ES2540026A1 - Funcionalización de partículas magnéticas mediante sustitución nucleofilica de haluros orgánicos - Google Patents
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Abstract
Funcionalización de partículas magnéticas mediante sustitución nucleofílica de haluros orgánicos. La presente invención desarrolla un método para la funcionalización de partículas magnéticas (tamaños entre 0.001 - 100μm) como por ejemplo: partículas de magnetita Fe3O4, o de maghemita γ-Fe2O3, mediante la sustitución nucleofílica de derivados halogenados. Estos derivados son compuestos orgánicos que contienen uno o más halógenos en su molécula. Algunos ejemplos de haluros orgánicos capaces de reaccionar con las partículas magnéticas son epiclorhidrina, cloruro de triazina, cloruro y bromuro de cianógeno, cloruro de tosilo u otros mono/di/poli haluros orgánicos capaces de reaccionar con grupos OH. Mediante la aplicación de este método las partículas quedan modificadas con grupos reactivos, como son grupos epóxido, ciano, cloruro o tosilo que permiten unir covalentemente moléculas biológicas tales como proteínas, enzimas, ADN, ARN y anticuerpos.
Description
Funcionalización de partículas magnéticas mediante sustitución nucleofílica de haluros orgánicos.
Sector de la técnica
La presente invención se enmarca dentro del campo de nuevos materiales, y en particular dentro de los sistemas de partículas con propiedades magnéticas. Concretamente, se dirige a sistemas que comprenden partículas magnéticas que se funcionalizan para su mejor y mayor reactividad, para incrementar su estabilidad y dispersión en disolventes, respetando su tamaño y sus propiedades magnéticas iniciales, y a procedimientos para su obtención y sus aplicaciones.
Estado de la técnica
Las partículas magnéticas se aplican en muchas áreas en la industria, debido a sus ventajas respecto a otros materiales. Se aplican en la fabricación de materiales estructurales, como cerámicas y composites, para mejorar sus prestaciones mecánicas. También se emplean en impresión magnética, tintas magnéticas, sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas. Las partículas se presentan en forma de películas, en polvo, dispersas en fluidos o formando aerosoles.
Una de las primeras aplicaciones de las partículas magnéticas se produjo en el campo de la biotecnología en los años 70, empleándose estas partículas como transportadores de enzimas, en procesos de separación, purificación y análisis de proteínas, en biocatálisis y bioprocesos (Magnogel, Dynabeads y Estapor). Ya en los años 80 empezaron a usarse en biomedicina como agentes de contraste en imagen por resonancia magnética (MRI). Recientemente, se ha descrito una gran variedad de utilidades tales como administración dirigida de fármacos,
inmunoensayos, biología molecular, purificación de ácidos nucleicos (DNA, RNA),
separación celular, terapia mediante hipertermia, y otras.
Las aplicaciones industriales de las partículas magnéticas, señaladas anteriormente, se basan en su alta superficie específica, en su capacidad para atravesar barreras biológicas, capacidad de adsorción de iones y, principalmente, en sus exclusivas propiedades magnéticas, ópticas y eléctricas.
Se han desarrollado diferentes suspensiones de estas partículas magnéticas con recubrimientos orgánicos e inorgánicos con aplicaciones tecnológicas y biomédicas [Laurent, S.Chem. Rev. 2008, 108, 2064]. El primer requisito en la fabricación de estas suspensiones es lograr la estabilidad de las mismas. Un segundo punto es la incorporación de una o varias funcionalidades en la superficie de las partículas. Para lograr ambas cosas es habitual recubrir las partículas con un material orgánico o inorgánico que actúa como protección para la partícula, mejora su estabilidad, evita su oxidación y permite incorporar grupos funcionales sobre la superficie del material orgánico o inorgánico de recubrimiento. Existen varias estrategias para el recubrimiento o estabilización de partículas, que se pueden clasificar según el tipo de compuesto usado en el recubrimiento o según el método de estabilización:
1) Estabilización por interacción electrostática: Es la primera estrategia que se desarrolló para estabilizar las partículas en medio disolvente; las partículas se rodean de compuestos de bajo peso molecular con grupos capaces de interaccionar con la superficie de la partícula unidos a residuos con afinidad por la partícula y por el solvente, como pueden ser surfactantes, ácidos orgánicos e inorgánicos (cítrico, aspártico, glutámico, oleico) y otro tipo de moléculas como la dopamina. Las primeras patentes que se desarrollaron en la NASA sobre los años 60, añadían a las partículas ácido oleico [US3215572, US2971916], para estabilizarlas en disolventes orgánicos: Las moléculas de ácido se colocan con el grupo carboxilo orientado hacia la superficie de la partícula dejando la cadena alifática hacia el medio disolvente orgánico logrando la estabilización de la partícula. En la patente W003/016217 se recubren nanopartículas metálicas y en particular de óxidos metálicos con derivados de ácido fosfórico, ácido fosfónico o fosfinas. Sin embargo es más habitual utilizar como recubrimiento moléculas anfifílicas que pueden disponerse en forma de capas sencillas o dobles, como por ejemplo en [Shen et al. Langmuir, 2000, 16, 9907] aunque en este caso las suspensiones sólo son estables con pH superior a 7,4. Esta tecnología respeta el tamaño de la partícula pero las interacciones electrostáticas son débiles y fácilmente sustituibles.
