WO2015189960A1 - 血液試料採取器具 - Google Patents

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WO2015189960A1
WO2015189960A1 PCT/JP2014/065627 JP2014065627W WO2015189960A1 WO 2015189960 A1 WO2015189960 A1 WO 2015189960A1 JP 2014065627 W JP2014065627 W JP 2014065627W WO 2015189960 A1 WO2015189960 A1 WO 2015189960A1
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WO
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blood
body fluid
bodily
collection
fluid
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/065627
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English (en)
French (fr)
Inventor
功 米久保
進 大澤
晋哉 杉本
Original Assignee
株式会社 リージャー
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/491—Blood by separating the blood components
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/02—Devices for withdrawing samples
    • G01N1/10—Devices for withdrawing samples in the liquid or fluent state
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers

Definitions

  • the present invention relates to a bodily fluid sample collection device and a bodily fluid dilution container for collecting a bodily fluid sample (blood, saliva, tears, sweat, etc.) to be tested in a clinical test such as a biochemical test.
  • the present invention relates to a blood sample collection device and a blood dilution container.
  • Patent Document 1 describes a body fluid sample separation device (blood separation device) in which a subject to be examined collects blood as a body fluid sample in order to simplify the body fluid sample collection operation.
  • the blood separation instrument includes a blood collection container, a cylinder that can be inserted into the blood collection container, a cap piston that can be attached to the cylinder, and a sealing lid that is provided at the lower end of the cap piston.
  • the test subject pierces the finger of his / her hand with a blood collection needle, collects a small amount of blood into a blood collection container containing a blood dilution buffer (dilution solution), and the collected blood is gradually dissolved in the dilution solution. Separated into blood cells and plasma or serum.
  • the test subject inserts and fixes the cylinder with the cap piston attached to the blood collection container, so that the plasma or serum in the diluted solution passes through the filtration membrane at the tip of the cylinder and moves to the cylinder side.
  • the blood cells cannot pass through the filtration membrane and remain in the blood collection container.
  • the test subject can easily separate blood sampled from blood cells and plasma or serum by using this instrument.
  • the test subject directly attaches a small amount of blood from the finger of his / her hand to the mandrel (fiber rod) of the cylindrical body that can be inserted into the blood collection container, thereby causing blood to flow through the capillary phenomenon. It is collected in a rod, and the fiber rod is dropped into a blood collection container containing a blood dilution buffer, and the blood absorbed by the fiber rod can be diffused and dissolved in the blood dilution buffer.
  • a small amount of blood necessary for blood collection with such a blood separation device is about 65 microliters ( ⁇ L), and in order to measure blood components and enzyme activity, the blood is diluted with an internal standard substance.
  • a buffer solution diluted solution
  • blood which is a body fluid sample, can be mailed to an examination center or a hospital.
  • the subject to be examined collects blood by himself, so that a sufficient amount of blood can be collected to maintain the reliability of the examination. There may not be.
  • a tube having a fiber rod is inserted into a blood collection container containing a blood dilution buffer, and the fiber rod is immersed in the blood dilution buffer.
  • blood components are not sufficiently eluted from the fiber rod.
  • the person to be inspected collects 1 to 2 drops of blood using a fiber rod as a guide when collecting blood from the finger of the hand, so that the prescribed amount required for the inspection (for example, about 65 microliters)
  • the subject of the test stops collecting when the fiber rod turns red with blood at his or her own discretion. Even if collected, the amount of plasma components eluted from the fiber rod may be insufficient, and the reliability of the test results for blood may be reduced.
  • a blood collection lid provided with means (blood collection unit) for collecting blood from fingers without using a fiber rod
  • a blood dilution container for diluting blood with a blood dilution buffer.
  • a blood sample sampling device is: A bodily fluid collection lid having a cylindrical bodily fluid collection portion and a lid portion; A body fluid dilution container that can be sealed by inserting the body fluid collection part and screwing the body fluid collection lid;
  • the bodily fluid collecting unit has a slope for flowing the collected bodily fluid and a recess for holding the bodily fluid flowing from the slope inside, and the volume (mm 2 ) of the container in which the bodily fluid sample is placed is in contact with the bodily fluid sample
  • the ratio (surface area / volume) of the surface area (mm 3 ) is 1.1 (mm 2 / mm 3 ) or more.
  • an angle of the slope with respect to a horizontal edge of the bodily fluid collecting portion is 70 degrees to 115 degrees, preferably 95 degrees to 115 degrees. .
  • a flat portion is provided between the slope and the recess.
  • the bottom surface of the recess is formed in an uneven shape.
  • an anticoagulant is applied to the inner wall and the bottom surface of the recess.
  • a screw structure having a plurality of threads is formed on the inner peripheral side wall of the lid portion of the body fluid sampling lid,
  • a screw structure having a plurality of screw threads is formed on the outer peripheral side wall of the body fluid dilution container in contact with the inner peripheral side wall of the lid when sealed.
  • the concave portion is arranged close to a part of the inner wall of the bodily fluid collecting portion.
  • a planar collection wall is provided on the partial inner wall where the concave portion is brought close to.
  • one or more capillaries made of linear grooves are provided on the surface of the collecting wall.
  • the bodily fluid dilution container holds a bodily fluid dilution buffer, and the bodily fluid dilution buffer contains an internal standard substance.
  • the body fluid is blood
  • the body fluid dilution container holds a blood dilution buffer therein
  • the blood dilution buffer is either an internal standard substance that does not penetrate into blood cells or an internal standard substance that penetrates into blood cells, Or it is characterized by including both.
  • the internal standard substance contained in the blood dilution buffer has a property of not penetrating into blood cells, and is a disaccharide containing maltose, glutamic acid, leucine , Valine, isoleucine, 4-hydroxyxenebenzene, hydroxybutyric acid, creatine, malic acid, and a Trinder reagent.
  • the internal standard substance contained in the blood dilution buffer has a property of penetrating into blood cells, and includes 2-phenylethylamine, ethanolamine, and hexylamine. And a substance selected from the group consisting of amyramine, histamine, putrescine, hypoxanthine, tryptophan, pregrenolone, and ⁇ -sitosterol.
  • the internal standard substance contained in the blood dilution buffer is a mixture of an internal standard having a property of penetrating into blood cells and two internal standards that do not penetrate into blood cells.
  • the bodily fluid sampling part is formed of a transparent or translucent material.
  • the bodily fluid sampling device can be reliably collected by scooping a small amount of blood from the fingers with the bodily fluid collection lid, and the operation of the device is very simple.
  • the body fluid collection part since the collected blood enters the concave part of the body fluid collection part of the body fluid collection lid and does not spill even if it is reversed by the surface tension of the blood, the body fluid collection part is inserted into the body fluid dilution container. It can be easily sealed by screwing. After sealing, high airtightness can be maintained, so that the blood sample can be transported safely. As a result, it is possible to reliably collect a small amount of finger blood and improve the reliability of the test result.
  • the body fluid sample collecting device of the present invention can be applied not only to blood but also to body fluids in general. As a result, it can contribute to public health management and early detection of diseases.
  • FIG. 6 shows one embodiment of a blood collection lid.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of the blood sampling lid cut in a vertical direction along the line AA in FIG. 2. It is sectional drawing which shows another embodiment which changed the angle of the slope of the blood collection lid
  • FIG. 6 is a cross-sectional view of the blood sampling lid cut in a vertical direction along the line BB in FIG. 5. It is a figure which shows another embodiment of the blood collection lid
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the blood sampling lid cut in a vertical direction along the line CC in FIG. It is a figure which shows the blood collection lid
  • a plurality of embodiments according to the present invention are intended to collect a blood sample as an example of a body fluid sample
  • other body fluid samples such as saliva, saliva, sweat, etc.
  • the body fluid sample to be collected is blood
  • FIG. 1 shows a configuration of a blood sample collecting device according to one embodiment of the present invention.
  • the blood sample collection device is composed of a blood collection lid 100 and a blood dilution container 200.
  • the blood collection lid 100 has a cylindrical blood collection unit 102 that can be accommodated in the blood dilution container 200, and a recess 104 and an upper edge of the recess 104 are adjacent to the inside of the cylinder of the blood collection unit 102. And a slope 108 adjacent to the outer periphery of the flat portion 106.
  • a blood dilution buffer 202 is placed in the blood dilution container 200 for examination.
  • the blood collection lid 100 and the blood dilution container 200 can be made of plastic, and the blood dilution container 200 can be made of a transparent material such as transparent plastic or glass.
  • the blood collection part 102 can be formed using a transparent or translucent material (plastic or glass) so that the blood collected in the recess 104 can be easily confirmed.
