、
Ａ１９が、Ｓｅｒであり、
Ａ２４が、Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、
Ａ２８が、Ａｒｇであり、
Ａ２８－ＧｌｙのＣ末端側に、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－で表されるアミノ酸配列を有する、上記〔１〕記載のペプチドまたはその塩；
〔１１〕上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕または〔１０〕記載のペプチドまたはその塩を含有する医薬；
〔１２〕GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化剤である、上記〔１１〕記載の医薬； 
〔１３〕肥満症または糖尿病の予防・治療剤である、上記〔１１〕記載の医薬；
〔１４〕哺乳動物に対して上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕または〔１０〕記載のペプチドまたはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法；
〔１５〕哺乳動物に対して上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕または〔１０〕記載のペプチドまたはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるGLP-1受容体およびGIP受容体を活性化する方法；
〔１６〕肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕または〔１０〕記載のペプチドまたはその塩の使用；および
〔１７〕肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕または〔１０〕記載のペプチドまたはその塩。
　化合物（Ｉ）は、優れたGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、in vivoで有意な摂食抑制作用、体重低下作用を示す。また、化合物（Ｉ）は優れた作用持続性を有する。例えば、ヒトにおいて化合物（Ｉ）は二日以上（好ましくは一週間以上）持続的な薬効を示す。また、化合物（Ｉ）はグルカゴン受容体アゴニスト活性が低いため、血糖上昇作用のリスクが低く、糖尿病および肥満等の治療に有用である。さらに、化合物（Ｉ）は化学的安定性が高いため、例えば医薬としての製剤化が容易であるという利点を有する。
［発明の詳細な説明］
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基　、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基　、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　以下、式（Ｉ）における各記号の定義について詳述する。
Ｐ１は、式：
－ＲＡ１、
－ＣＯ－ＲＡ１、または
－ＣＯ－ＯＲＡ１
（式中、ＲＡ１：Ｈ、置換されていてもよい炭化水素基）で表される基を示す。
　Ｐ１は、好ましくは、水素原子である。
　Ａ１２は、Ｌｙｓ（－Ｙ６－Ｙ５－Ｙ４－Ｙ３－Ｙ２－Ｙ１－Ｘ）を示し、
　Ｘは、－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨを示し、
　ｎは、１０から２０の整数を示す。ｎは、好ましくは１６または１８である。ｎは、より好ましくは１６である。
　Ｘは、好ましくは、ＯｄａまたはＥｄａである。
　Ｘは、より好ましくは、Ｏｄａである。
　Ａ１２において、（－Ｙ６－Ｙ５－Ｙ４－Ｙ３－Ｙ２－Ｙ１－Ｘ）で示されるリンカー・アルキル鎖部分はＬｙｓのε－アミノ基に結合し、以下の構造をとる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 このリンカー・アルキル鎖の存在により、化合物（Ｉ）の優れた作用の持続性が実現される。
　Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｈｉｓまたは置換されていてもよいＬｙｓを示す。ここで、置換されていてもよいＬｙｓは、好ましくはＯｄａで置換されていてもよいＬｙｓである。
　Ｙ１は、好ましくはＧｌｙまたはＯｄaで置換されていてもよいＬｙｓであり、より好ましくはＧｌｙである。
　Ｙ２は、結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示す。
　Ｙ２は、好ましくはＧｌｙである。
　Ｙ３は、結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示す。
　Ｙ３は、好ましくはＧｌｙである。
　Ｙ４は、結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示す。
　Ｙ４は、好ましくは結合手またはＧｌｙであり、より好ましくはＧｌｙである。
　Ｙ５は、結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示す。
　Ｙ５は、好ましくは結合手またはＧｌｙであり、より好ましくは結合手である。
Ａ１２の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
Lys(-Gly-Gly-Gly-Eda)（配列番号２）、
Lys(-Gly-Gly-Eda)、
Lys(-Gly-Eda)、
Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)（配列番号３）、
Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)（配列番号４）、
Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)（配列番号５）、
Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)（配列番号６）、
Lys(-Gly-Gly-Gly-Oda)（配列番号７）、
Lys(-His-His-His-Eda)（配列番号８）、
Lys(-Gly-Gly-Gly-Lys(Oda)-Oda)（配列番号９）、
Lys(-His-His-His-His-Eda)（配列番号１０）、
Lys(-Gly-His-His-His-Eda)（配列番号１１）
　Ｙ６は、結合手またはＧｌｙを示す。
　Ｙ６は、好ましくは結合手である。
　Ａ１２は、好ましくはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏｄａ）またはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｅｄａ）である。
　Ａ１２は、より好ましくはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏｄａ）である。
　Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを示す。
　Ａ１６は、好ましくはＡｒｇである。
　Ａ１７は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）を示す。
　Ａ１７は、好ましくはＧｌｎまたはＧｌｕであり、より好ましくはＧｌｕである。
　Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを示す。
　Ａ１９は、好ましくはＳｅｒである。
　Ａ２４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を示す。
　Ａ２４は、好ましくはＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり、より好ましくはＬｙｓ（Ａｃ）である。
　Ａ２８は、ＡｒｇまたはＬｙｓを示す。
　Ａ２８は、好ましくはＡｒｇである。
　化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で表される部分配列のＡ２８－ＧｌｙのＣ末端側にさらなるペプチド配列（Ｃ末端側配列）を有していてもよい。
　ここで、Ｃ末端側配列の長さは特に限定されないが、好ましくは１～１０アミノ酸残基、より好ましくは６～１０アミノ酸残基である。
　Ｃ末端側配列としては、例えば、
(i) －Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（配列番号１２）で表されるアミノ酸配列、
(ii) 前記(i)の配列において、１～１０個、好ましくは１～５個のアミノ酸が欠失、置換（好ましくは保存的置換）、若しくは付加したアミノ酸配列、
(iii) 前記(i)または(ii)の配列において、そのＮ末端側から少なくとも連続した１アミノ酸残基、好ましくは連続した６アミノ酸残基を含む部分配列、を挙げることができる。
　Ｃ末端側配列としては、具体的には、
（１）－Ｇｌｙ－、
（２）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－、
（３）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－、
（４）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－（配列番号１３）、
（５）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－（配列番号１４）、
（６）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－（配列番号１５）、
（７）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－（配列番号１６）、
（８）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－（配列番号１７）、
（９）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－（配列番号１８）、
（10）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（配列番号１２）
などが用いられる。
　Ｃ末端側配列としては、好ましくは、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－である。
　上記したＣ末端側配列を有する化合物（Ｉ）は、in vivoで高いGLP-1受容体およびGIP受容体の活性作用を有する。
　化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のペプチドまたはその塩が挙げられる。 
［化合物Ａ］
　Ｐ１が、水素原子であり、
　Ａ１２はＬｙｓ（－Ｙ６－Ｙ５－Ｙ４－Ｙ３－Ｙ２－Ｙ１－Ｘ）を示し、
　Ｘは－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨを示し、
　ｎは１６または１８であり、
　Ｙ１はＧｌｙ、ＨｉｓまたはＯｄａで置換されていてもよいＬｙｓを示し、
　Ｙ２は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し、
　Ｙ３は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し、
　Ｙ４は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し、
　Ｙ５は結合手またはＧｌｙを示し、
　Ｙ６は結合手を示し、
　Ａ１６はＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
　Ａ１７はＡｒｇ、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）を示し、
　Ａ１９はＧｌｎまたはＳｅｒを示し、
　Ａ２４はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）を示し、
　Ａ２８はＡｒｇまたはＬｙｓを示し、かつ、
　Ａ２８－ＧｌｙのＣ末端側に、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－で表されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
　Ｐ１が、水素原子であり、
　Ａ１２はＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏｄａ）またはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｅｄａ）を示し、
　Ａ１６はＡｒｇを示し、
　Ａ１７はＧｌｕを示し、
　Ａ１９はＳｅｒを示し、
　Ａ２４はＬｙｓ（Ａｃ）を示し、
　Ａ２８はＡｒｇを示し、かつ、
　Ａ２８－ＧｌｙのＣ末端側に、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－で表されるアミノ酸配列を有するペプチドまたはその塩である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
実施例２２および実施例２５に記載される化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち、化合物（Ｉ）を構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分（２個以上のアミノ酸により構成されていてもよい）とを所望配列通りに縮合させることを繰り返し、目的のペプチドを製造することができる。所望配列を有する生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保護基の脱離法としてはたとえば、以下の（１）～（５）に記載された方法が挙げられる。
（１）M. Bodanszky 及び M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis),Interscience Publishers, New York (1966年)
（２）Schroeder及びLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
（３）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) （1975年）
（４）矢島治明 及び榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
（５）矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
　また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶等を組み合わせて化合物（Ｉ）を精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
　なお、原料化合物は塩であってもよく、このような塩としては、後述する化合物（Ｉ）の塩として例示するものが挙げられる。
　保護されたアミノ酸又はペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチルウロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBroP)、7-アザベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyAOP)、テトラメチルウロニウム塩類としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェイト(HBTU)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェイト(HATU)、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TBTU)、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TNTU)、O-(N-スクシミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TSTU)、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)等が挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば、HONB, HOBt, HOAt, HOOBt等）の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無水又は含水のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等の酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノール、フェノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン等の三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類あるいはこれらの適宜の混合物等が用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約－２０℃～５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５から６倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸又はアセチルイミダゾール等を用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の反応に影響を及ぼさないようにすることができる。