2) Recubrimientos poliméricos. En esta técnica el recubrimiento se realiza bien por combinación de las partículas magnéticas con polímeros solubles en medio líquido, y sintetizados previamente, que contienen grupos funcionales capaces de interaccionar (interacciones hidrofóbicas, electrostáticas, fuerzas de Van der Waals) con la superficie de las partículas de forma que éstas quedan encapsuladas en el interior del polímero, bien por adsorción de monómeros o de iniciadores de polimerización y posterior polimerización in situ, normalmente en el seno de sistemas micelares. Polímeros ampliamente usados en recubrimiento de partículas magnéticas son el dextrano [US4452773], proteínas [US2010/0029902], alginatos y polímeros sintéticos como poliestirenos, funcionalizados, polipirrol, polímeros fenólicos, polímeros de ácidos carboxílicos [W02005/112758], copolímeros bloque [Sohnet al. J. Appl. Polym. Sci. 2004, 91, 3549], polietileniminas [W02009/135937] y otros. Una de las técnicas preferidas para aumentar la estabilidad del recubrimiento consiste en el entrecruzamiento de las cadenas poliméricas [W02003/005029]. También se han descrito procedimientos para recubrir nanopartículas con una doble capa orgánica en los que la unión entre las dos capas se realiza mediante enlaces amida [US2008/0226895]. La funcionalización se puede llevar a cabo por absorción física de un segundo polímero como en [US2003/185757], en un primer polímero, el carboxidextrano, se utiliza como estabilizador y un segundo polímero, carboxidextranofuncionalizado con enzimas, se usa para añadir la funcionalidad. Un procedimiento que permite el recubrimiento biocompatible y la funcionalización de nanopartículas consiste en el uso de proteínas barnase y barstar, pero su alto coste puede limitar su aplicación [Nikitin et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2010 (/doi/10.1073/pnas.1001142107)]. También se han descrito procedimientos de recubrimientos de nanopartículas con polímeros en aerosoles [US2009/0252965] y en fluidos supercríticos [W02004/091571]. Los recubrimientos poliméricos presentan la ventaja de formar una coraza maciza o esponjosa sobre la superficie de la partícula magnética, son recubrimientos estables, funcionalizables, pero presentan la desventaja de que en la mayoría de los casos magnifican el tamaño de la partícula y debido a la coraza maciza polimérica la magnetización disminuye por apantallamiento de la misma.
3) Recubrimientos de silicio. Es la técnica más utilizada, normalmente se realiza de dos maneras diferentes:
a) Haciendo uso de precursores organo-silanos como tetraetoxisilano; consiste en la adsorción de estos compuestos en la superficie de la partícula, su posterior hidrólisis y condensación para formar caparazones de silicio, que a su vez se pueden activar por reacción con compuestos alcoxisilanos funcionalizados [W02008/058678]. En [US6514481, Prasad] se describe nanopartículas de óxido de hierro recubiertas de sílice a la que se une un péptido mediante un espaciador y en la solicitud de patente W02006/055447 se describe un procedimiento similar para realizar recubrimientos de órgano-sílice funcionalizados con oligonucleótidos. Un sistema muy utilizado en el recubrimiento de partículas que consiste en realizar la hidrólisis de los precursores organosilanos en el seno de micelas [US2007/110816].
b) Mediante la deposición en la superficie de la partícula de óxido de silicio y su posterior condensación, a partir del metasilicato de sodio [US 2010/0063263], [US 8 323 899].
