WO2015118496A1 - Nanocapsules lipidiques comprenant un antibiotique et leurs utilisations en therapie - Google Patents

Nanocapsules lipidiques comprenant un antibiotique et leurs utilisations en therapie Download PDF

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WO2015118496A1
WO2015118496A1 PCT/IB2015/050913 IB2015050913W WO2015118496A1 WO 2015118496 A1 WO2015118496 A1 WO 2015118496A1 IB 2015050913 W IB2015050913 W IB 2015050913W WO 2015118496 A1 WO2015118496 A1 WO 2015118496A1
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nanocapsules
medical device
antibiotic
lipid
pharmaceutical composition
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Amokrane REGHAL
Gilles POTEL
Jacqueline CAILLON
Cédric JACQUELINE
Karim ASEHOUNE
Maud GONNET
Thomas Perrier
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Atlangram
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to lipid nanocapsules comprising at least one antibiotic, to pharmaceutical compositions and medical devices comprising such nanocapsules, and to their use in therapy.
  • An infection usually refers to the colonization and multiplication of microorganisms within a living organism or one or more of its organs. These microorganisms can be viruses, bacteria, parasites or fungi.
  • the antibiotics are delivered to the patient orally or parenterally.
  • the mode of administration strongly influences the pharmacological properties of antibiotics and generally determines their use for the treatment of certain infections and not others, due, in particular, to latency in their therapeutic actions and to an insufficient amount of principle. active reaching the site of the infection.
  • infections affecting certain organs or parts of body remains difficult to implement because there is no effective solution to deliver a sufficient therapeutic amount within the infection itself.
  • infections affecting bones, joints or infections developing at the level of an implanted medical device, such as an implant or a prosthesis, and for which it is often necessary to implement additional surgical treatment to reduce the infection.
  • osteoarticular infections are serious pathologies that affect a bone or a joint. They may occur spontaneously following sepsis, after a deep wound or an open fracture for example, or be a complication of a surgical procedure, such as for example the placement of an implant, prosthesis, plate or screw, what is commonly called infections on foreign material (or implanted medical device). These osteoarticular infections are difficult to treat, especially for joint prosthetic infections, as the bacteria attach to the implant materials, making the antibiotics ineffective and requiring surgical treatment to control or resorb the infection.
  • osteoarticular infections can be particularly difficult because of the heaviness and duration of antibiotic therapy with the use of appropriate prior surgery to control or resorb the infection. Indeed, current treatments for such infections generally require:
  • the present invention aims to provide a solution for treating or preventing bacterial infections affecting a joint, a bone or developing at an implanted medical device, and more particularly an osteoarticular infection, making it possible to compensate at least in part for the deficiencies and / or disadvantages detailed above.
  • the present invention aims in particular to provide effective solutions to deliver a sufficient therapeutic amount of antibiotic (s), and preferably over a prolonged period, within the place of a bacterial infection or potentially subject to a bacterial infection.
  • the present invention mainly relates to lipid nanocapsules comprising a liquid or semi-liquid lipid core at ambient temperature in which at least one antibiotic chosen from daptomycin, vancomycin and rifampicin, and mixtures thereof, is incorporated, the heart being wrapped with a solid lipid shell at room temperature.
  • the present invention also relates to lipid nanocapsules comprising a liquid or semi-liquid lipid core at ambient temperature in which at least one antibiotic chosen from daptomycin, vancomycin, rifampicin, and mixtures thereof is incorporated, the heart being enveloped in a lipid shell solid at room temperature, for use in treating or preventing a bacterial infection affecting a joint, bone or developing at an implanted medical device, preferably an osteoarticular bacterial infection.
  • At room temperature means, in the context of the present invention, at a temperature between 15 ° C and 25 ° C.
  • An implanted medical device is a medical device already present in the body of a man or an animal. These include an implant, a prosthesis, a plate or a screw.
  • the antibiotic incorporated into the liquid or semi-liquid lipid core at ambient temperature of the nanocapsules according to the invention comprises at least daptomycin.
  • the antibiotic incorporated in the liquid or semi-liquid lipid core at ambient temperature of the nanocapsules according to the invention consists of daptomycin.
  • the nanocapsules according to the invention comprise at least one or any suitable combination of the following characteristics:
  • the liquid or semi-liquid lipid core comprises, or consists essentially of, one or more triglycerides, one or more fatty acid esters, or a mixture thereof,
  • the solid envelope comprises, or essentially consists of, a lipophilic surfactant which is a phosphatidylcholine,
  • the envelope comprises a hydrophilic surfactant which is an amphiphilic derivative of poly (ethylene glycol) (PEG) or a polymer incorporating poly (ethylene glycol) (PEG),
  • the nanocapsules are used topically or parenterally.
  • the nanocapsules considered according to the invention are used in the form of a pharmaceutical composition containing them, in association where appropriate with at least one excipient and / or additive and / or pharmaceutically acceptable solvent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the nanocapsules according to the invention in combination where appropriate with at least one excipient and / or additive and / or pharmaceutically acceptable solvent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the nanocapsules according to the invention and at least one excipient and / or additive and / or pharmaceutically acceptable solvent, for its use for treating or preventing a bacterial infection affecting a joint, a bone or developing at the level of an implanted medical device, preferably an osteoarticular bacterial infection.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one or any appropriate combination of the following characteristics:
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one active principle distinct from the antibiotic (s) chosen from daptomycin, vancomycin, rifampicin, and mixtures thereof (also referred to herein as “antibiotic (s) required”), whether or not encapsulated in lipid nanocapsules, liposomes or micelles,
  • the pharmaceutical composition is a homogeneous suspension or a gel; the pharmaceutical composition is used topically or parenterally.
  • topical means that the nanocapsules, whether or not conveyed in a pharmaceutical composition, are administered directly in contact with the bacterial infection or within the place itself. potentially subject to bacterial infection.
  • topical administration is illustrated by administration of these nanocapsules directly to the relevant joint or bone.
  • the classification of topical administration intends to characterize, within the meaning of the invention, a localized administration at the very level of the bacterial infection affecting a joint, a bone or developing at the level of an implanted medical device, or potentially subject to bacterial infection.
  • the present invention also relates to an internal medical device based on a material comprising, or being at least partially coated, nanocapsules according to the invention or the pharmaceutical composition according to the invention.
  • An internal medical device is said to be “internal” because intended to be implanted in humans or animals.
  • An internal medical device may be an implant, a prosthesis, a plate, a screw, a bandage, a compress or a gauze.
  • An internal medical device according to the invention is therefore itself used as a vehicle of nanocapsules according to the invention.
  • the bacterial infections according to the invention are those affecting a joint, a bone or developing at the level of an implanted medical device, namely infections associated with the use of medical devices intended to be implanted in humans or humans. animal and already present in the body of said man or said animal.
  • treated infections include those caused by cocci Gram positive (staphylococci, enterococci and streptococci ).
  • the inventors have found that conveying the antibiotic (s) considered according to the invention in nanocapsules according to the invention makes it possible to improve the efficacy of said antibiotic (s), or even to confer on the said (s) antibiotic (s) hitherto undocumented efficacy against osteoarticular bacterial infection.
  • nanocapsules according to the invention make it possible effectively to use against these infections antibiotics that are nevertheless judged to be ineffective or not sufficiently effective when they are administered as such, that is to say in a non-encapsulated form, by orally or parenterally at the recommended doses.
  • daptomycin as monotherapy is not effective in treating a bacterial infection of the bone or joint and should generally be combined with another antibiotic, including rifampicin (M. Lefebvre et al. International Journal of Antimicrobial Agents, 36, 2010: 542-544).
  • rifampicin M. Lefebvre et al. International Journal of Antimicrobial Agents, 36, 2010: 542-544.
  • the on-site administration of the infection of daptomycin as sole antibiotic carried in nanocapsules according to the invention is effective with respect to a Bacterial infection in a bone or joint.
  • the nanocapsules according to the invention advantageously allow a targeted local release of the antibiotic, or the combination of antibiotics, and are particularly effective against a bacterial infection staphylococcus aureus (ie staphylococcus aureus).
  • the nanocapsules according to the invention allow the implementation of a significantly reduced amount of an antibiotic to obtain an antibacterial effect similar to or even greater than that obtained with a considerably greater amount of the same non-encapsulated antibiotic according to the invention.
  • This effectiveness at reduced doses of antibiotics may be particularly beneficial for reducing the risks of resistance to these antibiotics by the bacteria causing the infections to be treated, or even minimizing the number of stages of treatment of said infection and thus reduce significantly the risk of recurrence of the infection.
  • Figure 1 shows the bactericidal rates of non-encapsulated daptomycin and encapsulated daptomycin to MRSA ATCC 33591.
  • Figure 2 shows the bactericidal rates of non-encapsulated daptomycin and encapsulated daptomycin to S. epidermidis 5500.
  • Figure 3 shows the ED50s of non-encapsulated daptomycin and encapsulated daptomycin in a model of experimental sepsis with Staphylococcus aureus MRSA BCB8 (survival curves).
  • Figure 4 shows bone marrow (BM) and cortical bone (OS) bacterial load determination after treatment with a single 50 mg dose of gel-encapsulated daptomycin in an infection model.
  • experimental osteo-articular MRSA BCB8 (* p ⁇ 0.05 versus control).
  • FIG. 5 represents the determination of the bacterial load in the bone marrow after treatment with a single dose of 50 mg of encapsulated daptomycin in the lipid nanocapsules according to the invention incorporated into a gel in comparison with other antibiotics administered by iv (intravenous) in a model of experimental osteoarticular infection with MRS A BCB8 (* p ⁇ 0.05 versus control and other antibiotic groups).
  • FIG. 6 represents the determination of the bacterial load at the level of the cortical bone after treatment with a single dose of 50 mg of encapsulated daptomycin in the lipid nanocapsules according to the invention incorporated in a gel in comparison with other antibiotics administered by iv route in a model of experimental osteoarticular infection with MRSA BCB8 (* p ⁇ 0.05 versus control and other antibiotic groups).
  • FIG. 6 represents the determination of the bacterial load at the level of the cortical bone after treatment with a single dose of 50 mg of encapsulated daptomycin in the lipid nanocapsules according to the invention incorporated in a gel in comparison with other antibiotics administered by iv route in a model of experimental osteoarticular infection with MRSA BCB8 (* p ⁇ 0.05 versus control and other antibiotic groups).
  • FIG. 8 represents the determination of the bacterial load at the level of the cortical bone after treatment with a single dose of 50 mg of daptomycin encapsulated in the lipid nanocapsules according to the invention incorporated into a gel in comparison with other antibiotics administered by topically and incorporated into a biomaterial in a model of experimental osteoarticular infection with MRSA BCB8 (* p ⁇ 0.05 versus control and other antibiotic groups).
  • the lipid nanocapsules according to the invention designate a distinct architecture of nanoparticles such as micelles, inverse micelles or particles with liposomal architecture.
  • the lipid nanocapsules according to the invention consist of vesicles of nanometric size, that is to say whose three dimensions are less than 1000 nm.
  • the lipid nanocapsules according to the invention have a size less than 100 nm, preferably a size between 10 and 50 nm, advantageously between 17 and 25 nm.
  • the lipid nanocapsules according to the invention have a homogeneous size distribution, a high encapsulation yield and a viscosity suitable for topical administration.
  • the lipid nanocapsules according to the invention comprise a core, or core, lipidic liquid or semi-liquid, in which a lipophilic or hydrophilic active principle is incorporated, a core surrounded by a rigid envelope.
  • a “semi-liquid” medium should be understood as a medium having a higher viscosity than a liquid medium.
  • the "semi-liquid” medium is obtained by any suitable means, for example from the medium in liquid form, from preferably by the addition of gelling agents. Nevertheless, the semi-liquid medium may also consist of a compound or combination of compounds having a viscosity adequate to behave as a gel.
  • the liquid or semi-liquid lipid core comprises, or essentially consists of, a liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature, for example a triglyceride or a fatty acid ester or one of their mixtures.
  • the active ingredient is in the form of a reverse micellar system in the lipid core.
  • the liquid or semi-liquid lipid core comprises an oily phase comprising at least one liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature, advantageously at least one triglyceride, a fatty acid ester, or a mixture thereof, and at least one heat-sensitive, hydrophilic and non-ionic surfactant, preferably in combination with a lipophilic surfactant.