　原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えば、Ｚ、Boc、tert-ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、Cl-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２－ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmoc、トリチル等が挙げられる。
　原料アミノ酸のカルボキシル基の保護基としては、例えば、上記したＣ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ７－１４アラルキル基の他、アリール、２－アダマンチル、４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル、フェナシル及びベンジルオキシカルボニルヒドラジド、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジド等が挙げられる。
　セリン及びスレオニンの水酸基は、例えばエステル化又はエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては、例えばアセチル基等の低級（Ｃ２－４）アルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基等、及び有機酸から誘導される基等が挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、例えばベンジル、テトラヒドロピラニル、tert-ブチル（But）、トリチル（Trt）等である。
　チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えばBzl、2,6-ジクロルベンジル、２－ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチル等が挙げられる。
　ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、例えばTos、４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc等が挙げられる。
　アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、例えばTos、Z、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルフォニル(Mtr)、p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc)、メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2等が挙げられる。
　リジンの側鎖アミノ基の保護基としては、例えばZ、Cl-Z、トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）等が挙げられる。
　トリプトファンのインドリル保護基としては、例えばホルミル(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等が挙げられる。
　アスパラギン、グルタミンの保護基としては、例えばTrt、キサンチル(Xan)、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)等が挙げられる。
　原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１－ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）とのエステル）等が挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
　保護基の除去（脱離）方法としては、例えばPd黒あるいはPd炭素等の触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液等による酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等による塩基処理、また液体アンモニア中ナトリウムによる還元等も挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に－２０℃～４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、1,4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオール等の存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニア等によるアルカリ処理によっても除去される。
　原料の反応に関与すべきでない官能基の保護及び保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化等は公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択しうる。
　ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するか又はカルボキシル末端アミノ酸のα－カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα－アミノ基の保護基のみを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（又はアミノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望のペプチドのアミド体を得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、例えば以下の方法により製造することができる。まず、化合物（Ｉ）のＡ１２がＬｙｓである、化合物（ＩＩ）を自体公知のペプチドの合成方法で製造する。化合物（ＩＩ）は樹脂に担持されていてもよい。ここで、化合物（ＩＩ）を構成する部分アミノ酸およびＰ１は、化合物（ＩＩＩ）および化合物（Ｉ）の製造に悪影響を及ぼさないように、適当な保護基により保護されていることが好ましい。ここで保護基としては、後述の参考例および実施例において用いられる保護基が挙げられる。また、Ａ１２のＬｙｓは、その側鎖アミノ基がオルソゴナル保護基（例えば、ivDde。本明細書中、（1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl）をivDdeと略記することがある。）により保護されている。次いで、化合物（ＩＩ）のＡ１２のＬｙｓのオルソゴナル保護基を選択的な条件で除去し、Ｙ６、Ｙ５、Ｙ４、Ｙ３、Ｙ２およびＹ１に対応するアミノ酸をそれぞれ自体公知の方法により順次縮合することにより化合物（ＩＩＩ）を得る。化合物（ＩＩＩ）は樹脂に担持されていてもよい。
　Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－α-ＭｅＰｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｌｙｓ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａｌａ－Ａ１９－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａ２８－Ｇｌｙ　（ＩＩ）（配列番号１９）
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
　Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－α-ＭｅＰｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｌｙｓ（－Ｙ６－Ｙ５－Ｙ４－Ｙ３－Ｙ２－Ｙ１－Ｈ）－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａｌａ－Ａ１９－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａ２８－Ｇｌｙ　（ＩＩＩ）（配列番号１）
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（ＩＩＩ）を構成する部分アミノ酸およびＰ１は、化合物（ＩＩ）の場合と同様に、適当な保護基により保護されていることが好ましい。
　化合物（ＩＩＩ）に、化合物（ＩＶ）を自体公知の方法により縮合し、全ての保護基を除去することにより、場合によっては樹脂から切断することにより化合物（Ｉ）が得られる。
　ＰＯ－Ｘ　（ＩＶ）
　[式中、Ｐは保護基を示す。]
　Ｐで示される保護基としては、例えば前記したカルボキシル基の保護基（好ましくはｔｅｒｔ－ブチル）が挙げられる。化合物（ＩＶ）としては、例えば市販品を用いることができる。
　化合物（Ｉ）は、上述の方法と同様の方法により製造されるフラグメントペプチドを自体公知の方法により順次縮合することによっても製造することができる。
　フラグメントペプチドを構成する部分アミノ酸およびＰ１は化合物（ＩＩ）の場合と同様に、適当な保護基により保護されていてもよい。また、樹脂に担持されていてもよい。
　化合物（Ｉ）が、エナンチオマー、ジアステレオマー等のコンフィギュレーショナル　アイソマー（配置異性体）、コンフォーマー（配座異性体）等として存在する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されると共に、所望により、自体公知の手段、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
　化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も化合物（Ｉ）に含まれる。
　化合物（Ｉ）は、自体公知の方法に従って、ポリエチレングリコールを用いて化学修飾することができる。例えば、化合物（Ｉ）のＣｙｓ残基、Ａｓｐ残基、Ｇｌｕ残基、Ｌｙｓ残基等にポリエチレングリコールを共役的に結合させることにより化合物（Ｉ）の化学修飾体を製造することができる。また、化合物（Ｉ）とポリエチレングリコールの間にリンカー構造を有していてもよい。
　化合物（Ｉ）を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で修飾することにより、治療上及び診断上重要なペプチドの生物活性を増強し、血液循環時間を延長し、免疫原性を低下させ、溶解性を高め、代謝抵抗性を高める効果等が得られる。
　ＰＥＧの分子量は特に限定されないが、通常約１Ｋ～約１０００Ｋダルトン、好ましくは約１０Ｋ～約１００Ｋダルトン、より好ましくは約２０Ｋ～約６０Ｋダルトンである。
　化合物（Ｉ）をＰＥＧで修飾する方法として、当該分野で周知の方法を用いることができ、例えば以下の方法を利用できる。
（１）化合物（Ｉ）のアミノ基に、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＧＣ－３０ＴＳ（商品名）、日本油脂）を結合させる。
（２）化合物（Ｉ）のアミノ基に、アルデヒドを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＡＬ（商品名）、日本油脂）を結合させる。
（３）化合物（Ｉ）に二価性架橋試薬（例、ＧＭＢＳ（同仁化学）、ＥＭＣＳ（同仁化学）、ＫＭＵＳ（同仁化学）、ＳＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ））を結合させ、ついで、チオール基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００－ＳＨ（商品名）、日本油脂）を結合させる。
（４）化合物（Ｉ）に、ＳＨ導入剤（例、Ｄ－システイン残基、Ｌ－システイン残基、Ｔｒａｕｔ’ｓ 試薬）でチオール基を導入し、このチオール基に、マレイミド基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＭＡ（商品名）、日本油脂）を反応させる。
（５）化合物（Ｉ）に、ＳＨ導入剤（例、Ｄ－システイン残基、Ｌ－システイン残基、Ｔｒａｕｔ’ｓ 試薬）でチオール基を導入し、このチオール基に、ヨードアセトアミド基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＩＡ（商品名）、日本油脂）を反応させる。
（６）化合物（Ｉ）のＮ末端アミノ基に、ω－アミノカルボン酸、α－アミノ酸などをリンカーとして導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＧＣ－３０ＴＳ（商品名）、日本油脂）を反応させる。
（７）化合物（Ｉ）のＮ末端アミノ基に、ω－アミノカルボン酸、α－アミノ酸などをリンカーとして導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、アルデヒド基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＡＬ（商品名）、日本油脂）を反応させる。
　また、化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物）又は無溶媒和物（例、非水和物）であってもよい。
　化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
　さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
　本明細書におけるペプチドはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（－ＣＯＮＨ２）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（－ＣＯＯ－）、アルキルアミド（－ＣＯＮＨＲａ）又はエステル（－ＣＯＯＲａ）であってもよいが、特にアミド（－ＣＯＮＨ２）が好ましい。
　化合物（Ｉ）は塩の形態であってもよい。このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸を伴う無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
　プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１－６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどのＣ１－６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
　化合物（Ｉ）及びそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化作用を有する。
　本発明化合物は、特にin vivoで高いGLP-1受容体およびGIP受容体の活性化作用を有する。
　GLP-1及びGIPはインクレチンと呼ばれる消化管ホルモンで、膵臓からのインスリン分泌を促進する作用を有する。インクレチンは、糖代謝に密接に関連するため、GLP-1受容体およびGIP受容体活性化作用を有する化合物は、糖尿病および肥満症をはじめ、糖代謝異常に関連した症状の予防や治療に有用である。
