CN113227057A - 化合物及其用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及为例如药学上可接受的盐形式或晶体形式的氧代嘧啶基‑甲基‑苯甲酰胺衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，及其医学用途，特别是用于治疗α1‑抗胰蛋白酶缺乏症(A1AD或AATD)。
Description
本发明涉及N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺和相关化合物及其医药用途。
α1-抗胰蛋白酶(A1AT)是由肝脏产生并分泌到血液中的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白超家族的成员。其抑制多种丝氨酸蛋白酶，尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶。当血液中的A1AT水平低时，过度的中性粒细胞弹性蛋白酶活性会降解肺组织，导致呼吸系统并发症，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。
血液中A1AT的参考范围为0.9-2.3g/L。低于此水平是典型的α1-抗胰蛋白酶缺乏症(A1AD或AATD)，这是一种由编码A1AT的SERPINA1基因中的突变引起的遗传疾病。Z突变是AATD的最常见原因，是A1AT(UniProtKB-P01009(A1AT_HUMAN))的第366位，对应于成熟蛋白质(Z A1AT)的第342位的谷氨酸被赖氨酸替换。Z突变影响A1AT的折叠，导致只有一小部分获得天然/活性状态。其余的要么作为错误折叠的蛋白质被清除，或者作为稳定的聚合物在肝脏中积累。由于错误折叠，Z突变的纯合子携带者(ZZ)的血浆A1AT水平为正常的10-15％，使携带者易感于COPD。Z A1AT聚合物在肝细胞中的积累使携带者易感于肝硬化、肝癌和其他肝脏疾病。
目前对AATD的肺部表现的治疗包括使用从献血者血浆制备的A1AT浓缩物进行增强治疗。美国FDA已批准使用四种A1AT产品：Prolastin、Zemaira、Glassia和Aralast。每周一次静脉输注给药。增强治疗已被证明减缓COPD的进展。AATD的肝脏表现(例如肝硬化和癌症)通过类固醇和肝移植治疗。对肝脏表现的改善治疗的研究方法包括抑制Z A1AT聚合和通过激活自噬而提高聚合物的清除率。对肺和肝表现的改善治疗的研究方法旨在改善ZA1AT折叠和分泌。
Elliott等人(Protein Science,2000,9,1274–1281)描述了A1AT的X射线晶体结构，并鉴定了五个作为合理药物设计的潜在靶标的空腔，以开发将影响Z A1AT聚合的药物。
Parfrey等人(J.Biol.Chem.,2003,278,35,33060–33066)进一步限定了一个作为合理药物设计的潜在靶标的空腔，以开发将影响Z A1AT聚合的药物。
Knaupp等人(J.Mol.Biol.,2010,396,375–383)表明双-ANS(4,4'二苯胺基-1,1'-联萘-5,5'-二磺酸盐)能够以1:1的化学计量比和700nM的Kd与Z A1AT结合，但不与野生型A1AT(M)结合。
Chang等人(J.Cell.Mol.Med.,2009,13,8B,2304-2316)报道了一系列抑制Z A1AT聚合的肽，包括Ac-TTAI-NH2。
Burrows等人(Proc.Nat.Acad.Sci.,2000,97,4,1796–1801)表明一系列非选择性分子伴侣(包括4-苯基丁酸、甘油和三甲胺氧化物)能够增加细胞上清液和小鼠模型中的ZA1AT水平。
Bouchecareilh等人(Journal of Biological Chemistry,2012,287,45,38265-38278)描述了使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂，特别是SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)来增加细胞的野生型(M)和Z A1AT的分泌。
Berthelier等人(PLOS ONE,May 11,2015)已经证明S-(4硝基苄基)-6-硫鸟嘌呤能够在体外阻止Z A1AT聚合。
Mallya等人(J.Med.Chem.,2007,50,22,5357–5363)描述了一系列能够在体外阻断ZA1AT聚合的酚类，例如N-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2,5-二甲基噻吩-3-磺酰胺。
Huntington(第13届蛋白酶、抑制剂和生物控制国际研讨会，2012年9月23日，和第7届丝氨酸蛋白酶抑制蛋白生物学、结构和功能国际研讨会，2014年4月1日)讨论了来自ZA1AT的X射线晶体结构的作为合理药物设计的潜在靶标的空腔，以开发将影响Z A1AT聚合的药物。
US8,436,013B2公开了能够在微摩尔范围内增加细胞的Z A1AT分泌的多种结构。
CAS注册号1797054-78-4和1219580-65-0的化合物列在Aurora Building Blocks目录中。
根据本发明的一方面，提供了N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺：
我们发现N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺令人惊讶地显示出非常有效地增加正确折叠的并且因此活性的Z A1AT的水平，同时对野生型(M)A1AT或A1AT的Siiyama变体的分泌没有影响。
根据本发明的另一方面，提供了N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺：
我们发现N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺令人惊讶地显示出非常有效地增加正确折叠的并且因此活性的Z A1AT的水平，同时对野生型(M)A1AT或A1AT的Siiyama变体的分泌没有影响。