  • a lid 110 is formed at the end of the blood collection lid 100 opposite to the end having the blood collection section 102, and the blood collection section 102 is brought into the blood dilution container 200 from the opening 204 of the blood dilution container 200.
  • the screw structure 112 inside the lid 110 and the screw structure 206 of the blood dilution container 200 can be sealed by screwing.
  • the inner circumference of the lid 110 of the blood collection lid 100 is slightly larger than the outer circumference of the blood dilution container 200, and the screw structure 112 having a plurality of screw threads is formed in the gap between the lid 110 and the cylinder of the blood collection unit 102. , Formed on the inner peripheral side wall of the lid 110.
  • the screw structure 206 having a plurality of threads is formed on the outer peripheral side wall of the blood dilution container 200 in contact with the inner peripheral side wall of the lid part 110 when the blood dilution container 200 is sealed with the blood collection lid 100.
  • two protrusions can be provided as the threads in the screw structure 112, and similarly, two protrusions can be provided as the threads in the screw structure 206.
  • the inner periphery of the blood dilution container 200 is slightly larger than the outer periphery of the blood collection part 102 of the blood collection lid 100, and the cylindrical blood collection part 102 can be accommodated inside the cylindrical blood dilution container 200. is there.
  • the lid 110 of the blood collection lid 100 By turning the lid 110 of the blood collection lid 100 in a state where the blood collection portion 102 is housed in the blood dilution container 200, the screw structure 112 of the lid 110 and the screw structure 206 of the blood dilution container 200 are screwed in mesh.
  • the blood dilution container 200 is sealed with the blood collection lid 100.
  • the blood collection lid 100 and the blood dilution container 200 containing the blood dilution buffer 202 can be combined with each other by screwing, and fulfill the functions of a lid and a container that maintain a high degree of airtightness.
  • the collector can safely mail the blood sample collection device containing the blood sample to an examination center or a hospital.
  • the blood sample collection instrument containing the blood sample sent by mail is analyzed at an examination center or hospital.
  • a specific analysis method is a method for quantitatively analyzing a component of a body fluid sample containing blood cells of unknown concentration collected and analyzing the enzyme activity, which is a component that is not or hardly contained in a body fluid sample.
  • An internal standard that does not pass through the membrane is prepared, and this is added to a blood dilution buffer (hereinafter also simply referred to as “buffer”). Analyze the internal standard concentration in the buffer before adding blood, and measure the absorbance and the concentration of the internal standard in the diluted buffer after adding blood.
  • the plasma dilution rate is determined, and the biological components and enzyme activities in the raw plasma are determined.
  • the osmotic pressure of the buffer solution is adjusted so as to be approximately the blood osmotic pressure.
  • the blood dilution method in the present invention can be defined as follows.
  • the blood dilution method is a measurement method developed to obtain the maximum amount of biological information with the minimum blood volume. This method allows the blood dilution rate to be calculated backward by making the internal standard substance present in the diluted solution, and the measurement result can be brought close to the original blood measurement value by correcting the dilution rate. Since this measurement method is a quantitative measurement, it can be said that it is a measurement technique with a much higher accuracy than the qualitative measurement, but its precision and accuracy are not equal compared with the case of directly measuring blood material.
  • the accuracy and accuracy of the dilution method is sufficient to distinguish between healthy individuals and those with disease, and the minimum blood volume required for this method is extremely small (almost several drops of blood volume 65 ⁇ L). Therefore, it is the amount of blood that can be collected from a fingertip or the like without imposing a special burden even for general users at home or the like.
  • the blood dilution method can be said to be the only method that can provide the measurement values of a multi-item test with a small amount of blood.
  • hydrogen peroxide is generated by adding an oxidase using the internal standard substance or a substance derived from the internal standard substance as a substrate, and peroxidase
  • an enzymatic measurement method in which the color development of a quinone dye, NAD (P) H, or tetrazonium salt obtained by oxidative condensation of a Trinder reagent and 4-aminoantipyrine in the presence is measured and quantified as absorbance.
  • the internal standard substance to be put in the buffer solution is a component that does not exist in the living body or is present in a very small amount, and the blood cell membrane It must be non-permeable, stable in buffer solution, and not adsorbed on the container. It is also necessary not to interfere with other biological components.
  • Internal standard substances that permeate the blood cell membrane include chemical groups with a molecular weight of 500 or less, such as amino groups (-NH 2 ), alkyl groups (-CH 3 , -C 6 H 6 ), ester groups (-COOR), alkoxy groups ( -OR), halogen (-Cl, -Br, -I) and other hydrophobic substituents, 2-phenylethylamine, ethanolamine, hexylamine, amiramine, histamine, putrescine, hypoxanthine, tryptophan, pregrenolone , ⁇ -sitosterol and the like. Corresponding to these internal standards can be analyzed by enzymatic measurement using oxidase. Since these internal standard substances are distributed in blood cells and plasma, they can be used to determine the dilution factor of whole blood (plasma + blood cells).
  • the buffer solution for diluting the biological component must be miscible with the body fluid sample in an arbitrary amount, and the component to be measured in the body fluid sample must be stably stored.
  • the components of the buffer solution are not limited, but HEPES ⁇ 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid ⁇ buffer solution having buffer capacity, ACES [N- (2-acetamido) -2- Aminoethanesulfonic acid] buffer, ADA [N- (2-acetamido) iminodiacetic acid] buffer, BES [N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminosulfonic acid] buffer, Bicine [N, N-bis (2-hydroxyethyl) glycine] buffer, Bis-Tris [bis (2-hydroxyethyl) iminotris (hydroxymethyl) methane] buffer, CAPS (N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid
  • the pH of the buffer solution is not particularly limited, but is preferably around the original pH of the body fluid sample from the viewpoint of the stability of the body fluid sample to be diluted. In the case of blood, plasma or serum, pH 6 to 8 is preferable.
  • the dilution buffer may contain a chelating agent, antibacterial agent, preservative, coenzyme, saccharide, inhibitor and the like for the purpose of keeping the component to be measured stable.
  • Examples of chelating agents include ethylenediaminetetraacetate, citrate, and oxalate.
  • antibacterial agents and preservatives include amikacin sulfate, kanamycin sulfate, thiabendazole, sodium azide and the like.
  • Examples of coenzymes include pyridoxal phosphate, magnesium, zinc and the like.
  • Examples of the saccharide include mannitol, dextrose, oligosaccharide and the like.
  • Examples of inhibitors include sodium dodecyl sulfate, mercury, heparin and the like.
  • Stabilizers may be added in combination of a plurality of types depending on the component to be measured.
  • AST aspartate aminotransferase
  • ALT aslanine aminotransferase
  • the buffer preferably contains 0.1 to 5.0 mmol / L of ethylenediaminetetraacetic acid salt and 0.01 to 0.20 mmol / L of pyridoxalphosphate, particularly 0.5 to 3.0 mmol / L of ethylenediaminetetraacetic acid and pyridoxalphosphate. It is preferable that 0.02 to 0.10 mmol / L is contained.
  • the internal standard added to the buffer solution is not in the living body or is extremely small, does not interfere with biological components, is stable in the buffer solution, does not adsorb to the storage container, and can be detected with high accuracy.
  • the system must be available. When diluting blood, an osmotic pressure is required so that blood cells do not hemolyze, and an osmotic pressure of 250 to 500 mOsm / kg is preferable.
  • Table 1 shows the composition of a buffer solution containing maltose, which is one of internal standard substances that do not permeate the blood cell membrane, and 2-phenylethylamine, which is one of the internal standard substances that permeate the blood cell membrane. It is shown.
  • HEPES is N-2-hydroxyethylpiperazine-N′-2-ethanesulfonic acid.
  • Table 2 shows a measurement reagent for maltose, which is one of internal standard substances that do not pass through the blood cell membrane.
  • TOOS is N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methylaniline sodium dihydrate.
  • the measurement procedure for maltose is shown below.
  • Table 3 shows a measurement reagent for 2-phenylethylamine, which is one of the internal standard substances that pass through the blood cell membrane.
  • DAOS is N-ethyl-N (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -3,5-dimethylaniline sodium salt.
  • Blood is composed of plasma, which is a liquid component, or blood cells, which are serum and solid components, and blood cells are known to have a solid component such as a blood cell membrane and a liquid component inside thereof. Blood can be blocked from clotting by adding EDTA-2 sodium, an anticoagulant. When this whole blood is centrifuged, blood cells with heavy specific gravity settle to the bottom, and plasma is separated into the supernatant.
  • the internal standard substance that does not permeate the blood cell membrane is dissolved in the buffer solution, the internal standard substance that is originally present in the buffer solution will be distributed in the buffer solution and plasma or serum. Diluted.
