WO2016031987A1 - オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体 - Google Patents

オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体 Download PDF

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哲雄 長野
岡部　隆義
宏建 小島
充康 川口
理 濡木
隆一郎 石谷
弘志 西増
青木　淳賢
田中　伸幸
泰彦 神田
芳行 鬼追
佑介 舘野
士郎 木田
潤二 山根
俊博 和田
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国立大学法人東京大学
国立大学法人東北大学
塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrimidinone derivative having autotaxin inhibitory activity and a pharmaceutical comprising the pyrimidinone derivative as an active ingredient.
  • Lysophosphatidic acid is a lipid mediator that exhibits various functions such as cell proliferation, intracellular calcium influx, cytoskeletal changes, and cell migration, and is a G protein-coupled receptor expressed on the surface of cell membrane ( It is involved in signal transduction via LPA1-6). It has been reported that this lipid is involved in biological abnormalities such as fibrosis, pain, cancer, inflammation, arteriosclerosis (Non-patent Document 1).
  • LPA can be biosynthesized by several metabolic pathways, but the main pathway is due to the production of lysophosphatidylcholine hydrolyzed by autotaxin (autotaxin, ENPP2, ATX).
  • ATX is also called ENPP2 be secretory proteins belonging to ENPP (E cto n ucleotide p yrophosphatase and p hosphodiesterase) Family (ENPP1-7), among the family, LPA production in a lysophospholipase D activity Only ATX is involved. It has been reported that inhibiting the enzyme activity of ATX to suppress the production of LPA is effective in treating fibrotic diseases (Non-patent Document 1).
  • Fibrosis can occur in any tissue, but can progress by a common mechanism, regardless of the type of trigger for its onset.
  • structures and structures of animal tissues and organs are maintained by fibers such as collagen.
  • fibers such as collagen.
  • the tissues are damaged in some way, they are restored to the original tissues by a wound healing process accompanied by collagen production.
  • excessive fibrous connective tissue accumulation may occur.
  • Such accumulation of connective tissue is irreversible, and when fibers increase abnormally, a fibrotic disease is caused in which tissues and organs do not function normally.
  • pathological features of chronic kidney disease include glomerular and tubulointerstitial fibrosis.
  • the pathological features of end stage renal failure are markedly parenchymal cell loss and fibrosis. It is known that patients who show tubulointerstitial fibrosis in patients with chronic kidney disease progress more rapidly in renal function deterioration than patients who do not show fibrosis.
  • Patent Document 1 or 2 discloses pyrimidinone derivatives that are glucocortinoid modulators.
  • Patent Document 3 discloses a pyrimidinone derivative that is an anti-HIV agent.
  • Patent Document 4 discloses a pyrimidinone derivative that is a calcium receptor inhibitor.
  • Patent Document 5 or 6 discloses a pyrimidinone derivative that is an endothelin receptor inhibitor.
  • Patent Document 7 discloses a pyrimidinone derivative that is an aldose reductase inhibitor.
  • Non-Patent Document 2 discloses a pyrimidinone derivative having immunosuppressive activity.
  • Patent Document 8 discloses a dihydroprinone derivative that is a phosphodiesterase.
  • Patent Documents 9 to 11 describe 2- (benzimidazolyl) prinone derivatives as immunosuppressants.
  • Non-Patent Documents 3 to 5 disclose dihydroprinone derivatives.
  • Non-Patent Document 6 discloses a tetrahydropyridinopyrimidinone derivative.
  • Patent Documents 12 and 13 disclose imidazopyrimidinone derivatives having autotaxin inhibitory activity.
  • An object of the present invention is to provide a pyrimidinone derivative having excellent autotaxin inhibitory activity.
  • R 3 Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or non-substituted Substituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbon
  • R 4a Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (2) or (5) which is alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, or substituted or unsubstituted alkynylthio.
  • R 4a Is substituted group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or non-substituted A substituted aromatic carbocyclic alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy).
  • R 11 Is carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring Formula group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted Or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, Substi
  • R 11 Is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 11 Is substituted group ⁇ (carboxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic Carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aro
  • R 11 Is substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or non-substituted Substituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, substituted or The compound according to (9) above, which is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsubstituted carb
  • R 11 Is substituted group ⁇ (substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (9) a carbamoyl which may be substituted with one or more substituents selected from: substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 Is hydrogen and R 4a Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a substituted or unsubstituted C2-C10 alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • R 1 Is hydrogen and R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is substituted methyl, substituted or unsubstituted C2-C10 alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • the compound of the above (1) represented by formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 15 Is a substituted aromatic carbocyclic group, a substituted aromatic heterocyclic group, a substituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted non-aromatic heterocyclic group, But, (The symbols in the formula are as defined above.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 12 Is substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or Unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or Unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl, substitute
  • R 12 Is substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic sulfonyl, substituted or The compound according to any one of (15) to (17) above, which is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic sulfonyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic sulfonyl or a substituted or unsubstituted sulfamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
  • R 13 are each independently hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted alkynyl, (15) to (19) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (21) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (20) above, wherein s is an integer of 1 to 4.
  • R 14 Is substituted with one or more substituents selected from Substituent Group A, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkenyl or substituted or unsubstituted C3-
  • composition comprising the compound according to any one of (1) to (25) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating or preventing a disease involving autotaxin which comprises administering the compound according to any one of (1) to (25) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 29-1) Use of the compound according to any one of (1) to (25) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving autotaxin.
  • An autotaxin inhibitor comprising a compound represented by any one of the following formulas (Ia) to (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: (Where R 1 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic Group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic
  • R 4c Is O or N (R 9 ) And R 9 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy
  • R 5 Is the formula: R 11 -(C (R 10a ) (R 10b )) M- (Wherein R 10a And R 10b Are each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl, or R bonded to the same carbon atom 10a And R 10b Together may form a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, m is an integer from 1 to 6,
  • R 11 Is hydrogen, carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic group,
  • An autotaxin inhibitor comprising a compound represented by any one of the following formulas (Ia) to (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: (Where R 1 Is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic Group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted
  • R 4c Is O or N (R 9 ) And R 9 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy
  • R 5 Is the formula: R 11 -(C (R 10a ) (R 10b )) M- (Wherein R 10a Each independently is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 10b Are each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl, or R bonded to the same carbon atom 10a And R 10b Together may form a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, m is an integer from 1 to 6,
  • R 11 Is hydrogen, carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group,
  • R 2 Is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or non-substituted (1 ′) above, which is a substituted aromatic carbocyclic amino, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic amino, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic amino or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic amino Or an autotaxin
  • R 3 Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or non-substituted Substituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbon
  • R 3 Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or non-substituted Substituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbon
  • R 4a Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted
  • R 4a Is substituted group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or non-substituted A substituted aromatic carbocyclic alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy).
  • R 11 Is carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring Formula group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted Or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl,
  • R 11 Is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group
  • the compound of the above (10 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
  • R 11 Is substituted group ⁇ (carboxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic Carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aro
  • R 11 Is substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or non-substituted Substituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, substituted or The compound according to (10 ′) above, which is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsub
  • R 11 Is substituted group ⁇ (substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • the above (10) which is a carbamoyl optionally substituted with one or more substituents selected from a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group
  • the described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a carbamoyl optionally substituted with one or more substituents selected from a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group
  • R 1 Is hydrogen and R 4a
  • R 1 Is hydrogen and R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is substituted methyl, substituted or unsubstituted C2-C10 alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • (17 ′) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any of (3 ′′) or (3 ′) to (16 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • (18 ′) The pharmaceutical composition according to the above (17 ′), which is an autotaxin inhibitor.
  • (19 ′) The pharmaceutical composition according to the above (17 ′) for the prevention or treatment of a disease involving autotaxin.
  • (20 ′) Use of the compound according to any one of (2 ′) to (16 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving autotaxin. .
  • (21 ′) A method for treating or preventing a disease involving autotaxin, which comprises administering the compound according to any one of (2 ′) to (16 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention exhibits excellent autotaxin inhibitory activity, and is particularly useful in the treatment or prevention of diseases involving autotaxin.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • Alkyl means a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and the like.
  • C1-C2 alkyl includes methyl and ethyl.
  • C3-C10 alkyl includes n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, Examples include isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl in R 3 examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, hexyl and the like are preferable.
  • Alkyl in R 4a includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In particular, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like are preferable.
  • “Alkyl” in R 12 is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or the like.
  • alkyl for R 13 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like are preferable.
  • C3-C10 alkyl for R 14 include n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In particular, n-propyl, N-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like are preferable.
  • alkyl part of “alkyloxy”, “alkyloxycarbonyl”, “alkylcarbonyl”, “alkylsulfinyl”, “alkylsulfonyl” and “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkyloxy includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy N-octyloxy, isobutylmethylhexyloxy, n-nonyloxy and the like, and in particular, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and the like.
  • alkyloxy in R 4a , n-propyloxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy are particularly preferable.
  • alkylthio methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, isobutyl
  • examples thereof include methylhexylthio, n-nonylthio and the like, and particularly methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio and the like.
  • alkylthio for R 4a , methylthio is particularly preferable.
  • alkyloxycarbonyl examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl and the like.
  • Alkylcarbonyl in R 12 includes methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl and the like.
  • alkylsulfonyl examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
  • Haloalkyl and “haloalkyloxy” are groups in which 1 to 5 (preferably 1 to 3) of the above-mentioned “halogen” is substituted on the alkyl moiety of alkyl and alkyloxy at any position where substitution is possible. means.
  • Examples of “haloalkyl” in R 4a include monohaloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl and the like. In particular, monotrifluoromethyl, monochloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, monotrifluoromonochloromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, trifluorobutyl, and trifluoropentyl are preferable.
  • Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Examples include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and alkenyl having 2 to 6 carbon atoms. Examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • C3-C10 alkenyl examples include propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • Alkenyl moieties such as “alkenyloxy”, “alkenyloxycarbonyl”, “alkenylcarbonyl”, “alkenylsulfinyl”, “alkenylsulfonyl” and “alkenylthio” are as defined above for “alkenyl”.
  • Alkynyl means a linear or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms having one or more triple bonds at any position. Examples include alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 4 carbon atoms, and the like. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. In addition to one or more triple bonds at any position, alkynyl may further have a double bond.
  • C3-C10 alkynyl examples include propynyl, isopropynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl, isopentynyl, hexynyl, isohexynyl, heptynyl, octynyl, nonyl, decynyl and the like.
  • alkynyl part of “alkynyloxy”, “alkynyloxycarbonyl”, “alkynylcarbonyl”, “alkynylsulfinyl”, “alkynylsulfonyl” and “alkynylthio” has the same meaning as the above “alkynyl”.
  • Non-aromatic carbocycle means a monocyclic or condensed saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon ring.
  • a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms (cycloalkane) or a cyclic unsaturated hydrocarbon (cycloalkene), and a ring obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings to these cyclic hydrocarbons. means.
  • “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
  • Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane, tetrahydronaphthalene, adamantane and the like.
  • “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.
  • Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene.
  • Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
  • Cycloalkyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl, adamantyl and the like.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or the like.
  • cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms and “cycloalkyl” having 5 or 6 carbon atoms are preferable.
  • Cycloalkenyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like. “Cycloalkenyl” having 5 or 6 carbon atoms is particularly preferable.
  • non-aromatic carbocyclic group means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, a group in which one or two 3- to 8-membered rings are condensed to these cyclic saturated hydrocarbon groups, and It means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms and a group obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings to these cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon groups.
  • cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms and a cyclic saturated hydrocarbon group having 5 or 6 carbon atoms are preferable.
  • Examples of the ring condensed with the cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms include non-aromatic carbocycles (eg, cycloalkane rings (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), cycloalkene rings (eg, cyclohexene ring, Cyclopentene ring), etc.), heterocycles (aromatic heterocycles (pyridine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, imidazole ring etc.), non-aromatic heterocycles (eg piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring etc.).
  • non-aromatic carbocycles eg, cycloalkane rings (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), cycloalkene rings (eg, cyclohexene ring, Cyclopentene ring), etc.
  • the bond is assumed to come from a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the ring condensed with the C 3-8 cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group include carbocycles (aromatic carbocycles (eg, benzene ring, naphthalene ring etc.), non-aromatic carbocycles (eg cycloalkane ring).
  • cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc. examples include cycloalkene ring (example: cyclohexene ring, cyclopentene ring, etc.)), heterocycle (aromatic heterocycle (pyridine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, imidazole ring, etc.) And non-aromatic heterocycles (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.)
  • the bond is assumed to come from a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. .
  • non-aromatic carbocyclic groups are also exemplified as non-aromatic carbocyclic groups and are included in non-aromatic carbocyclic groups. These groups may be substituted at any substitutable position.
  • non-aromatic carbocyclic group examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and the like. Particularly preferred are cyclohexyl and cyclohexenyl.
  • non-aromatic carbocyclic oxy examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexenyloxy and the like. Particularly preferred is cyclohexyloxy or cyclohexenyloxy.
  • non-aromatic carbocyclic carbonyl examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl and the like. In particular, cyclohexylcarbonyl and cyclohexenylcarbonyl are preferable.
  • cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like are preferable.
  • the “aromatic carbocycle” includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
  • a benzene ring is preferred.
  • “Aromatic carbocyclic group” means a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and these monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic groups are further substituted with one or more 3- to 8-membered rings. It means a group condensed with two. Examples of the monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group include phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl. Particularly preferred is phenyl.
  • Rings condensed with monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic groups include non-aromatic carbocycles (eg, cycloalkane rings (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), cycloalkene rings (eg, cyclohexene ring). And non-aromatic heterocyclic rings (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.).
  • the bond is assumed to be from a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group.
  • the following groups are also exemplified as the aromatic carbocyclic group, and are included in the aromatic carbocyclic group. These groups may be substituted at any substitutable position.
  • Examples of the “aromatic carbocyclic group” for R 2 include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. In particular, phenyl is preferred.
  • Examples of the “aromatic carbocyclic group” for R 11 include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. In particular, phenyl is preferred.
  • Examples of the “aromatic carbocyclic carbonyl” in R 11 include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl and the like. In particular, phenylcarbonyl is preferable.
  • Aromatic carbocyclic oxy “Aromatic carbocyclic oxy”, “aromatic carbocyclic oxycarbonyl”, “aromatic carbocyclic carbonyl”, “aromatic carbocyclic amino”, “aromatic carbocyclic sulfinyl”, “aromatic carbocyclic sulfonyl” and “ An aromatic carbocyclic moiety such as “aromatic carbocyclic thio” has the same meaning as the above “aromatic carbocyclic group”.
  • aromatic carbocyclic carbonyl for R 13 , phenylcarbonyl and the like are preferable.
  • aromatic heterocycle includes a 5- to 6-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring.
  • monocyclic aromatic heterocycles such as pyrazole, tetrazole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, triazole, triazine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole; Indole, isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzoisothiazole, benzo
  • Examples of the “aromatic heterocyclic group” in R 15 include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl, etc. Is mentioned. Pyridyl is preferable, and 2-pyridyl and 3-pyridyl are particularly preferable.
  • Non-aromatic heterocycle means a 5- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring, A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused, A ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the “cycloalkane” or the “cycloalkene”, A ring in which a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom is fused with one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle” Is included.
  • a monocyclic non-aromatic heterocycle examples thereof include condensed non-aromatic heteroaromatic rings such as indoline, isoindoline, benzopyran, benzodioxane, tetrahydroquinoline, benzo [d] oxazol-2 (3H) -one, tetrahydrobenzothiophene and the like.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group having one or more hetero atoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, and these monocyclic rings Alternatively, it means a group obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings on a polycyclic aromatic heterocyclic group.
  • a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group is particularly preferable, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, Examples include tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl and the like.
  • an aromatic heterocyclic group in which a 5- or 6-membered ring is condensed is particularly preferable.
  • any ring may have a bond.
  • Rings condensed with monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic groups include non-aromatic carbocycles (eg, cycloalkane rings (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), cycloalkene rings (eg, cyclohexene). Ring, cyclopentene ring, etc.)) and non-aromatic heterocycles (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.).
  • the bond is assumed to be from a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group.
  • the following groups are also exemplified as the aromatic heterocyclic group, and are included in the aromatic heterocyclic group. These groups may be substituted at any substitutable position.
  • the “aromatic heterocyclic group” in R 2 include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl, etc. Is mentioned.
  • pyridyl is preferred.
  • the “aromatic heterocyclic group” in R 11 include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl, etc. Is mentioned. In particular, pyridyl is preferred.
  • Examples of the “aromatic heterocyclic group” in R 15 include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl, etc. Is mentioned. Pyridyl is preferable, and 2-pyridyl and 3-pyridyl are particularly preferable.
  • pyrrolylcarbonyl imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, triazolylcarbonyl, triazinylcarbonyl
  • Examples include tetrazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, oxadiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl and the like.
  • pyridylcarbonyl is preferable.
  • aromatic heterocyclic carbonyl in R 13 , pyrazolylcarbonyl, thiophenylcarbonyl and the like are preferable.
  • Aromaatic heterocyclic oxy “aromatic heterocyclic oxycarbonyl”, “aromatic heterocyclic carbonyl”, “aromatic heterocyclic amino”, “aromatic heterocyclic sulfinyl”, “aromatic heterocyclic sulfonyl” and “ The aromatic heterocyclic portion of “aromatic heterocyclic thio” has the same meaning as the above “aromatic heterocyclic”.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a non-aromatic heterocyclic group having one or more hetero atoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, and these non-aromatic heterocyclic rings This means a group obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings to the formula group, and includes a monocyclic non-aromatic heterocyclic group or a polycyclic non-aromatic heterocyclic group.
  • ⁇ monocyclic non-aromatic heterocyclic group '' include dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidino, piperidino, piperazinyl, piperazinoyl , Morpholinyl, morpholino, oxadiazinyl, dihydropyridyl, thiomorpholinyl, thiomorpholino, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, oxazolidyl, thiazolidyl and the like.
  • polycyclic non-aromatic heterocyclic group examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl, isomannyl and the like. In the case of a polycyclic non-aromatic heterocyclic group, any ring may have a bond.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include acetylidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, piperazino, morpholinyl, morpholino, pyrrolidinyl, azepanyl, isoindolinyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptanyl and the like .
  • pyrrolidyl, piperidinyl, piperazinyl and the like are preferable.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include acetylidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, piperazino, morpholinyl, morpholino, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptanyl and the like.
  • acetylidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, piperazino and the like are preferable.
  • non-aromatic heterocyclic carbonyl examples include acetylidinylcarbonyl, piperidylcarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, piperazinocarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl and the like.
  • pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptanylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptanylcarbonyl and the like are preferable.
  • non-aromatic heterocyclic carbonyl in R 13 , pyrrolidinylcarbonyl, imidazolidinylcarbonyl, tetrahydrothiophenylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl and the like are preferable.
  • Non-aromatic heterocyclic oxy “Non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl”, “Non-aromatic heterocyclic carbonyl”, “Non-aromatic heterocyclic amino”, “Non-aromatic heterocyclic sulfinyl”, “Non-aromatic”
  • the non-aromatic heterocyclic moiety of “heterocyclic sulfonyl” and “non-aromatic heterocyclic thio” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocyclic”.
  • the substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or the substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 or 2 oxo, thioxo or substituted or unsubstituted imino.
  • Substituents for “substituted alkyl”, “substituted alkenyl” and “substituted alkynyl” include halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alken
  • substituents 1 to several arbitrary positions where substitution is possible may be substituted. Furthermore, halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, carboxy, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl , Alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, substituted
  • Substituents of “substituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic heterocyclic group” or “substituted non-aromatic heterocyclic group” include halogen, cyano , Hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyl Oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group A group, substituted or unsubstitute
  • Substituents of “substituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic heterocyclic group” or “substituted non-aromatic heterocyclic group” include halogen, hydroxy , Mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, carboxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl , Alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio,
  • substituted alkyl examples include cyano, hydroxy, formyl, carboxy, halogen, sulfanyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, non-aromatic carbocyclic alkyloxy and the like.
  • Substituent group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted Aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy).
  • substituent group ⁇ ′ (cyano, halogen, alkyloxy, haloalkyloxy, and non-aromatic carbocyclic alkyloxy) and the like can be mentioned.
  • substituent group ⁇ ′ cyano, halogen, alkyloxy, haloalkyloxy, and non-aromatic carbocyclic alkyloxy
  • substituent group ⁇ ′ cyano, halogen, alkyloxy, haloalkyloxy, and non-aromatic carbocyclic alkyloxy
  • substituent group ⁇ ′ cyano, halogen, alkyloxy, haloalkyloxy, and non-aromatic carbocyclic alkyloxy
  • substituent of “substituted alkyl” in R 7 include hydroxy, formyl, carboxy, sulfanyl, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl and the like. Preferably hydroxy etc. are mentioned.
  • Substituent group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted Aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy).
  • substituent group ⁇ ′ (cyano, halogen, alkyloxy, haloalkyloxy, and non-aromatic carbocyclic alkyloxy) and the like can be mentioned.
  • substituent group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted Aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy).
  • substituent group ⁇ ′ (cyano, halogen, alkyloxy, haloalkyloxy, and non-aromatic carbocyclic alkyloxy).
  • substituents of “substituted amino”, “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl”, “substituted amidino” or “substituted imino” include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstitute
  • Substituents for “substituted amino”, “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl”, “substituted amidino” or “substituted imino” include halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azido, formyl, carboxy, alkyl, Alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio , Alkynylthio, alkylsulfinyl,
  • the substituent of “substituted amino” in R 4a includes substituent group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted Non-aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy)
  • An alkyl optionally substituted with one or more substituents, an alkenyl optionally substituted with one or more substituents selected from substituent group ⁇ , and one or more substituents selected from substituent group ⁇ Alkynyl etc.
  • substituent group ⁇ ′ alkyl, substituent group ⁇ ′ which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group ⁇ ′ (cyano, halogen, alkyloxy, haloalkyloxy and non-aromatic carbocyclic alkyloxy) is preferable.
  • alkynyl optionally substituted with one or more substituents selected from substituent group ⁇ ′, and the like.
  • alkyl alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, non-aromatic carbocyclic carbonyl, aromatic carbon Ring carbonyl, non-aromatic heterocyclic carbonyl, aromatic heterocyclic carbonyl and the like.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, non-aromatic carbocyclic carbonyl and the like can be mentioned.
  • alkyl alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, non-aromatic carbocyclic carbonyl, aromatic carbon Ring carbonyl, non-aromatic heterocyclic carbonyl, aromatic heterocyclic carbonyl and the like.
  • alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, etc. are mentioned.
  • Examples of the “substituted sulfamoyl” in R 12 include alkylsulfamoyl, non-aromatic carbocyclic sulfamoyl, and aromatic carbocyclic sulfamoyl.
  • alkylsulfamoyl non-aromatic carbocyclic sulfamoyl
  • aromatic carbocyclic sulfamoyl examples include alkylsulfamoyl, non-aromatic carbocyclic sulfamoyl, and aromatic carbocyclic sulfamoyl.
  • methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, isopropyl (methyl) sulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl, phenylsulfamoyl and the like are preferable.
  • Alkylsulfamoyl “non-aromatic carbocyclic sulfamoyl”, “aromatic carbocyclic sulfamoyl” are further defined herein for “alkyl”, “non-aromatic carbocyclic” and “aromatic carbocyclic”. May be substituted with one or more substituents.
  • Examples of the “substituted carbamoyl” in R 12 include alkylcarbamoyl, non-aromatic carbocyclic carbamoyl, and aromatic carbocyclic carbamoyl.
  • methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, isopropyl (methyl) carbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, phenylcarbamoyl and the like are preferable.
  • “Alkylcarbamoyl”, “non-aromatic carbocyclic carbamoyl”, “aromatic carbocyclic carbamoyl” further includes one or more of the following defined for “alkyl”, “non-aromatic carbocyclic” and “aromatic carbocyclic” It may be substituted with a substituent.
  • the compound of the present invention has the formula: The compound shown by these is mentioned.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, formyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted Or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-
  • R 2 is the formula: (Where X is a single bond or O; Ring B is a benzene ring, a 6-membered aromatic heterocycle, a 6-membered non-aromatic carbocycle or a 6-membered non-aromatic heterocycle, R 6 is halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted Or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted
  • R 2 As a preferred embodiment of R 2 , The group shown by these is mentioned.
  • a preferable example of X includes a single bond.
  • Another preferred embodiment of X includes O.
  • ring B As a preferable embodiment of ring B, a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring can be mentioned. Another preferred embodiment of ring B includes a 6-membered non-aromatic carbocyclic ring or a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring. A particularly preferred embodiment of ring B includes a benzene ring.
  • R 6 include halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, or substituted or unsubstituted alkynylthio.
  • substituted or unsubstituted alkylcarbonyl substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxy Carbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfinyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfinyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfinyl, substituted Alternatively, unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl or substituted or unsubstituted alkenylsulf
  • R 6 include halogen, cyano, alkyl optionally substituted with halogen, or alkyloxy optionally substituted with halogen.
  • R 7 are each independently halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, or substituted or unsubstituted alkynylthio .
  • R 7 is independently substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or Unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfinyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfinyl, substituted or unsubstituted Alkynylsulfinyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl or substituted or unsubstituted alkenyl