根据本发明的另一方面，提供了N,N-双(甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺：
我们发现N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺令人惊讶地显示出非常有效地增加正确折叠的并且因此活性的Z A1AT的水平，同时对野生型(M)A1AT或A1AT的Siiyama变体的分泌没有影响。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐形式或晶体形式。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的单有机盐或无机盐。这可能包括无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐。示例性的盐还包括草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氢盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、乙磺酸盐和苯磺酸盐。药学上可接受的盐的其他实例可参考Gould(1986,Int J Pharm 33:201-217)。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的本发明化合物和药学上或治疗上可接受的赋形剂或载体。
术语“药学上或治疗上可接受的赋形剂或载体”是指不干扰活性成分的有效性或生物活性并且对施用其的宿主(其可以是人或动物)无毒的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。取决于特定的施用途径，可以使用多种药学上可接受的载体，例如本领域公知的那些。非限制性实例包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。
根据本发明考虑了所有合适的施用方式。例如，药物的施用可以是通过口、皮下、直接静脉内、缓慢静脉内输注、持续静脉内输注、静脉内或硬膜外患者自控镇痛(PCA和PCEA)、肌肉内、鞘内、硬膜外、脑池内、腹膜内、透皮、局部、透粘膜、口颊、舌下、透粘膜、吸入、鼻内、心房内、鼻内、直肠或眼内途径。药物可以以离散的剂量单位配制并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。
考虑了所有合适的药物剂型。药物的施用可以是例如以下形式：口服溶液和悬浮液、片剂、胶囊、锭剂、泡腾片、透粘膜膜、栓剂、口颊产品、口腔粘膜保持产品、局部乳膏、软膏、凝胶、膜和贴剂、透皮贴剂、防滥用和抗滥用制剂、用于肠胃外使用的无菌溶液悬浮液和贮库等，以立即释放、持续释放、延迟释放、控制释放、延长释放等施用。
本发明的另一方面是如本文所限定的本发明化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面是用作Z A1AT分泌的诱导剂的本发明化合物。
进一步提供了如本文所限定的本发明化合物，用于治疗疾病或病症。
本发明还包括治疗疾病或病症的方法，包括向有此需要的患者施用如本文所限定的本发明化合物或药物组合物的步骤。
本发明还包括本发明化合物作为Z A1AT分泌的诱导剂的用途。该用途可以用于治疗疾病或病症。附加地或替代地，该用途可以是体外的，例如在体外测定中。
适合根据本发明的相关方面进行治疗的疾病或病症是表征为低血浆A1AT水平的一种，例如AATD。
在本说明书中使用的数值范围旨在明确地将范围内的所有单个整数以及给定范围的最宽范围内的上限和下限数字的所有组合都包括在本发明的范围内。
如本文所用，术语“包括/包含”应理解为意指包括/包含和由……组成二者。因此，当本发明涉及“包含作为活性成分的化合物的药物组合物”时，该术语旨在涵盖可能存在其他活性成分的组合物以及仅由一种如所限定的活性成分组成的组合物。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通专家通常理解的相同含义。类似地，此处提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其他参考文献均通过引用整体并入(在法律允许的情况下)。
现在将参考以下附图描述本发明的特定非限制性实施例，其中：
图1是显示在使用包含Z A1AT质粒的HEK-EBNA细胞进行的体外A1AT细胞分泌测定中的N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的剂量依赖性作用的图。在每个板上测试载剂和10μM SAHA作为对照。x轴显示细胞的各种处理：载剂、SAHA和增加浓度的N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，y轴是细胞上清液中A1AT的浓度(ng/ml)；
图2是显示在使用包含M A1AT质粒的HEK-EBNA细胞进行的体外A1AT细胞分泌测定中的10μM的N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的作用的图。测试了载剂和10μM SAHA作为对照。x轴显示细胞的各种处理：载剂、SAHA和N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，y轴是细胞上清液中A1AT的浓度(ng/ml)；
图3是显示在使用包含Siiyama A1AT质粒的HEK-EBNA细胞进行的体外A1AT细胞分泌测定中的1和10μM的N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的作用的图。测试了载剂和10μM SAHA作为对照。x轴显示细胞的各种处理：载剂、SAHA和两种浓度的N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，y轴是细胞上清液中A1AT的浓度(ng/ml)；