Al igual que los recubrimientos poliméricos los recubrimientos de silicio presentan la ventaja de formar una coraza maciza o esponjosa sobre la superficie de la partícula magnética y son fácilmente funcionalizables aunque no tan estables como los poliméricos, ya que se degradan con facilidad en medios muy ácidos o muy alcalinos, también presentan la desventaja de magnificación del tamaño y de apantallamiento de la magnetización.
4) Por otra parte, también se han descrito métodos mecánicos para recubrir nanopartículas [W02008/074087], aunque el control de la estructura y espesor del recubrimiento que permiten estas técnicas es insuficiente para algunas aplicaciones.
La funcionalización de las partículas, es decir, el anclaje de agentes activos, se realiza sobre la superficie de la capa estabilizadora una vez recubierta la partícula. Esta estrategia acarrea algunos inconvenientes como tener que incluir procesos de purificación o separación y limitaciones en las condiciones de reacción para evitar la agregación o el deterioro de la capa estabilizadora o de la propia funcionalidad a añadir. La funcionalización se puede llevar a cabo por adsorción electrostática [Wang et al. IEEE Trans. Nanotech 2009, 8, 142] pero es preferible realizarla mediante enlaces covalentes a través de un espaciador que conecta la superficie del recubrimiento de la partícula con el agente activo [Georgelin et al. J Nanopart Res 2010, 12, 675]. Un procedimiento versátil se basa en la unión específica entre streptavidina y biotina, aunque su coste es elevado y requiere el uso de agentes activos biotinados.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de partículas magnéticas que se funcionalizan haciendo reaccionar los grupos hidroxilo de la superficie de la magnetita con haluros orgánicos R-X que presentan un enlace C-X siendo X un halógeno (F, CI, Sr, 1), quedando el residuo orgánico del haluro unido covalentemente a la superficie de la partícula magnética, como muestra el esquema representado en la figura 1.
De acuerdo con la presente invención, los residuos orgánicos unidos covalentemente a la partícula magnética protegen a esta de agentes medioambientales, mejoran su estabilidad y dispersión en disolventes, respetando su tamaño y propiedades magnéticas iniciales. Además, el residuo orgánico es capaz de seguir reaccionando con moléculas de interés.
El procedimiento propuesto en esta invención ofrece varias ventajas respecto a los procedimientos existentes y supone un gran avance en el estado de la técnica.
La presente invención une covalentemente los grupos funcionales a la superficie de la partícula magnética; el enlace covalente asegura una unión estable prácticamente irrompible, a diferencia de los procedimientos existentes que unen los grupos funcionales mediante interacciones electrostáticas o hidrofóbicas que son sensibles a romperse al cambiar las condiciones del medio.
Los residuos orgánicos mejoran la estabilidad y la dispersión de las partículas orgánicas en medio disolvente, además de protegerlas de agentes medioambientales externos, sin que ello suponga una gran modificación de su tamaño o una disminución de su capacidad magnética. En las técnicas existentes la estabilidad y la protección de las partículas se consiguen mediante recubrimientos de sílice o de polímeros orgánicos. Estas técnicas de recubrimiento son las más utilizadas aunque presentan ciertas desventajas en comparación con la descrita en ésta invención, como son:
- •
- El tamaño de la partícula se magnifica pudiendo pasar de una partícula de unos pocos nanómetros a partículas de más de cien nanómetros, hasta partículas micrométricas.
- •
- El recubrimiento es macizo e inerte, lo que provoca una disminución de la magnetización por apantallamiento de la misma.
- •
- Si se desea partículas de tamaño uniforme el proceso se complica, ya que hay que trabajar con sistemas de emulsiones o micelas, que lo hace menos escalable y más costoso.
Las partículas de la invención pueden poseer residuos orgánicos covalentemente unidos a la superficie, conteniendo grupos funcionales de acuerdo con el R del haluro orgánico utilizado, como son epóxido, haluro, tosilo, ciano, amino, carboxilo
o carboxilato capaces de seguir reaccionando para unir a la partícula magnética moléculas con interés físico, químico o biológico y médico. En las técnicas de recubrimiento los grupos funcionales se incorporan al recubrimiento una vez formado éste, lo que añade al proceso más fases de reacción, de lavado y de purificación, que en la presente invención se evitan.
Por tanto, el procedimiento de la invención no sólo garantiza un enlace covalente entre los grupos funcionales y las partículas magnéticas, sino que además simplifica los procesos existentes de funcionalización, estabilización y protección de las partículas magnéticas.
