WO2015092106A1 - Funcionalización de partículas magnéticas mediante sustitución nucleofílica de haluros orgánicos - Google Patents
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Classifications
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- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/42—Magnetic properties
Definitions
- the present invention is framed within the field of new materials, and in particular within particle systems with magnetic properties. Specifically, it is aimed at systems comprising magnetic particles that are functionalized for their best and highest reactivity, to increase their stability and dispersion in solvents, respecting their size and their initial magnetic properties, and to procedures for obtaining them and their applications.
- systems comprising magnetic particles that are functionalized for their best and highest reactivity, to increase their stability and dispersion in solvents, respecting their size and their initial magnetic properties, and to procedures for obtaining them and their applications.
- Magnetic particles are applied in many areas in the industry, due to their advantages over other materials. They are applied in the manufacture of structural materials, such as ceramics and composites, to improve their mechanical performance. They are also used in magnetic printing, magnetic inks, sealing in vacuum systems, damping systems, speakers, magnetic sensors, actuators, catalysis, metal recovery and water purification, inductors and antennas. The particles are presented in the form of films, powder, dispersed in fluids or forming aerosols.
- the industrial applications of the magnetic particles are based on their high specific surface area, their ability to cross biological barriers, ion adsorption capacity and, mainly, on their exclusive magnetic, optical and electrical properties.
- Stabilization by electrostatic interaction It is the first strategy that was developed to stabilize the particles in solvent medium; The particles are surrounded by low molecular weight compounds with groups capable of interacting with the surface of the particle bound to residues with affinity for the particle and for the solvent, such as surfactants, organic and inorganic acids (citric, aspartic, glutamic, oleic) and other types of molecules such as dopamine.
- metal nanoparticles are coated and in Particularly of metal oxides with phosphoric acid, phosphonic acid or phosphine derivatives.
- amphiphilic molecules as a coating that can be arranged in the form of single or double layers, such as in [Shen et al. Langmuir, 2000, 16, 9907] although in this case the suspensions are only stable with a pH greater than 7.4. This technology respects the particle size but electrostatic interactions are weak and easily replaceable.
- Polymers widely used in coating magnetic particles are dextran [US4452773], proteins [US2010 / 0029902], alginates and synthetic polymers such as polystyrenes, functionalized, polypyrrole, phenolic polymers, carboxylic acid polymers [WO2005 / 1 12758], block copolymers [ Sohnet al. J. Appl. Polym Sci. 2004, 91, 3549], polyethyleneimines [WO2009 / 135937] and others.
- One of the preferred techniques for increasing the stability of the coating consists in the crosslinking of the polymer chains [WO2003 / 005029].
- silicon coatings have the advantage of forming a solid or spongy shell on the surface of the magnetic particle and are easily functionalizable although not as stable as polymeric ones, since they easily degrade in very acidic or very alkaline, they also have the disadvantage of size magnification and shielding of magnetization.
- the functionalization of the particles is performed on the surface of the stabilizing layer once the particle is coated.
- This strategy entails some drawbacks such as having to include purification or separation processes and limitations in the reaction conditions to avoid aggregation or deterioration of the stabilizer layer or the functionality itself to be added.
- Functionalization can be carried out by electrostatic adsorption [Wang et al. IEEE Trans. Nanotech 2009, 8, 142] but it is preferable to perform it by covalent bonds through a spacer that connects the surface of the particle coating with the active agent [Georgelin et al. J Nanopart Res 2010, 12, 675].
- a versatile procedure is based on the specific binding between streptavidin and biotin, although its cost is high and requires the use of biotinylated active agents.
- the present invention relates to a system of magnetic particles that are functionalized by reacting the hydroxyl groups on the surface of the magnetite with RX organic halides having a CX bond, where X is a halogen (F, Cl, Br, I), leaving the organic halide residue covalently bonded to the surface of the magnetic particle, as shown in the scheme depicted in Figure 1.
- organic residues covalently bonded to the magnetic particle protect it from environmental agents, improve its stability and dispersion in solvents, respecting its size and initial magnetic properties.
- the organic residue is able to continue reacting with molecules of interest.
- the procedure proposed in this invention offers several advantages over existing procedures and represents a great advance in the state of the art.
- the present invention covalently bonds the functional groups to the surface of the magnetic particle;
- the covalent bond ensures a virtually unbreakable stable bond, unlike existing procedures that link the functional groups through electrostatic or hydrophobic interactions that are sensitive to breaking when changing the conditions of the environment.
- Organic waste improves the stability and dispersion of organic particles in solvent medium, in addition to protecting them from external environmental agents, without implying a large change in their size or a decrease in their magnetic capacity.
- stability and protection of the particles are achieved by coatings of silica or organic polymers. These coating techniques are the most commonly used although they have certain disadvantages compared to that described in this invention, such as: ⁇
- the particle size is magnified and can pass from a particle of a few nanometers to particles of more than one hundred nanometers, up to micrometric particles.
- the coating is solid and inert, which causes a decrease in the magnetization due to its shielding.
- the particles of the invention may possess organic residues covalently bonded to the surface, containing functional groups according to the R of the organic halide used, such as epoxide, halide, tosyl, cyano, amino, carboxy or carboxylate capable of further reacting to bind to The magnetic particle molecules with physical, chemical or biological and medical interest.
- the functional groups are incorporated into the coating once it is formed, which adds to the process more reaction, washing and purification phases, which are avoided in the present invention.
- the process of the invention not only guarantees a covalent bond between the functional groups and the magnetic particles, but also simplifies the existing processes of functionalization, stabilization and protection of the magnetic particles.