  • the hydrophilic active ingredient may also be in the form of hydrophilic micro-domains or a microemulsion with a water-in-oil character comprising an oily phase stabilized with at least one lipophilic surfactant and a hydrophilic phase incorporating the active principle.
  • the nanocapsules according to the invention are those described in WO0164328, WO2009004214, WO2009001019 and WO2010067037, the content of which is incorporated in the present application.
  • the fatty substance represents 20 to 60%, preferably 25 to 50% by weight of the nanocapsules. It is preferably chosen from C8 to C18 fatty acid esters, advantageously C8 to C12 fatty acid esters. It may be, for example, ethyl palmitate, ethyl oleate, ethyl myristate, isopropyl myristate, octyldodecyte myristate, and mixtures thereof. It can also be chosen from synthetic or naturally occurring triglycerides, unsaturated, monounsaturated or polyunsaturated, natural sources including animal fats or vegetable oils, for example soybean oils, or sources thereof. long chain triglycerides (LCT). Nevertheless, medium chain triglycerides (MCI) having a carbohydrate chain of 8 to 12 carbon atoms are also conceivable.
  • C8 to C18 fatty acid esters advantageously C8 to C12 fatty acid esters. It may be, for example,
  • the heat-sensitive, hydrophilic and nonionic surfactant is chosen from emulsifying surfactants of the oil-in-water type which have a balance.
  • hydrophilic-lipophilic (HLB) ranging from 8 to 18, preferably from 10 to 16.
  • they are chosen from ethoxylated fatty alcohols, ethoxylated fatty acids, partial glycerides of ethoxylated fatty acids, acid triglycerides. polyethoxylated fatty acids, and mixtures thereof.
  • polyethoxylated fatty acids for example stearic acid, polyoxyethylenated fatty alcohol ethers, polyoxyethylenated non-phenyl ethers, polyoxyethylenated hydroxylphenyl ethers.
  • the lipophilic surfactant is based on phospholipids, advantageously phosphatidylcholines, however, it may also be phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidic acid and phosphatidylethanolamine. They can be natural or synthetic.
  • the rigid envelope surrounding the lipid core comprises, preferably consists essentially of a lipophilic surfactant.
  • the lipophilic surfactant is preferably a phospholipid, advantageously a phosphatidylcholine representing 40 and 80% by weight of the nanocapsule.
  • synthetic compounds such as polysorbates, polyethoxylated sorbitol fatty acid esters, fatty acid polyethylene glycol esters, for example from oil castor oil, polyethoxylated fatty acids, for example stearic acid, polyoxyethylenated fatty alcohol ethers, polyoxyethylenated non-phenyl ethers, polyoxyethylenated hydroxylphenyl ethers.
  • the rigid envelope may further comprise a nonionic hydrophilic or amphiphilic surfactant, which may preferably represent between 2% and 10% by weight of the nanocapsules, advantageously around 8%.
  • the hydrophilic surfactant is an amphiphilic derivative of poly (ethylene glycol) (PEG), preferably having a molar mass of the poly (ethylene glycol) portion greater than or equal to 1000 g / mol, preferably greater than or equal to 1000 g / mol. or equal to 2,000 g / mol. It may also be a compound, preferably a "pegylated" polymer, that is to say comprising poly (ethylene glycol) (PEG) groups.
  • the hydrophilic surfactant is 2-hydroxystearate polyethylene glycol (Solutol® HS 15 BASF).
  • a surfactant derived from PEG, or a pegylated compound within the rigid envelope, or on the surface of the rigid envelope, has the advantage of giving a stealth character to the nanocapsules. to the immune system of the treated patient. It should be noted that this stealth character can also be obtained by integrating into the rigid envelope, or covering it, poly-N-vinylpyrrolidones or polyvinyl alcohol.
  • the rigid envelope may further comprise, within or on its surface, one or more compounds making it possible to render the nanocapsules bio-compatible or bio-absorbable and / or allowing the targeting of the nanocapsules towards the specific target to be treated or the bacteria to be treated. the origin of the infection, or stimulating the immune system.
  • These compounds are chosen, integrated in the rigid envelope or cover, by any suitable means. It may be, for example, chitosan, gelatin, sodium alginate, albumin, saccharides and / or polysaccharides.
  • the lipid nanocapsules according to the invention further comprise one or more lipophilic or lipodispersible, water-soluble or water-dispersible antibiotics.
  • Antibiotics which are slightly liposoluble in the oily phase may be dissolved beforehand in a co-solvent, for example N, N-dimethylacetamide.
  • a co-solvent for example N, N-dimethylacetamide.
  • water-soluble antibiotics they are preferably in the nanocapsules in the form of a reverse micellar system.
  • the antibiotics are selected from daptomycin, vancomycin, rifampicin, and mixtures thereof.
  • the encapsulated antibiotic (s) chosen from daptomycin, vancomycin and rifampicin may represent up to 50% by weight of the lipid nanocapsules according to the invention relative to the weight total of said lipid nanocapsules.
  • the lipid nanocapsules according to the invention may also comprise one or more other active ingredients distinct from the antibiotic (s) required according to the invention, for example a vitamin, an analgesic, an anti-inflammatory, a growth hormone, an anti-cancer, an antiseptic, a hemostatic, and their mixtures.
  • active ingredients distinct from the antibiotic (s) required according to the invention, for example a vitamin, an analgesic, an anti-inflammatory, a growth hormone, an anti-cancer, an antiseptic, a hemostatic, and their mixtures.
  • the lipid nanocapsules are nanocapsules known under the trade name "Soludots" from the company CARLINA Technologies. They comprise a lipid core based on medium chain triglycerides, caprylic and / or capric acids, for example Labrafac® WL 1349 from Gattefossé and / or Captex® 8000 from Abitec, which is a tricaprylate of glycerol. .
  • the core is stabilized by a solid envelope consisting of phospholipids, for example a lecithin (Lipoid P75-3 or a soy lecithin known as Lipoid S75-3 from Lipoid GmbH, comprising about 69% phosphatidylcholine and about 9 % phosphatidyl ethanolamine) and a nonionic hydrophilic surfactant, such as polyethylene glycol stearate (polyethylene glycol-660 2-hydroxystearate sold under the name Solutol® HS 15 by BASF).
  • the heart further comprises Daptomycin with an encapsulation yield of 88%.
  • These lipid nanocapsules have an average diameter of about 22 nm, with a homogeneous size distribution.
  • the lipid nanocapsules are the "Soludots" as described above, but the lipid core of which further comprises an additive, a nonionic excipient dispersible in water, for example Labrasol ® from Gattefossé, based on PEG ester compounds and a fraction of glycerides.
  • the heart comprises Daptomycin, with an encapsulation yield of about 100%.
  • the nanocapsules have an average diameter of about 17.5 nm, with a homogeneous size distribution and a polydispersibility index of between 0.14 and 0.17.
  • lipid nanocapsules according to the invention comprising a liposoluble active principle are preferably obtained by implementing the methods as described in WO0164328 and WO2009004214, the content of which is incorporated in the present application.
  • the method for obtaining the nanocapsules comprises the steps of:
  • an oil / water emulsion containing an oily phase, a nonionic hydrophilic surfactant, a solid lipophilic surfactant at 20 ° C., and an oily, soluble or dispersible phase-soluble or dispersible antibiotic aqueous.
  • the compounds are heated to a temperature T2, then cooled to a temperature T1, (T1 ⁇ T2). After a certain number of temperature cycles, a water / oil emulsion is obtained.
  • the aqueous phase of the oil / water emulsion may also contain 1 to 4% of a salt such as sodium chloride. Changing the salt concentration causes a shift in the phase inversion zone. The higher the salt concentration, the lower the phase inversion temperature. Thus, the incorporation of hydrophobic thermosensitive antibiotics can be done at a lower temperature.
  • phase inversion temperature HP
  • T1 preferably greater than T1
  • This step consists in a rapid cooling (or quenching) of the oil / water emulsion at a temperature in the region of Tl, preferably greater than T1, with magnetic stirring, diluting it between 3 and 10 times with water. deionized at 2 ° C +/- 1 ° C discarded in the fine emulsion. The particles obtained are stirred for 5 minutes.
  • the method for obtaining the nanocapsules comprises the steps of:
  • nanocapsules comprising the antibiotic and formed of a liquid lipid core at room temperature, coated with a solid lipid film at room temperature.
  • lipid nanocapsules according to the invention comprising a water-soluble active principle are preferably obtained by implementing the methods as described in WO2009001019 and WO2010067037, the content of which is incorporated in the present application.
  • the method for obtaining the nanocapsules comprises the steps of:
  • an oil-in-water emulsion comprising at least one water-soluble or water-dispersible antibiotic in the form of an inverse micellar system or at least one antibiotic in the aqueous phase of the emulsion, the emulsion further comprising at least a surfactant system containing at least one thermosensitive, nonionic and hydrophilic surfactant, and optionally a lipophilic surfactant,
  • the method for obtaining the nanocapsules comprises the steps of:
  • microemulsion distinct from the first microemulsion, formulated by phase inversion of an emulsion and stabilized by at least one thermosensitive, nonionic and hydrophilic surfactant,
  • nanocapsules comprising the hydrophilic antibiotic and being formed of a lipid core, liquid at room temperature and coated with a solid film at room temperature.
  • the nanocapsules according to the invention are formulated within a pharmaceutical composition.
  • This pharmaceutical composition is advantageously compatible with the various modes of administration usually considered in the therapeutic field.
  • nanocapsules prove to be particularly effective when they are directly brought into contact with the infectious site or the site potentially subject to infection
  • pharmaceutical formulations compatible with administration by the topical or parenteral route are more particularly preferred according to the invention pharmaceutical formulations compatible with administration by the topical or parenteral route.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may comprise lipid nanocapsules comprising at least one antibiotic chosen from daptomycin, vancomycin and rifampicin, and mixtures thereof.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one active ingredient distinct from said antibiotic (s) chosen from daptomycin, vancomycin or rifampicin.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may also comprise lipid nanocapsules according to the invention which are distinct from one another by the nature of the antibiotic (s) incorporated therein) and / or by the nature of the heart.
  • lipid nanocapsules according to the invention and / or by the nature of the lipid shell of the lipid nanocapsules according to the invention are distinct from one another by the nature of the antibiotic (s) incorporated therein) and / or by the nature of the heart.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may simultaneously comprise lipid nanocapsules according to the invention comprising as sole antibiotic daptomycin and other lipid nanocapsules according to the invention comprising at least one antibiotic selected from daptomycin, vancomycin, rifampicin, and mixtures thereof, or even said antibiotic (s) is / are distinct from daptomycin.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may also comprise at least one different active ingredient) of said antibiotic (s) required according to the invention, encapsulated or not in lipid nanocapsules, lipid nanocapsules with lipid core liquid or semi-liquid at room temperature and solid envelope at room temperature, liposomes or micelles.
  • the additional active principle (s) may be (are) a distinct antibiotic (s) of said antibiotic (s) chosen from daptomycin, vancomycin or rifampicin, vitamins, minerals, analgesics, anti-inflammatories, growth hormones, anti-cancer drugs, antiseptics, haemostatics, and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the invention further comprises at least one excipient and / or additive and / or pharmaceutically acceptable solvent.
  • excipient (s) and / or additive (s) and / or pharmaceutically acceptable solvent (s) are all compounds, or any combination of suitable compounds, chosen according to the mode of administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition is a homogeneous suspension of the lipid nanocapsules according to the invention.
  • This is a colloidal dispersion of the lipid nanocapsules according to the invention in a dispersing medium comprising one or more substances forming a continuous phase.
  • it is a liquid suspension in which the dispersing medium is one or more pharmaceutically acceptable liquids.
  • the nanocapsules according to the invention may be present in a pharmaceutical composition in a content ranging from 2 to 99% by weight, or even from 5 to 90% by weight, or even from 10 to 80% by weight, or even from 20 to 70% by weight. % by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention has many advantages, among which a targeted, local, and prolonged delivery of the antibiotic, or combination of antibiotics, or combination of active ingredients.
