WO2015101693A1 - Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de las algias orofaríngeas - Google Patents

Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de las algias orofaríngeas Download PDF

Info

Publication number
WO2015101693A1
WO2015101693A1 PCT/ES2014/071001 ES2014071001W WO2015101693A1 WO 2015101693 A1 WO2015101693 A1 WO 2015101693A1 ES 2014071001 W ES2014071001 W ES 2014071001W WO 2015101693 A1 WO2015101693 A1 WO 2015101693A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
ketamine
pain
treatment
oral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2014/071001
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Manuel CORTIÑAS SÁENZ
Inmaculada ALFÉREZ GARCÍA
Ana VEGA SALVADOR
Miren Beatriz MENOYO ALONSO
Luciano AGUILERA CELORRIO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Servicio Andaluz de Salud
Administracion General de la Comunidad Autonoma de Euskadi
Original Assignee
Servicio Andaluz de Salud
Administracion General de la Comunidad Autonoma de Euskadi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servicio Andaluz de Salud, Administracion General de la Comunidad Autonoma de Euskadi filed Critical Servicio Andaluz de Salud
Publication of WO2015101693A1 publication Critical patent/WO2015101693A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Definitions

  • the present invention is within the field of Medicine and Pharmacy, and refers to a composition and / or a combined preparation comprising arylcycloalkylamines, structurally related to cyclidines, such as ethiciclidine, phencyclidine, roliciclidine and tenociclidine, and synthetic opiates. for the treatment of oral mucositis and pain associated with oral mucositis. Particularly, it refers to compositions comprising ketamine and meperidine and combined preparations of ketamine and meperidine, for the treatment of pain, particularly, for the treatment of pain associated with oral mucositis and for the treatment of oral mucositis.
  • Oral erythematous and ulcerative mucositis is an oral complication of the therapy of cancer patients, characterized by having a high prevalence, high associated comorbidity and for which there is no effective treatment.
  • Oral mucositis or stomatitis is characterized by an inflammatory reaction that affects the mucous membranes of the entire digestive tract and is one of the main adverse effects of chemotherapy, radiotherapy and bone marrow transplants.
  • mucositis encompasses all the alterations that occur on the body's mucous membranes, from the orolabial to the anogenital, as a consequence of the chemotherapy and radiotherapy treatment.
  • Oral mucositis or stomatitis occurs in a percentage that ranges between 30% and 50% of patients undergoing chemotherapy treatment and up to 90% of those receiving radiotherapy on the oral cavity, especially if the dose exceeds 4,000 -6,000 cGy. Up to 76% of bone marrow transplanted patients develop this entity. Up to 97% of patients with head and neck cancer, and 100% of those undergoing fractional radiotherapy for a long time develop this disease. In summary, up to 40% of Patients receiving chemotherapy and radiotherapy develop clinical oral mucositis.
  • the pathogenesis of oral mucositis is developed by a mechanism of direct toxicity due to a decrease in the renewal of the epithelial baseline and by indirect toxicity due to the toxic effect of chemotherapeutic agents on the bone marrow.
  • the pathophysiology of mucositis can be divided into 5 phases: an initiation phase, a message generation phase, a signaling and amplification phase, an ulceration phase, and a healing phase.
  • the onset phase occurs due to the formation of free radicals caused by chemo or radiotherapy, which damage cellular DNA. This entails the production of cellular transcription factors such as NF-kB (nuclear factor Kappa-B), which triggers an increased production of inflammatory cytokines, marking the beginning of the ulceration phase.
  • the main inflammatory cytokines involved are IL-1, IL-6 and TNF-alpha.
  • the ulcer area attracts epithelial cells that begin the process of re-epithelialization of the lesion.
  • Pain in the patient with cancer is of a high prevalence.
  • the pain is an aspect essential of the oncological disease that must be treated as such and its therapeutic approach should be considered as an important priority as the underlying disease, since pain and uncontrolled pain crises can become as devastating as the disease itself Oncological
  • Pain associated with oral mucositis has been reported as one of the worst symptoms by patients receiving chemotherapy treatment for head and neck cancer (Rose-Ped AM, Bellm LA, Epstein JB, et al. 2002. Complications of radiation therapy for head and neck cancers: The patient perspective, Cancer Nurs, 25: 468-9). Proper pain management is essential to ensure positive results for patients with mucositis. Cancer-induced mucositis causes acute pain, which is the result of epithelial detachment, inflammation of the mucosa, and ulceration (Camp-Sorrell D. 2000. Chemotherapy: toxicity management. In: Yarbro CH, Frogge MH, Goodman M, et al. (Eds.) Cancer nursing.
  • Tissue injury activates nociceptive receptors by creating pain, which resolves with damage to underlying tissues (Debra J Harris 2006. Cancer treatment-induced mucositis pain: sirategies for assessment and management. Therapeutics and Cl ⁇ nica! Risk Management, 2 (3) : 251-258).
  • analgesic treatment is based on the administration of topical morphine sulfate and topical lidocaine, supplemented with cryotherapy.
  • opioid analgesics by mouth (morphine, oxycodone, tapentadol, etc.). If it is not tolerated orally, treatment options are transdermal fentanyl or buprenorphine.
  • NSAIDs that affect platelet adhesion, alter the gastric mucosa and are potentially nephrotoxic are contraindicated.
  • the commercially available rinses can be classified as:
  • Mucosal lining rinses They usually consist of maltodextrin, polyvinylpyrrolidone and sodium hyaluronate, which create a film on the surface of the mucosa and protects it from the direct effects of food, liquids and saliva. Its analgesic effect is very moderate and of a temporary nature.
  • a first aspect of the invention relates to a composition, hereinafter composition of the invention, comprising: a) a free base or any of its pharmaceutically acceptable salts, wherein the free base has the formula (I):
  • R- it is selected from the list consisting of hydrogen, chlorine, bromine, methyl, methoxy and hydroxy, and R is an alkyl radical of one or two carbon atoms; Y b) an opioid antagonist of the peripheral mu receptors.
  • the opioid antagonist is selected from the list consisting of alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, dezocine, dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, mepehdine (pethidine), methadone, morphine , nalbuphine, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, propiram, propoxyphene, sufentanil or tramadol or any of its pharmaceutically acceptable salts, or any combination thereof.
  • R- it is chlorine, and R is an alkyl of a carbon atom.
  • the free base of the composition of the present invention is ketamine where said ketamine may be present in said composition in its racemic form (RS) -2- (2-chlorophenyl) -2- (methylamine) cyclohexan-1 - one or as any of its R or S isomers.
  • the opioid agonist of the peripheral mu receptors is mependin (pethidine), of formula (II):
  • the free base is ketamine and the opioid agonist of the peripheral mu receptors is mepehdine (pethidine). More preferably, the composition is a pharmaceutical composition.
  • the composition further comprises another active ingredient.
  • the present invention relates to a composition where components a) and b) are juxtaposed, in the form of a combined preparation.
  • the combined composition or preparation is a pharmaceutical composition or a combined pharmaceutical preparation.
  • a second aspect of the present invention relates to a combined preparation, hereafter combined preparation of the invention, comprising two components: a) Component A: a free base or any of its pharmaceutically acceptable salts, where the free base It has the formula (I):
  • R- it is selected from the list consisting of hydrogen, chlorine, bromine, methyl, methoxy and hydroxy, and R is an alkyl radical of one or two carbon atoms; and b) Component B: an opioid antagonist of the peripheral mu receptors.
  • the opioid antagonist is selected from the list consisting of alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, dezocine, dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, mependin (pethidine), methadone, morphine , nalbuphine, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, propiram, propoxyphene, sufentanil or tramadol or any of its pharmaceutically acceptable salts, or any combination thereof.
  • R- it is chlorine, and R is an alkyl of a carbon atom.
  • the free base of the combined preparation of the present invention is ketamine or (RS) -2- (2-chlorophenyl) -2- (methylamino) cyclohexan-1 -one.
  • the opioid agonist of the peripheral mu receptors is meperidine (pethidine), of formula (II):
  • the free base is ketamine and the opioid agonist of the peripheral mu receptors is meperidine (pethidine).
  • the combined preparation further comprises another active ingredient.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereinafter pharmaceutical form of the invention, comprising the composition of the invention or components a) and / or b) of the combined preparation of the invention.
  • a fourth aspect of the invention relates to a composition
  • a composition comprising:
  • the opioid antagonist of the peripheral mu receptors meperidine (pethidine) or any of its pharmaceutically acceptable salts for topical use in the treatment of pain.
  • the composition is used topically in the treatment of oropharyngeal or orofacial algias, preferably orofacial neoplasms.
  • the composition is used topically in the oropharyngeal cavity in the treatment of oropharyngeal or orofacial algias.
  • the composition is used topically in the oropharyngeal cavity in a pharmaceutically acceptable form suitable for performing mouthwashes, in the treatment of oropharyngeal or orofacial algias.
  • the composition is used topically in the oropharyngeal cavity in the form of an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a pharmaceutically acceptable gargle suitable for performing mouthwashes, in the treatment of oropharyngeal algias or orofacial algias.
  • the oropharyngeal algias are selected from the list consisting of pain associated with oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy, trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, syndrome of burning or burning mouth, pain associated with postoperative adeno-tonsillectomy and cancer pain caused by head-neck neoplasms.
  • a fifth aspect of the invention relates to the composition, the combined preparation or the pharmaceutical form of the present invention in the form of an oral solution.
  • the free base is ketamine and the opioid agonist of the peripheral mu receptors is meperidine.
  • the ketamine is in a dose of 0.5-1 mg / kg of patient.
  • the ketamine is in a concentration of 0.5 to 30 mg / mL, preferably 10 to 20 mg / mL, preferably 0.5 to 20 mg / mL, preferably 5 to 20 mg / mL, more preferably 5 to 15 mg / mL, more preferably in a concentration of 7 to 13 mg / mL, even more preferably in a concentration of 9 to 1 1 mg / mL, even more preferably in a concentration of about 10 mg / mL.
  • the oral solution comprises meperidine in a concentration of 0.1 to 20 mg / mL, such as in a concentration of 5 to 20 mg / mL, preferably in a concentration of 1 to 10 mg / mL, more preferably in a concentration of 2 to 8 mg / mL, still more preferably in a concentration of 4 to 6 mg / mL, even more preferably in a concentration of about 5 mg / mL.
  • the oral solution of the present invention comprises ketamine in a concentration of 5 to 20 mg / mL and meperidine in a concentration of 5 to 20 mg / mL.
  • the oral solution of the present invention comprises ketamine in a concentration of about 10 mg / mL and meperidine in a concentration of about 5 mg / mL.
  • the pharmaceutical form of the present invention can also be presented in the form of mouthwash, mouthwash, gargle, elixir, etc.
  • the pharmaceutical form of the present invention (for example, the oral solution of the present invention, the rinse of the present invention or the mouthwash of the present invention) is preferably formulated with a simple syrup and / or with Ora-Sweet®.
  • the pharmaceutical form of the present invention may comprise other components, additives or active ingredients.
  • the present invention relates to a pharmaceutical form comprising ketamine in a concentration of 0.5 to 30 mg / ml, 20 to 30 mg / ml (in particular approximately 25 mg / ml), of 0.5 at 20 mg / ml, 5 to 20 mg / mL, preferably 7 to 13 mg / mL and meperidine in a concentration of 0.1 to 20 mg / ml, preferably 2 to 8 mg / mL.
  • the oral solution is formulated with simple syrup and / or with Ora-Sweet®.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical form comprising ketamine in a concentration of 9 to 1 1 mg / mL, such as about 10 mg / mL, and meperidine in a concentration of 4 to 6 mg / mL, such as approximately 5 mg / mL.
  • the oral solution is formulated with simple syrup and / or with Ora-Sweet®.
  • a preferred embodiment of the fifth aspect of the invention relates to any of the pharmaceutical forms of said aspect for any of the uses described in the fourth aspect of the invention.
  • kits for the preparation of a composition comprising:
  • R- it is selected from the list consisting of hydrogen, chlorine, bromine, methyl, methoxy and hydroxy, and R is an alkyl radical of one or two carbon atoms;
  • a package comprising an opioid antagonist of the peripheral mu receptors.
  • the opioid antagonist is selected from the list consisting of alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, dezocine, dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine (pethidine), methadone, morphine, nalbuphine, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, propiram, propoxyphene, sufentanil or tramadol, or any of its pharmaceutically acceptable salts, or any combination thereof; and, optionally, c) a package comprising a vehicle for oral syrups, wherein said vehicle preferably comprises 70% sucrose, 6% glycerin, 5% sorbitol, less than 1% sodium saccharin, xanthan gum and aroma, 0.03 % methylparaben, 0.008% propylparaben, 0.1% potassium sorbate and purified water (csp).
  • a vehicle for oral syrups wherein said vehicle
  • components a) and b) of the sixth aspect of the invention are those described in the composition of the fourth aspect of the invention.
  • a seventh aspect of the present invention relates to the use of the composition, of the combined preparation, of the pharmaceutical form or of the kit of the present invention in the preparation of a medicament, preferably in the elaboration of a medicament for the treatment of the oral mucositis and / or for the treatment of pain associated with oral mucositis and / or for the treatment of oral lesions secondary to tumor progression and associated neuralgia symptoms.
  • a medicament for the treatment of the oral mucositis and / or for the treatment of pain associated with oral mucositis and / or for the treatment of oral lesions secondary to tumor progression and associated neuralgia symptoms.
  • the invention relates to the composition, the combined preparation, the pharmaceutical form or the kit of the present invention for use as a medicament, preferably for use in the treatment of oral mucositis and / or pain associated with mucositis.
  • Figure 1 Flow chart of patients during the follow-up period and the causes of exclusion.
  • Figure 2. Measurement of pain and episodes of breakthrough pain using an analog visual scale (VAS) based on treatment with rinses of ketamine hydrochloride (KTM) versus rinses of ketamine hydrochloride (KTM) and meperidine (KTM + MEPER) with respect to pain Baseline upon admission to the Unit.
  • VAS analog visual scale
  • Figure 3 Pain measurement by analog visual scale (VAS) as a function of treatment with rinses of ketamine hydrochloride (KTM) versus rinses of ketamine hydrochloride (KTM) and ketamine-meperidine (KTM + MEPER). * Statistically significant differences (p ⁇ 0.05).
  • FIG. 1 Pain intensity using a Visual Analog Scale (VAS), comparison between groups during the first week post-migdalectomy.
  • KTM-MEP Group Ketamine and Meperidine Group.
  • the present invention provides a composition and a combination therapy that decreases the consumption of other drug cocktails used in the treatment of pain, and which is useful in the treatment of oropharyngeal algias, such as pain associated with oral mucositis, avoiding or minimizing the side effects of other treatments.
  • the authors of the present invention describe the use of rinses of various opioid substances and NMDA receptor antagonists as a highly effective option for the treatment of rebel oropharyngeal algias compared to conventional treatments without systemic analgesic effects. In this way, the authors of the present invention describe how the dual combination of both drugs at the topical level leads to a cessation of overstimulation of NMDA receptors and opioid receptors type mu [ ⁇ ], which in turn modifies the entire cascade of events of inflammatory and hyperalgesic phenomena derived from the activation of second protein kinase type messengers, magnesium and calcium receptors.
  • the alteration of calcium levels entails in turn an activation of various protein kinases, production of nitric oxide synthetase and mitochondrial superoxide, which are partly responsible for the stimulation of the primary synthetase enzymes in the phenomena of mitochondrial respiration and cellular apoptosis. . Therefore, its use entails both an improvement in pain states and a decrease in the duration of the pictures of various oropharyngeal algias, such as oral mucositis.
  • a first aspect relates to a composition, hereafter referred to as the invention, which comprises: a) a base or any of its salts, esters, ethers, solvates, stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically prodrugs, derivatives or analogs acceptable, where the free base has the formula (I)
  • R- it is selected from the list consisting of hydrogen, chlorine, bromine, methyl, methoxy and hydroxy, and R is an alkyl radical of one or two carbon atoms, and b) an opioid antagonist of the peripheral mu [ ⁇ ] receptors, or any of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the free base as component a) of the composition of the present invention is ketamine, of the name IUPAC 2- (2- chlorophenyl) -2- (methylamine) cyclohexan-1 -one, CAS number 6740-88-1, and formula (III):
  • the free base is ketamine hydrochloride.
  • Ketamine a dissociative drug with hallucinogenic potential, derived from phencyclidine, originally used in medicine for its analgesic and, above all, anesthetic properties. Pharmacologically, it is classified as an NMDA receptor antagonist. It also interacts with muscarinic receptors, monoaminergic descending algic cascades and dependent voltage calcium channels.
  • NMDA or NMDAr receptors are ionotropic glutamate receptors, a neurotransmitter, which act as priority components in neuronal plasticity and memory.
  • the NMDA receptor belongs to a family of ionotropic receptors of the glutamate activating amino acid and is characterized by high affinity for glutamate, high unit conductance, high calcium permeability and a voltage-dependent blockade by magnesium ions (Zito K and Scheuss V. (2009) NMDA Receptor Function and Physiological Modulation. ln: Encyclopedia of Neuroscience (Squire LR, ed), volume 6, pp. 1 157-1 164. Oxford: Academic Press).
  • Ketamine is used in medicine as an anesthetic, usually as an intravenous or intramuscular injection.
  • the dissociative anesthetic effects of ketamine have also been applied for the treatment of postoperative pain.
  • the peripheral ⁇ [mu] receptor opioid agonist is selected from the list consisting of alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, dezocin, dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine (pethidine ), methadone, morphine, nalbuphine, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, propiram, propoxyphene, sufentanil or tramadol, or any of its pharmaceutically acceptable salts, or any combination thereof.
  • component b) of the composition of the present invention is an opioid agonist of one or more opioid receptors.
  • it is an opioid agonist of the mu and kappa receptors.
  • it is an opioid agonist of the mu, delta and kappa receptors.
  • component b) of the composition of the present invention is also an opioid agonist of the kappa receptors.
  • the kappa opioid is one of five related receptors that bind opium-like components in the brain and are responsible for mediating the effects of those components. These effects include alterations in pain perception, awareness, motor control and mood.
  • Opioid agonists of the present invention include, but are not limited to dipipanone, heroin, tramadol, ethephine, dihydroetorphine, butorphanol, levorphanol, alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, dezocine, dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine (pethidine), methadone, morphine, nalbuphine, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, propiram, propoxyphene, sufentanyl derivatives of its pharmaceutically acceptable salts or mixtures thereof.
  • the opioid agonist of the composition of the invention is meperedin, derivatives thereof or salts thereof.
  • All compounds of the present invention include pharmaceutically acceptable salts, esters, amides and prodrugs, including but not limited to carboxylic salts, amino acid addition salts, esters, amides, and prodrugs of the compounds of the present invention that are, within the scope of medical judgment, suitable for use in patients without excessive toxicity, irritation, allergic response, and the like, with a reasonable benefit / risk ratio, and effective for its intended use, as well as hybrid ion forms (zwitterionic forms, in English), where possible, of the compounds of the present invention.
  • salts refers to the relatively harmless, inorganic and organic acid addition salts of the compounds of the present invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds or by reacting separately the purified compound in its free base form with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed.
  • salts include the salts hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate mesylate, glucoheptonate, lactobsonate, lauryl sulphonate, and the like.
  • alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and ammonium such as, as well as harmless ammonium, quaternary ammonium, and amine cations including, but not limited to ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium , methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, and the like (see for example, Berge SM, et al, "Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci., 1977; 66: 1-19, the content of which is incorporated in this application by reference).
  • prodrug refers to compounds that are rapidly transformed in vivo to produce the parent compound of the above formulas, for example, by hydrolysis in the blood.
  • prodrugs are provided in T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both incorporated herein by reference.
  • Opioids exert their action through binding to specific receptors that are widely distributed in the CNS, as well as in the digestive system, cardiovascular, endocrine system, etc.
  • Five different types of opioid receptors have been described: mu, kappa, delta, sigma and epsilon; each with different effects and locations.
  • Known opioid receptors are part of the family of G protein-associated receptors (Howard Fields, 2004, Nature Reviews, Neuroscience, 5: 565-575).
  • the opioid agonist comprising the composition of the present invention is the meperidine or pethidine of formula (II):
  • Meperidine acts as an agonist on the mu [ ⁇ ], delta and especially kappa receptors, in addition to having local anesthetic properties. This drug is ten times less potent than morphine, but it is somewhat more fat-soluble, and its onset of action it is faster. It is well absorbed by all routes, with an oral bioavailability around 50%.
  • the invention provides a composition comprising ketamine and mepehdine, or any of its pharmacologically acceptable salts.
  • the composition or the combined preparation of the present invention is a pharmaceutical composition.
  • the composition further comprises another active ingredient.
  • Another aspect of the invention relates to a combined preparation comprising: a) a free base or any of its pharmaceutically acceptable salts, wherein the free base has the formula (I)
