WO2016051887A1 - 骨補填材 - Google Patents

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WO2016051887A1
WO2016051887A1 PCT/JP2015/067939 JP2015067939W WO2016051887A1 WO 2016051887 A1 WO2016051887 A1 WO 2016051887A1 JP 2015067939 W JP2015067939 W JP 2015067939W WO 2016051887 A1 WO2016051887 A1 WO 2016051887A1
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WO
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slurry
csh
compressive strength
bone
calcium sulfate
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Application number
PCT/JP2015/067939
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English (en)
French (fr)
Inventor
怜 本島
由華 宇野
公彰 高見
Original Assignee
オリンパステルモバイオマテリアル株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses

Definitions

  • the present invention relates to a bone grafting material.
  • ⁇ -TCP calcium phosphate ceramics typified by hydroxyapatite (HA) and ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) have been widely used as bioresorbable bone prosthetic materials having high osteoconductivity (for example, , See Patent Document 1).
  • HA hydroxyapatite
  • ⁇ -TCP ⁇ -tricalcium phosphate
  • ⁇ -TCP having the property of being replaced with autologous bone is used in many bone prosthetic products.
  • a shape-shaped bone prosthesis material mainly composed of calcium sulfate having high biocompatibility is known (see, for example, Patent Document 2 and Non-Patent Document 1).
  • Calcium sulfate forms a slurry by kneading with water, and forms a hardened body by a hydration reaction.
  • a thickening agent such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • Juozas Petruskevicius 4 others, “No effect of Osteostet, a bone graft substitute, on bone healing in humans”, Acta Orthop Scand, 2002, 73 (5), p.575-578
  • the ceramic bone filling material described in Patent Document 1 is a block-like or granular solid, so it is difficult to fill the bone defect part so as to fit the shape of the bone defect part, In addition, there is a problem that the operation is complicated because of manual compensation.
  • the bone prosthesis material made of calcium sulfate described in Patent Document 2 and Non-Patent Document 1 is a slurry having plasticity and fluidity when filled into a bone defect portion, so that it can be easily boned using a hollow needle. There is an advantage that the defect portion can be filled.
  • absorption of calcium sulfate in vivo is fast. Therefore, the strength of the cured body formed in the bone defect part may gradually decrease, or the cured body may disappear before bone regeneration.
  • the present invention has been made in view of the above-described circumstances, and provides a shape-shaped resorbable bone prosthetic material that can continue to exhibit high compressive strength after transplantation into a living body. For the purpose.
  • the present invention provides a bone grafting material comprising calcium sulfate and calcium phosphate in a weight ratio of 30:70 or more and less than 100: 0. According to the present invention, when a slurry formed by kneading calcium sulfate and calcium phosphate with water is filled in a bone defect part in a living body, the slurry is condensed by a hydration reaction of calcium sulfate in the slurry. Cured to form a cured body.
  • a compressive strength of 2 MPa or more is required.
  • a cured body formed from calcium sulfate and calcium phosphate in the above weight ratio has a high compressive strength of 2 MPa or more immediately after curing, even when cured in water.
  • compressive strength as a whole hardened body does not fall.
  • the intraosseous graft site can continue to exhibit high compressive strength while being shape-shaped and absorbable.
  • the said calcium phosphate is a granular form which has a particle size of 100 micrometers or more and 500 micrometers or less.
  • the thickener can impart high fluidity suitable for the injection operation to the slurry after kneading, and improve the shape stability of the slurry in water. it can.
  • the calcium sulfate is calcium sulfate hemihydrate (CSH)
  • the crystallite diameter of the (100) plane of the CSH is 47 nm or more and 53 nm or less
  • the crystallite diameter of the (110) plane Is not less than 46 nm and not more than 51 nm
  • the crystallite diameter of (200) plane is preferably not less than 45 nm and not more than 54 nm
  • the crystallite diameter of (102) plane is preferably not less than 40 nm and not more than 48 nm.
  • CSH having a crystallite diameter in the above range for each crystal plane forms a cured product having a high compressive strength of 3 MPa to 5 MPa or more by itself even when cured in water.
  • the compression strength of the cured body can be further increased.
  • the compressive strength of the cured product can be accurately controlled according to the crystallite diameter of CSH, and a cured product having a desired high compressive strength can be stably formed.
  • the ratio of the integrated intensity of the peak corresponding to the (110) plane to the integrated intensity of the peak corresponding to the (102) plane in the X-ray diffraction spectrum of the CSH is 0.80 or more and 3.5 or less. It is preferable that The ratio of the integrated intensity of the two peaks represents the CSH crystal growth direction, that is, the CSH grain shape, and is closely related to the compressive strength of the cured product. By using CSH having an integral strength ratio in the above range, a cured body having a higher compressive strength can be formed.
  • the mode diameter of said CSH is 15 micrometers or more and 60 micrometers or less.
  • the slurry prepared from the CSH powder having the above particle size distribution has good shape stability capable of maintaining its shape without collapsing in water. Therefore, a cured body having a desired high compressive strength can be more stably formed in a bone defect portion in a living body.
  • 5 is a chart showing the relationship between the weight ratio of CSH and ⁇ -TCP and the compressive strength of the cured body. It is a graph which shows the relationship between the addition amount of HPC (thickener) and the compressive strength of a hardening body. It is a graph which shows the relationship between the addition amount of NaCl (hardening accelerator) and the compressive strength of a hardening body. It is a graph which shows the relationship between the addition amount of NaCl (hardening accelerator) and the compressive strength of a hardening body. 6 is a chart showing the relationship between the mode diameter, crystallite diameter and integrated intensity ratio of CSH samples 1 to 7 and the compressive strength of the cured body.
  • FIG. 6 is a chart showing the relationship between the crystallite diameter theoretically calculated based on the chart of FIG. 5 and the compressive strength.
  • FIG. 6 is a scatter diagram showing the relationship between the integrated strength ratio and the compressive strength in the chart of FIG. 5.
  • FIG. 6 is a scatter diagram showing the relationship between the mode diameters of CSH samples 8 to 12 and the compressive strength of a cured body formed in the air or water.
  • the bone prosthetic material according to the present embodiment is a shape-shaped cement material that forms a slurry by kneading with water and then coagulates and hardens in air or water to form a hardened body.
  • the bone filling material of the present embodiment includes calcium sulfate, calcium phosphate, a thickener, and a hardening accelerator.
  • Calcium phosphate is, for example, granules of ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) and has a particle size of 100 ⁇ m or more and 500 ⁇ m or less. Calcium phosphate in the cured body functions as a scaffold for bone formation by osteoblasts and the like. When the particle size of calcium phosphate is less than 100 ⁇ m, the size of calcium phosphate is too small as a cell scaffold, and bone formation cannot be sufficiently promoted. On the other hand, when the particle size of calcium phosphate exceeds 500 ⁇ m, as will be described later, it becomes difficult to inject the slurry with a hollow needle.