图4是显示在表达人Z A1AT的小鼠(huZ小鼠)中，N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺对Z A1AT水平的影响的图。将小鼠用载剂，5、15和50mg/kg N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺通过口服强饲每天两次处理连续14天。在第-12、-7和-5天采血并制备血浆以确定人Z A1AT的循环基础水平。在研究的最后三天(第12、13和14天)收集的血浆样品用于确定与基础水平相比，N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺处理对循环人Z A1AT水平的影响。x轴是N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的治疗剂量，单位为mg/kg；y轴是每个处理组与基线水平相比人Z A1AT的平均百分比水平；
图5是显示在使用包含Z A1AT质粒的HEK-EBNA细胞进行的体外A1AT细胞分泌测定中，N,N-(双-甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的剂量依赖性作用的图。在每个板上测试载剂和10μM SAHA作为对照。x轴显示细胞的各种处理：载剂、SAHA和增加浓度的N,N-(双-甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，y轴是细胞上清液中A1AT的浓度(ng/ml)；
图6是显示在使用包含Z A1AT质粒的HEK-EBNA细胞进行的体外A1AT细胞分泌测定中，N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的剂量依赖性作用的图。在每个板上测试载剂和10μM SAHA作为对照。x轴显示细胞的各种处理：载剂、SAHA和增加浓度的N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，y轴是细胞上清液中A1AT的浓度(ng/ml)；和
图7A和7B显示了在分离和用胰蛋白酶处理后Z A1AT的蛋白质印迹。在用N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺以200mgKg的剂量水平通过口服强饲处理一只野生型(15.5b)和三只HuZ小鼠(22.1e、24.1a、24.1b)10天之后，分离Z A1AT。每个蛋白质印迹都标有小鼠的标识符。凝胶泳道根据表4进行标记。蛋白质带标记为“C”–复合物、“NA”–天然抗胰蛋白酶和“CA”–切割的抗胰蛋白酶。
实验
实施例1:N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺
N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺使用以下顺序合成程序制备。
(a)4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酸叔丁酯的合成
在室温下，将嘧啶-4(3H)-酮(5g，32mmol)和碳酸铯(50.85g，156mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中搅拌10分钟。加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(14.11g，52mmol)并将反应搅拌3小时。用水稀释反应，通过过滤收集所得黄色沉淀。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(30％至33％)洗脱，得到4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酸叔丁酯。Tlc Rf0.2 1:1乙酸乙酯/己烷。
(b)4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酸的合成
将4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(10g，35mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中并缓慢加入三氟乙酸(70ml)。反应在室温下搅拌3小时。将反应在减压下浓缩并将所得油状物与乙醚(300ml)在室温下搅拌20分钟。通过过滤收集所得固体，用乙醚(2x30ml)洗涤并真空干燥，得到4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酸。
(c)N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的合成
将4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酸(16g，69mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18g，139mmol)在四氢呋喃(100ml)中在氮气中于0℃下搅拌10分钟。然后使反应升温至室温。加入三乙胺(21.11g，208mmol)和二甲胺(2M的四氢呋喃溶液，69mmol)并将反应搅拌2小时。将反应在减压下浓缩并将残余物在二氧化硅上上柱，用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱。浓缩含有产物的级分以得到N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺。
Tlc Rf 0.8二氯甲烷中的10％甲醇。
m/z:257.96(计算值258.12)
1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ8.69(1H,s),7.94(1H,d),7.38(4H,m),6.44(1H,d),5.13(2H,s),2.96(3H,br s),2.87(3H,br s)。
N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺也可以以类似于步骤a)的方式通过4-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺对嘧啶-4(3H)-酮的烷基化来制备。