- Another feature of the invention is the application of covalently functionalized magnetic particles with organic halides for magnetic cooling, magnetic printing, magnetic inks, rotor lubrication, electrical transformers, low noise solenoids, switches, magnetoreological fluids, magnetically active fibers, reinforced polymer composites, sealed in vacuum systems, damping systems, loudspeakers, magnetic sensors, actuators, catalysis, metal recovery and water purification, inductors and antennas in communication technology, magnetic shields and microwave absorption, polymer curing , hardening of epoxy resins, contact-free heating, preparation of pigments, paints and dyes, cosmetic uses and biotechnological, veterinary and medical applications.
- the present invention relates to a process for the covalent functionalization of magnetic particles by a nucleophilic substitution reaction in which the hydroxyl groups on the surface of the magnetic particle react with organic halides, the organic residue of the halide being attached covalently to the particle, as shown in the scheme shown in Figure 1.
- the procedure is based on the surprising ability of the surface hydroxyl groups of the magnetic particles to act as an organic hydroxyl group (alcohol) and give nucleophilic substitution reactions;
- the reaction comprises two stages: a) The nucleophilic attack of the hydroxyl group to the organic halide, and the displacement of the halide. b) The formation of the covalent bond of the organic residue and the magnetic particle.
- the molar ratio between the hydroxyl groups of the magnetic particle and the organic halide is in the range of 1 -1000.
- nucleophilic substitution encompasses the concepts nucleophilic substitution, nucleophilic attack, SN1 substitution reaction, SN1 type reaction, SN1 reaction and nucleophilic displacement reaction.
- Organic halide is understood to mean compounds that have an organic residue and one or more halide groups capable of giving rise to the nucleophilic substitution reaction.
- Halide is understood in the present invention to the elements included in group 17 of the periodic table.
- organic halides containing, chlorine, bromine, iodine or fluorine or combinations thereof, especially organic chlorides and bromides are preferred.
- Organic residue, in the present invention is understood as the organic molecule that is covalently bound to the magnetic particle by reacting one or more of its halides by nucleophilic substitution.
- the covalent bond is called the chemical bond in which two or more atoms share one or more electrons of the last level, forming a molecular orbital, to achieve stability.
- the organic residues are preferably selected from epoxy, halide, tosyl, cyano, thiol, sulfonyl, hydroxyl, carboxy or carboxylate, amino, branched or cyclic linear saturated or unsaturated linear aliphatic chains, aromatic chains and combinations thereof.
- Examples of well-known organic halides and used in industrial chemistry are: tosyl chloride, fluoride and triazine chloride, cyanogen chloride and bromide, epichlorohydrin, bromopentadione, 2-4 dichlorophenoxyacetic acid, 1-4 dibromobutane, 1-6 dibromohexane , chlorobenzene, bromobenzene, among others.
- Magnetic particles are understood in the present invention as metal particles, metal oxides, mixtures of metal oxides, metal alloys or mixtures thereof having magnetic properties.
- iron oxide magnetic particles especially magnetite (Fe 3 0 4 ) or maghemite (YFe 2 0 3 ) particles, are preferred. It is understood in the present invention by particles with magnetic properties to particles that being or not being intrinsically magnetic are attracted to a magnetic field or force when exposed to it.
- the particles have magnetic properties of the superparamagnetic or ferromagnetic type.
- magnetic particles of sizes between 0.001 -100pm are used in the invention.
- the process to give rise to the magnetic particle is selected from co-precipitation, micro-emulsion, thermal decomposition, solvo-thermal route, sono-chemical route, microwave-assisted process, Laux process, treatment of iron oxide minerals, laser pyrolysis, vapor deposition, arc discharge, gas phase synthesis, solid phase synthesis, chemical reduction or others.
- the process to give rise to the magnetic particle is co-precipitation.
- nucleophilic substitution reaction occurs in solvent medium;
- the solvent is chosen from water, THF, DMSO, dichloromethane, hexane, acetone, ethanol, methanol, isopropanol, chloroform, ionic liquids, supercritical fluids or any combination thereof.
- the pH and temperature conditions of the solvent medium where the reaction occurs are suitable for the nucleophilic substitution reaction to progress.
- Another significant feature of the invention is that the organic residue covalently bonded to the magnetic particle protects it from environmental agents, improves its stability and dispersion in solvents without thereby altering its size or magnetic capacity.
- the covalently functionalized magnetic particles of the invention can be stored dispersed in a solvent or dried as a powder or composite.
- the solvents in which the covalently functionalized magnetic particle of the invention is dispersed are selected from water, THF, DMSO, dichloromethane, hexane, acetone, ethanol, methanol, isopropanol, chloroform, ionic liquids, supercritical fluids or any combination thereof.
- the organic residue of the covalently functionalized magnetic particles is active and can continue to react.
- the functional residue bound to the magnetic particles is reacted with organic or inorganic molecules with physical, chemical or biological and medical interest.
- the compound with physical interest is selected from coloring or fluorescent compounds, such as rhodamine, fluorescein, Cibacron Blue, among others.
- the compound with chemical interest is selected from drugs, catalysts, absorbents, polymerization precursors or any combination thereof, such as noble metals with catalytic capacity, polyamines, polyacids, among others.
- the compound with biological and medical interest is selected from proteins, chaperones, enzymes, antibodies, single or double chain nucleic acids, monosaccharides, polysaccharides, glycoproteins, fatty acids, terpenes, spheroids, lipoproteins, hormones, vitamins, metabolites, oligonucleotides or Any of your combinations.
- Another feature of the invention is the use of covalently functionalized magnetic particles in industrial applications belonging, for example, to the following areas: magnetic cooling, magnetic printing, magnetic inks, rotor lubrication, electrical transformers, low noise solenoids, Switches, magnetoreological fluids, magnetically active fibers, reinforced polymer composites, sealing in vacuum systems, damping systems, speakers, magnetic sensors, actuators, catalysis, metal recovery and water purification, inductors and antennas in communication technology, shields magnetic and microwave absorption, polymer curing, epoxy resin hardening, contact-free heating, preparation of pigments, paints and dyes, cosmetic uses and biotechnological, veterinary and medical applications.