　したがって、本発明化合物は、摂食抑制作用、体重低下作用等を有する。
　本発明化合物は化学的安定性が高く、かつ、in vivoで効果の持続性に優れる。　
　本発明化合物は、GLP-1受容体およびGIP受容体活性化剤（GLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト）として用いることができる。
　本発明において、GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化剤（GLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト）とは、GLP-1受容体活性化作用（GLP-1受容体アゴニスト作用）とGIP受容体活性化作用（GIP受容体アゴニスト作用）の両方を有する薬剤を意味する。具体的には、GLP-1受容体に対するEC50とGIP受容体に対するEC50が、１：２０～２０：１、好ましくは１：５～５：１である薬剤を意味する。
　本発明化合物は、グルカゴン受容体活性化作用（グルカゴン受容体アゴニスト）が低く、そのためこれに起因した血糖上昇作用が低い。本発明化合物のグルカゴン受容体に対するEC50は、本発明化合物のGLP-1受容体あるいはGIP受容体に対するEC50に比較して1／１０００以下、好ましくは1／１００００以下である。
　本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、後述する各種疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。
　本発明化合物は、上記GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化作用により、糖尿病および肥満症をはじめとする各種疾患の治療または予防剤として用いることができる。本発明化合物は、例えば、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、摂食障害、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症等の予防又は治療剤として用いることができる。
　症候性肥満としては、内分泌性肥満（例えば、Cushing症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中枢性肥満（たとえば、視床下部性肥満、前頭葉症候群、Kleine-Levin症候群）、遺伝性肥満（たとえば、Prader-Willi症候群、Laurence-Moon-Biedl症候群）、薬剤性肥満（たとえば、ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（SU）剤、β－ブロッカーによる肥満）等が挙げられる。
　肥満に伴う病態又は疾患としては、例えば、耐糖能障害、糖尿病（特に2型糖尿病、肥満型糖尿病）、脂質代謝異常（前記した高脂血症と同意義）、高血圧症、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（non-alchoholic steato-hepatitisを含む）、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨・関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群、月経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常）、メタボリックシンドローム等が挙げられる。
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
　また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯ（世界保健機構）から、新たな判定基準が報告されている。
　これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
　また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）と呼ぶ。
　本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）およびＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）またはＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
　本発明化合物は体重低下作用を有していることから、哺乳動物に対し体重低下剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重を低下したい哺乳動物であればよく、遺伝的に過体重のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。過体重は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する過体重であってもよい。また、過体重は肥満症に至る前の過体重であってもよいし、肥満患者の過体重であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
　本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
　代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
　本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
　更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防及び進展抑制にも用いられる。また、本発明化合物は、摂食抑制剤、体重低下剤としても有用である。本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
　本発明化合物を含有する医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段（例えば、日本薬局方に記載の方法）に従って、本発明化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点滴剤等の医薬製剤とすることにより、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
　これらの製剤は、速放性製剤又は徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　なお、医薬製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。
　上記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　吸着剤としては、例えば有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。
　湿潤剤としては、例えばプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、症状、投与方法等により適宜選択される。例えば、本発明化合物を肥満症または糖尿病患者（体重６０ｋｇとして）に経口投与する場合、本発明化合物の投与量は、一日につき約０.１～１００ｍｇ、好ましくは約１．０～５０ｍｇ、より好ましくは約１．０～２０ｍｇである。本発明化合物を肥満症または糖尿病患者（体重６０ｋｇとして）に非経口的に投与する場合、本発明化合物の投与量は、一日につき約０．００１～３０ｍｇ、好ましくは約０．０１～２０ｍｇ、より好ましくは約０．１～１０ｍｇである。これらの量を１日１～数回に分けて投与することができる。
　本発明化合物は、例えば２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、毎週、１週間に２回、隔週、３週間毎に１回、毎月１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回または６ヶ月に１回投与することができる。
　本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない他の薬剤と併用することができる。
　本発明化合物と併用し得る薬剤（以下、併用薬剤と略記する場合がある）としては、例えば、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
　抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
　糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン（Trelagliptin）またはその塩（好ましくはコハク酸塩)）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（Fasiglifam）またはその水和物、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ、ACC2阻害剤等が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
　高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω－３－脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。
　降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン　カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
　免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２などのインターロイキン類が好ましい。
　抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
　抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)などが挙げられる。
　ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
　抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)などが挙げられる。
　勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
　頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。
　排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
　さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
　さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ－７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
　本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
　投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物及び併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、症状、投与方法、対象疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬剤を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
　本明細書中で用いられている略号は下記（表１－１、表１－２、及び表１－３）の意味を示す。本明細書中のα-ＭｅＰｈｅ等に含まれるハイフンは省略されていてもよく、省略されている場合も同じ意味を示す。
　本明細書中で用いられているアミノ酸配列は、左末端がＮ末端で、右末端がＣ末端を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本明細書において、塩基やアミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ　Commision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特記しない限り、明示しなければL体を示すものとする（例えば、「Ala」はL体のAla）。また、「D-」と示される場合はD体を示し（例えば、「D-Ala」はD体のAla）、「DL-」と示される場合はD体及びL体のラセミ体を示すものとする(例えば、「DL-Ala」はD体のAla及びL体のAlaのラセミ体)。
　ＴＦＡ　　　　　：トリフルオロ酢酸
　Ｇｌｙ又はＧ　　：グリシン
　Ａｌａ又はＡ　　：アラニン
　Ｖａｌ又はＶ　　：バリン
　Ｌｅｕ又はＬ　　：ロイシン
　Ｉｌｅ又はＩ　　：イソロイシン
　Ｓｅｒ又はＳ　　：セリン
　Ｔｈｒ又はＴ　　：トレオニン
　Ｃｙｓ又はＣ　　：システイン
　Ｍｅｔ又はＭ　　：メチオニン
　Ｇｌｕ又はＥ　　：グルタミン酸
　Ａｓｐ又はＤ　　：アスパラギン酸
　Ｌｙｓ又はＫ　　：リシン
　Ａｒｇ又はＲ　　：アルギニン
　Ｈｉｓ又はＨ　　：ヒスチジン
　Ｐｈｅ又はＦ　　：フェニルアラニン
　Ｔｙｒ又はＹ　　：チロシン
　Ｔｒｐ又はＷ　　：トリプトファン
　Ｐｒｏ又はＰ　　：プロリン
　Ａｓｎ又はＮ　　：アスパラギン
　Ｇｌｎ又はＱ　　：グルタミン
　ｐＧｌｕ　　　　：ピログルタミン酸
　α-ＭｅＴｙｒ　 ：α-メチルチロシン
　本発明は、更に以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はmol/mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。
ＴＨＦ:　テトラヒドロフラン
ＤＭＦ:　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ:　1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ:　1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
参考例１
H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２０）の合成
　Sieber amide resin (0.61 meq/g、410 mg) を反応管に加え、ペプチド合成機にセットした。Fmoc/DCC/HOBt protocolにより順次アミノ酸を縮合した。最終工程でN末端のFmoc基を除去した。縮合終了後樹脂をMeOHで洗浄し、減圧乾燥した。結果、目的の保護ペプチド樹脂を1051 mg (0.238 meq/g) 取得した。
参考例２
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２１）の合成
　参考例１で調製したH-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.238 meq/g、1051 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ala-OH (311 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (2.5 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.16 mL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Lys(ivDde)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂に2%ヒドラジンのNMP溶液を加え3時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて終夜振とうした。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、目的のペプチド樹脂、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを1.72 g (0.145 meq/g)得た。