  • R- it is selected from the list consisting of hydrogen, chlorine, bromine, methyl, methoxy and hydroxy, and R is an alkyl radical of one or two carbon atoms, and b) an opioid antagonist of the peripheral mu receptors, or any of their salts pharmaceutically acceptable.
  • R- it is chlorine, and R is an alkyl of a carbon atom.
  • the free base is 2- (2-chlorophenyl) -2- (methylamine) cyclohexan-1 -one, also called ketamine or any of its salts, esters, ethers, solvates, stereoisomers, tautomers, prodrugs, derivatives or the like, or any combination thereof.
  • the present invention includes both the racemic form of ketamine and any of its isomers, in particular the present invention includes the S - (+) Ketamine isomer.
  • the opioid antagonist of the peripheral mu receptors is selected from the list consisting of alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, dezocine, dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine (pethidine), methadone, morphine, nalbuphine, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, propiram, propoxyphene, sufentanil or tramadol, or any of its pharmaceutically acceptable salts, or any combination thereof.
  • the synthetic opioid is meperidine or pethidine, or any of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the combined preparation of the invention comprises ketamine and meperidine, and / or any of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the term “combined preparation” or also called “juxtaposition”, herein, means that the components of the combined preparation need not be present as a joint, for example in a true composition, in order to be available for combined application. , separate or sequential. In this way, the expression “juxtaposed” implies that it is not necessarily a true combination, in view of the physical separation of the components.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereinafter pharmaceutical form of the invention, comprising the composition of the invention, the combined preparation of the invention, any of the components a) or b) of the combined preparation of the invention, or simultaneously, components a) and b) of the combined preparation of the invention.
  • the pharmaceutical form is the individualized arrangement to which drugs (active ingredients) and excipients (pharmacologically inactive matter) are adapted to constitute a medicament.
  • liquid pharmaceutical forms can be solutions (oral solutions), aromatic waters, syrups, elixirs, mouthwashes, mouthwashes, potions, mucilages, emulsions, suspensions, hills, lotions, tinctures, fluid extracts, injections, gargles, etc.
  • compositions comprising one or more compounds of the invention described above together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds are normally combined with one or more adjuvants appropriate for the indicated route of administration.
  • the compounds may be mixed with lactose, sucrose, starch powder, cellulose esters of alkanoic acids, stearic acid, talc, magnesium stearate, magnesium oxide sodium and calcium salts of phosphoric and sulfuric acids, acacia, gelatin, sodium alginate , polyvinylpyrrolidone, and / or polyvinyl alcohol.
  • the compounds of this invention can be dissolved in saline, water, polyethylene glycol, propylene glycol, colloidal solutions of carboxymethyl cells, ethanol, corn oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, tragacanth gum, and / or various buffers.
  • Other adjuvants and modes of administration are well known in the pharmaceutical art.
  • the carrier or diluent may include temporary delay material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a wax, or other materials well known in the art.
  • the pharmaceutical form of the invention comprises ketamine and meperidine, and / or any of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutical composition or any of the components a) or b) of the combined preparation of the invention, or both is formulated as an oral solution.
  • the pharmaceutical composition or any of the components a) or b) of the combined preparation of the invention, or both is formulated as a rinse.
  • the pharmaceutical composition or any of the components a) or b) of the combined preparation of the invention, or both is formulated as a mouthwash.
  • the pharmaceutical composition or any of the components a) or b) of the combined preparation of the invention, or both is formulated as a gargle.
  • a rinse is understood as a liquid that serves to rinse, that is, to clean the mouth and dentures.
  • a mouthwash is understood as a medicinal rinse.
  • a gargle is understood as a liquid that serves to gargle, that is, to keep the liquid in the throat, with the mouth facing up, without swallowing it and expelling the air, which produces a similar noise. to boiling water.
  • the oral solution of the invention, the rinse, the mouthwash and / or the gargle of the invention comprises keratin and meperidine, and / or any of its pharmaceutically acceptable salts.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical form such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle comprising ketamine in a dose of 0.3 to 1 mg / kg of the patient, and preferably, of 0.5 to 0.7 mg / kg of the patient and more preferably 0.6 mg / kg of the patient.
  • a pharmaceutical form such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle comprising ketamine in a dose of 0.3 to 1 mg / kg of the patient, and preferably, of 0.5 to 0.7 mg / kg of the patient and more preferably 0.6 mg / kg of the patient.
  • the pharmaceutical form of the invention comprises ketamine in a concentration of 0.5 to 30 mg / ml_, such as for example approximately 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 20, 22, 25, 27 and 30 mg / ml_.
  • the pharmaceutical form of the invention comprises ketamine in a concentration of 5 to 30 mg / ml_, preferably 20 to 30 mg / ml, preferably 5 to 20 mg / ml, preferably 5 to 15 mg / ml_, more preferably 7 to 13 mg / ml_, still more preferably 9 to 1 1 mg / ml_.
  • the pharmaceutical form of the invention comprises ketamine in a concentration of approximately 10 mg / ml_. It is noted that the concentration of ketamine will depend on the type of ailment to be treated (see the different concentrations of the Ketamine-Meperidine combination used in the examples of the present invention).
  • the pharmaceutical form of the present invention such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle is preferably formulated with a standard carrier such as a simple syrup.
  • a standard carrier such as a simple syrup.
  • a simple syrup in the context of the present invention is understood as an aqueous preparation for oral use characterized by a sweet taste and viscous consistency. It may contain sucrose at a concentration of at least 45% m / m. Its sweet taste can also be obtained using other polyols or sweetening agents. Syrups normally contain other flavoring or flavoring agents.
  • Each dose of a multidose container is administered by means of an appropriate device that allows to measure the prescribed volume.
  • Ora-Sweet® is a vehicle for oral syrups, free of glucose and alcohol, especially suitable for pediatric and geriatric preparations.
  • a small amount of sodium saccharin gives it sweetness.
  • Xanthan gum, glycerin and sorbitol contribute to both texture and good flow characteristics. Contains flavoring agents to increase palatability. It is stored at a slightly acidic pH to help decrease the degradation of the active substances through oxidation.
  • composition of this vehicle for oral syrups comprises:
  • -Other ingredients present in amounts less than 1% and considered and generally recognized as safe for oral consumption (sodium saccharin, xanthan gum and aroma. It is buffered with citric acid and sodium citrate. It also has methylparaben (0.03%), propylparaben ( 0.008%), and potassium sorbate (0.1%)).
  • the pharmaceutical form such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention may comprise other additives such as preservatives, aromas, sweeteners, thickeners, etc.
  • this aspect of the invention relates to a pharmaceutical form such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle, comprising simple syrup and / or Ora-Sweet®, and ketamine in a concentration between 0.5 to 30 mg / mL, such as about 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 20, 22, 27 and 30 mg / mL
  • the pharmaceutical form of the invention comprises ketamine in a concentration of 5 to 30 mg / mL, preferably 20 to 30 mg / ml, preferably 5 to 20 mg / ml, preferably from 5 to 15 mg / mL, more preferably from 7 to 13 mg / mL, still more preferably from 9 to 1 1 mg / mL.
  • the pharmaceutical form of The invention comprises ketamine in a concentration of approximately 10 mg / mL.
  • -Other ingredients present in amounts less than 1% and considered and generally recognized as safe for oral consumption (sacanna sodium, xanthan gum and aroma. It is buffered with citric acid and sodium citrate. It also has methylparaben (0.03%), propylparaben ( 0.008%), and potassium sorbate (0.1%))
  • the pharmaceutical form such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention further comprises mepehdine in a final concentration of 0.1 to 20 mg / mL, as for example about 0, 1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 17, 18, 19, 20 mg / mL, or as for example in a final concentration of 5 to 20 mg / mL.
  • the pharmaceutical form such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention further comprises mepehdine in a final concentration of 1 to 10 mg / mL, more preferably 2 to 8 mg / mL , even more preferably from 4 to 6, even more preferably in a final concentration of about 5 mg / mL.
  • ketamine in a concentration of approximately 10 mg / mL
  • meperidine in a concentration of approximately 5 mg / mL
  • simple syrup and / or Ora-Sweet® optionally, in a final volume of approximately 100 mL.
  • kits-of-parts of the English “kit of parts" for the preparation of the composition or of the combined preparation or of the pharmaceutical form of the invention.
  • kit refers to a combination of a set of components suitable for obtaining the composition or the combined preparation or the pharmaceutical form of the invention, which may or may not be packaged together, along with their appropriate containers and containers for commercial sale, etc.
  • suitable component for obtaining the composition or the combined preparation or the pharmaceutical form of the invention any compound that can be used for obtaining them, and includes, without limitation , aqueous solutions, solid preparations, buffers, syrups, preservation solutions, flavorings, pH correctors, thickeners, etc.
  • kit components can be provided in separate vials (in the form of "part-kit") or in a single vial.
  • the kit of the present invention is intended for the preparation of the composition or of the combined preparation or of the pharmaceutical form (for example, of the oral solution, mouthwash, rinse, gargle, elixir, etc.) of the invention.
  • the kit components of the present invention are ready to be used to prepare the combined composition or preparation or the pharmaceutical form of the present invention.
  • the kit preferably contains explanatory instructions on how to prepare the combined composition or preparation or the pharmaceutical form of the present invention. Instructions can be provided to users electronically or on paper.
  • the invention provides a kit for the preparation of a composition, or of a combined preparation, or of a pharmaceutical form comprising a container comprising:
  • R- it is selected from the list consisting of hydrogen, chlorine, bromine, methyl, methoxy and hydroxy, and R is an alkyl radical of one or two carbon atoms; b) a container with an opioid antagonist of the peripheral mu receptors;
  • the opioid antagonist is selected from the list consisting of alfentanil, buprenorphine, butorphanol, codeine, dezocine, dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine (pethidine), methadone, morphine, nalbuphine, oxycodone, pentazocine propiram, propoxyphene, sufentanil or tramadol, or any of its pharmaceutically acceptable salts, or any combination thereof; and, optionally, c) a container with a vehicle for oral syrups that optionally comprises 70% sucrose, 6% glycerin, 5% sorbitol, less than 1% sodium saccharin, xanthan gum and aroma, 0.03% methylparaben, 0.008% propylparaben, 0.1% potassium sorbate and purified water (csp).
  • a vehicle for oral syrups that optionally comprises 70% sucrose, 6% glycerin,
  • Component (c) can also be a simple syrup container.
  • the kit of the invention comprises a container comprising a container with ketamine, a container with meperidine and, optionally, a container with a vehicle for oral syrups comprising simple syrup, Ora-Sweet® or a vehicle for oral syrups comprising 70% sucrose, 6% glycerin, 5% sorbitol, less than 1% sodium saccharin, xanthan gum and aroma, 0.03% methylparaben, 0.008% propylparaben, 0.1% potassium sorbate and purified water ( csp).
  • a container comprising a container with ketamine, a container with meperidine and, optionally, a container with a vehicle for oral syrups comprising simple syrup, Ora-Sweet® or a vehicle for oral syrups comprising 70% sucrose, 6% glycerin, 5% sorbitol, less than 1% sodium saccharin, xanthan gum and aroma, 0.03% methylparaben, 0.008% propylparaben,
  • ketamine hydrochloride rinses associated with meperidine entail excellent analgesia in the case of oral mucositis secondary to chemotherapy and radiotherapy, with a control of the pain that we describe as excellent. Moreover, this excellent pain control also occurs in other cases as the authors of the present invention have proven, among which we stand out for the number of patients treated by pathology such as:
  • the examples of the present invention describe the use of ketamine hydrochloride rinses associated with meperidine for each of these indications with excellent results.
  • the adverse effects have been minor and of a very temporary nature.
  • liver and kidney function controls have been performed in patients with prolonged treatment with ketamine hydrochloride rinses associated with meperidine without observing notable analytical alterations.
  • This dual combination of drugs at the topical level entails a cessation of the overstimulation of NMDA receptors and of the opioid receptors type ⁇ , which in turn modifies the entire cascade of events of inflammatory and hyperalgesic phenomena derived from the activation of second protein messenger type messengers. , magnesium and calcium receptors.
  • the alteration of calcium levels in turn leads to an activation of various protein kinases, oxide production Nitric synthetase and mitochondrial superoxide, which are partly responsible for the stimulation of the primary synthetase enzymes in the phenomena of mitochondrial respiration and cellular apoptosis.
  • the examples of the present invention demonstrate that the composition of the invention used topically in the form of gargles causes a decrease in the duration of the process of different oropharyngeal algias, as well as a marked reduction in pain in patients.
  • This aspect is of the utmost importance, since in the case of oral mucositis, its mucositis appearance leads to a delay in the administration of the following chemotherapy cycles.
  • the duration of the clinical picture of mucositis is reduced, as well as the pain associated therewith.
  • the combination therapy (composition of the invention) of the present invention yields more positive results than treatment with a single active ingredient (e.g. ketamine) as demonstrated by example 7 of the present invention. Therefore, the effect of two components of the composition of the invention is highly beneficial and unexpected.
  • another aspect of the invention relates to the use of the composition and / or the combined preparation; and / or in the pharmaceutical form; and / or of the kit of the invention in the preparation of a medicament, or alternatively, to the composition, and / or to the combined preparation, and / or to the pharmaceutical form, and / or to the kit of the invention, for use as a medicament .
  • Another aspect of the invention relates to the use of the composition, of the combined preparation, of the pharmaceutical form, and / or of the kit of the invention in the preparation of a medicament for the treatment of pain, or alternatively, to the composition, to the combined preparation, to the pharmaceutical form and / or to the kit of the invention, for use in the treatment of pain.
  • the algias are preferably selected from the list consisting of pain associated with oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy, trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, syndrome burning or burning mouth, pain associated with postoperative adeno-tonsillectomy and cancer pain caused by head-neck neoplasms.
  • Another aspect of the invention relates to a composition comprising: a.
  • the opioid antagonist of the peripheral mu receptors meperidine (pethidine) or any of its pharmaceutically acceptable salts for topical use in the treatment of pain.
  • pethidine peripheral mu receptors meperidine
  • the opioid antagonist of the peripheral mu receptors meperidine (pethidine) or any of its pharmaceutically acceptable salts for topical use in the treatment of pain.
  • pethidine peripheral mu receptors meperidine
  • the opioid antagonist of the peripheral mu receptors meperidine (pethidine) or any of its pharmaceutically acceptable salts for topical use in the treatment of pain.
  • pethidine meperidine
  • any of its pharmaceutically acceptable salts for topical use in the treatment of pain.
  • oropharyngeal algias Preferably for topical use in the treatment of oropharyngeal algias. More preferably, for use topically in the oropharyngeal cavity in the treatment of oropharyngeal algias. More preferably, for use topically in the oropharyngeal cavity in a pharmaceutical
  • a rinse, a mouthwash and / or a pharmaceutically acceptable gargle suitable for performing mouthwashes in the treatment of oropharyngeal algias More preferably, for use topically in the oropharyngeal cavity in any of the pharmaceutical forms described in the present invention in the treatment of algal orophalanges.
  • topical route means the route of administration of drugs used by the skin and mucous membranes.
  • this includes the conjunctival, oral and urogenital mucosa.
  • this pathway includes the mucosa of the oropharyngeal cavity.
  • algia is understood as synonymous with pain. However, it is applied more to a special form of paroxysmal pain and with a tendency to repeat itself that is accompanied by fear or anxiety in the event of a recurrence called neuralgia (eg Trigeminal Neuralgia).
  • neuralgia eg Trigeminal Neuralgia
  • oropharyngeal algias is understood as the painful sensation from the eustachian tube to the upper part of the hypopharynx.
  • Oropharyngeal algias are preferably selected from the list consisting of pain associated with oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy, trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, burning or burning mouth syndrome, pain associated with Postoperative adeno-tonsillectomy and cancer pain caused by head-neck neoplasms.
  • compositions for the use indicated in the preceding paragraphs may be in the form of a combined preparation comprising components a) and b), where said components a) and b) are juxtaposed.
  • compound 2- (2-chlorophenyl) -2- (methylamino) cyclohexan-1 -one can be found in its racemic form (RS) -2- (2- chlorophenyl) -2- (methylamine) ) cyclohexan-1 -one or as the S - (+) 2- (2-chlorophenyl) -2- (methylamino) cyclohexan-1 -one isomer or as the R - (-) 2- (2-chlorophenyl) isomer - 2- (methylamine) cyclohexan-1 -one or as any combination thereof.
  • pain intensity scales such as: one-dimensional scales, which include the numerical rating scale (for example, from 0 to 10), a scale with verbal description (for example, "no pain,” “ mild pain, “” moderate pain, “” intense pain ") or similar visual scales (VAS) (for example, a 10 cm line with captions such as” no pain "on the left end and” severe pain "on the right end; the patient indicates the place of the line that best represents intensity of pain).
  • VAS visual scales
  • a series of scales that use face drawings (from smiling faces to distressed faces) for patients who cannot easily use the tools mentioned above.
  • treatment with the composition, with the combined preparation, with the pharmaceutical form and / or with the kit of the invention is carried out in human patients with chronic pain, preferably with chronic orofacial oncological pain (preferably with a score on an analog visual scale greater than 7), ideally in patients who show resistance to usual opioid treatment, preferably in patients with entematosus and ulcerative oral mucositis, preferably in patients with chemotherapy or radiotherapy-induced oral mucositis grade III or IV.
  • the term "resistance to usual opioid treatment” is understood as a treatment in which the opioid intake was at least 60 mg of oral morphine per day, 25 mg of transdermal fentanyl every hour, 30 mg of oxycodine per day, 200 mg of tapentadol per day or an equianalgesic dose of another opioid for a week or more.
  • the treatment with the composition, with the combined preparation, with the pharmaceutical form and / or with the kit of the invention is carried out in the form of daily mouthwashes, for example at least one daily mouthwash, or two, or three, or more daily mouthwashes, 3-15 mL each rinse, preferably 4-10 mL, even more preferably 4-5 mL for at least 45 consecutive days, preferably at least 30 consecutive days, more preferably at least minus 21 consecutive days, even more preferably of at least 15 consecutive days, still more preferably of at least 7 consecutive days, still more preferably of at least 3 consecutive days.
  • daily mouthwashes for example at least one daily mouthwash, or two, or three, or more daily mouthwashes, 3-15 mL each rinse, preferably 4-10 mL, even more preferably 4-5 mL for at least 45 consecutive days, preferably at least 30 consecutive days, more preferably at least minus 21 consecutive days, even more preferably of at least 15 consecutive days, still more preferably of at least 7 consecutive days, still more preferably of at
  • the treatment with the composition, with the combined preparation, with the pharmaceutical form and / or with the kit of the invention is carried out in the form of daily mouthwashes of 4-5 mL during At least three consecutive days.
  • the number of daily mouthwashes varies depending on the patient and the degree of mucositis.
  • the number of daily mouthwashes is one rinse every 4-12 hours, such as a rinse every approximately 4 hours, or a rinse every approximately 5 hours, or a rinse every approximately 6 hours, or a rinse every approximately 7 hours, or a rinse every approximately 8 hours, or a rinse every approximately 9 hours, or a rinse every approximately 10 hours, or a rinse every approximately 1 1 hours, or a rinse every approximately 12 hours, more preferably a rinse every 8 hours .
  • a rinse may be performed, or two, or three, or four, or five, or six or more daily rinses.
  • at least one daily mouthwash is performed.
  • the rinses may be of variable volume, such as about 3-15 ml_ for each rinse, preferably 4-10 ml_, even more preferably 4-5 mL for at least 45 consecutive days, and / or at least 30 consecutive days, and / or at least 21 consecutive days, and / or at least 15 consecutive days.
  • the duration of treatment is variable depending on the clinical course. Preferably, the duration of treatment is determined based on the etiology of the condition, and thus in oral mucositis post-chemotherapy has a course 15-21 days while in mucositis caused by radiotherapy is usually 30-45 days.
  • the duration of treatment is preferably 30 to 45 days.
  • the duration of treatment is preferably 15 to 21 days.
  • the duration of the treatment may be at least 45 consecutive days, preferably at least 30 consecutive days, more preferably at least 21 consecutive days, even more preferably at least 15 consecutive days, even more preferably at least 7 consecutive days, still more preferably of at least 3 consecutive days.
  • the pharmaceutical form of the present invention (such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention), which comprises ketamine in a concentration of approximately 10 mg / mL, mepehdine in a concentration of approximately 5 mg / mL and simple syrup and / or Ora-Sweet®, optionally in a final volume of 100 mL, is used in the treatment of oral mucositis or pain associated with it of daily mouthwashes, for example at least one daily mouthwash, preferably a rinse every 8 hours, of about 3-15 mL each rinse, preferably about 4-10 mL, even more preferably about 4-5 mL for at least 45 consecutive days, preferably of at least 30 consecutive days, more preferably of at least 21 consecutive days, even more preferably of at least 15 consecutive days, still more preferably of at least 7 consecutive days, still more preferably of at least 3 consecutive days.