- the magnetic particles of the invention can anchor biologically active molecules, which facilitates their application to the biotechnological field, in any of the specific areas, for example, agrifood, environment, chemical synthesis by enzymes, veterinary and medicine
- a particular embodiment of the invention is the use of the magnetic particles of the invention in the field of diagnosis and therapy of human or animal diseases.
- this detection potential has important applications in food and environmental control, in relation to aspects such as: i) detection of specific microorganisms, pathogens or contaminants; I) Detection of the presence of genetically engineered organisms (GMOs) or transgenic organisms, and can be quantified if their presence is above the allowed limits.
- GMOs genetically engineered organisms
- magnetic particles can also be used in human therapies where it is necessary to destroy cells in patients, for example, cancer cells, immune system cells in autoimmune processes, pathogenic microorganisms, etc.
- the particles can have biomolecules anchored, for example an antibody, that specifically recognizing a specific tumor marker, for example, of breast cancer, would allow the particle to be transported to these target cells, which would transfer said particle to its interior and where thanks to the Hyperthermia property could destroy the target cell.
- Magnetic particles Other medical uses of magnetic particles are also included, such as: contrast for nuclear magnetic resonance imaging (MRI), such as drug transporter, magnetofection (insertion of nucleic acids into cells), for tissue repair, among others.
- MRI nuclear magnetic resonance imaging
- drug transporter drug transporter
- magnetofection insertion of nucleic acids into cells
- tissue repair among others.
- FIGURE 1 Schematic representation of the nucleophilic substitution reaction by which magnetic particles are functionalized with organic halides.
- EXAMPLE 4 Covalent bonding to epoxy functionalized magnetic particles of a residue of biological interest: an enzyme.
- EXAMPLE 5 Covalent bonding to the functionalized magnetic particles with reactive chlorides of a residue with chemical interest: a diamine.
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Abstract
La presente invención desarrolla un método para la funcionalización de partículas magnéticas (tamaños entre 0.001 - 100pm) como por ejemplo: partículas de magnetita Fe304, o de maghemita Y-Fe203, mediante la sustitución nucleofílica de derivados halogenados. Estos derivados son compuestos orgánicos que contienen uno o más halógenos en su molécula. Algunos ejemplos de haluros orgánicos capaces de reaccionar con las partículas magnéticas son epiclorhidrina, cloruro de triazina, cloruro y bromuro de cianógeno, cloruro de tosilo u otros mono/di/poli haluros orgánicos capaces de reaccionar con grupos OH. Mediante la aplicación de este método las partículas quedan modificadas con grupos reactivos, como son grupos epóxido, ciano, cloruro o tosilo que permiten unir covalentemente moléculas biológicas tales como proteínas, enzimas, ADN, ARN y anticuerpos.
Description
DESCRIPCIÓN
Funcionalización de partículas magnéticas mediante sustitución nucleofílica de haluros orgánicos.
Sector de la técnica
La presente invención se enmarca dentro del campo de nuevos materiales, y en particular dentro de los sistemas de partículas con propiedades magnéticas. Concretamente, se dirige a sistemas que comprenden partículas magnéticas que se funcionalizan para su mejor y mayor reactividad, para incrementar su estabilidad y dispersión en disolventes, respetando su tamaño y sus propiedades magnéticas iniciales, y a procedimientos para su obtención y sus aplicaciones. Estado de la técnica
Las partículas magnéticas se aplican en muchas áreas en la industria, debido a sus ventajas respecto a otros materiales. Se aplican en la fabricación de materiales estructurales, como cerámicas y composites, para mejorar sus prestaciones mecánicas. También se emplean en impresión magnética, tintas magnéticas, sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas. Las partículas se presentan en forma de películas, en polvo, dispersas en fluidos o formando aerosoles.
Una de las primeras aplicaciones de las partículas magnéticas se produjo en el campo de la biotecnología en los años 70, empleándose estas partículas como transportadores de enzimas, en procesos de separación, purificación y análisis de proteínas, en biocatálisis y bioprocesos (Magnogel, Dynabeads y Estapor). Ya en los años 80 empezaron a usarse en biomedicina como agentes de contraste en imagen por resonancia magnética (MRI). Recientemente, se ha descrito una gran variedad de utilidades tales como administración dirigida de fármacos,
inmunoensayos, biología molecular, purificación de ácidos nucleicos (DNA, RNA), separación celular, terapia mediante hipertermia, y otras.
Las aplicaciones industriales de las partículas magnéticas, señaladas anteriormente, se basan en su alta superficie específica, en su capacidad para atravesar barreras biológicas, capacidad de adsorción de iones y, principalmente, en sus exclusivas propiedades magnéticas, ópticas y eléctricas.
Se han desarrollado diferentes suspensiones de estas partículas magnéticas con recubrimientos orgánicos e inorgánicos con aplicaciones tecnológicas y biomédicas [Laurent, S.Chem. Rev. 2008, 108, 2064]. El primer requisito en la fabricación de estas suspensiones es lograr la estabilidad de las mismas. Un segundo punto es la incorporación de una o varias funcionalidades en la superficie de las partículas. Para lograr ambas cosas es habitual recubrir las partículas con un material orgánico o inorgánico que actúa como protección para la partícula, mejora su estabilidad, evita su oxidación y permite incorporar grupos funcionales sobre la superficie del material orgánico o inorgánico de recubrimiento. Existen varias estrategias para el recubrimiento o estabilización de partículas, que se pueden clasificar según el tipo de compuesto usado en el recubrimiento o según el método de estabilización:
1 ) Estabilización por interacción electrostática: Es la primera estrategia que se desarrolló para estabilizar las partículas en medio disolvente; las partículas se rodean de compuestos de bajo peso molecular con grupos capaces de interaccionar con la superficie de la partícula unidos a residuos con afinidad por la partícula y por el solvente, como pueden ser surfactantes, ácidos orgánicos e inorgánicos (cítrico, aspártico, glutámico, oleico) y otro tipo de moléculas como la dopamina. Las primeras patentes que se desarrollaron en la NASA sobre los años 60, añadían a las partículas ácido oleico [US3215572, US2971916], para estabilizarlas en disolventes orgánicos- Las moléculas de ácido se colocan con el grupo carboxilo orientado hacia la superficie de la partícula dejando la cadena alifática hacia el medio disolvente orgánico logrando la estabilización de la partícula. En la patente WO03/016217 se recubren nanopartículas metálicas y en
particular de óxidos metálicos con derivados de ácido fosfórico, ácido fosfónico o fosfinas. Sin embargo es más habitual utilizar como recubrimiento moléculas anfifílicas que pueden disponerse en forma de capas sencillas o dobles, como por ejemplo en [Shen et al. Langmuir, 2000, 16, 9907] aunque en este caso las suspensiones sólo son estables con pH superior a 7,4. Esta tecnología respeta el tamaño de la partícula pero las interacciones electrostáticas son débiles y fácilmente sustituibles.