实施例2：N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺
以类似于N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺来制备N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，在步骤c中使用甲胺代替二甲胺。
m/z:242.90(计算值243.10)
1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ8.69(1H,s),8.42(1H,br m),7.94(1H,d),7.79(2H,d),7.37(2H,d),6.43(1H,d),5.13(2H,s),2.77(3H,s)。
实施例3：N,N-(双-甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺
以类似于N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺来制备N,N-(双-甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，在步骤c中使用d6-二甲胺代替二甲胺。
Tlc Rf 0.8二氯甲烷中的10％甲醇。
1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ8.69(1H,s),7.94(1H,d),7.38(4H,m),6.44(1H,d),5.13(2H,s)。
实施例4：本发明化合物在使用HEK-Z细胞的A1AT细胞分泌测定中的活性
方法
将用人Z A1AT基因稳定转染的人胚胎肾细胞系HEK-Z细胞铺板在96孔板(3.0x105个细胞/ml，200μl培养基/孔)中，在包含5％CO2的潮湿气氛中于37℃过夜。孵育后，将细胞用200μl无血清培养基洗涤3次，更换培养基，使用包含载剂、10μM辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺(浓度为10、33、100和333nM)、N,N-(双-甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺(浓度为10、33、100和333nM)或N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺(浓度为10、33、100和333nM)的无血清培养基以终体积为200μl在37℃培养箱中一式四份处理48小时。在孵育步骤结束时，从孔中取出上清液，在4℃下以1000x g离心10分钟，并根据制造商的说明通过ELISA(人丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A1/α1-抗胰蛋白酶二重组ELISA，R&D Systems,DY1268)测定人A1AT水平。
简单地说，将96孔板在室温下用人A1AT捕获抗体包被过夜(从储备液1:180稀释，100μl终体积/孔)。然后去除捕获抗体，并将孔用300μl洗涤缓冲液(PBS中的0.05％Tween20)洗涤三次，然后在室温下在每个孔中将200μl试剂稀释剂(PBS中的25％Tween 20)孵育1小时。然后将稀释的样品、标准品(125、250、500、1000、2000、4000和8000pg/ml A1AT)或空白一式两份加入到每个孔中，用板密封件盖住板并在室温下放置2小时。在样品孵育步骤结束时，取出样品并如前所述洗涤所有孔，并向每个孔中加入100μl检测抗体(从储备液1:180稀释)，并在室温下再孵育2小时。与检测抗体孵育后，去除上清液并如前所述洗涤孔，然后向每个孔中加入100μl链霉亲和素-HRP溶液(从储备液1:200稀释)，在黑暗中保持20分钟。之后，加入50μl终止液(2M H2SO4)，并使用酶标仪在450nm处读取每个孔的光密度(OD)，从每个孔中减去570nm空白。使用GraphPad Prism 7构建4参数逻辑曲线，并通过从标准曲线内插并乘以适当的稀释因子来确定每个样品中的A1AT浓度。
结果
通过ELISA测量从转染的HEK-EBNA细胞分泌到培养基中的A1AT的量。10μM的SAHA被用作所有体外A1AT分泌实验的阳性对照。
图1中的数据表明N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺以剂量依赖性方式刺激Z A1AT的分泌，如通过ELISA测量的。
图5中的数据表明N,N-(双-甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺以剂量依赖性方式刺激Z A1AT的分泌，如通过ELISA测量的。
图6中的数据表明N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺以剂量依赖性方式刺激Z A1AT的分泌，如通过ELISA测量的。
实施例5：本发明化合物在使用HEK-M细胞的A1AT细胞分泌测定中的活性
方法
将用人M A1AT基因稳定转染的人胚胎肾细胞系HEK-M细胞铺板在96孔板(3.0x105个细胞/ml，200μl培养基/孔)中，在包含5％CO2的潮湿气氛中于37℃过夜。孵育后，将细胞用200μl无血清培养基洗涤3次，并且将培养基更换为包含载剂、10μM辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或本发明化合物(10μM)的无血清培养基以六个重复以终体积为200μl在37℃培养箱中处理48小时。在孵育步骤结束时，从孔中取出上清液，在4℃下以1000x g离心10分钟，并根据制造商的说明通过ELISA(人丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A1/α1-抗胰蛋白酶二重组ELISA，R&D Systems,DY1268)测定人A1AT水平。