  • R 7 are each independently hydroxyalkyl, alkylcarbonylamino, non-aromatic carbocyclic carbonylamino or alkyloxycarbonylamino.
  • a preferred embodiment of n is an integer of 0-2.
  • Another preferred embodiment of n includes an integer of 1 to 2.
  • R 4a are each independently halogen, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic Carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted Or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted Non-aromatic heterocyclic oxy, substituted
  • R 4a include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, or substituted or unsubstituted alkynylthio.
  • substituent group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-substituted
  • aromatic carbocyclic alkyloxy substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy
  • Substituted with one or more substituents selected from the substituent group ⁇ alkenyl optionally substituted with one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , Alkynyl which may be substituted, alkylamino which may be substituted with one or more substituents selected from substituent group ⁇ , substituent group ⁇ Selected from alkenylamino optionally
  • R 4a include substituent group ⁇ (cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic One or more substitutions selected from carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyloxy and substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyloxy) And alkyl optionally substituted with a group.
  • substituent group ⁇ cyano, halogen, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic
  • substitutions selected from carbocyclic alkyloxy, substitute
  • R 5 examples include a group represented by the formula: R 11 — (C (R 10a ) (R 10b )) m—.
  • R 10a is each independently hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 10b is independently hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl, or R 10a and R 10b bonded to the same carbon atom are combined to form a substituted or unsubstituted carbocycle or substituted or unsubstituted
  • the group which may form an unsubstituted heterocyclic ring is mentioned.
  • Preferred embodiments of R 10a and R 10b include hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • hydrogen or halogen can be mentioned independently.
  • R 11 is hydrogen, carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic Heterocyclic oxycarbonyl, substitute
  • R 11 include carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or non-substituted Substituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-substituted Aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aromatic heterocyclic carbony
  • R 11 includes a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or non-substituted group.
  • Examples include substituted non-aromatic heterocyclic groups.
  • substituent group ⁇ (carboxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted nonaromatic Carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or non-substituted Substituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted or aromatic
  • R 11 includes substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted Non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aromatic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocarbonyl oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamo
  • R 11 includes a substituent group ⁇ (substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted Or substituted with one or more substituents selected from an unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group) Carbamoyl which may be mentioned is mentioned.
  • n is an integer of 1 to 6.
  • a preferred embodiment of m includes an integer of 1 to 3.
  • m is 1.
  • R 1 ′ includes a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic group.
  • Group heterocyclic groups Preferable embodiments of R 1 ′ include a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 1 ′ includes a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group.
  • R 1 ′ has the formula: (Wherein ring B ′ is a benzene ring, a 6-membered aromatic heterocycle, a 6-membered non-aromatic carbocycle or a 6-membered non-aromatic heterocycle, R 10 ′ is halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy or substituted or unsubstituted alkynyloxy, Each R 11 ′ is independently halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted
  • a preferred embodiment of ring B ′ includes a benzene ring.
  • Another preferred embodiment of ring B ′ includes pyridine, pyrimidine or pyrazine.
  • Preferred embodiments of R 10 ′ include halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted Or unsubstituted alkenyloxy or substituted or unsubstituted alkynyloxy.
  • R 11 ′ are each independently halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or Examples include unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted sulfamoyl.
  • R 2 ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring Formula group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted Or
  • R 2 ′ include substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted Aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or non-substituted Substituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbo
  • R 2 ′ More preferable embodiments of R 2 ′ include substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle. Ring carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R 2 ′ substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted Examples include substituted aromatic carbocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic sulfonyl, or substituted or unsubstituted sulfamoyl.
  • R 2 ′ includes substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic sulfonyl.
  • R 3 ′ each independently represents hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or two bonded to the same carbon atom.
  • R 3 'together may form an oxo, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle, or two R 3 bonded to different carbon atoms ' May be taken together to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring.
  • R 3 ′ are each independently preferably hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • halogen, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl is preferable.
  • each independently substituted or unsubstituted alkyl is preferred.
  • n ′ includes an integer of 0 to 4.
  • a preferred embodiment of n ′ is 0.
  • Another preferred embodiment of n ′ is an integer of 1 to 4.
  • R 4 ′ includes substituent group A (substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, Substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic Heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic thio, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic thio, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic thio, substituted or unsubstitute
  • R 4 ′ C1-C2 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkenyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group A Or substituted or unsubstituted C3-C10 alkynyl.
  • R 4 ′ include substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkenyl, or substituted or unsubstituted C3-C10 alkynyl.
  • a further preferred embodiment of R 4 ′ includes substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl.
  • R 5 ′ is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • X 2 ′ is N (R 6 ′) or C (R 7 ′) (R 8 ′)
  • R 6 ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 7 ′ and R 8 ′ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or
  • X 1 ′ is N or C (R 5 ′)
  • R 5 ′ is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • X 2 ′ is N (R 6 ′) or C (R 7 ′) (R 8 ′)
  • R 6 ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 7 ′ and R 8 ′ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Examples include substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubsti
  • R 6 ′ includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • a partial structure represented by X 1 ′ is O and X 2 ′ is N or C (R 9 ′) and R 9 ′ is hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or non-substituted Examples include substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, or substituted or unsubstituted amino.
  • X 1 ′ is O
  • X 2 ′ is C (R 9 ′)
  • R 9 ′ is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen; R 6 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, Each R 7 is independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkyloxy; n is an integer from 0 to 4, R 5 has the formula: R 11 - (C (R 10a) (R 10b)) m- Wherein R 10a is each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl; Each R 10b is independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 11 is carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic
  • R 1 is hydrogen; R 6 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, Each R 7 is independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkyloxy; n is an integer from 0 to 4, R 5 has the formula: R 11 - (C (R 10a) (R 10b)) m- Wherein R 10a is each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl; Each R 10b is independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 11 represents carboxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstit
  • R 4a is substituted or unsubstituted alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen; R 6 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, Each R 7 is independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkyloxy; n is an integer from 0 to 4, R 5 has the formula: R 11 - (C (R 10a) (R 10b)) m- Wherein R 10a is each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl; Each R 10b is independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 11 is substituted or unsubstituted amino; m is an integer of 1 to 6), R 4a is substituted or unsubstituted alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention are not limited to a specific isomer, but all possible isomers (eg, keto-enol isomer, imine-enamine isomer, geometric isomer, diastereoisomer, optical isomer, Rotamers etc.), racemates or mixtures thereof.
  • it contains tautomers as follows.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compounds of the present invention also include compounds substituted with such isotopes.
  • the compound substituted with the isotope is useful as a pharmaceutical and includes all radiolabeled compounds of the present invention.
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • the radioactive label of the compound of the present invention can be prepared by a method well known in the art.
  • a tritium-labeled compound represented by the formula (Ia), (Ib), (Ic) or (II) can be converted into a compound of the formula (Ia), (Ib), ( It can be prepared by introducing tritium into a specific compound represented by Ic) or (II).
  • the compound of formula (Ia), (Ib), (Ic) or (II) is suitably halogenated in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. It includes reacting the substituted precursor with tritium gas.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • an alkali metal for example, lithium, sodium, potassium, etc
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.), a co-crystal and / or a crystal polymorph. Products, co-crystals and polymorphs are also included.
  • the “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound of the present invention.
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the crystalline polymorph may be formed by recrystallizing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt represented by the formula (I) and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions.
  • Prodrugs include compounds that are enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed and converted to the compounds of the present invention under physiological conditions in vivo, compounds that are hydrolyzed by gastric acid, etc., and converted to the compounds of the present invention, etc. Include. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl halide, an appropriate acid anhydride, an appropriate sulfonyl chloride, an appropriate sulfonyl anhydride, and a mixed anion.
  • a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl halide an appropriate acid anhydride, an appropriate sulfonyl chloride, an appropriate sulfonyl anhydride, and a mixed anion.
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting with hydride or reacting with a condensing agent.
  • CH 3 COO—, C 2 H 5 COO—, t-BuCOO—, C 15 H 31 COO—, PhCOO—, (m-NaOOCPh) COO—, NaOOCCH 2 CH 2 COO—, CH 3 CH (NH 2 ) COO—, CH 2 N (CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 —, CF 3 CH 2 SO 3 —, p— CH 3 —O—PhSO 3 —, PhSO 3 —, and p-CH 3 PhSO 3 — can be mentioned.
  • Chronic kidney disease refers to: (1) kidney disorders (urinary abnormalities such as proteinuria including microalbuminuria, abnormal urinary sediments, abnormal images such as single kidney and multiple cystic kidneys, increased serum creatinine level, etc. (2) GFR (glomerular filtration rate) less than 60 mL / min / 1.73 m 2 In this case, one or both of the above-mentioned decrease in renal function lasts 3 months or more.
  • this invention compound can be manufactured based on the knowledge of organic chemistry also by methods other than the synthesis method shown below.
  • R 4a is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle Group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or non-substituted Substituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-
  • Compound b2 can be obtained by reacting compound b1 with ammonium chloride or ammonia in the presence of an acid.
  • the reaction solvent include toluene, methanol, ethanol, dichloroethane, DMF, THF, and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Ammonium chloride or ammonia can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b1.
  • the acid include trimethylaluminum, hydrochloric acid and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b1.
  • the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted
  • Compound b4 can be obtained by reacting compound b2 with compound b3 in the presence of a base.
  • a reaction solvent include methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include tert-butoxy potassium, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium carbonate, sodium hydride and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b2.
  • Compound b3 can be used in an amount of 0.5 to 2 equivalents, preferably 0.5 to 1.5 equivalents, relative to compound b2.
  • the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Compound b5 can be obtained by reacting compound b4 with a halogenating agent.
  • the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide and the like, and it can be used in an amount of 2 equivalents to large excess, preferably 5 equivalents to large excess, relative to compound b4.
  • the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • Compound b7 can be obtained by reacting compound b5 with compound b6 in the presence of a base.
  • a reaction solvent include DMF, THF, methanol, toluene, dichloromethane, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b5.
  • Examples of compound b6 include p-methoxybenzyl alcohol, methanol, benzyl alcohol and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b5.
  • the reaction temperature is ⁇ 50 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 30 to ⁇ 10 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 6 hours, preferably 0.1 to 1 hour.
  • Compound b8 can be obtained by reacting compound b7 with a deprotecting agent.
  • the deprotecting agent include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, ammonium hexanitratocerium (IV), and the like. be able to.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, preferably under ice cooling to room temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 6 hours, preferably 0.1 to 3 hours.
  • R 5 has the formula: R 11 - (C (R 10a) (R 10b)) m- ( wherein , R 10a and R 10b are each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl, or R 10a and R 10b bonded to the same carbon atom together are a substituted or unsubstituted carbocycle or May form a substituted or unsubstituted heterocycle, m is an integer from 1 to 6, R 11 is hydrogen, carboxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-substituted Aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbo
  • Compound b10 can be obtained by reacting compound b8 with compound b9 in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, DMF, acetone, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium, etc., and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, are used relative to compound b8.
  • Compound b9 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b8.
  • the reaction temperature is from ice cooling to 100 ° C., preferably from ice cooling to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound b15 can be obtained by reacting compound b13 with compound b14 in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the reaction solvent include DMF, toluene, methanol, ethanol, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include sodium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium phosphate, tert-butoxypotassium and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b13.
  • Compound b14 can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b13.
  • the metal catalyst examples include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1 '-Biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc., and 0.01 to 1 equivalent to compound b13 Preferably, 0.05 to 0.2 equivalent can be used.
  • the reaction temperature is 50 to 200 ° C, preferably 80 to 150 ° C. In some cases, it may be performed at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is 0.1 hour to 12 hours, preferably 0.1 hour to 6 hours.
  • R 5b is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, etc., and other symbols are as defined above.
  • Compound b11 can be obtained by hydrolyzing compound b10.
  • the reaction solvent include THF, ethanol, water, dichloromethane, DMF, methanol, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the additive include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, trimethyltin hydroxide, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, are used relative to compound b10. it can.
  • the reaction temperature is under ice cooling to heating under reflux, preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.1 hour to 5 hours.
  • R b6 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring;
  • a formula group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.
  • Compound b13 can be obtained by reacting compound b11 with amine b12 in the presence of a base and a condensing agent.
  • reaction solvent examples include DMF, ethanol, water, dichloromethane, THF, methanol, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include triethylamine, tert-butoxypotassium, potassium carbonate, cesium carbonate, diisopropylethylamine, DBU and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to compound b11.
  • condensing agent examples include HATU, WSC, DCC and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to compound b11.
  • Amine b12 can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound b11.
  • the reaction temperature is under ice cooling to heating under reflux, preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • R b7 is a leaving group such as halogen such as chloro and bromo, mesyl and tosyl
  • R 6 is halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted Alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substitute
  • Compound b25 can be obtained by reacting compound b24 with a reducing agent.
  • the reaction solvent include ethanol, methanol, ethyl acetate, THF, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the reducing agent include tin chloride, iron, palladium-carbon, etc., and 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 5 equivalents, can be used with respect to compound b24.
  • the reaction temperature is from ice cooling to heating under reflux, preferably from room temperature to heating under reflux.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • R b8 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring
  • a formula group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.
  • Compound b26 can be obtained by reacting compound b25 with an acyl halide in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include pyridine, dichloromethane, THF, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b25.
  • the reaction temperature is from ice cooling to heating under reflux, preferably from room temperature to heating under reflux.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Compound b28 can be obtained by reacting compound b27 with a boronic ester in the presence of a base and a metal catalyst.
  • the reaction solvent include dioxane, THF, toluene, DMF, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base potassium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, n-butyllithium and the like can be mentioned, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b27.
  • the boronic acid ester can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b27.
  • the reaction temperature is room temperature to heating under reflux, preferably 50 ° C. to heating under reflux.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • R 2 is the formula: (Where X is a single bond or O; Ring B is a benzene ring, a 6-membered aromatic heterocyclic ring, a 6-membered non-aromatic carbocyclic ring or a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring), and other symbols are as defined above.
  • Compound b30 can be obtained by reacting compound b29 with compound b28 in the presence of a metal catalyst and a base. Examples of the reaction solvent include DMF, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b29.
  • Compound b28 can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b29.
  • Examples of the metal catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, palladium acetate, and the like. 0.05 to 0.2 equivalent can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to heating under reflux, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • R b10 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle
  • a formula group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.
  • Compound b35 can be obtained by reacting compound b33 with an alcohol in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include DMF, THF, acetonitrile, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, tert-butoxypotassium, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b33.
  • the alcohol can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b33.
  • the reaction temperature is room temperature to heating under reflux, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • R b11 is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A substituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, or two R b11 together substituted or unsubstituted (A non-aromatic heterocyclic ring may be formed, and other symbols are as defined above.)
  • Compound b41 can be obtained by reacting compound b13 with an amine in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include DMF, THF, acetonitrile, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, tert-butoxypotassium, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b13. .
  • the amine can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b13.
  • the reaction temperature is room temperature to heating under reflux, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • R b12 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, etc.
  • R b13 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring Formulas and other symbols are as defined above.
  • Compound b49 can be obtained by reacting compound b47 with an alcohol in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include DMF, THF, acetonitrile, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, tert-butoxypotassium, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b47. .
  • the alcohol can be used at 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b47.
  • the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably -78 ° C to -20 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 6 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Compound b57 can be obtained by reacting compound b56 with a metal reagent.
  • the reaction solvent include THF, benzene, toluene, acetonitrile, diethyl ether, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the metal reagent include alkylmagnesium bromide, arylmagnesium bromide, alkyllithium and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b56.
  • the reaction temperature is under ice cooling to heating under reflux, preferably under ice cooling to room temperature.
  • the reaction time is 0.1 to 6 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • R b14 is a halogen such as chloro and bromo, a leaving group such as mesyl and tosyl, and other symbols are as defined above.
  • Compound b68 can be obtained by reacting compound b67 with compound b66 in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, DMF, acetone, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium and the like. Can do.
  • Compound b66 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b67.
  • the reaction temperature is from ice cooling to 100 ° C., preferably from ice cooling to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • R b15 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle; Formula group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, R b16 represents a halogen such as chloro and bromo, a leaving group such as mesyl and tosyl, and other symbols Is as defined above.)
  • Compound b70 can be obtained by reacting compound b68 with compound b69 in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include THF, DMF, acetone, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium, etc., and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, are used relative to compound b68.
  • Compound b69 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b68.
  • the reaction temperature is from ice cooling to 100 ° C., preferably from ice cooling to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • R b17 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring
  • a formula group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.
  • Compound b86 can be obtained by reacting compound b85 with guanidine.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Guanidine can be used in an amount of 0.5 to 2 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound b85.
  • the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • R b18 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring Formula group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, R b19 is a halogen such as chloro and bromo, a leaving group such as mesyl and tosyl, and other symbols Is as defined above.)
  • Compound b60 can be obtained by reacting compound b58 with compound b59 in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include acetone, THF, DMF, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include potassium carbonate, sodium hydride, tert-butoxypotassium, n-butyllithium and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b58.
  • the reaction temperature is from ice cooling to heating under reflux, preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 18 hours.
  • Compound b62 can be obtained by reacting compound b60 with compound b61 in the presence of a base.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include tert-butoxy potassium, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium carbonate, sodium hydride and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b60.
  • Compound b61 can be used in an amount of 0.5 to 2 equivalents, preferably 0.5 to 1.5 equivalents, relative to compound b60.
  • the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • R b19 is a leaving group such as halogen such as chloro and bromo, mesyl and tosyl
  • R 3 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or non-substituted Substituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or non-substituted Substituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl
  • reaction solvent examples include THF, DMF, acetone, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium and the like. Can do.
  • Compound b90 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b89.
  • the reaction temperature is from ice cooling to 100 ° C., preferably from ice cooling to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound b93 can be obtained by reacting compound b91 with compound b92 in the presence of a base.
  • a reaction solvent include THF, DMF, acetone, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, to compound b91 Can do.
  • Compound b92 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b91.
  • the reaction temperature is from ice cooling to 100 ° C., preferably from ice cooling to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound b94 can be obtained by reacting compound b91 with compound b14 in the presence of a metal catalyst and a base.
  • a metal catalyst include DMF, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b91.
  • Compound b14 can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b91.
  • the metal catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, palladium acetate and the like, and 0.01 to 0 with respect to compound b91.
  • 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to heating under reflux, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • R b23 is a substituted or unsubstituted protecting group such as phenylmethyl, and other symbols are as defined above.
  • Compound b97 can be obtained by reacting compound b95 with a deprotecting agent.
  • the reaction solvent include acetonitrile, water, trifluoroacetic acid, dichloromethane, methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the deprotecting agent include ammonium hexanitratocerium (IV), palladium-carbon, trifluoroacetic acid, tetrabutylammonium fluoride, etc., and 0.01 equivalent to large excess, preferably 0.05 equivalent to large excess can be used.
  • the reaction temperature is from ice cooling to 100 ° C., preferably from room temperature to 70 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound b99 and compound b100 can be obtained by reacting compound b97 with compound b98 in the presence of a base.
  • a reaction solvent include THF, DMF, acetone, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include triethylamine, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b97. Can be used.
  • Compound b98 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound b97.
  • the reaction temperature is from ice cooling to 100 ° C., preferably from ice cooling to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • each R 3 ′ is independently hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, Two R 3 's bonded to the same carbon atom may be taken together to form an oxo, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, or different Two R 3 ′ bonded to a carbon atom may be taken together to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, and Pr 1 ′ represents Boc, etc.
  • R b1 ′ is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted An aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, n ′ is an integer of 0 to 4, and p ′ is independently 0 to It is an integer of 2. )
  • Compound c2 can be obtained by reacting a solution of compound c1 with an electrophile in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include THF, dichloromethane, and dioxane, which can be used alone or in combination.
  • electrophile examples include alkyl halides, halogenated alkenyls, haloformates, acid halides, and the like, and can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound c1.
  • the base examples include LDA, alkyl lithium, sodium hydride and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2.5 equivalents, can be used with respect to compound b1.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to room temperature, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • R 1 ′ is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, wherein R 4 ′ is C1-C2 alkyl substituted with one or more substituents selected from Substituent Group A, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, DMF, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • compound c3 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound c2.
  • the base examples include t-butoxy potassium, sodium methoxide, triethylamine, potassium carbonate, pyridine and the like, and 2 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c2.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 3 to 16 hours.
  • X 1 ′ is N or C (R 5 ′)
  • R 5 ′ is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • X 2 ′ is N (R 6 ′) or C (R 7 ′) (R 8 ′)
  • R 6 ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted Alkynyl
  • R 7 ′ and R 8 ′ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstitute
  • reaction solvent examples include dichloromethane, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol and the like, and they can be used alone or in a mixture or without solvent.
  • deprotecting agent examples include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like, and can be used in an amount of 1 equivalent to large excess, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound c5.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 12 hours, preferably 0.1 hour to 1 hour.
  • R b2 ′ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbon Cyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy
  • Component Component b2 ′ is substituted or unsub
  • reaction solvent examples include DMF, THF, dioxane, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
  • condensing agent examples include HATU, HBTU, WSC, DMT-MM, DCC, DIC and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound c6.
  • base examples include diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound c6.
  • Compound c7 can be used at 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound c6.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.1 hour to 6 hours.
  • R b3 ′ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbon A cyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.)
  • Compound c10 can be obtained by reacting a solution of compound c6 with compound c9 in the presence of a base.
  • reaction solvent examples include THF, diethyl ether, dichloromethane, methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound c6.
  • Compound c9 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound c6.
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Compound c8 can be obtained by reacting a solution of compound c6 with compound c11 in the presence of a base.
  • a reaction solvent include THF, dichloromethane, ethyl acetate, pyridine, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include triethylamine, pyridine, DIEA, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and the like, and 1 equivalent to large excess, preferably 1 to 2 equivalents can be used with respect to compound c6.
  • Compound c11 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound c6.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Compound c13 can be obtained by reacting a solution of compound c2 with a triflating agent in the presence of a base.
  • a reaction solvent include THF, dichloromethane, toluene, DMF, hexane, methanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include sodium hydride, potassium hexamethyldisilazide, triethylamine, LDA, lithium hexamethyldisilazide, etc., and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, are used relative to compound c2. it can.
  • the triflating agent examples include N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide), anhydrous triflate, and the like.
  • the compound c2 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound c4 can be obtained by reacting a solution of compound c13 with compound c3 in the presence of a base.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, DMF, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound c3 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound c13.
  • Examples of the base include t-butoxy potassium, sodium methoxide, triethylamine, potassium carbonate, pyridine and the like, and 2 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c13.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 120 ° C. You may make it react under macrowave irradiation.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.1 hour to 12 hours.
  • R 2 ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic Heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or non-substituted Substituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstit
  • reaction solvent examples include dichloromethane, DMF, THF, diethyl ether, and dioxane, which can be used alone or in combination.
  • compound c14 examples include alkyl halides, halogenated alkenyls, haloformates, acid halides and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound c6.