  • a pharmaceutical composition according to the invention is advantageously adapted for administration directly at the level of the joint, the bone or the implanted medical device.
  • a pharmaceutical composition according to the invention is a gel.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is in the form of a suspension or a gel, it is applied topically. It can also be administered intra-lesionally, for example by injection.
  • the pharmaceutical composition it may be the homogeneous suspension described above which further comprises one or more compounds for gelation of the suspension, the compounds being any pharmaceutically acceptable gelling agent.
  • the gel according to the invention may thus additionally comprise hyaluronic acid, advantageously in a proportion of 1 to 3% by weight, still more advantageously in a proportion of 1% by weight, relative to the weight of said gel.
  • Such a gel according to the invention may also comprise any compounds or combination of suitable compounds for hemostasis.
  • the gel may comprise a salt of a metal, for example ferric sulphate or alumina chloride, thrombin.
  • the present invention also relates to internal medical devices comprising, or being at least partially covered, lipid nanocapsules according to the invention or the pharmaceutical composition according to the invention, in particular the gel or the suspension according to the invention.
  • medical device within the meaning of the present invention, is meant the generic term designating any instrument, apparatus, equipment, material or other article, used alone or in combination, for therapeutic purposes, for the control, the treatment or the treatment. attenuation of a disease.
  • internal medical device is meant a medical device adapted for direct application at the level of the joint, the bone or the implanted medical device.
  • An internal medical device also means a natural or synthetic element, made of any suitable material, biocompatible and / or bio-absorbable.
  • An internal medical device may be in particular a prosthesis, an implant, a plate or a screw, but also a dressing, a compress or a gauze.
  • the present invention further relates to an internal medical device according to the invention, for its use for treating or preventing a bacterial infection affecting a joint, a bone or developing at an implanted medical device, preferably said internal medical device being then represented by a bandage, a compress or a gauze.
  • an “implant” or “prosthesis” refers to a medical device dedicated to replacing a missing biological structure, supporting a damaged biological structure, or improving an existing biological structure.
  • implant may designate an element intended to be introduced and to remain in an organism for a longer or shorter duration. It may be, for example, an active implant (the operation of which requires a source of electrical energy), an electronic chip, an organ or an organ part, whether or not containing human or animal origin, of a tissue or part of tissue, whether or not containing cells of human or animal origin, a bone segment, a bone, a prosthesis, including a visual prosthesis or a prosthesis, bone prosthesis. In particular, it may be a cranial implant, a hip prosthesis or a bone implant.
  • Implants may include, for example, a joint implant, a cranial implant, a bone implant, a catheter, an implantable chamber.
  • a joint implant for example, a cranial implant, a bone implant, a catheter, an implantable chamber.
  • prostheses in the sense of the present invention it may be for example a hip prosthesis, knee.
  • the implant or the prosthesis according to the invention is a cranial implant, a hip prosthesis, a knee prosthesis, or a bone implant comprising the lipid nanocapsules according to the invention, whether or not contained in a pharmaceutical composition according to the invention.
  • the implant or the prosthesis is based on a biocompatible polymeric resin, a polymethylmethacrylate (PMMA) resin for example, a ceramic comprising mineral fillers, or a metal, such as for example titanium, or one or more metal alloys.
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • compresses or gauze they are dedicated to be placed in contact with a bone or a joint for the purpose of preventing or treating a bacterial infection, but also in contact with an implanted internal device (ie prosthesis, implant, plate or screw).
  • an implanted internal device ie prosthesis, implant, plate or screw.
  • the internal medical devices according to the invention have the advantage, on the one hand, of having antibacterial properties and thus of reducing infections related to their use or implantation in the body. They also allow a prolonged release of the antibiotics required according to the invention closer to the sites of infections and also to be able to combine antibacterial effects with other therapeutic effects such as anti-inflammatory, anti-thrombotic or promoting the endothelial cell culture.
  • lipid nanocapsules according to the invention or the pharmaceutical composition according to the invention can be used in any suitable manner to obtain the internal medical devices according to the invention.
  • the lipid nanocapsules according to the invention or the pharmaceutical composition according to the invention can be applied to at least a part of the surface of the dressing, compress or gauze, intended to come into contact with the site of the infection.
  • they can also be incorporated within the dressing, compress or gauze, by any means suitable for diffusion to the site of the infection.
  • the dressing, compress or gauze may be, or include, a woven or nonwoven fabric material made from natural fibers or synthetic fibers.
  • the dressing, the compress or the gauze may further comprise at least one other active principle, such as, for example, a scavenger compound, in free form or encapsulated in lipid nanocapsules, in lipid nanocapsules according to the invention, in liposomes or still in micelles.
  • a scavenger compound in free form or encapsulated in lipid nanocapsules, in lipid nanocapsules according to the invention, in liposomes or still in micelles.
  • the lipid nanocapsules according to the invention, or a composition comprising the pharmaceutical may cover at least a portion of the outer surface of an implant or a prosthesis, or be incorporated in said implant or said prosthesis, by any suitable means.
  • the pharmaceutical composition may be, for example, the gel or the suspension, as defined above.
  • the incorporation of said nanocapsules can also be carried out via a physiologically acceptable coating material of the implant or the prosthesis.
  • Such a coating material for the implant or the prosthesis is preferably based on natural or synthetic biocompatible polymers, polymers possibly modified to be bio-compatible. It may be polymethyl methacrylate (PMMA), polycaprolactone, poly (alkyl cyanoacrylates), poly (lactic-co-glycolic acid) (PGLA), poly (methacrylate-isobutene-monoisopropyl maleate) or hexamethyldisiloxane.
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PGLA poly (lactic-co-glycolic acid)
  • PGLA poly (methacrylate-isobutene-monoisopropyl maleate) or hexamethyldisiloxane.
  • the coating material of the implant or the prosthesis may further comprise additives, for example a stabilizer for lipid nanocapsules, such as, for example, chitosan.
  • the present invention also relates to the use of the nanocapsules as defined in the present invention, a pharmaceutical composition comprising them as described above, or an internal medical device as described above, for a targeted, local and prolonged delivery antibiotic (s) in a bacterial infection affecting a joint, bone or developing at an implanted medical device.
  • the present invention also relates to the use of the nanocapsules as defined in the present invention, a pharmaceutical composition comprising them as described above, or an internal medical device as described above, for targeted, local and prolonged delivery.
  • the present invention further relates to a method of prevention and / or treatment of a bacterial infection affecting a joint, bone or developing at an implanted medical device, said method comprising at least one step of administering to the site of the bacterial infection or potentially subject to such a bacterial infection , nanocapsules according to the invention, a pharmaceutical composition comprising them as described above, or an internal medical device as described above.
  • said method comprises a single step of administering said nanocapsules, said composition or said internal medical device.
  • a pharmaceutical composition or an internal medical device according to the invention and as described above can be prepared extemporaneously, that is to say a few minutes or even a few minutes. seconds, a few hours before their use to treat or prevent a bacterial infection affecting a joint, a bone or developing at an implanted medical device.
  • the lipid nanocapsules according to the invention may be incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier composition comprising at least one excipient and / or additive and / or pharmaceutically acceptable solvent, the pharmaceutical composition thus obtained being administered at the place where within the place of the bacterial infection, or even at the place potentially subject to a bacterial infection.
  • the present invention relates more particularly to a method of treating or preventing a bacterial infection affecting a joint, bone or developing at an implanted medical device, said method comprising at least the steps of:
  • step (d) administering the pharmaceutical composition obtained in step (c) at the place or within the place of infection, or at the place potentially subject to bacterial infection.
  • the present invention further relates to a kit or assembly for preventing and / or treating a bacterial infection affecting a joint, bone or developing at an implanted medical device, said kit comprising:
  • a pharmaceutically acceptable carrier composition comprising at least one excipient and / or additive and / or a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the pharmaceutically acceptable carrier composition may further comprise at least one active principle distinct from the antibiotic (s) required, encapsulated or otherwise in lipid nanocapsules, liposomes or micelles.
  • said distinct active ingredient is chosen from an antibiotic distinct from the antibiotic (s) chosen from daptomycin, vancomycin and rifampicin, a vitamin, minerals, an analgesic, an anti-inflammatory, a hormone growth, an anti-cancer, an antiseptic, a hemostatic, and mixtures thereof.
  • the lipid nanocapsules according to the invention may be incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier composition comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient and / or additive and / or solvent, the resulting mixture being associated with an internal medical device before its use or implantation in the body.
  • the resulting mixture is integrated into the material of the internal medical device, or covers at least a portion of the surface of the material constituting the internal medical device, prior to use or implantation into the body of said internal medical device.
  • the present invention also relates to a method of sustained release of at least one antibiotic selected from daptomycin, vancomycin, rifampicin, and mixtures thereof, for preventing and / or treating a bacterial infection affecting a joint, bone or developing at level of an implanted medical device, said method comprising:
  • the lipid nanocapsules used in the method described above are in the form of a pharmaceutical composition as described above.
  • the present invention more particularly relates to a method of treating or preventing a bacterial infection affecting a joint, bone or developing at an implanted medical device, said method comprising at least the steps of:
  • step (ii) or (c) in the above methods for associating the lipid nanocapsules or a pharmaceutical composition comprising them with an internal medical device consists in integrating the lipid nanocapsules according to the invention. or the pharmaceutical composition comprising them in the material constituting the internal medical device before and / or simultaneously with the use or implantation in the body of said internal medical device.
  • step (ii) or (c) in the above methods for associating the lipid nanocapsules or a pharmaceutical composition comprising them with an internal medical device consists in covering with lipid nanocapsules. according to the invention or a pharmaceutical composition comprising at least a part of the surface of the constituent material of the internal medical device before and / or simultaneously with the use or implantation in the body of said internal medical device.
  • the above embodiments are advantageous in several ways. They provide sustained release over time of the antibiotic (s) at the site of the bacterial infection or at the site potentially subject to bacterial infection.
  • Lipid nanocapsules according to the invention of 17 nm, having a polydispersibility index of 0.12, and comprising 34.68 ⁇ 2.13 mg / ml of daptomycin were prepared and incorporated into a suspension.
  • the therapeutic efficacy of the suspension was studied in vitro (MIC, CMB and bactericidal rates), and in vivo to determine the effective dose 50 (ED50).
  • Minimal Inhibitory Concentration MIC
  • CMB Minimal Bactericidal Concentration
  • the bactericidal rate of the non-encapsulated daptomycin and the daptomycin encapsulated in the lipid nanocapsules according to the invention was determined at 1, 8 and 32 times the MIC, and at 3H, 6H and 24h after exposure (FIGS. and 2) on two forms (species) of staphylococci.
  • the bactericidal rates of the non-encapsulated daptomycin and of the daptomycin encapsulated in the lipid nanocapsules according to the invention are substantially equivalent. This shows that the encapsulation of daptomycin does not modify the bactericidal kinetics of the encapsulated form because we can observe a decrease in bacterial loads proportional to the concentration (1, 8 and 32 times the MIC) and equivalent between the two forms, encapsulated and non-encapsulated, of daptomycin.
  • the in vivo bioassay of lipid nanocapsules was performed using three assays, one for the determination of survival rates and effective doses (ED50) in an experimental sepsis model with Staphylococcus aureus MRSA BCB8 (MIC).
  • daptomycin 0.5 mg / L
  • the second concerns a study efficacy of the two forms of daptomycin (encapsulated in the lipid nanocapsules according to the invention or non-encapsulated) administered iv in a model of osteoarticular infection of the rabbit Staphylococcus aureus MRSA BCB8
  • the last relates to a study of the efficacy of daptomycin encapsulated in the lipid nanocapsules according to the invention for a local depot as opposed to untreated control groups and groups treated with other antibiotics administered locally or iv. (intravenous) in a model of osteoarticular infection of Staphylococcus aureus rabbit MRSA BCB8.
  • the first test is a mouse model of experimental peritonitis, based on the use of increasing doses of antibiotics. This model makes it possible to calculate effective doses (ED50) using the Reed & Muench method described by L.J. Reed et al. in "A simple method of estimating the percent endpoints. Am. J. Hyg. 27: 493-71938. The results are given in Table 3 and Figure 3.
  • the ED50 of the non-encapsulated daptomycin is 5.08 mg / kg and 5.13 mg / kg for the daptomycin encapsulated in the lipid nanocapsules according to the invention.