参考例３
H-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２２）の合成
　Sieber amide resin (0.61 meq/g、410 mg) を反応管に加え、ペプチド合成機にセットした。Fmoc/DCC/HOBt protocolにより順次アミノ酸を縮合した。最終工程でN末端のFmoc基を除去した。縮合終了後樹脂をMeOHで洗浄し、減圧乾燥した。結果、目的の保護ペプチド樹脂を734 mg (0.340 meq/g) 取得した。
参考例４
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２３）の合成
　参考例３で調製したH-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.340 meq/g、734 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Trp(Boc)-OH (527 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (2.5 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.16 mL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Lys(Boc)、Val、Phe、Glu(OtBu)、Ala、Gln(Trt)、Ala、Gln(Trt)、Lys(Boc)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Lys(ivDde)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂に2%ヒドラジンのNMP溶液を加え3時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて終夜振とうした。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、目的のペプチド樹脂、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを1.69 g (0.148 meq/g)得た。
参考例５
H-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２４）の合成
　Sieber amide resin (0.61 meq/g、410 mg) を反応管に加え、ペプチド合成機にセットした。Fmoc/DCC/HOBt protocolにより順次アミノ酸を縮合した。18、20位のAlaおよび17、19位のGln(Trt)を導入する際はダブルカップリングを行った。最終工程でN末端のFmoc基を除去した。縮合終了後樹脂をMeOHで洗浄し、減圧乾燥した。結果、目的の保護ペプチド樹脂を1311 mg (0.191 meq/g) 取得した。
参考例６
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２５）の合成
　参考例５と同様の手法で調製したH-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (2628 mg, 0.5 mmol) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Lys(ivDde)-OH (1194 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (4 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.32 mL) を順次加えた後、終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂に2%ヒドラジンのNMP溶液を加え1時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて4時間振とうした。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、目的のペプチド樹脂、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを3.51 g (0.142 meq/g)得た。
参考例7
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２６）の合成
　参考例５と同様の手法で調製したH-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (734 mg, 0.125 mmol) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Lys(Mtt)-OH (469 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (1.5 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.12 mL) を順次加えた後、終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。再び樹脂に対してFmoc-Lys(Mtt)-OH (469 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (1.5 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.12 mL) を順次加えた後、終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂にAcOH:toluene:trifluoroethanol (1:2:7) (5 mL)およびtriisopropylsilane (0.2 mL)を加え2時間振とうした。溶液をろ去後、AcOH:toluene:trifluoroethanol (1:2:7) (5 mL)およびtriisopropylsilane (0.2 mL)を加え3時間振とうした。樹脂をDMF、MeOHで順次洗浄後、減圧乾燥することで、目的のペプチド樹脂、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを898 mg (0.139 meq/g)得た。
参考例８
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２７）の合成
　参考例６と同様の手法で調製したH-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(ivDde)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.147 meq/g, 848 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してBoc2O (218 mg)、N,N-diisopropylethylamine (174μL) のDMF (1 mL)溶液を加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、2%ヒドラジンのNMP溶液を加え3時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて終夜振とうした。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、目的のペプチド樹脂、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを847 mg (0.148 meq/g)得た。
参考例９
H-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin（配列番号２８）の合成
　Sieber amide resin (0.70 meq/g、357 mg) を反応管に加え、ペプチド合成機にセットした。Fmoc/DCC/HOBt protocolにより順次アミノ酸を縮合した。最終工程でN末端のFmoc基を除去した。縮合終了後樹脂をMeOHで洗浄し、減圧乾燥した。結果、目的の保護ペプチド樹脂を1009 mg (0.248 meq/g) 取得した。
実施例１
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号２９）の合成
　参考例２で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.145 meq/g, 69 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを77.4 mg得た。
　得られた樹脂77.4 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 57/43-47/53への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し13.1 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4664.0 (計算値4663.5)
HPLC溶出時間：17.7分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例２
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３０）の合成
　参考例４で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.148 meq/g, 68 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを79.6 mg得た。
　得られた樹脂79.6 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 57/43-47/53への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し11.4 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4691.3 (計算値4691.5)
HPLC溶出時間：18.0分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例３
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３１）の合成
　参考例２と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.150 meq/g, 66.7 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを66.7 mg得た。
　得られた樹脂66.7 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 56/44-46/54への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し10.8 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4606.1 (計算値4606.4)
HPLC溶出時間：17.9分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例４
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３２）の合成
　参考例２と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.150 meq/g, 66.7 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。続いて同様の手法で、Eda(OtBu)を縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを69.6 mg得た。
　得られた樹脂69.6 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 55/45-45/55への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し11.3 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4549.2 (計算値4549.4)
HPLC溶出時間：18.3分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例５
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３３）の合成
　参考例６で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.142 meq/g, 70.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを83.5 mg得た。
　得られた樹脂83.5 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 58/42-48/52への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し13 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4806.0 (計算値4805.5)
HPLC溶出時間：17.7分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例６
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３４）の合成
　参考例６で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.142 meq/g, 70.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Gly、Oda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを80.2 mg得た。
　得られた樹脂80.2 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 60/40-50/50への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し12.2 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4777.9 (計算値4777.5)
HPLC溶出時間：16.7分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例７
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３５）の合成
　参考例６で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.142 meq/g, 1.2 g) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (202 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (1.36 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (108μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを1.27 g得た。
　得られた樹脂1.27 gにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を15 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 57/43-47/53への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し282 mgの白色粉末を得た。