  • ⁇ -TCP ⁇ -tricalcium phosphate
  • the thickener dissolves in the kneading liquid to become a viscous liquid, and imparts fluidity to the slurry by reducing the friction between the powder and the filling device.
  • the thickener is contained at a content of 0.20 wt% or more and 0.65 wt% or less with respect to the total weight of calcium sulfate and calcium phosphate.
  • As the thickener for example, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylrose (HPC), hyaluronic acid or stearic acid can be used.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylrose
  • hyaluronic acid or stearic acid can be used as the thickener.
  • a plurality of types of thickeners may be used in combination.
  • the content of the thickener When the content of the thickener is less than 0.20% by weight, the fluidity of the slurry becomes insufficient, and the injection operation with the hollow needle may be difficult. On the other hand, when the content of the thickener exceeds 0.65% by weight, the density and compressive strength of the cured product may be reduced.
  • the curing accelerator accelerates the curing reaction of calcium sulfate.
  • the hardening accelerator is contained at a content of 0.36 wt% or more and 0.54 wt% or less with respect to the total weight of calcium sulfate and calcium phosphate.
  • chlorides such as sodium chloride (NaCl) and potassium chloride
  • sulfates such as sodium sulfate, potassium sulfate, and ammonium sulfate can be used.
  • a plurality of types of curing accelerators may be used in combination.
  • the content of the hardening accelerator is less than 0.36% by weight, the hardening acceleration effect by the hardening accelerator cannot be sufficiently obtained at the initial stage of hardening of the slurry, and the slurry injected into the bone defect portion has a shape. May not be maintained.
  • the content of the hardening accelerator exceeds 0.54% by weight, the hardening operation of calcium sulfate is too fast, which may make the injection operation with the hollow needle difficult.
  • the bone filling material according to the present embodiment is first prepared into a slurry by kneading with an appropriate amount of water.
  • the prepared slurry is accommodated in a syringe and injected into a bone defect in a living body through a hollow needle connected to the syringe.
  • the slurry filled in the bone defect part is coagulated and cured by reaction with surrounding body fluid to form a cured body.
  • the formed hardened body functions as a substitute for bone until the bone defect is healed.
  • the slurry since the slurry has high fluidity due to the addition of the thickener, the slurry smoothly flows inside the hollow needle. Therefore, the slurry can be easily injected into the bone defect portion through the hollow needle without requiring a large force.
  • the thickener and the curing accelerator are contained in the above range, the slurry filled so as to closely match the shape of the bone defect portion is in the shape until it fully cures. Can be stably maintained.
  • the cured body has a high compressive strength of 2 MPa or more immediately after curing, and further, until the cured body is completely replaced with autologous bone.
  • This compressive strength can be maintained. That is, in the bone defect portion, calcium sulfate contained in the hardened body is absorbed by the living body and disappears, while autologous bone is generated by the bone forming ability of calcium phosphate, so that the compressive strength of the hardened body may decrease. Absent.
  • CSH powder calcium sulfate hemihydrate powder having the following particle size characteristics and crystal characteristics as calcium sulfate.
  • the mode diameter of the CSH powder is 15 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less.
  • the CSH powder has crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , D 102 that satisfy the following formulas (1) to (4).
  • D 100 is the crystallite diameter of the (100) plane
  • D 110 is the crystallite diameter of the (110) plane
  • D 200 is the crystallite diameter of the (200) plane
  • D 102 is the crystallite diameter of the (102) plane.
  • the crystallite means the largest group that can be regarded as a single crystal, and each powder of CSH is composed of single or plural crystallites.
  • the crystallite diameter is the maximum diameter of each crystal plane.
  • the CSH powder satisfies the following formula (5) in the XRD spectrum obtained by XRD measurement of the CSH powder.
  • S 110 is the integrated intensity of the peak corresponding to the (110) plane in the XRD spectrum.
  • S102 is the integrated intensity of the peak corresponding to the (102) plane in the XRD spectrum. The integrated intensity corresponds to the area surrounded by each peak line and the base line of the XRD spectrum. (5) 0.87 ⁇ S 110 / S 102 ⁇ 3.95
  • Compressive strength of the cured product crystallite size D 100, D 110, D 200 , D 102 are closely related and, as the crystallite size D 100, D 110, D 200 , D 102 is large, the cured product Compressive strength increases.
  • Calcium sulfate dihydrate (CSD) produced from CSH having crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , D 102 satisfying the formulas (1) to (4) is a case where it is cured in water.
  • a cured body having a high compressive strength of 5 MPa or more is formed by itself. Therefore, a cured body having a higher compressive strength can be formed.
  • the compressive strength of the hardened body can be controlled precisely depending on the crystallite size D 100, D 110, D 200 , D 102.
  • the compressive strength of the cured product, the integrated intensity ratio S 110 / S 102 are closely related even higher integrated intensity ratio S 110 / S 102 is small, there is a tendency that compressive strength of the cured product becomes high. Therefore, the compressive strength of the cured product can be further increased by using the CSH powder having an integral strength ratio S 110 / S 102 that satisfies the formula (5).
  • the integrated intensity ratio S 110 / S 102 is larger than 0.89, it means that the growth in the c-axis direction proceeds and the CSH powder has an elongated shape.
  • the integrated intensity ratio S 110 / S 102 is smaller than 0.89, it means that the growth in the a-axis direction and the b-axis direction proceeds and the CSH powder has a shape close to a cube.
  • the shape of the slurry filled in the bone defect cannot be fixed with a mold or the like. Therefore, the slurry is required to have shape stability that allows the slurry to maintain a certain shape in water.
  • the particle size of the CSH powder is too small, the slurry is easily disintegrated in water, and if the CSH powder is scattered around due to the disintegration, the compressive strength of the cured body is lowered.
  • a CSH powder having a mode diameter of 15 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less a slurry that exhibits good shape stability in water can be generated, and a cured body having a desired high compressive strength. Can be formed more stably in the living body.
  • the CSH powder having such particle size characteristics and crystal characteristics can be produced by the following method.
  • CSH is produced by a known method such as a pressurized aqueous solution method or a pressurized steam method.
  • the generated CSH is pulverized so that the mode diameter is 15 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less.
  • CSH may be pulverized, and the obtained CSH powder may be classified into a plurality of sections depending on the particle diameter, and one or more sections of CSH powder may be blended so that the mode diameter is 15 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less.
  • the particle size adjusted CSH powder is subjected to XRD measurement, and the crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , D 102 and the integrated intensity ratio S 110 / S 102 of the CSH powder are calculated from the obtained XRD spectrum. . Specifically, the half widths of four peaks corresponding to the (100) plane, (110) plane, (200) plane, and (102) plane appearing in the XRD spectrum are obtained from the XRD spectrum. Next, crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , and D 102 are calculated based on the obtained half width and Scherrer's equation (6).
  • D is the crystallite diameter D 100 , D 110 , D 200 , D 102 , K is the Scherrer constant, ⁇ is the wavelength of the X-ray used for XRD measurement, ⁇ is the Bragg angle, and B is the diffraction line Width.