Otra característica de la invención es la aplicación de las partículas magnéticas funcionalizadas covalentemente con haluros orgánicos para refrigeración magnética, impresión magnética, tintas magnéticas, lubricación de rotores, transformadores eléctricos, solenoides de bajo nivel de ruido, conmutadores, fluidos magnetoreológicos, fibras magnéticamente activas, composites poliméricos reforzados, sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas en tecnología de la comunicación, escudos magnéticos y absorción de microondas, curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy, calentamiento libre de contactos, preparación de pigmentos, pinturas y colorantes, usos cosméticos y aplicaciones biotecnológicas, veterinarias y médicas.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la funcionalización covalente de partículas magnéticas mediante una reacción de sustitución nucleófila en la que los grupos hidroxilo de la superficie de la partícula magnética reaccionan con haluros orgánicos, quedando el residuo orgánico del haluro unido
covalentemente a la partícula, como muestra el esquema representado en la
figura 1.
El procedimiento se basa en la sorprendente capacidad de los grupos hidroxilo de la superficie de las partículas magnéticas para actuar como un grupo hidroxilo orgánico (alcohol) y dar reacciones de sustitución nucleófíla; la reacción comprende dos etapas:
a) El ataque nucleófilo del grupo hidroxilo al haluro orgánico, y el desplazamiento del haluro.
b) La formación del enlace covalente del residuo orgánico y la partícula magnética.
En la presente invención el término sustitución nucleófila engloba los conceptos sustitución nucleofílica, ataque nucleofílico, reacción de sustitución SN 1, reacción del tipo SN1, reacción SN1y reacción de desplazamiento nucleófilo.
Se entiende por haluro orgánico a compuestos que tienen un residuo orgánico y uno o más grupos haluro capaces de dar lugar a la reacción de sustitución nucleófila.
Se entiende por haluro, en la presente invención, a los elementos recogidos en el grupo 17 de la tabla periódica.
En la invención se prefieren los haluros orgánicos que contengan, cloro, bromo, iodo o flúor o combinaciones de estos, especialmente cloruros y bromuros orgánicos.
Se entiende por residuo orgánico, en la presente invención, a la molécula orgánica que queda unida covalentemente a la partícula magnética al reaccionar uno o más de sus haluros mediante sustitución nucleofílica.
Se denomina enlace covalente, en la presente invención, al enlace químico en el
cual dos o más átomos comparten uno o más electrones del último nivel,
formando un orbital molecular, para alcanzar la estabilidad.
Los residuos orgánicos se seleccionan preferentemente entre epóxido, haluro,
tosilo, ciano, tiol, sulfonilo, hidroxilo, carboxilo o carboxilato, amino, cadenas
alifáticas saturadas o insaturadas lineales ramificadas o cíclicas, cadenas
aromáticas y combinaciones de ellos.
Como ejemplos de haluros orgánicos muy conocidos y empleados en química
industrial se encuentran: cloruro de tosilo, fluoruro y cloruro de triazina, cloruro y
bromuro de cianógeno, epiclorhidrina, bromopentadiona, ácido 2-4
diclorofenoxiacetico, 1-4 dibromobutano, 1-6 dibromohexano, clorobenzeno,
bromobenzeno, entre otros.
Se entienden por partículas magnéticas en la presente invención las partículas de
metal, oxido de metal, mezcla de óxidos metálicos, aleaciones metálicas o mezcla
de ellas que tengan propiedades magnéticas. En la presente invención se
prefieren partículas magnéticas de óxido de hierro, especialmente partículas de
magnetita (Fe304) o maghemita (yFe203).
Se entiende en la presente invención por partículas con propiedades magnéticas
a partículas que siendo o no siendo intrínsecamente magnéticas se ven atraídas
hacia un campo o fuerza magnética cuando se las expone a este.
Preferentemente las partículas tienen propiedades magnéticas del tipo
superparamagneticas o ferromagnéticas.
Preferentemente en la invención se emplean partículas magnéticas de tamaños
comprendidos entre O.001-100IJm.
Otra característica de la invención es que el proceso para dar lugar a la partícula
magnética se selecciona entre co-precipitación, micro-emulsión, descomposición
térmica, ruta solvo-térmica, ruta sono-química, proceso asistido por microondas,
proceso Laux, tratamiento de minerales de óxido de hierro, pirolisis laser,
- --
- ~--
deposición de vapor, descarga en arco, síntesis en fase gaseosa, síntesis en fase
sólida, reducción química u otros.