　得られた粉末(282 mg)を少量のアセトニトリル水溶液に溶解した。溶液にイオン交換樹脂（AG1 X8 resin (acetate form), 1.2 meq/mL, 989μL）を加え、時々振り混ぜながら1時間静置した。ろ過により樹脂を除いた後、凍結乾燥することで250mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4748.5 (計算値4748.5)
HPLC溶出時間：17.8分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例８
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３６）の合成
　参考例６で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.142 meq/g, 70.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Oda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを74.8 mg得た。
　得られた樹脂74.8 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 59/41-49/51への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し13.8 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4721.0 (計算値4720.5)
HPLC溶出時間：16.8分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例９
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３７）の合成
　参考例６で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.142 meq/g, 70.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Oda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを80.1 mg得た。
　得られた樹脂80.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 59/41-49/51への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し13.8 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4664.0 (計算値4663.4)
HPLC溶出時間：17.0分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１０
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-His-His-His-Eda)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３８）の合成
　参考例６で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.142 meq/g, 70.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-His(Trt)-OH (62.0 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、His(Trt)、His(Trt)、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-His(Trt)-His(Trt)-His(Trt)-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを87.1 mg得た。
　得られた樹脂87.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 60/40-50/50への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し13.4 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4932.0 (計算値4931.6)
HPLC溶出時間：15.8分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１１
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号３９）の合成
　参考例７で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.139 meq/g, 71.9 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを70.0 mg得た。
　得られた樹脂70.0 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 56/44-46/54への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し3 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4804.7 (計算値4804.5)
HPLC溶出時間：18.0分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１２
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４０）の合成
　参考例７と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.145 meq/g, 69 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを70.0 mg得た。
　得られた樹脂70.0 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 55/45-45/55への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し2.5 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4776.6 (計算値4776.5)
HPLC溶出時間：17.9分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１３
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４１）の合成
　参考例６と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.153 meq/g, 65.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを62.5 mg得た。
　得られた樹脂62.5 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 55/45-45/55への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し6.0 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4818.7 (計算値4818.5)
HPLC溶出時間：18.4分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１４
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４２）の合成
　参考例６と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.153 meq/g, 65.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Oda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを63.6 mg得た。
　得られた樹脂63.6 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 57/43-47/53への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し8.8 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4790.5 (計算値4790.5)
HPLC溶出時間：17.4分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１５
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４３）の合成
　参考例６と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.153 meq/g, 65.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを65.4 mg得た。
　得られた樹脂65.4 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 55/45-45/55への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.0 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4761.4 (計算値4761.5)
HPLC溶出時間：18.6分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１６
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４４）の合成
　参考例６と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.153 meq/g, 65.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Oda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを68.3 mg得た。
　得られた樹脂68.3 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 57/43-47/53への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.6 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4733.4 (計算値4733.5)
HPLC溶出時間：17.6分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１７
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Lys(Oda)-Oda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４５）の合成
　参考例６と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.153 meq/g, 65.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Lys(Fmoc)、Oda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Lys(Oda(OtBu))-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを65.4 mg得た。
　得られた樹脂65.4 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 49/51-39/61への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し1.5 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 5157.8 (計算値5157.8)
HPLC溶出時間：21.4分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１８
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-His-His-His-His-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４６）の合成
　参考例６と同様の手法で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.153 meq/g, 65.4 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-His(Trt)-OH (62 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、His(Trt)、His(Trt)、His(Trt)、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-His(Trt)-His(Trt)-His(Trt)-His(Trt)-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを72.6 mg得た。
　得られた樹脂72.6 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 60/40-50/50への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.6 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 5138.8 (計算値5138.7)
HPLC溶出時間：16.0分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例１９
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４７）の合成
　参考例８で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.148 meq/g, 67.6 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを63.8 mg得た。
　得られた樹脂63.8 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 55/45-45/55への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.9 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4777.8 (計算値4777.5)
HPLC溶出時間：18.7分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例２０
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４８）の合成
　参考例８で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.148 meq/g, 67.6 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Oda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを68.3 mg得た。
　得られた樹脂68.3 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 57/43-47/53への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.6 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4749.7 (計算値4749.5)