  • D K ⁇ / Bcos ⁇
  • the integrated intensity S 110 of the peak corresponding to the (110) plane and the integrated intensity S 102 of the peak corresponding to the (102) plane are obtained from the XRD spectrum, and the integrated intensity ratio S 110 / S 102 is calculated.
  • the CSH powders subjected to XRD measurement only CSH powders whose crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , D 102 and the integrated intensity ratio S 110 / S 102 satisfy the formulas (1) to (5) Sort out.
  • Example 1 In the bone grafting material composed of CSH and ⁇ -TCP, the relationship between the weight ratio of CSH and ⁇ -TCP and the compressive strength of the cured body was examined. 0.5 mL of purified water is added to 1.0 g of CSH and ⁇ -TCP in total, and these are kneaded to form a slurry, and the resulting slurry is immersed in water to form a cured body. did.
  • the compressive strength of the cured body depends on the weight ratio of CSH and ⁇ -TCP, and the knowledge that the compressive strength of the cured body increases as the CSH content increases is obtained. It was. In order for the hardened body to function as a bone substitute in the living body, it may have a compressive strength of 2 MPa or more, which is comparable to that of cancellous bone. That is, when the weight ratio of CSH to ⁇ -TCP (CSH: ⁇ -TCP) is in the range of 30:70 or more and less than 100: 0, even when the slurry is cured in water, it can function as a bone substitute. It was confirmed that a cured product having a compressive strength can be obtained.
  • Example 2 In a bone grafting material composed of CSH, ⁇ -TCP and HPC (thickening agent), the relationship between the weight ratio of HPC to CSH and ⁇ -TCP, the injection operability of the slurry, and the shape stability in water was investigated.
  • CSH powder 2.0 g of ⁇ -TCP granules, and 0.006 to 0.028 g of HPC powder, 1.8 mL of physiological saline containing 0.9 wt% NaCl is added. These were kneaded to produce a slurry.
  • the produced slurry was injected into water using a syringe equipped with an 8-gauge hollow needle, and it was evaluated whether the injection operation at that time was easy. Moreover, it was evaluated whether the shape of the slurry which flowed into water was maintained.
  • a slurry containing 0.008 g (corresponding to 0.20 wt%) or more of HPC smoothly flows inside the hollow needle without requiring a large force. It could be injected easily.
  • the slurry containing 0.006 g of HPC was difficult to perform an injection operation with a hollow needle.
  • shape stability a slurry containing 0.026 g (corresponding to 0.65 wt%) or less of HPC maintained a stable shape after being poured into water.
  • the addition amount of the thickener is closely related to the fluidity of the slurry and the shape stability in water, and the weight ratio of HPC to the total weight of CSH and ⁇ -TCP is 0.20% by weight. It was confirmed that in the range of not more than 0,65% by weight or less, it is possible to obtain a slurry having both good operability and shape stability in water.
  • Example 3 In a bone filling material composed of CSH, ⁇ -TCP, HPMC (thickening agent) and NaCl (hardening accelerator), the weight ratio of NaCl to CSH and ⁇ -TCP, the injection operability of slurry, and the shape stability in water I investigated the relationship.
  • CSH powder 2.0 g ⁇ -TCP granules, 0.006 g or 0.018 g HPMC powder, add 1.8 mL NaCl aqueous solution containing 0.0108 g to 0.0252 g NaCl. These were kneaded to produce a slurry.
  • the produced slurry was injected into water using a syringe equipped with an 8-gauge hollow needle, and it was evaluated whether the injection operation at that time was easy. Moreover, it was evaluated whether the shape of the slurry which flowed into water was maintained.
  • a slurry containing NaCl of 0.0216 g (corresponding to 0.54 wt%) or less smoothly flows inside the hollow needle and requires a large force. It was possible to inject easily without using.
  • the slurry containing NaCl of 0.0234 g or more when the HPMC content was 0.006 g, the injection operation with the hollow needle was difficult.
  • shape stability a slurry containing 0.0144 g (corresponding to 0.36 wt%) or more of NaCl maintained its shape stably after being poured into water.
  • the addition amount of the curing accelerator is closely related to the fluidity of the slurry and the shape stability in water, and the weight ratio of NaCl to the total weight of CSH and ⁇ -TCP is 0.36% by weight. In the range of 0.54% by weight or less, it was confirmed that a slurry having both good operability and shape stability in water can be obtained.
  • Example 4 The relationship between the crystal characteristics of the CSH powder and the compressive strength of the cured body was investigated.
  • CSH was produced from CSD (Wako Pure Chemical Industries) by the pressurized aqueous solution method. Specifically, disodium succinate of greater than 0 wt% and less than 5 wt% is added to CSD to produce these slurries, and the resulting slurry is treated under pressure at 120 ° C. to produce CSH from CSD. Was generated. Next, the generated CSH was suction filtered, washed with hot water at 100 ° C., and dried at 100 ° C. Next, the dried CSH was wet-ground in ethanol using an agate mortar. According to the above procedure, a total of 7 CSH powder samples 1 to 7 were produced.
  • the mode diameter, crystallite diameter, and integral intensity ratio were calculated. Specifically, the mode diameters of Samples 1 to 7 were measured by laser diffraction scattering type particle size distribution measurement. Samples 1 to 7 were subjected to XRD measurement to obtain XRD spectra. In the XRD spectrum, a peak corresponding to the (100) plane near 14.7 ° / 2 ⁇ , a peak corresponding to the (110) plane near 25.7 ° / 2 ⁇ (200 The peak corresponding to the (102) plane was confirmed near 31.9 ° / 2 ⁇ .
  • the half width of each of the four peaks is calculated, and the crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , and D 102 are calculated based on the calculated half width and Scherrer's formula (6). did. Further, from the XRD spectrum, integrated intensities S 110 and S 102 of the peak corresponding to the (110) plane and the peak corresponding to the (102) plane were obtained, and the integrated intensity ratio S 110 / S 102 was calculated.
  • the compressive strength of the cured body formed from each of samples 1 to 7 was measured with reference to the test method of JIS T6605. Specifically, water was added to Samples 1 to 7 so that the mixed water ratio was 400 ⁇ L / g, and Samples 1 to 7 and water were kneaded to prepare a slurry. Next, the prepared slurry was poured into a mold having a diameter of 6 mm and a height of 15 mm and cured in the atmosphere for 72 hours. The compressive strength was measured using a compression tester at a crosshead speed of 0.5 mm / min. Three cured bodies were measured for each sample 1-7, and the average value of the three compression strengths obtained was used as the compression strength of each sample 1-7.
  • FIG. 5 shows the mode diameter, crystallite diameter, integrated intensity ratio, and compressive strength of the cured body of Samples 1-7.
  • FIG. 6 shows the correspondence between the crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , D 102 and the compressive strength, which is theoretically obtained from the obtained linear function.