  • the second test consists in evaluating the efficacy of a treatment administered by the iv route or by a local form, of an osteoarticular infection in an experimental model in the rabbit with daptomycin encapsulated in the nanocapsules according to the invention in comparison with non-encapsulated daptomycin.
  • the model is that described by A. Gaudin et al. in "A new experimental model of acute osteomyelitis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in rabbit. Lett Appl Microbiol. 2011; 52 (3): 253-7.
  • daptomycin (encapsulated or non-encapsulated) was used at a concentration of 26 mg / kg / day (a corresponding dose in humans at 6 mg / kg / day) for four days.
  • the nanocapsules used had a size of 19 nm, with a polydispersibility index of 0.19 and a daptomycin concentration in the particles of 41.3 ⁇ 2.9 mg / ml.
  • the rabbits were treated at one time, at 50 mg daptomycin / rabbit, using a gel comprising daptomycin (35.2 ⁇ 2.4 mg / ml) encapsulated in nanocapsules.
  • Daptomycin was chosen in this experimental model of osteoarticular infection because it is not indicated in osteoarticular infections because of its low efficiency.
  • lipid nanocapsules according to the invention comprising a liquid or semi-liquid lipid core at room temperature, surrounded by a rigid envelope at room temperature, makes it possible to use an antibiotic that was not used to treat a bacterial infection. previously for lack of effectiveness when used at usual doses.

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Abstract

La présente invention concerne des nanocapsules lipidiques comprenant un cœur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante dans lequel est incorporé au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges, le cœur étant enveloppé d'une enveloppe lipidique solide à température ambiante, et une composition pharmaceutique comprenant de telles nanocapsules, pour leur utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté. La présente invention porte également sur des dispositifs médicaux ou une composition pharmaceutique comprenant de telles nanocapsules.

Description

NANOCAPSULES LIPIDIQUES COMPRENANT UN ANTIBIOTIQUE ET LEURS UTILISATIONS EN THERAPIE
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention se rapporte à des nanocapsules lipidiques comprenant au moins un antibiotique, à des compositions pharmaceutiques et des dispositifs médicaux comprenant de telles nanocapsules, et à leur utilisation en thérapie.
ART ANTERIEUR
Une infection désigne généralement la colonisation et la multiplication de micro-organismes au sein d'un organisme vivant ou d'un ou plusieurs de ses organes. Ces micro-organismes peuvent être des virus, des bactéries, des parasites ou des champignons.
Parmi les infections, celles provoquées par des bactéries sont plus particulièrement préoccupantes du fait de la survenue de résistances aux antibiotiques, une résistance qui peut être accélérée et aggravée si l'antibiotique utilisé s'avère peu efficace à atteindre le lieu de l'infection.
Généralement, les antibiotiques sont délivrés au patient par voie orale ou parentérale. Le mode d'administration influe fortement sur les propriétés pharmacologiques des antibiotiques et généralement détermine leur utilisation pour le traitement de certaines infections et pas d'autres, en raison, notamment, d'une latence dans leurs actions thérapeutiques et par une quantité insuffisante de principe actif atteignant le site de l'infection.
Par conséquent, des efforts sur la formulation galénique des antibiotiques ont été déployés afin d'améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, notamment en développant des formes galéniques particulières et en employant des excipients particuliers.
Il a également été proposé d'incorporer les antibiotiques dans des nanoparticules, des mi celles ou des liposomes. Néanmoins, les vecteurs proposés présentent de nombreux inconvénients parmi lesquels un faible rendement d'encapsulation des antibiotiques.
De plus, le traitement des infections touchant certains organes ou parties du corps reste difficile à mettre en œuvre car il n'existe pas de solution efficace pour délivrer une quantité thérapeutique suffisante au sein même de l'infection. Sont en particulier concernées par cette difficulté, les infections touchant les os, les articulations ou des infections se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, tel qu'un implant ou une prothèse, et pour lesquelles il est souvent nécessaire de mettre en œuvre un traitement chirurgical supplémentaire afin de résorber l'infection.
Pour ne parler que des infections ostéo-articulaires, ce sont des pathologies graves qui touchent un os ou une articulation. Elles peuvent survenir spontanément à la suite d'une septicémie, après une plaie profonde ou une fracture ouverte par exemple, ou bien constituer une complication d'un acte chirurgical, comme par exemple la pose d'un implant, prothèse, plaque ou vis, ce que l'on appelle communément les infections sur matériel étranger (ou dispositif médical implanté). Ces infections ostéo-articulaires sont difficiles à traiter, surtout s' agissant des infections sur prothèses articulaires, car les bactéries se fixent sur les matériaux des implants, rendant les antibiotiques peu efficaces et nécessitant un traitement chirurgical afin de contrôler ou résorber l'infection.
H est souligné que le traitement des infections ostéo-articulaires peut être particulièrement difficile en raison de la lourdeur et de la durée de r antibiothérapie avec le recours à une chirurgie préalable adaptée afin de contrôler ou résorber l'infection. En effet, les traitements actuels de telles infections requièrent en général :
- la réalisation d'un acte chirurgical pour contrôler ou résorber l'infection, lequel, pour des raisons évidentes, est inconfortable et contraignant pour le patient et présente un risque pour la santé du patient ;
- l'administration par voie intraveineuse d'antibiotiques durant plusieurs jours, ce qui est également inconfortable et contraignant pour le patient ; et
- une période post-opératoire de rééducation, souvent invalidante et nécessitant un arrêt de travail.
Enfin, les traitements actuels de telles infections ne sont pas toujours suffisamment satisfaisants et/ou efficaces et il est alors nécessaire de réitérer le processus de traitement et de rééducation décrits ci-dessus.
BUTS DE L'INVENTION
La présente invention vise à fournir une solution pour traiter ou prévenir les infections bactériennes touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, et plus particulièrement une infection ostéo-articulaire, permettant de suppléer au moins en partie aux déficiences et/ou inconvénients détaillés ci- dessus.
La présente invention vise en particulier à fournir des solutions efficaces pour délivrer une quantité thérapeutique suffisante d' antibiotique(s), et de préférence sur une période prolongée, au sein même du lieu d'une infection bactérienne ou potentiellement sujet à une infection bactérienne. RESUME DE L'INVENTION
La présente invention concerne au principal des nanocapsules lipidiques comprenant un cœur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante dans lequel est incorporé au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges, le cœur étant enveloppé d'une enveloppe lipidique solide à température ambiante.
La présente invention concerne également des nanocapsules lipidiques comprenant un cœur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante dans lequel est incorporé au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges, le cœur étant enveloppé d'une enveloppe lipidique solide à température ambiante, pour leur utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, de préférence une infection bactérienne ostéo-articulaire.
L'expression « à température ambiante » signifie, dans le cadre de la présente invention, à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Un dispositif médical implanté selon l'invention est un dispositif médical déjà présent dans l'organisme d'un Homme ou d'un animal. Il s'agit notamment d'un implant, d'une prothèse, d'une plaque ou d'une vis.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'antibiotique incorporé dans le cœur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante des nanocapsules selon l'invention comprend au moins la daptomycine.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'antibiotique incorporé dans le cœur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante des nanocapsules selon l'invention consiste en la daptomycine.
Selon des modes préférés de l'invention, les nanocapsules selon l'invention comprennent au moins une, ou une combinaison quelconque appropriée, des caractéristiques suivantes :
- le noyau lipidique liquide ou semi-liquide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un ou plusieurs triglycérides, d'un ou plusieurs esters d'acide gras, ou un de leurs mélanges,
- l'enveloppe solide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un tensio- actif lipophile qui est une phosphatidylcholine,
- l'enveloppe comprend un tensio- actif hydrophile qui est un dérivé amphiphile du poly(éthylène glycol) (PEG) ou un polymère incorporant du poly(éthylene glycol) (PEG),
- les nanocapsules sont utilisées par voie topique ou voie parentérale. Avantageusement, les nanocapsules considérées selon l'invention sont mises en œuvre sous la forme d'une composition pharmaceutique les contenant, en association le cas échéant avec au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable.
Ainsi, la présente invention concerne également sur une composition pharmaceutique comprenant les nanocapsules selon l'invention en association le cas échéant avec au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant les nanocapsules selon l'invention et au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, de préférence une infection bactérienne ostéo- articulaire.
Selon des modes préférés de l'invention, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins une, ou une combinaison quelconque appropriée, des caractéristiques suivantes :
- la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un principe actif distinct du/des antibiotique(s) choisi(s) parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges (également désigné(s) dans la présente description par l'expression « antibiotique(s) requis »), encapsulées) ou non dans des nanocapsules lipidiques, des liposomes ou des micelles,
- la composition pharmaceutique est une suspension homogène ou un gel, - la composition pharmaceutique est utilisée par voie topique ou voie parentérale.
Au sens de l'invention, et notamment au vu des indications spécifiques considérées, le terme « topique » signifie que les nanocapsules, véhiculées ou non dans une composition pharmaceutique, sont administrées directement au contact de l'infection bactérienne ou au sein même du lieu potentiellement sujet à une infection bactérienne. Par exemple, dans le cas du traitement d'une infection bactérienne ostéo-articulaire, l'administration par voie topique est illustrée par une administration de ces nanocapsules directement au niveau de l'articulation ou de l'os concerné(e). En d'autres termes, la qualification d'adrninistration topique entend caractériser au sens de l'invention une administration localisée au niveau même de l'infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ou potentiellement sujet à une infection bactérienne.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne aussi un dispositif médical interne à base d'un matériau comprenant, ou étant au moins partiellement recouvert, des nanocapsules selon l'invention ou de la composition pharmaceutique selon l'invention.
Un dispositif médical interne est dit « interne » car destiné à être implanté chez l'Homme ou r animai.
Un dispositif médical interne selon l'invention peut être un implant, une prothèse, une plaque, une vis, un pansement, une compresse ou une gaze.
Un dispositif médical interne selon l'invention est donc lui même mis à profit à titre de véhicule de nanocapsules conformes à l'invention.
Les infections bactériennes selon l'invention sont celles touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, à savoir des infections associées à l'usage de dispositifs médicaux destinés à être implantés chez l'Homme ou l'animal et déjà présent dans l'organisme dudit Homme ou dudit animal.
En particulier, les infections traitées englobent celles induites par les cocci à Gram positif (staphylocoques, entérocoques et streptocoques...).
De manière inattendue, et comme il ressort des exemples ci-après, le fait de véhiculer les antibiotiques considérés selon l'invention dans des nanocapsules lipidiques conformes à l'invention s'avèrent avantageuses à plusieurs titres.
Ainsi, les inventeurs ont constaté que le fait de véhiculer le ou les antibiotiques considérés selon l'invention dans des nanocapsules selon l'invention permet d'améliorer l'efficacité dudit/desdits antibiotique(s), voire de conférer au(x)dit(s) antibiotique(s) une efficacité jusqu'ici non documentée, à l'égard d'une infection bactérienne ostéo- arti cul aire.
Les nanocapsules selon l'invention permettent en effet d'utiliser efficacement contre ces infections des antibiotiques pourtant jugés inefficaces ou pas suffisamment efficaces lorsqu'ils sont administrés en tant que tel, c'est-à-dire sous une forme non- encapsulée, par voie orale ou parentérale aux doses recommandées.
Ainsi, il est connu que la daptomycine utilisée en monothérapie n'est pas efficace pour traiter une infection bactérienne de l'os ou de l'articulation et doit généralement être combinée à un autre antibiotique, notamment la rifampicine (M. Lefebvre et al, lnternational Journal of Antimicrobial Agents, 36, 2010 :542-544). Or, et comme il ressort des exemples ci-après, l'administration sur le site de l'infection de la daptomycine à titre d'unique antibiotique véhiculé dans des nanocapsules selon l'invention s'avère efficace à l'égard d'une infection bactérienne au niveau d'un os ou d 'une articulation.
En outre, les nanocapsules selon l'invention permettent avantageusement une libération ciblée, locale, de l'antibiotique, ou de la combinaison d'antibiotiques, et s'avèrent particulièrement efficaces à l'égard d'une infection bactérienne à staphylocoque doré (i.e. staphylococcus aureus).