2) Recubrimientos poliméricos. En esta técnica el recubrimiento se realiza bien por combinación de las partículas magnéticas con polímeros solubles en medio líquido, y sintetizados previamente, que contienen grupos funcionales capaces de interaccionar (interacciones hidrofóbicas, electrostáticas, fuerzas de Van der Waals) con la superficie de las partículas de forma que éstas quedan encapsuladas en el interior del polímero, bien por adsorción de monómeros o de iniciadores de polimerización y posterior polimerización in situ, normalmente en el seno de sistemas micelares. Polímeros ampliamente usados en recubrimiento de partículas magnéticas son el dextrano [US4452773], proteínas [US2010/0029902], alginatos y polímeros sintéticos como poliestirenos, funcionalizados, polipirrol, polímeros fenólicos, polímeros de ácidos carboxílicos [WO2005/1 12758], copolímeros bloque [Sohnet al. J. Appl. Polym. Sci. 2004, 91 , 3549], polietileniminas [WO2009/135937] y otros. Una de las técnicas preferidas para aumentar la estabilidad del recubrimiento consiste en el entrecruzamiento de las cadenas poliméricas [WO2003/005029]. También se han descrito procedimientos para recubrir nanopartículas con una doble capa orgánica en los que la unión entre las dos capas se realiza mediante enlaces amida [US2008/0226895]. La funcionalización se puede llevar a cabo por absorción física de un segundo polímero como en [US2003/185757], en un primer polímero, el carboxidextrano, se utiliza como estabilizador y un segundo polímero, carboxidextrano- funcionalizado con enzimas, se usa para añadir la funcionalidad. Un procedimiento que permite el recubrimiento biocompatible y la funcionalización de nanopartículas consiste en el uso de proteínas barnase y barstar, pero su alto coste puede limitar su aplicación [Nikitin et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2010 (/doi/10.1073/pnas.1001 142107)]. También se han descrito procedimientos de
recubrimientos de nanopartículas con polímeros en aerosoles [US2009/0252965] y en fluidos supercríticos [WO2004/091571 ]. Los recubrimientos poliméricos presentan la ventaja de formar una coraza maciza o esponjosa sobre la superficie de la partícula magnética, son recubrimientos estables, funcionalizables, pero presentan la desventaja de que en la mayoría de los casos magnifican el tamaño de la partícula y debido a la coraza maciza polimérica la magnetización disminuye por apantallamiento de la misma.
3) Recubrimientos de silicio. Es la técnica más utilizada, normalmente se realiza de dos maneras diferentes: a) Haciendo uso de precursores organo-silanos como tetraetoxisilano; consiste en la adsorción de estos compuestos en la superficie de la partícula, su posterior hidrólisis y condensación para formar caparazones de silicio, que a su vez se pueden activar por reacción con compuestos alcoxisilanos funcionalizados [WO2008/058678]. En [US6514481 , Prasad] se describe nanopartículas de óxido de hierro recubiertas de sílice a la que se une un péptido mediante un espaciador y en la solicitud de patente WO2006/055447 se describe un procedimiento similar para realizar recubrimientos de órgano-sílice funcionalizados con oligonucleótidos. Un sistema muy utilizado en el recubrimiento de partículas que consiste en realizar la hidrólisis de los precursores organosilanos en el seno de micelas [US2007/1 10816]. b) Mediante la deposición en la superficie de la partícula de óxido de silicio y su posterior condensación, a partir del metasilicato de sodio [US 2010/0063263], [US 8 323 899].
Al igual que los recubrimientos poliméricos los recubrimientos de silicio presentan la ventaja de formar una coraza maciza o esponjosa sobre la superficie de la partícula magnética y son fácilmente funcionalizables aunque no tan estables como los poliméricos, ya que se degradan con facilidad en medios muy ácidos o
muy alcalinos, también presentan la desventaja de magnificación del tamaño y de apantallamiento de la magnetización.
4) Por otra parte, también se han descrito métodos mecánicos para recubrir nanopartículas [WO2008/074087], aunque el control de la estructura y espesor del recubrimiento que permiten estas técnicas es insuficiente para algunas aplicaciones.
La funcionalización de las partículas, es decir, el anclaje de agentes activos, se realiza sobre la superficie de la capa estabilizadora una vez recubierta la partícula. Esta estrategia acarrea algunos inconvenientes como tener que incluir procesos de purificación o separación y limitaciones en las condiciones de reacción para evitar la agregación o el deterioro de la capa estabilizadora o de la propia funcionalidad a añadir. La funcionalización se puede llevar a cabo por adsorción electrostática [Wang et al. IEEE Trans. Nanotech 2009, 8, 142] pero es preferible realizarla mediante enlaces covalentes a través de un espaciador que conecta la superficie del recubrimiento de la partícula con el agente activo [Georgelin et al. J Nanopart Res 2010, 12, 675]. Un procedimiento versátil se basa en la unión específica entre streptavidina y biotina, aunque su coste es elevado y requiere el uso de agentes activos biotinados.