简单地说，将96孔板在室温下用人A1AT捕获抗体包被过夜(从储备液1:180稀释，100μl终体积/孔)。然后去除捕获抗体，并将孔用300μl洗涤缓冲液(PBS中的0.05％Tween20)洗涤三次，然后在室温下在每个孔中将200μl试剂稀释剂(PBS中的25％Tween 20)孵育1小时。然后将稀释的样品、标准品(125、250、500、1000、2000、4000和8000pg/ml A1AT)或空白一式两份加入到每个孔中，用板密封件盖住板并在室温下放置2小时。在样品孵育步骤结束时，取出样品并如前所述洗涤所有孔，并向每个孔中加入100μl检测抗体(从储备液1:180稀释)，并在室温下再孵育2小时。与检测抗体孵育后，去除上清液并如前所述洗涤孔，然后向每个孔中加入100μl链霉亲和素-HRP溶液(从储备液1:200稀释)，在黑暗中保持20分钟。之后，加入50μl终止液(2M H2SO4)，并使用酶标仪在450nm处读取每个孔的光密度(OD)，从每个孔中减去570nm空白。使用GraphPad Prism 7构建4参数逻辑曲线，并通过从标准曲线内插并乘以适当的稀释因子来确定每个样品中的A1AT浓度。
结果
通过ELISA测量从转染的HEK-EBNA细胞分泌到培养基中的A1AT的量。10μM的SAHA被用作所有体外A1AT分泌实验的阳性对照。
图2中的数据表明N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺在10μM时不会刺激M A1AT的分泌，如通过ELISA测量的。相比之下，阳性对照10μM SAHA刺激M A1AT分泌的增加。
实施例6：本发明化合物在使用HEK-Siiyama细胞的A1AT细胞分泌测定中的活性
在患有AATD的日本男性中鉴定出罕见的Siiyama突变(Ser 53至Phe，成熟A1AT的编号)(Seyama等人J Biol Chem(1991)266:12627-32)。Ser53是保守的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白残基之一，被认为对A1AT分子内部核心的组织很重要。在蛋白质的保守骨架上从不带电荷的极性氨基酸改变为大的非极性氨基酸会影响Siiyama A1AT的折叠和细胞内加工。
方法
将用人Siiyama A1AT基因稳定转染的人胚胎肾细胞系HEK-Siiyama细胞铺板在96孔板(3.0x105个细胞/ml，200μl培养基/孔)中，在包含5％CO2的潮湿气氛中于37℃过夜。孵育后，将细胞用200μl无血清培养基洗涤3次，并且将培养基更换为包含载剂、10μM辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或本发明化合物(1或10μM)的无血清培养基，以八个重复以终体积为200μl在37℃培养箱中处理48小时。在孵育步骤结束时，从孔中取出上清液，在4℃下以1000x g离心10分钟，并根据制造商的说明通过ELISA(人丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A1/α1-抗胰蛋白酶二重组ELISA，R&D Systems,DY1268)测定人A1AT水平。
简单地说，将96孔板在室温下用人A1AT捕获抗体包被过夜(从储备液1:180稀释，100μl终体积/孔)。然后去除捕获抗体，并将孔用300μl洗涤缓冲液(PBS中的0.05％Tween20)洗涤三次，然后在室温下在每个孔中将200μl试剂稀释剂(PBS中的25％Tween 20)孵育1小时。然后将稀释的样品、标准品(125、250、500、1000、2000、4000和8000pg/ml A1AT)或空白一式两份加入到每个孔中，用板密封件盖住板并在室温下放置2小时。在样品孵育步骤结束时，取出样品并如前所述洗涤所有孔，并向每个孔中加入100μl检测抗体(从储备液1:180稀释)，并在室温下再孵育2小时。与检测抗体孵育后，去除上清液并如前所述洗涤孔，然后向每个孔中加入100μl链霉亲和素-HRP溶液(从储备液1:200稀释)，在黑暗中保持20分钟。之后，加入50μl终止液(2M H2SO4)，并使用酶标仪在450nm处读取每个孔的光密度(OD)，从每个孔中减去570nm空白。使用GraphPad Prism 7构建4参数逻辑曲线，并通过从标准曲线内插并乘以适当的稀释因子来确定每个样品中的A1AT浓度。
结果
通过ELISA测量从转染的HEK-EBNA细胞分泌到培养基中的人A1AT的量。10μM的SAHA被用作所有体外A1AT分泌实验的阳性对照。
图3中的数据表明N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺在1或10μM时不会刺激Siiyama A1AT的分泌，如通过ELISA测量的。相比之下，阳性对照10μM SAHA刺激Siiyama A1AT分泌增加。
实施例7:N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺在huZ小鼠中的活性
huZ小鼠(也称为PiZZ小鼠)是一种转基因小鼠品系，其包含人A1AT基因的Z变体的多个拷贝，由两个独立的小组Dycaico等人(Science(1988)242:1409-12)和Carlson等人(J.Clin Invest(1989)83:1183-90)开发。PiZZ小鼠处于C57Bl/6背景下，并且在肝组织中表达人Z A1AT蛋白。本研究中使用的小鼠来自Carlson的后代及其同事(转基因品系Z11.03)。HuZ小鼠已被用作评估化合物对增加血浆中Z A1AT的循环水平的影响或化合物对Z A1AT聚合物在肝脏和相关肝脏病理学中积累的影响的工具。
方法