Cette efficacité est également observée à des quantités considérablement plus faibles d' antibiotique(s) par comparaison aux quantités du/des même(s) antibiotique(s) non-encapsulée(s) utilisées) avec les traitements classiques par administration par voie parentérale.
Ainsi, les nanocapsules selon l'invention autorisent la mise en œuvre d'une quantité significativement réduite d'un antibiotique pour obtenir un effet antibactérien similaire, voire supérieur, à celui obtenu avec une quantité considérablement plus grande du même antibiotique non-encapsulé conformément à l'invention.
Cette efficacité à des doses réduites d'antibiotiques peut notamment s'avérer bénéfique pour réduire les risques de résistance à ces antibiotiques par les bactéries à l'origine des infections à traiter, voire minimiser le nombre des étapes du traitement de ladite infection et ainsi réduire significativement les risques de récidive de l'infection.
Il découle de ces avantages un confort amélioré pour le patient et des coûts de traitement significativement moindres.
FIGURES
La figure 1 représente les vitesses de bactéricidie de la daptomycine non- encapsulée et la daptomycine encapsulée vis-à-vis de MRSA ATCC 33591.
La figure 2 représente les vitesses de bactéricidie de la daptomycine non- encapsulée et la daptomycine encapsulée vis-à-vis de S. epidermidis 5500.
La figure 3 représente les DE50 de la daptomycine non-encapsulée et la daptomycine encapsulée dans un modèle de sepsis expérimental à Staphylococcus aureus MRSA BCB8 (courbes de survie).
La figure 4 représente la détermination de la charge bactérienne au niveau de la moelle osseuse (MO) et de l'os cortical (OS) après traitement par une seule dose de 50 mg de daptomycine encapsulée sous forme de gel dans un modèle d'infection ostéo- articulaire expérimentale à MRSA BCB8 (*p< 0.05 versus contrôle).
La figure 5 représente la détermination de la charge bactérienne au niveau de la moelle osseuse après traitement par une seule dose de 50 mg de daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention incorporées dans un gel en comparaison avec d'autres antibiotiques administrés par voie i.v. (intraveineuse) dans un modèle d'infection ostéo-articulaire expérimentale à MRS A BCB8 (* p<0.05 versus contrôle et autres groupes antibiotiques).
La figure 6 représente la détermination de la charge bactérienne au niveau de l'os cortical après traitement par une seule dose de 50 mg de daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention incorporées dans un gel en comparaison avec d'autres antibiotiques administrés par voie i.v. dans un modèle d'infection ostéo-articulaire expérimentale à MRSA BCB8 (*p<0.05 versus contrôle et autres groupes antibiotiques). La figure 7 représente la détermination de la charge bactérienne au niveau de la moelle osseuse après traitement par une seule dose de 50 mg de daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention incorporées dans un gel en comparaison avec d'autres antibiotiques administrés par voie topique et incorporés dans un biomatériau dans un modèle d'infection ostéo-arti cul aire expérimentale à MRSA BCB8 (*p<0.05 versus contrôle et autres groupes antibiotiques).
La figure 8 représente la détermination de la charge bactérienne au niveau de l'os cortical après traitement par une seule dose de 50 mg de daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention incorporées dans un gel en comparaison avec d'autres antibiotiques administrés par voie topique et incorporés dans un biomatériau dans un modèle d'infection ostéo-arti culaire expérimentale à MRSA BCB8 (*p<0.05 versus contrôle et autres groupes antibiotiques).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
NANOCAPSULES
Au sens de la présente invention, les nanocapsules lipidiques selon l'invention désignent une architecture distincte de nanoparticules telles que les micelles, les micelles inverses ou les particules à architecture liposomale.
De préférence, les nanocapsules lipidiques selon l'invention consistent en des vésicules de taille nanométrique, c'est-à-dire dont les trois dimensions sont inférieures à 1 000 nm. De préférence, les nanocapsules lipidiques selon l'invention ont une taille inférieure à 100 nm, de préférence une taille comprise entre 10 et 50 nm, avantageusement comprise entre 17 et 25 nm.
Avantageusement, les nanocapsules lipidiques selon l'invention ont une distribution de taille homogène, un rendement d'encapsulation élevé et une viscosité adaptée à une administration par voie topique.
Les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprennent un noyau, ou cœur, lipidique liquide ou semi-liquide, dans lequel un principe actif lipophile ou hydrophile est incorporé, un noyau entouré d'une enveloppe rigide.
Un milieu « semi-liquide » doit être compris comme étant un milieu ayant une viscosité plus importante qu'un milieu liquide. Le milieu « semi-liquide » est obtenu par tous moyens adéquats, par exemple à partir du milieu sous forme liquide, de préférence par l'ajout de gélifiants. Néanmoins, le milieu semi-liquide peut également être constitué d'un composé ou combinaison de composés ayant une viscosité adéquate afin de se comporter comme un gel.
De préférence, pour un principe actif lipophile, le noyau lipidique liquide ou semi- liquide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, par exemple un triglycéride ou un ester d'acide gras ou un de leurs mélanges.
De préférence, pour un principe actif hydrophile, le principe actif est sous la forme d'un système micellaire inverse dans le noyau lipidique. Par conséquent, le noyau lipidique liquide ou semi-liquide comprend une phase huileuse comprenant au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, avantageusement au moins un triglycéride, un ester d'acide gras, ou un de leurs mélanges, et au moins un tensioactif thermosensible, hydrophile et non ionique, de préférence en association avec un tensioactif lipophile. Le principe actif hydrophile peut également se trouver sous la forme de micro-domaines hydrophiles ou d'une microémulsion à caractère eau- dans-huile comprenant une phase huileuse stabilisée par au moins un tensioactif lipophile et une phase hydrophile incorporant le principe actif.
De préférence, les nanocapsules selon l'invention sont celles décrites dans WO0164328, WO2009004214, WO2009001019 et WO2010067037, dont le contenu est intégré à la présente demande.
De préférence, le corps gras représente 20 à 60 %, préférentiellement 25 à 50 % en poids des nanocapsules. Il est choisi, de préférence, parmi les esters d'acide gras en C8 à C18, avantageusement en C8 à C12. ll peut s'agir par exemple du palmitate d'éthyle, de l'oléate d'éthyle, du myristate d'éthyle, du myristate d'isopropyle, du myristate d'octytdodécyte, et leurs mélanges. Il peut également être choisi parmi les triglycérides de synthèse ou d'origine naturelle, être insaturés, mono-insaturés ou poly- insaturés, les sources naturelles incluant les graisses animales ou les huiles végétales, par exemple les huiles de soja, ou les sources en triglycérides à longue chaîne (LCT). Néanmoins, les triglycérides à chaîne moyenne (MCI), ayant une chaîne carbohydrate de 8 à 12 atomes de carbone, sont également envisageables.
De préférence, le tensioactif thermosensible, hydrophile et non ionique, est choisi parmi les tensioactifs émulsionnants du type huile-dans-eau qui ont une balance hydrophile-lipophile (HLB) allant de 8 à 18, de préférence de 10 à 16. De préférence, ils sont choisis parmi les alcools gras éthoxylés, les acides gras éthoxylés, les glycérides partiels d'acides gras éthoxylés, les triglycérides d'acides gras polyéthoxylés, et leurs mélanges. ll peut également s'agir de composés naturels tels des phospholipides écholates ou des composés synthétiques tels que les polysorbates, des esters d'acide gras de sorbitol polyéthoxylé, les esters de polyéthylène glycol d'acide gras provenant par exemple de l'huile de ricin, des acides gras polyéthoxylés, par exemple de l'acide stéarique, des éthers d'alcool gras polyoxyéthylénés, des éthers non phényles polyoxyéthylénés, des éthers hydroxylphényle polyoxyéthylénés.
De préférence, le tensioactif lipophile est à base de phospholipides, avantageusement de phosphatidylcholines, néanmoins, il peut également s'agir de phosphatidylglycérol, de phosphatidylinositol, de phosphatidylsérine, d'acide phosphatidique et de phosphatidyléthanolamine. lls peuvent être naturels ou de synthèse.
L'enveloppe rigide, entourant le cœur lipidique, comprend, de préférence est essentiellement constituée, d'un tensio-actif lipophile. Le tensio-actif lipophile est de préférence un phospholipide, avantageusement une phosphatidylcholine représentant 40 et 80 % en poids de la nanocapsule. ll peut également s'agir de composés naturels tels que des phospholipides écholates ou des composés synthétiques tels que les polysorbates, des esters d'acide gras de sorbitol polyéthoxylé, les esters de polyéthylène glycol d'acide gras, provenant par exemple de l'huile de ricin, des acides gras polyéthoxylés, par exemple de l'acide stéarique, des éthers d'alcool gras polyoxyéthylénés, des éthers non phényles polyoxyéthylénés, des éthers hydroxylphényle polyoxyéthylénés.
L'enveloppe rigide peut comprendre en outre un tensio-actif hydrophile ou amphiphile non-ionique, qui peut représenter de préférence entre 2 à 10 % en poids des nanocapsules, avantageusement environ 8 %. De préférence, le tensio-actif hydrophile est un dérivé amphiphile du poly(éthylène glycol) (PEG), de préférence dont la masse molaire de la partie poly(éthylene glycol) est supérieure ou égale à 1 000 g/mol, de préférence supérieure ou égale à 2 000 g/mol. ll peut également s'agir d'un composé, de préférence un polymère, dit « pégylé », c'est-à-dire comprenant des groupes poly(éthylène glycol) (PEG). Dans une forme de réalisation particulière de l'invention, le tensio-actif hydrophile est le 2-hydroxystéarate polyéthylène glycol (Solutol® HS 15 BASF).
La présence d'un tensio- actif dérivé du PEG, ou d'un composé pégylé, au sein de l'enveloppe rigide, ou à la surface de l'enveloppe rigide, présente l'avantage de donner un caractère de furtivité aux nanocapsules vis-à-vis du système immunitaire du patient traité. Il est à noter que ce caractère furtif peut également être obtenu en intégrant dans l'enveloppe rigide, ou en la recouvrant, de poly-N-vinylpyrrolidones ou d'alcool polyvinylique.
L'enveloppe rigide peut comprendre en outre, en son sein ou en surface, un ou plusieurs composés permettant de rendre les nanocapsules bio-compatibles ou bio- résorbables et/ou permettant le ciblage des nanocapsules vers la cible spécifique à traiter ou les bactéries à l'origine de l'infection, ou stimulant le système immunitaire. Ces composés sont choisis, intégrés dans l'enveloppe rigide ou la recouvrent, par tous moyens adéquats. Il peut s'agir par exemple de chitosane, de gélatine, d'alginate de sodium, d'albumine, de saccharides et/ou de polysaccharides.
ANTIBIOTIQUES
Les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprennent en outre un ou plusieurs antibiotiques, lipophiles ou lipodispersibles, hydrosolubles ou hydrodispersibles. Les antibiotiques peu liposolubles dans la phase huileuse peuvent être dissous au préalable dans un co-solvant, par exemple la N, N-diméthylacétamide. Dans le cas d'antibiotiques hydrosolubles, ils se trouvent de préférence dans les nanocapsules sous la forme d'un système micellaire inverse.
De préférence, les antibiotiques sont choisis parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges.
De préférence, le(s) antibiotique(s) encapsulées) choisi(s) parmi la daptomycine, la vancomycine et la rifampicine peu(ven)t représenter jusqu'à 50 % en poids des nanocapsules lipidiques selon l'invention par rapport au poids total desdites nanocapsules lipidiques.
Les nanocapsules lipidiques selon l'invention peuvent comprendre en outre un ou plusieurs autres principes actifs distinct(s) de(s) l'antibiotique(s) requis selon l'invention, par exemple une vitamine, un analgésique, un anti-inflammatoire, une hormone de croissance, un anti-cancéreux, un antiseptique, un hémostatique, et leurs mélanges.