  • This internal standard indicates an internal standard such as maltose that penetrates only into plasma. Since maltose is dissolved in the buffer as an anion, it dissolves in plasma and does not penetrate into blood cells.
  • the initial concentration (C0) of the internal standard substance that does not permeate the blood cell membrane in the buffer solution changes to the concentration (C1) when blood is added.
  • the dilution ratio (r1) of plasma or serum C0 / (C0 ⁇ C1) is calculated from C0 and C1.
  • the blood When the blood is diluted with a predetermined buffer, components that permeate the blood cell membrane will be distributed in the buffer and plasma or serum and blood cells and diluted.
  • the internal standard substance that is originally present in the buffer solution must be distributed in the buffer solution and plasma, or serum and blood cells. And diluted. That is, the initial concentration (C2) of the internal standard substance that permeates the blood cell membrane in the buffer solution changes to the concentration (C3) when blood is added.
  • the volume (V0) of the solution containing the internal standard is the specified amount, the internal standard that does not permeate the blood cell membrane From the calculated dilution rate (r1) of the body fluid sample component that does not permeate the blood cell membrane, the volume (V1) of the body fluid sample that does not permeate the blood cell membrane can be calculated.
  • V1 V0 / (r1-1) It can be calculated by
  • the volume (V0) of the solution containing the internal standard substance is quantified, it is calculated from the internal standard substance that permeates the blood cell membrane
  • the blood volume (V1 + V2 + V3) can be calculated from the dilution rate (r2) of the blood.
  • V1 + V2 + V3 V0 / (r2-1) It can be calculated by
  • V1 obtained from V0 and r1
  • V1, V2, and V3 can be calculated from V0, r1, and r2.
  • V1 Dilution rate of plasma or serum
  • V1 + V2 Whole blood dilution rate
  • V1 + V2 + V3 Blood dilution rate ⁇ (V0 + V1 + V2 + V3) / (V1 + V2 + V3) ⁇ Blood cell volume (V2 + V3) Blood cell dilution rate ⁇ (V0 + V2 + V3) / (V2 + V3) ⁇ Blood cell volume (V2) Dilution rate of blood cell liquid ⁇ (V0 + V2) / V2 ⁇
  • Amount of blood cell solids V3 Blood cell solid dilution rate ⁇ (V0 + V3) / V3 ⁇ Hematocrit value (%) ⁇ (V2 + V3) / (V1 + V2 + V3) ⁇ 100 (%) ⁇ or 1- (blood dilution rate-1) / (plasma dilution rate-1) Buffer
  • FIG. 2 shows a blood collection lid according to one embodiment of the present invention.
  • the collector or the person to be inspected
  • the collector stabs the finger with a thin needle, puts a small amount of blood on the surface of the finger, and as shown in FIG.
  • Blood is collected by scooping out blood that has come out on the surface of the finger from the edge of the slope 108 with the blood collection unit 102 facing upward.
  • the blood flows through the slope of the slope 108 from the fingers placed on the edge of the slope 108, flows into the concave portion 104 adjacent to the plane portion 106 via the plane portion 106 adjacent to the slope 108.
  • the flat portion 106 serves as a scale, and whether or not the blood that has entered the concave portion 104 has accumulated a predetermined amount (for example, 65 microliters) necessary for the examination has been collected up to the height of the flat portion 106. Can be easily determined. It is also possible to provide an appropriate blood collection amount by providing a blood collection amount instruction line at the boundary between the flat portion 106 and the concave portion 104. It is also possible to provide an instruction line for indicating the amount of blood collected in steps of 20 microliters to 100 microliters inside the blood sampling unit 102.
  • a predetermined amount for example, 65 microliters
  • the blood collection lid 100 is turned upside down and the blood collection unit 102 is directed downward, the blood accumulated in the recess 104 continues to be held in the recess 104 due to its viscosity and surface tension, and does not easily fall down.
  • the viscosity of blood is higher than the viscosity of water, and if blood flows down to the bottom of the recess 104, the contact area of the bottom surface is large and the viscosity of blood is larger than that of water. , It doesn't run off immediately.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of the blood sampling lid cut in the vertical direction along the line AA in FIG.
  • a screw structure 112 for screwing with the screw structure 206 of the blood dilution container 200 is provided inside the lid portion 110 of the blood collection lid 100. With these screw structures 112 and 206, the blood dilution container 200 can be sealed with the lid 110 of the blood collection lid 100.
  • the angle of the slope 108 with respect to the horizontal edge of the blood sampling part 102 ( ⁇ in FIG. 3) can be about 50 degrees to about 90 degrees in order to guide blood smoothly into the recess 104. Preferably, the angle ⁇ can be about 70 degrees to about 85 degrees.
  • the bottom surface of the recess 104 can be formed in an uneven shape.
  • the uneven bottom surface increases the surface area that the blood entering the recess 104 comes into contact with, and the blood is less likely to spill due to the viscosity or surface tension of the blood even when the blood collection portion 102 of the blood collection lid 100 is directed downward. This prevents blood from spilling out of the blood dilution container 200 when the blood collection unit 102 is housed in the blood dilution container 200.
  • the size of the recess 104 can be about 5 mm in diameter and about 3.3 mm in depth. Moreover, the diameter of the cylindrical blood collection part 102 can be about 9 mm. As another example, the bottom area of the recess 104 can be about 0.3 mm 2 to 0.6 mm 2, and preferably about 0.35 mm 2 to 0.45 mm 2 . As yet another embodiment, blood coagulation is prevented by applying and coating an anticoagulant EDTA salt or heparin on the inner surface of the blood collection unit 102, particularly the bottom and inner walls of the recess 104. It is also possible.
  • the ratio (surface area / volume) of the surface area of the recess 104 and the volume of blood (surface area / volume) that is actually in contact with the blood becomes 1.1 (mm 2 / mm 3 ) or more
  • the recess 104 can also be formed so as to be preferably 1.2 to 2.0 (mm 2 / mm 3 ).
  • FIG. 4 shows a cross-sectional view of another embodiment in which the angle of the slope 108 of the blood collection lid 100 is changed.
  • the angle of the slope 108 ( ⁇ in FIG. 4) with respect to the horizontal edge of the blood collection unit 102 can be a large angle of 90 degrees or more. For example, it can be 95 degrees to 115 degrees. Thereby, blood can be dropped into the recess 104 more smoothly.
  • FIG. 5 is a view showing a blood collection lid according to another embodiment of the present invention.
  • the basic configuration is the same as that of the blood collection lid shown in FIG. 2, but the recess 104 is arranged at a position close to the inner wall of the blood collection unit 102.
  • a part of the inner wall of the recess 104 is common with a part of the inner wall of the blood collection part 102.
  • a flat surface can be formed at a portion where the inner walls are common, and the sampling wall 114 can be provided.
  • the flat collection wall 114 extends vertically from the edge of the blood collection unit 102 to the bottom surface of the recess 104.
  • Collection of blood from the fingers is performed using a collection wall 114 in which a part of the inner wall of the recess 104 and a part of the inner wall of the blood collection unit 102 are common.
  • a collection wall 114 in which a part of the inner wall of the recess 104 and a part of the inner wall of the blood collection unit 102 are common.
  • the blood collection unit 102 includes, in addition to the concave portion 104, a flat portion 106 adjacent to the outer periphery of the concave portion 104, a first slope 116 adjacent to the outer peripheral inner wall of the flat portion 106, A second slope 118 adjacent to the slope 116 is provided.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view of the blood sampling lid cut in the vertical direction along the line BB in FIG.
  • the first slope 116 has a gentler slope than the second slope 118.
  • It is also possible to instruct an appropriate blood collection amount by providing a blood collection amount instruction line at the boundary between the flat portion 106 and the recess 104.
  • the first slope 116 and the second slope 118 can be provided with an indication line indicating the amount of blood collected to have a scale function.
  • the blood sampler can easily determine whether or not the blood that has entered the recess 104 has reached a prescribed amount necessary for the examination.
  • an instruction line can be provided so that the minimum necessary blood collection amount is indicated at the boundary between the concave portion 104 and the flat portion 106 and an appropriate blood collection amount is indicated at the boundary between the inner wall of the flat portion 106 and the first slope 116.
  • the surface area of the flat surface portion 106, the first slope 116, and the second slope 118 is relatively large, so that the blood flow on the surface is considered in consideration of blood viscosity and surface tension. Can be relatively slow. Therefore, even if the blood collection lid 100 is turned upside down and the blood collection unit 102 is directed downward, it is possible to prevent blood from spilling from the flat portion 106, the first slope 116, and the second slope 118 side.
  • FIG. 7 is a view showing a blood collection lid according to another embodiment of the present invention.