将基础人A1AT血浆水平在200-600μg/ml之间的HuZ小鼠(n＝4/组；雄性或雌性)用载剂或5、15或50mg/kg的N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺通过口服强饲每天两次处理连续14天。小鼠可以随意获得食物(标准小鼠饲料、安全饮食)和水。在研究第14天，每只小鼠在终末程序前一小时给药。在给药前第-12、-7和-5天以及给药第12、13和14天从每只小鼠的尾静脉采血。将血液收集到含有EDTA的微量培养皿中，并通过在4℃下以2700x g下离心10分钟来制备血浆。对血浆取等分试样并储存在-80℃下用于生物分析。将给药前第-12、-7和-5天的血浆样品用于确定每只小鼠的人Z A1AT的平均基础水平。在研究的最后三天给药(第12、13和14天)收集的血浆样品用于通过测量人Z A1AT水平并与每只小鼠的基础水平进行比较来确定N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺对Z A1AT分泌的影响。根据制造商的说明，通过ELISA(人丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A1/α1-抗胰蛋白酶二重组ELISA，R&D Systems,DY1268)测量小鼠血浆样品中的人Z A1AT水平。
简单地说，将96孔板在室温下用人A1AT捕获抗体包被过夜(从储备液1:180稀释，100μl终体积/孔)。然后去除捕获抗体，并将孔用300μl洗涤缓冲液(PBS中的0.05％Tween20)洗涤三次，然后在室温下在每个孔中将200μl试剂稀释剂(PBS中的25％Tween 20)孵育1小时。然后将稀释的样品、标准品(125、250、500、1000、2000、4000和8000pg/ml A1AT)或空白一式两份加入到每个孔中，用板密封件盖住板并在室温下放置2小时。在样品孵育步骤结束时，取出样品并如前所述洗涤所有孔，并向每个孔中加入100μl检测抗体(从储备液1:180稀释)，并在室温下再孵育2小时。与检测抗体孵育后，去除上清液并如前所述洗涤孔，然后向每个孔中加入100μl链霉亲和素-HRP溶液(从储备液1:200稀释)，在黑暗中保持20分钟。之后，加入50μl终止液(2M H2SO4)，并使用酶标仪在450nm处读取每个孔的光密度(OD)，从每个孔中减去570nm空白。使用GraphPad Prism 7构建4参数逻辑曲线，并通过从标准曲线内插并乘以适当的稀释因子来确定每个样品中的A1AT浓度。
结果
在huZ小鼠模型中评估了N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺对人ZA1AT的循环水平的影响。以5、15或50mg/kg每天两次通过口服强饲处理小鼠连续14天。
图4中的数据表明，与huZ小鼠中的基线水平相比，N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺以剂量依赖性方式刺激人Z A1AT的分泌。
实施例8：N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺在小鼠中的药代动力学
将N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺静脉内(2mg/kg)或通过强饲口服(10mg/kg)施用于雄性C57BI/6小鼠。在直至给药后长至24小时的时间过程中，从这些经给药的动物制备用水稀释的全血，以允许通过UPLC-MS/MS测量药物的血液浓度。测量的药物水平允许计算N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的以下参数：
血液中的半衰期(t1/2)＝1.9h
观察到的清除率＝7.8ml/min/kg
分布体积(Vz)＝1.3l/kg
口服Cmax＝9311ng/ml
AUCall＝15551ng.h/ml
AUCINF＝15564ng.h/ml
口服生物利用度(F,AUCINF)＝73％
实施例9：本发明化合物在大鼠中的药代动力学
将化合物静脉内(2mg/kg)或通过强饲口服(10mg/kg)施用于Sprague Dawley大鼠。在直至给药后长至24小时的时间过程中，从这些经给药的动物制备用水稀释的全血，以允许通过UPLC-MS/MS测量药物的血液浓度。
施用N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺后测量的化合物水平允许计算N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的以下参数：
血液中的半衰期(t1/2)＝55min
观察到的清除率＝10.6ml/min/kg
分布体积(Vz)＝0.84l/kg
口服Cmax＝5326ng/ml
口服AUCINF＝16465ng.h/ml
口服生物利用度(F)＝104％
在N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的10mg/Kg口服剂量后的多个时间点N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的血浆水平如表1所示。
表1.N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的口服剂量后N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的血浆水平
在N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的2mg/Kg iv剂量后的多个时间点N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的血浆水平如表2所示
表2.N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的静脉内剂量后N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的血浆水平
施用N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺后测量的化合物水平允许计算N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的以下参数：
血液中的半衰期(t1/2)＝63min
观察到的清除率＝10.6ml/min/kg
分布体积(Vz)＝1.0l/kg。
施用N,N-双(甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺后测量的化合物水平允许计算N,N-双(甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的以下参数：