Descripción de la invención
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de partículas magnéticas que se funcionalizan haciendo reaccionar los grupos hidroxilo de la superficie de la magnetita con haluros orgánicos R-X que presentan un enlace C-X siendo X un halógeno (F, Cl, Br, I), quedando el residuo orgánico del haluro unido covalentemente a la superficie de la partícula magnética, como muestra el esquema representado en la figura 1 .
De acuerdo con la presente invención, los residuos orgánicos unidos covalentemente a la partícula magnética protegen a esta de agentes medioambientales, mejoran su estabilidad y dispersión en disolventes, respetando su tamaño y propiedades magnéticas iniciales. Además, el residuo orgánico es capaz de seguir reaccionando con moléculas de interés.
El procedimiento propuesto en esta invención ofrece varias ventajas respecto a los procedimientos existentes y supone un gran avance en el estado de la técnica. La presente invención une covalentemente los grupos funcionales a la superficie de la partícula magnética; el enlace covalente asegura una unión estable prácticamente irrompible, a diferencia de los procedimientos existentes que unen los grupos funcionales mediante interacciones electrostáticas o hidrofóbicas que son sensibles a romperse al cambiar las condiciones del medio.
Los residuos orgánicos mejoran la estabilidad y la dispersión de las partículas orgánicas en medio disolvente, además de protegerlas de agentes medioambientales externos, sin que ello suponga una gran modificación de su tamaño o una disminución de su capacidad magnética. En las técnicas existentes la estabilidad y la protección de las partículas se consiguen mediante recubrimientos de sílice o de polímeros orgánicos. Estas técnicas de recubrimiento son las más utilizadas aunque presentan ciertas desventajas en comparación con la descrita en ésta invención, como son: ■ El tamaño de la partícula se magnifica pudiendo pasar de una partícula de unos pocos nanómetros a partículas de más de cien nanómetros, hasta partículas micrométricas.
■ El recubrimiento es macizo e inerte, lo que provoca una disminución de la magnetización por apantallamiento de la misma.
Si se desea partículas de tamaño uniforme el proceso se complica, ya que hay que trabajar con sistemas de emulsiones o micelas, que lo hace menos escalable y más costoso.
Las partículas de la invención pueden poseer residuos orgánicos covalentemente unidos a la superficie, conteniendo grupos funcionales de acuerdo con el R del haluro orgánico utilizado, como son epóxido, haluro, tosilo, ciano, amino, carboxilo o carboxilato capaces de seguir reaccionando para unir a la partícula magnética moléculas con interés físico, químico o biológico y médico. En las técnicas de recubrimiento los grupos funcionales se incorporan al recubrimiento una vez formado éste, lo que añade al proceso más fases de reacción, de lavado y de purificación, que en la presente invención se evitan.
Por tanto, el procedimiento de la invención no sólo garantiza un enlace covalente entre los grupos funcionales y las partículas magnéticas, sino que además simplifica los procesos existentes de funcionalización, estabilización y protección de las partículas magnéticas.
Otra característica de la invención es la aplicación de las partículas magnéticas funcionalizadas covalentemente con haluros orgánicos para refrigeración magnética, impresión magnética, tintas magnéticas, lubricación de rotores, transformadores eléctricos, solenoides de bajo nivel de ruido, conmutadores, fluidos magnetoreológicos, fibras magnéticamente activas, composites poliméricos reforzados, sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas en tecnología de la comunicación, escudos magnéticos y absorción de microondas, curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy, calentamiento libre de contactos, preparación de pigmentos, pinturas y colorantes, usos cosméticos y aplicaciones biotecnológicas, veterinarias y médicas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la funcionalización covalente de partículas magnéticas mediante una reacción de sustitución nucleófila en la que los grupos hidroxilo de la superficie de la partícula magnética reaccionan con haluros orgánicos, quedando el residuo orgánico del haluro unido
covalentemente a la partícula, como muestra el esquema representado en la figura 1 .
El procedimiento se basa en la sorprendente capacidad de los grupos hidroxilo de la superficie de las partículas magnéticas para actuar como un grupo hidroxilo orgánico (alcohol) y dar reacciones de sustitución nucleófíla; la reacción comprende dos etapas: a) El ataque nucleófilo del grupo hidroxilo al haluro orgánico, y el desplazamiento del haluro. b) La formación del enlace covalente del residuo orgánico y la partícula magnética. La relación molar entre los grupos hidroxilo de la partícula magnética y el haluro orgánico está comprendida en el intervalo de 1 -1000.
En la presente invención el término sustitución nucleófila engloba los conceptos sustitución nucleofílica, ataque nucleofílico, reacción de sustitución SN1 , reacción del tipo SN1 , reacción SN1 y reacción de desplazamiento nucleófilo.
Se entiende por haluro orgánico a compuestos que tienen un residuo orgánico y uno o más grupos haluro capaces de dar lugar a la reacción de sustitución nucleófila.
Se entiende por haluro, en la presente invención, a los elementos recogidos en el grupo 17 de la tabla periódica.
En la invención se prefieren los haluros orgánicos que contengan, cloro, bromo, iodo o flúor o combinaciones de estos, especialmente cloruros y bromuros orgánicos.
Se entiende por residuo orgánico, en la presente invención, a la molécula orgánica que queda unida covalentemente a la partícula magnética al reaccionar uno o más de sus haluros mediante sustitución nucleofílica. Se denomina enlace covalente, en la presente invención, al enlace químico en el cual dos o más átomos comparten uno o más electrones del último nivel, formando un orbital molecular, para alcanzar la estabilidad.
Los residuos orgánicos se seleccionan preferentemente entre epóxido, haluro, tosilo, ciano, tiol, sulfonilo, hidroxilo, carboxilo o carboxilato, amino, cadenas alifáticas saturadas o insaturadas lineales ramificadas o cíclicas, cadenas aromáticas y combinaciones de ellos.