  • the base examples include triethylamine, LDA, alkyl lithium, sodium hydride, potassium carbonate and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2.5 equivalents, can be used with respect to compound c6.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • R b6 ′ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbon A cyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.)
  • the compound c16 can be obtained by reacting the solution of the compound c16 with the compound c17 and an acid and then reacting with a reducing agent.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, THF, diethyl ether, methanol, ethanol, acetic acid and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, THF, diethyl ether, methanol, ethanol, acetic acid and the like, and these can be used alone or in combination.
  • compound c17 examples include alkylamines, aromatic carbocyclic amines, non-aromatic carbocyclic amines, aromatic heterocyclic amines, non-aromatic heterocyclic amines, ammonia and the like, and 1 to 5 equivalents relative to compound c16 Preferably, 1 to 3 equivalents can be used.
  • the acid examples include acetic acid, formic acid, hydrochloric acid and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c16.
  • Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, palladium-carbon, etc., and 0.1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound c16. Can be used.
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • R b7 ′ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic A carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and Pr 2 ′ is a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyl Oxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, m ′ is an integer from 0 to
  • reaction solvent examples include THF, diethyl ether, dioxane, DMF, NMP, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • metal catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper iodide, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and the like. 0.001 to 0.5 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents.
  • Examples of the ligand include xanthophos, triphenylphosphine, dibenzylideneacetone and the like, and 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, can be used with respect to compound c20.
  • Examples of the methylating agent include dimethylzinc, methyllithium, methylmagnesium bromide, tetramethyltin, methylboronic acid, etc., and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c20.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • reaction solvent for hydrolysis examples include methanol, ethanol, water, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include potassium hydroxide and sodium hydroxide, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c20.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to heating under reflux, preferably room temperature to heating under reflux.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound c23 can be obtained by reacting a solution of compound c21 with a base and then reacting with compound c22.
  • the reaction solvent include THF, dichloromethane, hexane, DMF, water, acetone and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include LDA, n-butyllithium, DIEA, potassium carbonate, pyridine and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c21.
  • Examples of the compound c22 include alkyl nitriles, aromatic carbocyclic nitriles, non-aromatic carbocyclic nitriles, aromatic heterocyclic nitriles, non-aromatic heterocyclic nitriles, and the like, preferably 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents can be used.
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound c25 can be obtained by reacting a suspension of 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole with a halogenating agent and then reacting with compound c24.
  • the reaction solvent include dichloromethane, THF, diethyl ether and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the halogenating agent include thionyl chloride, hydrochloric acid and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound c24.
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • a solution of compound c26 is reacted with a base, then reacted with compound c25 in the presence or absence of HMPA, and further cyclized in the presence of a base to obtain compound c27.
  • the reaction solvent include THF, diethyl ether, dioxane, hexane, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include LDA, sodium hydride, sodium methoxide, lithium hexamethyldisilazide and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound c26.
  • the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably -60 to -20 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Examples of the solvent for the cyclization reaction include DMF, NMP, dichloromethane, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • As the base N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, DIEA, triethylamine, t-butoxypotassium and the like can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound c26.
  • the reaction temperature is room temperature to 100 ° C, preferably 50 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • R b8 ′ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbon A cyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.)
  • the compound c31 can be obtained by reacting the solution of the compound c28 with the compound c29 and then reacting with the compound c30.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, DMF, THF, dichloromethane, ethyl acetate, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound c29 includes 1,1,1-trialkoxyalkane, 1,1,1-trialkoxy aromatic carbocyclic ring, 1,1,1-trialkoxy non-aromatic carbocyclic ring, 1,1,1-trialkoxy.
  • An aromatic heterocyclic ring, a 1,1,1-trialkoxy non-aromatic heterocyclic ring and the like can be mentioned, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c28.
  • Examples of compound c30 include ammonia, primary amines, and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound c28.
  • the reaction temperature is room temperature to 100 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 12 hours, preferably 0.1 hour to 5 hours.
  • Compound c33 can be obtained by reacting a solution of compound c31 with compound c32 in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, dichloromethane, ethyl acetate, pyridine, DMF, and water, and these can be used alone or in combination.
  • the base include triethylamine, pyridine, DIEA, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and the like, and 1 equivalent to large excess, preferably 1 to 2 equivalents can be used with respect to compound c31.
  • the compound c32 can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the compound b31.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Compound c34 can be obtained by reacting a solution of compound c33 in the presence of a base.
  • a reaction solvent include t-butanol, ethanol, dioxane, dichloromethane, DMF, methanol, THF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include t-butoxy potassium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to compound c33. It can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is room temperature to heating under reflux, preferably 50 ° C. to heating under reflux.
  • the reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the compound of the present invention thus obtained can be purified by crystallization with various solvents.
  • Solvents used include alcohol (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol, etc.), ether (diethyl ether, diisopropyl ether, etc.), acetic acid methyl ester, acetic acid ethyl ester, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N—
  • Examples include dimethylformamide, toluene, benzene, xylene, acetonitrile, hexane, dioxane, dimethoxyethane, water, or a mixed solvent thereof. After dissolving in these solvents under heating to remove impurities, the temperature may be gradually lowered and the precipitated solid or crystals may be collected by filtration.
  • the compound according to the present invention has autotaxin inhibitory activity. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving autotaxin.
  • diseases involving autotaxin include chronic kidney disease, urinary excretion disorder, chronic kidney disease or renal fibrosis, interstitial pneumonia or lung fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, Angiogenesis, cancer, tumor formation, growth and spread, arteriosclerosis, eye disease, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory disease, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection or in utero Examples include membrane disease.
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for these diseases.
  • the compound of the present invention has not only autotaxin inhibitory activity but also usefulness as a pharmaceutical, and may have any or all of the following excellent characteristics. a) The inhibitory action against CYP enzymes (for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, etc.) is weak. b) Good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance.
  • the compound of the present invention has low affinity for ENPP1, 3-7 receptors and may have high ENPP2 receptor selectivity.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • parenteral administration any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, inhalants and the like can be suitably administered.
  • отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • excipients such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • Excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose and the like.
  • binder include methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, and polyvinyl pyrrolidone.
  • disintegrant include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate.
  • the lubricant include talc, magnesium stearate, and macrogol.
  • cacao butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used as a suppository base.
  • solubilizers when preparing as liquid or emulsion or suspension injections, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are added as appropriate. You may do it. In the case of oral administration, flavoring agents, fragrances and the like may be added.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • Example 1 Production Method 1 of Compound a15 (I-0218) First Method of Production of Compound a2
  • ammonium chloride (6.73 g, 126 mmol) in toluene (93 mL) was added dropwise 2 mol / L trimethylaluminum n-hexane solution (58.5 mL, 117 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. did.
  • Compound a1 (9.32 g, 68 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at 80 ° C.
  • Second Step Production Method of Compound a4
  • tert-butoxypotassium (1.07 g, 9.54 mmol) was added, followed by stirring at 60 ° C. for 1 hour.
  • methanol was distilled off under reduced pressure. The precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain compound a4 (648.8 mg, yield: 57%) as a pale pink solid.
  • Step 8 Method for producing compound a13 HATU (322 mg, 0.85 mmol) was added to a solution of compound a11 in DMF (2.3 mL). Under ice-cooling, hydrochloride of compound a12 (100 mg, 0.85 mmol) and triethylamine (147 ul, 1.06 mmol) were added. The mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 3 Production Method of Compound a32 (I-0205) First Step Production Method of Compound a25
  • tin chloride dihydrate 5.73 g, 25.4 mmol
  • Ethyl acetate and 4 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (12.69 ml, 50.8 mmol) were added to the reaction solution, and the precipitated solid was removed by filtration.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain compound a25 (1.29 g, yield: 98%) as a light brown solid.
  • Example 4 Production Method 1 of Compound a35 (I-0208) Production Method of Compound a33
  • Compound a33 was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a13.
  • Sodium hydride (30.7 mg, 0.77 mmol) was added to a solution of compound a34 (80 mg, 0.64 mmol) in DMF (200 ul) under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. Under ice-cooling, compound a33 (206 mg, 0.64 mmol) and DMF (600 ul) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Example 6 Production Method of Compound a41 (I-0254) Sodium hydride (47.1 mg, 1.18 mmol) was added to a DMF (200 ul) solution of the hydrochloride salt of compound a40 (112 mg, 0.59 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. Under ice cooling, a DMF (1 ml) solution of compound a13 (112 mg, 0.29 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography to give compound a41 (15.8 mg, yield: 11%) as a white solid. LC / MS Method: Method A, Retention time: 2.19 minutes
  • Example 7 Production Method 1 of Compound a52 (I-0242) Production Method of Compound a43
  • Compound a43 was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a7.
  • LC-MS: m / z 297. [M + H] + Second Step: Method for Producing Compound a44
  • Compound a44 was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a8.
  • Step 7 Method for producing compound a50 Compound a50 was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a11.
  • Step 8 Method for producing compound a52 (I-0242) Compound a52 (I-0242) was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a13.
  • Example 8 Production Method 1 of Compound a55 (I-0243) First Method of Production of Compound a53
  • Compound a53 was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a46.
  • Step 3 Process for producing compound a55 (I-0243)
  • Compound a55 (I-0243) was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a13.
  • Step 3 Process for producing compound a63 (I-0002) Lithium hydroxide (14.7 mg, 0.61 mmol) was added to a solution of compound a62 (150 mg, 0.35 mmol) in 1,4-dioxane / water (3: 1, 4 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 18 hours.
  • Example 11 Production Method 1 of Compound a68 First Step Production Method of Compound a66
  • Compound a64 (2.0 g, 9.3 mmol) in dichloromethane (10 mL), cyclohexane (18.5 ml) and THF (1 ml) in compound a65 (4.07 g, 18.6 mmol) in cyclohexane (6 ml) under ice-cooling was added.
  • Boron trifluoride diethyl ether complex (0.26 g, 1.86 mmol) was added dropwise to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Sodium hydrogen carbonate (2 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 12 Production Method 1 of Compound a74 (I-0014) First Method Sodium hydride (0.14 g, 3.57 mmol) was slowly added to a solution of compound a68 (1.0 g, 2.98 mmol) in DMF (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Compound a69 (0.47 g, 3.13 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. Saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Example 13 Production Method 1 of Compound a80 (I-0205) First Step Production Method of Compound a77
  • Compound a77 was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a15.
  • LC-MS: m / z 303. [M + H] + LC / MS Method: Method B, Retention time: 1.61 minutes
  • Compound a80 (I-0205) was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a70.
  • Example 14 Production Method 1 of Compound a84 (I-0201) Production Method of Compound a82
  • Compound a82 was obtained by a method similar to the method for obtaining compound a28.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 7.92 (d, 1H, J 8.3 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.35 (s, 13H).
  • Example 15 Production Method 1 of Compound a88 (I-0001) First Method Guanidine hemicarbonate (2.39 g, 13.24 mmol) was added to a solution of compound a85 (3 g, 13.24 mmol) in ethanol (24 mL), and the mixture was heated to reflux for 5 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added, and the precipitated solid was filtered. The solid was washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to give compound a86 (1.41 g, yield: 48%) as a yellow solid.
  • Example 17 Production Method of Compounds a100 (I-0115) and a101 (I-0116) First Step Production Method of Compound a97
  • acetonitrile / water 9: 1, 1.5 mL
  • ammonium hexanitratocerium (IV) 293 mg, 0.53 mmol
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Second Step Method for Producing Compounds a98 and a99
  • Triethylamine (16.9 ul, 0.12 mmol) and 4-bromobutanenitrile (12.1 ul, 0.12 mmol) were added to a DMF (450 uL) solution of compound a97 (45 mg, 0.10 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain a mixture (100 mg) of compounds a98 and a99 as a brown oil.
  • Example 18 Production method of compound d6 Step 1 Production method of compound d3
  • n-butyllithium 2.5 mol / L, 9.73 mL, 24.3 mmol
  • a solution of compound d1 (3 g, 11.1 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • Compound d2 (1.717 g, 12.7 mmol) was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight.
  • Step 2 Method for producing compound d4
  • a solution of compound d3 (2 g, 6.15 mmol) in ethanol (20 mL) was added 5% palladium carbon (200 mg), and the mixture was stirred for 9 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound d4 (1.8 g, yield: 89%) as a colorless oil.
  • Step 3 Method for producing compound d6
  • Compound d5 (0.824 g, 4.31 mmol) and potassium t-butoxy (1.383 g, 12.32 mmol) were added to a solution of compound d4 (1.345 g, 4.11 mmol) in methanol (13.4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (5 mL) was added, and the mixture was neutralized to pH 7 with 1 mol / L aqueous hydrochloric acid solution.
  • the precipitated solid was filtered and dried to obtain compound d6 (602 mg, yield: 35%) as an off-white solid.
  • Step 3 Production Method of Compound d11
  • a solution of compound d10 (36.4 mg, 0.074 mmol) in THF / methanol (2: 1, 1.5 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.147 ml, 0.295 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 min.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, the pH was adjusted to 4 with a 2 mol / L aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • Example 20 Production Method Step 1 of Compound d14 Production Method of Compound d13
  • a solution of compound d12 (430 mg, 0.930 mmol) in 1,4-dioxane (3 mL) was added 4 mol / L hydrochloric acid / dioxane solution (1 ml, 4.00 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give compound d13 (289 mg, yield: 78%) as a white solid.
  • Step 2 Method for producing compound d14
  • Triethylamine (31.5 ⁇ L, 0.226 mmol) and 1-chloro-2-isocyanatoethane (9.68 ⁇ L, 0.113 mmol)
  • a solution of compound d13 (30 mg, 0.075 mmol) in THF (1 mL) and stir at room temperature overnight. did.
  • Methanol was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform) and then suspended and purified with ethyl acetate / hexane to give compound d14 (8.1 mg, yield: 23). %) As a white solid.
  • Step 2 Production method of compound d21
  • 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (13.3 mg, 0.117 mmol)
  • HATU 44.6 mg, 0.117 mmol
  • triethylamine 41 ul, 0.293 mmol
  • Example 24 Production Method Step 1 of Compound d23 Production Method of Compound d23
  • 4-nitrophenylcarbonochloridate 91 mg, 0.449 mmol
  • DMAP 183 mg, 1.498 mmol
  • Compound d22 50 mg, 0.098 mmol was added at ⁇ 40 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes.
  • Example 25 Production Method Step 1 of Compound d26 Production Method of Compound d25
  • a solution of compound d24 (150 mg, 0.417 mmol) in 1,2-dichloroethane (3 mL) was added to trimethyl (1-propen-2-yloxy) silane (1.38 mL, 8.336 mmol), cuprous bromide (23.92 mg, 0.167).
  • mmol and t-butyl hydroperoxide (400 ⁇ L, 2.000 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 Method for producing compound d30
  • 4-chlorobenzimidamide hydrogen iodide 264 mg, 0.935 mmol
  • Pd 2 (dba) 3 28.5 mg, 0.031 mmol
  • xanthophos 36.0 mg, 0.062 mmol
  • cesium carbonate 812 mg, 2.492 mmol
  • Example 27 Method for producing compound d32 Triethylamine (0.018 ml, 0.128 mmol) and (2-bromoethyl) benzene (9.50 mg, 0.051 mmol) were added to a solution of compound d22 (20 mg, 0.043 mmol)) in dichloromethane (1 mL), and the mixture was added at 60 ° C. for 3 hours 30 Stir for minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 28 Method for producing compound d35
  • Compound d34 (35 mg, 0.204 mmol) and DIEA (74.0 ⁇ L, 0.423 mmol) were added to a THF (1 mL) solution of compound d33 (30 mg, 0.085 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by suspension in ethyl acetate / hexane to give compound d35 (20.6 mg, yield: 65%) as a white solid.
  • Example 29 Method for Producing Compound d43 Step 1 Method for Producing Compound d37 Acetaldehyde (1.845 ml, 33.0 mmol) and magnesium sulfate (7.94 g, 66.0 mmol) were added to a solution of compound d36 (2.000 g, 16.50 mmol) in dichloromethane (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The insoluble material was removed by filtration, followed by concentration under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give compound d37 (1.91 g, yield: 79%) as a colorless oil. Obtained.
  • Step 3 Production Method of Compound b39 N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (2.228 ml, 16.64 mmol) was added to compound d38 (2.191 g, 8.32 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4-dioxane (20.80 ml, 83 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (5.77 ml, 41.6 mmol), N, N-dimethylaminopyridine (0.508 g, 4.16 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (2.318 ml, 9.98 mmol) were added to a solution of the residue in acetonitrile (22 mL) at room temperature. And stirred for 1 hour 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give Compound d39 (1.87 g, yield: 70%, purity: 84 wt%).
  • Step 5 Production method of compound d41
  • n-butyllithium / hexane solution 3.64 ml, 5.82 mmol
  • THF n-butyllithium / hexane
  • Step 6 Production method of compound d42
  • 4-chlorobenzimidamide hydrogen iodide 503 mg, 1.781 mmol
  • tert-butoxypotassium 500 mg, 4.45 mmol
  • the mixture was stirred at 135 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • Water was added to the reaction solution to adjust the pH to 6 with a 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • Step 7 Production method of compound d43 Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of compound d42 (17.0 mg, 0.039 mmol) in dichloromethane (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with ethanol. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.098 ml, 0.197 mmol) and one drop of acetic anhydride were added to a THF (2 mL) solution of the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, the mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Method for producing compound d47
  • sodium hydride 76 mg, 1.892 mmol
  • N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) 654 mg, 1.831 mmol
  • Example 31 Production Method Step 1 of Compound d56 Production Method of Compound d50
  • Compound d49 (15 g, 50.4 mmol) in ethanol (400 mL) was added to a solution of tert-butyl dicarbonate (13.2 g, 60.5 mmol), triethylamine (10.2 g, 101 mmol) and palladium hydroxide on carbon (1.50 g, 10%). w) was added, and the mixture was stirred at 16 atm under hydrogen atmosphere for 4 hours.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give compound d50 (24.2 g, yield: 88%) as a colorless oil.
  • Step 3 Method for producing compound d54 4-Chlorobenzimidamide (1.41 g, 9.16 mmol)) and tert-butoxypotassium (2.14 g, 19.1 mmol) were added to a solution of compound d52 (2.50 g, 7.64 mmol) in methanol (50 mL) at 20 ° C. Stir for 18 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give compound d54 (1.50 g, yield: 47%) as a white solid.
  • Step 5 Production method of compound d56 Triethylamine (171 mg, 1.69 mmol) and acetic anhydride (160 mg, 0.734 mmol) were added to a solution of compound d55 (200 mg, 0.568 mmol) in dichloromethane (5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 18 hours. . Methanol (10 mL) and potassium carbonate (171 mg, 1.24 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 13 ° C. for 10 hours.
  • Example 33 Production Method Step 1 of Compounds d63 and d64 Production Method of Compound d59
  • n-butyllithium / hexane solution 5.73 ml, 15.40 mmol
  • the reaction mixture was cooled to ⁇ 78 ° C., and a solution of compound d58 (1.500 g, 7.00 mmol) in THF (21 mL) was added dropwise.
  • Step 5 Method for producing compounds d63 and d64 Benzylamine (0.070 ml, 0.634 mmol) and acetic acid (0.034 ml, 0.592 mmol) were added to a solution of compound d62 (70.0 mg, 0.212 mmol) in dichloromethane (12 mL). Sodium triacetoxyborohydride (134.6 mg, 0.634 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Method for producing compound d67
  • compound d66 1.028 g, 4.54 mmol
  • lithium hexamethyldisilazane 5.22 ml, 5.22 mmol
  • methyl cyanoformate 0.433 ml, 5.45 mmol
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give compound d67 (762 mg, yield: 59%) as a colorless oil.
  • Step 3 Method for producing compound d68
  • N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) (1145 mg, 3.21 mmol) and sodium hydride (139 mg, 3.47 mmol)
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 Method for producing compound d70
  • a mixed solution of compound d69 285.7 mg, 0.735 mmol
  • methanol 6 mL
  • water 3 mL
  • potassium hydroxide 194 mg, 2.94 mmol
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 2 mol / L aqueous hydrochloric acid solution (1.469 ml, 2.94 mmol) and water were added.
  • the precipitated solid was collected by filtration to give compound d70 (229 mg, yield: 86%) as a yellow solid.
  • Step 7 Production method of compound d72 Pyridine (0.072 ml, 0.900 mmol) and trifluoroacetic anhydride (0.064 ml, 0.452 mmol) were added to a solution of compound d71 (40.5 mg, 0.113 mmol) in THF (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours 30 minutes. . Water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give compound d72 (13 mg, yield: 32%).
  • Step 3 Method for producing compound d76
  • An n-butyllithium / hexane solution (0.70 ml, 1.120 mmol) was added dropwise at ⁇ 10 ° C. to a solution of diisopropylamine (0.165 ml, 1.160 mmol) in THF (3 mL).
  • the reaction mixture was cooled to ⁇ 45 ° C., a solution of compound d75 (150.0 mg, 0.504 mmol) in THF (4 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hr.
  • 4-Chlorobenzonitrile (153 mg, 1.110 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature overnight.
  • Step 6 Production method of compound d79
  • a mixed solution of compound d78 (35.4 mg, 0.074 mmol) in methanol (4 mL) / THF (2 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.148 ml, 0.296 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, pH was adjusted to 4 with 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution (1.469 ml, 2.94 mmol), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • Example 36 Production Method Step 1 of Compound d85 Production Method of Compound d81
  • Thionyl chloride (1 ml, 13.70 mmol) was added dropwise to a suspension of 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole (6.53 g, 54.8 mmol) in dichloromethane (17 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. did.
  • Compound d80 (2.474 g, 13.70 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was washed 3 times with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and then concentrated under reduced pressure.
  • N, N-dimethylaminopyridine (613 mg, 5.02 mmol) was added to a solution of this intermediate (1816 mg, 5.02 mmol) in DMF (10 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Method for producing compound d84 Sodium bis (trimethylsilyl) amide (0.905 ml, 0.995 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. to a solution of compound d83 (300.0 mg, 0.829 mmol) in THF (6 mL). 1-Iodobutane (229 mg, 1.244 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was warmed to 0 ° C. and stirred for 3 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Compound d85 production method To a solution of compound d84 (28.2 mg, 0.067 mmol) in THF (4 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.101 ml, 0.202 mmol) and acetic anhydride (0.019 ml, 0.202 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform) to give compound d85 (15 mg, yield: 63%) as a brown solid.
  • Example 37 Production Method Step 1 of Compound d89 Production Method of Compound d87 1,1,1-triethoxyethane (30.3 g, 187 mmol)) was added to a solution of compound d87 (18.5 g, 187 mmol) in acetonitrile (200 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours.
  • 1-Aminopentane (16.3 g, 187 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 minutes.
  • the reaction solution was cooled under ice-cooling, and the precipitated solid was filtered to obtain Compound d87 (20.4 g, yield: 52%) as a brown solid.
  • Step 2 Method for producing compound d89 3-Chlorobenzoyl chloride (1.25 g, 7.14 mmol) was added to a solution of compound d87 (1.00 g, 4.76 mmol) in pyridine (5 mL), and the mixture was stirred at 11 ° C. for 16 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (15 mL), tert-butoxypotassium (1.60 g, 14.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 16 hr. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of compound d88 (1.66 g).
  • Step 3 Method for producing compound d89
  • tert-butanol 15 mL
  • tert-butoxypotassium 2.13 g, 19.0 mmol
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give compound d89 (460 mg, yield: 29%) as a white solid.
  • RT represents retention time (minutes), and MS represents [M + H] + .
  • the following compounds were synthesized similarly.
  • the physical constants of the compounds are shown below. RT indicates retention time (minutes), and MS indicates [M + H] + .
  • Test Example 1 Evaluation of autotaxin inhibitor Solution A consisting of 25 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), 100 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.1% BSA was prepared, and diluted with solution A to a compound dissolved in DMSO 5 ⁇ l of the human autotaxin enzyme (R & D systems) was added. Further, 5 ⁇ l of 0.5 ⁇ M TG-mTMP diluted with solution A was added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 5 ⁇ l of 150 mM EDTA diluted with solution A was added to the reaction solution to stop the reaction, and the fluorescent dye TokyoGreen produced by the reaction was detected.
  • autotaxin inhibitor Solution A consisting of 25 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), 100 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.1% BSA was prepared, and diluted with solution A to a compound dissolved in DMSO 5 ⁇ l of the human autotax
  • fluorescence was measured under the conditions of an excitation wavelength of 480 nm / fluorescence wavelength of 540 nm using a measuring device ViewLux (manufactured by PerkinElmer).
  • a concentration-dependent curve was prepared by plotting the inhibition rate at each concentration of the compound, assuming that the value when no compound was contained was 0% inhibition and the value when no enzyme was added was 100% inhibition.
  • the compound concentration showing 50% inhibition was defined as the IC50 value.
  • Test Example 2 Evaluation of autotaxin inhibitor Solution B consisting of 100 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.05% Triton X-100 was prepared, and the solution dissolved in DMSO was added to the solution. 2.5 ⁇ l of human autotaxin enzyme diluted with B (manufactured by R & D systems) was added. Further, 200 ⁇ M 18: 0 Lyso PC diluted by solution B (manufactured by Avanti Polar Lipids) was added by 2.5 ⁇ l and reacted at room temperature for 2 hours.
  • resorufin For the detection of resorufin, a measuring instrument ViewLux (manufactured by PerkinElmer) was used, and fluorescence was measured under conditions of excitation wavelength 531 nm / fluorescence wavelength 598 nm. A concentration-dependent curve was prepared by plotting the inhibition rate at each concentration of the compound, assuming that the value when no compound was contained was 0% inhibition and the value when no enzyme was added was 100% inhibition. The compound concentration showing 50% inhibition was defined as the IC50 value. About this invention compound, the result obtained by the test method described in the said Test example 2 is shown in the following tables.
  • Enzyme inhibitory activity A: IC50 ⁇ 10 nM, B: 10 nM ⁇ IC50 ⁇ 100 nM, C: 100 nM ⁇ IC50 ⁇ 1000 nM, D: 1000 nM ⁇ IC50
  • Test Example 4 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4) The degree to which the metabolite production was inhibited by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan ( CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test compound concentration 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • reaction solution in a 96-well plate 5 kinds of each substrate, human liver microsome, and test compound are added in the above composition in 50 mM Hepes buffer solution, and NADPH as a coenzyme is added to start a metabolic reaction as an index.
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was collected with a fluorescent multi-label counter
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
  • Dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control system (100%) was obtained by adding only DMSO, which is the solvent in which the test compound was dissolved, to the reaction system, and calculated the residual activity (%) at each concentration with the test compound solution added. Using the rate, IC 50 was calculated by inverse estimation with a logistic model.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • the bioavailability (BA) of the compound of the present invention was calculated from the AUC of the group.
  • Test Example 9 Metabolic stability test A commercially available pooled human liver microsome and the compound of the present invention are reacted for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree to which the compound of the present invention is metabolized in the liver cirrhosis. did. In 0.2 mL buffer (50 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) containing 0.5 mg protein / mL human liver microsomes in the presence of 1 mmol / L NADPH The reaction was carried out at 37 ° C. for 0 or 30 minutes (oxidative reaction).
  • the compound of the present invention in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction was calculated with the compound amount at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction was carried out in the absence of NADPH, and the glucuronic acid conjugation reaction was carried out in the presence of 5 mmol / L UDP-glucuronic acid instead of NADPH. Thereafter, the same operation was carried out.
  • Test Example 10 CYP3A4 Fluorescence MBI Test
  • the CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compound of the present invention by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme (E. coli-expressed enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC).
  • CYP3A4 inhibition is evaluated using 7-HFC production reaction as an index.
  • the reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C.
  • the enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in the K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition. A part of the solution was transferred so as to be diluted to 1/10, and NADPH as a coenzyme was added to start a reaction as an index (no pre-reaction).
  • the fluorescence value of 7-HFC which is a metabolite, was measured using a fluorescent plate reader on the plate on which each index reaction was performed.
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
  • Test Example 11 Fluctuation Ames Test The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which has been cryopreserved, is inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.
  • MicroF containing 110 mL Exposure medium Biotin: 8 ⁇ g / mL, Histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer).
  • the TA100 strain was added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • Test Example 12 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, HEK293 cells expressing human ether-a-go-related gene (hERG) channels are used for the ventricular repolarization process.
  • a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
  • a +40 mV depolarization stimulus was applied for 2 seconds, followed by a ⁇ 50 mV repolarization.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation). Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet 15 mg of the present compound Starch 15mg Lactose 15mg Crystalline cellulose 19mg Polyvinyl alcohol 3mg 30ml distilled water Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule Compound of the present invention 10 mg Magnesium stearate 10mg Lactose 80mg The above ingredients are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules Compound of the present invention 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g The above ingredients are mixed well, compression molded, pulverized, sized and sieved to give granules of appropriate size.
  • the present invention can be used in the field of pharmaceuticals, for example, in the field of development and production of therapeutic agents for fibrotic diseases and the like.