  • ketamine in a concentration of approximately 10 mg / mL
  • the pharmaceutical form of the invention (such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention), which comprises ketamine in a concentration between 0.5 and 20 mg / mL , preferably 5 to 20 mg / mL, preferably 5 to 15 mg / mL, more preferably in a concentration of 7 to 13 mg / mL, still more preferably 9 to 1 1 mg / mL, and even more preferably in a final concentration of about 10 mg / mL, and mepehdine at a concentration of 0.1 to 20 mg / mL, such as 5 to 20 mg / mL, preferably 1 to 10 mg / mL, more preferably at a concentration of 2 to 8 mg / mL, even more preferably 4 to 6 mg / mL, and even more preferably in a final concentration of about 5 mg / mL in simple syrup with preservative and / or Ora-Sweet®, optional
  • the pharmaceutical form of the present invention (such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention), comprising ketamine in a concentration of approximately 10 mg / mL, mepehdine in a concentration of approximately 5 mg / mL and simple syrup and / or Ora-Sweet®, optionally in a final volume of approximately 100 mL, is used in the treatment of oral mucositis or associated pain.
  • the treatment comprises performing daily mouthwashes, preferably at least one daily mouthwash, more preferably one every 4-12 hours, even more preferably one every 8 hours, with approximately 4-5 mL of the pharmaceutical form of the invention during the minus 45 consecutive days, preferably of at least 30 consecutive days, more preferably of at least 21 consecutive days, even more preferably of at least 15 consecutive days, still more preferably of at least 7 consecutive days, still more preferably of at least 3 consecutive days .
  • the pharmaceutical form of the invention (such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention), which comprises ketamine in a concentration between 0.5 and 20 mg / ml_ , preferably 5 to 20 mg / ml_, preferably 5 to 15 mg / ml_, more preferably in a concentration of 7 to 13 mg / ml_, still more preferably 9 to 1 1 mg / ml_, and even more preferably in a final concentration of about 10 mg / ml_, and mepehdine in a concentration of 0.1 to 20 mg / ml_, such as 5 to 20 mg / ml_, preferably 1 to 10 mg / ml_, more preferably in a concentration of 2 to 8 mg / ml_, still more preferably 4 to 6 mg / ml_, and even more preferably in a final concentration of approximately 5 mg / ml_ in simple syrup with preservative and
  • the pharmaceutical form of the present invention (such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention), which comprises ketamine in a concentration of approximately 10 mg / ml_, mepehdine in a concentration of approximately 5 mg / ml_ and simple syrup and / or Ora-Sweet®, optionally in a final volume of approximately 100 mL, is used in the treatment of oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy grade III or IV and / or the pain associated with it.
  • the treatment comprises performing daily mouthwashes, preferably at least one daily mouthwash, more preferably one every 4-12 hours, even more preferably one every 8 hours, with 4-5 mL of the pharmaceutical form of the invention for at least 45 consecutive days, preferably of at least 30 consecutive days, more preferably of at least 21 consecutive days, even more preferably of at least 15 consecutive days, still more preferably of at least 7 consecutive days, still more preferably of at least 3 days consecutive
  • the pharmaceutical form of the invention (such as an oral solution, a rinse, a mouthwash and / or a gargle of the present invention), comprising ketamine in a concentration of between 0.5 and 20 mg / ml_, preferably 5 to 20 mg / ml_, preferably 5 to 15 mg / ml_, more preferably in a concentration of 7 to 13 mg / ml_, still more preferably 9 to 1 1 mg / ml_, and even more preferably in a final concentration of about 10 mg / ml_, and meperidine in a concentration of 0.1 to 20 mg / ml_, such as 5 to 20 mg / ml_ , preferably 1 to 10 mg / ml_, more preferably in a concentration of 2 to 8 mg / ml_, still more preferably 4 to 6 mg / ml_, and even more preferably in a final concentration of approximately 5 mg / ml_ in syrup Simple with preservative and /
  • active substance means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • compositions of the present invention can be formulated for administration to an animal, and more preferably to a mammal, including man, in a variety of forms known in the state. of technique
  • they can be, without limitation, in sterile aqueous solution or in biological fluids, such as serum.
  • Aqueous solutions may be buffered or unbuffered and have additional active or inactive components. Additional components include salts to modulate ionic strength, preservatives including, but not limited to, antimicrobial agents, antioxidants, chelators, and the like, and nutrients including glucose, dextrose, vitamins and minerals.
  • the compositions can be prepared for administration in solid form.
  • compositions can be combined with vague inert vehicles or excipients, including but not limited to; binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin; excipients such as starch or lactose; dispersing agents such as alginic acid or corn starch; lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • vague inert vehicles or excipients including but not limited to; binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin; excipients such as starch or lactose; dispersing agents such as alginic acid or corn starch; lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • compositions or preparations and / or their formulations can be administered to an animal, including a mammal and, therefore, to man, orally.
  • the dosage to obtain a therapeutically effective amount depends on a variety of factors, such as the age, weight, sex, tolerance, ... of the mammal.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount that comprises ketamine and mepehdine, prodrugs, derivatives or analogs of ketamine and mepehdine that produce the desired effect and, in general, will be determined , among other causes, due to the characteristics of said prodrugs, derivatives or analogues and the therapeutic effect to be achieved.
  • the "adjuvants” and “pharmaceutically acceptable carriers” that can be used in said compositions are the vehicles known to those skilled in the art.
  • Example 1 Use of simple rinses (with a single component) in the treatment of oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy
  • Placebo Group 15 2 13% 0 0% - 13%
  • Success Number of cases with pain reduction greater than 33%. Effective: Both percent improvement of oral mucositis. EA: Adverse effects. EA%: Both percent of adverse effects. Satisfac: Degree of satisfaction of a numerical scale from 0 to 100, where 0 would be zero of degree of satisfaction and 100 the highest degree of satisfaction).
  • ketamine 1000 mg + 100 ml_ simple syrup with preservative or 100 ml_ Ora-Sweet® (final concentration of ketamine 10 mg / ml_) is used.
  • a syrup is an aqueous preparation for oral use characterized by a sweet taste and viscous consistency. It may contain sucrose at a concentration of at least 45% m / m. Its sweet taste can also be obtained using other polyols or sweetening agents. Syrups normally contain other flavoring or flavoring agents.
  • Each dose of a multidose container is administered by means of an appropriate device that allows to measure the prescribed volume.
  • Conditioning Proceed to the conditioning of the syrup, according to the particular specifications of each formulation.
  • the type of packaging used must be adequate and compatible with the syrup it contains.
  • Vehicle for oral syrups free of glucose and alcohol, especially suitable for pediatric and geriatric preparations.
  • a small amount of sacanna sodium gives it sweetness.
  • Xanthan gum, glyce na and sorbitol contribute to both texture and good flow characteristics.
  • -Other ingredients present in amounts less than 1% and considered and generally recognized as safe for oral consumption (sodium saccharin, gum Xanthan and aroma. It is buffered with citric acid and sodium citrate. It also has methylparaben (0.03%), propylparaben (0.008%), and potassium sorbate (0.1%).
  • Example 3 Use of combined rinses (Ketamine and meperidine) in the treatment of oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy
  • a prospective, descriptive and non-randomized study was conducted in the Chronic Pain Unit of the Torrecárdenas Hospital in Almeria during the years 2010-2012. Inclusion criteria were those patients of legal age with a histologically confirmed cancer diagnosis and with pictures of pain attributable to mucositis, in patients receiving non-effective maintenance treatment with opiates for chronic cancer pain.
  • a maintenance treatment was considered as one in which the opioid intake was at least 60 mg of oral morphine per day, 25 micrograms of transdermal fentanyl every hour, 30 mg of oxycodone per day, 200 mg of tapentadol per day or one dose Equianalgesic of another opiode for a week or more.
  • a treatment was started with 4 ml_ of rinses of ketamine (10 mg / ml_) and meperidine (5 mg / ml_) for 4-5 minutes, being assessed in this first dose the degree of pain relief and the number and degree of occurrence of secondary diseases.
  • the patient's family was offered 5-6 syringes of the product to perform instillations every 8 hours at home. At 72 hours the patients were reassessed.
  • home treatment was prescribed with the formulation prepared by the Hospital Pharmacy Service and the Chronic Pain Unit of the Torrecárdenas Hospital of Almeria.
  • Treatment success was defined as pain relief greater than 75% of baseline VAS.
  • Partial analgesic control was defined as a decrease in baseline pain by 25-75%.
  • a progressive decrease in the Opioid base and at the time of dose stabilization a conversion of the different opiates used to equianalgesic doses of morphine was performed to evaluate the decrease in opioid consumption.
  • the degree of satisfaction of the administration of the treatment was evaluated.
  • a telephone interview and / or medical history review was carried out to evaluate the evolution weekly until resolution of the picture.
  • N Case number.
  • RDT Radiation therapy treatment.
  • QMT Chemotherapy treatment.
  • Mucositis grade Classification of mucositis grade.
  • VAS Basal pain measurement using a Visual Analog Scale (VAS). Due to the design of the study, pain using an analog visual scale was of high intensity, with values of 8.25 ⁇ 1.29.
  • the consumption of basic opioid analgesics at the beginning of treatment with rinses of ketamine and / or ketamine and meperidine was 241 ⁇ 54 mg of oral morphine, which was reduced to 133 ⁇ 39 mg of oral morphine (p ⁇ 0.001). The decrease in opioid consumption was estimated at 45%.
  • the success rate of the use of ketamine rinses was 44%.
  • the association ketamine and meperidine obtained a 100% success rate. With both treatments, the effect onset time was less than 10 minutes.
  • the main cause of failure of the ketamine rinse was the appearance of episodes of breakthrough pain.
  • Figure 2 shows the variations of pain over 24 hours and the average pain prior to the start of analgesic treatment, and on the first day after starting the rinses of ketamine (KTM) or ketamine and meperidine (KET + MEPER) .
  • Figure 3 shows the mean variation with standard deviation of the treatment with ketamine rinses with respect to the association of ketamine and meperidine rinses in cases of predictable DIO (p ⁇ 0.001).
  • Example 4 Use of combined rinses (Ketamine and meperidine) in the treatment of burning or burning mouth syndrome (SBA).
  • Burning or burning mouth syndrome is a frequent clinical picture, with a frequency in the general population estimated at 0.7 - 4.5%. It is more frequent in women, with an approximate ratio of 3: 1 to 9: 1, the most frequently affected women are in the perimenopausal period. This entity is characterized by an abnormal spontaneous sensation described by the patient as burning, burning, stinging, which affects the oral mucosa, usually in the absence of clinical and laboratory data that justify these symptoms. The area of greatest involvement is the tongue, which is why it has been called "glosslossy" and / or "glossopirosis.”
  • SBA SBA
  • oral sensory disease which includes this entity along with other idiopathic sensory disorders such as dysgeusia and xerostomia. It is usually associated with psychic disorders and has been classically included in the chapter of psychodermatosis.
  • the Lamey and Lewis classification define 3 types of SBA based on the diurnal fluctuations of symptoms.
  • Example 5 Use of combined rinses (Ketamine and meperidine) in the treatment of post-tonsillectomy pain. MATERIAL AND METHODS.
  • the inclusion criteria were those patients programmed by the Otolaryngology Service of the Torrecárdenas hospital for tonsillectomy surgery with low associated medical comorbidity (ASA 1-2), older than 16 years and who agreed to participate in the study.
  • the exclusion criteria were non-collaborating patients for any cause, age under 16 years, history of allergy to any drug in the study, possible difficulty of orotracheal intubation after airway assessment (Mallampati 3-4), known allergies to any drug of the study and the absence of informed consent.
  • the first rescue analgesic medication dexketoprofen 50 mg with a maximum dose of 150 mg / day, and as a second option morphine 3 mg intravenously without a ceiling dose and only limited by the appearance of secundansms if pain intensity was greater than 2 in An analog visual scale.
  • 3 gats of ketamine were administered in the postoperative period every 8 hours in the first 24 hours ( Figure 4).
  • the solution was prepared by the Hospital Pharmacy Service in simple syrup (1000 mg of ketamine hydrochloride and 500 mg Meperidine in 100 ml_), packed in topaz bottles, stored at 0-4 ° C and with an expiration date of 30 days and administered by a DUE that subsequently did not participate in the collection of study data.
  • Statistical analysis was performed with the Stata® 7 program (Stata Corporation, Computing Resource Center, College Station, Texas. USA). A descriptive study of the variables was performed and the frequency distribution of these was calculated globally. The normal distribution was tested using the Kolomogorov-Smirnov test, and the different distribution of the success and failure of the treatment in the series patients was compared between the collected variables and their possible association using the "t test for quantitative variables.
  • ASA Scale of the American Society of Anesthesiologists.
  • Pain scores by means of an analog visual scale were higher in the control group at admission to the Post-surgical Resuscitation Unit and persisted during the first 24 hours post-intervention, with statistical significance (Table 6). The evolution of pain during the first 7 days after intervention is shown in Figure 5.
  • KTM-MEP Group Ketamine and Meperidine Group. Pain intensity using a Visual Analog scale (VAS), comparison between groups. (Mean ⁇ Standard Deviation).
  • the average duration in hours of the analgesic action of ketamine engorgement was 6.93 ⁇ 1.98 hours.
  • the average need for dexketoprofen during the first 24 hours was 1 10.71 ⁇ 44.62 mg in the control group, while the ketamine group was 10.71 ⁇ 21.29 mg (p ⁇ 0.001).
  • morphine consumption statistically significant differences were also found (p ⁇ 0.01), with a lower need in the ketamine group (5.07 ⁇ 3.73 mg vs. 0.57 ⁇ 1.15 mg).
  • Example 6 Use of combined rinses (Ketamine and meperidine) in the treatment of cancer pain due to head-neck neoplasms.
  • head and neck cancer includes a group of neoplasms that are located in the paranasal sinuses, nasal cavity, nasopharynx, oropharynx or back of the throat (tonsil, soft palate and base of the tongue), hypopharynx, oral cavity , lip and salivary glands.
  • cancers of these locations are derived from squamous cells, which are thin, flat cells that cover all these anatomical structures, so these tumors are called epidermoid tumors. They represent approximately 5% of cancers in men and 2% in women. Together they are the fifth most common neoplasm in the world population. Its frequency depends on the anatomical location to which we refer.
  • squamous cell carcinoma of the head and neck are nonspecific and generally depend on the location of the tumor. Therefore, the disease often goes unnoticed to the patient and is already detected in advanced stages. Approximately 5% of patients debut with palpable cervical metastases. Approximately 60% of patients suffering from this type of cancer experience moderate or severe pain during their illness and this constitutes the main fear expressed by them and their relatives. While the total number of patients with cancer pain or related syndromes constitutes less than 5% of the population with acute or chronic pain, cancerous pain has a very special meaning for patients and their families. This underscores the importance of psychological and social aspects, which should always be taken into account in the initial evaluation and during the treatment of these patients.
  • the main symptoms are persistent sore throat, odynophagia, otalgia, persistent nasal obstruction or epistaxis, prolonged hoarseness, pains in the face or upper jaw, leukoplakia or erythroplasia, etc.
  • TCancer Type of cancer (CV: Oral cavity, Far: Faringe, Lar: Larynx).
  • RecTum Presence of tumor recurrence.
  • EVA-1 Visual Analog Scale pretreatment.
  • EVA-2 Post-treatment Analog Visual Scale.
  • Posol Number of administrations type rinse per day.
  • Example 7 Use of combined rinses (Ketamine and meperidine) in the treatment of glossopharyngeal neuralgia refractory to treatments
  • Glossopharyngeal neuralgia represents only 0.2-1, 3% of all causes of facial pain, but usually its treatment represents a difficult medical challenge.
  • the term glossopharyngeal neuralgia (NGF) was introduced by Harris in 1921. The etiology of this entity is empty, it can be idiopathic without an apparent cause, or, secondary to different processes (vascular compression, tongue-based tumors, hypopharynx and tonsils, trauma, Eagle syndrome, post-tonsillectomy, periamigdalar surgery, etc) 1 .
  • the NGF clinic manifests itself through a paroxysmal painful sensation, typically triggered by chewing, yawning, sneezing and swallowing.
  • the pain is frequently located in the posterior third of the tongue and pharynx, going to other deep structures.
  • the pain is difficult to control and the usual analgesics are not usually very effective.
  • the most effective drugs are neuromodulatory drugs (anticonvulsants and antidepressants).
  • Interventional techniques for control of the condition are neurolysis with alcohol, extracranial or intradural section of the glossopharyngeal nerve, surgical microvascular decompression and radiofrequency in conventional or pulsed mode.
  • Topical treatments have the advantage of controlling pain locally by minimizing systemic side effects.
  • agents have been tested. rinse in the oral cavity for the treatment of oropharyngeal pain such as local anesthetics, antihistamines, anti-inflammatory agents, opioids, antimicrobials or combinations thereof.
  • the results have generally been limited due, above all, to the short duration of pain relief obtained.
  • Neuralgia was considered partially resistant to conventional medical treatments and the fourth analgesic step (pulsed radiofrequency, perfusion of local anesthetics). Nuclear Magnetic Resonance showed thickening in the emergence of the glossopharyngeal that could correspond to a neurinoma. The patient refused any neurosurgical option due to the risk of sequelae.
  • Treatment with oral ketamine-Meperidine rinses was initiated at doses of 25 mg / mL-5 mg / mL (4 mL / 8 hours) after the success of the first case described above. In the last 13 months pain control has been optimal (VAS 2-3 / 10) on an outpatient basis with this treatment.
  • Example 8 Use of combined rinses (Ketamine and meperidine) in the treatment of various oropharyngeal algias compared to the use of simple rinses (Ketamine).
  • Table 8 shows a total of 9 clinical cases_with partial response to ketamine rinses and better response to ketamine-mepehdine gargles. Below we briefly describe each of these clinical cases.
  • Case 1 Male patient with a history of Alzheimer's type dementia and thromboembolic stroke. Trigeminal second branch neuralgia with poor response to oral medication with antichomatics (carbamazepine, pregabalin and topiramate) and opioids, as well as peripheral infiltrations of the trigeminal second branch of 15 months evolution. Partial pain control with ketamine rinses (VAS 4) with exacerbations of pain without a clear trigger. Better control with ketamine-mepehdine, with EVA 4 but with very minor crises. Exitus lethalis Case 2. Male patient with a diagnosis of adenocarcinoma of the pancreas.
  • Case 3 Female patient with stage lymph infiltrating ductal carcinoma with positive hormonal receptors (left modified radical mastectomy). Bone tumor recurrence in lumbar spine, dorsal and right femur. Treatment with letrozole and zoledronic acid monthly. Start of rinses of ketamine for mucositis grade 3, with better pain control with ketamine-meperidine association.
  • Case 7 Man patient diagnosed with osteosarcoma with stage IV chondroblastic differentiation with pulmonary and bone dissemination. Repeated episodes of mucositis. Fever and dysphagia clinic after chemotherapeutic treatment with pancytopenia and grade 3 mucositis. Treatment with well-oral opioids and intrathecal pump with morphine and local anesthetics. Better pain control with ketamine-meperidine association.
  • Case 8 Male patient with right hematic facial pain with poor response to various treatments with anticomcial and opioid. Very temporary response to infiltrations of peripheral trigeminal branches with complication of infection after series of infiltrations. Good response with pain control to transmucosal fentanyl withdrawn early due to excessive drowsiness. Dose tests are performed with rinses of ketamine and ketamine-meperidine and treatment should be withdrawn due to dizziness and excessive sleepiness. It is referred to the reference center for retrogasserian percutaneous rhizotomy with excellent results. Discharge from the Pain Unit.
  • Case 9 A 43-year-old male patient with a clinical history of craniocerebral trauma, generalized tonic-clonic epilepsy, smoker and drinker. Diagnosed of unresectable mouth floor (T4N3Mx) pending chemotherapy and radiotherapy. Referral by Maxillofacial Surgery Service for left submental tumor of 3 months d evolution, with ulcer of the floor of the mouth with infiltration of the ventral lingual face that causes hookworm. Very high intensity pain (VAS of 10) with paresthesia and dysesthesia in treatment with supraterapeutic doses of tramadol (900-1200 mg / 24 hours), metamizole (4000-5000 mg / 24 hours). Irruptive pain with yawning, talking and eating, currently only crushed and liquid diet.
  • VAS Very high intensity pain
  • Ketamine protocol is performed for 48 hours and subsequently with ketamine-meperidine indicating the patient better control of breakthrough pain with the latter composition and lower adverse effects type of sensation of fire and itching only with the ketamine gargles.
  • Treatment is started with simple syrup of ketamine 10 mg / ml_ and meperidine 5 mg / ml_. Tramadol is removed and therapy with transdermal fentanyl 50 mcg / 72 hours is initiated. Table 8. Comparative study
  • KETMEP Treatment with ketamine-meperidine.
  • Success KET Treatment with ketamine with a decrease in basal pain by at least 50% according to the VAS scale.
  • Success KETMEP Treatment with ketamine with a decrease in basal pain by at least 50% according to the VAS scale.
  • EVA1 Visual Analog Scale pretreatment.
  • EVA2 Post-treatment Analog Visual Scale.
  • Dose Number of administrations type rinse per day.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una composición, y/o a un kit para su preparación y/o a una preparación combinada que comprende una base libre o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I): (donde R1se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono) y un antagonista opioide de los receptores mu periféricos. La invención también comprende 10 la composición, kit y/o preparación combinada de la presente invención para su uso en el tratamiento de la mucositis oral y del dolor asociado a la mucositis oral.