Como ejemplos de haluros orgánicos muy conocidos y empleados en química industrial se encuentran: cloruro de tosilo, fluoruro y cloruro de triazina, cloruro y bromuro de cianógeno, epiclorhidrina, bromopentadiona, ácido 2-4 diclorofenoxiacetico, 1 -4 dibromobutano, 1 -6 dibromohexano, clorobenzeno, bromobenzeno, entre otros.
Se entienden por partículas magnéticas en la presente invención las partículas de metal, oxido de metal, mezcla de óxidos metálicos, aleaciones metálicas o mezcla de ellas que tengan propiedades magnéticas. En la presente invención se prefieren partículas magnéticas de óxido de hierro, especialmente partículas de magnetita (Fe304) o maghemita (YFe203). Se entiende en la presente invención por partículas con propiedades magnéticas a partículas que siendo o no siendo intrínsecamente magnéticas se ven atraídas hacia un campo o fuerza magnética cuando se las expone a este.
Preferentemente las partículas tienen propiedades magnéticas del tipo superparamagneticas o ferromagnéticas.
Preferentemente en la invención se emplean partículas magnéticas de tamaños comprendidos entre 0.001 -100pm.
Otra característica de la invención es que el proceso para dar lugar a la partícula magnética se selecciona entre co-precipitación, micro-emulsión, descomposición térmica, ruta solvo-térmica, ruta sono-química, proceso asistido por microondas, proceso Laux, tratamiento de minerales de óxido de hierro, pirólisis láser, deposición de vapor, descarga en arco, síntesis en fase gaseosa, síntesis en fase sólida, reducción química u otros.
Preferentemente, el proceso para dar lugar a la partícula magnética es la co- precipitación.
Otra característica de la invención es que la reacción de sustitución nucleofílica se produce en medio disolvente; el disolvente se escoge entre agua, THF, DMSO, diclorometano, hexano, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, líquidos iónicos, fluidos supercríticos o cualquiera de sus combinaciones.
Las condiciones de pH y temperatura del medio disolvente donde se produce la reacción son las adecuadas para que la reacción de sustitución nucleofílica progrese. Otra característica significativa de la invención es que el residuo orgánico unido covalentemente a la partícula magnética la protege de los agentes medioambientales, mejora su estabilidad y dispersión en disolventes sin alterar por ello su tamaño o capacidad magnética. Las partículas magnéticas covalentemente funcionalizadas de la invención se pueden almacenar dispersas en un disolvente o secas en forma de polvo o composite.
Preferentemente los disolventes en los que se dispersa la partícula magnética covalentemente funcionalizada de la invención se seleccionan entre agua, THF, DMSO, diclorometano, hexano, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, líquidos iónicos, fluidos supercríticos o cualquiera de sus combinaciones.
Otra característica muy significativa de la invención es que el residuo orgánico de las partículas magnéticas covalentemente funcionalizadas está activo y puede seguir reaccionando. Preferentemente se hace reaccionar al residuo funcional unido a las partículas magnéticas con moléculas orgánicas o inorgánicas con interés físico, químico o biológico y médico.
Preferentemente el compuesto con interés físico se selecciona entre compuestos colorantes o fluorescentes, como son por ejemplo rodamina, fluoresceína, Cibacron Blue, entre otros.
Preferentemente el compuesto con interés químico se selecciona entre fármacos, catalizadores, absorbentes, precursores de polimerización o cualquiera de sus combinaciones, como por ejemplo metales nobles con capacidad catalítica, poliaminas, poliácidos, entre otros.
Preferentemente el compuesto con interés biológico y médico se selecciona entre proteínas, chaperonas, enzimas, anticuerpos, ácidos nucleicos de cadena sencilla o doble, monosacáridos, polisacáridos, glucoproteínas, ácidos grasos, terpenos, esferoides, lipoproteínas, hormonas, vitaminas, metabolitos, oligonucleótidos o cualquiera de sus combinaciones.
Otra característica de la invención es el uso de las partículas magnéticas covalentemente funcionalizadas en aplicaciones industriales pertenecientes, por ejemplo, a las siguientes áreas: refrigeración magnética, impresión magnética, tintas magnéticas, lubricación de rotores, transformadores eléctricos, solenoides de bajo nivel de ruido, conmutadores, fluidos magnetoreológicos, fibras magnéticamente activas, composites poliméricos reforzados, sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas en tecnología de la comunicación, escudos magnéticos y absorción de microondas, curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy,
calentamiento libre de contactos, preparación de pigmentos, pinturas y colorantes, usos cosméticos y aplicaciones biotecnológicas, veterinarias y médicas.
Entre las aplicaciones industriales basadas en las propiedades magnetotérmicas de las partículas magnéticas se pueden citar, sin que ello las limite, el uso hipertérmico de partículas magnéticas en el curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy, calentamiento libre de contactos y aplicaciones biomédicas.
Como se ha comentado anteriormente las partículas magnéticas de la invención pueden anclar moléculas biológicamente activas, lo que facilita la aplicación de las mismas al campo biotecnológico, en cualquiera de las áreas concretas, por ejemplo, agroalimentación, medio ambiente, síntesis química mediante enzimas, veterinaria y medicina. Una realización particular de la invención lo constituye el uso de las partículas magnéticas de la invención en el campo del diagnóstico y terapia de enfermedades humanas o animales.