  • the blood collection unit 102 of the blood collection lid 100 shown in FIG. 7 includes a straight collection wall 120 having a flat inner wall. Blood can be easily collected by applying a finger that has pierced a needle and squeezed blood to the straight edge of the collection wall 120.
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the blood collection lid cut in the vertical direction along the line CC in FIG.
  • the roles of the concave portion 104, the flat portion 106, the first slope 116, the second slope 118, and the collection wall 120 are the same as those of the blood collection lid 100 shown in FIGS.
  • FIG. 9 is a view showing a blood collection lid according to another embodiment of the present invention.
  • the edge of the inner wall of the blood collection unit 102 is a straight line, and the straight line forms a polygonal shape (an octagon in FIG. 9).
  • a portion where a part of the inner wall of the blood collection unit 102 and a part of the inner wall of the recess 104 are common is used as the collection wall 122 for collecting blood.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating one embodiment of a blood collection lid having a collection wall with capillaries.
  • One or more capillaries 124 can be provided in the blood collection portion 102 of the blood collection lid 100.
  • the capillary 124 is formed by providing a linear groove extending vertically from the edge of the blood collection unit 102 to the bottom surface of the recess 104 on the surface of the collection wall 114.
  • three capillaries 124 with straight grooves are provided.
  • the blood sample collection device can be used in the field of clinical tests using body fluid samples because the subject can collect blood samples themselves. It goes without saying that the blood sample collecting device according to the present invention can be used as a body fluid sample collecting device for collecting other body fluids (saliva, tears, sweat, etc.).

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Abstract

　ファイバーロッドを用いずに、血液などの体液を採取する手段を備えた体液採取蓋と、体液を体液希釈緩衝液血液で希釈するための体液希釈容器といった２つの部品のみからなる簡易な構造の体液試料採取器具を提供する。　体液試料採取器具は、円筒状の体液採取部と蓋部を有する体液採取蓋と、前記体液採取部を内部に挿入して、前記体液採取蓋をねじ込むことで密閉可能な体液希釈容器とを含み、前記体液採取部は、採取した体液を流すためのスロープと、前記スロープから流れた体液を保持するための凹部を内側に有し、体液試料の入る容器の体積（mm2）と体液試料が接触している表面積（mm3）の比（表面積/体積）は1.1（mm2/ mm3）以上であることを特徴とする。

Description

血液試料採取器具
　本発明は、生化学検査等の臨床検査において、検査の対象となる体液試料（血液、唾液、涙、汗など）を採取するための体液試料採取器具及び体液希釈容器、特に、血液試料を採取するための血液試料採取器具及び血液希釈容器に関する。
　従来の臨床検査は、一般的に、医療行為に対して一定の資格を有する者（以下、「有資格者」という）、例えば、医師、看護師、臨床検査技師等が、注射器等の器具を用いて、血液等の体液試料を採取し、採取した体液試料に基づいて検査を行っていた。検査対象となり得る体液試料には、血液の他に、唾液、涙、汗などがある。
　検査対象者は、有資格者のいる検査センターや病院などに出向いて、体液試料を提供する必要があった。そのため、検査対象者にとって、臨床検査は非常に手間とコストがかかるものであった。
　近年、このような従来の臨床検査の問題点を解消するために、検査対象者自身が簡単に血液等の試料を採取できる器具が開発されている。例えば、特許３５９７８２７号（特許文献１）には、体液試料の採取作業を簡素化するため、検査対象者自らが体液試料として血液を採取する体液試料分離器具（血液分離器具）が記載されている。当該血液分離器具は、採血容器と、該採血容器に嵌挿可能な筒体と、該筒体に冠着可能なキャップピストンと、該キャップピストンの下端に設けられた密閉蓋から構成される。
　検査対象者は、自らの手の指等に採血針を突き刺し、微量の血液を血液希釈緩衝液（希釈溶液）の入った採血容器に採取し、採取された血液は、希釈溶液中で徐々に血球と血漿又は血清とに分離される。検査対象者は、キャップピストンが冠着された筒体を採血容器内に嵌挿して固定することで、希釈溶液中の血漿又は血清は筒体先端の濾過膜を通過して、筒体側に移動するが、血球は濾過膜を通過できずに採血容器中に残る。検査対象者は、この器具を用いることで、容易に採血した血液を、血球と血漿又は血清と分離することができる。
　また、検査対象者は、自らの手の指等からの少量の血液を、採血容器に嵌挿可能な筒体が有する心棒部（ファイバーロッド）に直接付着させることで、毛細管現象により血液をファイバーロッドに採集して、該ファイバーロッドを血液希釈緩衝液の入った採血容器に落として、ファイバーロッドに吸収された血液を血液希釈緩衝液に拡散溶解させることができる。
　このような血液分離器具での採血に必要な少量の血液は、約６５マイクロリットル（μＬ）であり、血液中の成分や酵素活性を測定するために、血液を内部標準物質が入った血液希釈緩衝液（希釈溶液）で希釈することで、体液試料である血液を検査センターや病院などに郵送することができる。
特許３５９７８２７号公報
　しかしながら、特許文献１に記載されているような血液分離器具を用いた血液採取方法では、検査対象者が自ら採血を行うので、検査の信頼性を維持するのに十分な量の血液が採取できていない場合がある。例えば、毛細管現象を利用してファイバーロッドに血液を採取する方法では、ファイバーロッドを有する筒体を、血液希釈緩衝液が入った採血容器に嵌挿して、ファイバーロッドを血液希釈緩衝液に浸した際に、十分に血液成分がファイバーロッドから溶出されない問題が生じる可能性がある。
　検査対象者は、手の指からの採血の際に、目安として１滴から２滴の血液を、ファイバーロッドを用いて採取することで、検査に必要な規定量（例えば、約６５マイクロリットル）まで血液を十分に採取できるが、検査対象者は、自らの判断でファイバーロッドが血液で赤くなった時点で採取をやめてしまい、血液を規定量まで採取できていない場合や、規定量以上の血液を採取したとしても、ファイバーロッドから溶出する血漿成分の量が不十分である場合が生じ、血液に対する検査結果の信頼性が低下し得るという問題が生じていた。
　このような課題を解決するために、指の血液をマイクロピペットで吸い上げて、血液希釈緩衝液に滴下する方法が考えられる。規定量の採取は目視が容易であるが、採取用の器具が必要となり、採取の際の器具の操作方法も複雑となるため、検査対象者が自ら採血することが困難になる。また、採取器具の部品数も増えて経済的でない。
　そこで、ファイバーロッドを用いずに、手指から血液を採取する手段（血液採取部）を備えた血液採取蓋と、血液希釈緩衝液で血液を希釈するための血液希釈容器といった２つの部品のみからなる簡易な構造の血液試料採取器具を提供する。
　本発明に体液試料採取器具に係る１つの実施形態として、血液試料採取器具は、
　円筒状の体液採取部と蓋部を有する体液採取蓋と、
　前記体液採取部を内部に挿入して、前記体液採取蓋をねじ込むことで密閉可能な体液希釈容器とを含み、