Abstract

次式（Ｉａ）～（Ｉｃ）または（ＩＩ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ4ｃ、Ｒ５、Ｒ１５、環Ａ、Ｘ１およびＸ２は明細書で定義した通りである）。

Description

オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
　本発明はオートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体、ならびに該ピリミジノン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
　リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介するシグナル伝達に関与している。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。
　LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。
　線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
　一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
　例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。
　慢性腎臓病の予防・治療法として、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。
　特許文献１または２には、グルココルチノイドモジュレーターであるピリミジノン誘導体が開示されている。
　特許文献３には抗HIV剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
　特許文献４にはカルシウム受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
　特許文献５または６にはエンドセリン受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
　特許文献７にはアルドース還元酵素阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
　非特許文献２には、免疫抑制活性を有するピリミジノン誘導体が開示されている。
　特許文献８には、ホスホジエステラーゼであるジヒドロプリノン誘導体が開示されている。
　特許文献９～１１には、免疫抑制剤として２－（ベンズイミダゾイル）プリノン誘導体が記載されている。
　非特許文献３～５には、ジヒドロプリノン誘導体が開示されている。
　非特許文献６には、テトラヒドロピリジノピリミジノン誘導体が開示されている。
　しかしながら、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。
　一方、特許文献１２および１３には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
国際公開第２０１２／１２９０７４号 米国特許出願公開第２００６／０２５４０５号 国際公開第２０１１／１５６４１号 国際公開第２００７／６２３７０号 国際公開第２００３／３９５３９号 ドイツ特許出願公開第１９６１２１０１号 米国特許第４７８６６３８号 欧州出願公開第１０９２７１８号 米国特許出願公開第２００９／００６９２８９号 国際公開第２０１０／００２２３５８号 国際公開第２００８／０４３０３１号 国際公開第２０１４／１３３１１２号 国際公開第２０１５／０６４７１４号
Ｎａｔｕｒｅ，　４１１巻、４９４－４９８頁、２００１年 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｖｏｌｕｍｅ：　２１，　Ｉｓｓｕｅ：　５，　１２０９－１２１８、２０１３ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｄｅ　ｌａ　Ｓｏｃｉｅｔｅ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　ｄｅ　Ｔｕｎｉｓｉｅ，　Ｖｏｌｕｍｅ：　２，　Ｉｓｓｕｅ：　８，　Ｐａｇｅｓ：　１３－１７，　Ｊｏｕｒｎａｌ，　１９８８ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｄｅ　ｌａ　Ｓｏｃｉｅｔｅ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　ｄｅ　Ｔｕｎｉｓｉｅ，　Ｖｏｌｕｍｅ：　２，　Ｉｓｓｕｅ：　２，　Ｐａｇｅｓ：　１５－２１，　Ｊｏｕｒｎａｌ，　１９８５ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｖｏｌｕｍｅ：　１３５，　Ｉｓｓｕｅ：　９，　Ｐａｇｅｓ：　３４２３－３４３８ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｐａｇｅｓ：　３９９－４０２，　Ｊｏｕｒｎａｌ，　１９４５
　本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体を見出し、本願発明を達成した。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）以下の（Ｉａ）～（Ｉｃ）または（ＩＩ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２は式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０～４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１～６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基であり、
２つの破線は、どちらか一方が結合の存在を示し、他方は非存在を示し、
Ｒ１５は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で示される部分構造は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、同一の炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
または異なる炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１４は置換基群Ａ（置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ）から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｓは０～４の整数である。）であり、
（ｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で示される部分構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 である場合は、
Ｘ１がＮまたはＣ（Ｒ１６）であり、
Ｒ１６は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１７）またはＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
Ｒ１７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｂ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で示される部分構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 である場合は、
Ｘ１がＯであり、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ２０）であり、
Ｒ２０は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、
（ただし、下記（ｉ）～（ｖ）の化合物を除く、
（ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
（ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ２が非置換メチルフェニルであり、Ｒ３が非置換メチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３が非置換メチルであり、Ｒ１１が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
（ｉｉｉ）（Ｉａ）で示される化合物において、Ｒ１が水素またはシアノであり、Ｒ２がｐ－非置換メチルオキシフェニルであり、Ｒ４ａが非置換メチルである化合物、
（ｉｖ）（ＩＩ）で示される化合物において、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で示される部分構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 であり、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮ（Ｒ１７）であり、
Ｒ１７が水素であり、
Ｒ１５が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で示される部分構造が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 であり、
Ｒ１３が非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルメチルであり、
Ｒ１４が非置換プロピルまたは非置換フェニルアミノである化合物、および
（ｖ）以下に示す化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）式（Ｉａ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）式（Ｉｂ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）式（Ｉｃ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１が水素またはハロゲンである、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ４ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、上記（２）または（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ４ａが置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、上記（６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ１１がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（２）～（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記（８）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｒ１１が置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ１１が置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、上記（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）Ｒ１が水素であり、Ｒ３が置換メチル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）式（ＩＩ）で示される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）Ｒ１５が置換芳香族炭素環式基、置換芳香族複素環式基、置換非芳香族炭素環式基または置換非芳香族複素環式基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中の記号は上記と同意義である。）
である、上記（１５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で示される部分構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中の記号は上記（１）と同意義である。）
示される部分構造である、上記（１６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）Ｒ１２が置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記（１５）～（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）Ｒ１２が置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（１５）～（１７）のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）Ｒ１３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（１５）～（１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１）ｓが１～４の整数である、上記（２０）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２２）Ｒ１４が置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニルである、上記（１５）～（２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）Ｒ１４が置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニルである、上記（１５）～（２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２４）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で示される部分構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中の記号は上記と同意義である。）
である、上記（１５）～（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２５）Ｘ１がＮであり、
Ｘ２はＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ１６は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（２４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２６）上記（１）～（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２７）オートタキシン阻害剤である、上記（２６）記載の医薬組成物。
（２８）上記（１）～（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法。
（２９）オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）～（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２９－１）オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１）～（２５）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
（３０）式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｒ１’は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
環Ａ’は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族炭素環であり、　Ｒ４’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で示される部分構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 で示される部分構造である場合は、
Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、
Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 で示される部分構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 で示される部分構造である場合は、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＮまたはＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
（１’）以下の（Ｉａ）～（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以外から選択される置換基である。）；
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１～６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである）で示される基である）。
（１’’）以下の（Ｉａ）～（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以外から選択される置換基である。）；
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１～６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基である）。
（２’）Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アミノまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノである、上記（１’）または（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
（３’）以下の（Ｉａ）～（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２は式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０～４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１～６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである）で示される基、
（ただし、下記（ｉ）～（ｉｉｉ）の化合物を除く、
（ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、(a)Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルである化合物、および(b)Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
（ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、(a)Ｒ２がメチルフェニルであり、Ｒ３がメチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３がメチルであり、Ｒ１１がナフチルまたはイソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
（ｉｉｉ）以下に示す化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ）
（３’’）以下の（Ｉａ）～（Ｉｃ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２は式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｎは０～４の整数である。）で示される基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１～６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基、
（ただし、下記（ｉ）～（ｉｉｉ）の化合物を除く、
（ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、(a)Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および(b)Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換フェニルである化合物、
（ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、(a)Ｒ２が非置換メチルフェニルであり、Ｒ３が非置換メチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３が非置換メチルであり、Ｒ１１が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
（ｉｉｉ）（Ｉａ）で示される化合物において、Ｒ１が水素またはシアノであり、Ｒ２がｐ－非置換メチルオキシフェニルであり、Ｒ４ａが非置換メチルである化合物、
（ｉｖ）以下に示す化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’）式（Ｉａ）で示される、上記（３’）または（３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’）式（Ｉｂ）で示される、上記（３’）または（３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’）式（Ｉｃ）で示される、上記（３’）または（３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’）Ｒ１が水素またはハロゲンである、上記（４’）～（６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）Ｒ４ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、上記（４’）～（７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）Ｒ４ａが置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、上記（８’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）Ｒ１１がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（４’）～（９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記（１０’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）Ｒ１１が置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）からなる群から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βからなる群から選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βからなる群から選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βからなる群から選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、上記（１１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記（１０’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）Ｒ１１が置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、上記（１０’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５’）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６’）Ｒ１が水素であり、Ｒ３が置換メチル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記（６’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７’）上記（３’’）または（３’）～（１６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８’）オートタキシン阻害剤である、上記（１７’）記載の医薬組成物。
（１９’）オートタキシンが関与する疾患の予防または治療のための、上記（１７’）記載の医薬組成物。
（２０’）オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（２’）～（１６’）のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
（２１’）上記（２’）～（１６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。
　本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンの関与する疾患の治療または予防において有用である。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１～６のアルキル、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ２アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられる。
　「Ｃ３－Ｃ１０アルキル」としては、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　Ｒ３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ヘキシル等が好ましい。
　Ｒ４ａにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が好ましい。
　Ｒ１２における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が好ましい。
　Ｒ１３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が好ましい。
　Ｒ１４における「Ｃ３－Ｃ１０アルキル」としては、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。特に、ｎ－プロピル、Ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が好ましい。
　「アルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
　例えば「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ－ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ４ａにおける「アルキルオキシ」としては、特に、ｎ－プロピルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシが好ましい。
　例えば「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、ｎ－ヘプチルチオ、ｎ－オクチルチオ、イソブチルメチルヘキシルチオ、ｎ－ノニルチオ等が挙げられる、特に、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ等が挙げられる。
　Ｒ４ａにおける「アルキルチオ」としては、特に、メチルチオが好ましい。
　Ｒ１２における「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　Ｒ１２における「アルキルカルボニル」としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル等が挙げられる。
　Ｒ１２における「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
　「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、１～５個（好ましくは、１～３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
　Ｒ４ａにおける「ハロアルキル」としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、モノトリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、モノトリフルオロモノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、トリフルオロペンチルが好ましい。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２～８のアルケニル、炭素数２～６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－Ｃ１０アルケニル」としては、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
　「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルチオ」等のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
　「Ｃ３－Ｃ１０アルキニル」としては、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニル、イソヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デシニル等が挙げられる。
　「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルチオ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
　「非芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環を意味する。例えば、炭素数３～８の環状飽和炭化水素（シクロアルカン）または環状不飽和炭化水素（シクロアルケン）、およびこれらの環状炭化水素にさらに３～８員の環が１または２個縮合した環を意味する。
　「シクロアルカン」とは、炭素数が３～１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン等が挙げられる。
　「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル、アダマンチル等が挙げられる。
　「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が好ましい。特に、炭素数３～６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。
　「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。
　「非芳香族炭素環式基」とは、炭素数３～８の環状飽和炭化水素基、およびこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３～８員の環が１または２個縮合した基、ならびに炭素数３～８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、およびこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３～８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
　炭素数３～８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３～６の環状飽和炭化水素基、炭素数５または６の環状飽和炭化水素基が好ましい。
　炭素数３～８の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３～８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
　炭素数３～８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等））、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３～８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
　例えば、以下の基も非芳香族炭素環式基に例示され、非芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環アミノ」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」および「非芳香族炭素環チオ」等の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
　Ｒ２における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が挙げられる。特にシクロヘキシル、シクロヘキセニルが好ましい。
　Ｒ２における「非芳香族炭素環オキシ」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。特にシクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシが好ましい。
　Ｒ１１における「非芳香族炭素環カルボニル」としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等が挙げられる。特にシクロヘキシルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニルが好ましい。
　Ｒ１３における「非芳香族炭素環カルボニル」しては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が好ましい。
　「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。ベンゼン環が好ましい。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３～８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
　単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
　例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　Ｒ２における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
　Ｒ１１における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
　Ｒ１１における「芳香族炭素環カルボニル」としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。特に、フェニルカルボニルが好ましい。
　「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」および「芳香族炭素環チオ」等の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環式基」と同意義である。
　Ｒ１３における「芳香族炭素環カルボニル」しては、フェニルカルボニル等が好ましい。
　「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～６員の芳香環であるものを包含する。
　例えば、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
　インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
　Ｒ１５における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。ピリジルが好ましく、特に２－ピリジル、３－ピリジルが好ましい。
　「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、環内に窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
　例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族へテロ環式基にさらに３～８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
　「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の芳香族複素環式基が好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
　「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
　単環または多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
　例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　Ｒ２における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。特に、ピリジルが好ましい。
　Ｒ１１における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。特に、ピリジルが好ましい。
　Ｒ１５における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。ピリジルが好ましく、特に２－ピリジル、３－ピリジルが好ましい。
　Ｒ１１における「芳香族複素環カルボニル」としては、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、トリアジニルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル等が挙げられる。特に、ピリジルカルボニルが好ましい。
　Ｒ１３における「芳香族複素環カルボニル」しては、ピラゾリルカルボニル、チオフェニルカルボニル等が好ましい。
　「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」および「芳香族複素環チオ」の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基、およびこれらの非芳香族へテロ環式基にさらに３～８員の環が１または２個縮合した基を意味し、単環の非芳香族へテロ環式基または多環の非芳香族へテロ環式基を包含する。
　「単環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
　「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
　例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　Ｒ１における「非芳香族複素環式基」としては、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、ピロリジニル、アゼパニル、イソインドリニル、２－オキサ－６－アザスピロ[3.3]ヘプタニル等が挙げられる。特に、ピロリジル、ピペリジニル、ピペラジニル等が好ましい。
　Ｒ２における「非芳香族複素環式基」としては、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、２－オキサー６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル等が挙げられる。特に、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ等が好ましい。
　Ｒ１１における「非芳香族複素環カルボニル」としては、アセチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。特に、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、２－オキサ－６－アザスピロ[3.3]ヘプタニルカルボニル等が挙げられる。特に、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、２－オキサ－６－アザスピロ[3.3]ヘプタニルカルボニル等が好ましい。
　Ｒ１３における「非芳香族複素環カルボニル」しては、ピロリジニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、テトラヒドロチオフェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が好ましい。
　「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」および「非芳香族複素環チオ」の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
　置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　さらには、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換Ｃ３－Ｃ１０アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換Ｃ３－Ｃ１０アルケニル」、「置換アルケニルオキシ」、「置換Ｃ３－Ｃ１０アルキニル」、「置換アルキニルオキシ」の置換基も同様である。
　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換アルキル」の置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、スルファニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環アルキルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ４ａおよびＲ３における「置換アルキル」の置換基としては、
置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
　好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
　Ｒ７における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、スルファニル、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル等が挙げられる。
　好ましくはヒドロキシ等が挙げられる。
　Ｒ４ａにおける「置換アルキルオキシ」の置換基としては、
置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
　好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
　Ｒ４ａにおける「置換アルキルチオ」の置換基としては、
置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
　好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）等が挙げられる。
　「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
　「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　Ｒ４ａにおける「置換アミノ」の置換基としては、置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル等が挙げられる。
　好ましくは、置換基群α’（シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群α’から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群α’から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル等が挙げられる。
　Ｒ７における「置換アミノ」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
　好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル等が挙げられる。
　Ｒ１１における「置換アミノ」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
　好ましくは、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
　Ｒ１２における「置換スルファモイル」としては、アルキルスルファモイル、非芳香族炭素環スルファモイル、芳香族炭素環スルファモイルが挙げられる。特に、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、イソプロピル（メチル）スルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、フェニルスルファモイル等が好ましい。「アルキルスルファモイル」、「非芳香族炭素環スルファモイル」、「芳香族炭素環スルファモイル」はさらに、「アルキル」、「非芳香族炭素環」および「芳香族炭素環」について本明細書で定義した１以上の置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ１２における「置換カルバモイル」としては、アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族炭素環カルバモイルが挙げられる。特に、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピル（メチル）カルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイル等が好ましい。「アルキルカルバモイル」、「非芳香族炭素環カルバモイル」、「芳香族炭素環カルバモイル」はさらに、「アルキル」、「非芳香族炭素環」および「芳香族炭素環」について以下に定義する１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本発明化合物としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 で示される化合物が挙げられる。
　式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 で示される化合物が好ましく、
式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 で示される化合物が特に好ましい。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｘ、環Ｂ、ｎおよびｍの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
　Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ１の好ましい態様としては、水素またはハロゲン挙げられる。
　Ｒ２は式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （式中、
　Ｘは単結合またはＯであり、
　環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環、
　Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
　Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
　ｎは０～４の整数である。）で示される基が挙げられる。
　Ｒ２の好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 で示される基が挙げられる。
　Ｘの好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
　Ｘの別の好ましい態様としては、Ｏが挙げられる。
　環Ｂの好ましい態様としては、ベンゼン環または６員の芳香族複素環が挙げられる。
　環Ｂの別の好ましい態様としては、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環が挙げられる。
　環Ｂの特に好ましい態様としては、ベンゼン環が挙げられる。
　Ｒ６の好ましい態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
　Ｒ６の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ６の特に好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアルキルオキシが挙げられる。
　Ｒ７の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
基が挙げられる。
　Ｒ７の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ７の特に好ましい態様としては、それぞれ独立して、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノまたはアルキルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
　ｎの好ましい態様としては、０～２の整数が挙げられる。
　ｎの別の好ましい態様としては、１～２の整数が挙げられる。
　Ｒ４ａの好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ４ａの別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