  • the compressive strength of the cured body cured in water is about 20% of the compressive strength of the cured body cured in the air. Therefore, if the cured body formed in this experiment has a compressive strength of 30 MPa or more, it can be said that Samples 1 to 7 form a cured body having a compressive strength of 5 MPa or more in vivo. From FIG. 6, the CSH powder in which the crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , and D 102 satisfy the formulas (1) to (4) can form a cured body having a high compressive strength of 5 MPa or more even in vivo. It was confirmed that. It is technically difficult to produce a CSH powder in which the crystallite diameters D 100 , D 110 , D 200 , and D 102 exceed the upper limits of the formulas (1) to (4).
  • FIG. 7 is a scatter diagram in which the relationship between the integrated intensity ratio S 110 / S 102 and the compressive strength is plotted.
  • FIG. 7 confirms that there is a linear relationship between the integrated strength ratio S 110 / S 102 and the compressive strength.
  • Example 5 The relationship between the particle size distribution of the CSH powder and the compressive strength of the cured product was examined.
  • CSH was produced from CSD (Wako Pure Chemical Industries) by the pressurized aqueous solution method. Specifically, by adding more than 0 wt% and less than 1 wt% disodium succinate to CSD to produce these slurries, and treating the resulting slurries under pressure at 120-135 ° C. CSH was generated from CSD. Next, the generated CSH was suction filtered, washed with hot water at 100 ° C., and dried at 100 ° C. Next, the dried CSH was wet-ground in ethanol using an agate mortar. According to the above procedure, a total of 5 types of CSH powder samples 8 to 12 were produced.
  • the mode diameter was measured by laser diffraction scattering type particle size distribution measurement.
  • the compressive strength of the cured body formed from each of Samples 8 to 12 was measured with reference to the test method of JIS T6605. Specifically, water was added to Samples 8-12 so that the water mixing ratio was 400 ⁇ L / g, and Samples 8-12 and water were kneaded to prepare a slurry. Next, the prepared slurry was poured into a mold having a diameter of 6 mm and a height of 15 mm, and after 10 minutes, the slurry was taken out from the mold (initial curing) and cured for 72 hours. The curing of the slurry was performed under two kinds of environmental conditions in air and water.
  • the curing in the atmosphere was performed by leaving the initially cured slurry in the atmosphere at a temperature of 37 ° C. and a humidity of 50% for 72 hours.
  • Underwater curing was performed by pouring the slurry into a mold immersed in water at a water temperature of 37 ° C., and allowing the slurry after the initial curing to stand in water at a water temperature of 37 ° C. for 72 hours.
  • the compressive strength was measured using a compression tester at a crosshead speed of 0.5 mm / min. Three cured bodies were measured for each sample 8-12, and the average value of the three compression strengths obtained was used as the compression strength of each sample 8-12.
  • FIG. 8 is a scatter diagram in which the relationship between mode diameter and compressive strength is plotted.
  • the cured body cured in the air and the cured body cured in water showed similar behavior with respect to the mode diameter. Furthermore, it was confirmed that the mode diameter of 15 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less stably maintains the shape of the slurry even in water and forms a cured body having a high compressive strength of 5 MPa or more in water.