HPLC溶出時間：17.7分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例２１
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-His-His-His-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala-Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号４９）の合成
　参考例８で調製したBoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.148 meq/g, 67.6 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、His(Trt)、His(Trt)、His(Trt)、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-His(Trt)-His(Trt)-His(Trt)-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを84.1 mg得た。
　得られた樹脂84.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 59/41-49/51への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し6.4 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 5017.9 (計算値5017.6)
HPLC溶出時間：16.4 分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例２２
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Glu-Ala-Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号５０）の合成
　参考例９の手法で調製したH-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (3.12 g, 0.75 mmol) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ser(tBu)-OH (1438 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (7.5 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.6 mL) を順次加えた後、終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Ala、Glu(OtBu)、Arg(Pbf)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Lys(ivDde)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂に2%ヒドラジンのNMP溶液を加え1時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて4時間振とうした。樹脂をDMFで洗浄し、得られた樹脂に、Fmoc-Gly-OH (1115 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (4 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.32 mL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly-Gly-Gly＊、Eda(OtBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Glu(OtBu)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを5.21 g得た。
　得られた樹脂5.21 gにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を80 mL加え、2.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 50 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量45 mL/分、A/B: 56/44-46/54への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し1009 mgの白色粉末を得た。
　得られた粉末(1009 mg)を少量のアセトニトリル水溶液に溶解した。溶液にイオン交換樹脂（AG1 X8 resin (acetate form), 1.2 meq/mL, 2638μL）を加え、時々振り混ぜながら1時間静置した。ろ過により樹脂を除いた後、凍結乾燥することで887 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4778.2 (計算値4778.5)
HPLC溶出時間：18.9 分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例２３
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Arg-Ala-Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号５１）の合成
　参考例１と同様の手法で調製したH-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.416 meq/g, 24 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Arg(Pbf)-OH (64.9 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (0.2 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Leu、Leu、Trp(Boc)、Lys(Ac)、Val、Phe、Glu(OtBu)、Ala、Ser(tBu)、Ala、Arg(Pbf)、Arg(Pbf)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Lys(ivDde)、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂に2%ヒドラジンのNMP溶液を加え1時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて終夜振とうした。樹脂をDMFで洗浄し、得られた樹脂に、Fmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを59.3 mg得た。
　得られた樹脂59.3 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 55/45-45/55への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し4.4 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4805.4 (計算値4805.5)
HPLC溶出時間：18.3 分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例２４
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Ac)-Ala-Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号５２）の合成
　参考例１と同様の手法で調製したH-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (0.416 meq/g, 24 mg) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Arg(Pbf)-OH (64.9 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (0.2 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Leu、Leu、Trp(Boc)、Lys(Ac)、Val、Phe、Glu(OtBu)、Ala、Ser(tBu)、Ala、Lys(Ac)、Arg(Pbf)、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Lys(ivDde)、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂に2%ヒドラジンのNMP溶液を加え1時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて終夜振とうした。樹脂をDMFで洗浄し、得られた樹脂に、Fmoc-Gly-OH (29.7 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (200μL) およびdiisopropylcarbodiimide (15.9μL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Gly、Gly、Eda(OtBu)を順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Eda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(Ac)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを59.3 mg得た。
　得られた樹脂64.1 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を1 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 55/45-45/55への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し5 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4819.3 (計算値4819.5)
HPLC溶出時間：18.8 分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
実施例２５
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Leu-Asp-Arg-Glu-Ala-Ser-Ala-Glu-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp-Leu-Leu-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号５３）の合成
　参考例９の手法で調製したH-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resin (4.1 g, 1 mmol) を反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Ser(tBu)-OH (1917 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (10 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.8 mL) を順次加えた後、終夜振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Ala、Glu(OtBu)、Arg(Pbf)＊、Asp(OtBu)、Leu、Aib、Lys(ivDde)＊、Aib、Tyr(tBu)、Asp(OtBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、αMePhe、Thr(tBu)＊、Gly、Glu(OtBu)、Aib およびBoc-Tyr(tBu)を順次縮合した（＊ダブルカップリング）。得られた樹脂に2%ヒドラジンのNMP溶液を加え1時間振とうした。溶液をろ去後、2%ヒドラジンのNMP溶液を再び加えて終夜振とうした。樹脂をDMFで洗浄し、得られた樹脂に、Fmoc-Gly-OH (1487 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (10 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.8 mL) を順次加えた後、2時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。このFmocアミノ酸の縮合－Fmoc脱保護のサイクルを繰り返すことで、Gly、Glyを順次縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-H)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Glu(OtBu)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを6.8 g (0.146 meq/g)得た。
　得られた樹脂685 mg (0.1 mmol)を 反応管に量りとりDMFで膨潤した。DMFをろ過で除いた後に、樹脂に対してFmoc-Gly-OH (178 mg)、0.5 M OxymaPure in DMF (0.6 mL) およびdiisopropylcarbodiimide (0.095 mL) を順次加えた後、3時間振とうした。反応液をろ去後、樹脂をDMFで6回洗浄した。Kaiser testが陰性であることを確認した後、20%ピペリジンのDMF溶液を加えて1分間振とうした。溶液をろ去後、20%ピペリジンのDMF溶液を再び加えて20分間振とうした。溶液をろ去後、樹脂をDMFで10回洗浄した。続けて同様の手法によりOda(OtBu)を縮合した。樹脂をMeOHで洗浄後、減圧乾燥することで、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Glu(OtBu)-Ala-Ser(tBu)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Ac)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Arg(Pbf)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber amide resinを732 mg得た。
　得られた樹脂732 mgにTFA:m-cresol:thioanisole:ethandithiol:H2O:triisopropylsilane (80:5:5:5:2.5:2.5)を10 mL加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を3度繰り返し、沈殿を洗浄した。残渣を50%酢酸水溶液で抽出、ろ過により樹脂を除いた後、YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20 nm column (250 × 20 mm I.D.) を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8 mL/分、A/B: 57/43-47/53への直線型濃度勾配溶出 (60分) を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し146 mgの白色粉末を得た。
　得られた粉末(146 mg)を少量のアセトニトリル水溶液に溶解した。溶液にイオン交換樹脂（AG1 X8 resin (acetate form), 1.2 meq/mL, 384μL）を加え、時々振り混ぜながら1時間静置した。ろ過により樹脂を除いた後、凍結乾燥することで134 mgの白色粉末を得た。
質量分析による (M+H)+ 4749.8 (計算値4750.4)
HPLC溶出時間：17.8 分
溶出条件：
　カラムYMC Triart C8 (100 × 4.6 mm I.D.)
　溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20～30/70へ。直線型濃度勾配溶出 (25分)。
　流速：1.0 mL/分
試験例１
細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にした、ヒトＧＩＰＲ、ヒトＧＬＰ－１Ｒ、およびヒトＧｌｕｃａｇｏｎＲに対するアゴニスト活性の評価
（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
　ＧｅｎｅｂａｎｋのＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．Ｕ３９２３１と同一の配列を有するヒトＧＩＰＲ遺伝子をｐＭＳＲα－ｎｅｏベクターにクローニングし、ｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα－ｎｅｏを作製した。
（２）レポータープラスミド発現細胞の構築
　ｃＡＭＰ応答配列を上流に有するＬｕｃｉｆｅｒａｓｅレポーター遺伝子をＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入して、ＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を構築した。
（３）レポータープラスミドの構築
　ｐＧＬ３（Ｒ２．２）－Ｂａｓｉｃ　Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に４コピーのｃＡＭＰ応答配列とＺｅｏｃｉｎ耐性遺伝子を導入して、Ｃｒｅ－ｌｕｃ（Ｚｅｏ）レポータープラスミドを構築した。
（４）ヒトＧＩＰＲ遺伝子のＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞への導入と発現細胞の取得
　（１）で得られたプラスミドｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα－ｎｅｏを（２）で得られたＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入することにより形質転換体を得た。次に、得られた形質転換体からＧＩＰの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を選択した。
（５）ヒトＧＬＰ－１Ｒ遺伝子の発現プラスミドの構築
　ＧｅｎｅｂａｎｋのＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＭ＿００２０６２と同一の配列を有するヒトＧＬＰ－１Ｒ遺伝子をｐＩＲＥＳｎｅｏ３ベクターにクローニングし、ｈＧＬＰ－１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３を作製した。
（６）ヒトＧＬＰ－１Ｒ遺伝子とレポータープラスミドのＣＨＯ－Ｋ１細胞への導入と発現細胞の取得
　（３）で得られたＣｒｅ－ｌｕｃ（Ｚｅｏ）と（５）で得られたプラスミドｈＧＬＰ－１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３をＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入することにより形質転換体を得た。次に、得られた形質転換体からＧＬＰ－１の添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ｈＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を選択した。
（７）ヒトＧｌｕｃａｇｏｎＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
　ＧｅｎｅｂａｎｋのＡｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＭ＿０００１６０と同一の配列を有するヒトＧｌｕｃａｇｏｎＲ遺伝子をｐＭＳＲα－ｎｅｏベクターにクローニングし、ｈＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ｐＭＳＲα－ｎｅｏを作製した。
（８）ヒトＧｌｕｃａｇｏｎＲ遺伝子のＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞への導入と発現細胞の取得
　（２）で得られたＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞に（７）で得られたプラスミドｈＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ｐＭＳＲα－ｎｅｏを導入することにより、形質転換体を得た。次に、得られた形質転換体から、Ｇｌｕｃａｇｏｎの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ｈＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を選択した。
（９）レポーターアッセイ
　ｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を３８４ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように２５μＬずつ播種し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＨａｍＦ１２培地中で３７℃のＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。細胞に被検化合物を含む培地５μＬを添加して、最終１μＭ濃度で３７℃のＣＯ２インキュベーター内で４時間インキュベーションした。ピッカジーンＬＴ７．５（東洋インキ）を３０μＬずつ添加し、遮光下で振盪した。３０分後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。１０ｎＭのＧＩＰ存在下におけるルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ活性を０％として、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にＧＩＰＲアゴニスト活性を算出した。結果を表２に示す。
　ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性は、ｈＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を用いて、上記と同様のアッセイを行った。１０ｎＭのＧＬＰ－１存在下におけるルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ活性を０％として、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を算出した。結果を表２に示す。
　ＧｌｕｃａｇｏｎＲアゴニスト活性は、ｈＧｌｕｃａｇｏｎＲ／ＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を用いて、上記と同様のアッセイを行った。１０ｎＭのＧｌｕｃａｇｏｎ存在下におけるルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ活性を０％として、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にＧｌｕｃａｇｏｎアゴニスト活性を算出した。結果を表２に示す。
　表２に示されるように、本発明化合物は優れたGLP-1受容体およびGIP受容体活性化作用を有する。また、本発明化合物のグルカゴン受容体活性化作用は低い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例２
単回投与後の摂食抑制作用評価
　被検化合物の摂食抑制活性は以下の方法で調べた。
　被検化合物を100 nmol/2 mLの濃度で溶媒（10% DMSO含有生理食塩水）に溶解した。8-9週齢の雄性C57BL/6Jマウス（20-26℃、餌と水は自由摂取、12時間明期－12時間暗期で飼育）の背部に被検化合物溶液を2 mL/kgの容量で皮下投与した。投与後飼育ケージにて個別飼育とし、予め秤量した餌を与え、投与開始から3日後あるいは4日後の摂餌量を測定した。摂餌量は投与開始日に与えた餌の重量から餌残量を差し引くことで算出した。各被検化合物の摂食抑制活性は、溶媒のみを投与した対照群の摂餌量を抑制率0％とし、投与開始から3日間の累積の摂餌量で評価した。被検化合物の摂食抑制率（%）は（対照群の摂餌量－被検化合物投与群の摂餌量）／対照群の摂餌量×100と定義した。
　表３に示されるように本発明化合物は優れた摂食抑制作用を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
製剤例１
(1)実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　１０.０mg
(2)乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０.０mg
(3)コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　５０.０mg
(4)可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　７.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　３.０mg
　実施例１の化合物１０.０mgとステアリン酸マグネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７mL（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０mg及びコーンスターチ５０.０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
製剤例２
(1)実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　５.０mg
(2)食塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０.０mg
(3)蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量２mLとする