　前記体液採取部は、採取した体液を流すためのスロープと、前記スロープから流れた体液を保持するための凹部を内側に有し、体液試料の入る容器の体積（ｍｍ2）と体液試料が接触している表面積（ｍｍ3）の比（表面積/体積）は１．１（ｍｍ2／ｍｍ3）以上であることを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記体液採取部の水平の縁端部に対する前記スロープの角度は７０度から１１５度で好ましくは９５度から１１５度であることを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記スロープと前記凹部との間には平面部を有することを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記凹部の底面は凹凸状に形成されていることを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記凹部の内壁及び底面に、抗凝固剤が塗布されていることを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記体液採取蓋の前記蓋部の内周側壁に、複数のねじ山を有するねじ構造が形成され、
　密封時に前記蓋部の内周側壁に接する前記体液希釈容器の外周側壁に、複数のねじ山を有するねじ構造が形成されていることを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記体液採取部の一部の内壁に近接させて前記凹部を配置したことを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記凹部を近接させた前記一部の内壁に、平面状の採取壁を設けたことを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記採取壁の表面に、直線状の溝からなる毛細管を１以上設けたことを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記体液希釈容器は、その内部に体液希釈緩衝液を保持し、前記体液希釈緩衝液は、内部標準物質を含むことを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記体液が血液であり、
　前記体液希釈容器は、その内部に血液希釈緩衝液を保持し、前記血液希釈緩衝液は、血球内に浸透しない内部標準物質と、血球内に浸透する内部標準物質とのうちのいずれか一方、または両者を含むことを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記血液希釈緩衝液に含まれる前記内部標準物質は、血球内に浸透しない性質を有しており、マルトースを含む２単糖類、グルタミン酸、ロイシン、バリン、イソロイシン、4-ハイドロキシンベンゼン、ハイドロキシ酪酸、クレアチン、リンゴ酸、トリンダー試薬からなる群から選ばれる物質であることを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記血液希釈緩衝液に含まれる前記内部標準物質は、血球内に浸透する性質を有しており、2-フェニルエチルアミン、エタノールアミン、ヘキシルアミン、アミールアミン、ヒスタミン、プトレシン、ヒポキサンチン、トリプトファン、プレグレノロン、β-シトステロールからなる群から選ばれる物質であることを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記血液希釈緩衝液に含まれる前記内部標準物質は血球内に浸透する性質を有する内部標準と血球内に浸透しない２つの内部標準を混合した特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具の好ましい実施形態として、前記体液採取部を透明又は半透明な材料で形成したことを特徴とする。
　本発明に係る体液試料採取器具は、体液採取蓋により手指の少量の血液をすくい取ることで確実に採取することが可能で器具の操作も非常に簡便である。また、採取した血液は、体液採取蓋の体液採取部の凹部に入ることで、血液の表面張力で逆さにしてもこぼれることはないため、体液希釈容器に体液採取部を挿入して体液採取蓋をねじ込むことで、容易に密閉することができる。密閉後は、高い気密性を維持することができるので、血液試料を安全に輸送することが可能である。これにより、微量の手指採血を確実に行うことが可能となり、検査結果の信頼性が向上させることができる。また、本発明の体液試料採取器具は、血液だけで無く、体液全般にも適用することができる。その結果、国民の健康管理や疾病の早期発見に貢献することができる。
血液試料採取器具を示す図である。 血液採取蓋の１つの実施形態を示す図である。 図２中のＡ－Ａの線に沿って垂直方向に血液採取蓋を切断した断面図である。 血液採取蓋のスロープの角度を変更した別の実施形態を示す断面図である。 血液採取蓋の別の実施形態を示す図である。 図５中のＢ－Ｂの線に沿って垂直方向に血液採取蓋を切断した断面図である。 血液採取蓋の別の実施形態を示す図である。 図７中のＣ－Ｃの線に沿って垂直方向に血液採取蓋を切断した断面図である。 多角形の形状を有する血液採取部を備えた血液採取蓋を示す図である。 毛細管部を有する血液採取部を備えた血液採取蓋を示す図である。
　以下に図面を参照して、本発明の複数の実施形態について説明する。なお、実施の形態を説明するための全ての図において、同一部材には原則として同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。また、複数の実施形態（又は実施例）を組み合わせることも可能である。
　本発明に係る複数の実施形態は、体液試料の一例として血液試料の採取を対象とするが、唾液、唾液、汗などのその他の体液試料を対象とすることもできる。本発明に係る体液試料採取器具、体液採取蓋、体液採取部、体液希釈溶器、体液希釈緩衝液は、採取対象の体液試料を血液とする場合には、それぞれ、血液試料採取器具、血液採取蓋、血液採取部、血液希釈溶器、血液希釈緩衝液と呼ぶことにする。
　図１は、本発明の一実施形態に係る血液試料採取器具の構成を示す。血液試料採取器具は、血液採取蓋１００と、血液希釈容器２００とから構成される。血液採取蓋１００は、血液希釈容器２００の内部に収容可能な円筒状の血液採取部１０２を有し、血液採取部１０２の円筒の内側には、凹部１０４と、凹部１０４の上縁部に隣接する平面部１０６と、平面部１０６の外周に隣接するスロープ１０８を備える。血液希釈容器２００には、検査のために血液希釈緩衝液２０２が入れられる。例えば、血液採取蓋１００及び血液希釈容器２００は、それぞれプラスチックで形成することができ、血液希釈容器２００には透明なプラスチックまたはガラスなど透明な材料を用いることができる。また、採血時に凹部１０４に溜まった血液を確認し易いように、血液採取部１０２を透明又は半透明な材料（プラスチックまたはガラスなど）を用いて形成することも可能である。
　血液採取蓋１００の血液採取部１０２を有する端部とは反対側の端部には、蓋部１１０が形成され、血液希釈容器２００の開口２０４から血液採取部１０２を血液希釈容器２００の内部に収容した際に、蓋部１１０の内側のねじ構造１１２と、血液希釈容器２００のねじ構造２０６とで、ねじ込むことで密閉することができる。血液採取蓋１００の蓋部１１０の内周は、血液希釈容器２００の外周よりも僅かに大きく、複数のねじ山を有するねじ構造１１２は、蓋部１１０と血液採取部１０２の円筒との隙間において、蓋部１１０の内周側壁に形成される。一方、複数のねじ山を有するねじ構造２０６は、血液採取蓋１００で血液希釈容器２００を密封した時に、蓋部１１０の内周側壁に接する血液希釈容器２００の外周側壁に形成される。例えば、ねじ構造１１２におけるねじ山として２つの突起を設け、同様に、ねじ構造２０６におけるねじ山として２つの突起を設けることができる。
　血液希釈容器２００の内周は、血液採取蓋１００の血液採取部１０２の外周よりも僅かに大きく、円筒状の血液希釈容器２００の内部に、円筒状の血液採取部１０２が収容可能な構造である。血液希釈容器２００の内部に血液採取部１０２を収容した状態で、血液採取蓋１００の蓋部１１０を回すことで、蓋部１１０のねじ構造１１２と血液希釈容器２００のねじ構造２０６がかみ合いながらねじ込まれ、血液希釈容器２００は血液採取蓋１００によって密閉される。このように、血液採取蓋１００と血液希釈緩衝液２０２入りの血液希釈容器２００とは、ねじ込み式でお互いに合体でき、高度な気密性が保たれる蓋と容器の機能を果たす。このような構造により、採取者は安全に血液試料入りの血液試料採取器具を検査センターや病院などに郵送することが可能となる。
　郵送された血液試料入りの血液試料採取器具は、検査センターや病院などにおいて分析される。具体的な分析方法としては、採取した未知濃度の血球を含む体液試料の成分を定量及び酵素活性分析する方法であって、体液試料に全く含まれない若しくはほとんど含まれない成分であって、血球膜を通過しない内部標準物質を用意し、これを血液希釈緩衝液（以下、単に「緩衝液」ともいう）中に添加する。血液を添加する前の緩衝液中の内部標準物質濃度を分析し、その吸光度と血液添加後の希釈された緩衝液中の内部標準物質の濃度を測定することで、その吸光度の比率から血液中の血漿希釈率を求め、原血漿中の生体成分や酵素活性を求める。この場合、前記緩衝液の浸透圧がほぼ血液浸透圧となるように調製されるのが好ましい。
　ここで、本発明における血液希釈法は次のように定義できる。血液希釈法は、最小の血液量で最大の生体情報量を得るために開発された測定法である。この方法は、希釈液中に内部標準物質を存在させることで血液の希釈率を逆算し、各測定結果に対して希釈率補正を行うことで本来の血液測定値に近づけていくことができる。この測定法は定量測定であるため、定性測定よりはるかに高い精度の測定技術と言えるが、血液材料を直接測定する場合と比べるとその精密さと正確さは同等ではない。