Description

COMPOSICIONES Y PREPARACIONES COMBINADAS PARA EL TRATAMIENTO
DE LAS ALGIAS OROFARÍNGEAS
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Farmacia, y se refiere a una composición y/o a una preparación combinada que comprende arilcicloalquilaminas, estructuralmente relacionadas con las ciclidinas, como la eticiclidina, fenciclidina, roliciclidina y tenociclidina, y opiáceos sintéticos para el tratamiento de la mucositis oral y del dolor asociado a la mucositis oral. Particularmente, se refiere a composiciones que comprenden ketamina y meperidina y a preparaciones combinadas de ketamina y meperidina, para el tratamiento del dolor, particularmente, para el tratamiento del dolor asociado a la mucositis oral y para el tratamiento de la mucositis oral.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La mucositis oral eritematosa y ulcerativa es una complicación oral de la terapia de pacientes con cáncer, que se caracteriza por poseer una alta prevalencia, gran comorbilidad asociada y para la cual no existe un tratamiento efectivo.
La mucositis oral o estomatitis se caracteriza por una reacción inflamatoria que afecta a las mucosas de todo el tracto digestivo y supone uno de los principales efectos adversos de la quimioterapia, la radioterapia y de los trasplantes de médula ósea. El término mucositis engloba todas las alteraciones que se producen sobre las mucosas corporales, desde la orolabial hasta la anogenital, como consecuencia del tratamiento quimio y radioterápico. La mucositis oral o estomatitis se produce en un porcentaje que oscila entre un 30% y un 50% de los pacientes en tratamiento con quimioterapia y hasta en el 90% de los que reciben radioterapia sobre la cavidad oral, principalmente si la dosis excede los 4.000-6.000 cGy. Hasta el 76% de los pacientes trasplantados de médula ósea desarrollan esta entidad. Hasta un 97% de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, y un 100% de los sometidos a radioterapia fraccionada durante un tiempo prolongado desarrollan esta enfermedad. En resumen, hasta un 40% de los pacientes que reciben quimioterapia y radioterapia desarrollan mucositis oral clínica.
La co-morbilidad de estas complicaciones orales es alta, ya que este problema dificulta enormemente el tratamiento del cáncer. En numerosas ocasiones, los pacientes necesitan ingreso hospitalario, empleo de sondas nasogástricas, uso de opioides, etc. En ocasiones, una complicación añadida es que los pacientes desarrollan infecciones asociadas a cuidados de la salud y, lo más grave, se puede llegar a interrumpir el tratamiento radioterápico o quimioterapéutico contra el cáncer. En algunas ocasiones, esta complicación puede incluso llegar a ser mortal.
La etiopatogenia de la mucositis oral se desarrolla por un mecanismo de toxicidad directa por una disminución de la renovación de la línea basal epitelial y por una toxicidad indirecta debido al efecto tóxico de los agentes quimioterápicos sobre la médula ósea.
La patofisiología de la mucositis se puede dividir en 5 fases: una fase de inicio, una fase de generación de mensajes, una fase de señalización y amplificación, una fase de ulceración, y una fase de curación. La fase de inicio ocurre debido a la formación de radicales libres causados por la quimio o radioterapia, los cuales dañan el ADN celular. Esto conlleva la producción de factores de transcripción celular como el NF-kB (factor nuclear Kappa-B), que desencadena una mayor producción de citocinas inflamatorias, marcando el inicio de la fase de ulceración. Las principales citocinas inflamatorias implicadas son la IL-1 , IL-6 y el TNF-alfa. Durante la fase de curación, la zona de la úlcera atrae a las células epiteliales que comienzan el proceso de re-epitelización de la lesión.
Las consecuencias de esta entidad son que pueden disminuir de una forma importante la calidad de vida del paciente oncológico debido al dolor, la malnutrición asociada, retraso en la administración del tratamiento oncológico, un aumento de la estancia hospitalaria y, en algunos pacientes, el aumento del riesgo de infecciones potencialmente mortales.
El dolor en el paciente con cáncer es de una alta prevalencia. El dolor es un aspecto esencial de la enfermedad oncológica que debe ser tratado como tal y su abordaje terapéutico debe ser considerado como una prioridad tan importante como la enfermedad subyacente, ya que el dolor y las crisis de dolor no controladas, pueden llegar a ser tan devastadoras como la propia enfermedad oncológica.
El dolor asociado a la mucositis oral se ha reportado como uno de los peores síntomas por los pacientes que reciben tratamiento de quimioterapia contra el cáncer de cabeza y cuello (Rose-Ped AM, Bellm LA, Epstein JB, et al. 2002. Complications of radiation therapy for head and neck cancers: The patient's perspective. Cáncer Nurs, 25:468-9). Una adecuada gestión del dolor es imprescindible para garantizar resultados positivos para los pacientes con mucositis. La mucositis inducida por el tratamiento contra el cáncer causa dolor agudo, que es el resultado de desprendimiento del epitelio, inflamación de la mucosa, y ulceración (Camp-Sorrell D. 2000. Chemotherapy: toxicity management. In: Yarbro CH, Frogge MH, Goodman M, et al. (eds). Cáncer nursing). La lesión tisular activa los receptores nociceptivos creando dolor, que se resuelve con el daño a los tejidos subyacentes (Debra J Harris 2006. Cáncer treatment-induced mucositis pain: sírategies for assessment and management. Therapeutics and Clínica! Risk Management, 2(3):251-258).
El grado de mucositis en función de la gravedad de cuadro se expone a continuación.
Tabla 1. Clasificación del grado de mucositis (World Health Organization. Handbook for reporting results of cáncer treatment. 1979; 15-22)
La
Figure imgf000005_0001
duración clínica depende de la etiología del cuadro, y así la mucositis oral postquimioterapía posee un curso de 2-4 semanas. La mucositis ocasionada por radioterapia por lo regular dura de 6 a 8 semanas. No existe un tratamiento sintomático de esta patología altamente efectivo. Actualmente, el tratamiento se basa en una dieta rica en proteínas con una abundante ingesta hídrica (2-3 litros/día) y una estricta higiene oral. De vital importancia es asegurar el aporte nutricional, siendo necesario en los casos de mucositis grave la colocación de una sonda nasogástrica para nutrición enteral o comenzar con nutrición parenteral.
El tratamiento analgésico convencional se basa en la administración de sulfato de morfina tópico y lidocaína tópica, complementándose con crioterapia. En los casos de mucositis graves (Grado 3-4) que cursan con severo dolor, es necesario el uso de analgésicos opiáceos vía oral (morfina, oxicodona, tapentadol, etc). Si no se tolera vía oral, opciones de tratamiento son fentanilo o buprenorfina transdérmicos. Los medicamentos tipo AINEs que afectan la adhesión plaquetaría, alteran la mucosa gástrica y son potencialmente nefrotóxicos se contraindican.
Los enjuagues disponibles en el mercado se pueden clasificar como:
• Enjuagues suaves: Formuladas con soluciones salinas al 0,9% y/o soluciones bicarbonatadas de sodio. Su mecanismo de actuación es por un aumento de la lubricación oral y estimulación de las glándulas salivales. Sin efecto analgésico.
• Enjuagues revestidores de mucosa: Suelen constar de maltodextrina, polivinilpirolidona y hialuronato sódico, los cuales crean una película sobre la superficie de la mucosa y la protege de los efectos directos de alimentos, líquidos y saliva. Su efecto analgésico es muy moderado y de un carácter temporal.
• Enjuagues de lidocaína viscosa al 2%: Empleados en casos de dolor que no cede con analgésicos convencionales. Su efecto dura poco tiempo y su aplicación debe repetirse con frecuencia.
El manejo de la mucositis oral es complejo y representa un reto terapéutico. En la Unidad de Dolor Crónico del Hospital Torrecárdenas de Almería, desde hace varios años se emplean diversos tratamientos tópicos para dolores de difícil control. Estos tratamientos tópicos tienen la ventaja de controlar localmente el dolor minimizando los efectos secundarios sistémicos. Así, se han ensayado varios agentes administrados en enjuague en la cavidad oral para el tratamiento del dolor orofaríngeo, como anestésicos locales, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, opiáceos, bloqueantes de receptores tipo /V-Metil-D-Aspartato (NMDA), agentes antimicrobianos o combinaciones de éstos. Los resultados han sido generalmente limitados debidos, sobre todo, a la corta duración del alivio del dolor obtenido. Los receptores tipo NMDA se hallan ampliamente repartidos por el sistema nervioso y la administración a nivel periférico de diversos fármacos antagonistas de los receptores NMDA poseen diversas acciones antiinflamatorias y antinociceptivas.
Sin embargo, aún no se ha encontrado un fármaco, o una combinación de fármacos, que permita un tratamiento efectivo de la mucositis y el dolor asociado a la misma, evitando el empleo de opiáceos mayores y minimizando los efectos secundarios. Es necesario, por tanto, encontrar tratamientos alternativos para la mucositis y el dolor asociado a la mucositis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende: a) una base libre o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
donde R-| se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono; y b) un antagonista opioide de los receptores mu periféricos.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el antagonista opioide se selecciona de la lista que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, mepehdina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo o tramadol o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de la presente invención R-| es cloro, y R es un alquilo de un átomo de carbono. Preferiblemente, la base libre de la composición de la presente invención es ketamina donde dicha ketamina puede estar presente en dicha composición en su forma racémica (RS)-2-(2-clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 - ona o como cualquiera de sus isómeros R o S.
En otra realización más preferida de la presente invención, el agonista opioide de los receptores mu periféricos es mependina (petidina), de fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
Fórmula (II)
Preferiblemente, en la composición de la presente invención la base libre es ketamina y el agonista opioide de los receptores mu periféricos es mepehdina (petidina). Más preferiblemente, la composición es una composición farmacéutica.
En otra realización preferida de la presente invención, la composición comprende además otro principio activo. En otra realización preferida, la presente invención se refiere a una composición donde los componentes a) y b) se encuentran yuxtapuestos, en forma de preparación combinada.
En otra realización preferida de la presente invención, la composición o la preparación combinada es una composición farmacéutica o una preparación combinada farmacéutica.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende dos componentes: a) Componente A: una base libre o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
Fórmula (I):
donde R-| se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono; y b) Componente B: un antagonista opioide de los receptores mu periféricos.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el antagonista opioide se selecciona de la lista que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, mependina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo o tramadol o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida del segundo aspecto de la presente invención R-| es cloro, y R es un alquilo de un átomo de carbono. Preferiblemente, la base libre de la preparación combinada de la presente invención es ketamina o (RS)-2-(2-clorofenil)-2- (metilamino) ciclohexan-1 -ona.
En otra realización más preferida de la presente invención, el agonista opioide de los receptores mu periféricos es meperidina (petidina), de fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
Fórmula (II)
Preferiblemente, en la preparación combinada de la presente invención la base libre es ketamina y el agonista opioide de los receptores mu periféricos es meperidina (petidina).
En otra realización preferida de la presente invención, la preparación combinada comprende además otro principio activo.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición de la invención o los componentes a) y/o b) de la preparación combinada de la invención.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende:
a. El compuesto 2-(2-clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona denominado Ketamina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
b. el antagonista opioide de los receptores mu periféricos meperidina (petidina) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso vía tópica en el tratamiento del dolor. En una realización preferida del cuarto aspecto de la invención, la composición se utiliza por vía tópica en el tratamiento de algias orofaríngeas o algias orofaciales, preferiblemente neoplasias orofaciales.
En otra realización preferida del cuarto aspecto de la invención, la composición se utiliza por vía tópica en la cavidad bucofaringea en el tratamiento de algias orofaríngeas o algias orofaciales.
En otra realización preferida del cuarto aspecto de la invención, la composición se utiliza por vía tópica en la cavidad bucofaringea en una forma farmacéuticamente aceptable adecuada para la realización de enjuagues bucales, en el tratamiento de algias orofaríngeas o algias orofaciales.
En otra realización preferida del cuarto aspecto de la invención, la composición se utiliza por vía tópica en la cavidad bucofaringea en forma de una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo farmacéuticamente aceptable adecuado para la realización de enjuagues bucales, en el tratamiento de algias orofaríngeas o algias orofaciales.
En aún otra realización preferida del cuarto aspecto de la invención, las algias orofaríngeas se seleccionan de la lista que consiste en el dolor asociado a la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia, la neuralgia del trigémino, la neuralgia del glosofaríngeo, el síndrome de la boca ardiente o urente, el dolor asociado al postoperatorio de adeno-amigdalectomía y el dolor oncológico causado por neoplasias cabeza-cuello.
Además, un quinto aspecto de la invención se refiere a la composición, la preparación combinada o la forma farmacéutica de la presente invención en forma de solución oral. Prefenblemente, la base libre es ketamina y el agonista opioide de los receptores mu periféricos es meperidina. Preferiblemente, la ketamina se encuentra en una dosis de 0,5 - 1 mg/Kg de paciente. Preferiblemente la ketamina se encuentra en una concentración de 0,5 a 30 mg/mL, prefenblemente 10 a 20 mg/mL, preferiblemente 0,5 a 20 mg/mL, preferiblemente 5 a 20 mg/mL, más preferiblemente 5 a 15 mg/mL, más preferiblemente en una concentración de 7 a 13 mg/mL, todavía más preferiblemente en una concentración de 9 a 1 1 mg/mL, aún más prefenblemente en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL.
En una realización de la presente invención, la solución oral comprende meperidina en una concentración de 0,1 a 20 mg/mL, como por ejemplo en una concentración de 5 a 20 mg/mL, prefenblemente en una concentración de 1 a 10 mg/mL, más preferiblemente en una concentración de 2 a 8 mg/mL, todavía más preferiblemente en una concentración de 4 a 6 mg/mL, aún más prefenblemente en una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Por ejemplo, la solución oral de la presente invención comprende ketamina en una concentración de 5 a 20 mg/mL y meperidina en una concentración de 5 a 20 mg/mL.
Por ejemplo, la solución oral de la presente invención comprende ketamina en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL y meperidina en una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
La forma farmacéutica de la presente invención puede presentarse además en forma de enjuague bucal, colutorio, gargarismo, elixir, etc.
La forma farmacéutica de la presente invención (por ejemplo, la solución oral de la presente invención, el enjuague de la presente invención o el colutorio de la presente invención) se formula preferiblemente con un jarabe simple y/o con Ora-Sweet®.
Además, la forma farmacéutica de la presente invención puede comprender otros componentes, aditivos o principios activos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica que comprende ketamina en una concentración de 0,5 a 30 mg/ml, de 20 a 30 mg/ml (en particular aproximadamente 25 mg/ml), de 0,5 a 20 mg/ml, de 5 a 20 mg/mL, prefenblemente de 7 a 13 mg/mL y meperidina en una concentración de 0, 1 a 20 mg/ml, preferiblemente de 2 a 8 mg/mL. Preferiblemente la solución oral se formula con jarabe simple y/o con Ora-Sweet®.
La presente invención también se refiere a una forma farmacéutica que comprende ketamina en una concentración de 9 a 1 1 mg/mL, como por ejemplo aproximadamente 10 mg/mL, y meperidina en una concentración de 4 a 6 mg/mL, como por ejemplo aproximadamente 5 mg/mL. Preferiblemente la solución oral se formula con jarabe simple y/o con Ora-Sweet®.
Una realización preferida del quinto aspecto de la invención se refiere a cualquiera de las formas farmacéuticas de dicho aspecto para cualquiera de los usos descritos en el cuarto aspecto de la invención.
Además, un sexto aspecto de la presente invención proporciona un kit para la preparación de una composición que comprende:
a) un envase que comprende una base libre o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
Fórmula (I):
donde R-| se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono;
b) un envase que comprende un antagonista opioide de los receptores mu periféricos.
Preferiblemente, el antagonista opioide se selecciona de la lista que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo o tramadol, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones; y, opcionalmente, c) un envase que comprende un vehículo para jarabes orales, donde preferiblemente dicho vehículo comprende 70% de sacarosa, 6% de glicerina, 5% de sorbitol, menos de 1 % de sacarina sódica, goma xantana y aroma, 0.03% de metilparabeno, 0.008% de propilparabeno, 0.1 % de sorbato de potasio y agua purificada (c.s.p.).
Preferiblemente, los componentes a) y b) de sexto aspecto de la invención son los descritos en la composición del cuarto aspecto de la invención.
Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere al uso de la composición, de la preparación combinada, de la forma farmacéutica o del kit de la presente invención en la elaboración de un medicamento, preferiblemente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la mucositis oral y/o para el tratamiento del dolor asociado a la mucositis oral y/o para el tratamiento de lesiones orales secundarias a la progresión tumoral y los cuadros de neuralgias asociados. En particular en el tratamiento de las algias descritas en el cuarto aspecto de la invención.
Alternativamente, la invención se refiere a la composición, la preparación combinada, la forma farmacéutica o el kit de la presente invención para su uso como medicamento, preferiblemente para su uso en el tratamiento de la mucositis oral y/o del dolor asociado a la mucositis oral y/o en el tratamiento de lesiones orales secundarias a la progresión tumoral y los cuadros de neuralgias asociados. En particular en el tratamiento de las algias descritas en el cuarto aspecto de la invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes durante el periodo de seguimiento y las causas de exclusión. Figura 2. Medición del dolor y episodios de dolor irruptivo mediante una escala visual analógica (EVA) en función del tratamiento con enjuagues del clorhidrato de ketamina (KTM) versus enjuagues del clorhidrato de ketamina (KTM) y meperidina (KTM+ MEPER) respecto al dolor basal al ingreso en la Unidad.
Figura 3. Medición del dolor mediante escala visual analógica (EVA) en función del tratamiento con enjuagues del clorhidrato de ketamina (KTM) versus enjuagues del clorhidrato de ketamina (KTM) y ketamina-meperidina (KTM+ MEPER). * Diferencias estadísticamente significativas (p<0,05).
Figura 4. Clorhidrato de ketamina y meperidina en jeringa (10 mg/ml_ y 5 mg/ml_) para administración en enjuagues.
Figura 5. Intensidad del dolor mediante una escala Visual Analógica (EVA), comparación entre grupos durante la primera semana postamigdalectomia. Grupo KTM-MEP: Grupo Ketamina y Meperidina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición y una terapia combinada que disminuye el consumo de otros cócteles de fármacos empleados en el tratamiento del dolor, y que es útil en el tratamiento de las algias orofaríngeas, como por ejemplo el dolor asociado a la mucositis oral, evitando o minimizando los efectos secundarios de otros tratamientos.
Los autores de la presente invención describen el uso de enjuagues de diversas sustancias opiáceas y antagonistas de los receptores NMDA como una opción altamente efectiva para el tratamiento de las algias orofaríngeas rebeldes frente a los tratamientos convencionales sin efectos analgésicos sistémicos. De esta forma, los autores de la presente invención describen como la combinación dual de ambos fármacos a nivel tópico conlleva un cese de la sobrestimulación de receptores NMDA y de los receptores opiáceos tipo mu [μ], que modifica a su vez toda la cascada de eventos de fenómenos inflamatorios e hiperalgésicos derivados de la activación de segundos mensajeros tipo protein quinasas, receptores de magnesio y calcio. La alteración de los niveles de calcio conlleva a su vez una activación de diversas protein quinasas, producción de óxido nítrico sintetasa y superoxido mitocondrial, que en parte son las encargadas de la estimulación de las enzimas sintetasas primordiales en los fenómenos de respiración mitocondrial y apoptosis celular. Por tanto, su empleo conlleva tanto una mejora de los estados de dolor como una disminución de la duración de los cuadros de diversas algias orofaríngeas, tal y como la mucositis oral.
Por tanto, un primer aspecto se refiere a una composición, de ahora en adelante de la invención, que comprende: a) una base o cualquiera de sus sales, ésteres, éteres, solvatos, estereoisómeros, tautomeros, y profármacos, derivados o análogos farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I)
Figure imgf000016_0001
Fórmula (I)
Donde R-| se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomo de carbono, y b) un antagonista opioide de los receptores mu [μ] periféricos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización de la presente invención, la base libre como componente a) de la composición de la presente invención es la ketamina, de nombre IUPAC 2-(2- clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona, número CAS 6740-88-1 , y fórmula (III):
Figure imgf000017_0001
Fórmula (III) o cualquiera de sus sales, ésteres, éteres, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones. Se hace notar que la presente invención incluye tanto la forma racémica de la ketamina como cualquiera de sus isómeros, en particular la presente invención incluye el isómero S-(+) Ketamina.
En una realización de la presente invención la base libre es clorohidrato de ketamina.
La ketamina una droga disociativa con potencial alucinógeno, derivada de la fenciclidina, utilizada originalmente en medicina por sus propiedades analgésicas y sobre todo, anestésicas. Farmacológicamente, se clasifica como un antagonista del receptor NMDA. También interactúa con receptores muscarínicos, cascadas algésicas descendientes monoaminérgicas y canales de calcio voltaje dependientes.
Los receptores NMDA o NMDAr (de /V-metil-D-aspartato) son receptores ionotrópicos de glutamato, un neurotransmisor, que actúan como componentes prioritarios en la plasticidad neuronal y memoria. El receptor de NMDA pertenece a una familia de receptores ionotrópicos del aminoácido activador glutamato y se caracteriza por una alta afinidad por el glutamato, una alta conductancia unitaria, una elevada permeabilidad al calcio y por un bloqueo dependiente de voltage por iones de magnesio (Zito K and Scheuss V. (2009) NMDA Receptor Function and Physiological Modulation. ln: Encyclopedia of Neuroscience (Squire LR, ed), volume 6, pp. 1 157-1 164. Oxford: Academic Press).
La ketamina se utiliza en medicina como anestésico, generalmente en inyección intravenosa o intramuscular. Los efectos anestésicos disociativos de la ketamina también se han aplicado para el tratamiento del dolor postoperatorio.
Smith FJ (SAJAA 2007; 13(2)) revisa el empleo de ketamina y morfina en pacientes con cáncer. Slatkin NE et al. (Pain Med. 2003;4(3):298-303) expone la problemática actual por la falta de terapias con buenos resultados, así como la alta morbimortalidad del cuadro y los costes asociados a los sistemas nacionales de salud.
En una realización de la presente invención, el agonista opioide de los receptores μ [mu] periféricos se selecciona de la lista que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo o tramadol, o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización de la invención, el componente b) de la composición de la presente invención es un agonista opioide de uno o más receptores opioides. Por ejemplo, es un agonista opioide de los receptores mu y kappa. Por ejemplo, es un agonista opioide de los receptores mu, delta y kappa.
Por ejemplo, el componente b) de la composición de la presente invención es también un agonista opioide de los receptores kappa. El opioide kappa es uno de los cinco receptores relacionados que unen los componentes tipo opio en el cerebro y son responsables por mediación de los efectos esos componentes. Estos efectos incluyen alteraciones de la percepción del dolor, de la consciencia, del control motriz y del humor.
Agonistas opioides de la presente invención incluyen, pero no se limitan a dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo o tramadol o derivados de los mismos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos. En una realización preferida de la presente invención, el agonista opioide de la composición de la invención es meperedina, derivados de la misma o sales de la misma.
Todos los compuestos de la presente invención (incluyendo por lo tanto cualquiera de los componentes a) o b) de la presente invención, anteriormente descritos, como por ejemplo la ketamina y/o la meperidina) incluyen sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos, incluyendo pero no limitado a sales carboxílicas, sales de adición de amino ácidos, ésteres, amidas, y profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para su uso en pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, con una relación beneficio / riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas de ion híbrido (zwitterionic forms, en inglés), cuando sea posible, de los compuestos de la presente invención. .El término "sales" hace referencia a las sales de adición de ácido relativamente inocuas, inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Ejemplos representativos de dichas sales incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato , glucoheptonato, lactobsonate, laurilsulfonato, y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y amonio como, así como amonio inocuo, amonio cuaternario, y cationes de amina incluyendo, pero no limitado a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares (véase por ejemplo, Berge S.M, et al, "Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci., 1977;66: 1 -19, el contenido del cual se incorpora en la presente solicitud por referencia). El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión detallada de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados aquí por referencia.