　Ｒ４ａのさらに別の好ましい態様としては、置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオが挙げられる。
　Ｒ４ａの特に好ましい態様としては、置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
　Ｒ５としては、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－で示される基が挙げられる。
Ｒ１０ａとしては、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂとしては、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい基が挙げられる。
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの好ましい態様としては、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの別の好ましい態様としては、それぞれ独立して水素またはハロゲンが挙げられる。
　Ｒ１１としては水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ１１の好ましい態様としては、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
　Ｒ１１の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ１１のさらに別の好ましい態様としては、置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ１１のさらに別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
　Ｒ１１のさらに別の好ましい態様としては、置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルが挙げられる。
　ｍは１～６の整数が挙げられる。
　ｍの好ましい態様としては、１～３の整数が挙げられる。
　ｍの別の好ましい態様としては、ｍは１である。
　式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 で示される化合物における、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｘ１’、Ｘ２’および環Ａ’の好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
　Ｒ１’としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ１’の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ１’のさらに別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。
　Ｒ１’のさらに別の好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 （式中、環Ｂ’は、ベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
Ｒ１０’はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ１１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０～４の整数である。）で示される基が挙げられる。
　環Ｂ’の好ましい態様としては、ベンゼン環が挙げられる。
　環Ｂ’の別の好ましい態様としては、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンが挙げられる。
　Ｒ１０’の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシが挙げられる。
　Ｒ１１’の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 で示される部分構造としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （式中、各記号は上で定義したとおり）
で示される部分構造が挙げられる。
　好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 （式中、各記号は上で定義したとおり）
で示される部分構造が挙げられる。
さらに好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （式中、各記号は上で定義したとおり）
で示される部分構造が挙げられる。
　Ｒ２’としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
　Ｒ２’の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　Ｒ２’のさらに好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　Ｒ２’の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
　Ｒ２’の別のさらに好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ３’としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであるか、同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、または
異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
　Ｒ３’の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが好ましい。
　Ｒ３’のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
　Ｒ３’のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
　Ｒ３’の別の好ましい態様としては、同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
　Ｒ３’の別のさらに好ましい態様としては、同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソが挙げられる。
　Ｒ３’の別の好ましい態様としては、異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
　Ｒ３’のさらに別の好ましい態様としては、異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
　ｎ’としては、０～４の整数が挙げられる。
　ｎ’の好ましい態様としては、０が挙げられる。
　ｎ’の別の好ましい態様としては、１～４の整数が挙げられる。
　Ｒ４’としては、置換基群Ａ（置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ）から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ４’の好ましい態様としては、置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニルが挙げられる。
　Ｒ４’のさらに好ましい態様としては置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニルが挙げられる。
　Ｒ４’のさらに好ましい態様としては置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 で示される部分構造が、
（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 である場合は、
Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、
Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
（ｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 である場合は、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＮまたはＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 で示される部分構造の好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 であり、
Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、
Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
で示される部分構造のさらに好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 であり、
Ｘ１’がＮであり、
Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）であり、
Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 で示される部分構造の別の好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 で示される部分構造であり、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＮまたはＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 で示される部分構造の別のさらに好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 であり、
Ｘ１’はＯであり
Ｘ２’はＣ（Ｒ９’）であり
Ｒ９’は水素が挙げられる。
　特に以下の態様が好ましい。
（ｉ）式（Ｉａ’）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 （式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０～４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１はカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは１～６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉ）式（Ｉａ’）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０～４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１はカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
ｍは１～６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉｉ）式（Ｉａ’）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 （式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０～４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
ｍは１～６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｖ）式（Ｉａ’）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 （式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｎは０～４の整数であり、
Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
（式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは１～６の整数である）で示される基であり、
Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、幾何異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。
　以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
化合物ｂ２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 （式中、Ｒ４ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルである。）
　化合物ｂ１を、酸存在下、塩化アンモニウムまたはアンモニアと反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。
　反応溶媒としては、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩化アンモニウムまたはアンモニアは、化合物ｂ１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　酸としては、トリメチルアルミニウム、塩酸等が挙げられ、化合物ｂ１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
化合物ｂ４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 （式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、Ｒｂ０は、置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ２を、塩基存在下、化合物ｂ３と反応させることにより、化合物ｂ４を得ることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ２に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ３は、化合物ｂ２に対して、０．５～２当量、好ましくは０．５～１．５当量用いることができる。
　反応温度は、室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～３時間である。
化合物ｂ５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （式中、Ｒｂ１はクロロ、ブロモ等のハロゲン、その他の記号は上記と同意義である。）　化合物ｂ４を、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物ｂ５を得ることができる。
　ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等が挙げられ、化合物ｂ４に対して、２当量～大過剰、好ましくは５当量～大過剰用いることができる。
　反応温度は、室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．５時間～６時間、好ましくは１時間～３時間である。
化合物ｂ７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 （式中、Ｒｂ２は置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ５を、塩基存在下、化合物ｂ６と反応させることにより、化合物ｂ７を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ５に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ６としては、ｐ－メトキシベンジルアルコール、メタノール、ベンジルアルコール等が挙げられ、化合物ｂ５に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、－５０℃～室温、好ましくは－３０～－１０℃である。
　反応時間は、０．１時間～６時間、好ましくは０．１時間～１時間である。
化合物ｂ８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ７を、脱保護剤と反応させることにより、化合物ｂ８を得ることができる。
　脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１当量～大過剰、好ましくは１～５０当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～加熱還流下、好ましくは氷冷下～室温である。
　反応時間は、０．１時間～６時間、好ましくは０．１時間～３時間である。
化合物ｂ１０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 （式中、Ｒｂ３はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル基、トシル基等の脱離基、Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
ｍは１～６の整数であり、
Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノ、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ８を、塩基存在下、化合物ｂ９と反応させることにより、化合物ｂ１０を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ９は、化合物ｂ８に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ１５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （式中、Ｒｂ４はヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲｂ４が一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ１３を、金属触媒および塩基存在下、化合物ｂ１４と反応させることにより、化合物ｂ１５を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、トルエン、メタノール、エタノール、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ１４は、化合物ｂ１３に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　金属触媒としては、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して、０．０１～１当量、好ましくは０．０５～０．２当量用いることができる。
　反応温度は、５０～２００℃、好ましくは８０～１５０℃である。場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行ってもよい。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．１時間～６時間である。
化合物ｂ１１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （式中、Ｒ５ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ１０を、加水分解することにより、化合物ｂ１１を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、エタノール、水、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　添加剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化トリメチルスズ、塩酸、硫酸等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは室温である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．１時間～５時間である。
化合物ｂ１３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 （式中、Ｒｂ６は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ１１を、塩基および縮合剤の存在下、アミンｂ１２と反応させることにより、化合物ｂ１３を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等が挙げられ、化合物ｂ１１に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ、ＤＣＣ等が挙げられ、化合物ｂ１１に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　アミンｂ１２は、化合物ｂ１１に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは室温である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
化合物ｂ２５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 （式中、Ｒｂ７はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、Ｒ７はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、ｎは０～４の整数である。）
　化合物ｂ２４を、還元剤と反応させることにより、化合物ｂ２５を得ることができる。
　反応溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　還元剤としては、塩化スズ、鉄、パラジウム－炭素等が挙げられ、化合物ｂ２４に対して、０．０１～１０当量、好ましくは０．０５～５当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは室温～加熱還流下である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～６時間である。
化合物ｂ２６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 （式中、Ｒｂ８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ２５を、塩基存在下、ハロゲン化アシルと反応させることにより、化合物ｂ２６を得ることができる。
　反応溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｂ２５に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは室温～加熱還流下である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～３時間である。
化合物ｂ２８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 （式中、Ｒｂ９はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ２７を、塩基および金属触媒存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物ｂ２８を得ることができる。
　反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム等が挙げられ、化合物ｂ２７に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　ボロン酸エステルは化合物ｂ２７に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは５０℃～加熱還流下である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは０．５時間～６時間である。
化合物ｂ３０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 （式中、Ｒ２は式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 （式中、
Ｘは単結合またはＯであり、
環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環）で示される基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ２９を、金属触媒および塩基存在下、化合物ｂ２８と反応させることにより、化合物ｂ３０を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ｂ２９に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ２８は、化合物ｂ２９に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　金属触媒としては、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ２９に対して、０．０１～０．５当量、好ましくは０．０５～０．２当量用いることができる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは室温～１００℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
化合物ｂ３５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 （式中、Ｒｂ１０は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ３３を、塩基存在下、アルコールと反応させることにより、化合物ｂ３５を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ３３に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　アルコールは、化合物ｂ３３に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ４１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 （式中、Ｒｂ１１はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または２つのＲｂ１１が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ１３を、塩基存在下、アミンと反応させることにより、化合物ｂ４１を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　アミンは、化合物ｂ１３に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ４９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 （式中、Ｒｂ１２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等、Ｒｂ１３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ４７を、塩基存在下、アルコールと反応させることにより、化合物ｂ４９を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ４７に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　アルコールは、化合物ｂ４７に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、－７８℃～室温、好ましくは－７８℃～－２０℃である。
　反応時間は、０．１時間～６時間、好ましくは０．５時間～３時間である。
化合物ｂ５７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ５６を、金属試薬と反応させることにより、化合物ｂ５７を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属試薬としては、アルキルマグネシウムブロミド、アリールマグネシウムブロミド、アルキルリチウム等が挙げられ、化合物ｂ５６に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは氷冷下～室温である。
　反応時間は、０．１時間～６時間、好ましくは０．５時間～３時間である。
化合物ｂ６８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 （式中、Ｒｂ１４はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。））
　化合物ｂ６７を、塩基存在下、化合物ｂ６６と反応させることにより、化合物ｂ６８を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ６７に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ６６は、化合物ｂ６７に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ７０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 （式中、Ｒｂ１５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、Ｒｂ１６はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ６８を、塩基存在下、化合物ｂ６９と反応させることにより、化合物ｂ７０を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ６８に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ６９は、化合物ｂ６８に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ８６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 （式中、Ｒｂ１７は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ８５を、グアニジンと反応させることにより、化合物ｂ８６を得ることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　グアニジンは、化合物ｂ８５に対して、０．５～２当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～６時間である。
化合物ｂ６０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 （式中、Ｒｂ１８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、Ｒｂ１９はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ５８を、塩基存在下、化合物ｂ５９と反応させることにより、化合物ｂ６０を得ることができる。
　反応溶媒としては、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｎ－ブチルリチウム等が挙げられ、化合物ｂ５８に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは３時間～１８時間である。
化合物ｂ６２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ６０を、塩基存在下、化合物ｂ６１と反応させることにより、化合物ｂ６２を得ることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ６０に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ６１は、化合物ｂ６０に対して、０．５～２当量、好ましくは０．５～１．５当量用いることができる。
　反応温度は、室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．５時間～３時間である。
化合物ｂ９１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 （式中、Ｒｂ１９はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ８９を、塩基存在下、化合物ｂ９０と反応させることにより、化合物ｂ９１を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ９０に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ９０は、化合物ｂ８９に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ９３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 （式中、Ｒｂ２０はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メシル、トシル等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ９１を、塩基存在下、化合物ｂ９２と反応させることにより、化合物ｂ９３を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ９１に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ９２は、化合物ｂ９１に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ９４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 （式中、Ｒｂ２１はヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲｂ２１が一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ９１を、金属触媒および塩基存在下、化合物ｂ１４と反応させることにより、化合物ｂ９４を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ｂ９１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ１４は、化合物ｂ９１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　金属触媒としては、金属触媒としては、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ９１に対して、０．０１～０．５当量、好ましくは０．０５～０．２当量用いることができる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは室温～１００℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
化合物ｂ９７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 （式中、Ｒｂ２３は置換もしくは非置換のフェニルメチル等の保護基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｂ９５を、脱保護剤と反応させることにより、化合物ｂ９７を得ることができる。
　反応溶媒としては、アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　脱保護剤としては、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム、パラジウム－炭素、トリフルオロ酢酸、テトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられ、化合物ｂ９５に対して、０．０１当量～大過剰、好ましくは０．０５当量～大過剰用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～１００℃、好ましくは室温～７０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
化合物ｂ９９およびｂ１００の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 （式中の記号は上記と同意義である）
　化合物ｂ９７を、塩基存在下、化合物ｂ９８と反応させることにより、化合物ｂ９９および化合物ｂ１００を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物ｂ９７に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｂ９８は、化合物ｂ９７に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 （式中、Ｒ３’はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、または
異なる炭素原子に結合する２つのＲ３’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、Ｐｒ１’は、Ｂｏｃ等のアミノ基の保護基、Ｒｂ１’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、ｎ’は０～４の整数、ｐ’はそれぞれ独立して０～２の整数である。）
　化合物ｃ１の溶液を、塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物ｃ２を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジオキサンが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロギ酸エステル、酸ハライド等が挙げられ、化合物ｃ１に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　塩基としては、ＬＤＡ、アルキルリチウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ１に対して、１～５当量、好ましくは１～２．５当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～室温、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 （式中、Ｒ１’は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ４’は置換基群Ａから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ２の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ３と反応させることにより、化合物ｃ４を得ることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　化合物ｃ３としては、化合物ｃ２に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　塩基としては、ｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ２に対して、２～５当量、好ましくは２～３当量用いることができる。
　反応温度は、０～１００℃、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは３時間～１６時間である。
　化合物ｃ６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 （式中、Ｘ１’がＮまたはＣ（Ｒ５’）であり、Ｒ５’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｘ２’はＮ（Ｒ６’）またはＣ（Ｒ７’）（Ｒ８’）であり、Ｒ６’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ５の溶液を、脱保護剤と反応させることにより、化合物ｃ６を得ることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独もしくは混合または無溶媒で用いることができる。
　脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、化合物ｃ５に対して、１当量～大過剰、好ましくは１～５当量用いることができる。
　反応温度は、０～１００℃、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．１時間～１時間である。
　化合物Ｃ８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 （式中、Ｒｂ２’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシであり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ６の溶液を、縮合剤および塩基存在下、化合物ｃ７と反応させることにより、化合物ｃ８を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＷＳＣ、ＤＭＴ－ＭＭ、ＤＣＣ，ＤＩＣ等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　化合物ｃ７としては、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、０～１００℃、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．１時間～６時間である。
　化合物ｃ１０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 （式中Ｒｂ３’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ６の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ９と反応させることにより、化合物ｃ１０を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　化合物ｃ９としては、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、０～５０℃、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ８の製造方法（別法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 （式中、Ｘ’はクロロまたはブロモでありその他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ６の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ１１と反応させることにより、化合物ｃ８を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、ピリジン、ＤＭＦ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１当量～大過剰、好ましくは１～２当量用いることができる。
　化合物ｃ１１としては、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、０～１００℃、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ１３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ２の溶液を、塩基存在下、トリフラート化剤と反応させることにより、化合物ｃ１３を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ、ヘキサン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、化合物ｃ２に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　トリフラート化剤としては、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、無水トリフラート等が挙げられ、化合物ｃ２に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、－２０～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ４の製造方法（別法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ１３の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ３と反応させることにより、化合物ｃ４を得ることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　化合物ｃ３としては、化合物ｃ１３に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　塩基としては、ｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ１３に対して、２～５当量、好ましくは２～３当量用いることができる。
　反応温度は、０～１５０℃、好ましくは室温～１２０℃である。マクロウェーブ照射下で反応させてもよい。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．１時間～１２時間である。
　化合物ｃ１５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 （式中、Ｒ２’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒｂ５’はハロゲンであり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ６の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ１４と反応させることにより、化合物ｃ１５を得ることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　化合物ｃ１４としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロギ酸エステル、酸ハライド等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ＬＤＡ、アルキルリチウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｃ６に対して、１～５当量、好ましくは１～２．５当量用いることができる。
　反応温度は、－２０～１００℃、好ましくは０～５０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ１８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 （式中、Ｒｂ６’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ１６の溶液を、化合物ｃ１７および酸とさせた後、還元剤と反応させることにより、化合物ｃ１８を得ることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　化合物ｃ１７としては、アルキルアミン、芳香族炭素環アミン、非芳香族炭素環アミン、芳香族複素環アミン、非芳香族複素環アミン、アンモニア等が挙げられ、化合物ｃ１６に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　酸としては、酢酸、ギ酸、塩酸等が挙げられ、化合物ｃ１６に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム－炭素等が挙げられ、化合物ｃ１６に対して、０．１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、０～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　化合物ｃ２１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 （式中、Ｒｂ７’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、Ｐｒ２’は置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、ｍ’は０～３の整数であり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ２０の溶液に、金属触媒および配位子存在下、メチル化剤と反応させた後、塩基存在下で加水分解することにより、化合物ｃ２１を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ，ＮＭＰ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ヨウ化銅、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、０．００１～０．５当量、好ましくは０．０１～０．１当量用いることができる。
　配位子としては、キサントホス、トリフェニルホスフィン、ジベンジリデンアセトン等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、０．００１～０．５当量、好ましくは０．０１～０．１当量用いることができる。
　メチル化剤としては、ジメチル亜鉛、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、テトラメチルスズ、メチルボロン酸等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、－２０～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。