Preferentemente, el proceso para dar lugar a la partícula magnética es la coprecipitación.
Otra característica de la invención es que la reacción de sustitución nucleofílica se produce en medio disolvente; el disolvente se escoge entre agua, THF, DMSO, diclorometano, hexano, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, líquidos iónicos, fluidos supercríticos o cualquiera de sus combinaciones.
Las condiciones de pH y temperatura del medio disolvente donde se produce la reacción son las adecuadas para que la reacción de sustitución nucleofílica progrese.
Otra característica significativa de la invención es que el residuo orgánico unido covalentemente a la partícula magnética la protege de los agentes medioambientales, mejora su estabilidad y dispersión en disolventes sin alterar por ello su tamaño o capacidad magnética.
Las partículas magnéticas covalentemente funcionalizadas de la invención se pueden almacenar dispersas en un disolvente o secas en forma de polvo o composite.
Preferentemente los disolventes en los que se dispersa la partícula magnética covalentemente funcionalizada de la invención se seleccionan entre agua, THF, DMSO, diclorometano, hexano, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, líquidos iónicos, fluidos supercríticos o cualquiera de sus combinaciones.
Otra característica muy significativa de la invención es que el residuo orgánico de las partículas magnéticas covalentemente funcionalizadas está activo y puede seguir reaccionando.
Preferentemente se hace reaccionar al residuo funcional unido a las partículas magnéticas con moléculas orgánicas o inorgánicas con interés físico, químico o biológico y médico.
Preferentemente el compuesto con interés físico se selecciona entre compuestos colorantes o fluorescentes, como son por ejemplo rodamina, fluoresceína, Cibacron Blue, entre otros.
Preferentemente el compuesto con interés químico se selecciona entre fármacos, catalizadores, absorbentes, precursores de polimerización o cualquiera de sus combinaciones, como por ejemplo metales nobles con capacidad catalítica, poliaminas, poliácidos, entre otros.
Preferentemente el compuesto con interés biológico y médico se selecciona entre proteínas, chaperonas, enzimas, anticuerpos, ácidos nucleicos de cadena sencilla
o doble, monosacáridos, polisacáridos, glucoproteínas, ácidos grasos, terpenos, esteroides, lipoproteínas, hormonas, vitaminas, metabolitos, oligonucleótidos o cualquiera de sus combinaciones.
Otra característica de la invención es el uso de las partículas magnéticas covalentemente funcional izadas en aplicaciones industriales pertenecientes, por ejemplo, a las siguientes áreas: refrigeración magnética, impresión magnética, tintas magnéticas, lubricación de rotores, transformadores eléctricos, solenoides de bajo nivel de ruido, conmutadores, fluidos magnetoreológicos, fibras magnéticamente activas, composites poliméricos reforzados, sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas en tecnología de la comunicación, escudos magnéticos y absorción de microondas, curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy, calentamiento libre de contactos, preparación de pigmentos, pinturas y colorantes, usos cosméticos y aplicaciones biotecnológicas, veterinarias y médicas.
Entre las aplicaciones industriales basadas en las propiedades magnetotérmicas de las partículas magnéticas se pueden citar, sin que ello las limite, el uso hipertérmico de partículas magnéticas en el curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy, calentamiento libre de contactos y aplicaciones biomédicas.
Como se ha comentado anteriormente las partículas magnéticas de la invención pueden anclar moléculas biológicamente activas, lo que facilita la aplicación de las mismas al campo biotecnológico, en cualquiera de las áreas concretas, por ejemplo, agroalimentación, medio ambiente, síntesis química mediante enzimas, veterinaria y medicina. Una realización particular de la invención lo constituye el uso de las partículas magnéticas de la invención en el campo del diagnóstico y terapia de enfermedades humanas o animales.