Los opioides ejercen su acción a través de la unión a receptores específicos que se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC, así como en el aparato digestivo, sistema cardiovascular, endocrino, etc. Se han descrito cinco tipos diferentes de receptores opioides: mu, kappa, delta, sigma y épsilon; cada uno con diferentes efectos y localizaciones. Los receptores opioides conocidos forman parte de la familia de receptores asociados a proteínas G (Howard Fields, 2004, Nature Reviews, Neuroscience, 5:565-575).
Preferiblemente, el agonista opioide que comprende la composición de la presente invención es la meperidina o petidina de fórmula (II):
Figure imgf000020_0001
Fórmula (II) o cualquiera de sus sales, ésteres, éteres, solvatos, estereoisómeros, tautomeros, y profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones.
La meperidina actúa como agonista sobre los receptores mu [μ], delta y sobre todo kappa, además de poseer propiedades anestésicos locales. Este fármaco es diez veces menos potente que la morfina, pero es algo más liposoluble, y su inicio de acción es más rápido. Se absorbe bien por todas las vías, con una biodisponibilidad oral alrededor del 50%.
En una realización preferida, la invención proporciona una composición que comprende ketamina y mepehdina, o cualquiera de sus sales farmacológicamente aceptables.
En una realización preferida de la invención, la composición o la preparación combinada de la presente invención es una composición farmacéutica. En otra realización preferida, la composición además comprende otro principio activo.
PREPARACIÓN COMBINADA DE LA INVENCIÓN
Otro aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada que comprende: a) una base libre o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I)
Figure imgf000021_0001
Fórmula (I) donde R-| se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono, y b) un antagonista opioide de los receptores mu periféricos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, R-| es cloro, y R es un alquilo de un átomo de carbono. En otra una realización preferida de este aspecto de la invención, la base libre es 2-(2-clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona, también llamada ketamina o cualquiera de sus sales, ésteres, éteres, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones. Se hace notar que la presente invención incluye tanto la forma racémica de la ketamina como cualquiera de sus isómeros, en particular la presente invención incluye el isómero S-(+) Ketamina.
En otra realización preferida, el antagonista opioide de los receptores mu periféricos se selecciona de la lista que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo o tramadol, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones. En una realización particular, el opiáceo sintético es la meperidina o petidina, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida de la presente invención, la preparación combinada de la invención comprende ketamina y meperidina, y/o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Debe enfatizarse que el término "preparación combinada" o también denominada "yuxtaposición", en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición verdadera, para poder encontrarse disponibles para su aplicación combinada, separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes.
FORMA FARMACÉUTICA DE LA INVENCIÓN
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición de la invención, la preparación combinada de la invención, cualquiera de los componentes a) o b) de la preparación combinada de la invención, o simultáneamente, los componentes a) y b) de la preparación combinada de la invención.
De acuerdo con la presente invención, la forma farmacéutica es la disposición individualizada a que se adaptan los fármacos (principios activos) y excipientes (materia farmacológicamente inactiva) para constituir un medicamento. Ejemplos de formas farmacéuticas líquidas pueden ser soluciones (soluciones orales), aguas aromáticas, jarabes, elixires, colutorios, enjuagues bucales, pociones, mucílagos, emulsiones, suspensiones, colinos, lociones, tinturas, extractos fluidos, inyecciones, gargarismos, etc.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención descritos anteriormente junto a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su administración, los compuestos se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y / o alcohol polivinílico. Alternativamente los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, soluciones coloidales de carboximetilcelulos, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y / o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica de la invención comprende ketamina y meperidina, y/o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización de la invención, la composición farmacéutica o cualquiera de los componentes a) o b) de la preparación combinada de la invención, o ambos, se formula como una solución oral. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica o cualquiera de los componentes a) o b) de la preparación combinada de la invención, o ambos, se formula como un enjuague. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica o cualquiera de los componentes a) o b) de la preparación combinada de la invención, o ambos, se formula como un colutorio. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica o cualquiera de los componentes a) o b) de la preparación combinada de la invención, o ambos, se formula como un gargarismo.
En el contexto de la presente invención, un enjuague se entiende como un líquido que sirve para enjuagarse, es decir, para limpiar la boca y la dentadura.
En el contexto de la presente invención, un colutorio se entiende como un enjuague medicinal.
En el contexto de la presente invención, un gargarismo se entiende como un líquido que sirve para hacer gárgaras, es decir, mantener el líquido en la garganta, con la boca hacia arriba, sin tragarlo y expulsando el aire, lo cual produce un ruido semejante al del agua en ebullición.
En una realización de la presente invención la solución oral de la invención, el enjuague, el colutorio y/o el gargarismo de la invención comprende keratina y meperidina, y/ o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo que comprende ketamina en una dosis de 0,3 a 1 mg/Kg del paciente, y preferiblemente, de 0,5 a 0,7 mg/Kg del paciente y más preferiblemente 0,6 mg/Kg del paciente.
En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica de la invención comprende ketamina en una concentración de 0,5 a 30 mg/ml_, como por ejemplo aproximadamente 0,5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 20, 22, 25, 27 y 30 mg/ml_. Preferiblemente, la forma farmacéutica de la invención comprende ketamina en una concentración de 5 a 30 mg/ml_, preferiblemente de 20 a 30 mg/ml, preferiblemente de 5 a 20 mg/ml, preferiblemente de 5 a 15 mg/ml_, más preferiblemente de 7 a 13 mg/ml_, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/ml_. Aún más preferiblemente la forma farmacéutica de la invención comprende ketamina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml_. Se hace notar que la concentración de ketamina dependerá del tipo de dolencia a tratar (ver las distintas concentraciones de la combinación Ketamina-Meperidina utilizadas en los ejemplos de la presente invención).
La forma farmacéutica de la presente invención, como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo se formula preferiblemente con un vehículo estándar como un jarabe simple. Un jarabe simple en el contexto de la presente invención se entiende como una preparación acuosa de uso oral caracterizada por un sabor dulce y consistencia viscosa. Puede contener sacarosa a una concentración de al menos 45 % m/m. Su sabor dulce se puede obtener también utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporíferos. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito.
Jarabe simple según la Real Farmacopea Española IX Edición:
Sacarosa 640 g
Agua 360 g
Fórmula patrón
Principio activo x%
Sacarosa 45-65 %
Agua purificada c.s.p.
En función de cada formulación pueden formar partes de la preparación otros componentes como: conservantes, correctores del sabor, aromas, etc.
En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende Ora-Sweet®. Ora-Sweet® es un vehículo para jarabes orales, libre de glucosa y de alcohol, adecuado especialmente para preparaciones pediátricas y geriátricas. Una pequeña cantidad de sacarina sódica le da dulzura. La goma xantana, la glicerina y el sorbitol contribuyen tanto a la textura como a las buenas características de flujo. Contiene agentes saborizantes para aumentar la palatabilidad. Se almacena a un pH ligeramente ácido para ayudar a disminuir la degradación de los principios activos a través de la oxidación.
La composición de este vehículo para jarabes orales comprende:
-Sacarosa 70%
-Glicerina 6%
-Sorbitol 5%
-Otros ingredientes presentes en cantidades menores al 1 % y considerados y generalmente reconocidos como seguros para el consumo oral (sacarina sódica, goma xantana y aroma. Se tampona con ácido cítrico y citrato de sodio. También tiene metilparabeno (0.03%), propilparabeno (0.008%), y sorbato de potasio (0.1 %)).
-Agua purificada c.s.p (c.s.p. (cantidad suficiente para), "cantidad suficiente para" completar la cantidad total de la presentación).
Además, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención puede comprender otros aditivos como conservantes, aromas, edulcorantes, espesantes, etc.
En una realización preferida, este aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo, que comprende jarabe simple y/o Ora-Sweet®, y ketamina en una concentración de entre 0,5 a 30 mg/mL, como por ejemplo aproximadamente 0,5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 20, 22, 27 y 30 mg/mL, Preferiblemente, la forma farmacéutica de la invención comprende ketamina en una concentración de 5 a 30 mg/mL, preferiblemente de 20 a 30 mg/ml, preferiblemente de 5 a 20 mg/ml, preferiblemente de 5 a 15 mg/mL, más preferiblemente de 7 a 13 mg/mL, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/mL. Aún más preferiblemente la forma farmacéutica de la invención comprende ketamina en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL.
Preferiblemente, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende Ora- Sweet® (vehículo para jarabes orales comprende:
-Sacarosa 70%
-Glicerina 6%
-Sorbitol 5%
-Otros ingredientes presentes en cantidades menores al 1 % y considerados y generalmente reconocidos como seguros para el consumo oral (sacanna sódica, goma xantana y aroma. Se tampona con ácido cítrico y citrato de sodio. También tiene metilparabeno (0.03%), propilparabeno (0.008%), y sorbato de potasio (0.1 %))
-Agua purificada c.s.p) y no jarabe simple.
En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende además mepehdina en una concentración final de 0, 1 a 20 mg/mL, como por ejemplo aproximadamente 0, 1 , 0,5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 17, 18, 19, 20 mg/mL, o como por ejemplo en una concentración final de 5 a 20 mg/mL. Preferiblemente, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende además mepehdina en una concentración final de 1 a 10 mg/mL, más preferiblemente de 2 a 8 mg/mL, todavía más preferiblemente de 4 a 6, aún más prefenblemente en una concentración final de aproximadamente 5 mg/mL.
En una realización, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende ketamina en una concentración de 0,5 a 30 mg/mL, prefenblemente de 5 a 30 mg/mL, prefenblemente de 20 a 30 mg/ml, prefenblemente de 5 a 20 mg/ml, preferiblemente de 5 a 15 mg/mL, más preferiblemente de 7 a 13 mg/mL, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/mL, aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL, y mepehdina en una concentración de 0, 1 a 20 mg/mL, como por ejemplo de 5 a 20 mg/mL, preferiblemente de 1 a 10 mg/mL, más preferiblemente de 2 a 8 mg/mL, todavía más preferiblemente de 4 a 6, aún más preferiblemente en una concentración final de aproximadamente 5 mg/mL.
Por ejemplo la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende ketamina en una concentración de 5 a 30 mg/mL y meperidina en una concentración de 5 a 20 mg/mL.
En una realización, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende ketamina en una concentración de 0,5 a 30 mg/mL, preferiblemente de 0,5 a 20 mg/ml, preferiblemente de 5 a 30 mg/mL, preferiblemente de 20 a 30 mg/ml, preferiblemente de 5 a 20 mg/ml, preferiblemente en una concentración de 5 a 15 mg/mL, más preferiblemente de 7 a 13 mg/mL, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/mL, aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL, y 200-800 mg de meperidina, más preferiblemente aproximadamente 500 mg de meperidina en aproximadamente 100 mL de jarabe simple (preferiblemente con conservante) o en aproximadamente 100 mL Ora-Sweet®.
En otra realización, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende ketamina en una concentración de entre 0,5 a 30 mg/mL, preferiblemente de 0,5 a 20 mg/ml, preferiblemente de 5 a 30 mg/mL, preferiblemente de 20 a 30 mg/ml, preferiblemente de 5 a 20 mg/ml, preferiblemente en una concentración de 5 a 15 mg/mL, más preferiblemente de 7 a 13 mg/mL, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/mL, aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL, y meperidina en una concentración de 0, 1 a 20 mg/mL, como por ejemplo de 5 a 20 mg/mL, preferiblemente de 1 a 10 mg/mL, más preferiblemente de 2 a 8 mg/mL, todavía más preferiblemente de 4 a 6, aún más preferiblemente en una concentración final de aproximadamente 5 mg/mL en jarabe simple y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de aproximadamente 100 mL. Por ejemplo, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende ketamina en una concentración de 5 a 20 mg/mL, meperidina en una concentración de 5 a 20 mg/mL y, opcionalmente, jarabe simple y/o y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de aproximadamente 100 mL.
Preferiblemente la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende ketamina en una concentración de 9 a 1 1 mg/mL, meperidina en una concentración de 4 a 6 mg/mL y, opcionalmente, jarabe simple y/o Ora-Sweet®.
En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende ketamina en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL, meperidina en una concentración de aproximadamente 5 mg/mL y jarabe simple y/o Ora-Sweet®. Opcionalmente, en un volumen final de aproximadamente 100 mL.
En una realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención comprende:
- Ora-Sweet® (aproximadamente 100 mL)
- Meperidina (aproximadamente 500 mg)
- Ketamina (aproximadamente 10 mg/mL)
KIT DE LA INVENCIÓN
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit ("kit-de-partes" del inglés "kit of parts") para la preparación de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención.
El término "kit", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una combinación de un conjunto de componentes adecuados para la obtención de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención, que pueden estar o no empaquetados juntos, junto con sus contenedores y envases apropiados para su venta comercial, etc.
En la presente invención, se entiende como "componente adecuado para la obtención de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención", a cualquier compuesto que puede usarse para la obtención de las mismas, e incluye, sin limitación, soluciones acuosas, preparados sólidos, tampones, jarabes, soluciones de preservación, aromatizantes, correctores de pH, espesantes, etc.
Los componentes del kit se pueden proporcionar en viales separados (en forma de "kit- de-partes") o en un único vial. Además, se entiende que el kit de la presente invención está destinado a la preparación de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica (por ejemplo, de la solución oral, colutorio, enjuague, gargarismo, elixir, etc.) de la invención. Preferiblemente, los componentes del kit de la presente invención están listos para ser usados para preparar la composición o la preparación combinada o la forma farmacéutica de la presente invención. Además, el kit contiene preferiblemente instrucciones explicativas acerca de cómo preparar la composición o la preparación combinada o la forma farmacéutica de la presente invención. Las instrucciones se pueden proporcionar a los usuarios en forma electrónica o en papel.
Por lo tanto, la invención proporciona un kit para la preparación de una composición, o de una preparación combinada, o de una forma farmacéutica que comprende un recipiente que comprende:
a) un envase con una base libre o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I):
Figure imgf000030_0001
Fórmula (I) donde R-| se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono; b) un envase con un antagonista opioide de los receptores mu periféricos;
Preferiblemente, el antagonista opioide se selecciona de la lista que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo o tramadol, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones; y, opcionalmente, c) un envase con un vehículo para jarabes orales que comprende opcionalmente 70% de sacarosa, 6% de glicerina, 5% de sorbitol, menos de 1 % de sacarina sódica, goma xantana y aroma, 0.03% de metilparabeno, 0.008% de propilparabeno, 0.1 % de sorbato de potasio y agua purificada (c.s.p.).
El componente (c) también puede ser un envase con jarabe simple.
Preferiblemente, el kit de la invención comprende un recipiente que comprende un envase con ketamina, un envase con meperidina y, opcionalmente, un envase un envase con un vehículo para jarabes orales que comprende jarabe simple, Ora-Sweet® o un vehículo para jarabes orales que comprende 70% de sacarosa, 6% de glicerina, 5% de sorbitol, menos de 1 % de sacarina sódica, goma xantana y aroma, 0.03% de metilparabeno, 0.008% de propilparabeno, 0.1 % de sorbato de potasio y agua purificada (c.s.p.).
USOS DE LAS COMPOSICIONES, PREPARACIONES COMBINADAS, FORMAS FARMACÉUTICAS Y KITS DE LA INVENCIÓN
Tal y como se demuestra en los ejemplos de la presente invención, los enjuagues de clorhidrato de ketamina asociados con meperidina conllevan una excelente analgesia en cuadro de mucositis oral secundaria a quimioterapia y radioterapia, con un control del dolor que calificamos de excelente. Es más, este excelente control del dolor también se produce en otros cuadros como ha comprobado los autores de la presente invención, entre los que destacamos por el número de pacientes tratados por patología como:
1) Neuralgias de glosofaríngeo.
2) Neuralgia del trigémino.
3) Dolor secundario a neoplasias bucales.
4) Síndrome de boca urente.
5) Postoperatorio de adeno-amigdalectomia.
Los ejemplos de la presente invención describen el uso de enjuagues de clorhidrato de ketamina asociados con meperidina para cada una de estas indicaciones con excelentes resultados. Así, los efectos adversos han sido menores y de carácter muy temporal. Además, se han realizado controles de función hepática y renal en pacientes con un tratamiento prolongado con enjuagues de clorhidrato de ketamina asociados con meperidina sin observar alteraciones analíticas reseñables. Este hecho se observa claramente en el tratamiento efectuado a un paciente durante un periodo de 32 meses por un cuadro de neuralgia del glosofaríngeo resistente a diversas terapias farmacológicas e invasivas (opiáceos mayores y AINEs a altas dosis vía oral, radiofrecuencia del glosofaríngeo y bomba intratecal con anestésicos locales y morfina) con un mal control del dolor e ingresos frecuentes hospitalarios y en dos ocasiones en una unidad de cuidados intensivos por una depresión respiratoria y un coma farmacológico. Los enjuagues de clorhidrato de ketamina asociados con meperidina han controlado dicho cuadro patológico utilizando una posología de 4 mL/ 8 horas y retirada de medicación asociada.
Esta combinación dual de fármacos a nivel tópico conllevan un cese de la sobrestimulación de receptores NMDA y de los receptores opiáceos tipo μ, que modifica a su vez toda la cascada de eventos de fenómenos inflamatorios e hiperalgésicos derivados de la activación de segundos mensajeros tipo protein quinasas, receptores de magnesio y calcio. La alteración de los niveles de calcio conlleva a su vez una activación de diversas protein quinasas, producción de óxido nítrico sintetasa y superoxido mitocondrial, que en parte son las encargadas de la estimulación de las enzimas sintetasas primordiales en los fenómenos de respiración mitocondrial y apoptosis celular.
Los ejemplos de la presente invención demuestran que la composición de la invención utilizada vía tópica en forma de gargarismos, provoca una disminución de la duración del proceso de distintas algias orofaríngeas, así como una notable reducción del dolor en los pacientes. Este aspecto es de suma importancia, ya que en el caso de la mucositis oral, su aparición mucositis conlleva un retraso en la administración de los siguientes ciclos de quimioterapia. Sin embargo, gracias a la aplicación de la presente invención, la duración del cuadro clínico de mucositis se reduce, así como el dolor asociado al mismo. Este hecho es especialmente sorprendente ya que la terapia combinada (composición de la invención) de la presente invención arroja resultados más positivos que el tratamiento con un único principio activo (e.g. ketamina) tal y como demuestra el ejemplo 7 de la presente invención. Por lo tanto, el efecto de dos componentes de la composición de la invención es altamente beneficioso e inesperado.
Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición y/o de la preparación combinada; y/o de la forma farmacéutica; y/o del kit de la invención en la elaboración de un medicamento, o alternativamente, a la composición, y/o a la preparación combinada, y/o a la forma farmacéutica, y/o al kit de la invención, para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición, de la preparación combinada, de la forma farmacéutica, y/ o del kit de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, o alternativamente, a la composición, a la preparación combinada, a la forma farmacéutica y/o al kit de la invención, para su uso en el tratamiento del dolor. En particular para el tratamiento de las algias orofaríngeas vía tópica, donde preferiblemente dichas algias se seleccionan de la lista que consiste en el dolor asociado a la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia, la neuralgia del trigémino, la neuralgia del glosofaríngeo, el síndrome de la boca ardiente u urente, el dolor asociado al postoperatorio de adeno-amigdalectomía y el dolor oncológico causado por neoplasias cabeza-cuello. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende: a. El compuesto 2-(2-clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona denominado Ketamina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
b. el antagonista opioide de los receptores mu periféricos meperidina (petidina) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso vía tópica en el tratamiento del dolor. Preferiblemente para su uso vía tópica en el tratamiento de algias orofaríngeas. Más preferiblemente, para su uso vía tópica en la cavidad bucofaringea en el tratamiento de algias orofaríngeas. Más preferiblemente, para su uso vía tópica en la cavidad bucofaringea en una forma farmacéuticamente aceptable adecuada para la realización de enjuagues bucales en el tratamiento de algias orofaríngeas. Más preferiblemente, para su uso vía tópica en la cavidad bucofaringea en forma de una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo farmacéuticamente aceptable adecuado para la realización de enjuagues bucales en el tratamiento de algias orofaríngeas. Aún más preferiblemente, para su uso vía tópica en la cavidad bucofaringea en cualquiera de las formas farmacéuticas descritas en la presente invención en el tratamiento de algias orofanngeas.
En el contexto de la presente invención, por "vía tópica" se entiende la vía de administración de fármacos que utiliza la piel y las mucosas. Así, pues, esto incluye las mucosa conjuntival, oral y urogenital. Preferiblemente, en el contexto de la presente invención, esta vía incluye la mucosa de la cavidad bucofaringea.
En el contexto de la presente invención, "algia" se entiende como sinónimo del dolor. Sin embargo, se aplica más a una forma especial de dolor paroxístico y con tendencia a repetirse que se acompaña de temor o ansiedad ante la eventualidad de reaparición denominada neuralgia (Ej. Neuralgia del trigémino). En el contexto de la presente invención se entiende por "algias orofaríngeas" la sensación dolorosa desde la trompa de Eustaquio hasta la parte superior de la hipofaringe. Las algias orofaríngeas se seleccionan preferiblemente de la lista que consiste en el dolor asociado a la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia, la neuralgia del trigémino, la neuralgia del glosofaríngeo, el síndrome de la boca ardiente o urente, el dolor asociado al postoperatorio de adeno-amigdalectomía y el dolor oncológico causado por neoplasias cabeza-cuello.
Se hace notar que la composición arriba mencionada para el uso indicado en los párrafos precedentes, puede estar en forma de preparación combinada que comprende los componentes a) y b), donde dichos componentes a) y b) se encuentran yuxtapuestos. Adicionalmente, en dicha composición el compuesto 2-(2-clorofenil)-2- (metilamino) ciclohexan-1 -ona se puede encontrar en su forma racémica (RS)-2-(2- clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona o como el isómero S-(+)2-(2-clorofenil)-2- (metilamino) ciclohexan-1 -ona o como el isómero R-(-) 2-(2-clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona o como cualquier combinación de los mismos.
Existen varias maneras de evaluar el dolor en pacientes humanos. La persona experta en la materia conoce las herramientas disponibles para evaluar el dolor en pacientes. Por ejemplo, existen escalas de intensidad del dolor, como por ejemplo: las escalas unidimensionales, que incluyen la escala de calificación numérica (por ejemplo, de 0 a 10), una escala con descripción verbal (por ejemplo, "sin dolor," "dolor leve," "dolor moderado," "dolor intenso") o las escalas visuales análogas (EVA) (por ejemplo, una línea de 10 cm con leyendas tales como "sin dolor" en el extremo izquierdo y "dolor intenso" en el extremo derecho; el paciente indica el lugar de la línea que mejor represente intensidad del dolor). También existen por ejemplo una serie de escalas que usan dibujos de rostros (desde rostros sonrientes hasta rostros angustiados) para los pacientes que no pueden usar fácilmente las herramientas anteriormente mencionadas.
En un aspecto de la presente invención, el tratamiento con la composición, con la preparación combinada, con la forma farmacéutica y/o con el kit de la invención se realiza en pacientes humanos con dolor crónico, preferiblemente con dolor crónico oncológico orofacial (preferiblemente con una puntuación en una escala visual analógica superior a 7), idealmente en pacientes que muestran resistencia al tratamiento usual con opiáceos, preferiblemente en pacientes con mucositis oral entematosa y ulcerativa, preferiblemente en pacientes con mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia grado III o IV. En el contexto de la presente invención, el término "resistencia al tratamiento usual con opiáceos" se entiende como un tratamiento en el que la toma de opiáceos fuese al menos 60 mg de morfina oral al día, 25 mg de fentanilo transdérmico cada hora, 30 mg de oxicodina al día, 200 mg de tapentadol al día o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más.