　実施例１の化合物５.０mg及び食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
　本発明化合物は、優れたGLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト活性を有し、GLP-1受容体/GIP受容体に関連した各種疾患、例えば、糖尿病や肥満症等の予防・治療薬として有用である。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
配列番号１：人工配列（合成ペプチド（式(I)/(III)））
配列番号２：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号３：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号４：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号５：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号６：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号７：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号８：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号９：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号１０：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号１１：人工配列（合成ペプチド（リンカー））
配列番号１２：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１３：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１４：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１５：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１６：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１７：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１８：人工配列（合成ペプチド（Ｃ末端配列））
配列番号１９：人工配列（合成ペプチド（式(II)）
配列番号２０：人工配列（合成ペプチド（参考例１））
配列番号２１：人工配列（合成ペプチド（参考例２））
配列番号２２：人工配列（合成ペプチド（参考例３））
配列番号２３：人工配列（合成ペプチド（参考例４））
配列番号２４：人工配列（合成ペプチド（参考例５））
配列番号２５：人工配列（合成ペプチド（参考例６））
配列番号２６：人工配列（合成ペプチド（参考例７））
配列番号２７：人工配列（合成ペプチド（参考例８））
配列番号２８：人工配列（合成ペプチド（参考例９））
配列番号２９：人工配列（合成ペプチド（実施例１））
配列番号３０：人工配列（合成ペプチド（実施例２））
配列番号３１：人工配列（合成ペプチド（実施例３））
配列番号３２：人工配列（合成ペプチド（実施例４））
配列番号３３：人工配列（合成ペプチド（実施例５））
配列番号３４：人工配列（合成ペプチド（実施例６））
配列番号３５：人工配列（合成ペプチド（実施例７））
配列番号３６：人工配列（合成ペプチド（実施例８））
配列番号３７：人工配列（合成ペプチド（実施例９））
配列番号３８：人工配列（合成ペプチド（実施例１０））
配列番号３９：人工配列（合成ペプチド（実施例１１））
配列番号４０：人工配列（合成ペプチド（実施例１２））
配列番号４１：人工配列（合成ペプチド（実施例１３））
配列番号４２：人工配列（合成ペプチド（実施例１４））
配列番号４３：人工配列（合成ペプチド（実施例１５））
配列番号４４：人工配列（合成ペプチド（実施例１６））
配列番号４５：人工配列（合成ペプチド（実施例１７））
配列番号４６：人工配列（合成ペプチド（実施例１８））
配列番号４７：人工配列（合成ペプチド（実施例１９））
配列番号４８：人工配列（合成ペプチド（実施例２０））
配列番号４９：人工配列（合成ペプチド（実施例２１））
配列番号５０：人工配列（合成ペプチド（実施例２２））
配列番号５１：人工配列（合成ペプチド（実施例２３））
配列番号５２：人工配列（合成ペプチド（実施例２４））
配列番号５３：人工配列（合成ペプチド（実施例２５））

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－α-ＭｅＰｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ａ１２－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａ１６－Ａ１７－Ａｌａ－Ａ１９－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａ２８－Ｇｌｙ
    ［式中、
    Ｐ１は式：
    －ＲＡ１、
    －ＣＯ－ＲＡ１、または
    －ＣＯ－ＯＲＡ１
    （式中、ＲＡ１：Ｈ、置換されていてもよい炭化水素基）で表される基を示し；
    Ａ１２はＬｙｓ（－Ｙ６－Ｙ５－Ｙ４－Ｙ３－Ｙ２－Ｙ１－Ｘ）を示し；
    Ｘは－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨを示し；
    ｎは１０から２０の整数を示し；
    Ｙ１はＧｌｙ、Ｈｉｓまたは置換されていてもよいＬｙｓを示し；
    Ｙ２は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
    Ｙ３は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
    Ｙ４は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
    Ｙ５は結合手、ＧｌｙまたはＨｉｓを示し；
    Ｙ６は結合手またはＧｌｙを示し；
    Ａ１６はＡｒｇまたはＬｙｓを示し；
    Ａ１７はＡｒｇ、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）を示し；
    Ａ１９はＧｌｎまたはＳｅｒを示し；
    Ａ２４はＡｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を示し；
    Ａ２８はＡｒｇまたはＬｙｓを示す]
    で表される部分配列を含有するペプチドまたはその塩。
  2. Ｐ１が、水素原子である、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  3. Ａ１２が、Ｌｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏｄａ）またはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｅｄａ）である、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  4. Ａ１６が、Ａｒｇである、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  5. Ａ１７が、Ｇｌｕである、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  6. Ａ１９が、Ｓｅｒである、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  7. Ａ２４が、Ｌｙｓ（Ａｃ）である、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  8. Ａ２８が、Ａｒｇである、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  9. Ａ２８－ＧｌｙのＣ末端側に、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－で表されるアミノ酸配列を有する、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  10. Ｐ１が、水素原子であり、
    Ａ１２が、Ｌｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏｄａ）またはＬｙｓ（－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｅｄａ）であり、
    Ａ１６が、Ａｒｇであり、
    Ａ１７が、Ｇｌｕであり、
    Ａ１９が、Ｓｅｒであり、
    Ａ２４が、Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、
    Ａ２８が、Ａｒｇであり、
    Ａ２８－ＧｌｙのＣ末端側に、－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－で表されるアミノ酸配列を有する、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
  11. 請求項１記載のペプチドまたはその塩を含有する医薬。
  12. GLP-1受容体およびGIP受容体の活性化剤である、請求項１１記載の医薬。
  13. 肥満症または糖尿病の予防・治療剤である、請求項１１記載の医薬。
  14. 哺乳動物に対して請求項１記載のペプチドまたはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法。
  15. 哺乳動物に対して請求項１記載のペプチドまたはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるGLP-1受容体およびGIP受容体を活性化する方法。
  16. 肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載のペプチドまたはその塩の使用。
  17. 肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載のペプチドまたはその塩。
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