　しかしながら、希釈法の精度と正確さは健常者と疾患をもった方を分別するには十分な性能を持ち、しかも、この方法の必要最小血液量は極めて微量（ほぼ数滴の血液量６５μL）なので、在宅等での一般利用の方々にとっても特別な負担をかけることなく、指先等から採取できる血液量である。つまり血液希釈法は、微量血液にて多項目検査の測定値を提供できる唯一の方法と言える。
　緩衝液中の内部標準物質の濃度を測定する代表的な方法としては、その内部標準物質又は内部標準物質から誘導された物質を基質とする酸化酵素を加えることによって過酸化水素を生成させ、ペルオキシダーゼ存在下でトリンダー試薬と4-アミノアンチピリンが酸化縮合して得られるキノン色素やNAD(P)H、テトラゾニウム塩の発色を吸光度として測定、定量する酵素的測定法方法がある。
　他にも内部標準物質の定量方法として、内部標準物質自身の吸光度を直接測定する方法、内部標準物質に対する抗体及び標識抗体を用いて吸光度若しくは化学発光によって測定する方法、クロマトグラフィーなどがあり、用いる内部標準物質に応じた定量方法をとり得る事ができる。
　血液を緩衝液で希釈したときの、血漿成分の正確な希釈率を求めるためには、緩衝液に入れる内部標準物質は生体内に存在しないか、極微量に存在する成分であり、血球膜を透過しないこと、緩衝液中で安定なこと、容器に吸着しないことが必要である。また、他の生体成分に干渉しないことが必要である。
　血漿成分の希釈率を求めるために緩衝液に添加される内部標準物質としては、分子量500以下の化学物質で分子内に硫酸イオン（-SO3 -）、カルボキシルイオン（-COO-）、チオール基（-SH）、第4級アミン（-NH3 +）などの置換基を持つ化合物で、マルトースなどの２単糖類、グルタミン酸、ロイシン、バリン、イソロイシン、4-ハイドロキシンベンゼン、ハイドロキシ酪酸、クレアチン、リンゴ酸、硫酸基を分子内に持つトリンダー試薬である(N-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3-メトキシアニリン)、ADPS(N-エチル-N-スルホプロピル-3-メトキシアニリン)、ALPS(N-エチル-N-スルホプロピルアニリン)、DAOS(N-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメトキシアニリン)、HDAOS(N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメトキシアニリン)、MAOS(N-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメチルアニリン)、TOOS(N-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3-メトキシアニリン)、TOPS(N-エチル-N-スルホプロピル-3-メチルアニリン)から成る群から選ばれる。
　血球膜を透過する内部標準物質としては、分子量500以下の化学物質でアミノ基（-NH2）、アルキル基（-CH3、-C6H6）、エステル基（-COOR）、アルコシキ基（-OR）、ハロゲン（-Cl, -Br, -I）などの疎水性置換基を持つ化合物で、2-フェニルエチルアミン、エタノールアミン、ヘキシルアミン、アミールアミン、ヒスタミン、プトレシン、ヒポキサンチン、トリプトファン、プレグレノロン、β-シトステロールなどが挙げられる。これらの内部標準に対応するは酸化酵素を用いた酵素的測定法で分析することができる。
これらの内部標準物質は血球内と血漿内に分布するため、全血（血漿＋血球）の希釈倍数を求めることに利用できる。
　生体成分を希釈する緩衝液は、体液試料と任意の分量で混和可能であり、体液試料中の被測定成分を安定に保存できることが必要である。緩衝液の成分は限定されないが、緩衝能を有するHEPES｛2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸｝緩衝液、ACES［N-(2-アセトアミド)-2-アミノエタンスルホン酸］緩衝液、ADA［N-(2-アセトアミド)イミノジ酢酸］緩衝液、BES［N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノスルホン酸］緩衝液、Bicine［N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)グリシン］緩衝液、Bis-Tris［ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン］緩衝液、CAPS（N-シクロヘキシル-3-アミノプロパンスルホン酸）緩衝液、CAPSO（N-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-3-アミノプロパンスルホン酸）緩衝液、CHES（N-シクロヘキシル-2-アミノエタンスルホン酸）緩衝液、DIPSO｛3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸｝緩衝液、EPPS｛3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]プロパンスルホン酸｝緩衝液、HEPPSO｛2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]プロパンスルホン酸一水和物｝緩衝液、MES（2-モルホリノエタンスルホン酸一水和物）緩衝液、MOPS（3-モルホリノプロパンスルホン酸）緩衝液、MOPSO（2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロパンスルホン酸）緩衝液、PIPES［ピペラジン-1,4-ビス(2-エタンスルホン酸)］緩衝液、POPSO［ピペラジン-1,4-ビス(2-ヒドロキシ-3-プロパンスルホン酸)二水和物］緩衝液、TAPS［N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸］緩衝液、TAPSO［2-ヒドロキシ-N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノスルホン酸］緩衝液、TES［N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸］緩衝液、Tricine｛N-[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン｝緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液生理食塩水などが挙げられ、その濃度は特に限定されないが、0.1～1000mmolｌ/Lが好ましく、特に10～500mmol/Lが好ましい。緩衝液のpHは特に限定されないが、希釈する体液試料の安定性の面から体液試料の元来のpH付近が望ましく、血液、血漿又は血清の場合、pH6～8が好ましい。希釈緩衝液には被測定成分を安定に保つことを目的にキレート剤、抗菌剤、防腐剤、補酵素、糖類、阻害剤などを含んでもよい。
　キレート剤の一例としては、エチレンジアミン四酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。抗菌剤や防腐剤の一例としては、アミカシン硫酸塩、カナマイシン硫酸塩、チアベンダゾール、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。補酵素の一例としては、ピリドキサルリン酸、マグネシウム、亜鉛などが挙げられる。糖類の一例としては、マンニトール、デキストロース、オリゴ糖などが挙げられる。阻害剤の一例としては、ドデシル硫酸ナトリウム、水銀、ヘパリンなどが挙げられる。
　安定化剤は、被測定成分に応じて複数の種類を組み合わせて添加しても構わない。血液、血漿又は血清を緩衝液で希釈し、AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）及びALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）を被測定成分とする場合、緩衝液中にエチレンジアミン四酢酸塩及びピリドキサルリン酸が含まれていることが好ましい。この場合の緩衝液にはエチレンジアミン四酢酸塩は0.1～5.0mmol/L、ピリドキサルリン酸は0.01～0.20mmol/Lが含まれていることが望ましく、特にエチレンジアミン四酢酸0.5～3.0mmol/L、ピリドキサルリン酸0.02～0.10mmol/Lが含まれていることが好ましい。
　緩衝液に加える内部標準物質は、生体内に無いか極微量であること、生体成分に干渉を与えないこと、緩衝液内で安定であること、保存容器に吸着しないこと、精度よく測定できる検出系が利用できることなどが求められる。また、血液を希釈する場合には、血球が溶血しないような浸透圧が必要であり、250～500mOsm/kgの浸透圧が好ましい。
　表１には緩衝液の一例として、血球膜を透過しない内部標準物質の１つであるマルトース及び血球膜を透過する内部標準物質の１つである2-フェニルエチルアミンを含有する緩衝液の組成が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　ここで、HEPESはN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸である。
　表２には、血球膜を通過しない内部標準物質の１つであるマルトースの測定試薬が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　ここで、TOOSはN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メチルアニリンナトリウム二水和物である。
　以下に、マルトースの測定手順を示す。
　マルトース測定にあたっては、上記R1およびR2を使用する。
１．7.0μlの混合体液試料と90μlのR1を混合し、37℃で5分間放置する。
２．545/658nm波長で吸光度を測定する。――A1（吸光度）