  • the compression strength of the cured body was as small as less than 5 MPa. This is because when the particle size of the CSH powder is too small, when the slurry is immersed in water, the CSH powder is scattered due to the collapse of the slurry, and water is easily taken into the slurry from the surroundings.

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Abstract

生体内に移植後に骨内移植部位が高圧縮強度を発揮し続けることができる形状賦形型の吸収性骨補填材を提供する。硫酸カルシウムとリン酸カルシウムとを、３０：７０以上１００：０未満の重量比で含む骨補填材を提供する。

Description

骨補填材
　本発明は、骨補填材に関するものである。
　従来、高い骨伝導能を有する生体吸収性の骨補填材として、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）やβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）に代表されるリン酸カルシウム系のセラミックが広く使用されている（例えば、特許文献１参照。）。特に、自家骨へ置換される性質を有するβ－ＴＣＰは、多くの骨補填材製品に使用されている。
　一方、高い生体親和性を有する硫酸カルシウムを主成分とする形状賦形型の骨補填材が知られている（例えば、特許文献２および非特許文献１参照。）。硫酸カルシウムは、水との練和によってスラリーを形成し、水和反応によって硬化体を形成する。硫酸カルシウムに、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の増粘剤を添加することで、スラリーの流動性を高め、中空針を介して体内の骨欠損部位へ容易に注入することができる。
特開２００５－１５２５０３号公報 米国特許第７２１１２６６号明細書
Juozas　Petruskevicius，外４名、"No　effect　of　Osteoset,　a　bone　graft　substitute,　on　bone　healing　in　humans"，Acta　Orthop　Scand，2002年，73(5)，p.575-578
　しかしながら、特許文献１に記載されているセラミック系の骨補填材は、ブロック状または顆粒状の固形であるため、骨欠損部の形状にぴったり適合するように骨欠損部に充填することが難しく、かつ、用手補填のため操作が煩雑であるという問題がある。一方、特許文献２および非特許文献１に記載されている硫酸カルシウムからなる骨補填材は、骨欠損部への充填時には可塑性および流動性を有するスラリーであるため、中空針を用いて容易に骨欠損部に充填することができるという利点がある。ただし、硫酸カルシウムの生体内での吸収は速い。そのため、骨欠損部に形成された硬化体の強度が次第に低下したり、骨の再生前に硬化体が消失したりしてしまう可能性がある。
　本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、生体内に移植後に骨内移植部位が高圧縮強度を発揮し続けることができる形状賦形型の吸収性骨補填材を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するため、本発明は以下の手段を提供する。
　本発明は、硫酸カルシウムとリン酸カルシウムとを、３０：７０以上１００：０未満の重量比で含む骨補填材を提供する。
　本発明によれば、硫酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを水と練和することによって形成したスラリーを生体内の骨欠損部に充填すると、スラリーは、該スラリー内の硫酸カルシウムが水和反応することによって、凝結硬化して硬化体を形成する。
　この場合に、硬化体が骨の代替として機能するためには、２ＭＰａ以上の圧縮強度が必要である。上記の重量比の硫酸カルシウムおよびリン酸カルシウムから形成された硬化体は、水中で硬化した場合であっても、硬化直後において２ＭＰａ以上の高圧縮強度を有する。また、骨欠損部内の硬化体においては、硫酸カルシウムが生体に吸収される一方で、リン酸カルシウムによって骨形成が促進されるので、硬化体全体として圧縮強度が低下することがない。これにより、形状賦形型であり、かつ吸収性でありながら、骨内移植部位が高圧縮強度を発揮し続けることができる。
　上記発明においては、前記リン酸カルシウムが、１００μｍ以上５００μｍ以下の粒径を有する顆粒状であることが好ましい。
　このようにすることで、骨形成を担う細胞の足場としてリン酸カルシウムの必要な寸法を確保しつつ、スラリーの良好な流動性を確保することができる。
　上記発明においては、前記硫酸カルシウムおよび前記リン酸カルシウムの合計重量に対して０．２０重量％以上０．６５重量％以下の増粘剤をさらに含むことが好ましい。
　このようにすることで、増粘剤によって、練和後のスラリーに対して、注入操作に適した高い流動性を付与することができ、かつ、スラリーの水中における形状安定性を向上することができる。
　上記発明においては、前記硫酸カルシウムおよび前記リン酸カルシウムの合計重量に対して０．３６重量％以上０．５４重量％以下の硬化促進剤をさらに含むことが好ましい。
　このようにすることで、水中におけるスラリーの形状安定性を向上し、骨欠損部に注入されたスラリーを、崩壊することなく硬化させることができる。
　上記発明においては、前記硫酸カルシウムが、硫酸カルシウム半水和物（ＣＳＨ）であり、該ＣＳＨの、（１００）面の結晶子径が４７ｎｍ以上５３ｎｍ以下であり、（１１０）面の結晶子径が４６ｎｍ以上５１ｎｍ以下であり、（２００）面の結晶子径が４５ｎｍ以上５４ｎｍ以下であり、（１０２）面の結晶子径が４０ｎｍ以上４８ｎｍ以下であることが好ましい。
　各結晶面について上記範囲の結晶子径を有するＣＳＨは、水中で硬化した場合であっても、それ自身のみで、３ＭＰａ～５ＭＰａまたはそれ以上の高圧縮強度を有する硬化体を形成する。このようなＣＳＨを含むことによって、硬化体の圧縮強度をさらに高めることができる。さらに、ＣＳＨの結晶特性、特に結晶子径と、硬化体の圧縮強度との間には密接な相関関係が存在する。したがって、ＣＳＨの結晶子径に応じて硬化体の圧縮強度を正確に制御することができ、所望の高圧縮強度を有する硬化体を安定的に形成することができる。
　上記発明においては、前記ＣＳＨの、Ｘ線回折スペクトルにおける、（１０２）面に対応するピークの積分強度に対する（１１０）面に対応するピークの積分強度の比が、０．８０以上３．５以下であることが好ましい。
　上記２つのピークの積分強度の比は、ＣＳＨの結晶成長方向、すなわちＣＳＨの粒形を表しており、硬化体の圧縮強度と密接に関係している。上記範囲の積分強度の比を有するＣＳＨを用いることによって、さらに高い圧縮強度を有する硬化体を形成することができる。
　上記発明においては、前記ＣＳＨのモード径が、１５μｍ以上６０μｍ以下であることが好ましい。
　上記粒度分布を有するＣＳＨの粉末から調製したスラリーは、水中において、崩壊することなく形状を維持可能な良好な形状安定性を有する。したがって、生体内の骨欠損部において、所望の高圧縮強度を有する硬化体をさらに安定的に形成することができる。
　本発明によれば、生体内に移植後に骨内移植部位が高圧縮強度を発揮し続けることができる形状賦形型の吸収性骨補填材を提供することができるという効果を奏する。
ＣＳＨとβ－ＴＣＰとの重量比と、硬化体の圧縮強度との関係を示す図表である。 ＨＰＣ（増粘剤）の添加量と硬化体の圧縮強度との関係を示す図表である。 ＮａＣｌ（硬化促進剤）の添加量と硬化体の圧縮強度との関係を示す図表である。 ＮａＣｌ（硬化促進剤）の添加量と硬化体の圧縮強度との関係を示す図表である。 ＣＳＨのサンプル１～７のモード径、結晶子径および積分強度比と、硬化体の圧縮強度との関係を示す図表である。 図５の図表に基づいて理論的に算出した結晶子径と圧縮強度との関係を示す図表である。 図５の図表における積分強度比と圧縮強度との関係を示す散布図である。 ＣＳＨのサンプル８～１２のモード径と、大気中または水中で形成された硬化体の圧縮強度との関係を示す散布図である。