En este sentido, el uso de las partículas magnéticas en el diagnóstico y tratamiento clínico supone un salto muy significativo en estos campos, ya que, por ejemplo, una pequeña cantidad de partículas magnéticas puede ser resuspendida en grandes volúmenes de muestra a analizar y ser recuperada posteriormente mediante la aplicación de un campo magnético externo. Así, es posible purificar y/o pre-concentrar cantidades muy minoritarias y diluidas de un material biológico diana que específicamente se hibridiza con una biomolécula orgánica que actúa inmovilizada sobre dichas partículas, con lo que se reduce el límite de detección en gran medida y se mejoran exponencialmente las posibilidades de un diagnóstico clínico correcto. Este tipo de sistemas permite determinar la presencia de material biológico específico de interés en situaciones donde una detección precoz del mismo puede ser crítica, para evitar los efectos perjudiciales que tuviera la existencia de las especies o cepas de organismos que poseen dichas secuencias características. Este hecho posee gran aplicación en biomedicina humana y veterinaria, entre otros en los siguientes ámbitos: i) detección de patógenos de tipo viral, bacteriano, fúngico o protozoario; ii) caracterización de mutaciones o polimorfismos genéticos (SNPs) en dichos agentes que pueden hacerlos resistentes a fármacos o facilitar su inmunidad a vacunas; iii) caracterización de mutaciones o SNPs en genes humanos o animales relacionados con enfermedades o con propensión a ellas; iv) detección de marcadores de enfermedades humanas como tumores concretos. Asimismo, este potencial de detección presenta importantes aplicaciones en alimentación y control medioambiental, en relación con aspectos tales como: i) detección de microorganismos concretos, patógenos o contaminantes; ii) detección de la presencia de organismos manipulados genéticamente (OMG) o transgénicos, pudiendo cuantificarse si su presencia está por encima de los límites permitidos.
Por otro lado, las partículas magnéticas pueden utilizarse también en terapias humanas donde sea necesario destruir células en pacientes, por ejemplo, células cancerosas, células del sistema inmune en procesos autoinmunes, microorganismos patógenos, etc. Las partículas pueden tener ancladas biomoléculas, por ejemplo un anticuerpo, que reconociendo específicamente un marcador tumoral concreto, por ejemplo, de cáncer de mama, permitiera vehiculizar la partícula a estas células diana, las cuales trasladarían dicha partícula a su interior y donde gracias a la propiedad de hipertermia se podría destruir la célula diana.
También se incluyen otros usos médicos de las partículas magnéticas como por ejemplo: contraste para imágenes de resonancia magnética nuclear (MRI), como transportador de fármacos, magnetofección (inserción de ácidos nucleicos en células), para la reparación de tejidos, entre otros.
Breve descripción del contenido de las figuras
FIGURA 1. Representación esquemática de la reacción de sustitución nucleófila por la que se funcionalizan las partículas magnéticas con haluros orgánicos.
Descripción de un modo de realización preferente de la invención
EJEMPLO 1. Preparación de partículas magnéticas mediante coprecipitación.
Para la preparación de partículas magnéticas se emplea el método de Kim et al (Kim et al, 2001. J. Magn. Magn. Mater. 225, 30-36), con pequeñas variaciones,
13.51 gr FeCI3 son disueltos en 25 mi de agua destilada, 6.95 gr de FeS04 se disuelven en 25 mi 0.5 M de HCI, las disoluciones se mezclan y gotean sobre 150 mi 5 M de NaOH, se forma un precipitado negro con propiedades magnéticas; mientras se produce la incorporación de las sales de hierro a la disolución de NaOH, esta se mantiene en agitación constante (1500-2000 rpm). Transcurrida la reacción, la mezcla es acificada hasta pH neutro con HCI 5 M, una vez neutralizada el precipitado negro se lava con 100 mi de agua tres veces.
EJEMPLO 2. Funcionalización de las partículas magnéticas con grupos oxirano mediante reacción con epiclorhidrina.
Se disuelven en 50 mi de agua 5 gr de partículas magnéticas obtenidas según el ejemplo 1 y se sonican durante 10 minutos. Trascurrido ese tiempo a la suspensión se le añaden 12 mi de epiclorhidrina disuelta en 8 mi de DMSO, la mezcla se vuelve a sonicar otros 10 minutos, el pH se ajusta a 12 con NaOH 0.1 M Y la mezcla se deja en agitación moderada 12 horas a temperatura ambiente. Transcurridas las 12 horas, las partículas funcionalizadas se lavan con acetona, etanol yagua para quitar los restos de DMSO. Se obtienen aproximadamente
2.21 mmolEpoxido/g partículas.
EJEMPLO 3. Funcionalización de las partículas magnéticas con cloruros reactivos mediante reacción con cloruro de triazina.