３．30μlのR2を混合し、37℃で5分間放置する。
４．545/658nm波長で吸光度を測定する。――A2（吸光度）
　吸光度は測定値の差として表すことができる。従って、一般に吸光度はΔA=A2-A1として得られる。
　表３には、血球膜を通過する内部標準物質の1つである2-フェニルエチルアミンの測定試薬が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　ここで、DAOSはN-エチル-Ｎ（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3,5-ジメチルアニリンナトリウム塩である。
　以下に、2-フェニルエチルアミンの測定手順を示す。
　2-フェニルエチルアミン測定にあたって、上記R1およびR2を使用する。
１．11μlの混合体液試料と90μlのR1を混合し、37℃で5分間放置する。
２．596/805nm波長で吸光度を測定する。――A3（吸光度）
３．45μlのR2を混合し、37℃で5分間放置する。
４．546/884nm波長で吸光度を測定する。――A4（吸光度）
　吸光度は測定値の差として表すことができる。従って、一般に吸光度はΔA=A4-A3として得られる。
　吸光度と濃度の関係はLambert-Beerの法則によりA=ε×c×lであることが知られている。ここで、A（吸光度）、ε（モル吸光係数）、c（溶質のモル濃度）、l（光路長）である。吸光度（A）と溶質のモル濃度（c）は比例関係にあり、既知濃度の溶質が溶けた溶液を測定し得られた検量線を用いることによって、一般に未知試料中の溶質の濃度が算出される。
　血液は、液体成分である血漿又は、血清と固体成分である血球によって構成されており、更に血球は血球膜などの固体成分とその内側に液体成分を有することが知られている。血液は抗凝固剤であるEDTA-２ナトリウムを加えることで血球の凝固を阻止できる。この全血を遠心すると比重の重い血球が最下段に沈降し、上清に血漿が分離される。
　血液を所定の緩衝液で希釈した場合、本来、血漿又は血清に存在する血球膜を透過しない成分は、緩衝液及び血漿又は、血清中に分布することになり、希釈される。
　この際、緩衝液に血球膜を透過しない内部標準物質が規定量溶解している場合、本来緩衝液中に存在するこの内部標準物質は、緩衝液及び血漿又は、血清中に分布することになり、希釈される。この内部標準は血漿中にのみ浸透するマルトースなどの内部標準を示す。マルトースは陰イオンとして緩衝液に溶解しているため、血漿中に溶存して、血球内には浸透しない。
　つまり、緩衝液中の血球膜を透過しない内部標準物質の初期濃度（C0）は、血液が添加されることによって濃度（C1）へ変化する。このC0及びC1によって、血漿又は、血清の希釈率（r1）=C0/（C0-C1）が算出される。ここで、本来血漿又は、血清に存在する血球膜を透過しない成分の希釈率は、血漿又は、血清の希釈率と等しいので、r1=（V0+V1）/V1=C0/（C0-C1）によって算出される。
　血液を所定の緩衝液で希釈した場合、血球膜を透過する成分は、緩衝液及び血漿又は血清及び血球中に分布することになり、希釈される。この際、緩衝液に血球膜を透過する内部標準物質が規定量溶解している場合、本来緩衝液中に存在するこの内部標準物質は、緩衝液及び血漿又は、血清及び血球中に分布することになり、希釈される。つまり、緩衝液中の血球膜を透過する内部標準物質の初期濃度（C2）は、血液が添加されることによって濃度（C3）へ変化する。このC2及びC3によって、血液全体の希釈率（r2）=（V0+V1+V2+V3）/（V1+V2+V3）=C2/（C2-C3）が算出される。ここで、本来血漿又は、血清及び血球液体に存在する血球膜を透過する成分の希釈率は、血液全体の希釈率と等しいので、r2=（V0+V1+V2+V3）/（V1+V2+V3）=C2/（C2-C3）によって算出される。
　これらは、以下の表４に示すいずれの場合でも利用可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　さらに、血球膜を透過しない内部標準物質が含まれる溶液で体液試料を希釈する際、内部標準物質が含まれる溶液の容量（V0）が規定量であれば、血球膜を透過しない内部標準物質から算出される血球膜を透過しない体液試料成分の希釈率（r1）より、血球膜を透過しない体液試料の容量（V1）が算出できる。
　すなわち、
V1=V0/（r1-1）
で算出できる。
　また、血球膜を透過する内部標準物質が含まれる溶液で体液試料を希釈する際、内部標準物質が含まれる溶液の容量（V0）が定量であれば、血球膜を透過する内部標準物質から算出される血液の希釈率（r2）より、血液の容量（V1+V2+V3）が算出できる。
　すなわち、
V1+V2+V3 =V0/（r2-1）
で算出できる。
　血球膜を透過しない内部標準物質と血球膜を透過する内部標準物質が含まれる溶液で体液試料を希釈する際、V0とr1から求められるV1と、V0とr2から求められるV1+V2+V3の両式より、
V2+V3 =（V1+V2+V3）- V1 = V0 / (r2 - 1) - V0 / (r1 - 1)が算出できる。
　また、血球は65%の液体と35%の固体から成ることが知られている。
V2/（V2+V3）= 0.65より
V2 = 0.65×{V0 / (r2 - 1) - V0 / (r1 - 1)}
V3 = 0.35×V2/0.65
V3 = 0.35×{V0 / (r2 - 1) - V0 / (r1 - 1)}
　従って、血球膜を透過しない内部標準物質を含む溶液、血球膜を透過する内部標準物質を含む溶液又は、血球膜を透過しない内部標準物質と血球膜を透過する内部標準物質が含まれる溶液で体液試料を希釈する際、V0、r1、r2によってV1、V2、V3が算出可能である。
　さらに、V0、r1、r2、V1、V2、V3を組み合わせることによって、
血漿又は、血清の量（V1）
血漿又は、血清の希釈率（r1）
血漿又は、血清及び血球液体の量（V1+V2）
血液全体の希釈率（r2）
血液量（V1+V2+V3）
血液の希釈率{（V0+V1+V2+V3）/（V1+V2+V3）}
血球量（V2+V3）
血球の希釈率{（V0+V2+V3）/（V2+V3）}
血球液体の量（V2）
血球液体の希釈率{（V0+V2）/V2}
血球固体の量（V3）
血球固体の希釈率{（V0+V3）/V3}
ヘマトクリット値（％）{（V2+V3）/（V1+V2+V3）×100(%)}または1-（血液希釈率-1）/（血漿希釈率-1）
緩衝液の量（V0）
緩衝液の血漿又は、血清に対する希釈率{（V0+V1）/V0}
緩衝液の血漿又は、血清及び血球液体に対する希釈率{（V0+V1+V2）/V0}
緩衝液の血液に対する希釈率{（V0+V1+V2+V3）/V0}
緩衝液の血球液体に対する希釈率{（V0+V2）/V0}
緩衝液の血球固体に対する希釈率{（V0+V3）/V0}
緩衝液の血球に対する希釈率{（V0+V2+V3）/V0}
　などが算出可能である。V0、r1、r2、V1、V2、V3を単独または組み合わせることによって算出できるものは、上記の例に限定されるものではない。
　図２を参照して、手指から血液を採取する方法について説明する。図２は、本発明の一実施形態に係る血液採取蓋を示す。手の指から血液を採取する際に、採取者（又は、検査対象者）は細い針で手指を刺し、少量の血液を指の表面に出し、図２に示すように、血液採取蓋１００の血液採取部１０２を上に向けて、スロープ１０８の縁端部分から指の表面に出た血液をすくい取るようにして血液の採取を行う。血液は、スロープ１０８の縁端部に置かれた手指からスロープ１０８の傾斜を流れて、スロープ１０８に隣接する平面部１０６を経由して、平面部１０６に隣接する凹部１０４に流れ込む。
　平面部１０６は、目盛りの役割を果たし、凹部１０４に入った血液が、検査に必要な規定量（例えば、６５マイクロリットル）が溜まったか否かを血液が平面部１０６の高さまで溜まったか否かで容易に判断することができる。また、平面部１０６と凹部１０４の境界に、採血量指示線を設けて、適切な採血量を指示することも可能である。また、血液採取部１０２の内側に２０マイクロリットルから１００マイクロリットルまで数段刻みで採血量をしめす指示線を設けることも可能である。
　血液採取蓋１００を逆さまにして、血液採取部１０２を下に向けたとしても、凹部１０４に溜まった血液はその粘性や表面張力により、凹部１０４に保持され続け、簡単に零れ落ちることはない。一般に、血液の粘度は水の粘度よりも高く、血液が凹部１０４の底に流れ落ちれば、底面の接触面積が大きく、血液の粘度が水よりも大きいため、血液採取蓋１００を逆さまにしても、すぐには流れ落ちることはない。したがって、採血後に、採取者が血液採取蓋１００の血液採取部１０２を血液希釈緩衝液２０２の入った血液希釈容器２００に収容する際に、こぼすことなく、容易に血液を血液希釈容器２００に入れることができる。
　図３は、図２中のＡ－Ａの線に沿って垂直方向に血液採取蓋を切断した断面図である。血液採取蓋１００の蓋部１１０の内側には、血液希釈容器２００のねじ構造２０６と螺合するためのねじ構造１１２を有する。これらのねじ構造１１２、２０６によって、血液希釈容器２００を血液採取蓋１００の蓋部１１０で密閉することができる。血液採取部１０２の水平の縁端部に対するスロープ１０８の角度（図３中のθ）は、血液をスムーズに凹部１０４に誘導するために、約５０度から約９０度とすることができる。好ましくは、角度θを約７０度から約８５度とすることができる。
　凹部１０４の１つの実施例として、凹部１０４の底面を凹凸状に形成することができる。凹凸状の底面により、凹部１０４に入った血液が触れる表面積が大きくなり、血液の粘性や表面張力によって、血液採取蓋１００の血液採取部１０２を下に向けても血液がこぼれにくくなる。これによって、血液採取部１０２を血液希釈容器２００に収容する際に、血液が血液希釈容器２００の外部にこぼれることを防ぐことができる。