　以下に、本発明の一実施形態に係る骨補填材について説明する。
　本実施形態に係る骨補填材は、水との練和によってスラリーを形成し、その後、空気中または水中において凝結硬化して硬化体を形成する形状賦形型のセメント材である。本実施形態の骨補填材は、硫酸カルシウムと、リン酸カルシウムと、増粘剤と、硬化促進剤とを含む。
　硫酸カルシウムとリン酸カルシウムとの重量比は、硫酸カルシウム：リン酸カルシウム＝（１００－Ｘ）：Ｘと表したときに、Ｘは０を超え７０以下である。
　硬化体の硬化直後の圧縮強度は硫酸カルシウムの含有比率に依存し、硫酸カルシウムの含有比率が高い程、硬化体の圧縮強度が高くなる。したがって、硫酸カルシウムの重量比率が３０重量％未満である（すなわち、Ｘ＞７０である）場合には、骨欠損部への移植初期において、硬化体の圧縮強度が不十分となる可能性がある。
　リン酸カルシウムは、例えば、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）の顆粒であり、１００μｍ以上５００μｍ以下の粒径を有している。
　硬化体内のリン酸カルシウムは、骨芽細胞等による骨形成の足場として機能する。リン酸カルシウムの粒径が１００μｍ未満である場合には、リン酸カルシウムの寸法が細胞の足場としては小さ過ぎて、骨形成を十分に促進することができない。一方、リン酸カルシウムの粒径が５００μｍを超える場合には、後述するように、中空針によるスラリーの注入操作が困難になる。
　増粘剤は、練和液に溶解し粘稠な液剤となり、粉剤と補填具との摩擦を低減することによってスラリーに流動性を付与するものである。増粘剤は、硫酸カルシウムとリン酸カルシウムとの合計重量に対して０．２０重量％以上０．６５重量％以下の含有率で含まれている。増粘剤としては、例えば、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ハイドロキシプロピルロース（ＨＰＣ）、ヒアルロン酸またはステアリン酸を用いることができる。複数種類の増粘剤を組み合わせて用いてもよい。
　増粘剤の含有率が０．２０重量％未満である場合には、スラリーの流動性が不十分となり、中空針による注入操作が困難となる可能性がある。一方、増粘剤の含有率が０．６５重量％を超える場合には、硬化体の密度および圧縮強度が低下する可能性がある。
　硬化促進剤は、硫酸カルシウムの硬化反応を促進するものである。硬化促進剤は、硫酸カルシウムとリン酸カルシウムとの合計重量に対して０．３６重量％以上０．５４重量％以下の含有率で含まれている。硬化促進剤としては、例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）や塩化カリウム等の塩化物、または、硫酸ナトリウムや硫酸カリウム、硫酸アンモニウム等の硫酸塩を用いることができる。複数種類の硬化促進剤を組み合わせて用いてもよい。
　硬化促進剤の含有率が０．３６重量％未満である場合には、スラリーの硬化初期において硬化促進剤による硬化促進効果を十分に得ることができず、骨欠損部に注入されたスラリーが形状を維持できない可能性がある。一方、硬化促進剤の含有率が０．５４重量％を超える場合には、硫酸カルシウムの硬化が速過ぎるために、中空針による注入操作が困難となる可能性がある。
　次に、このように構成された骨補填材の作用について説明する。
　本実施形態に係る骨補填材は、まず、適量の水と練和されることによって、スラリーに調製される。調製されたスラリーは、注射器内に収容され、注射器に接続された中空針を介して生体内の骨欠損部へ注入される。骨欠損部に充填されたスラリーは、周囲の体液との反応によって凝結硬化し、硬化体を形成する。形成された硬化体は、骨欠損部が治癒するまでの期間、骨の代替として機能する。
　この場合に、本実施形態によれば、増粘剤が添加されていることによって、スラリーは高い流動性を有するので、中空針の内部を円滑に流動する。したがって、大きな力を必要とせずに容易にスラリーを中空針を介して骨欠損部へ注入することができる。また、増粘剤と硬化促進剤とを上記範囲の含有率で含んでいるので、骨欠損部の形状にぴったりと適合するように充填されたスラリーは、十分に硬化するまでの間、その形状を安定的に維持することができる。
　さらに、硫酸カルシウムとリン酸カルシウムとを上記範囲の重量比で含んでいるので、硬化体は、硬化直後には２ＭＰａ以上の高圧縮強度を有し、さらに、硬化体が全て自家骨に置換されるまでこの圧縮強度を維持し続けることができる。すなわち、骨欠損部においては、硬化体に含まれる硫酸カルシウムが生体に吸収されて消失する一方で、リン酸カルシウムの骨形成能によって自家骨が生成されるので、硬化体の圧縮強度が低下することがない。
　本実施形態においては、硫酸カルシウムとして、以下の粒度特性および結晶特性を有する硫酸カルシウム半水和物の粉末（ＣＳＨ粉末）を使用することが好ましい。
　ＣＳＨ粉末のモード径は、１５μｍ以上６０μｍ以下である。
　ＣＳＨ粉末は、下式（１）～（４）を満たす結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２を有する。Ｄ１００は（１００）面の結晶子径、Ｄ１１０は（１１０）面の結晶子径、Ｄ２００は（２００）面の結晶子径、Ｄ１０２は（１０２）面の結晶子径である。
　（１）　　　　４７ｎｍ　≦　Ｄ１００　≦　５３ｎｍ
　（２）　　　　４６ｎｍ　≦　Ｄ１１０　≦　５１ｎｍ
　（３）　　　　４５ｎｍ　≦　Ｄ２００　≦　５４ｎｍ
　（４）　　　　４０ｎｍ　≦　Ｄ１０２　≦　４８ｎｍ
　なお、結晶子とは、単結晶と見なせる最大の集まりを意味し、ＣＳＨの個々の粉末は、単一または複数の結晶子から構成される。結晶子径は、各結晶面の最大径である。
　さらに、ＣＳＨ粉末は、該ＣＳＨ粉末をＸＲＤ測定して得られたＸＲＤスペクトルにおいて、下式（５）を満たす。ここで、Ｓ１１０は、ＸＲＤスペクトルにおける、（１１０）面に対応するピークの積分強度である。Ｓ１０２は、ＸＲＤスペクトルにおける、（１０２）面に対応するピークの積分強度である。積分強度は、各ピークのラインと、ＸＲＤスペクトルのベースラインとで囲まれた面積に相当する。
　（５）　　　　０．８７≦　Ｓ１１０／Ｓ１０２　≦　３．９５
　硬化体の圧縮強度は結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２と密接に関係しており、各結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２が大きい程、硬化体の圧縮強度が高くなる。式（１）～（４）を満たす結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２を有するＣＳＨから生成された硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）は、水中で硬化した場合であっても、それ自身のみで、５ＭＰａ以上の高圧縮強度を有する硬化体を形成する。したがって、より高い圧縮強度を有する硬化体を形成することができる。また、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２に応じて硬化体の圧縮強度を正確に制御することができる。
　また、硬化体の圧縮強度は、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２とも密接に関係しており、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２が小さい程、硬化体の圧縮強度が高くなる傾向がある。したがって、式（５）を満たす積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２を有するＣＳＨ粉末を用いることによって、硬化体の圧縮強度をさらに高めることができる。