血液中的半衰期(t1/2)＝52min
观察到的清除率＝10.6ml/min/kg
分布容积(Vz)＝0.72l/kg。
实施例10：本发明化合物的小鼠、大鼠和人肝细胞稳定性
在冷冻保存的雄性C57BL6小鼠肝细胞的肝细胞悬浮液、冷冻保存的大鼠肝细胞的肝细胞悬浮液或冷冻保存的人肝细胞的混合肝细胞悬浮液中测量本发明化合物的固有清除率(CLint)和半衰期。简单地说，将化合物与肝细胞悬浮液在37℃下孵育一段时间，并通过质谱法(UPLC-MS/MS)评估每个时间点的剩余化合物。所有化合物在小鼠、大鼠和人肝细胞中的CLint均<3μl/min/106个细胞。所有化合物在小鼠、大鼠和人肝细胞中的半衰期均>460min。
实施例11：本发明化合物的血浆蛋白结合
通过快速平衡透析确定本发明的化合物与人、大鼠或小鼠血浆中的血浆蛋白例如白蛋白和α-1酸性糖蛋白结合的程度。将化合物以5μM在37℃孵育4小时。N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺结合的血浆蛋白在小鼠血浆中为37.3％，在大鼠血浆中为14.8％，并且在人血浆中为30.6％。
实施例12：本发明化合物针对细胞色素P450的活性
使用与特定探针底物组合的大肠杆菌CYPEX膜，使用Weaver等人,2003,DrugMetab Dispos 31:7,955-966中描述的方法评估本发明化合物对个体CYP的抑制。结果如表3所示。
表3.N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的体外CYP抑制数据
实施例13:本发明化合物针对HERG通道的活性
使用Patchliner自动膜片钳测试本发明化合物对心脏钾(hERG)通道的抑制。使用从100μM的最大终测试浓度的半对数系列稀释产生6点的浓度-响应曲线。从浓度-响应数据的4参数逻辑拟合获得IC50值。N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺表现出具有IC50>100μM，在100μM时具有7％抑制。参考化合物值与文献中提供的值一致(Elkins等人,2013J.Pharm.Tox.Meth.68:11-122)。
实施例14:本发明化合物针对一组酶、离子通道和受体的活性
针对DiscoverX Safety47TM组测试了本发明的化合物。N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺在10μM下表现出异常干净的脱靶曲线。在该浓度下，没有靶标被抑制超过25％。
实施例15:本发明化合物的水溶性
将本发明的化合物与增加量的水一起摇动5分钟，直至形成澄清溶液。使用该方法，N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的溶解度大于100mg/ml。
实施例16：本发明化合物在细菌回复突变测试中的活性
细菌回复突变测试的目的是通过将特定细菌菌株从营养缺陷型生长恢复为原养型的能力来评估测试项目的致突变潜力。该测定法检测特定组氨酸或色氨酸基因座的点(基因)突变，这可能是由在这些生物体的基因组中引起碱基对替换或移码突变的化合物诱导的。在存在和不存在外源性哺乳动物氧化代谢系统(S-9mix，一种来源于Aroclor1254处理的大鼠肝脏的肝脏线粒体后级分)的情况下进行分析，以模拟哺乳动物的代谢。测试方法基于细菌致突变性测试的既定程序。
在存在和不存在S-p9 mix的情况下，在所有菌株中测试N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，直至5000μg/板的指南监管最大剂量水平。
没有毒性证据，也没有沉淀。
在板引入条件下在存在或不存在S-9mix的情况下，在N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺的任何剂量水平下在任何菌株中大于限定增加倍数(TA98、TA100或WP2 uvrA为相关阴性对照值的两倍或TA1535或TA1537为相关阴性对照值的三倍)的回复体的数目没有增加。
N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺在该测试条件下没有致突变性。
实施例17：本发明化合物在体外微核测定中的活性
体外微核测定的目的是评估测试项目在TK6细胞的细胞质中以导致微核形成的方式引起染色体或纺锤体损伤或干扰细胞周期的能力。染色体缺陷被认为是许多人遗传疾病的基础。微核(MN)是染色体片段或整个染色体保留在细胞质中并且没有被整合到新形成细胞的细胞核中的结果。这些是由于：染色体受损，导致无法附着在有丝分裂纺锤体上的无着丝粒片段；纺锤体受损，阻止染色体附着至纺锤体或以其他方式干扰细胞分裂。在存在和不存在外源性哺乳动物氧化代谢系统(S-9mix，一种来源于Aroclor1254处理的大鼠肝脏的肝脏线粒体后级分)的情况下进行测定，以模拟哺乳动物的代谢。使细胞暴露于测试项目3小时，并在处理开始后44小时取样。由于据报道许多化学品仅在长期处理后发挥积极作用，因此还包括在没有S-9mix的情况下连续处理27小时。这相当于测定中使用的培养细胞的平均世代时间的1.5至2.0倍。该测试方法基于体外微核测试的既定程序。
在所有处理中测试N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺，直至1mM(260mg/mL)的监管最大剂量水平。没有沉淀，并且仅在27小时处理中仅有轻微的细胞毒性。与同时进行的阴性对照相比，260mg/mL的细胞计数的相对增加(RICC)在存在S-9mix的情况下进行3小时处理时为105％，在不存在S-9mix的情况下进行3小时处理时为98％，并且在不存在S-9mix的情况下进行27小时处理为74％。
在存在S-9mix的情况下进行3小时处理或者在不存在S-9mix的情况下进行3小时或27小时处理时，MN百分比(％MN)没有统计学上的显著增加。在没有S-9mix的情况下进行3小时处理具有显著趋势，但是由于没有统计学显著增加，并且所有％MN计数都在HCD的95％控制限度内，这被认为是不相关的.