　凹部１０４の別の実施例として、凹部１０４のサイズを直径約５ｍｍ、深さ約３．３ｍｍとすることができる。また、円筒状の血液採取部１０２の直径を約９ｍｍとすることができる。別の実施例として、凹部１０４の底面積を約０．３ｍｍ2から０．６ｍｍ2とすることができ、好ましくは、約０．３５ｍｍ2から０．４５ｍｍ2とすることができる。さらに別の実施例として、血液採取部１０２の内側の表面、特に、凹部１０４の底辺及び内壁に、抗凝固剤であるＥＤＴＡ塩やヘパリンを塗布してコーティングすることで、血液の凝固を防止することも可能である。
　また、血液を血液採取部１０２で採取したとき、実際に血液が接触している凹部１０４の表面積と血液の体積の比（表面積／体積）が１．１（ｍｍ2／ｍｍ3）以上となり、好ましくは１．２～２．０（ｍｍ2／ｍｍ3）となるように、凹部１０４を形成することもできる。このように凹部１０４を形成することにより、血液の表面張力を有効に作用させ、血液採取蓋２００の血液採取部１０２を下に向けても血液がこぼれない。
　図４は、血液採取蓋１００のスロープ１０８の角度を変更した別の実施形態の断面図を示す。血液採取部１０２の水平の縁端部に対するスロープ１０８の角度（図４中のθ）を、９０度以上の大きな角度にすることも可能である。例えば、９５度から１１５度とすることができる。これにより、血液をよりスムーズに凹部１０４に落とし込むことができる。
　図５は、本発明の別の実施形態に係る血液採取蓋を示す図である。基本的な構成は、図２に示した血液採取蓋と同様であるが、凹部１０４を血液採取部１０２の内壁に寄せた位置に配置している。凹部１０４の内壁の一部は、血液採取部１０２の内壁の一部と共通となる。内壁が共通する部分に平面を形成し、採取壁１１４を設けることができる。平面状の採取壁１１４は、血液採取部１０２の縁端部から凹部１０４の底面に上下に延びる。手指からの血液の採取は、凹部１０４の内壁の一部と血液採取部１０２の内壁の一部とが共通する採取壁１１４を用いて行う。このような構造を有する採取壁１１４で、手指の表面に出た血液をすくい取ることで、血液採取部１０２の採取壁１１４の平面に沿って血液が凹部１０４に流れ込み、凹部１０４に血液を溜めることができる。
　図５に示される実施形態では、血液採取部１０２は、凹部１０４の他に、凹部１０４の外周に隣接する平面部１０６と、平面部１０６の外周内壁に隣接する第１スロープ１１６と、第１スロープ１１６に隣接する第２スロープ１１８を備える。
　図６は、図５中のＢ－Ｂの線に沿って垂直方向に血液採取蓋を切断した断面図である。第１スロープ１１６は、第２スロープ１１８よりも緩やかな傾斜である。前述のとおり、
平面部１０６と凹部１０４の境界に、採血量指示線を設けて、適切な採血量を指示することも可能である。また、同様に、第１スロープ１１６や第２スロープ１１８にも、採血量を示す指示線を設けて目盛りの役割を持たせることができる。これにより、凹部１０４に入った血液が、検査に必要な規定量に達しているか否かを採血者自身が容易に判断することができる。例えば、凹部１０４と平面部１０６との境界で必要最低限の採血量を示し、平面部１０６の内壁と第１スロープ１１６の境界で適切な採血量を示すように指示線を設けることができる。
　採取壁１１４側に比べて、平面部１０６と第１スロープ１１６と第２スロープ１１８を合わせた表面の面積は比較的大きいため、血液の粘度や表面張力を考慮すると、当該表面での血液の流れを比較的遅くすることができる。そのため、血液採取蓋１００を逆さまにし、血液採取部１０２を下に向けたとしても、平面部１０６、第１スロープ１１６及び第２スロープ１１８側からは血液がこぼれ落ちないようにすることができる。
　図７は、本発明の別の実施形態に係る血液採取蓋を示す図である。図７に示す血液採取蓋１００の血液採取部１０２には、平面の内壁を有する直線的な採取壁１２０を備える。針を刺して血液を出した指を、採取壁１２０の直線的な縁端部に、血液をすくい取るようにかけることで、血液を容易に採取することができる。
　図８は、図７中のＣ－Ｃの線に沿って、垂直方向に血液採取蓋を切断した断面図である。凹部１０４、平面部１０６、第１スロープ１１６、第２スロープ１１８及び採取壁１２０の役割は、図５及び図６に示した血液採取蓋１００のものと同様である。
　図９は、本発明の別の実施形態に係る血液採取蓋を示す図である。図９に示す血液採取蓋１００は、血液採取部１０２の内壁の縁端部がそれぞれ直線であり、当該直線で多角形（図９では八角形）の形状を構成する。血液採取部１０２の内壁の一部と凹部１０４の内壁の一部が共通する部分を、血液の採取を行う採取壁１２２として用いる。
　図１０は、毛細管を備えた採取壁を有する血液採取蓋の１つの実施形態を示す図である。血液採取蓋１００の血液採取部１０２には、毛細管１２４を１以上設けることができる。例えば、採取壁１１４の表面上に、血液採取部１０２の縁端部から凹部１０４の底面に上下に延びる直線状の溝を設けることで、毛細管１２４が形成される。図１０に示す実施形態では、直線状の溝を備えた３つの毛細管１２４が設けられている。針を刺して血液を出した指を、毛細管１２４を有する採取壁１１４にあてることで、毛細管現象により血液は毛細管１２４を通って、凹部１０４に容易に導くことができる。
　本発明に係る血液試料採取器具は、検査対象者が自ら血液試料を採取することができるので、体液試料を用いた臨床検査の分野において利用することができる。なお、本発明に係る血液試料採取器具を、その他の体液（唾液、涙、汗など）の採取するための体液試料採取器具として利用できることはいうまでもない。
１００　血液採取蓋
１０２　血液採取部
１０４　凹部
１０６　平面部
１０８　スロープ
１１０　蓋部
１１２　ねじ構造
１１４　採取壁
１１６　第１スロープ
１１８　第２スロープ
１２０　採取壁
１２２　採取壁
１２４　毛細管
２００　血液希釈容器、
２０２　血液希釈緩衝液、
２０４　開口
２０６　ねじ構造

Claims (15)

  1. 　円筒状の体液採取部と蓋部を有する体液採取蓋と、
    　前記体液採取部を内部に挿入して、前記体液採取蓋をねじ込むことで密閉可能な体液希釈容器とを含み、
    　前記体液採取部は、採取した体液を流すためのスロープと、前記スロープから流れた体液を保持するための凹部を内側に有し、
    　体液試料の入る容器の体積（ｍｍ2）と体液試料が接触している表面積（ｍｍ3）の比（表面積/体積）は１．１（ｍｍ2／ｍｍ3）以上である体液試料採取器具。
  2. 　前記体液採取部の水平の縁端部に対する前記スロープの角度は７０度から１１５度であることを特徴とする請求項１に記載の体液試料採取器具。
  3. 　前記スロープと前記凹部との間には平面部を有することを特徴とする請求項１から２のいずれか一項に記載の体液試料採取器具。
  4. 　前記凹部の底面は凹凸状に形成されていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の体液試料採取器具。
  5. 　前記凹部の内壁及び底面に、抗凝固剤が塗布されていることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の体液試料採取器具。
  6. 　前記体液採取蓋の前記蓋部の内周側壁に、複数のねじ山を有するねじ構造が形成され、
    　密封時に前記蓋部の内周側壁に接する前記体液希釈容器の外周側壁に、複数のねじ山を有するねじ構造が形成されていることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の体液試料採取器具。
  7. 　前記体液採取部の一部の内壁に近接させて前記凹部を配置したことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の体液試料採取器具。
  8. 　前記凹部を近接させた前記一部の内壁に、平面状の採取壁を設けたことを特徴とする請求項７に記載の体液試料採取器具。
  9. 　前記採取壁の表面に、直線状の溝からなる毛細管を１以上設けたことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の体液試料採取器具。
  10. 前記体液希釈容器は、その内部に体液希釈緩衝液を保持し、前記体液希釈緩衝液は、内部標準物質を含むことを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の体液試料採取器具。
  11. 　前記体液が血液であり、
    　前記体液希釈容器は、その内部に血液希釈緩衝液を保持し、前記血液希釈緩衝液は、血球内に浸透しない内部標準物質と、血球内に浸透する内部標準物質とのうちのいずれか一方、または両者を含むことを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の体液試料採取器具。
  12. 　前記血液希釈緩衝液に含まれる前記内部標準物質は、血球内に浸透しない性質を有しており、マルトースを含む２単糖類、グルタミン酸、ロイシン、バリン、イソロイシン、4-ハイドロキシンベンゼン、ハイドロキシ酪酸、クレアチン、リンゴ酸、トリンダー試薬からなる群から選ばれる物質であることを特徴とする請求項１１に記載の体液試料採取器具。
  13. 　前記血液希釈緩衝液に含まれる前記内部標準物質は、血球内に浸透する性質を有しており、2-フェニルエチルアミン、エタノールアミン、ヘキシルアミン、アミールアミン、ヒスタミン、プトレシン、ヒポキサンチン、トリプトファン、プレグレノロン、β-シトステロールからなる群から選ばれる物質であることを特徴とする請求項１１に記載の血液試料採取器具。
  14. 　前記血液希釈緩衝液に含まれる前記内部標準物質は血球内に浸透する性質を有する内部標準と血球内に浸透しない２つの内部標準を混合した特徴とする請求項１１に記載の血液試料採取器具。
  15. 　前記体液採取部を透明又は半透明な材料で形成したことを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の体液試料採取器具。
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