　なお、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２は、六方格子構造（ａ＝ｂ≠ｃ、α＝β＝９０°、γ＝１２０°）を有する個々のＣＳＨ粉末の成長方向を示している。積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２が０．８９よりも大きい場合には、ｃ軸方向の成長が進み、ＣＳＨ粉末が細長い形状であることを意味する。一方、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２が０．８９よりも小さい場合には、ａ軸方向およびｂ軸方向の成長が進み、ＣＳＨ粉末が立方体に近い形状であることを意味する。ａ軸方向およびｂ軸方向の成長が進んでいる程、ＣＳＨ粉末のカルシウムイオンの溶出速度が大きくなり、ＣＳＤの結晶核が多く析出することによって、全体の水和反応が早期に完了し、その結果圧縮強度が高くなると考えられる。
　さらに、骨欠損部に充填されたスラリーは、鋳型等によって形状を固定することができない。したがって、スラリーには、水中において、それ自身で一定の形状を維持可能な形状安定性が求められる。ただし、ＣＳＨ粉末の粒径が小さ過ぎると、スラリーは水中において崩壊し易く、崩壊によってＣＳＨ粉末が周囲に飛散してしまった場合には硬化体の圧縮強度が低下してしまう。本実施形態によれば、１５μｍ以上６０μｍ以下のモード径を有するＣＳＨ粉末を用いることによって、水中で良好な形状安定性を発揮するスラリーを生成することができ、所望の高圧縮強度を有する硬化体を生体内においてさらに安定的に形成することができるという利点がある。
　なお、このような粒度特性および結晶特性を有するＣＳＨ粉末は、以下の方法によって製造することができる。
　まず、加圧水溶液法や加圧水蒸気法等の公知の方法によってＣＳＨを生成する。次に、生成されたＣＳＨを、モード径が１５μｍ以上６０μｍ以下となるように粉砕する。あるいは、ＣＳＨを粉砕し、得られたＣＳＨ粉末を粒径によって複数の区分に分級し、モード径が１５μｍ以上６０μｍ以下となるように、１以上の区分のＣＳＨ粉末を配合してもよい。
　次に、粒度調節されたＣＳＨ粉末をＸＲＤ測定し、得られたＸＲＤスペクトルから、ＣＳＨ粉末の結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２および積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２を算出する。具体的には、ＸＲＤスペクトルから、該ＸＲＤスペクトルに現れる、（１００）面、（１１０）面、（２００）面、および（１０２）面に対応する４つのピークの半値幅を求める。次に、求めた半値幅とＳｃｈｅｒｒｅｒの式（６）とに基づいて、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２を算出する。下式（６）において、Ｄは結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２、Ｋはシェラー定数、λはＸＲＤ測定に用いたＸ線の波長、θはブラッグ角、Ｂは回折線幅である。
　（６）　　　　Ｄ＝Ｋλ／Ｂｃｏｓθ
　また、ＸＲＤスペクトルから、（１１０）面に対応するピークの積分強度Ｓ１１０と、（１０２）面に対応するピークの積分強度Ｓ１０２を求め、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２を算出する。
　最後に、ＸＲＤ測定に供したＣＳＨ粉末のうち、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２および積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２が式（１）～（５）を満たすＣＳＨ粉末のみを選別する。
　次に、上述した実施形態の実施例１から５について、図面を参照して以下に説明する。
（実施例１）
　ＣＳＨおよびβ－ＴＣＰからなる骨補填材において、ＣＳＨとβ－ＴＣＰとの重量比と、硬化体の圧縮強度との関係を調べた。
　合計１．０ｇのＣＳＨおよびβ－ＴＣＰに対して０．５ｍＬの精製水を添加し、これらを練和してスラリーを生成し、生成されたスラリーを水中に浸漬させることによって、硬化体を形成した。
　図１に示されるように、硬化体の圧縮強度は、ＣＳＨとβ－ＴＣＰとの重量比に依存しており、ＣＳＨの含有率が大きい程、硬化体の圧縮強度が高くなるという知見が得られた。硬化体が生体内において骨の代替として機能するためには、海綿骨と同程度の２ＭＰａ以上の圧縮強度を有すればよい。すなわち、ＣＳＨとβ－ＴＣＰとの重量比（ＣＳＨ：β－ＴＣＰ）が３０：７０以上１００：０未満の範囲において、スラリーを水中で硬化させた場合においても、骨の代替として機能可能な高圧縮強度を有する硬化体を得られることが確認された。
（実施例２）
　ＣＳＨ、β－ＴＣＰおよびＨＰＣ（増粘剤）からなる骨補填材において、ＣＳＨおよびβ－ＴＣＰに対するＨＰＣの重量比と、スラリーの注入操作性および水中における形状安定性との関係を調べた。
　２．０ｇのＣＳＨ粉末、２．０ｇのβ－ＴＣＰ顆粒、および、０．００６～０．０２８ｇのＨＰＣ粉末に対して、０．９重量％のＮａＣｌを含む１．８ｍＬの生理食塩水を添加し、これらを練和することによって、スラリーを生成した。生成されたスラリーを、８ゲージの中空針を装着した注射器を用いて水中へ注入し、そのときの注入操作が容易であったか否かを評価した。また、水中へ流入されたスラリーの形状が維持されたか否かを評価した。
　図２に示されるように、注入操作性に関して、０．００８ｇ（０．２０重量％に相当）以上のＨＰＣを含むスラリーは、中空針の内部を滑らかに流動し、大きな力を必要とせずに容易に注入することができた。一方、０．００６ｇのＨＰＣを含むスラリーは、中空針による注入操作が困難であった。形状安定性に関して、０．０２６ｇ（０．６５重量％に相当）以下のＨＰＣを含むスラリーは、水中に注入後に形状を安定に維持していた。一方、０．０２８ｇのＨＰＣを含むスラリーは水中において崩壊し、形状が維持されなかった。
　このように、増粘剤の添加量は、スラリーの流動性および水中における形状安定性に密接に関係しており、ＣＳＨおよびβ－ＴＣＰの合計重量に対するＨＰＣの重量比が、０．２０重量％以上０，６５重量％以下の範囲において、注入操作性と水中での形状安定性の両方が良好なスラリーを得られることが確認された。
（実施例３）
　ＣＳＨ、β－ＴＣＰ、ＨＰＭＣ（増粘剤）およびＮａＣｌ（硬化促進剤）からなる骨補填材において、ＣＳＨおよびβ－ＴＣＰに対するＮａＣｌの重量比と、スラリーの注入操作性および水中における形状安定性との関係を調べた。
　２．０ｇのＣＳＨ粉末、２．０ｇのβ－ＴＣＰ顆粒、０．００６ｇまたは０．０１８ｇのＨＰＭＣ粉末に対して、０．０１０８ｇ～０．０２５２ｇのＮａＣｌを含む１．８ｍＬのＮａＣｌ水溶液を添加し、これらを練和することによって、スラリーを生成した。生成されたスラリーを、８ゲージの中空針を装着した注射器を用いて水中へ注入し、そのときの注入操作が容易であったか否かを評価した。また、水中へ流入されたスラリーの形状が維持されたか否かを評価した。
　図３および図４に示されるように、注入操作性に関して、０．０２１６ｇ（０．５４重量％に相当）以下のＮａＣｌを含むスラリーは、中空針の内部を滑らかに流動し、大きな力を必要とせずに容易に注入することができた。一方、０．０２３４ｇ以上のＮａＣｌを含むスラリーは、ＨＰＭＣの含有量が０．００６ｇである場合には、中空針による注入操作が困難であった。
　形状安定性に関して、０．０１４４ｇ（０．３６重量％に相当）以上のＮａＣｌを含むスラリーは、水中に注入後に形状を安定に維持していた。一方、０．０１２６ｇ以下のＨＰＭＣを含むスラリーは、ＨＰＭＣの含有量が０．０１８ｇである場合には、水中において崩壊し、形状が維持されなかった。
　このように、硬化促進剤の添加量は、スラリーの流動性および水中における形状安定性に密接に関係しており、ＣＳＨおよびβ－ＴＣＰの合計重量に対するＮａＣｌの重量比が、０．３６重量％以上０．５４重量％以下の範囲において、注入操作性と水中での形状安定性の両方が良好なスラリーを得られることが確認された。
（実施例４）
　ＣＳＨ粉末の結晶特性と硬化体の圧縮強度との関係を調べた。