En este sentido, el uso de las partículas magnéticas en el diagnóstico y tratamiento clínico supone un salto muy significativo en estos campos, ya que, por ejemplo, una pequeña cantidad de partículas magnéticas puede ser re- suspendida en grandes volúmenes de muestra a analizar y ser recuperada posteriormente mediante la aplicación de un campo magnético externo. Así, es posible purificar y/o pre-concentrar cantidades muy minoritarias y diluidas de un material biológico diana que específicamente se hibridiza con una biomolécula orgánica que actúa inmovilizada sobre dichas partículas, con lo que se reduce el límite de detección en gran medida y se mejoran exponencialmente las posibilidades de un diagnóstico clínico correcto. Este tipo de sistemas permite determinar la presencia de material biológico específico de interés en situaciones donde una detección precoz del mismo puede ser crítica, para evitar los efectos perjudiciales que tuviera la existencia de las especies o cepas de organismos que poseen dichas secuencias características. Este hecho posee gran aplicación en biomedicina humana y veterinaria, entre otros en los siguientes ámbitos: i) detección de patógenos de tipo viral, bacteriano, fúngico o protozoario; ¡i) caracterización de mutaciones o polimorfismos genéticos (SNPs) en dichos
agentes que pueden hacerlos resistentes a fármacos o facilitar su inmunidad a vacunas; i¡¡) caracterización de mutaciones o SNPs en genes humanos o animales relacionados con enfermedades o con propensión a ellas; iv) detección de marcadores de enfermedades humanas como tumores concretos. Asimismo, este potencial de detección presenta importantes aplicaciones en alimentación y control medioambiental, en relación con aspectos tales como: i) detección de microorganismos concretos, patógenos o contaminantes; ¡i) detección de la presencia de organismos manipulados genéticamente (OMG) o transgénicos, pudiendo cuantificarse si su presencia está por encima de los límites permitidos.
Por otro lado, las partículas magnéticas pueden utilizarse también en terapias humanas donde sea necesario destruir células en pacientes, por ejemplo, células cancerosas, células del sistema inmune en procesos autoinmunes, microorganismos patógenos, etc. Las partículas pueden tener ancladas biomoléculas, por ejemplo un anticuerpo, que reconociendo específicamente un marcador tumoral concreto, por ejemplo, de cáncer de mama, permitiera vehiculizar la partícula a estas células diana, las cuales trasladarían dicha partícula a su interior y donde gracias a la propiedad de hipertermia se podría destruir la célula diana.
También se incluyen otros usos médicos de las partículas magnéticas como por ejemplo: contraste para imágenes de resonancia magnética nuclear (MRI), como transportador de fármacos, magnetofección (inserción de ácidos nucleicos en células), para la reparación de tejidos, entre otros.
Breve descripción del contenido de las figuras
FIGURA 1. Representación esquemática de la reacción de sustitución nucleofila por la que se funcionalizan las partículas magnéticas con haluros orgánicos.
Descripción de un modo de realización preferente de la invención
EJEMPLO 1. Preparación de partículas magnéticas mediante co- precipitación.
Para la preparación de partículas magnéticas se emplea el método de Kim et al (Kim et al, 2001 . J. Magn. Magn. Mater. 225, 30-36), con pequeñas variaciones, 13.51 gr FeCI3 son disueltos en 25 mi de agua destilada, 6.95 gr de FeSO4 se disuelven en 25 mi 0.5 M de HCI, las disoluciones se mezclan y gotean sobre 150 mi 5 M de NaOH, se forma un precipitado negro con propiedades magnéticas; mientras se produce la incorporación de las sales de hierro a la disolución de NaOH, esta se mantiene en agitación constante (1500-2000 rpm). Transcurrida la reacción, la mezcla es acificada hasta pH neutro con HCI 5 M, una vez neutralizada el precipitado negro se lava con 100 mi de agua tres veces.
EJEMPLO 2. Funcionalización de las partículas magnéticas con grupos oxirano mediante reacción con epiclorhidrina.
Se disuelven en 50 mi de agua 5 gr de partículas magnéticas obtenidas según el ejemplo 1 y se sonican durante 10 minutos. Trascurrido ese tiempo a la suspensión se le añaden 12 mi de epiclorhidrina disuelta en 8 mi de DMSO, la mezcla se vuelve a sonicar otros 10 minutos, el pH se ajusta a 12 con NaOH 0.1 M y la mezcla se deja en agitación moderada 12 horas a temperatura ambiente. Transcurridas las 12 horas, las partículas funcionalizadas se lavan con acetona, etanol y agua para quitar los restos de DMSO. Se obtienen aproximadamente 2.21 mmolEpoxido/g partículas.
EJEMPLO 3. Funcionalización de las partículas magnéticas con cloruros reactivos mediante reacción con cloruro de triazina.
Se disuelven en 50 mi de agua 5 gr de partículas magnéticas obtenidas según el ejemplo 1 y se sonican durante 10 minutos. Trascurrido ese tiempo a la suspensión de partículas se le añaden 5 gr de cloruro de triazina disuelto en 50 mi de acetona, la mezcla se vuelve a sonicar otros 10 minutos, el pH se ajusta a 12 con NaOH 0.1 M y la mezcla se deja en agitación moderada a 50°C 12 horas. Las
partículas funcionalizadas se lavan con etanol y agua. Se obtienen aproximadamente 1 mmol cloros reactivos/g de partículas.
EJEMPLO 4. Unión covalente a las partículas magnéticas funcionalizadas con epóxidos de un residuo con interés biológico: una enzima.
30 mg de las partículas magnéticas funcionalizadas con oxiranos del ejemplo 2 son re-suspendidas en 2 mi de tampón fosfato potásico (50mM, pH 7), por otro lado 30 mg de Lipasa de Pseudomonas fluorence se disuelven en 4 mi de tampón fosfato potásico (50mM, pH 7) al que se le añaden 500μΙ de PEG 600. La mezcla de enzimas se añade a la suspensión de partículas y se deja reaccionar en un baño de agua 30°C durante 6 horas. El soporte se lava una vez con etanol y dos veces con tampón fosfato potásico (50mM, pH 7). La enzima no unida al soporte se cuantifica por el método Bradford, obteniéndose una capacidad de carga de 997 mg de enzima por gramo de soporte. La actividad relativa de la enzima inmovilizada para la hidrólisis de p-nitrofenil acetato es de 73.63%.