Dans un premier mode de réalisation particulier de l'invention, les nanocapsules lipidiques sont des nanocapsules connues sous le nom commercial de « Soludots » de la société CARLINA Technologies. Elles comprennent un cœur lipidique à base de triglycérides à chaîne moyenne, des acides capryliques et/ou capriques, par exemple de Labrafac® WL 1349 de la société Gattefossé et/ou le Captex® 8000 de la société Abitec, qui est un tricaprylate de glycérol. Le cœur est stabilisé par une enveloppe solide constituée de phospholipides, par exemple une lécithine (Lipoid P75-3 ou une lécithine de soja connu sous le nom de Lipoid S75-3 de la société Lipoid GmbH, comprenant environ 69 % de phosphatidylcholine et environ 9 % de phosphatidyl éthanolamine) et d'un tensio-actif hydrophile non ionique, tel que du stéarate de polyéthylène glycol (2-hydroxystéarate de polyéthylèneglycol-660 commercialisé sous le nom Solutol® HS 15 par BASF). Le cœur comprend en outre de la Daptomycine avec un rendement d'encapsulation de 88 %. Ces nanocapsules lipidiques ont un diamètre moyen d'environ 22nm, avec une distribution de taille homogène.
Dans un second mode de réalisation particulier de l'invention, les nanocapsules lipidiques sont les « Soludots » telles que décrites précédemment, mais dont le cœur lipidique comprend en outre un additif, un excipient non ionique dispersible dans l'eau, par exemple le Labrasol® de la société Gattefossé, à base de composés d'esters de PEG et d'une fraction de glycérides. Le cœur comprend de la Daptomycine, avec un rendement d'encapsulation d'environ 100 %. Les nanocapsules ont un diamètre moyen d'environ 17,5 nm, avec une distribution de taille homogène et un indice de polydispersibilité compris entre 0,14 et 0,17.
Les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprenant un principe actif liposoluble sont obtenues de préférence en mettant en œuvre les procédés tels que décrits dans WO0164328 et WO2009004214, dont le contenu est intégré à la présente demande.
Dans un premier mode de réalisation, la méthode d'obtention des nanocapsules comprend les étapes de :
- préparer une émulsion huile/eau contenant une phase huileuse, un tensio- actif hydrophile non ionique, un tensio-actif lipophile solide à 20°C, et un antibiotique soluble ou dispersible en phase grasse huileuse, ou soluble ou dispersible en phase aqueuse. Les composés sont chauffés à une température T2, puis refroidis à une température Tl, (Tl < T2). Après un certain nombre de cycles de température, on obtient une émulsion eau/huile. La phase aqueuse de l'émulsion huile/eau peut également contenir 1 à 4 % d'un sel comme le chlorure de sodium. La modification de la concentration en sel entraîne un déplacement de la zone d'inversion de phase. Plus la concentration en sel augmente et plus la température d'inversion de phase est basse. Ainsi, l'incorporation d'antibiotiques thermosensibles hydrophobes pourra se faire à une température plus faible.
- provoquer l'inversion de phase de l'émulsion huile/eau par augmentation de la température jusqu'à une température T2 supérieure à la température d'inversion de phase (HP) pour obtenir une émulsion eau/huile, suivie d'une diminution de la température jusqu'à une température Tl, Tl < TIP < T2.
- effectuer au moins un ou plusieurs cycles de température autour de la zone d'inversion de phase entre Tl et T2, jusqu'à observer une suspension translucide,
- effectuer la trempe de l'émulsion huile/eau à une température voisine de
Tl, de préférence supérieure à Tl, pour obtenir des nanocapsules stables. Cette étape consiste en un refroidissement brusque (ou trempe) de l'émulsion huile/eau à une température voisine de Tl, de préférence supérieure à Tl, sous agitation magnétique, en la diluant entre 3 et 10 fois à l'aide d'eau désionisée à 2°C +/-1°C jetée dans l'émulsion fine. Les particules obtenues sont maintenues sous agitation pendant S minutes.
Dans un second mode de réalisation, la méthode d'obtention des nanocapsules comprend les étapes de :
- disposer d'une microémulsion formulée ou encore formée par inversion de phase d'une émulsion et stabilisée par au moins un système tensioactif comprenant au moins un tensioactif thermosensible, non ionique et hydrophile et éventuellement un tensioactif lipophile,
- disposer d'une seconde composition, distincte de la microémulsion et formée en tout ou partie d'au moins un antibiotique,
- mettre en présence la microémulsion avec la seconde composition dans des conditions propices à l'interaction de l'antibiotique avec ladite micro
- effectuer la trempe de la microémulsion ayant interagi avec l'antibiotique de manière à obtenir des nanocapsules comprenant l'antibiotique et formées d'un noyau lipidique liquide à température ambiante, enrobé d'un film lipidique solide à température ambiante.
Les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprenant un principe actif hydrosoluble sont obtenues de préférence en mettant en œuvre les procédés tels que décrits dans WO2009001019 et WO2010067037, dont le contenu est intégré à la présente demande.
Dans un premier mode de réalisation, la méthode d'obtention des nanocapsules comprend les étapes de :
- disposer d'une émulsion huile-dans-eau comprenant au moins un antibiotique hydrosoluble ou hydrodispersible sous la forme d'un système micellaire inverse ou au moins un antibiotique dans la phase aqueuse de l'émulsion, l'émulsion comprenant en outre au moins un système tensioactif contenant au moins un tensioactif thermosensible, non ionique et hydrophile, et éventuellement un tensioactif lipophile,
- augmenter la température de l'émulsion jusqu'à une température T2 supérieure à sa température d'inversion de phase (ΊΊΡ) pour obtenir une émulsion eau- dans-huile suivie d'une diminution de la température jusqu'à une température Tl, T1<TIP<T2 pour obtenir de nouveau une émulsion huile-dans-eau,
- effectuer un ou plusieurs cycles de température autour de la zone d'inversion de phase entre Tl et T2, et stabiliser ledit système à une température située dans ou au proche voisinage de l'inversion de phase pour former la microémulsion attendue, et
- effectuer la trempe de la microémulsion de manière à obtenir des nanocapsules formées d'un noyau lipidique liquide à température ambiante enrobé d'une écorce lipidique solide à température ambiante et comprenant l'antibiotique sous la forme d'un système micellaire inverse.
Dans un second mode de réalisation, la méthode d'obtention des nanocapsules comprend les étapes de :
- disposer d'au moins une première microémulsion à caractère eau-dans- huile, stabilisée par au moins un tensioactif lipophile et contenant au niveau de sa phase hydrophile au moins antibiotique hydrophile,
- disposer d'au moins une seconde microémulsion, distincte de la première microémulsion, formulée par inversion de phase d'une émulsion et stabilisée par au moins un tensioacnf thermosensible, non ionique et hydrophile,
- ajouter la première microémulsion dans la seconde microémulsion, dans des conditions propices à la formation d'une nouvelle architecture microémulsion dans laquelle l'antibiotique hydrophile demeure présent au niveau de la phase hydrophile de la première microémulsion, et
- effectuer la trempe du mélange formé à l'étape précédente, de manière à obtenir des nanocapsules comprenant l'antibiotique hydrophile et étant formées d'un noyau lipidique, liquide à température ambiante et enrobé d'un film solide à température ambiante.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Selon un mode de réalisation avantageux, les nanocapsules selon l'invention sont formulées au sein d'une composition pharmaceutique.
Cette composition pharmaceutique est avantageusement compatible avec les différents modes d'administration usuellement considérés dans le domaine thérapeutique.
Toutefois, dans la mesure où les nanocapsules s'avèrent particulièrement efficaces lorsqu'elles sont directement mises au contact du site infectieux ou du lieu potentiellement sujet à une infection, sont plus particulièrement privilégiées selon l'invention les formulations pharmaceutiques compatibles avec une administration par la voie topique ou la voie parentérale.
Une composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre des nanocapsules lipidiques comprenant au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges.
Selon une variante de réalisation, une composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un principe actif distinct dudit/desdits antibiotique(s) choisi(s) parmi la daptomycine, la vancomycine ou la rifampicine.
Selon une autre variante de réalisation, une composition pharmaceutique selon l'invention peut également comprendre des nanocapsules lipidiques selon l'invention distinctes les unes des autres de par la nature du/des antibiotiques) y étant incorporées) et/ou par la nature du cœur lipidique des nanocapsules lipidiques selon l'invention et/ou par la nature de l'enveloppe lipidique des nanocapsules lipidiques selon l'invention.
Ainsi, une composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre simultanément des nanocapsules lipidiques selon l'invention comprenant à titre d'unique antibiotique de la daptomycine et d'autres nanocapsules lipidiques selon l'invention comprenant au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges, voire ledit/lesdits antibiotique(s) est/sont distinct(s) de la daptomycine.
Comme évoqué ci-dessus, une composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre au moins un principe actif distincts) dudit/desdits antibiotique(s) requis selon l'invention, encapsulées) ou non dans des nanocapsules lipidiques, des nanocapsules lipidiques à noyau lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante et enveloppe solide à température ambiante, des liposomes ou des micelles. A titre d'exemple, le ou les principes actifs additionnel(s) peu(ven)t être un/des antibiotique(s) distinct(s) dudit/desdits antibiotique(s) choisi(s) parmi la daptomycine, la vancomycine ou la rifampicine, des vitamines, des minéraux, des analgésiques, des antiinflammatoires, des hormones de croissance, des anti-cancéreux, des antiseptiques, des hémostatiques, et leurs mélanges.
La composition pharmaceutique selon l'invention comprend en outre au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable.
Le ou les excipient(s) et/ou additif(s) et/ou solvant(s) pharmaceutiquement acceptables sont tous composés, ou toutes combinaisons de composés, adéquats, choisis en fonction du mode d'administration de la composition pharmaceutique.
De préférence, la composition pharmaceutique est une suspension homogène des nanocapsules lipidiques selon l'invention. H s'agit d'une dispersion colloïdale des nanocapsules lipidiques selon l'invention dans un milieu dispersant comprenant une ou plusieurs substances formant une phase continue. De préférence, il s'agit d'une suspension liquide dans lequel le milieu dispersant est un ou plusieurs liquides pharmaceutiquement acceptables.
Avantageusement, les nanocapsules selon l'invention peuvent être présentes dans une composition pharmaceutique dans une teneur variant de 2 à 99 % en poids, voire de 5 à 90 % en poids, voire de 10 à 80 % en poids, voire de 20 à 70 % en poids par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique selon l'invention présente de nombreux avantages, parmi lesquels une délivrance ciblée, locale, et prolongée de l'antibiotique, ou combinaison d'antibiotiques, ou combinaison de principe actifs.
Bien entendu, et au vu de ce qui précède, une composition pharmaceutique selon l'invention est avantageusement adaptée à une administration directement au niveau de l'articulation, de l'os ou du dispositif médical implanté.
Selon une variante de réalisation particulièrement avantageuse, une composition pharmaceutique selon l'invention est un gel.
Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une suspension ou d'un gel, elle est appliquée par voie topique. Elle peut également être administrée de façon intra-lésionnaire, par exemple par injection.
Dans cette forme de réalisation de la composition pharmaceutique, il peut s'agir de la suspension homogène décrite précédemment qui comprend en outre un ou plusieurs composés permettant la gélifï cation de la suspension, les composés pouvant être tous gélifiants pharmaceutiquement acceptables.
Le gel selon l'invention peut ainsi comprendre en outre de l'acide hyaluronique, avantageusement dans une proportion de 1 à 3 % en poids, encore plus avantageusement dans une proportion de 1 % en poids, par rapport au poids dudit gel.
Un tel gel selon l'invention peut également comprendre tous composés ou combinaison de composés adéquats permettant une hémostase. En particulier, le gel peut comprendre un sel d'un métal, par exemple du sulfate ferrique ou du chlorure d'alumine, de la thrombine.
DISPOSITIFS MEDICAUX
La présente invention concerne également des dispositifs médicaux internes comprenant, ou étant au moins partiellement recouverts, des nanocapsules lipidiques selon l'invention ou de la composition pharmaceutique selon l'invention, en particulier du gel ou de la suspension selon l'invention.
Par « dispositif médical », au sens de la présente invention, on entend le terme générique désignant tout instrument, appareil, équipement, matière ou autre article, utilisé seul ou en association, à des fins thérapeutiques, pour le contrôle, le traitement ou l'atténuation d'une maladie. Par « dispositif médical interne », on entend un dispositif médical adapté à une application directe au niveau de l'articulation, de l'os ou du dispositif médical implanté.