Se disuelven en 50 mi de agua 5 gr de partículas magnéticas obtenidas según el ejemplo 1 y se sonican durante 10 minutos. Trascurrido ese tiempo a la suspensión de partículas se le añaden 5 gr de cloruro de triazina disuelto en 50 mi de acetona, la mezcla se vuelve a sonicar otros 10 minutos, el pH se ajusta a 12 con NaOH 0.1 M Y la mezcla se deja en agitación moderada a 50°C 12 horas. Las partículas funcional izadas se lavan con etanol yagua. Se obtienen aproximadamente 1 mmol cloros reactivos/g de partículas.
EJEMPLO 4. Unión covalente a las partículas magnéticas funcionalizadas con epóxidos de un residuo con interés biológico: una enzima.
30 mg de las partículas magnéticas funcionalizadas con oxiranos del ejemplo 2 son re-suspendidas en 2 mi de tampón fosfato potásico (50mM, pH 7), por otro lado 30 mg de Lipasa de Pseudomonas fluorence se disuelven en 4 mi de tampón fosfato potásico (50mM, pH 7) al que se le añaden 5001J1 de PEG 600. La mezcla de enzimas se añade a la suspensión de partículas y se deja reaccionar en un baño de agua 30°C durante 6 horas. El soporte se lava una vez con etanol y dos veces con tampón fosfato potásico (50mM, pH 7). La enzima no unida al soporte se cuantifica por el método Bradford, obteniéndose una capacidad de carga de 997 mg de enzima por gramo de soporte. La actividad relativa de la enzima inmovilizada para la hidrolisis de p-nitrofenil acetato es de 73.63%.
EJEMPLO 5. Unión covalente a las partículas magnéticas funcionalizadas con cloros reactivos de un residuo con interés químico: una diamina.
100 mg de partículas magnéticas funcionalizadas con clorouro de triazina del ejemplo 3 son re-suspendidas en 1 mi de agua destilada, a la suspensión de partículas se le añade 1 mi de etilendiamina y la mezcla se incuba 12 horas con agitación moderada a 50°C. Las partículas se lavan con etanol y con agua y los grupos aminos de la superficie de la partícula son valorados con el método de la naftoquinona, obteniéndose 885 IJmol aminas/g partículas.
Claims (27)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para funcionalizar partículas magnéticas mediante reacciones de sustitución nucleofílica entre los grupos hidroxilo de la superficie de la partícula magnética y haluros orgánicos, que comprende las siguientes etapas:
- a.
- la reacción de al menos un grupo hidroxilo de la superficie de la partícula magnética con una molécula del haluro orgánico, estando la razón molar entre los grupos hidroxilo de las partículas magnéticas y el haluro orgánico en el intervalo de 1-1000, en un medio disolvente y
- b.
- la formación de un enlace covalente entre el residuo orgánico del haluro y el oxígeno de la superficie de la partícula magnética.
-
- 2.
- Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la partícula se selecciona entre un metal, un oxido de metal, una aleación metálica o una combinación de óxidos metálicos.
-
- 3.
- Procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado porque el óxido de metal es un óxido de hierro.
-
- 4.
- Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado porque el óxido de hierro es preferentemente magnetita (Fe304) o maghemita (y-Fe203).
-
- 5.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque el tamaño de la partícula se selecciona en un rango entre 0.001-100~m.
-
- 6.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque la partícula metálica tiene capacidad magnética.
-
- 7.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-6 caracterizado porque el tipo de magnetización de la partícula magnética es superparamagnetismo o ferromagnetismo.
-
- 8.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-7 caracterizado porque la partícula magnética se obtiene mediante co-precipitación, microemulsión, descomposición térmica, ruta solvotérmica, ruta sonoquímica, proceso asistido por microondas, proceso Laux, tratamiento de minerales de óxido de hierro, pirolisis laser, deposición de vapor, descarga en arco, síntesis en fase gaseosa, síntesis en fase sólida, reducción química u otros.
-
- 9.
- Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el proceso de obtención de las partículas magnéticas es preferentemente co-precipitación.
-
- 10.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-9 caracterizado porque el haluro orgánico es una molécula que contiene uno o más grupos haluro, capaces de reaccionar con grupos hidroxilo mediante sustitución nucleofila, y además contiene un residuo orgánico que queda covalentemente unido a la partícula magnética una vez acabada la reacción.
-
- 11.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque el haluro se selecciona entre cloro, bromo, iodo, flúor o combinaciones de estos, preferentemente cloro o bromo.
-
- 12.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-11 caracterizado porque el residuo orgánico del haluro se selecciona con grupos funcionales epóxido, haluro, tosilo, ciano, tiol, sulfonilo, hidroxilo, carboxilo o carboxilato, amino, cadenas alifáticas saturadas o insaturadas lineales ramificadas o cíclicas, cadenas aromáticas y combinaciones de ellos.