EJEMPLO 5. Unión covalente a las partículas magnéticas funcionalizadas con cloros reactivos de un residuo con interés químico: una diamina.
100 mg de partículas magnéticas funcionalizadas con clorouro de triazina del ejemplo 3 son re-suspendidas en 1 mi de agua destilada, a la suspensión de partículas se le añade 1 mi de etilendiamina y la mezcla se incuba 12 horas con agitación moderada a 50°C. Las partículas se lavan con etanol y con agua y los grupos armiños de la superficie de la partícula son valorados con el método de la naftoquinona, obteniéndose 885 pmol aminas/g partículas.
Claims
1 . Procedimiento para funcionalizar partículas magnéticas mediante reacciones de sustitución nucleofílica entre los grupos hidroxilo de la superficie de la partícula magnética y haluros orgánicos, que comprende las siguientes etapas: a. la reacción de al menos un grupo hidroxilo de la superficie de la partícula magnética con una molécula del haluro orgánico, estando la razón molar entre los grupos hidroxilo de las partículas magnéticas y el haluro orgánico en el intervalo de 1 -1000, en un medio disolvente y b. la formación de un enlace covalente entre el residuo orgánico del haluro y el oxígeno de la superficie de la partícula magnética.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la partícula se selecciona entre un metal, un oxido de metal, una aleación metálica o una combinación de óxidos metálicos.
3. Procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado porque el óxido de metal es un óxido de hierro.
4. Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado porque el óxido de hierro es preferentemente magnetita (Fe304) o maghemita (Y-Fe203).
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -4 caracterizado porque el tamaño de la partícula se selecciona en un rango entre 0.001 -100pm.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -5 caracterizado porque la partícula metálica tiene capacidad magnética.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -6 caracterizado porque el tipo de magnetización de la partícula magnética es superparamagnetismo o ferromagnetismo.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -7 caracterizado porque la partícula magnética se obtiene mediante co-precipitación, microemulsión, descomposición térmica, ruta solvotérmica, ruta sonoquímica, proceso asistido por microondas, proceso Laux, tratamiento de minerales de óxido de hierro, pirólisis láser, deposición de vapor, descarga en arco, síntesis en fase gaseosa, síntesis en fase sólida, reducción química u otros.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el proceso de obtención de las partículas magnéticas es preferentemente co-precipitación.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -9 caracterizado porque el haluro orgánico es una molécula que contiene uno o más grupos haluro, capaces de reaccionar con grupos hidroxilo mediante sustitución nucleofila, y además contiene un residuo orgánico que queda covalentemente unido a la partícula magnética una vez acabada la reacción.
1 1 . Procedimiento según las reivindicaciones 1 -10 caracterizado porque el haluro se selecciona entre cloro, bromo, iodo, flúor o combinaciones de estos, preferentemente cloro o bromo.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -1 1 caracterizado porque el residuo orgánico del haluro se selecciona con grupos funcionales epóxido, haluro, tosilo, ciano, tiol, sulfonilo, hidroxilo, carboxilo o carboxilato, amino, cadenas alifáticas saturadas o insaturadas lineales ramificadas o cíclicas, cadenas aromáticas y combinaciones de ellos.
13. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -12 caracterizado porque las partículas magnéticas covalentemente funcionalizadas se encuentran secas, en forma de polvo o composite.
14. Procedimiento según las reivindicaciones 1 -13 caracterizado porque la reacción de sustitución nucleofílica entre las partículas magnéticas y los haluros orgánicos se realiza en medio disolvente.
15. Procedimiento según la reivindicación 14 caracterizado porque el medio disolvente para la reacción de sustitución nucleofílica se selecciona entre agua, THF, DMSO, diclorometano, hexano, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, líquidos iónicos, fluidos supercríticos o cualquiera de sus combinaciones.
16. Procedimiento según la reivindicación 10 caracterizado porque el residuo orgánico que funcionaliza a la partícula magnética se hace reaccionar con un compuesto orgánico o inorgánico con interés físico, químico, biológico y médico, que queda unido a la partícula magnética mediante enlace covalente.
17. Procedimiento según la reivindicación 16 caracterizado porque el compuesto con interés físico se selecciona entre compuestos colorantes o fluorescentes.
18. Procedimiento según la reivindicación 16 caracterizado porque el compuesto con interés químico se selecciona entre fármacos, catalizadores, absorbentes, precursores de polimerización o cualquiera de sus combinaciones.
19. Procedimiento según la reivindicación 16 caracterizado porque el compuesto con interés biológico y medico se selecciona entre proteínas, chaperonas, enzimas, anticuerpos, ácidos nucleicos de cadena sencilla o doble, monosacáridos, polisacáridos, glucoproteínas, ácidos grasos, terpenos, esferoides, lipoproteínas, hormonas, vitaminas, metabolitos, oligonucleótidos o cualquiera de sus combinaciones.
20. Partículas magnéticas caracterizadas porque son funcionalizadas covalentemente al hacer reaccionar sus grupos hidroxilo de su superficie con haluros orgánicos mediante la reacción de sustitución nucleófíla, por el procedimiento descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 -19.
21 . Aplicación de las partículas magnéticas funcionalizadas descritas según la reivindicación 20 para refrigeración magnética, impresión magnética, tintas magnéticas, lubricación de rotores, transformadores eléctricos, solenoides de bajo nivel de ruido, conmutadores, fluidos magnetoreológicos, fibras magnéticamente activas, composites poliméricos reforzados, sellado en
sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas en tecnología de la comunicación, escudos magnéticos y absorción de microondas, curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy, calentamiento libre de contactos, preparación de pigmentos, pinturas y colorantes, usos cosméticos y aplicaciones biotecnológicas, biológicas o médicas y captación separación y purificación de moléculas biológicas, veterinarias y médicas.
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