Un dispositif médical interne selon l'invention entend également désigner un élément naturel ou synthétique, fait de tout matériau adéquat, biocompatible et/ou bio- résorbable.
Un dispositif médical interne selon l'invention peut être notamment une prothèse, un implant, une plaque ou une vis, mais également un pansement, une compresse ou une gaze.
La présente invention concerne encore un dispositif médical interne selon l'invention, pour son utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, de préférence ledit dispositif médical interne étant alors représenté par un pansement, une compresse ou une gaze.
Un « implant » ou une « prothèse » désigne un dispositif médical dédié à remplacer une structure biologique manquante, à appuyer une structure biologique endommagée, ou à améliorer une structure biologique existante.
Le terme « implant » ou « prothèse » peut désigner un élément destiné à être introduit et à demeurer dans un organisme pour une durée plus ou moins longue. Il peut s'agir par exemple d'un implant actif (dont le fonctionnement nécessite une source d'énergie électrique), d'une puce électronique, d'un organe, d'une partie d'organe, renfermant ou non des cellules d'origine humaine ou animale, d'un tissu ou partie de tissu, renfermant ou non des cellules d'origine humaine ou animale, d'un segment osseux, d'un os, d'une prothèse, y compris une prothèse visuelle ou une prothèse osseuse. En particulier, il peut s'agir d'un implant crânien, d'une prothèse de hanche ou d'un implant osseux.
Pour ce qui concerne les implants, il peut s'agir par exemple d'un implant d'articulation, un implant crânien, un implant osseux, un cathéter, une chambre implantable. Concernant les prothèses au sens de la présente invention, il peut s'agir par exemple d'une prothèse de hanche, de genou.
De préférence, l'implant ou la prothèse selon l'invention est un implant crânien, une prothèse de hanche, une prothèse de genou, ou un implant osseux comprenant les nanocapsules lipidiques selon l'invention véhiculées ou non dans une composition pharmaceutique selon l'invention. De préférence, l'implant ou la prothèse est à base d'une résine polymérique biocompatible, d'une résine polyméthylméthacrylate (PMMA) par exemple, d'une céramique comprenant des charges minérales, ou un métal, comme par exemple le titane, ou un ou plusieurs alliages de métaux.
Pour ce qui concerne les pansements, les compresses ou les gazes, ils sont dédiés à être mis au contact d'un os ou d'une articulation à des fins de prévention ou de traitement d'une infection bactérienne, mais également au contact d'un dispositif interne implanté (i.e. prothèse, implant, plaque ou vis).
Les dispositifs médicaux internes selon l'invention présentent l'avantage, d'une part, d'avoir des propriétés antibactériennes et donc de réduire les infections liées à leur usage ou leur implantation dans le corps. Us permettent en outre une libération prolongée des antibiotiques requis selon l'invention au plus près des sites d'infections et également de pouvoir combiner des effets antibactériens avec d'autres effets thérapeutiques tels que des effets anti-inflammatoires, anti-thrombotiques ou favorisant la culture de cellules endothéliales.
Les nanocapsules lipidiques selon l'invention ou la composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être utilisées de toute manière adéquate pour obtenir les dispositifs médicaux internes selon l'invention.
Ainsi, les nanocapsules lipidiques selon l'invention ou la composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être appliquées sur au moins une partie de la surface du pansement, compresse ou gaze, destinée à entrer en contact avec le site de l'infection. Toutefois, elles peuvent également être incorporées au sein du pansement, compresse ou gaze, par tous moyens adéquats pour une diffusion vers le site de l'infection.
Le pansement, la compresse ou la gaze, peuvent être, ou comprendre, un matériau textile tissé ou non-tissé, fabriqué à partir de fibres naturelles ou de fibres de synthèse.
Le pansement, la compresse ou la gaze, peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, comme par exemple un composé cicatrisant, sous forme libre ou encapsulé dans des nanocapsules lipidiques, dans des nanocapsules lipidiques selon l'invention, dans des liposomes ou encore dans des micelles.
Les nanocapsules lipidiques selon l'invention, ou une composition pharmaceutique les comprenant, peuvent recouvrir au moins une partie de la surface externe d'un implant ou d'une prothèse, ou encore être incorporées dans ledit implant ou ladite prothèse, par tous moyens adéquats.
La composition pharmaceutique peut être, par exemple, le gel ou la suspension, tels que définis précédemment. L'incorporation desdites nanocapsules peut également être réalisée par l'intermédiaire d'un matériau de revêtement physiologiquement acceptable de l'implant ou de la prothèse.
Un tel matériau de revêtement de l'implant ou de la prothèse est de préférence à base de polymères naturels ou synthétiques bio-compatibles, des polymères éventuellement modifiés pour être bio-compatibles. Il peut s'agir de polyméthylméthacrylate (PMMA), de polycaprolactone, de poly(alkyl cyanoacrylates), de poly(acide lactique-co-glycolique) (PGLA), de poly (Méthacrylate-Isobutène- Monoisopropylmaléate) ou d'hexaméthyldisiloxane.
Le matériau de revêtement de l'implant ou de la prothèse peut comprendre en outre des additifs, par exemple un stabilisant des nanocapsules lipidiques, comme par exemple le chitosane.
UTILISATIONS
La présente invention concerne également l'utilisation des nanocapsules telles que définies dans la présente invention, d'une composition pharmaceutique les comprenant telle que décrite précédemment, ou d'un dispositif médical interne tel que décrit précédemment, pour une délivrance ciblée, locale et prolongée de l'antibiotique(s) au niveau d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté.
La présente invention concerne encore l'utilisation des nanocapsules telles que définies dans la présente invention, d'une composition pharmaceutique les comprenant telle que décrite précédemment, ou d'un dispositif médical interne tel que décrit précédemment, pour une délivrance ciblée, locale et prolongée de l'antibiotique(s) au niveau d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté ou au niveau d'un site potentiellement sujet à une telle infection bactérienne.
La présente invention concerne encore une méthode de prévention et/ou de traitement d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ladite méthode comprenant au moins une étape consistant à administrer, au site de l'infection bactérienne ou potentiellement sujet à une telle infection bactérienne, des nanocapsules selon l'invention, une composition pharmaceutique les comprenant telle que décrite précédemment, ou un dispositif médical interne tel que décrit précédemment.
De préférence, ladite méthode comprend une unique étape d'administration desdites nanocapsules, de ladite composition ou dudit dispositif médical interne. Selon un mode de réalisation particulier, une composition pharmaceutique ou un dispositif médical interne selon l'invention et tels que décrits ci-dessus peu(ven)t être préparé(s) extemporanément, c'est-à-dire quelques minutes, voire quelques secondes, à quelques heures avant leur utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté.
Selon une première variante de réalisation, les nanocapsules lipidiques selon l'invention peuvent être incorporées dans une composition support pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable, la composition pharmaceutique alors obtenue étant administrée sur le lieu ou au sein du lieu de l'infection bactérienne, voire sur le lieu potentiellement sujet à une infection bactérienne.
Ainsi, la présente invention concerne plus particulièrement une méthode de traitement ou de prévention d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ladite méthode comprenant au moins les étapes consistant à :
(a) disposer de nanocapsules conformes à l'invention,
(b) disposer d'une composition support pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable ;
(c) associer lesdites nanocapsules à la composition support pharmaceutiquement acceptable ; et
(d) administrer la composition pharmaceutique obtenue en étape (c) sur le lieu ou au sein du lieu de l'infection, ou sur le lieu potentiellement sujet à une infection bactérienne.
De fait, la présente invention concerne encore un kit ou ensemble destiné à prévenir et/ou de traiter une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ledit kit comprenant :
- des nanocapsules selon la présente invention, et
- une composition support pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, la composition support pharmaceutiquement acceptable peut en outre comprendre au moins un principe actif distinct du/des antibiotique(s) requis, encapsulé ou non dans des nanocapsules lipidiques, des liposomes ou des micelles. De préférence, ledit principe actif distinct est choisi parmi un antibiotique distinct du/des antibiotique(s) choisi(s) parmi la daptomycine, la vancomycine et la rifampicine, une vitamine, des minéraux, un analgésique, un anti-inflammatoire, une hormone de croissance, un anti-cancéreux, un antiseptique, un hémostatique, et leurs mélanges.
Selon une seconde variante de réalisation, les nanocapsules lipidiques selon l'invention peuvent être incorporées dans une composition support pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable, le mélange résultant étant associé à un dispositif médical interne avant son utilisation ou son implantation dans le corps.
Plus particulièrement, le mélange résultant est intégré dans le matériau constitutif du dispositif médical interne, ou recouvre au moins une partie de la surface du matériau constitutif du dispositif médical interne, avant l'utilisation ou l'implantation dans le corps dudit dispositif médical interne.
La présente invention concerne également une méthode de libération prolongée d'au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges, pour prévenir et/ou traiter une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ladite méthode consistant à :
(i) disposer de nanocapsules lipidiques selon l'invention, et
(ii) associer les nanocapsules lipidiques à un dispositif médical interne avant et/ou simultanément à son utilisation ou son implantation dans le corps.
De préférence, les nanocapsules lipidiques mises en œuvre dans la méthode décrite ci-dessus sont sous la forme d'une composition pharmaceutique telle que décrite précédemment.
La présente invention concerne plus particulièrement une méthode de traitement ou de prévention d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ladite méthode comprenant au moins les étapes consistant à :
(a) disposer de nanocapsules conformes à l'invention, le cas échéant comprises dans une composition pharmaceutique comprenant au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable,
(b) disposer d'un dispositif médical interne ; et
(c) associer les nanocapsules lipidiques ou la composition pharmaceutique les comprenant à un dispositif médical interne avant et/ou simultanément à son utilisation ou son implantation dans le corps.
Selon une première variante de réalisation, l'étape (ii) ou (c) dans les méthodes ci-dessus visant à associer les nanocapsules lipidiques ou une composition pharmaceutique les comprenant à un dispositif médical interne consiste à intégrer les nanocapsules lipidiques selon l'invention ou la composition pharmaceutique les comprenant dans le matériau constitutif du dispositif médical interne avant et/ou simultanément à l'utilisation ou l'implantation dans le corps dudit dispositif médical interne.
Selon une seconde variante de réalisation, l'étape (ii) ou (c) dans les méthodes ci-dessus visant à associer les nanocapsules lipidiques ou une composition pharmaceutique les comprenant à un dispositif médical interne consiste à recouvrir à l'aide des nanocapsules lipidiques selon l'invention ou d'une composition pharmaceutique les comprenant au moins une partie de la surface du matériau constitutif du dispositif médical interne avant et/ou simultanément à l'utilisation ou l'implantation dans le corps dudit dispositif médical interne.
Les variantes de réalisation ci-dessus sont avantageuses à plusieurs titres. Elles assurent une libération prolongée dans le temps de l'antibiotique(s) au site de l'infection bactérienne ou sur le lieu potentiellement sujet à une infection bactérienne.
Elles peuvent être mises en œuvre simultanément à l'acte chirurgical décrit précédemment dédié à nettoyer un site siège d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté.
EXEMPLES
Des nanocapsules lipidiques selon l'invention de 17 nm, ayant un indice de polydispersibilité de 0,12, et comprenant 34.68 ± 2.13 mg/ml de la daptomycine ont été préparées et incorporées dans une suspension.
L'efficacité thérapeutique de la suspension a été étudiée in vitro (CMI, CMB et vitesses de bactéricidie), et in vivo pour déterminer la dose efficace 50 (DE50).
La Concentration Minimale lnhibitrice (CMI) et la Concentration Minimale Bactéricide (CMB) ont été déterminées (tableaux 1 et 2) pour de la daptomycine non encapsulée et pour de la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention sur quatre souches de Staphylococcus aureus, deux souches sensibles à la méticilline (MSSA) et deux souches résistantes (MRSA) et deux souches de Staphylococcus epidermidis. La méthode utilisée est celle de micro-dilution en milieu liquide, telle que décrite dans « Clinical and Laboratory Standards lnstitute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved standard: Ninth Edition Approved Standard M07-A9. CLSI, Wayne, PA, USA, 2011 ».