　加水分解の反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、化合物ｃ２０に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～加熱還流下、好ましくは室温～加熱還流下である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ２３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ２１の溶液を、塩基と反応させた後、化合物ｃ２２と反応させることにより、化合物ｃ２３を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ヘキサン、ＤＭＦ、水、アセトン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、ＬＤＡ、ｎ－ブチルリチウム、ＤＩＥＡ、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物ｃ２１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｃ２２としては、アルキルニトリル、芳香族炭素環ニトリル、非芳香族炭素環ニトリル、芳香族複素環ニトリル、非芳香族複素環ニトリル等が挙げられ、化合物ｃ２１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、０～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　化合物ｃ２５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 （式中、式中の記号は上記と同意義である。）
　1H－ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの懸濁溶液を、ハロゲン化剤と反応させた後、化合物ｃ２４と反応させることにより、化合物ｃ２５を得ることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩酸等が挙げられ、化合物ｃ２４に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、０～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　化合物ｃ２７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ２６の溶液を、塩基と反応させた後、ＨＭＰＡの存在または非存在下で化合物ｃ２５と反応させ、さらに塩基存在下で、環化させることにより、化合物ｃ２７を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、ＬＤＡ、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、化合物ｃ２６に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、－７８℃～室温、好ましくは－６０～－２０℃である。
　反応時間は、１時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。

　環化反応の溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、N,Ｎ－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ｔ－ブトキシカリウム等としては、化合物ｃ２６に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、室温～１００℃、好ましくは５０～８０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～５時間である。
　化合物ｃ３１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 （式中、Ｒｂ８’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ２８の溶液を、化合物ｃ２９と反応させた後、化合物ｃ３０と反応させることにより、化合物ｃ３１を得ることができる。
　反応溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　化合物ｃ２９としては、1,1,1－トリアルコキシアルカン、1,1,1－トリアルコキシ芳香族炭素環、1,1,1－トリアルコキシ非芳香族炭素環、1,1,1－トリアルコキシ芳香族複素環、1,1,1－トリアルコキシ非芳香族複素環等が挙げられ、化合物ｃ２８に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ｃ３０としては、アンモニア、１級アミン等が挙げられ、化合物ｃ２８に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、室温～１００℃、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．１時間～５時間である。
　化合物ｃ３３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ３１の溶液を、塩基存在下、化合物ｃ３２と反応させることにより、化合物ｃ３３を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル、ピリジン、ＤＭＦ、水が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物ｃ３１に対して、１当量～大過剰、好ましくは１～２当量用いることができる。
　化合物ｃ３２としては、化合物ｂ３１に対して、１～５当量、好ましくは１～２当量用いることができる。
　反応温度は、０～１００℃、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　化合物ｃ３４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 （式中の記号は上記と同意義である。）
　化合物ｃ３３の溶液を、塩基存在下で反応させることにより、化合物ｃ３４を得ることができる。
　反応溶媒としては、ｔ－ブタノール、エタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、ＴＨＦ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、ｔ－ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｃ３３に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。また、溶媒として使用することもできる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは５０℃～加熱還流下である。
　反応時間は、１時間～４８時間、好ましくは１時間～１０時間である。
　このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
　本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤および／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、慢性腎臓病、尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が挙げられる。さらに好ましくは、尿排出障害、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチ等である。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤および／又は予防剤として有用である。
　本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
　さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３～７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
　賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ－ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ－ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ－ルまたはメチルセルロ－ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ’ｓ　Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１－メチルピロリジン－２－オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重ジメチルスルホキシド（ｄ６－ＤＭＳＯ）あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて測定した。
　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｃ）
カラム：:Ｂｏｓｔｏｎ　ＯＤＳ－３　２５０ｘ４．６ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２４６ｎｍ
移動相：［Ａ］は水、［Ｂ］はアセトニトリル溶液
グラジェント：０－１０分まで６０％溶媒［Ｂ］を維持し、５分間で６０％－９０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｄ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（３．５　ｕｍ、５０ｍｍｘ４．６　ｍｍ）
流速：２．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
グラジェント：１．６分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．４分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｅ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｆ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（３．５　ｕｍ、５０ｍｍｘ４．６　ｍｍ）
流速：２．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：１．６分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．４分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
実施例１　化合物ａ１５（Ｉ－０２１８）の製造方法
第１工程　化合物ａ２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　塩化アンモニウム（6.73 g, 126 mmol）のトルエン（93 mL）溶液に、氷冷下で2mol/Lのトリメチルアルミニウムn-ヘキサン溶液（58.5 mL, 117 mmol）を滴下し、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下で化合物a1（9.32 g, 68 mmol）を加えた後、80℃で一晩攪拌した。反応液を濾過し、メタノール（150 mL）/塩化メチレン（150 mL）溶液で洗浄後、減圧濃縮することにより、化合物a2の塩酸塩（9.5 g, 収率： 73%）を乳白色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.17 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H).

第２工程　化合物ａ４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　化合物a2の塩酸塩（1.0 g, 5.25 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（1.07 g, 9.54 mmol）を加え、氷冷下で10分間攪拌した。化合物a3（739 ul, 4.77 mmol）を加えた後、60℃で1時間攪拌した。2mol/Lの塩酸水溶液を加えた後、メタノールを減圧留去した。析出した固体を濾過し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、化合物a4（648.8 mg, 収率： 57%）を淡桃色固体として得た。
LC-MS: m/z=241. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：0.74分

第３工程　化合物ａ５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　化合物a4（648 mg, 2.70 mmol）のオキシ塩化リン（6 mL）溶液を80℃で1時間半攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを留去した後、反応液を氷に加えた。残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a5（519.3 mg, 収率： 70%）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H).

第４工程　化合物ａ７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　化合物a6（252 uL, 2.03 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、食塩氷浴中、水素化ナトリウム（81 mg, 2.025 mmol）加えて溶液Ａを調製した。化合物a5（510 mg, 1.84 mmol）のDMF（3 mL）溶液に食塩氷浴中、溶液Ａを滴下し、30分間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a7（343 mg, 収率： 49%）を得た。
LC-MS: m/z=379. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.84分

第５工程　化合物ａ８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　化合物a7（343 mg, 1.84 mmol）のトリフルオロ酢酸（3 mL）溶液を氷冷下で20分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、化合物a8（351.5 mg, 収率： quant）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z=259. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.65分

第６工程　化合物ａ１０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　化合物a8（350 mg, 1.35 mmol）のTHF（3.5 mL）溶液に、氷冷下で、水素化ナトリウム（70.4 mg, 1.759 mmol）加え10分間攪拌した。反応液に化合物a9（162 ul, 1.76 mmol）を加えた後、60℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a10（243 mg, 収率： 54%）を無色油状物として得た。
LC-MS: m/z=331. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.05分

第７工程　化合物ａ１１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　化合物a10（233 mg, 0.71 mmol）のメタノール/THF（1:1, 2.3 mL）溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.06 ml, 2.11 mmol）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物はそのまま次の工程に使用した。

第８工程　化合物ａ１３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　化合物a11のDMF（2.3 mL）溶液にHATU（322 mg, 0.85 mmol）を加え、氷冷下で、化合物a12の塩酸塩（100 mg, 0.85 mmol）およびトリエチルアミン（147 ul, 1.06 mmol）を加え、氷冷下3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a13（178.3 mg, 収率：67%）を淡褐色固体として得た。
LC-MS: m/z=381. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.87分

第９工程　化合物ａ１５（Ｉ－０２１８）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　化合物a13（65 mg, 0.17 mmol）のDMF（650 ul）溶液に、化合物a14（29.4 mg, 0.19 mmol）、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（13.9 mg, 0.017 mmol）および2mol/L炭酸ナトリウム（94 μl, 0.188 mmol）水溶液を加え、マイクロウェーブで150℃10分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物a15（Ｉ－０２１８）（2.4 mg, 収率：3%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.73 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 4H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H).
実施例２　化合物ａ２３（Ｉ－０１１２）の製造方法
第１工程　化合物ａ１７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 化合物a4を得る方法と同様の方法により化合物a17を得た。
LC-MS: m/z=317. [M+H]+

第２工程　化合物ａ１８（Ｉ－０２５４）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　化合物a17（1.0 g, 3.16 mmol）のTHF（10 mL）溶液に炭酸カリウム（655 mg, 4.74 mmol）を加え、氷冷下で化合物a9（389 ul, 4.10 mmol）を加え、氷冷下で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a18（Ｉ－０２５４）（134.2 mg, 収率：86%）を淡褐色固体として得た。
LC-MS: m/z=389. [M+H]+

第３工程　化合物ａ１９（Ｉ－０１１０）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a19（Ｉ－０１１０）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.11 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H).

第４工程　化合物ａ２１（Ｉ－０１１１）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　化合物a18を得る方法と同様の方法により化合物a21（Ｉ－０１１１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (dd, 3H, J = 14.4, 7.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.24-2.11 (m, 4H).

第５工程　化合物ａ２３（Ｉ－０１１２）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a23（Ｉ－０１１２）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H).
実施例３　化合物ａ３２（Ｉ－０２０５）の製造方法
第１工程　化合物ａ２５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　化合物a24（1.5 g, 6.34 mmol）のエタノール（15 mL）溶液に、塩化スズ二水和物（5.73 g, 25.4 mmol）を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12.69 ml, 50.8 mmol）を加え、析出した固体を濾去した。有機層を減圧濃縮することにより、化合物a25（1.29 g, 収率：98%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.15 (br s, 2H).

第２工程　化合物ａ２６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　化合物a25（1 g, 4.84 mmol）のピリジン（8 mL）溶液に、水素化ナトリウム（0.21 g, 5.33 mmol）および塩化アセチル（0.42 ml, 5.81 mmol）を加え、80℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣のTHF/メタノール（1:1, 9 ml）溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.6 ml, 5.16 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（5 ml）を加え、80℃の水浴にて溶解させた。室温まで冷却した後、ヘキサン（5 ml）を加え、析出した固体を濾取し、イソプロピルエーテル（5 ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物a26（674.4 mg, 収率：53%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.25 (s, 3H).

第３工程　化合物ａ２８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　化合物a26（300 mg, 1.21 mmol）の1,4-ジオキサン（3 mL）溶液に化合物a27（368 g, 1.45 mmol）、酢酸カリウム（355 mg, 3.62 mmol）および１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（99 mg, 0.121 mmol）を加え、100℃で5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a28（101 mg, 収率：29%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.37 (s, 13H).

第４工程　化合物ａ３０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 化合物a11およびa15を得る方法と同様の方法により化合物a30を得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.31分

第５工程　化合物ａ３１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a31を得た。

第６工程　化合物ａ３２（Ｉ－０２０５）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a32（Ｉ－０２０５）を得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.11分
実施例４　化合物ａ３５（Ｉ－０２０８）の製造方法
第１工程　化合物ａ３３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a33を得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.77分

第２工程　化合物ａ３５（Ｉ－０２０８）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　化合物a34（80 mg, 0.64 mmol）のDMF（200 ul）溶液に、氷冷下で、水素化ナトリウム（30.7 mg, 0.77 mmol）を加え、10分間攪拌した。氷冷下、化合物a33（206 mg, 0.64 mmol）およびDMF（600 ul）を加え、60℃で2時間、80℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物a35（5.1 mg, 収率：2%）を白色固体として得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：1.85分
実施例５　化合物ａ３９（Ｉ－０２５５）の製造方法
第１工程　化合物ａ３８（Ｉ－０２５４）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a38（Ｉ－０２５４）を得た。
LC-MS: m/z=423. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.37分

第２工程　化合物ａ３９（Ｉ－０２５５）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a39（Ｉ－０２５５）を得た。
LC-MS: m/z=409. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.18分
実施例６　化合物ａ４１（Ｉ－０２５４）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　化合物a40の塩酸塩（112 mg, 0.59 mmol）のDMF（200 ul）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（47.1 mg, 1.18 mmol）を加え、10分間攪拌した。氷冷下で化合物a13（112 mg, 0.29 mmol）のDMF（1 ml）溶液を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物a41（15.8 mg, 収率：11%）を白色固体として得た。
LC/MSメソッド：Method A、保持時間：2.19分
実施例７　化合物ａ５２（Ｉ－０２４２）の製造方法
第１工程　化合物ａ４３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　化合物a7を得る方法と同様の方法により化合物a43を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.42 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.56 (3H, s).
LC-MS: m/z=297. [M+H]+

第２工程　化合物ａ４４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 化合物a8を得る方法と同様の方法により化合物a44を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H,s), 6.30 (1H, s), 2.49 (3H, s).
LC-MS: m/z=177. [M+H]+

第３工程　化合物ａ４５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　化合物a10を得る方法と同様の方法により化合物a45を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.31 (1H, s), 4.81 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.62 (3H, s).
LC-MS: m/z=249. [M+H]+

第４工程　化合物ａ４６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　化合物a45（500 mg, 2.01 mmol）のTHF（4 mL）溶液に化合物a14（472 mg, 3.02 mmol）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’- ビフェニル)]パラジウム(II)(31.7 mg, 0.040 mmol）および2mol/Lリン酸カリウム水溶液（8.04 ml）を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a46（580 mg, 収率：89%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.68 (1H, s), 4.89 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.71 (3H, s).
LC-MS: m/z=325. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.85分

第５工程　化合物ａ４７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　化合物a46（200 mg, 0.62 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（425 mg, 1.85 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a47（110 mg, 収率：50%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, s), 5.19 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.56 (3H, s).
LC-MS: m/z=357. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.90分

第６工程　化合物ａ４９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　化合物a48（19.2 mg, 0.17 mmol）のTHF（250 uL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（18.9 mg, 0.17 mmol）を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に化合物a47（50 mg, 0.14 mmol）のTHF（250 ul）溶液を加え、-78℃で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物a49（42 mg, 収率：77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, s), 4.82-4.75 (4H, m), 3.78 (3H, s), 2.68-2.62 (2H, m).
LC-MS: m/z=391. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.25分

第７工程　化合物ａ５０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a50を得た。

第８工程　化合物ａ５２（Ｉ－０２４２）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a52（Ｉ－０２４２）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz),6.61 (1H, s,), 4.70 (1H, t, J =7.8hz), 4.66 (1H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz),  1.57-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H).
LC-MS: m/z=441. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.77分
実施例８　化合物ａ５５（Ｉ－０２４３）の製造方法
第１工程　化合物ａ５３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 化合物a46を得る方法と同様の方法により化合物a53を得た。
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.60分

第２工程　化合物ａ５４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　化合物a53（20 mg, 0.052 mmol）の1,2-ジクロロエタン（1 ml）溶液に、ヒドロキシトリメチルスズ（95 mg, 0.52 mmol）を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた化合物a54は精製することなく次の反応に使用した。

第３工程　化合物ａ５５（Ｉ－０２４３）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a55（Ｉ－０２４３）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.88 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 4.66 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.52-1.51 (2H, m), 1.16-1.14 (2H, m).
LC-MS: m/z=432. [M+H]+
実施例９　化合物ａ５７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　化合物a56（1 g, 4.40 mmol）のTHF（7 ml）溶液に氷冷下で3mol/Lエチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（2.9 ml, 8.81 mmol）を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a57（730 mg, 収率：94%）を黄色油状物として得た。
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.97分
実施例１０　化合物ａ６３（Ｉ－０００２）の製造方法
第１工程　化合物ａ６０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　化合物a58（1.0 g, 5.81 mmol）のアセトン（20 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.6 g, 11.6 mmol）および化合物a59（1.46 g, 6.39 mmol）を加え、40℃で18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物a60（530 mg, 収率：28%）を無色油状物として得た。

第２工程　化合物ａ６２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　化合物a4を得る方法と同様の方法により化合物a62を得た。

第３工程　化合物ａ６３（Ｉ－０００２）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　化合物a62（150 mg, 0.35 mmol）の1,4-ジオキサン/水（3:1, 4 mL）溶液に、水酸化リチウム（14.7 mg, 0.61 mmol）を加え、40℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、1mol/L塩酸水溶液を加えてpH5～7とした。反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a63（Ｉ－０００２）（33 mg, 収率：23%）を無色油状物として得た。
LC-MS: m/z=411. [M+H]+
実施例１１　化合物ａ６８の製造方法
第１工程　化合物ａ６６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　化合物a64（2.0 g, 9.3 mmol）のジクロロメタン（10 mL）、シクロヘキサン（18.5 ml）およびTHF（1 ml）溶液に、氷冷下で化合物a65（4.07 g, 18.6 mmol）のシクロヘキサン（6 ml）溶液を加えた。反応液に氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（0.26 g, 1.86 mmol）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（2 g）を加え、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物a66（2.2 g, 収率：88%）を無色油状物として得た。
LC-MS: m/z=271. [M+H]+

第２工程　化合物ａ６８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　化合物a67（2.0 g, 13.8 mmol）のDMF（18 mL）溶液に水素化ナトリウム（0.55 g, 13.8 mmol）をゆっくり加え、室温で30分間攪拌した。反応液に化合物a66（3.73 g, 13.8 mmol）のDMF（11 mL）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物a68（1 g, 収率：22%）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z=336. [M+H]+
実施例１２　化合物ａ７４（Ｉ－００１４）の製造方法
第１工程　化合物ａ７０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　化合物a68（1.0 g, 2.98 mmol）のDMF（10 mL）溶液に水素化ナトリウム（0.14 g, 3.57 mmol）をゆっくり加え、室温で15分間攪拌した。反応液に化合物a69（0.47 g, 3.13 mmol）を加え、60℃で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物a70（305 mg, 収率：25%）を灰色固体として得た。
LC-MS: m/z=406 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.59 (b, 1H), 3.31 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 3H)

第２工程　化合物ａ７１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a71を得た。
LC-MS: m/z=516. [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.60 (b, 1H), 3.44 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), ,1.52-1.45 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)

第３工程　化合物ａ７２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　化合物a71（418 mg, 0.81 mmol）のクロロホルム（13 mL）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（5 mL）を滴下した後、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物a72（317 mg, 収率：85%）を褐色固体として得た。
LC-MS: m/z=460. [M+H]+ 
1H-NMR (CDCl3): 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83 (J=7.6 Hz, 4H), 7.48 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (b, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3H)

第４工程　化合物ａ７４（Ｉ－００１４）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　化合物a11およびa13を得る方法と同様の方法により化合物a74（Ｉ－００１４）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.7 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.69 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28-7.22 (m, 6H), 7.14 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.39 (q, 1H, J = 6.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 13.7, 4.5 Hz), 3.07-3.04 (m, 1H), 1.51-1.50 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 4H), 0.76 (t, 3H, J = 7.2 Hz).LC-MS: m/z=607. [M+H]+
実施例１３　化合物ａ８０（Ｉ－０２０５）の製造方法
第１工程　化合物ａ７７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a77を得た。
LC-MS: m/z=303. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.61分

第２工程　化合物ａ８０（Ｉ－０２０５）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　化合物a70を得る方法と同様の方法により化合物a80（Ｉ－０２０５）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.61 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.89-1.87 (m, 2H).
LC-MS: m/z=370 [M+H]+ 
実施例１４　化合物ａ８４（Ｉ－０２０１）の製造方法
第１工程　化合物ａ８２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　化合物a28を得る方法と同様の方法により化合物a82を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.35 (s, 13H).

第２工程　化合物ａ８４（Ｉ－０２０１）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a84（Ｉ－０２０１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.38-1.37 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.81 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
実施例１５　化合物ａ８８（Ｉ－０００１）の製造方法
第１工程　化合物ａ８６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　化合物a85（3 g, 13.24 mmol）のエタノール（24 mL）溶液にグアニジンヘミカーボネート（2.39 g, 13.24 mmol）を加え、5時間加熱還流した。エタノールを減圧留去した後、水を加え、析出した固体を濾過した。固体を水およびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物a86（1.41 g, 収率：48%）黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.94 (1H, br s), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (2H, br s), 6.13 (1H, s).
LC-MS: m/z=222. [M+H]+

第２工程　化合物ａ８７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　化合物a68を得る方法と同様の方法により化合物a87を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, br s), 6.24 (1H, s), 3.29 (3H, s).
LC-MS: m/z=236. [M+H]+

第３工程　化合物ａ８８（Ｉ－０００１）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　化合物a70を得る方法と同様の方法により化合物a88（Ｉ－０００１）を得た。
LC-MS: m/z=306 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.49分
実施例１６　化合物ａ９６（Ｉ－０１０７）の製造方法
第１工程　化合物ａ９１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　化合物a89（400 mg, 2.73 mmol）のDMF（4 mL）溶液に炭酸カリウム（189 mg, 1.37 mmol）および化合物a90（483 ul, 3.55 mmol）を加え、70℃で2時間攪拌した。DMFを減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物a91（287.7 mg, 収率：40%）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z=265 [M-H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.52分

第２工程　化合物ａ９２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　化合物a18を得る方法と同様の方法により化合物a92を得た。
LC-MS: m/z=339 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.84分

第３工程　化合物ａ９３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 　化合物a15を得る方法と同様の方法により化合物a93を得た。
LC-MS: m/z=415 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.17分

第４工程　化合物ａ９４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a94を得た。
LC-MS: m/z=401. [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.00分

第５工程　化合物ａ９５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 　化合物a13を得る方法と同様の方法により化合物a95を得た。
LC-MS: m/z=562 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.32分

第６工程　化合物ａ９６（Ｉ－０１０７）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　化合物a11を得る方法と同様の方法により化合物a96（Ｉ－０１０７）を得た。
LC-MS: m/z=548 [M+H]+
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.13分
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.79-6.74 (m, 4H), 6.51 (br s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.88 (t, 2H, J = 6.3 Hz).
実施例１７　化合物ａ１００（Ｉ－０１１５）およびａ１０１（Ｉ－０１１６）の製造方法
第１工程　化合物ａ９７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　化合物a95（150 mg, 0.27 mmol）のアセトニトリル/水（9:1, 1.5 mL）溶液にヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（293 mg, 0.53 mmol）を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、化合物a97（64 mg, 収率：54%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.57 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).