在该测试条件下，N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺在存在或不存在S9mix的情况下既不是致染色体断裂(clastogenic)也不是细胞遗传毒性的(aneugenic)。
实施例18：huZ小鼠中在本发明化合物存在下分泌的人Z A1AT对胰蛋白酶的抑制
该实验的目的是从已经用化合物N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺处理的三只HuZ小鼠(22.1e、24.1a、24.1b)纯化人Z A1AT，然后通过与增加量的胰蛋白酶反应来测试A1AT的活性。用抗人A1AT抗体探测，通过蛋白质印迹分析A1AT与胰蛋白酶的反应。该研究还包括来自用相同化合物处理的野生型小鼠(15.5b)的对照血浆。
方法
用200mg/kg的N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-201(6H)-基)甲基)苯甲酰胺通过口服强饲每天两次处理小鼠连续10天。小鼠可以随意获得食物(标准小鼠饲料、安全饮食)和水。在研究第10天，每只小鼠在终末程序前3.5-4.5小时给药。通过心脏穿刺从每只小鼠采集血液，并将血液收集到含有EDTA 25的管中，并通过在4℃下以2700x g离心10分钟来制备血浆。对血浆取等分试样并且在分析之前储存在-80℃。
在纯化之前，用20mM Tris、150mM NaCl、5mM EDTA,pH 7.4(反应和洗涤缓冲液)将100μl小鼠血浆稀释至300μl。然后将洗涤过的α1-抗胰蛋白酶选择珠(150μl)(GE LifeSciences)加入到血浆中并在摇杆上混合30分钟。然后通过使用离心柱(ThermoScientific)离心使珠与血浆分离。在用5x100μl反应缓冲液洗涤珠后，然后用3x100μl的20mM Tris、150mM NaCl、0.6M MgCl2、5mM EDTA,pH 7.4从珠上洗脱A1AT。将A1AT直接洗脱到300ul反应缓冲液中以确保A1AT不会聚集。使用人serpinA1 ELISA(人丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A1/α1-抗胰蛋白酶二重组ELISA，R&D Systems,DY1268)定量血浆和血浆上清液中的残余A1AT，以确认人A1AT的消耗。还测量了洗脱级分的浓度。洗脱的A1AT的量使用消光系数0.45通过A280测量确定。
通过评估其与胰蛋白酶形成复合物的能力来测试洗脱的A1AT的活性。反应混合物如表4中进行制备。将反应孵育5分钟，然后加入1μl 1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐。再过10分钟后，加入21μl SDS样品缓冲液并煮沸5分钟。样品在10％SDS凝胶上电泳并印迹到硝酸纤维素膜上。然后将膜用PBS 0.1％triton x-100、5％脱脂乳粉封闭，然后用兔抗人α-1抗胰蛋白酶抗体(AbD serotec 0640-5039)在4℃下探测过夜。用PBS、0.1％triton X-100、0.1％脱脂乳洗涤膜后，用抗兔IgG HRP缀合物探测印迹。进一步洗涤膜后，使用SuperSignal West pico PLUS化学发光底物(Thermo Scientific)使印迹显色。结果如图7A和7B所示。
表4.分离的Z A1AT多种处理的实验条件
结果
图7A和7B中的数据表明，在来自野生型对照小鼠(15.5b–参见图7B)的血浆中未检测到人A1AT。在来自huZ小鼠的其他三个样品中检测到人Z A1AT(见图7A和7B)。在与增加量的胰蛋白酶反应时，所有样品都表现出与胰蛋白酶完全反应，如通过天然带(标记为“NA”)的丢失和复合物(“C”)或切割带(“CA”)的产生指示的，表明洗脱级分中的Z A1AT是天然的且完全活性的。
Claims (13)
1.一种氧代嘧啶基-甲基-苯甲酰胺衍生物，其为N,N-二甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺：
2.一种氧代嘧啶基-甲基-苯甲酰胺衍生物，其为N-甲基-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺：
3.一种氧代嘧啶基-甲基-苯甲酰胺衍生物，其为N,N-双(甲基-d3)-4-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苯甲酰胺：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，为药学上可接受的盐形式或晶体形式。
5.一种药物组合物，包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物和药学上或治疗上可接受的赋形剂或载体。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，用于治疗疾病或病症。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，用作Z A1AT分泌的诱导剂。
9.一种治疗疾病或病症的方法，包括向有此需要的患者施用根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物的步骤。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在治疗疾病或病症中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，作为Z A1AT分泌的诱导剂。
12.根据权利要求10或权利要求11任一项所述的用途，其中所述用途是体外的。
13.根据权利要求6所述的用途、根据权利要求7使用的所述化合物、根据权利要求9所述的治疗方法或根据权利要求10至12所述的用途，其中所述疾病或病症是AATD。
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