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Il apparaît que l'encapsulation de la daptomycine dans les nanocapsules lipidiques ne modifie pas son activité in vitro ; en effet, les CMI et les CMB des deux formes, encapsulée et non encapsulée, sont identiques.
La vitesse de bactéricidie de la daptomycine non encapsulée et de la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention a été déterminée à 1, à 8 et à 32 fois la CMI, et ce à 3H, 6H et 24h après exposition (figures 1 et 2) sur deux formes (espèces) de staphylocoques.
ll apparaît que les vitesses de bactéricidie de la daptomycine non encapsulée et de la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention sont sensiblement équivalentes. Ceci montre que l'encapsulation de la daptomycine ne modifie pas la cinétique de bactéricidie de la forme encapsulée car on peut observer une diminution des charges bactériennes proportionnelle à la concentration (1, 8 et 32 fois la CMI) et équivalente entre les deux formes, encapsulée et non encapsulée, de daptomycine.
L'évaluation biologique in vivo des nanocapsules lipidiques a été effectuée à l'aide de trois tests, l'un concerne la détermination des taux de survie et des Doses Efficaces (DE50) dans un modèle de sepsis expérimental à Staphylococcus aureus MRSA BCB8 (CMI à la daptomycine = 0.5 mg/L) ; le second concerne une étude d'efficacité des deux formes de daptomycine (encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention ou non- encapsulée) administrées par voie i.v. dans un modèle d'infection ostéo-articulaire du lapin à Staphylococcus aureus MRSA BCB8 ; et enfin le dernier porte sur une étude d'efficacité de la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention pour un dépôt local en opposition à des groupes contrôles non traités et des groupes traités par d'autres antibiotiques administrés par voie locale ou i.v. (intraveineuse) dans un modèle d'infection ostéo- articulaire du lapin à Staphylococcus aureus MRSA BCB8.
Le premier test est un modèle murin de péritonite expérimentale, basé sur l'utilisation de doses croissantes d'antibiotiques. Ce modèle permet de calculer des doses efficaces 50 (DE50) en utilisant la méthode de Reed & Muench décrite par L.J. Reed et al. dans « A simple method of estimating fif y percent endpoints. Am. J. Hyg. 27: 493-71938 ». Les résultats sont donnés dans le tableau 3 et la figure 3.
Figure imgf000027_0001
Il apparaît que la DE50 de la daptomycine non-encapsulée est de 5.08 mg/kg et de 5.13 mg/kg pour la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules lipidiques selon l'invention.
Ceci confirme les conclusions des tests in vitro, à savoir que le processus d'encapsulation n'interfère pas sur l'activité de la daptomycine encapsulée puisque les taux de survie et les DE50 sont identiques à celles obtenues avec la forme non encapsulée de daptomycine.
Le second test consiste à évaluer l'efficacité d'un traitement administré par voie i.v. ou par une forme locale, d'une infection ostéo-articulaire dans un modèle expérimental chez le lapin avec de la daptomycine encapsulée dans les nanocapsules selon l'invention en comparaison avec de la daptomycine non-encapsulée. Le modèle est celui décrit par A. Gaudin et al. dans « A new expérimental model of acute osteomyelitis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in rabbit. Lett Appl Microbiol. 2011; 52(3):253-7 ».
Pour le traitement par i.v., la daptomycine (encapsulée ou non-encapsulée) a été utilisée à une concentration de 26 mg/kg/jour (une dose correspondant chez l'homme à 6 mg/kg/jour) pendant quatre jours. Dans la forme encapsulée de la daptomycine, les nanocapsules utilisées avaient une taille de 19 nm, avec un indice de polydispersibilité de 0,19 et une concentration de daptomycine dans les particules de 41.3 ± 2.9 mg/ml.
ll n'est pas apparu de différences d'activité entre les deux formes de daptomycine, ce qui démontre que pour un traitement par voie i.v. la nano- encapsulation ne diminue pas l'activité de l'antibiotique.
Pour le traitement par application locale, les lapins ont été traités en une fois, à raison de 50 mg de daptomycine / lapin, à l'aide d'un gel comprenant de la daptomycine (35.2 ± 2.4 mg/ml) encapsulée dans des nanocapsules lipidiques de 19 nm et ayant un indice de polydispersibilité de 0,19 ou de la daptomycine (97-101 mg/ml) encapsulée dans des nanocapsules lipidiques de 20 nm, ayant un indice de polydispersibilité de 0,14 à 0,17, nanocapsules dans une matrice d'acide hyaluronique à 1%.
Comparé aux résultats obtenus pour les contrôles (lapins non traités), il apparaît que la charge bactérienne dans la moelle osseuse (MO) et l'os cortical (OS) diminue significativement (figure 4) montrant l'efficacité des nanocapsules lipidiques selon l'invention.
Comparé aux résultats obtenus par traitement avec différents antibiotiques administrés par voie i.v. (linézolide, daptomycine, vancomycine, ceftaroline), il apparaît que la charge bactérienne dans la moelle osseuse (MO) et l'os cortical (OS) (figures 5 et 6) diminue significativement, montrant l'efficacité des nanocapsules lipidiques selon l'invention. Comparé aux résultats obtenus par traitements avec différents antibiotiques administrés par voie topique (linézolide, daptomycine ou vancomycine) incorporés dans un biomatériau communément utilisé dans le traitement des infections ostéo- articulaires : l'apatite déficiente en calcium (ou CDA), il apparaît que la charge bactérienne dans la moelle osseuse (MO) et l'os cortical (OS) (figures 7 et 8) diminue significativement, montrant l'efficacité des nanocapsules lipidiques selon l'invention.
La daptomycine a été choisie dans ce modèle expérimental d'infection ostéo- articulaire car elle n'est pas indiquée dans les infections ostéo- articulaires de par sa faible efficacité.
Il apparaît que les nanocapsules lipidiques selon l'invention comprenant un noyau lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante, entouré d'une enveloppe rigide à température ambiante, permet d'utiliser pour traiter une infection bactérienne un antibiotique qui ne l'était pas auparavant par manque d'efficacité quand il est utilisé à des doses usuelles.

Claims

REVENDICATIONS 1. Nanocapsules lipidiques comprenant un cœur lipidique liquide ou semi- liquide à température ambiante dans lequel est incorporé au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges, ledit cœur étant enveloppé d'une enveloppe lipidique solide à température ambiante, pour leur utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, de préférence une infection ostéo- articulaires.
2. Nanocapsules selon la revendication précédente, dans lesquelles l'antibiotique incorporé dans le cœur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante comprend au moins la daptomycine.
3. Nanocapsules selon la revendication 1, dans lesquelles l'antibiotique incorporé dans le cœur lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante consiste en la daptomycine.
4. Nanocapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles est en outre incorporé au moins un principe actif distinct dudit/desdits antibiotique(s) choisi parmi la daptomycine, la vancomycine ou la rifampicine, de préférence ledit principe actif distinct est choisi parmi une vitamine, un analgésique, un anti-inflammatoire, une hormone de croissance, un anti-cancéreux, un antiseptique, un hémostatique, et leurs mélanges.
5. Nanocapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles le noyau lipidique liquide ou semi-liquide comprend, ou est essentiellement constitué, d'un ou plusieurs triglycérides, d'un ou plusieurs esters d'acide gras, ou un de leurs mélanges.
6. Nanocapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles l'enveloppe solide comprend, ou est essentiellement constituée, d'un tensio-actif lipophile qui est une phosphatidylcholine.
7. Nanocapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles l'enveloppe comprend un tensio-actif hydrophile qui est un dérivé amphiphile du poly(éthylène glycol) (PEG) ou un polymère incorporant du poly(éthylène glycol) (PEG).
8. Nanocapsules selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles lesdites nanocapsules ont une taille inférieure à 100 nm, de préférence comprise entre 10 et 50 nm, et mieux comprise entre 17 et 25 nm.
9. Composition pharmaceutique comprenant les nanocapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, de préférence une infection ostéo- articulaire.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, comprenant en outre au moins un principe actif distinct dudit/desdits antibiotique(s) choisi(s) parmi la daptomycine, la vancomycine ou la rifampicine, encapsulées) ou non dans des nanocapsules lipidiques, des liposomes ou des mi celles, de préférence ledit principe actif distinct est choisi parmi un antibiotique, une vitamine, des minéraux, un analgésique, un anti-inflammatoire, une hormone de croissance, un anti-cancéreux, un antiseptique, un hémostatique, et leurs mélanges.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 ou 10, ladite composition étant une suspension homogène ou un gel.
12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, dans laquelle les nanocapsules sont présentes en une teneur variant de 2 à 99 % en poids, voire de 5 à 90 % en poids, voire de 10 à 80 % en poids, voire de 20 à 70 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, ladite composition étant adaptée à une application directe au niveau de l'articulation, de l'os ou du dispositif médical implanté.
14. Dispositif médical interne à base d'un matériau comprenant, ou étant recouvert au moins partiellement, des nanocapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9 à 13.
15. Dispositif médical interne selon la revendication précédente, ledit dispositif étant choisi parmi un implant, une prothèse, une vis, une plaque, un pansement, une compresse ou une gaze.
16. Dispositif médical interne selon la revendication 14 ou 15, pour son utilisation pour traiter ou prévenir une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, de préférence ledit dispositif médical interne étant alors représenté par un pansement, une compresse ou une gaze.
17. Utilisation des nanocapsules selon les revendications 1 à 8, d'une composition selon les revendications 9 à 13, ou d'un dispositif médical interne selon les revendications 14 à 16, pour une délivrance ciblée, locale et prolongée de l'antibiotique(s) au niveau d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté ou au niveau d'un site potentiellement sujet à une telle infection bactérienne.
18. Méthode de prévention et/ou de traitement d'une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ladite méthode comprenant au moins une étape consistant à administrer, au site de l'infection bactérienne ou potentiellement sujet à une telle infection bactérienne, des nanocapsules selon les revendications 1 à 8, une composition selon les revendications 9 à 13, ou un dispositif médical interne selon les revendications 14 à 16.
19. Méthode selon la revendication précédente, ladite méthode comprenant une unique étape d'administration desdites nanocapsules, de ladite composition ou dudit dispositif.
20. Méthode de libération prolongée d'au moins un antibiotique choisi parmi la daptomycine, la vancomycine, la rifampicine, et leurs mélanges, pour prévenir et/ou traiter une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ladite méthode consistant à :
(i) disposer de nanocapsules lipidiques selon les revendications 1 à 8 ou d'une composition pharmaceutique selon les revendications 9 à 13, et
(ii) associer les nanocapsules lipidiques ou la composition pharmaceutique à un dispositif médical interne avant et/ou simultanément à l'utilisation ou l'implantation dans le corps dudit dispositif médical interne.
21. Méthode selon la revendication précédente, dans laquelle l'étape (ii) consiste à intégrer les nanocapsules lipidiques ou la composition pharmaceutique dans le matériau constitutif du dispositif médical interne avant et/ou simultanément à l'utilisation ou l'implantation dans le corps dudit dispositif médical interne.
22. Méthode selon la revendication 20, dans laquelle l'étape (ii) consiste à recouvrir à l'aide des nanocapsules lipidiques ou de là composition pharmaceutique au moins une partie de la surface du matériau constitutif du dispositif médical interne avant et/ou simultanément à l'utilisation ou l'implantation dans le corps dudit dispositif médical interne.
23. Kit ou ensemble destiné à prévenir et/ou traiter une infection bactérienne touchant une articulation, un os ou se développant au niveau d'un dispositif médical implanté, ledit kit comprenant :
- des nanocapsules selon les revendications 1 à 8, et
- une composition support pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un excipient et/ou additif et/ou solvant pharmaceutiquement acceptable, et optionnellement en outre au moins un principe actif distinct du/des antibiotiques) choisi(s) parmi la daptomycine, la vancomycine ou la rifampicine, encapsulé ou non dans des nanocapsules lipidiques, des liposomes ou des mi celles, de préférence ledit principe actif distinct étant choisi parmi un antibiotique, une vitamine, des minéraux, un analgésique, un anti-inflammatoire, une hormone de croissance, un anti-cancéreux, un antiseptique, un hémostatique, et leurs mélanges.
24. Kit selon la revendication précédente, dans lequel la composition support pharmaceutiquement acceptable est un gel.
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