第２工程　化合物ａ９８およびａ９９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　化合物a97（45 mg, 0.10 mmol）のDMF（450 uL）溶液にトリエチルアミン（16.9 ul, 0.12 mmol）および4-ブロモブタンニトリル（12.1 ul, 0.12 mmol）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物a98およびa99の混合物（100 mg）を褐色油状物として得た。
LC-MS: m/z=509 [M+H]+
化合物a98
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：1.95分
化合物a99
LC/MSメソッド：Method B、保持時間：2.16分

第３工程　化合物ａ１００（Ｉ－０１１５）およびａ１０１（Ｉ－０１１６）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 　化合物a54を得る方法と同様の方法を用いることにより化合物a100（Ｉ－０１１５）およびa101（Ｉ－０１１６）を得た。
化合物a100
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (m, 8H), 7.08 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz).
化合物a101
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (d, 3H, J = 60.5 Hz), 7.24-7.19 (m, 9H), 6.40 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.48-4.27 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.87 (s, 2H).
実施例１８　化合物ｄ６の製造方法
工程１　化合物ｄ３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　ジイソプロピルアミン（2.462 g, 24.3 mmol）のＴＨＦ（15 mL）溶液に窒素気流下、－10℃でn－ブチルリチウム（2.5 mol/L, 9.73 mL, 24.3 mmol）を滴下し、－10℃で15分間攪拌した。化合物ｄ１（3 g, 11.1 mmol）のＴＨＦ（15 mL）溶液を0℃で滴下し、0℃で1時間攪拌した。化合物ｄ２（1.717 g, 12.7 mmol）を滴下後、室温に昇温して一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物ｄ３（1.6 g, 収率：44%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２７０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋，ＲＴ：２．２７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｆ
　工程２　化合物ｄ４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 　化合物ｄ３（2 g, 6.15 mmol）のエタノール（20 mL）溶液に5%パラジウム炭素（200 mg）を加え、水素雰囲気下9時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、化合物ｄ４（1.8 g, 収率：89%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２７２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｆ
　工程３　化合物ｄ６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 　化合物ｄ４（1.345 g, 4.11 mmol）のメタノール（13.4 mL）溶液に、化合物ｄ５（0.824 g, 4.31 mmol）およびt－ブトキシカリウム（1.383 g, 12.32 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（5 mL）を加え1mol/L塩酸水溶液でpH7に中和した。析出した固体を濾過後、乾燥することにより化合物ｄ６（602 mg, 収率：35%）を灰白色固体として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｆ
実施例１９　化合物ｄ１１の製造方法
工程１　化合物ｄ８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 　化合物ｄ７（130.1 mg, 0.301 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールで3回共沸を行うことにより、化合物ｄ８のトリフルオロ酢酸塩を油状物として得た。得られた粗生成物はそのまま次の工程に使用した。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．７４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程２　化合物ｄ１０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 　化合物ｄ８（50.0 mg, 0.074 mmol）のDMF（2 mL）溶液にＤＩＥＡ（65 ul, 0.371 mmol）を加えた。別途調製した化合物ｄ９（16.0 mg, 0.089 mmol）、HATU（33.9 mg, 0.089 mmol）およびＤＩＥＡ（26 ul, 0.148 mmol）のDMF（2 mL）溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ１０（28 mg, 収率：75%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．４７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程３　化合物ｄ１１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 　化合物ｄ１０（36.4 mg, 0.074 mmol）のＴＨＦ/メタノール（2:1、1.5 mL）溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.147 ml, 0.295 mmol）を加え、50℃で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え2mol/L塩酸水溶液でpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製後、酢酸エチル/ヘキサンで固化することにより、化合物ｄ１１（24 mg, 収率：67%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１９、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
実施例２０　化合物ｄ１４の製造方法
工程１　化合物ｄ１３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 　化合物ｄ１２（430 mg, 0.930 mmol）の1,4－ジオキサン（3 mL）溶液に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（1 ml, 4.00 mmol）を加え、室温で2時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ１３（289 mg, 収率：78%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．３８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6)　δ：9.54 (2H, s), 8.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 21.9, 16.6 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 12.5, 5.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 12.6, 8.0 Hz), 3.06 (1H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.12－2.10 (1H, m), 1.81－1.72 (3H, m).
　工程２　化合物ｄ１４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　化合物ｄ１３（30 mg, 0.075 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液にトリエチルアミン（31.5 μL, 0.226 mmol）および1－クロロ－2－イソシアナートエタン（9.68 μL, 0.113 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にメタノールを加えて減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製後、酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物ｄ１４（8.1 mg, 収率：23%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．８８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6) δ：8.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08－7.05 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.79－3.76 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.72－2.70 (1H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.84－1.81 (3H, m), 1.57－1.55 (1H, m).
実施例２１　化合物ｄ１５の製造方法
工程１　化合物ｄ１５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 　化合物ｄ１３（22 mg, 0.055 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液にトリエチルアミン（23.07 μL, 0.165 mmol）およびイソプロピルカルボノクロリデート（11.37 μL, 0.083 mmol）を加え、室温で3時間30分攪拌した。反応液にメタノールを加えて減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ１５（22 mg, 収率：89%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6) δ：8.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.88－4.82 (1H, m), 4.50－4.42 (1H, m), 4.05－3.96 (2H, m), 2.73 (1H, s), 2.58－2.57 (2H, m), 1.91－1.70 (3H, m), 1.53－1.51 (1H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２２　化合物ｄ１８の製造方法
工程１　化合物ｄ１８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　化合物ｄ１６（100 mg, 0.226 mmol）のDMF（1 mL）溶液に化合物ｄ１７（62.8 mg, 0.272 mmol）、HATU（103 mg, 0.272 mmol）およびトリエチルアミン（94 ul, 0.679 mmol）を加え、室温で40分間攪拌した。反応液にメタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ１８（135 mg, 収率：96%）を白色固体として得た。
ＭＳ：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
実施例２３　化合物ｄ２１の製造方法
工程１　化合物ｄ２０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　化合物ｄ１９（85 mg, 0.148 mmol）の1,4－ジオキサン（1 mL）溶液に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（0.5 ml, 2.00 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ２０（72 mg, 収率：95%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．４１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程２　化合物ｄ２１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 　化合物ｄ２０（50 mg, 0.098 mmol）のDMF（1 mL）溶液に1H－1,2,3－トリアゾール－4－カルボン酸（13.3 mg, 0.117 mmol）、HATU（44.6 mg, 0.117 mmol）およびトリエチルアミン（41 ul, 0.293 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にメタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２１（49 mg, 収率：88%）を白色固体として得た。
ＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．５８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
実施例２４　化合物ｄ２３の製造方法
工程１　化合物ｄ２３製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 　1,1,1－トリフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（0.322 ml, 3.00 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に4－ニトロフェニルカルボノクロリデート（91 mg, 0.449 mmol）およびDMAP（183 mg, 1.498 mmol）を－40℃で加え、0℃まで昇温しながら1時間攪拌した。化合物ｄ２２（50 mg, 0.098 mmol）を－40℃で加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液にメタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２３（51 mg, 収率：58%）を白色固体として得た。
ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
実施例２５　化合物ｄ２６の製造方法
工程１　化合物ｄ２５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　化合物ｄ２４（150 mg, 0.417 mmol）の1,2－ジクロロエタン（3 mL）溶液にトリメチル（1－プロペン－2－イルオキシ）シラン（1.38 mL, 8.336 mmol）、臭化第一銅（23.92 mg, 0.167 mmol）およびt－ブチルヒドロペルオキシド（400 μL, 2.000 mmol）を加え、80℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２５（58 mg, 収率：34%）を黄色固体として得た。
ＭＳ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１２，２．２１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程２　化合物ｄ２６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 　化合物ｄ２５（50 mg, 0.120 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（22.74 mg, 0.601 mmol）を氷冷下で加え、45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ２６（5 mg, 収率：10%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０９，２．１７，２．２８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
実施例２６　化合物ｄ３１の製造方法
工程１　化合物ｄ２８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　ジイソプロピルアミン（1.460 ml, 10.24 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にn－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.72 ml, 10.02 mmol）を氷/メタノール浴内で加えた。－50℃に冷却後、化合物ｄ２７（1.299 g, 4.55 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液を滴下し、30分間攪拌した。反応液にHMPA（3.96 ml, 22.76 mmol）およびヨウ化メチル（1005 mg, 5.46 mmol）のＴＨＦ（5 mL）溶液を加え、40分間攪拌した。一晩静置後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ２８（685 mg, 収率：44%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．９１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程２　化合物ｄ２９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　化合物ｄ２８（682.1 mg, 1.998 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（0.785 g, 2.197 mmol）および水素化ナトリウム（0.120 g, 3.00 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ２９（1.05 g, 収率：65%, 純度：59%）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．９１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ

　工程３　化合物ｄ３０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 　化合物ｄ２９（500.0 mg, 0.623 mmol）の1,4－ジオキサン（10 mL）溶液に、4－クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（264 mg, 0.935 mmol）、Pd2(dba)3（28.5 mg, 0.031 mmol）、キサントホス（36.0 mg, 0.062 mmol）および炭酸セシウム（812 mg, 2.492 mmol）を加え、室温マイクロウェーブ照射下130℃で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物ｄ３０（202 mg, 収率：75%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋ＲＴ：２．７４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.90－0.91 (3H, m), 1.26－1.85 (15H, m), 2.79－2.82 (1H, m), 3.04－3.36 (3H, m), 3.51－3.55 (1H, m), 3.76－3.90 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 12.75－12.80 (1H, m).
　工程４　化合物ｄ３１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 　化合物ｄ３０（34.0 mg, 0.079 mmol）のジクロロメタン（0.2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.2 mL）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールで3回共沸を行った。残渣に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（.118 mL, 0.236 mmol）および無水酢酸（0.382 mL, 0.094 mmol）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出後、有機層を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ３１（21 mg, 収率：70%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０６、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.87－0.94 (3H, m), 1.26－1.48 (4H, m), 1.62－1.96 (2H, m), 2.15－2.22 (3H, m), 2.79－3.99 (7H, m), 7.51－7.53 (2H, m), 8.16－8.21 (2H, m), 12.63－12.77 (1H, m).
実施例２７　化合物ｄ３２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 　化合物ｄ２２（20 mg, 0.043 mmol)）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.018 ml, 0.128 mmol）および（2－ブロモエチル）ベンゼン（9.50 mg, 0.051 mmol）を加え、60℃で3時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）および酢酸エチル/ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物ｄ３２（10 mg, 収率：44%）を白色固体として得た。ＭＳ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．９４，１．９７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
実施例２８　化合物ｄ３５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 　化合物ｄ３３（30 mg, 0.085 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液に、化合物ｄ３４（35 mg, 0.204 mmol）およびＤＩＥＡ（74.0 μL, 0.423 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物ｄ３５（20.6 mg, 収率：65%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.70－4.68 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 13.3, 4.0 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.76－2.73 (1H, m), 1.88－1.85 (1H, m), 1.61－1.37 (7H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例２９　化合物のｄ４３の製造方法
工程１　化合物ｄ３７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 　化合物ｄ３６（2.000 g, 16.50 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、アセトアルデヒド（1.845 ml, 33.0 mmol）および硫酸マグネシウム（7.94 g, 66.0 mmol）を加え、室温で24時間攪拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ３７（1.91 g, 収率：79%）を無色油状物として得た。
　工程２　化合物ｄ３８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 　ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（71.3 ml, 78 mmol）のＴＨＦ（68 mL）溶液に、酢酸メチル（5.16 ml, 64.8 mmol）を－78℃で加え、15分間攪拌した。反応液にエーテル（37 mL）を加え、化合物ｄ３７（1.908 g, 12.96 mmol）のエーテル（8 mL）溶液を滴下した。－50℃に昇温し1時間30分攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ３８（1.75 g, 収率：46%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．４１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程３　化合物ｂ３９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 　化合物ｄ３８（2.191 g, 8.32 mmol）にN,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（2.228 ml, 16.64 mmol）を加え80℃で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、4mol/L塩酸/1,4－ジオキサン（20.80 ml, 83 mmol）を加え、室温で1時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣のアセトニトリル（22 mL）溶液にトリエチルアミン（5.77 ml, 41.6 mmol）、N,Ｎ－ジメチルアミノピリジン（0.508 g, 4.16 mmol）および二炭酸－tert－ブチル（2.318 ml, 9.98 mmol）を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ３９（1.87 g, 収率：70%, 純度：84wt%）を得た。
1H－NMR (CDCl3) δ：1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (9H, s), 2.38 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 15.8, 6.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.66 (1H, dt, J = 8.5, 3.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.3 Hz).
　工程４　化合物ｄ４０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 　化合物ｄ３９（1.000 g, 2.91 mmol）のエタノール（10 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（28.0 mg, 0.741 mmol）を加え、15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え2mol/L塩酸水溶液でpH5.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４０（713 mg, 収率：90%）を無色油状物として得た。
1H－NMR (CDCl3) δ：1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 2.02－2.09 (1H, m), 2.65－2.71 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.42－4.48 (1H, m), 4.57－4.63 (1H, m), 11.97 (1H, s).
　工程５　化合物ｄ４１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 　ジイソプロピルアミン（0.839 ml, 5.89 mmol）のＴＨＦ（2 mL）溶液にn－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.64 ml, 5.82 mmol）を0℃で加え、20分間攪拌した。－45℃に冷却後、化合物ｄ４０（710 mg, 2.62 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液を滴下し、－30℃に昇温した。反応液を－45℃に冷却後、HMPA（2.73 ml, 15.70 mmol）およびヨウ化ブチル（578 mg, 3.14 mmol）を滴下し、2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４１（488 mg, 収率：57%）を無色油状物として得た。
1H－NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21－1.51 (16H, m), 2.02－2.04 (1H, m), 3.57－3.77 (4H, m), 4.33－4.54 (2H, m), 11.98 (1H, d, J = 0.4 Hz).
　工程６　化合物ｄ４２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 　化合物ｄ４１（486.0 mg, 1.484 mmol）のメタノール（13 mL）溶液に、4－クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（503 mg, 1.781 mmol）およびtert－ブトキシカリウム（500 mg, 4.45 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下135℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え2mol/L塩酸水溶液でpH6とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、化合物ｄ４２（34 mg, 収率：5%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４３２、ＲＴ：２．７８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.86－1.02 (4H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.24－1.73 (23H, m), 2.41－2.55 (1H, m), 3.94－4.12 (1H, m), 4.56－4.94 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.77－12.90 (1H, m).
　工程７　化合物ｄ４３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 　化合物ｄ４２（17.0 mg, 0.039 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノールで2回共沸を行った。残渣のＴＨＦ（2 mL）溶液にに2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.098 ml, 0.197 mmol）および無水酢酸一滴を加え室温で一時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４３（6.5 mg, 収率：44%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ：２．０７、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.91－1.62 (19H, m), 2.24 (3H, s), 2.55－2.62 (1H, m), 3.94－4.58 (2H, m), 5.12－5.21 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14－8.22 (2H, m), 12.61 (1H, s).
実施例３０　化合物ｄ４８の製造方法
工程１　化合物ｄ４５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 　化合物ｄ４４（3.000 g, 13.32 mmol）のＴＨＦ（45 mL）溶液に、氷冷下ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（14 ml, 15.40 mmol）を滴下した。反応液を－78℃に冷却後、シアノギ酸メチル（1.473 g, 17.31 mmol）を加え、室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４５（1.85 g, 収率：49%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程２　化合物ｄ４６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 　ジイソプロピルアミン（2.089 ml, 14.66 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にn－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（9.05 ml, 14.48 mmol）を0℃で加え1時間攪拌した。反応液を－45℃に冷却後、化合物ｄ４５（1845.5 mg, 6.51 mmol）のＴＨＦ（21 mL）溶液を滴下し、－30℃に昇温した。反応液を－45℃に冷却後、HMPA（6.80 ml, 39.1 mmol）およびヨウ化ブチル（1.438 g, 7.82 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、１時間30分時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４６（1.91 g, 収率：86%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．８０、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程３　化合物ｄ４７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 　化合物ｄ４６（518.0 mg, 1.526 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液に水素化ナトリウム（76 mg, 1.892 mmol）およびＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（654 mg, 1.831 mmol）を－30℃で加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ４７（997 mg）の粗生成物を無色油状物として得た。
ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．９５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程４　化合物ｄ４８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　化合物ｄ４７（505.2 mg, 0.773 mmo l）の1,4－ジオキサン（4 mL）溶液に、4－クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（262 mg, 0.928 mmol）、Pd2(dba)3（35.4 mg, 0.039 mmol）、キサントホス（44.7 mg, 0.077 mmol）および炭酸セシウム（856 mg, 2.63 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下130℃で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ４８（175 mg, 収率：51%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４４４、ＲＴ：２．８０、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33－1.73 (20H, m), 1.84－2.41 (6H, m), 4.59 (1H, s), 5.40 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.81 (1H, s).
実施例３１　化合物ｄ５６の製造方法
工程１　化合物ｄ５０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 　化合物ｄ４９（15 g, 50.4 mmol）のエタノール（400 mL）溶液に二炭酸－tert－ブチル（13.2 g, 60.5 mmol）、トリエチルアミン（10.2 g, 101 mmol）および水酸化パラジウム炭素（1.50 g, 10% w）を加え、水素雰囲気下16気圧で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物ｄ５０（24.2 g, 収率：88%）を無色油状物として得た。
　工程２　化合物ｄ５２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 　化合物ｄ５０（10.0 g, 36.9 mmol）のＴＨＦ（200 mL）溶液に2mol/Lリチウムジイソプロピルアミド（46 mL, 92 mmol）のヘキサン溶液を－10℃で滴下し、窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に1－ヨードブタン（7.56 g, 40.5 mmol）を加え、15℃で18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）にて精製することにより、化合物ｄ５２（6.30 g, 収率：52%）を淡黄色油状物として得た。
　工程３　化合物ｄ５４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 　化合物ｄ５２（2.50 g, 7.64 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、4－クロロベンズイミダミド（1.41 g, 9.16 mmol)）およびtert－ブトキシカリウム（2.14 g, 19.1 mmol）を加え、20℃で18時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製することにより、化合物ｄ５４（1.50 g, 収率：47%）を白色固体として得た。
　工程４　化合物ｄ５５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 　化合物ｄ５４（1.5 g, 3.60 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液に、4mol/L塩酸/酢酸エチル溶液（20 mL）を滴下し、15℃で3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、減圧乾燥することにより、化合物ｄ５５（1.20 g, 収率：96%）を白色固体として得た。
　工程５　化合物ｄ５６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 　化合物ｄ５５（200 mg, 0.568 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（171 mg, 1.69 mmol）および無水酢酸（160 mg, 0.734 mmol）を氷冷下で加え、15℃で18時間攪拌した。反応液にメタノール（10 mL）および炭酸カリウム（171 mg, 1.24 mmol）を加え、13℃で10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥することにより、化合物ｄ５６ （45 mg, 収率：22%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．０１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ
実施例３２　化合物ｄ５７の製造方法
工程１　化合物ｄ５７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 　化合物ｄ５５（30 mg, 0.085 mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液に、トリエチルアミン（0.059 ml, 0.423 mmol）およびヨウ化エチル（7.45 μl, 0.093 mmol）を加え、50℃で2時間30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ５７（8.3 mg, 収率：28%）を得た。
ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．７５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：8.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, dt, J = 9.1, 2.3 Hz), 3.45 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.17－3.10 (1H, m), 2.88－2.86 (1H, m), 2.72－2.62 (3H, m), 2.51－2.46 (1H, m), 1.88－1.79 (2H, m), 1.53－1.31 (7H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例３３　化合物ｄ６３およびｄ６４の製造方法
工程１　化合物ｄ５９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　ジイソプロピルアミン（2.245 ml, 15.76 mmol）のＴＨＦ（15 mL）溶液にn－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（5.73 ml, 15.40 mmol）を0℃で加え1時間攪拌した。反応液を－78℃に冷却後、化合物ｄ５８（1.500 g, 7.00 mmol）のＴＨＦ（21 mL）溶液を滴下した。反応液を－45℃に冷却後、HMPA（6.09 ml, 35.0 mmol）およびヨウ化ブチル（1482 mg, 8.05 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ５９（825 mg, 収率：44%）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．４６、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程２　化合物ｄ６０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　化合物ｄ５９（823.0 mg, 3.04 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液にＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（1.305 g, 3.65 mmol）および水素化ナトリウム（201.7 mg, 5.04 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６０（1.10 g, 収率：90%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ

工程３　化合物ｄ６１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 　化合物ｄ６０（1.100 g, 2.73 mmol）の1,4－ジオキサン（11 mL）溶液に、4－クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（927 mg, 3.28 mmol）、Pd2(dba)3（125 mg, 0.137 mmol）、キサントホス（158 mg, 0.273 mmol）および炭酸セシウム（3028 mg, 9.29 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下130℃で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）および酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ６１（627 mg, 収率：61%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．４６、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.35－1.44 (4H, m), 1.69 (1H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 1.81 (1H, t, J = 11.8 Hz), 2.08－2.13 (1H, m), 2.19－2.24 (1H, m), 2.73 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.91 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.00－4.14 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.77 (1H, s).