En una realización, el tratamiento con la composición, con la preparación combinada, con la forma farmacéutica y/o con el kit de la invención se realiza en forma de enjuagues bucales diarios, por ejemplo al menos un enjuague bucal diario, o dos, o tres, o más enjuagues bucales diarios, de 3-15 mL cada enjuague, preferiblemente de 4-10 mL, aún más preferiblemente de 4-5 mL durante al menos 45 días consecutivos, prefenblemente de al menos 30 días consecutivos, más preferiblemente de al menos 21 días consecutivos, aún más preferiblemente de al menos 15 días consecutivos, todavía más preferiblemente de al menos 7 días consecutivos, todavía aún más preferiblemente de al menos 3 días consecutivos.
Por lo tanto, en una realización de la presente invención, el tratamiento con la composición, con la preparación combinada, con la forma farmacéutica y/o con el kit de la invención se realiza en forma de enjuagues bucales diarios de 4-5 mL durante al menos tres días consecutivos.
El número de enjuagues bucales diarios es variable en función del paciente y del grado de mucositis. Preferiblemente, el número de enjuagues bucales diarios es de un enjuague cada 4-12 horas, como por ejemplo un enjuague cada aproximadamente 4 horas, o un enjuague cada aproximadamente 5 horas, o un enjuague cada aproximadamente 6 horas, o un enjuague cada aproximadamente 7 horas, o un enjuague cada aproximadamente 8 horas, o un enjuague cada aproximadamente 9 horas, o un enjuague cada aproximadamente 10 horas, o un enjuague cada aproximadamente 1 1 horas, o un enjuague cada aproximadamente 12 horas, más preferiblemente un enjuague cada 8 horas.
Pueden realizarse un enjuague, o dos, o tres, o cuatro, o cinco, o seis o más enjuagues diarios. Preferiblemente, se realiza al menos un enjuague bucal diario. Los enjuagues pueden ser de volumen variable, como por ejemplo aproximadamente 3- 15 ml_ cada enjuague, preferiblemente de 4-10 ml_, aún más preferiblemente de 4-5 mL durante al menos 45 días consecutivos, y/o al menos 30 días consecutivos, y/o al menos 21 días consecutivos, y/o al menos 15 días consecutivos. La duración del tratamiento es variable en función del curso clínico. Preferiblemente, la duración del tratamiento se determina en función de la etiología del cuadro, y así en la mucositis oral post-quimioterapia posee un curso 15-21 días mientras que en la mucositis ocasionada por radioterapia suele ser de 30-45 días.
Por consiguiente, la duración del tratamiento es preferiblemente de 30 a 45 días. Alternativamente, la duración del tratamiento es preferiblemente de 15 a 21 días.
La duración del tratamiento puede ser de al menos 45 días consecutivos, preferiblemente de al menos 30 días consecutivos, más preferiblemente de al menos 21 días consecutivos, aún más preferiblemente de al menos 15 días consecutivos, todavía más preferiblemente de al menos 7 días consecutivos, todavía aún más preferiblemente de al menos 3 días consecutivos.
En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica de la presente invención (como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención), que comprende ketamina en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL, mepehdina en una concentración de aproximadamente 5 mg/mL y jarabe simple y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de 100 mL, se usa en el tratamiento de la mucositis oral o el dolor asociado a la misma en forma de enjuagues bucales diarios, por ejemplo al menos un enjuague bucal diario, preferiblemente un enjuague cada 8 horas, de aproximadamente 3-15 mL cada enjuague, preferiblemente de aproximadamente 4-10 mL, aún más preferiblemente de aproximadamente 4-5 mL durante al menos 45 días consecutivos, preferiblemente de al menos 30 días consecutivos, más preferiblemente de al menos 21 días consecutivos, aún más preferiblemente de al menos 15 días consecutivos, todavía más preferiblemente de al menos 7 días consecutivos, todavía aún más preferiblemente de al menos 3 días consecutivos. En una realización, la forma farmacéutica de la invención (como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención), que comprende ketamina en una concentración de entre 0,5 y 20 mg/mL, prefenblemente de 5 a 20 mg/mL, prefenblemente de 5 a 15 mg/mL, más prefenblemente en una concentración de 7 a 13 mg/mL, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/mL, y aún más prefenblemente en una concentración final de aproximadamente 10 mg/mL, y mepehdina en una concentración de 0, 1 a 20 mg/mL, como por ejemplo de 5 a 20 mg/mL, preferiblemente de 1 a 10 mg/mL, más prefenblemente en una concentración de 2 a 8 mg/mL, todavía más preferiblemente de 4 a 6 mg/mL, y aún más preferiblemente en una concentración final de aproximadamente 5 mg/mL en jarabe simple con conservante y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de aproximadamente 100 mL, se usa en el tratamiento, preferiblemente vía tópica, del dolor asociado al cáncer, como por ejemplo al cáncer de cuello, cáncer de cabeza, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, o por el tratamiento del cáncer, como por ejemplo la quimioterapia, la radioterapia, cirugía, trasplante de médula ósea, etc.
La forma farmacéutica de la presente invención (como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención), que comprende ketamina en una concentración de aproximadamente 10 mg/mL, mepehdina en una concentración de aproximadamente 5 mg/mL y jarabe simple y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de aproximadamente 100 mL, se usa en el tratamiento de la mucositis oral o el dolor asociado a la misma. El tratamiento comprende la realización de enjuagues bucales diarios, prefenblemente al menos un enjuague bucal diario, más preferiblemente uno cada 4-12 horas, aún más preferiblemente uno cada 8 horas, con aproximadamente 4-5 mL de la forma farmacéutica de la invención durante al menos 45 días consecutivos, preferiblemente de al menos 30 días consecutivos, más preferiblemente de al menos 21 días consecutivos, aún más preferiblemente de al menos 15 días consecutivos, todavía más preferiblemente de al menos 7 días consecutivos, todavía aún más preferiblemente de al menos 3 días consecutivos . En una realización, la forma farmacéutica de la invención (como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención), que comprende ketamina en una concentración de entre 0,5 y 20 mg/ml_, prefenblemente de 5 a 20 mg/ml_, prefenblemente de 5 a 15 mg/ml_, más prefenblemente en una concentración de 7 a 13 mg/ml_, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/ml_, y aún más preferiblemente en una concentración final de aproximadamente 10 mg/ml_, y mepehdina en una concentración de 0, 1 a 20 mg/ml_, como por ejemplo de 5 a 20 mg/ml_, preferiblemente de 1 a 10 mg/ml_, más preferiblemente en una concentración de 2 a 8 mg/ml_, todavía más preferiblemente de 4 a 6 mg/ml_, y aún más preferiblemente en una concentración final de aproximadamente 5 mg/ml_ en jarabe simple con conservante y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de aproximadamente 100 mL, se usa en el tratamiento de la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia grado III o IV y/o en el dolor asociado a la misma.
En un aspecto preferido de la presente invención, la forma farmacéutica de la presente invención (como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención), que comprende ketamina en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml_, mepehdina en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml_ y jarabe simple y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de aproximadamente 100 mL, se usa en el tratamiento de la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia grado III o IV y/o en el dolor asociado a la misma. El tratamiento comprende la realización de enjuagues bucales diarios, preferiblemente al menos un enjuague bucal diario, más prefenblemente uno cada 4-12 horas, aún más preferiblemente uno cada 8 horas, con 4-5 mL de la forma farmacéutica de la invención durante al menos 45 días consecutivos, prefenblemente de al menos 30 días consecutivos, más preferiblemente de al menos 21 días consecutivos, aún más prefenblemente de al menos 15 días consecutivos, todavía más preferiblemente de al menos 7 días consecutivos, todavía aún más preferiblemente de al menos 3 días consecutivos
En una realización, la forma farmacéutica de la invención (como por ejemplo una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo de la presente invención), que comprende ketamina en una concentración de entre 0,5 y 20 mg/ml_, preferiblemente de 5 a 20 mg/ml_, preferiblemente de 5 a 15 mg/ml_, más preferiblemente en una concentración de 7 a 13 mg/ml_, todavía más preferiblemente de 9 a 1 1 mg/ml_, y aún más preferiblemente en una concentración final de aproximadamente 10 mg/ml_, y meperidina en una concentración de 0, 1 a 20 mg/ml_, como por ejemplo de 5 a 20 mg/ml_, preferiblemente de 1 a 10 mg/ml_, más preferiblemente en una concentración de 2 a 8 mg/ml_, todavía más preferiblemente de 4 a 6 mg/ml_, y aún más preferiblemente en una concentración final de aproximadamente 5 mg/ml_ en jarabe simple con conservante y/o Ora-Sweet®, opcionalmente en un volumen final de aproximadamente 100 ml_, se usa en el tratamiento de lesiones orales secundarias a la progresión tumoral y los cuadros de neuralgias asociados.
Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.
Tanto las composiciones de la presente invención, así como la preparación combinada o las formas farmacéuticas de la invención, pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con vahos vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.
Tales composiciones o preparaciones combinadas y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, por vía oral.
La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, tolerancia, ... del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de que comprende ketamina y mepehdina, profármacos, derivados o análogos de la ketamina y la mepehdina que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores.
Ejemplo 1 : Uso de enjuagues simples (con un solo componente) en el tratamiento de la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia
Se realizó un estudio con 15 pacientes (rango de edad 22-87 años) tratados en la Unidad de Dolor Crónico del Hospital Torrecárdenas de Almería, por cuadros de mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia grado III o IV con una puntuación de dolor en una escala visual analógica superior a 7. Se consideró como pacientes respondedores a la terapia aquellos con al menos una disminución del dolor en una escala visual de un 33% respecto al basal, y no respondedores los que la aplicación del enjuague conllevó una disminución del dolor inferior a un 33%. Tras firmar un consentimiento informado se les aplico de forma simultánea durante días consecutivos enjuagues de 4-5 ml_ de un tratamiento con:
• Grupo Clorhidrato de ketamina (10 mg/ml_).
• Grupo con Suero Fisiológico 0,9%.
• Grupo Meperidina (5 mg/ml_).
• Grupo Sulfato de Magnesio (25 mg/ml_)
Los resultados en efectividad, definidos como una disminución superior a un 33% del dolor en los grupos y efectos adversos acontecidos se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2. Efectos en los distintos grupos de estudios según el enjuague usado.
GRUPO N° Éxito Efectiv EA EA% Tipo EA Satisfac.
Grupo Ketamina 15 12 80% 4 26% Mareos. 80%
Grupo Placebo 15 2 13% 0 0% - 13%
Grupo 15 7 46% 2 13% Euforia. 33% Meperidina
Grupo Magnesio 15 4 26% 0 0% - 13%
Exito: Número de casos con disminución del dolor superior a un 33%. Efectiv: Tanto por ciento de mejoría del mucositis oral. EA: Efectos adversos. EA%: Tanto por ciento de efectos adversos. Satisfac: Grado de satisfacción de una escala numérica de 0 a 100, donde 0 sería nulo de grado de satisfacción y 100 el máximo grado de satisfacción).
Los efectos adversos acontecidos fueron de poca intensidad y muy autolimitados en el tiempo, con duración inferior a los 30 minutos en todos los casos.
Ejemplo 2. Elaboración de un enjuague combinado (Ketamina-meperidina)
Para ello se emplea ketamina 1000 mg + 100 ml_ jarabe simple con conservante o 100 ml_ Ora-Sweet® (concentración final de ketamina 10 mg/ ml_).
Un jarabe es una preparación acuosa de uso oral caracterizada por un sabor dulce y consistencia viscosa. Puede contener sacarosa a una concentración de al menos 45 % m/m. Su sabor dulce se puede obtener también utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporíferos. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito.
Jarabe simple según la Real Farmacopea Española IX Edición:
Sacarosa 640 g
Agua 360 g
Fórmula patrón
Principio activo x%
Sacarosa 45-65 %
Agua purificada c.s.p.
En función de cada formulación pueden formar partes de la preparación otros componentes como: conservantes, correctores del sabor, aromas, etc. Material y equipo
Vasos de precipitados u otros recipientes adecuados.
Agitador mecánico.
Filtro clarificante.
Embudo.
Entorno
Humedad relativa: 60 %
Temperatura: 25 +/- 5o C
Excepto los casos en que las especificaciones de la formulación requieran otras condiciones.
Método patrón.
1 . Pesar todos los componentes de la preparación. Pesar la cantidad de sacarosa necesaria, teniendo en cuenta que se necesita 640 g de sacarosa y 360 g de agua destilada para preparar un kilogramo de jarabe simple.
2. Añadir lentamente sobre el agua, bajo agitación, los conservantes, hasta su completa disolución.
3. Adicionar lentamente, bajo agitación la sacarosa. Debe obtenerse una solución de aspecto homogéneo.
4. Adicionar lentamente, bajo agitación, el corrector del sabor.
5. Si es necesario, homogeneizar la solución obtenida en el punto 4 con un agitador de turbina. Puede ponerse también al calor para favorecer la disolución del azúcar.
6. Proceder a la filtración del jarabe obtenido en el punto 5, mediante filtro clarificante.
7. Incorporar el principio activo en función de su solubilidad en el agua u otro solvente adecuado, o directamente en el jarabe ya elaborado.
8. Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los procedimientos de limpieza correspondientes.
Acondicionamiento Proceder al acondicionamiento del jarabe, según las especificaciones particulares de cada formulación. El tipo de envase utilizado debe ser adecuado y compatible con el jarabe que contiene.
Debe ir acompañado del dispositivo adecuado que permita medir el volumen prescrito. Controles.
• Fórmula magistral:
-evaluación de los caracteres organolépticos: color, viscosidad.
• Fórmula magistral tipificada y preparados oficinales:
- evaluación de los caracteres organolépticos
- verificación del peso.
• En caso de elaborar lotes, además se realizarán:
- determinación del grado de coloración (RFE 2.2.2)
- determinación de la limpidez y grado de opalescencia (RFE 2.2.1 )
- determinación de la densidad relativa (RFE 2.2.5)
- control de pH, según procedimiento PN/L/C:P/001/00
- control microbiológico (RFE 5.1.4)
Cuando proceda se completa con las exigencias que figuren en la Real Farmacopea Española.
ORA-SWEET®
Vehículo para jarabes orales, libre de glucosa y de alcohol, adecuado especialmente para preparaciones pediátricas y geriátricas. Una pequeña cantidad de sacanna sódica le da dulzura. La goma xantana, la glice na y el sorbitol contribuyen tanto a la textura como a las buenas características de flujo. Contiene agentes saborizantes para aumentar la palatabilidad. Se almacena a un pH ligeramente ácido para ayudar a disminuir la degradación de los principios activos a través de la oxidación
-Sacarosa 70%
-Glicehna 6%
-Sorbitol 5%
-Otros ingredientes presentes en cantidades menores al 1 % y considerados y generalmente reconocidos como seguros para el consumo oral (sacarina sódica, goma xantana y aroma. Se tampona con ácido cítrico y citrato de sodio. También tiene metilparabeno (0.03%), propilparabeno (0.008%), y sorbato de potasio (0.1 %)).
-Agua purificada c.s.p
Ejemplo 3: Uso de enjuagues combinados (Ketamina y meperidina) en el tratamiento de la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia
Material y métodos
Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo y no randomizado en la Unidad de Dolor Crónico del Hospital Torrecárdenas de Almería durante los años 2010-2012. Los criterios de inclusión fueron aquellos pacientes mayores de edad con diagnóstico de cáncer confirmado histológicamente y con cuadros de dolor atribuible a mucositis, en pacientes que recibían tratamiento de mantenimiento no efectivo con opiáceos para dolor crónico en cáncer. Se consideró un tratamiento de mantenimiento como aquel en el que la toma de opiáceos fuese al menos 60 mg de morfina oral al día, 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, 30 mg de oxicodona al día, 200 mg de tapentadol al día o una dosis equianalgésica de otro opiode durante una semana o más.
En aquellos casos de mal control del dolor orofacial o aparición de efectos adversos se inició un tratamiento con 4 ml_ de enjuagues de ketamina (10 mg/ ml_) y meperidina (5 mg/ml_) durante 4-5 minutos, valorándose en esta primera toma el grado de alivio del dolor y el número y grado de aparición de secundarismos. En los casos de buena respuesta analgésica se ofertó a la familia del paciente 5-6 jeringuillas del producto para realizar instilaciones cada 8 horas en el domicilio. A las 72 horas se revaluaron los pacientes. En aquellos casos en donde el control del dolor y tolerancia se consideró idóneo, se prescribió tratamiento domiciliario con la formulación preparada por el Servicio de Farmacia Hospitalaria y la Unidad de Dolor Crónico del Hospital Torrecárdenas de Almería.
El éxito del tratamiento se definió como un alivio del dolor superior a un 75% de la EVA basal. El control parcial analgésico se definió como una disminución del dolor basal en un 25-75%. Tras control del dolor, se procedió a una disminución progresiva del opiáceo de base y en el momento de estabilización de la dosis se realizó una conversión de los diferentes opiáceos utilizados a dosis equianalgésicas de morfina para evaluar la disminución del consumo de opioides. Se evaluó el grado de satisfacción de la administración del tratamiento. Posteriormente se realizó entrevista telefónica y/o revisión de historia clínica para evaluar la evolución semanalmente hasta resolución del cuadro.
El diagrama de flujo de pacientes durante el periodo de seguimiento y las causas de exclusión del trabajo se expone en la Figura 1.
El número de pacientes reclutados fue finalmente de 20 casos. La edad media de la cohorte fue de 64,70 ± 16,37 años, con un claro predominio del sexo masculino (75%). Las principales características demográficas de la serie se muestran en siguiente tabla (Tabla 3).
Tabla 3. Características demográficas de la serie de casos-clínicos
Grado
Tipo RD QM EV Tratamien
N Edad Sexo Mucositi
Neoplasia T T A to
s
Cáncer Oxicodona
1 62 Varón Si Si 3 6
orofaringe.
Leucemia
2 23 Mujer No Si 4 8 Tramadol.
mieloide.
Cáncer
3 79 Varón Si No 3 8 Fentanilo.
orofaringe.
Cáncer
4 73 Varón Si Si 3 7 Fentanilo.
lingual.
Cáncer
5 77 Mujer Si Si 3 9 Fentanilo.
pulmón.
Cáncer
6 48 Varón No Si 3 9 Morfina
esófago. Cáncer
7 52 Varón No Si 0 7 Fentanilo.
lengua.
Cáncer
8 80 Varón No Si 0 8 Morfina.
lengua.
Cáncer
9 61 Varón Si Si 0 8 Morfina.
orofaringe.
Cáncer
10 70 Varón Si Si 3 10 Fentanilo.
lengua.
Cáncer
11 67 Varón No Si 3 9 Fentanilo.
trígono.
Cáncer Tapentado
12 30 Varón Si Si 1 10
lengua. I.
Cáncer
13 89 Varón No No 1 7 Fentanilo.
lengua.
Cáncer Oxicodona
14 67 Varón Si Si 2 10
orofaringe.
Cáncer Oxicodona
15 90 Mujer No No 1 9
lengua.
Cáncer
16 65 Varón No Si 1 8 Morfina.
lengua.
Cáncer Oxicodona
17 62 Varón Si Si 2 9
lengua.
Cáncer
18 64 Mujer Si Si 1 10 Fentanilo.
orofaringe.
Cáncer
19 84 Mujer No No 0 7 Fentanilo.
lengua.
Cáncer Oxicodona
20 51 Varón No Si 0 6
lengua.
N: Numero de caso. RDT: Tratamiento con radioterapia. QMT: Tratamiento con quimioterapia. Grado Mucositis: Clasificación de grado de mucositis. EVA: Medición del dolor basal mediante una Escala Visual Analógica (EVA). Por el diseño del estudio, el dolor mediante una escala visual analógica fue de alta intensidad, con unos valores de 8,25 ± 1 ,29. El consumo de analgésicos opiáceos de base al inicio del tratamiento con enjuagues de ketamina y/o ketamina y meperidina fue de 241 ± 54 mg de morfina oral, el cual se consiguió disminuir hasta 133 ± 39 mg de morfina oral (p< 0,001 ). La disminución del consumo de opiáceos se estimó en un 45%.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el programa Stata® 7 (Stata Corporation, Computing Resource Center, College Station, Texas. EEUU). Se realizó un estudio descriptivo de las variables y se calculó la distribución de frecuencias de estas de forma global. Se testó la distribución normal mediante el test de Kolomogorov-Smirnov, y se comparó la diferente distribución del éxito y fracaso del tratamiento en los pacientes de la serie entre las variables recogidas y su posible asociación utilizando para las variables cuantitativas el test de la "t" de Student o la prueba de Kruskall-Wailis, si no existía igualdad de varianzas, y para las variables cualitativas el test de la Chi-cuadrado (χ2) con corrección de Yates o el test de Fischer. Se admitió un nivel de significación de p < 0,05 para todos los estadísticos utilizados.
Resultados
La tasa de éxito del empleo de enjuagues de ketamina fue del 44%. La asociación ketamina y meperidina obtuvo una tasa de éxito del 100%. Con ambos tratamientos, el tiempo de inicio del efecto fue inferior a 10 minutos. La principal causa de fallo del enjuague de ketamina fue la aparición de episodios de dolor irruptivo. La asociación de ketamina y meperidina redujo el porcentaje de dolor irruptivo de un 75% a un 12,5% (P= 0,016).
En la Figura 2 se exponen las variaciones del dolor a lo largo de 24 horas y el dolor medio previo al inicio del tratamiento analgésico, y en el primer día tras iniciar los enjuagues de ketamina (KTM) o ketamina y meperidina (KET+MEPER).
Los efectos adversos fueron leves en su mayoría. La somnolencia y el estreñimiento fueron los efectos adversos más frecuente. A pesar que aquellos pacientes con una mala respuesta analgésica y una pobre tolerancia fueron derivados a otras opciones de tratamiento, los pacientes considerados respondedores a tratamientos basados en opiáceos vía sistémica presentaron un mayor número de efectos adversos pero sin diferencias estadísticamente significativas y un aumento progresivo de dosis. En los pacientes tratados con enjuagues de ketamina y ketamina-meperidina el secundarismo más referido fue el mareo leve y temporal.
La Figura 3 muestra la variación media con desviación estándar del tratamiento con enjuagues de ketamina respecto a la asociación de enjuagues de ketamina y meperidina en los casos de DIO predecible (p< 0,001 ).
Ejemplo 4. Uso de enjuagues combinados (Ketamina y meperidina) en el tratamiento del síndrome de boca ardiente o urente (SBA).
El síndrome de la boca ardiente o urente (SBA) es un cuadro clínico frecuente, estimándose una frecuencia en la población general de un 0,7 - 4,5%. Es más frecuente en mujeres, con una relación aproximada de 3:1 a 9: 1 , las mujeres más frecuentemente afectadas se encuentran en el período perimenopáusico. Esta entidad se caracteriza por una sensación espontánea anormal descrita por el paciente como quemazón, ardor, escozor, que afecta la mucosa bucal, generalmente en ausencia de datos clínicos y de laboratorio que justifiquen estos síntomas. La zona de mayor afectación es la lengua, por lo que se le ha llamado "glosodinia" y/o "glosopirosis".
Autores consideran al SBA como una parte de la denominada enfermedad sensorial oral, la cual incluye a esta entidad junto con otras alteraciones sensoriales idiopáticas como la disgeusia y la xerostomía. Suele asociarse con alteraciones psíquicas y clásicamente se ha incluido en el capítulo de las psicodermatosis. La clasificación de Lamey y Lewis definen 3 tipos de SBA en función de las fluctuaciones diurnas de los síntomas.
Su etiología es desconocida pero probablemente sea multifactorial. Existen evidencias cada vez más numerosas de la implicación de vías nociceptivas neuropáticas periféricas y centrales con una disregulación de los mecanismos de inhibición central. Existen una serie de factores locales, sistémicos y psicológicos que se relacionan con el SBA. Los principales factores locales implicados son tratamientos odontológicos recientes y prótesis mal ajustadas, mientras que en los factores sistémicos destacan deficiencias vitamínicas, anemias, diabetes mellitus no controlada, alteraciones hormonales e inmunológicas. Existe una asociación entre SBA y xerostomía por el consumo de medicamentos hipotensores, diuréticos, clonazepam, aspirina, codeína, vitaminas, etc. Frecuentemente la corrección o eliminación de estos presuntos agentes causales no determinan una mejoría o desaparición del SBA, y en estos casos se recurre a la farmacoterapia crónica mediante antidepresivos triciclicos y/o duales, anticom ¡cíales, capsaicina tópica, ácido alfa-lipóico, con resultados muchas veces poco favorables.
La frecuencia y la multiplicidad de posibles factores etiológicos que se relacionan e intervienen en el SBA y el hecho de no existencia de tratamientos realmente efectivos, ha hecho que actualmente este tema sea uno de los más estudiados en el área de la medicina bucal. A continuación exponemos nuestra experiencia en el tratamiento con enjuagues de ketamina-meperidina de tres casos clínicos de SBA rebelde a múltiples tratamientos convencionales.
Resultados.
Las características demográficas, clínicas, intensidad del ardor-dolor, exploración intra- oral, factores desencadenantes locales, sistémicos, farmacológicos y psicológicos asociados, de los 3 casos clínicos se muestran en la tabla 4. Todos los casos presentaban un cuadro clínico compatible con SBA, con una sensación urente y/o dolorosa de forma crónica, localizada en diferentes lugares de la cavidad oral y con una mucosa normal sin cambios clínicos ni histológicos que puedan explicar la aparición de los síntomas, siguiendo los criterios diagnósticos de Lamey et al. En la primera visita se realizaron toma microbiológica de la cavidad bucal y dorso lingual con torundas estériles con un medio agar de transporte y cutivadas para hongos. Se obtuvo una analítica sanguínea en todos los pacientes en la que se realizó una hematimetría completa y se midieron los niveles de vitamina B12, acido fólico y hierro. En los dos casos de mujeres peri menopáusicas se realizó un estudio hormonal. No se realizó medición del flujo salival. En el caso número dos se trato la infección por Helicobacter pilory y en el caso tres se trato el déficit de hierro sin mejoría de la clínica del SBA. Tabla 4. Casos clínicos Síndrome Boca Urente.
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 5. Uso de enjuagues combinados (Ketamina y meperidina) en el tratamiento del dolor postamigdalectomia. MATERIAL Y MÉTODOS.
Tras aprobación por el Comité de Ética y obtención del consentimiento informado por escrito, se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, a simple ciego y controlado con placebo. Los criterios de inclusión fueron aquellos pacientes programados por el Servicio de Otorrinolaringología del hospital Torrecárdenas para intervención quirúrgica de amigdalectomia con baja comorbilidad médica asociada (ASA 1 -2), mayores de 16 años y que aceptaron participar en el estudio. Los criterios de exclusión fueron pacientes no colaboradores por cualquier causa, edad inferior a 16 años, historia de alergia a algún fármaco del estudio, posible dificultad de intubación orotraqueal tras valoración de la vía aérea (Mallampati 3-4), alergias conocidas a algún fármaco del estudio y la ausencia de consentimiento informado.