　まず、加圧水溶液法によってＣＳＤ（和光純薬）からＣＳＨを生成した。具体的には、０重量％を超え５重量％以下のコハク酸二ナトリウムをＣＳＤに添加してこれらのスラリーを生成し、生成されたスラリーを１２０℃の加圧下で処理することによってＣＳＤからＣＳＨを生成した。次に、生成されたＣＳＨを吸引ろ過し、１００℃の熱水で洗浄し、１００℃で乾燥した。次に、乾燥したＣＳＨを、メノウ乳鉢を用いてエタノール中で湿式粉砕した。以上の手順に従い、合計７つのＣＳＨ粉末のサンプル１～７を製造した。
　次に、サンプル１～７の各々について、モード径、結晶子径、および積分強度比を算出した。
　具体的には、サンプル１～７のモード径を、レーザ回折散乱式粒度分布測定によって測定した。
　また、サンプル１～７をＸＲＤ測定してＸＲＤスペクトルを得た。ＸＲＤスペクトルにおいて、１４．７°／２θ付近に（１００）面に対応するピークが、２５．７°／２θ付近に（１１０）面に対応するピークが、２９．７°／２θ付近に（２００）面に対応するピークが、３１．９°／２θ付近に（１０２）面に対応するピークが、それぞれ確認された。
　次に、上記４つのピークの各々の半値幅を算出し、算出された半値幅と、Ｓｃｈｅｒｒｅｒの式（６）とに基づいて、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２を算出した。また、ＸＲＤスペクトルから、（１１０）面に対応するピークと（１０２）面に対応するピークの各々の積分強度Ｓ１１０，Ｓ１０２を求め、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２を算出した。
　また、サンプル１～７の各々から形成した硬化体の圧縮強度を、ＪＩＳ　Ｔ６６０５の試験方法を参考として測定した。具体的には、混水比が４００μL／ｇとなるようにサンプル１～７に水を添加し、サンプル１～７および水を練和してスラリーを調製した。次に、調製したスラリーを、直径６ｍｍ×高さ１５ｍｍの鋳型に流し入れ、大気中で７２時間硬化させた。圧縮強度は、圧縮試験機を用いて、クロスヘッド速度０．５ｍｍ／分で測定した。各サンプル１～７について３個の硬化体を測定し、得られた３つの圧縮強度の平均値を各サンプル１～７の圧縮強度とした。
　サンプル１～７のモード径、結晶子径および積分強度比と、硬化体の圧縮強度とを図５に示す。
　次に、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２の各々に関して、結晶子径と圧縮強度とをプロットした散布図を作成し、作成された散布図において、結晶子径と圧縮強度との相関関係を線形近似することによって、結晶子径と圧縮強度とを変数とする一次関数を求めた。図６は、得られた一次関数から理論的に求めた、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２と圧縮強度との対応関係を示している。
　水中で硬化させた硬化体の圧縮強度は、大気中で硬化させた硬化体の圧縮強度の２０％程度となる。したがって、本実験において形成した硬化体が３０ＭＰａ以上の圧縮強度を有すれば、サンプル１～７は、生体内において５ＭＰａ以上の圧縮強度を有する硬化体を形成すると言える。図６から、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２が式（１）～（４）を満たすＣＳＨ粉末は、生体内においても５ＭＰａ以上の高圧縮強度を有する硬化体を形成可能であることが確認された。なお、結晶子径Ｄ１００，Ｄ１１０，Ｄ２００，Ｄ１０２が式（１）～（４）の上限値を超えるようなＣＳＨ粉末を製造することは技術的に難しい。
　図７は、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２と圧縮強度との関係をプロットした散布図である。図７から、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２と圧縮強度との間には線形の関係が存在することが確認され、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２が小さい程、硬化体の圧縮強度が高くなる、という知見が得られた。これにより、積分強度比Ｓ１１０／Ｓ１０２が式（５）を満たすＣＳＨ粉末は、より高圧縮強度の硬化体を形成可能であることが確認された。
（実施例５）
　ＣＳＨ粉末の粒度分布と硬化体の圧縮強度との関係を調べた。
　まず、加圧水溶液法によってＣＳＤ（和光純薬）からＣＳＨを生成した。具体的には、０重量％を超え１重量％以下のコハク酸二ナトリウムをＣＳＤに添加してこれらのスラリーを生成し、生成されたスラリーを１２０～１３５℃での加圧下で処理することによってＣＳＤからＣＳＨを生成した。次に、生成されたＣＳＨを吸引ろ過し、１００℃の熱水で洗浄し、１００℃で乾燥した。次に、乾燥したＣＳＨを、メノウ乳鉢を用いてエタノール中で湿式粉砕した。以上の手順に従い、合計５種類のＣＳＨ粉末のサンプル８～１２を生成した。
　次に、サンプル８～１２の各々について、モード径をレーザ回折散乱式粒度分布測定によって測定した。
　また、サンプル８～１２の各々から形成した硬化体の圧縮強度を、ＪＩＳ　Ｔ６６０５の試験方法を参考として測定した。具体的には、混水比が４００μL／ｇとなるようにサンプル８～１２に水を添加し、サンプル８～１２および水を練和してスラリーを調製した。次に、調製したスラリーを、直径６ｍｍ×高さ１５ｍｍの鋳型に流し入れ、１０分後に鋳型からスラリーを取り出し（初期硬化）、７２時間硬化させた。スラリーの硬化は、大気中および水中の２種類の環境条件の下で行った。具体的には、大気中硬化は、初期硬化したスラリーを温度３７℃、湿度５０％の大気中に７２時間静置することによって行った。水中硬化は、水温３７℃の水中に浸漬させた鋳型にスラリーを流し込み、初期硬化後のスラリーを水温３７℃の水中に７２時間静置することによって行った。圧縮強度は、圧縮試験機を用いて、クロスヘッド速度０．５ｍｍ／分で測定した。各サンプル８～１２について３個の硬化体を測定し、得られた３つの圧縮強度の平均値を各サンプル８～１２の圧縮強度とした。
　図８は、モード径と圧縮強度との関係をプロットした散布図である。図８に示されるように、大気中で硬化させた硬化体および水中で硬化させた硬化体は、モード径に対して同様の挙動を示した。さらに、１５μｍ以上６０μｍ以下のモード径においては、スラリーが水中においても形状を安定に維持し、５ＭＰａ以上の高圧縮強度を有する硬化体を水中で形成することが確認された。一方、１５μ未満のモード径においては、硬化体の圧縮強度が５ＭＰａ未満と小さかった。これは、ＣＳＨ粉末の粒径が小さ過ぎる場合には、スラリーを水中に浸漬させた際に、スラリーの崩壊によってＣＳＨ粉末が飛散し、周囲からスラリー内へ水を取り込み易くなるためである。

Claims (7)

  1. 　硫酸カルシウムとリン酸カルシウムとを、３０：７０以上１００：０未満の重量比で含む骨補填材。
  2. 　前記リン酸カルシウムが、１００μｍ以上５００μｍ以下の粒径を有する顆粒状である請求項１に記載の骨補填材。
  3. 　前記硫酸カルシウムおよび前記リン酸カルシウムの合計重量に対して０．２０重量％以上０．６５重量％以下の増粘剤をさらに含む請求項１または請求項２に記載の骨補填材。
  4. 　前記硫酸カルシウムおよび前記リン酸カルシウムの合計重量に対して０．３６重量％以上０．５４重量％以下の硬化促進剤をさらに含む請求項１から請求項３のいずれかに記載の骨補填材。
  5. 　前記硫酸カルシウムが、硫酸カルシウム半水和物であり、
    　該硫酸カルシウム半水和物の、（１００）面の結晶子径が４７ｎｍ以上５３ｎｍ以下であり、（１１０）面の結晶子径が４６ｎｍ以上５１ｎｍ以下であり、（２００）面の結晶子径が４５ｎｍ以上５４ｎｍ以下であり、（１０２）面の結晶子径が４０ｎｍ以上４８ｎｍ以下である請求項１から請求項４のいずれかに記載の骨補填材。
  6. 　前記硫酸カルシウム半水和物の、Ｘ線回折スペクトルにおける、（１０２）面に対応するピークの積分強度に対する（１１０）面に対応するピークの積分強度の比が、０．８０以上３．５以下である請求項５に記載の骨補填材。
  7. 　前記硫酸カルシウム半水和物のモード径が、１５μｍ以上６０μｍ以下である請求項５または請求項６に記載の骨補填材。
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