工程４　化合物ｄ６２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 　化合物ｄ６１（626.5 mg, 1.671 mmol）のＴＨＦ（13 mL）懸濁溶液に、2mol/L塩酸水溶液（4.18 ml, 8.36 mmol）およびアセトン（20 mL）を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで懸濁精製することにより、化合物ｄ６２（543 mg, 収率：98%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6) δ：0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.29－1.46 (5H, m), 1.71 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.9, 6.1 Hz), 3.07－3.14 (2H, m), 3.31－3.36 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.81 (1H, s).
　工程５　化合物ｄ６３およびｄ６４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 　化合物ｄ６２（70.0 mg, 0.212 mmol）のジクロロメタン（12 mL）溶液に、ベンジルアミン（0.070 ml, 0.634 mmol）および酢酸（0.034 ml, 0.592 mmol）を加えた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（134.6 mg, 0.634 mmol）を加え、室温で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）で精製することにより、化合物ｄ６３（47 mg, 収率：53%）および化合物ｄ６４（15 mg, 収率：17%）をそれぞれ白色固体として得た。
ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6) δ：0.89 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.21－1.34 (5H, m), 1.53 (1H, s), 1.99 (1H, dd, J = 15.9, 8.0 Hz), 2.10－2.22 (2H, m), 2.62－2.74 (2H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.81 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz).

ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6) δ：0.89 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.20－1.39 (5H, m), 1.64 (1H, s), 1.86 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 17.3, 7.8 Hz), 2.61－2.75 (2H, m), 2.87 (1H, s), 3.80 (2H, d, J = 14.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３４　化合物ｄ７１の製造方法
工程１　化合物ｄ６６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 　化合物ｄ６５（5.000 g, 29.4 mmol）のＴＨＦ（50 mL）溶液に、ヘキサメチルジシラザンリチウム（35.3 ml, 35.3 mmol）、HMPA（20.44 ml, 118 mmol）および1－ヨードブタン（6.49 g, 35.3 mmol）のＴＨＦ（6 mL）溶液を－78℃で滴下し、室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６６（1.03 g, 収率：16%）を無色油状物として得た。
1H－NMR (CDCl3) δ：0.86－0.92 (3H, m), 1.17－1.35 (8H, m), 1.74－2.07 (3H, m), 2.22－2.50 (5H, m), 2.74－2.88 (1H, m), 4.12－4.25 (2H, m).
　工程２　化合物ｄ６７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 　化合物ｄ６６（1.028 g, 4.54 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液に、ヘキサメチルジシラザンリチウム（5.22 ml, 5.22 mmol）およびシアノギ酸メチル（0.433 ml, 5.45 mmol）を－78℃で滴下し、室温に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６７（762 mg, 収率：59%）を無色油状物として得た。
　工程３　化合物ｄ６８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 　化合物ｄ６７（759.8 mg, 2.67 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液にＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（1145 mg, 3.21 mmol）および水素化ナトリウム（139 mg, 3.47 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ６８（570 mg, 収率：51%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．７４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程４　化合物ｄ６９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 　化合物ｄ６８（570 mg, 1.37 mmol）の1,4－ジオキサン（12 mL）溶液に、4－クロロベンズイミダミドヨウ化水素塩（464 mg, 1.64 mmol）、Pd2(dba)3（62.7 mg, 0.068 mmol）、キサントホス（79 mg, 0.14 mmol）および炭酸セシウム（1517 mg, 4.66 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ６９（288 mg, 収率：54%）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６５、２．６９、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6) δ：0.91 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.17－1.58 (9H, m), 1.88－2.40 (4H, m), 2.57－2.84 (4H, m), 4.07－4.17 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, t, J = 7.3 Hz), 12.65 (1H, s).
　工程５　化合物ｄ７０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 　化合物ｄ６９（285.7 mg, 0.735 mmol）のメタノール（6 mL）/水（3 mL）の混合溶液に、水酸化カリウム（194 mg, 2.94 mmol）を加え、1時間30分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、2mol/L塩酸水溶液（1.469 ml, 2.94 mmol）および水を加えた。析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ７０（229 mg, 収率：86%）を黄色固体として得た。
ＭＳ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２１、２．２５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程６　化合物ｄ７１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 　化合物ｄ７０（45.8 mg, 0.127 mmol）のDMF（1 mL）溶液に、HATU（50.7 mg, 0.133 mmol）、ＤＩＥＡ（0.067 ml, 0.381 mmol）および塩化アンモニウム（13.58 mg, 0.254 mmol）を加え、室温で5分間攪拌した。反応液に水を加えた。析出した固体を濾取することにより、化合物ｄ７１（41 mg, 収率：89%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３６０、ＲＴ：２．０１、２．０５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程７　化合物ｄ７２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 　化合物ｄ７１（40.5 mg, 0.113 mmol）のＴＨＦ（2 mL）溶液に、ピリジン（0.072 ml, 0.900 mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（0.064 ml, 0.452 mmol）を加え、室温で3時間30分攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７２（13 mg, 収率：32%）を得た。
1H－NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J = 6.1 Hz), 1.37－1.45 (4H, m), 1.61－1.68 (1H, m), 1.83 (1H, q, J = 11.9 Hz), 2.20－2.30 (1H, m), 2.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.70－2.85 (3H, m), 3.19 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 12.77 (1H, s).
実施例３５　化合物ｄ７９の製造方法
工程１　化合物ｄ７４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 　ジイソプロピルアミン（2.272 ml, 15.94 mmol）のＴＨＦ（20 mL）溶液にn－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（9.74 ml, 15.58 mmol）を－30℃で滴下し、－20℃に昇温した。反応液を－45℃に冷却後、化合物ｄ７３（1.922 g, 7.08 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液を滴下した。反応液にHMPA（6.16 ml, 35.4 mmol）およびヨウ化ブチル（1.499 g, 8.15 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、3時間30分時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮した。残渣のＴＨＦ（20 mL）溶液にＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（3.04 g, 8.50 mmol）および水素化ナトリウム（0.425 g, 10.63 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７４（1.78 g, 収率：55%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｎａ］、ＲＴ：２．９５、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程２　化合物ｄ７５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 　化合物ｄ７４（400.0 mg, 0.871 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液にPd2(dba)3（39.9 mg, 0.044 mmol）、キサントホス（50.4 mg, 0.087 mmol）およびジメチル亜鉛（2237 μl, 2.351 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に氷を加え、2mol/L塩酸水溶液でpH3に調整した後、酢酸エチルで抽出し有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（6 mL）/水（1 mL）の混合溶液に水酸化カリウム（127.5 mg, 1.932 mmol）を加え2時間30分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えエーテル抽出した。水層を2mol/L塩酸水溶液でpH3とし、酢酸エチルで抽出し有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ７５（220 mg, 収率：85%）を白色固体として得た。
ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程３　化合物ｄ７６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 　ジイソプロピルアミン（0.165 ml, 1.160 mmol）のＴＨＦ（3 mL）溶液にn－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（0.70 ml, 1.120 mmol）を－10℃で滴下した。反応液を－45℃に冷却後、化合物ｄ７５（150.0 mg, 0.504 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液を滴下し、1時間攪拌した。反応液に4－クロロベンゾニトリル（153 mg, 1.110 mmol）を加え、0℃で2時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加えpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７６（65 mg, 収率：21%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程４　化合物ｄ７７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 　化合物ｄ７６（64.6 mg, 0.155 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールで3回共沸を行い、酢酸エチル－ヘキサン懸濁精製することにより、化合物ｄ７７（49 mg, 収率：74%）を黄色固体として得た。
ＭＳ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：１．５４、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程５　化合物ｄ７８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 　化合物ｄ７７（22 mg, 0.051 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、ＤＩＥＡ（18 ul, 0.102 mmol）を加えた。別途調製した3－(メトキシカルボニル)安息香酸（12.0 mg, 0.066 mmol）、HATU（25.2 mg, 0.066 mmol）およびＤＩＥＡ（18 ul, 0.102 mmol）のDMF（2 mL）溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ７８（35 mg, 収率：89%）を無色油状物として得た。
ＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３８、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
　工程６　化合物ｄ７９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 　化合物ｄ７８（35.4 mg, 0.074 mmol）のメタノール（4 mL）/ＴＨＦ（2 mL）の混合溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.148 ml, 0.296 mmol）を加え、50℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え2mol/L塩酸水溶液（1.469 ml, 2.94 mmol）でpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物ｄ７９（32 mg, 収率：93%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (DMSO－D6) δ：0.70－1.63 (10H, m), 2.63－2.73 (1H, m), 3.59 (1H, s), 4.14－5.00 (3H, m), 6.54 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (2H, s), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.85 (1H, s).
実施例３６　化合物ｄ８５の製造方法
工程１　化合物ｄ８１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 　1H－ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（6.53 g, 54.8 mmol）のジクロロメタン（17 mL）懸濁溶液に、塩化チオニル（1 ml, 13.70 mmol）を滴下し、室温で30分攪拌した。反応液に化合物ｄ８０（2.474 g, 13.70 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去した後、有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で3回および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて懸濁精製することにより、化合物ｄ８１（2.32 g, 収率：60%）を白色固体として得た。
1H－NMR (CDCl3) δ：7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 (3H, dd, J = 16.0, 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz).
　工程２　化合物ｄ８３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 　ジイソプロピルアミン（0.858 ml, 6.02 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液にn－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.61 ml, 5.77 mmol）を－30℃で滴下した。反応液を0℃に昇温後、－40℃に冷却し化合物ｄ８２（1.000 g, 5.02 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液を滴下した。反応液にHMPA（3.49 ml, 20.08 mmol）および化合物ｄ８１（1.626 g, 5.77 mmol）を加え、2時間30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、中間体（1816 mg）を褐色アモルファスとして得た。この中間体（1816 mg, 5.02 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、N,Ｎ－ジメチルアミノピリジン（613 mg, 5.02 mmol）を加え、80℃で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および酢酸エチル/ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物ｄ８３（505 mg, 収率：28%）を褐色固体として得た。
ＭＳ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３１、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.78 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.36 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz).
　工程３　化合物ｄ８４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 　化合物ｄ８３（300.0 mg, 0.829 mmol）のＴＨＦ（6 mL）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（0.905 ml, 0.995 mmol）を－78℃で滴下した。反応液に1－ヨードブタン（229 mg, 1.244 mmol）を加え、0℃に昇温し3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製することにより、化合物ｄ８４（5.7 mg, 収率：2%）を白色固体として得た。
ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．８２、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.92－0.96 (3H, m), 1.32－1.86 (24H, m), 2.68－2.84 (1H, m), 3.33－3.57 (1H, m), 3.80－4.27 (2H, m), 4.40－4.70 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.46－7.48 (2H, m), 7.64－7.69 (2H, m).
　工程４　化合物ｄ８５製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 　化合物ｄ８４（28.2 mg, 0.067 mmol）のＴＨＦ（4 mL）溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.101 ml, 0.202 mmol）および無水酢酸（0.019 ml, 0.202 mmol）を加え、室温で20分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製することにより、化合物ｄ８５（15 mg, 収率：63%）を褐色固体として得た。
ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２２、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｅ
1H－NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J = 15.4 Hz), 1.36－1.83 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.78－2.88 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.09－4.14 (1H, m), 4.39 (2H, dd, J = 44.3, 17.2 Hz), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例３７　化合物ｄ８９の製造方法
工程１　化合物ｄ８７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 　化合物ｄ８７（18.5 g, 187 mmol）のアセトニトリル（200 mL）溶液に、1,1,1－トリエトキシエタン（30.3 g, 187 mmol））を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液に1－アミノペンタン（16.3 g, 187 mmol）を加え、80℃で15分攪拌した。反応液を氷冷下に冷却し、析出した固体を濾過することにより、化合物ｄ８７（20.4 g, 収率：52%）を褐色固体として得た。
　工程２　化合物ｄ８９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 　化合物ｄ８７（1.00 g, 4.76 mmol）のピリジン（5 mL）溶液に、3－クロロベンゾイルクロリド（1.25 g, 7.14 mmol）を加え、11℃で16時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（15 mL）溶解し、tert－ブトキシカリウム（1.60 g, 14.3 mmol）を加え、40℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物ｄ８８（1.66 g）の粗生成物を得た。
　工程３　化合物ｄ８９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 　化合物ｄ８８（1.66 g, 4.76mmol）のtert－ブタノール（15 mL）溶液に、tert－ブトキシカリウム（2.13 g, 19.0 mmol）を加え、48時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製することにより、化合物ｄ８９（460 mg, 収率：29%）を白色固体として得た。
ＭＳ：３３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．１３、ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ

同様にして、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000306
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000307
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000310
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000311
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000312
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000313
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000318
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000323
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000324
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000327
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000328
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000329
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000330
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000331
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000332
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000333
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000334
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000335
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000336
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000337
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000338
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000340
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000341
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000344
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000346
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000348
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000350
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000351
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000352
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000353
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000354
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000356
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000357
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000358
 本化合物の物理恒数を以下に示す。RTは保持時間（分）、MSは[Ｍ＋Ｈ]＋を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000359
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000360
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000361
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000362
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000363
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000364
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
 化合物Ｉ－０００４のＮＭＲデータ:
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

以下の化合物も同様に合成した。
化合物の物理恒数を以下に示す。ＲＴは保持時間（分）、ＭＳは[Ｍ＋Ｈ]＋を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000366
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000367
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000368
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000369
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000370
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000372
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000373
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000374
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000377
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000378
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000379
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000380
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000381
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000382
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000383
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000384
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000385
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000386
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000387
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000388
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000389
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000390
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000391
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000392
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000394
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000395
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000396
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000397
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000398
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000399
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000400
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000401
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000402
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000403
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000404
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000405
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000406
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000407
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000408
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000409
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000410
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000411
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000412
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000413
試験例１　オートタキシン阻害剤の評価
　25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μl添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
　TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
　化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
試験例２　オートタキシン阻害剤の評価
　100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
　レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
　化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
　本発明化合物について、上記試験例２に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
酵素阻害活性：
A:IC50 ＜ 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 ＜ 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 ＜ 1000 nM, 
D:1000 nM ≦ IC50
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000415
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000416
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000417
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000418
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000419
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000420
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000421
試験例４　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５　μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００　μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０　μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１　μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０　μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ　緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例５　代謝安定性の評価
　ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５　ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
試験例６　粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ　１．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
試験例７　ＤＭＳＯ法　溶解度試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬをＪＰ－１液またはＪＰ－２液　１９８ｕＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて１０倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。結果を以下に示す。

化合物ＩＩ－００５４　ＪＰ１：＞５０μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ－００７６　ＪＰ１：＞５０μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ－０１６８　ＪＰ１：４８．３μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ－０１７５　ＪＰ１：４５．７μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物ＩＩ－０２０８　ＪＰ１：４９．９μｍｏｌ／Ｌ、ＪＰ２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
試験例８：ＢＡ試験
経口吸収性の検討
実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液又は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
試験例９：代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝臟で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
試験例１０：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７－ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７－ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＨＦＣ）が生じる。７－ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０又は３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（－）とした。
試験例１１：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　本発明化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。９ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）とした。
試験例１２：ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ　７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ　ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１　錠剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　デンプン　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　結晶性セルロース　　　　　　　１９ｍｇ
　　ポリビニルアルコール　　　　　　３ｍｇ
　　蒸留水　　　　　　　　　　　　３０ｍｌ
　　ステアリン酸カルシウム　　　　　３ｍｇ
　ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　２６５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｇ
　上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
　本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。

Claims (20)

  1. 　以下の（Ｉａ）～（Ｉｃ）または（ＩＩ）のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
    Ｒ２は式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、
    Ｘは単結合またはＯであり、
    環Ｂはベンゼン環、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族炭素環または６員の非芳香族複素環であり、
    Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
    ｎは０～４の整数である。）で示される基であり、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
    Ｒ４ａはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
    Ｒ４ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ９）であり、
    Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    Ｒ５は、式：Ｒ１１－（Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ））ｍ－
    （式中、Ｒ１０ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    または同一の炭素原子に結合するＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
    ｍは１～６の整数であり、
    Ｒ１１は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される基であり、
    ２つの破線は、どちらか一方が結合の存在を示し、他方は非存在を示し、
    Ｒ１５は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される部分構造は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
    Ｒ１３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルボキシ、置換もしくは非置換のカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
    同一の炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
    または異なる炭素原子に結合する２つのＲ１３が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ１４は置換基群Ａ（置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ）から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ｓは０～４の整数である。）であり、
    （ｂ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で示される部分構造が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    である場合は、
    Ｘ１がＮまたはＣ（Ｒ１６）であり、
    Ｒ１６は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
    Ｘ２はＮ（Ｒ１７）またはＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
    Ｒ１７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
    Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    （ｂ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で示される部分構造が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    である場合は、
    Ｘ１はＯであり、
    Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ２０）であり、
    Ｒ２０は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、
    （ただし、下記（ｉ）～（ｖ）の化合物を除く、
    （ｉ）（Ｉｂ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ１が水素であり、かつＲ１１がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および（ｂ）Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつＲ１１が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
    （ｉｉ）（Ｉｃ）で示される化合物において、（ａ）Ｒ２が非置換メチルフェニルであり、Ｒ３が非置換メチルチオフェニルである化合物、および（ｂ）Ｒ３が非置換メチルであり、Ｒ１１が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
    （ｉｉｉ）（Ｉａ）で示される化合物において、Ｒ１が水素またはシアノであり、Ｒ２がｐ－非置換メチルオキシフェニルであり、Ｒ４ａが非置換メチルである化合物、
    （ｉｖ）（ＩＩ）で示される化合物において、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で示される部分構造が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    であり、
    Ｘ１がＮであり、
    Ｘ２がＮ（Ｒ１７）であり、
    Ｒ１７が水素であり、
    Ｒ１５が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    で示される部分構造が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    であり、
    Ｒ１３が非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルメチルであり、
    Ｒ１４が非置換プロピルまたは非置換フェニルアミノである化合物、および
    （ｖ）以下に示す化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 式（Ｉｂ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 式（Ｉｃ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ１が水素またはハロゲンである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ４ａが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、請求項２または５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ４ａが置換基群α（シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオ、置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、請求項６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｒ１１がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、請求項２～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. Ｒ１１が置換基群β（カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル）から選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｒ１１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. Ｒ１１が置換基群γ（置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. Ｒ１が水素であり、Ｒ４ａが置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. Ｒ１が水素であり、Ｒ３が置換メチル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 式（ＩＩ）で示される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 　請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  17. 　オートタキシン阻害剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 　請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法。
  19. 　オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  20. 　オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10787459B2 (en) 2015-09-24 2020-09-29 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10800786B2 (en) 2015-09-24 2020-10-13 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10849881B2 (en) 2013-11-26 2020-12-01 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
US10882857B2 (en) 2017-03-16 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10889588B2 (en) 2015-09-24 2021-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10913745B2 (en) 2013-03-12 2021-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
US11059794B2 (en) 2017-03-16 2021-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
CN113227057A (zh) * 2018-12-14 2021-08-06 Z 因子有限公司 化合物及其用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症的用途
US11098048B2 (en) 2014-03-26 2021-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US11352330B2 (en) 2015-09-04 2022-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN114907273A (zh) * 2022-06-09 2022-08-16 乐威医药（江苏）股份有限公司 2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6144872A (ja) * 1984-07-13 1986-03-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JPS62270563A (ja) * 1983-03-25 1987-11-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体
WO1993001198A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-21 The Upjohn Company Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
WO2000029387A1 (fr) * 1998-11-12 2000-05-25 Sagami Chemical Research Center Derives de 2- anilino (3h)- pyrimidone, intermediaires dans la production de ces derniers, procede de production de ces derniers et pesticides contenant ces derniers comme ingredient actif
WO2001068613A1 (fr) * 2000-03-17 2001-09-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Dérivés pyrimidinone et herbicides
WO2007146761A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4612376A (en) * 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62270563A (ja) * 1983-03-25 1987-11-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体
JPS6144872A (ja) * 1984-07-13 1986-03-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO1993001198A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-21 The Upjohn Company Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
WO2000029387A1 (fr) * 1998-11-12 2000-05-25 Sagami Chemical Research Center Derives de 2- anilino (3h)- pyrimidone, intermediaires dans la production de ces derniers, procede de production de ces derniers et pesticides contenant ces derniers comme ingredient actif
WO2001068613A1 (fr) * 2000-03-17 2001-09-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Dérivés pyrimidinone et herbicides
WO2007146761A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREWS,M.D. ET AL.: "Design and synthesis of piperazinylpyrimidinones as novel selective 5- HT2C agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19, no. 18, 2009, pages 5346 - 5350, XP026501157, ISSN: 0960-894X, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2009.07.133 *
NUGENT,R.A. ET AL.: "New antiinflammatory/ antiarthritic heterocyclic bisphosphonates", PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, vol. 109-110, 1996, pages 229 - 232, XP009500543, ISSN: 1042-6507 *
SAITO,T. ET AL.: "Thermal or Lewis acid-promoted electrocyclization and hetero Diels-Alder cycloaddition of alpha,beta-unsaturated (conjugated) carbodiimides: a facile synthesis of nitrogen- containing heterocycles", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY, 1998, pages 3065 - 3080, XP055412157, ISSN: 0300-922X *
See also references of EP3187492A4 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10913745B2 (en) 2013-03-12 2021-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
US10849881B2 (en) 2013-11-26 2020-12-01 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
US11098048B2 (en) 2014-03-26 2021-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US11352330B2 (en) 2015-09-04 2022-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US10787459B2 (en) 2015-09-24 2020-09-29 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10800786B2 (en) 2015-09-24 2020-10-13 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10889588B2 (en) 2015-09-24 2021-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10882857B2 (en) 2017-03-16 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US11059794B2 (en) 2017-03-16 2021-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
US11673888B2 (en) 2017-03-16 2023-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
CN113227057A (zh) * 2018-12-14 2021-08-06 Z 因子有限公司 化合物及其用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症的用途

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