En antequirófano, los pacientes recibieron 5 mi de una solución salina (Grupo Control) o 5 mi de una solución de clorhidrato de ketamina 10 mg/ml y meperidina 5 mg/ml en jarabe simple (Grupo ketamina-Meperidina) para la realización de gárgaras durante 5 minutos. La monitorización intraoperatoria consistió en electrocardiograma, presión arterial no invasiva, pulsioximetria, índice biespectral y analizador de gases. El protocolo anestésico se baso en una técnica de anestesia general estándar en todos los casos (atropina 0,08 mg kg"1, fentanilo 0,2 mg kg"1, propofol 3 mg kg"1 y rocuronio 0,5 mg kg"1). Tras intubación orotraqueal, el mantenimiento anestésico se realiza con propofol y remifentanilo. Antes de finalizar la intervención se administró paracetamol 15 mg kg"1, ranitidina 1 mg kg"1 y 0,2 mg kg"1 de metoclopramida. A la finalización de la intervención, se administro sugammadex 2 mg kg"1 y se extubo al paciente. Tras comprobar un aceptable nivel de conciencia, estabilidad hemodinámica y respiratoria, se derivo a la Unidad de Reanimación Postquirúrgica. Se pauta a todos los pacientes como analgesia postoperatoria paracetamol 1 gr/8 horas por vía endovenosa. Se pauto como primera medicación analgésica de rescate, dexketoprofeno 50 mg con una dosis máxima de 150 mg/día, y como segunda opción morfina 3 mg intravenosos sin dosis techo y solo limitada por aparición de secundansmos si la intensidad del dolor era superior a 2 en una escala visual analógica. En el grupo Ketamina-Mepehdina se administro 3 enguajes de ketamina en el periodo postoperatorio cada 8 horas en las primeras 24 horas (Figura 4). La solución fue preparada por el Servicio de Farmacia Hospitalaria en jarabe simple (1000 mg de clorhidrato de ketamina y 500 mg Meperidina en 100 ml_), envasada en frascos topacio, conservándose a 0-4 °C y con una fecha de caducidad de 30 días y administrada por una DUE que posteriormente no participó en la recogida de datos del estudio.
El cálculo del tamaño muestral por grupo fue de 14 pacientes. Este valor se obtuvo, suponiendo una incidencia de dolor postamigdalectomia de un 85% (error α = 0,05, error β= 0,90), para detectar una reducción del dolor en un 50% entre el grupo control y grupo ketamina. El análisis estadístico se realizó con el programa Stata® 7 (Stata Corporation, Computing Resource Center, College Station, Texas. EEUU). Se realizó un estudio descriptivo de las variables y se calculó la distribución de frecuencias de estas de forma global. Se testó la distribución normal mediante el test de kolomogorov- Smirnov, y se comparó la diferente distribución del éxito y fracaso del tratamiento en los pacientes de la serie entre las variables recogidas y su posible asociación utilizando para las variables cuantitativas el test de la "t" de Student o la prueba de Kruskall- Wallis, si no existía igualdad de varianzas, y para las variables cualitativas el test de la Chi-cuadrado (J¡2) con corrección de Yates o el test de Fischer. Se admitió un nivel de significación de p < 0,05 para todos los estadísticos utilizados. Se evaluó la eficacia de las diferentes opciones de tratamiento en dolor postamigdalectomia y efectos adversos.
RESULTADOS.
El número de pacientes reclutados fueron finalmente de 29 casos. La edad media de la cohorte fue de 24,82 ± 5,65 años, con un rango de 17-36 años y con un claro predominio del sexo masculino (62%). Se excluyo un caso en el grupo control por reintervención urgente por sangrado en el primer día del postoperatorio. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos respecto a variables demográficas tipo sexo, edad, peso, comorbilidad médica y duración de la anestesia general (Tabla 5). Tabla 5. Grupo KTM-MEP: Grupo Ketamina y Meperidina. Características de población a estudio (Media ± Desviación Estándar).
Variables. Grupo Control. Grupo KTM-MEP. Valor de p.
Número de pacientes 14 15
Edad en años. 24,71 ± 5,91 24,93 ± 5,61 ns.
Sexo (H/M). 8/4 10/5 ns.
Peso en Kg. 68,28 ± 1 1 ,04 67,21 ± 13,25 ns.
ASA I. 8 10 ns.
Duración cirugía en n iin. 43,78 ± 7,21 47,25 ± 9,27 ns.
Tiempo extubación en 6,42 ± 2,24 6,28 ± 2, 12 ns.
min.
ASA: Escala de la American Society of Anesthesiologists.
Las puntuaciones de dolor mediante una escala visual analógica fueron superiores en el grupo control al ingreso en Unidad de Reanimación Postquirúrgica y persistieron durante las primeras 24 horas postintervención, con significación estadística (Tabla 6). La evolución del dolor durante los primeros 7 días tras intervención se expone en la figura 5.
Tabla 6. Grupo KTM-MEP: Grupo Ketamina y Meperidina. Intensidad del dolor mediante una escala Visual Analógica (EVA), comparación entre grupos. (Media ± Desviación Estándar).
Figure imgf000055_0001
La duración media en horas de la acción analgésica del enguaje de ketamina fue de 6,93 ± 1 ,98 horas. La necesidad media de dexketoprofeno durante las primeras 24 horas fue de 1 10,71 ± 44,62 mg en el grupo control, mientras que el grupo de ketamina fue de 10,71 ± 21 ,29 mg (p<0,001 ). Respecto al consumo de morfina, también se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p <0,01 ), con una menor necesidad en el grupo ketamina (5,07 ± 3,73 mg vs 0,57 ± 1 , 15 mg).
Los efectos adversos del tratamiento fueron leves y autolimitados en el tiempo. 3 casos (20%) presentaron sensación de mareo y confusión de carácter leve sin alucinaciones, con una duración inferior a una hora y resolución espontánea. 10 pacientes presentaron episodios de vómitos, 8 de ellos en el grupo control (p =0,01 ) probablemente en relación a un mayor consumo de opiáceos. No se observó ningún episodio de hipertensión o taquiarritmia.
Ejemplo 6. Uso de enjuagues combinados (Ketamina y meperidina) en el tratamiento del dolor oncológico por neoplasias cabeza-cuello.
El término de cáncer de cabeza y cuello incluye a un grupo de neoplasias que se localizan en los senos paranasales, cavidad nasal, nasofaringe, orofaringe o parte posterior de la garganta (amígdala, paladar blando y base de la lengua), hipofaringe, cavidad oral, labio y las glándulas salivares.
La mayoría de los cánceres de estas localizaciones derivan de las células escamosas, que son células delgadas y planas que recubren todas estas estructuras anatómicas, por lo que a estos tumores se los denomina tumores epidermoides. Representan aproximadamente el 5% de los cánceres de los varones y del 2% de las mujeres. En conjunto son la quinta neoplasia más frecuente en la población mundial. Su frecuencia depende de la localización anatómica a la que nos refiramos.
Los síntomas del carcinoma de las células escamosas de la cabeza y del cuello son inespecíficos y dependen generalmente de la localización del tumor. Por ello frecuentemente la enfermedad pasa inadvertida para el paciente y es detectada ya en estadios avanzados. Aproximadamente el 5% de los pacientes debutan con metástasis cervicales palpables. Aproximadamente un 60% de los pacientes que padecen este tipo de cáncer experimenta dolor moderado o intenso durante su enfermedad y esto constituye el principal temor manifestado por ellos y por sus familiares. Si bien el número total de pacientes con dolor por cáncer o síndromes relacionado constituye menos del 5% de la población con dolor agudo o crónico, el dolor canceroso tiene un significado muy especial para los pacientes y sus familias. Ello subraya la importancia de los aspectos psicológicos y sociales, los que deben ser tomados siempre en cuenta en la evaluación inicial y durante el tratamiento de estos pacientes. Los síntomas fundamentales son dolor de garganta persistente, odinofagia, otalgia, obstrucción nasal persistente o epistaxis, ronquera prolongada, dolores en la cara o maxilar superior, leucoplasia o eritroplasia, etc.
Nuestra experiencia en este tipo de algias faciales de etiología oncológica se expone de manera somera en la siguiente tabla 7 utilizando enjuagues Ketamina-Meperidina.
Tabla 7. Dolor oncológico. Enjuagues Ketamina-Meperidina.
EVA-
N°C TCancer RecTum EVA-2 Posol Durac Fárm GSat EA
1
1 CV No. 7 3 2 6 3 3 No.
2 cv No. 6 2 4 1 1 3 3 No.
3 Far Si. 8 3 3 12 4 3 Mareo.
4 Far Si. 8 0 4 14 4 3 No.
5 Far Si. 7 0 4 6 3 3 No.
6 CV No. 8 2 3 3 4 3 Mareo.
7 Lar No. 6 3 3 4 5 2 Mareo.
8 Lar Si. 7 6 2 6 2 2 Mareo.
9 CV No. 6 3 3 12 3 3 No.
10 CV No. 7 3 3 9 3 3 No.
1 1 Far No. 8 2 5 1 1 4 3 No.
12 Far No. 8 4 3 10 3 3 No.
13 CV Si. 7 2 3 23 3 3 No.
14 Lar No. 8 4 4 6 4 3 No.
15 CV No. 5 2 3 6 3 2 Mareo.
16 Lar No. 8 5 2 7 2 2 No.
17 Far No. 5 1 1 3 5 3 No.
18 CV No. 6 2 3 4 3 3 No.
19 CV Si. 5 2 3 4 3 3 No.
20 Far No. 10 2 3 5 3 2 Mareo. 21 cv No. 5 1 3 5 3 3 No.
N°C: Número de caso.
TCancer: Tipo de cáncer (CV: Cavidad oral, Far: Faringe, Lar: Laringe).
RecTum: Presencia de recidiva tumoral.
EVA-1 : Escala Visual Analógica pretratamiento. EVA-2: Escala Visual Analógica postratamiento.
Posol: Número de administraciones tipo enjuague por día.
Durac: Duración tratamiento en meses.
Fárm: Disminución del medicamentos sistémicos (1 : Igual, 2: Disminución 25%. 3:
Disminución 50%. 4: Disminución 75%. 5: Disminución 100%).
GSat: Grado Satisfacción con los enjuagues de Ketamina-Meperidina (1 : No, 2:
Moderado, 3: Mucho).
EA: Efectos adversos.
Ejemplo 7. Uso de enjuagues combinados (Ketamina y meperidina) en el tratamiento de neuralgia de glosofaríngeo refractarias a tratamientos
convencionales.
La neuralgia del glosofaríngeo representa solo un 0,2-1 ,3% de todas las causas de dolor facial, pero habitualmente su tratamiento representa un difícil reto médico. El término neuralgia glosofaríngea (NGF) fue introducido por Harris en 1921 . La etiología de esta entidad es vanada, puede ser idiopática sin una causa aparente, o bien, secundaria a diferentes procesos (compresión vascular, tumores de base de lengua, hipofaringe y amígdalas, traumatismos, síndrome de Eagle, postamigdalectomía, cirugía periamigdalar, etc)1. La clínica de la NGF se manifiesta a través de una sensación dolorosa paroxística, desencadenada típicamente por la masticación, bostezos, estornudos y deglución. El dolor se localiza frecuentemente en el tercio posterior de la lengua y faringe, irradiándose a otras estructuras profundas. El dolor es de difícil control y los analgésicos habituales no suelen resultar muy efectivos. Los fármacos más eficaces son los fármacos neuromoduladores (anticonvulsivos y antidepresivos). Las técnicas intervencionistas para control del cuadro son la neurolisis con alcohol, la sección extracraneal o intradural del nervio glosofaríngeo, la descompresión microvascular quirúrgica y la radiofrecuencia en modo convencional o pulsada.
Los tratamientos tópicos tienen la ventaja de controlar localmente el dolor minimizando los efectos secundarios sistémicos. Así, se han ensayado varios agentes administrados en enjuague en la cavidad oral para el tratamiento del dolor orofaríngeo como anestésicos locales, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, opiáceos, antimicrobianos o combinaciones de éstos. Los resultados han sido generalmente limitados debidos, sobre todo, a la corta duración del alivio del dolor obtenida.
A continuación presentamos dos casos clínicos de NGF refractaria a diversos tratamientos médicos y técnicas intervencionistas, en los que la administración de ketamina-meperidina en enjuague consiguió un alivió significativo del dolor, sin registrarse efectos secundarios ni complicaciones.
CASO CLÍNICO N° 1 .
Varón de 61 años con antecedentes personales de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Seguimiento por Unidad de Dolor desde hace 4 años por NGF idiopática, con clínica de dolor en hemicara y hemicuello derecho asociada a mioclonías linguales y glosodinia, con paroxismos de alta intensidad (EVA 9/10) con un rango de frecuencia de 12-15 episodios al día que habían requerido de múltiples ingresos hospitalarios para control del mismo. Todas las pruebas de imagen resultaron normales. El paciente respondió mal a diversos tratamientos farmacológicos a altas dosis vía oral con antiinflamatorios no esteroideos, corticoides, antidepresivos, anticonvulsivantes, relajantes musculares, opiáceos menores y rotaciones con diversos opiáceos mayores por múltiples secundarismos. Nula efectividad de diversas técnicas invasivas como radiofrecuencia pulsada del nervio glosofaríngeo y del ganglio de Gasser derecho e implante de bomba de infusión intratecal en cisterna magna. Presentó episodios repetitivos de desorientación, coma y neumonía aspirativa con ingreso hospitalario por sobredosis de opiáceos. Tendencia a ¡deas autolíticas por mala calidad de vida por dolor. Durante el último ingreso hospitalario por crisis de dolor lancinante de características similares a las descritas anteriormente, se consiguió un completo control del dolor con enjuagues de ketamina oral a dosis de 25 mg/mL y Meperidina 5 mg/mL (5 mL/ 8-12 horas). En los últimos 32 meses el control del dolor ha sido óptimo (EVA 2/10) en régimen ambulatorio con este tratamiento.
CASO CLÍNICO N° 2. Mujer de 48 años con antecedentes personales de trastorno ansioso-depresivo, pielonefritis, síndrome de Sjoegren, cáncer de mama y cirugía tiroidea. Presentaba dolor en las regiones izquierdas de la lengua, paladar y región labial desde hace 5 años junto a disestesias con alteración del sabor en la zona afectada y punto trigger en la región cervical. Este cuadro era de características progresivas con aumento de intensidad al final del día, con la actividad física y la deglución, con una pérdida de peso de 10 kg. Tratamiento habitual con altas dosis de oxicodona-naloxona, clonacepam, clomipramina, zolpide, carbamacepina y pregabalina con un EVA medio de 6/10. Alivio de dolor de muy corta duración con lidocaína tópica. La neuralgia fue considerada como resistente parcialmente a los tratamientos médicos convencionales y al cuarto escalón analgésico (radiofrecuencia pulsada, perfusión de anestésicos locales). La Resonancia Magnética Nuclear evidenciaba engrosamiento en la emergencia del glosofaríngeo que pudiera corresponder a un neurinoma. La paciente rehusó cualquier opción neuroquirúrgica por riesgo de secuelas. Se inició tratamiento con enjuagues de ketamina-Meperidina oral a dosis de 25 mg/mL-5 mg/mL (4 mL/ 8 horas) tras el éxito del primer caso expuesto anteriormente. En los últimos 13 meses el control del dolor ha sido óptimo (EVA 2-3/10) en régimen ambulatono con este tratamiento.
Ejemplo 8. Uso de enjuagues combinados (Ketamina y meperidina) en el tratamiento de diversas algias orofaringeas en comparación con el uso de enjuagues simples (Ketamina).
La tabla 8 abajo muestra un total de 9 casos clínicos_con respuesta parcial a enjuagues de ketamina y mejor respuesta a gárgaras de ketamina-mepehdina. A continuación exponemos de manera somera cada uno de estos casos clínicos.
Caso 1 . Paciente varón con antecedentes de demencia tipo Alzheimer e ictus tromboembólico. Neuralgia de segunda rama del trigémino con mala respuesta a medicación vía oral con anticom ¡cíales (carbamazepina, pregabalina y topiramato) y opiáceos, así como infiltraciones periféricas de segunda rama del trigémino de 15 meses de evolución. Parcial control del dolor con enjuagues de ketamina (EVA 4) con exacerbaciones de dolor sin clara causa desencadenante. Mejor control con ketamina- mepehdina, con EVA 4 pero con crisis muy leves. Exitus letalis. Caso 2. Paciente varón con diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas. Dolor abdominal de difícil control a pesar de altas dosis con fentanilo transdermico (200 mcg/72 horas) y fentanilo nasal. Se realiza bloqueo neurolítico de ganglio celiaco con alcohol absoluto. Dolor bucal por probable mucositis con respuesta parcial a gárgaras de ketamina (disminución EVA superior al 50%) pero dolor irruptivo al comer, con mejor control con gárgaras de ketamina-meperidina. Tratamiento durante 12 días. Exitus letalis en 2013.
Caso 3. Paciente mujer con carcinoma de mama ductal infiltrante estadio lia con receptores hormonales positivos (mastectomía radical modificada izquierda). Recidiva tumoral a nivel óseo en columna lumbar, dorsal y fémur derecho. Tratamiento con letrozol y ácido zoledrónico mensual. Inicio de enjuagues de ketamina por mucositis grado 3, con mejor control del dolor con asociación ketamina-meperidina.
Caso 4. Paciente mujer con carcinoma de mama ductal infiltrante con diseminación ósea metastásica. Dolor bucal por probable mucositis controlado con asociación ketamina-meperidina durante una semana.
Caso 5. Paciente mujer con carcinoma de mama ductal infiltrante con quimioterapia neoadyuvante, y tras cirugía conservadora, radioterapia complementaria y hormonoterapia adyuvante. Posteriormente diseminación ósea metastásica. Tratamiento con letrozol y ácido zoledrónico mensual. Presenta cuadro de mucositis secundaria a radioterapia con una EVA de basal de 6. No efectividad de gárgaras de sulfato de magnesio durante 24 horas. Efectividad parcial de gárgaras de ketamina durante 24 horas por dolor irruptivo. Dolor bucal por probable mucositis controlado con asociación ketamina-meperidina durante aproximadamente 2 semanas. Exitus letalis.
Caso 6. Paciente mujer con antecedentes personales de hepatopatía por virus C, hipotiroidismo, anemia ferropénica. Diagnóstico de carcinoma de ovario, realizándose histerectomía con linfadenectomia y omentectomia con síndrome paraneoplásico cerebeloso con trastornos de la marcha, disartria, alteración del equilibrio. Dolor bucal de etiología incierta con buen control con ketamina y ketamina-meperidina pero según refiere la paciente con esta segunda opción presenta menos crisis de parestesias. Mejoría del dolor a los 1 1 días de iniciado las gárgaras por lo que se asume como diagnóstico etiológico un cuadro de mucositis. Exitus letalis.
Caso 7. Paciente mujer con diagnóstico de osteosarcoma con diferenciación condroblástica estadio IV con diseminación pulmonar y ósea. Episodios repetidos de mucositis. Clínica de fiebre y disfagia tras tratamiento quimioterápico con pancitopenia y mucositis grado 3. Tratamiento con opiáceos bien oral y bomba intratecal con morfina y anestésicos locales. Mejor control del dolor con asociación ketamina-meperidina.
Caso 8. Paciente varón con dolor hem ¡facial derecho con mala respuesta a tratamientos diversos con anticom ¡cíales y opiáceos. Respuesta muy temporal a infiltraciones de ramas periféricas del trigémino con complicación de infección tras serie de infiltraciones. Buena respuesta con control del dolor a fentanilo transmucoso retirado de forma precoz por somnolencia excesiva. Se realiza dosis test con enjuagues de ketamina y ketamina-meperidina debiéndose retirar tratamiento por mareos y somnolencia excesiva. Se deriva a centro de referencia para rizotomia percutánea retrogasseriana con excelentes resultados. Alta de la Unidad de Dolor.
Caso 9. Paciente varón de 43 años con antecedentes clínicos de trauma craneoencefálico, epilepsia generalizada tónico-clónica, fumador y bebedor. Diagnosticado de suelo de boca irresecable (T4N3Mx) pendiente de quimioterapia y radioterapia. Derivación por Servicio de Cirugía Maxilofacial por tumoración submental izquierda de 3 meses d evolución, con úlcera de suelo de boca con infiltración de cara ventral lingual que provoca anquiloglasia. Dolor de altísima intensidad (EVA de 10) con parestesias y disestesias en tratamiento con dosis supraterapeuticas de tramadol (900- 1200 mg/24 horas), metamizol (4000-5000 mg/ 24 horas). Dolor irruptivo con bostezos, hablar y al comer, actualmente dieta solo triturada y a líquidos. Se realiza protocolo de ketamina durante 48 horas y posteriormente con ketamina-meperidina indicando el paciente mejor control del dolor irruptivo con esta última composición y menores efectos adversos tipo de sensación de fuego y picor solo con las gárgaras de ketamina. Se inicia tratamiento con jarabe simple de ketamina 10 mg/ml_ y meperidina 5 mg/ml_. Se retira tramadol y se inicia terapia con fentanilo transdermico 50 mcg/ 72 horas. Tabla 8. Estudio comparativo
Figure imgf000063_0001
N°: Número de caso.
KET: Tratamiento previo con Ketamina.
KETMEP: Tratamiento con ketamina-meperidina.
Éxito KET: Tratamiento con ketamina con disminución del dolor basal al menos en un 50% según escala EVA.
Éxito KETMEP: Tratamiento con ketamina con disminución del dolor basal al menos en un 50% según escala EVA.
EVA1 : Escala Visual Analógica pretratamiento.
EVA2: Escala Visual Analógica postratamiento.
Dosis: Número de administraciones tipo enjuague por día.
Durac: Duración tratamiento en meses.
Fárm: Disminución del medicamentos sistémicos (1 : Igual, 2: Disminución 25%. 3:
Disminución 50%. 4: Disminución 75%. 5: Disminución 100%).
GSat: Grado Satisfacción con los enjuagues de Ketamina-Meperidina (1 : No, 2:
Moderado, 3: Mucho).
EA: Efectos adversos.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Una composición que comprende:
a. El compuesto 2-(2-clorofenil)-2-(metilam¡no)c¡clohexan-1 -ona denominado Ketamina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables; y b. el antagonista opioide de los receptores mu periféricos meperidina (petidina) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso vía tópica en el tratamiento del dolor.
2. La composición de la reivindicación 1 , para su uso vía tópica en el tratamiento de algias orofaríngeas.
3. La composición de la reivindicación 1 , para su uso vía tópica en la mucosa de la cavidad bucofaringea en el tratamiento de algias orofaríngeas.
4. La composición de la reivindicación 1 , para su uso vía tópica en la mucosa de la cavidad bucofaringea en una forma farmacéuticamente aceptable adecuada para la realización de enjuagues bucales en el tratamiento de algias orofaríngeas.
5. La composición de la reivindicación 1 , para su uso vía tópica en la mucosa de la cavidad bucofaringea en forma de una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo farmacéuticamente aceptable adecuado para la realización de enjuagues bucales en el tratamiento de algias orofaríngeas.
6. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las algias orofaríngeas se seleccionan de la lista que consiste en el dolor asociado a la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia, la neuralgia del trigémino, la neuralgia del glosofaríngeo, el síndrome de la boca ardiente o urente, el dolor asociado al postoperatorio de adeno-amigdalectomía y el dolor oncológico causado por neoplasias cabeza-cuello.
7. La composición para el uso de la reivindicación 6, donde el algia orofaríngea es el dolor asociado a la mucositis oral inducida por quimioterapia o radioterapia.
8. La composición para el uso de la reivindicación 6, donde el algia orofaríngea es la neuralgia del trigémino.
9. La composición para el uso de la reivindicación 6, donde el algia orofaríngea es la neuralgia del glosofaríngeo.
10. La composición para el uso de la reivindicación 6, donde el algia orofaríngea es el síndrome de la boca ardiente o urente.
1 1 . La composición para el uso de la reivindicación 6, donde el algia orofaríngea es el dolor asociado al postoperatorio de adeno-amigdalectomía
12. La composición para el uso de la reivindicación 6, donde el algia orofaríngea es el dolor oncológico por neoplasias cabeza-cuello.
13. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, donde dicha composición está en forma de preparación combinada que comprende los componentes a) y b) según se describen en la reivindicación 1 , donde dichos componentes a) y b) se encuentran yuxtapuestos.
14. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 o la preparación combinada según la reivindicación 13, donde el compuesto 2-(2- clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona se encuentra en su forma racémica (RS)-2-(2-clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona o como el isómero S-(+)2- (2-clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona o como el isómero R-(-) 2-(2- clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona o como cualquier combinación de los mismos.
15. La composición para el uso de la reivindicación 14, donde el compuesto 2-(2- clorofenil)-2-(metilam¡no) ciclohexan-1 -ona se encuentra en su forma racémica (RS)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino) ciclohexan-1 -ona o como el isómero S-(+)2- (2-clorofenil)-2-(metilamino) ciclohexan-1 -ona o como cualquier combinación de los mismos.
16. La composición o la preparación combinada para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición o la preparación combinada además comprende otro principio activo.
17. Una forma farmacéutica adecuada para su uso vía tópica en la mucosa de la cavidad bucofaríngea, que comprende ketamina a una concentración entre 0,5 y 30 mg/mL y meperidina a una concentración entre 0, 1 y 20 mg/mL.
18. Una forma farmacéutica adecuada para su uso vía tópica en la mucosa de la cavidad bucofaríngea que comprende ketamina a una concentración entre 20 y 30 mg/mL y meperidina a una concentración entre 2 y 8 mg/mL.
19. La forma farmacéutica según se define en la reivindicación 17, donde la ketamina se encuentra a una concentración entre 7 y 13 mg/mL y la meperidina a una concentración entre 2 y 8 mg/mL.
20. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde dicha forma farmacéutica se selecciona de la lista que consiste en una solución oral, un enjuague, un colutorio y/o un gargarismo farmacéuticamente aceptable adecuado para la realización de enjuagues bucales.
21 . La solución oral según la reivindicación 20, formulada con un vehículo para jarabes orales.
22. La solución oral según la reivindicación 20, donde dicha solución oral comprende ketamina en una concentración de 9-1 1 mg/mL, meperidina en una concentración de 4-6 mg/mL y un jarabe simple y/o un vehículo para jarabes orales.
23. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 o la solución oral según cualquiera de las reivindicaciones 21 o 22, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 y donde la ketamina está en cualquiera de las formas descritas en las reivindicaciones 14 o 15.
24. Kit para la preparación de una composición que comprende:
a) un envase que comprende el compuesto a) tal y como se define este en la reivindicación 1 opcionalmente en cualquiera de las concentraciones expuestas en las reivindicaciones 17 a 19 o 22;
b) un envase que comprende el compuesto b) tal y como se define este en la reivindicación 1 opcionalmente en cualquiera de las concentraciones expuestas en las reivindicaciones 17 a 19 o 22; y, opcionalmente,
c) un envase que comprende un vehículo para jarabes orales.
25. Kit para la preparación de una composición que comprende:
a) un envase que comprende el compuesto a) tal y como se define este en la reivindicación 1 opcionalmente en cualquiera de las concentraciones expuestas en las reivindicaciones 17 a 19 o 22;
b) un envase que comprende el compuesto b) tal y como se define este en la reivindicación 1 opcionalmente en cualquiera de las concentraciones expuestas en las reivindicaciones 17 a 19 o 22; y, opcionalmente,
c) un envase que comprende un vehículo para jarabes orales, que comprende 70% de sacarosa, 6% de glicerina, 5% de sorbitol, menos de 1 % de sacarina sódica, goma xantana y aroma, 0.03% de metilparabeno, 0.008% de propilparabeno, 0.1 % de sorbato de potasio y agua purificada (c.s.p.).
26. La composición, la preparación combinada, la forma farmacéutica o la solución oral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, donde el tratamiento comprende al menos un enjuague bucal diario con la composición, con la preparación combinada y/o con la forma farmacéutica durante al menos 3 días consecutivos.
PCT/ES2014/071001 2013-12-31 2014-12-31 Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de las algias orofaríngeas Ceased WO2015101693A1 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP201331945 2013-12-31
ES201331945 2013-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015101693A1 true WO2015101693A1 (es) 2015-07-09

Family

ID=52465379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2014/071001 Ceased WO2015101693A1 (es) 2013-12-31 2014-12-31 Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de las algias orofaríngeas

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015101693A1 (es)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10633461B2 (en) 2018-05-10 2020-04-28 Comet Biorefining Inc. Compositions comprising glucose and hemicellulose and their use
US10869844B2 (en) 2014-09-15 2020-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment of depression
GB2596592A (en) * 2020-07-03 2022-01-05 Alkaloid Ad Skopje Pharmaceutical formulation
US11446260B2 (en) 2013-03-15 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition of S-ketamine hydrochloride
US11692211B2 (en) 2015-04-10 2023-07-04 Comet Biorefining Inc. Methods and compositions for the treatment of cellulosic biomass and products produced thereby
US11707440B2 (en) 2017-12-22 2023-07-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Esketamine for the treatment of depression
US11883526B2 (en) 2019-03-05 2024-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Esketamine for the treatment of depression
US11980596B2 (en) 2017-09-13 2024-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Delivery of esketamine for the treatment of depression
US12263184B2 (en) 2019-05-10 2025-04-01 Comet Biorefining Inc. Materials and methods for producing arabinoxylan compositions
JP2025516166A (ja) * 2022-04-26 2025-05-27 イーチャン・ヒューマンウェル・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｒ－ケタミン液体製剤及びその使用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO92738A2 (ro) * 1985-12-17 1987-10-30 Spitalul Clinic "Coltea",Ro Metoda de anelgezie rapida
WO2003070175A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Howard Brooks-Korn Use of opioid compound to treat a neurologic or neurogenic disorder
US20040101582A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Richard Wolicki Treatment of neuropathy
WO2004045601A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Yaupon Therapeutics, Inc. Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
WO2004087209A1 (ja) * 2003-03-27 2004-10-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤
WO2006075123A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
WO2008060764A2 (en) * 2006-10-05 2008-05-22 Drugtech Corporation Topical therapies for oral mucositis and other conditions

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO92738A2 (ro) * 1985-12-17 1987-10-30 Spitalul Clinic "Coltea",Ro Metoda de anelgezie rapida
WO2003070175A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Howard Brooks-Korn Use of opioid compound to treat a neurologic or neurogenic disorder
WO2004045601A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Yaupon Therapeutics, Inc. Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
US20040101582A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Richard Wolicki Treatment of neuropathy
WO2004087209A1 (ja) * 2003-03-27 2004-10-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤
WO2006075123A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
WO2008060764A2 (en) * 2006-10-05 2008-05-22 Drugtech Corporation Topical therapies for oral mucositis and other conditions

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Bioreversible Carriers in Drug Design", 1987, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION AND PERGAMON PRESS
"Royal Spanish Pharmacopoeia (RSP"
"Royal Spanish Pharmacopoeia"
ANDREW JOSEPH RYAN ET AL: "Brief Report Ketamine Mouthwash for Mucositis Pain", 1 November 2009 (2009-11-01), XP055173500, Retrieved from the Internet <URL:http://online.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/jpm.2009.0198> [retrieved on 20150303] *
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
CAMP-SORRELL D ET AL.: "Cancer nursing", 2000, article "Chemotherapy: toxicity management"
DEBRA J HARRIS: "Cancer treatment-induced mucositis pain: strategies for assessment and management", THERAPEUTICS AND CLINICAL RISK MANAGEMENT, vol. 2, no. 3, 2006, pages 251 - 258
HOWARD FIELDS: "Nature Reviews", NEUROSCIENCE, vol. 5, 2004, pages 565 - 575
KOLESNIKOV Y A ET AL: "Topical methadone and meperidine analgesic synergy in the mouse", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 638, no. 1-3, 25 July 2010 (2010-07-25), pages 61 - 64, XP027068394, ISSN: 0014-2999, [retrieved on 20100428], DOI: 10.1016/J.EJPHAR.2010.04.020 *
NEAL E. SLATKIN ET AL: "Topical Ketamine in the Treatment of Mucositis Pain", PAIN MEDICINE, vol. 4, no. 3, 1 September 2003 (2003-09-01), pages 298 - 303, XP055173504, ISSN: 1526-2375, DOI: 10.1046/j.1526-4637.2003.03032.x *
O. CANBAY ET AL: "Ketamine gargle for attenuating postoperative sore throat", BRITISH JOURNAL OF ANAESTHESIA, vol. 100, no. 4, 1 March 2008 (2008-03-01), pages 490 - 493, XP055173499, ISSN: 0007-0912, DOI: 10.1093/bja/aen023 *
ROSE-PED AM; BELLM THE; EPSTEIN JB ET AL.: "Complications of radiation therapy for head and neck cancers: The patient's perspective", CANCER NURS, vol. 25, 2002, pages 468 - 9
SLATKIN NE ET AL., PAIN MED., vol. 4, no. 3, 2003, pages 298 - 303
SMITH FJ, SAJAA, vol. 13, no. 2, 2007
T. HIGUCHI; V. STELLA: "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14
UMIT Y. TEKELIOGLU ET AL: "Comparison of topical tramadol and ketamine in pain treatment after tonsillectomy", PEDIATRIC ANESTHESIA, vol. 23, no. 6, 23 June 2013 (2013-06-23), pages 496 - 501, XP055173497, ISSN: 1155-5645, DOI: 10.1111/pan.12148 *
ZITO K; SCHEUSS V.: "Encyclopedia of Neuroscience", vol. 6, 2009, ACADEMIC PRESS, article "NMDA Receptor Function and Physiological Modulation", pages: 1157 - 1164

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11446260B2 (en) 2013-03-15 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition of S-ketamine hydrochloride
US10869844B2 (en) 2014-09-15 2020-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment of depression
US11173134B2 (en) 2014-09-15 2021-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment of depression
US11311500B2 (en) 2014-09-15 2022-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment of depression
US11692211B2 (en) 2015-04-10 2023-07-04 Comet Biorefining Inc. Methods and compositions for the treatment of cellulosic biomass and products produced thereby
US11980596B2 (en) 2017-09-13 2024-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Delivery of esketamine for the treatment of depression
US11707440B2 (en) 2017-12-22 2023-07-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Esketamine for the treatment of depression
US12269903B2 (en) 2018-05-10 2025-04-08 Comet Biorefining Inc. Compositions comprising glucose and hemicellulose and their use
US11525016B2 (en) 2018-05-10 2022-12-13 Comet Biorefining Inc. Compositions comprising glucose and hemicellulose and their use
US10633461B2 (en) 2018-05-10 2020-04-28 Comet Biorefining Inc. Compositions comprising glucose and hemicellulose and their use
US11883526B2 (en) 2019-03-05 2024-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Esketamine for the treatment of depression
US12263184B2 (en) 2019-05-10 2025-04-01 Comet Biorefining Inc. Materials and methods for producing arabinoxylan compositions
GB2596592A (en) * 2020-07-03 2022-01-05 Alkaloid Ad Skopje Pharmaceutical formulation
JP2025516166A (ja) * 2022-04-26 2025-05-27 イーチャン・ヒューマンウェル・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｒ－ケタミン液体製剤及びその使用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2015101693A1 (es) Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de las algias orofaríngeas
EP2498771B1 (en) Use of bethanechol for treatment of xerostomia
ES2427976T5 (es) Composición de sal de fentanilo para administración nasal
ES2655863T3 (es) Formulaciones para administración parenteral de compuestos y sus usos
ES2691309T3 (es) Soluciones orales estables para API combinados
CA2536582A1 (en) Intranasal opioid compositions
ES3011582T3 (en) Naloxone formulations for sublingual and/or buccal administration
ES2968345T3 (es) Combinaciones de oxicodona y palmitoiletanolamina de N-aciletanolamina para reducir los efectos secundarios asociados a los opioides
US20140147519A1 (en) Migraine Treatment
ES2989515T3 (es) Fármaco profiláctico o terapéutico para enfermedades neurodegenerativas
RU2604576C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения
JP6324951B2 (ja) 嚥下障害の治療薬
ES2985957T3 (es) Anestésicos locales para facilitar la ingesta de alimentos y retención de alimentos
TWI684462B (zh) 腫瘤學藥物之口服調配物及懸浮液
ES2423866B1 (es) Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección
ES2565653T3 (es) Uso de betanecol para tratamiento de xerostomía
JP2017538762A (ja) パラセタモールの注射用製剤
JP3913795B2 (ja) 安定な解熱鎮痛剤配合液剤
JP4444721B2 (ja) 医薬組成物
US8779003B2 (en) Method and composition for prolonging analgesic effect of local anesthetic
WO2013076339A1 (es) Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de la fibromialgia
US20200022910A1 (en) Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist
GR1009069B (el) Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη
JP2017066126A (ja) 口腔粘膜投与用の唾液分泌促進用医薬組成物
WO2019161322A1 (en) Compositions and methods of ameliorating pharmaceutical aversiveness with salts

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14835665

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14835665

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1