-
- 13.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-12 caracterizado porque el residuo orgánico del haluro queda covalentemente unido a la partícula magnética y la funcionaliza.
-
- 14.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-13 caracterizado porque el residuo orgánico de la partícula magnética la protege de los agentes ambientales y evita su oxidación.
- 15.Procedimiento según las reivindicaciones 1-14 caracterizado porque elresiduo orgánico de la partícula magnética, mejora su dispersión y estabilidad en disolventes.
-
- 16.
- Procedimiento según la reivindicación 15 caracterizado porque el disolvente en el que se dispersan las partículas magnéticas funcionalizadas se selecciona entre agua, THF, DMSO, diclorometano, hexano, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, líquidos iónicos, fluidos supercríticos o cualquiera de sus combinaciones.
-
- 17.
- Procedimiento según las reivindicaciones 1-14 caracterizado porque las partículas magnéticas covalentemente funcional izadas se encuentran secas, en forma de polvo o composite.
- 18.Procedimiento según las reivindicaciones 1-17 caracterizado porque la reacción de sustitución nucleofílica entre las partículas magnéticas y los haluros orgánicos se realiza en medio disolvente.
-
- 19.
- Procedimiento según la reivindicación 18 caracterizado porque el medio disolvente para la reacción de sustitución nucleofílica se selecciona entre agua, THF, DMSO, diclorometano, hexano, acetona, etanol, metanol, isopropanol, cloroformo, líquidos iónicos, fluidos supercríticos o cualquiera de sus combinaciones.
-
- 20.
- Procedimiento según la reivindicación 17 caracterizado porque el medio disolvente para la reacción de sustitución nucleofílica se mantiene a temperatura y pH adecuado para que la reacción transcurra.
-
- 21.
- Procedimiento según la reivindicación 13 caracterizado porque el residuo orgánico que funcionaliza a la partícula magnética está activo para seguir reaccionando.
-
- 22.
- Procedimiento según la reivindicación 21 caracterizado porque el residuo orgánico que funcionaliza a la partícula magnética se hace reaccionar con un
compuesto orgánico o inorgánico con interés físico, químico, biológico y médico, que queda unido a la partícula magnética mediante enlace covalente. -
- 23.
- Procedimiento según la reivindicación 22 caracterizado porque el compuesto con interés físico se selecciona entre compuestos colorantes o fluorescentes.
-
- 24.
- Procedimiento según la reivindicación 22 caracterizado porque el compuesto con interés químico se selecciona entre fármacos, catalizadores, absorbentes, precursores de polimerización o cualquiera de sus combinaciones.
-
- 25.
- Procedimiento según la reivindicación 22 caracterizado porque el compuesto con interés biológico y medico se selecciona entre proteínas, chaperonas, enzimas, anticuerpos, ácidos nucleicos de cadena sencilla o doble, monosacáridos, polisacáridos, glucoproteínas, ácidos grasos, terpenos, esteroides, lipoproteínas, hormonas, vitaminas, metabolitos, oligonucleótidos o cualquiera de sus combinaciones.
-
- 26.
- Partículas magnéticas caracterizadas porque son funcionalizadas covalentemente al hacer reaccionar sus grupos hidroxilo de su superficie con haluros orgánicos mediante la reacción de sustitución nucleófíla, por el procedimiento descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-25.
- 27.Aplicación de las partículas magnéticas funcionalizadas descritas según la reivindicación 26 para refrigeración magnética, impresión magnética, tintas magnéticas, lubricación de rotores, transformadores eléctricos, solenoides de bajo nivel de ruido, conmutadores, fluidos magnetoreológicos, fibras magnéticamente activas, composites poliméricos reforzados, sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, altavoces, sensores magnéticos, actuadores, catálisis, recuperación de metales y purificación de aguas, inductores y antenas en tecnología de la comunicación, escudos magnéticos y absorción de microondas, curado de polímeros, endurecimiento de resinas epoxy, calentamiento libre de contactos, preparación de pigmentos, pinturas y colorantes, usos cosméticos y aplicaciones biotecnológicas, biológicas o médicas y captación separación y purificación de moléculas biológicas, veterinarias y médicas.
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Non-Patent Citations (4)
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| BINDER, Wolfgang H.; WEINSTABL, Harald C. Surface-modified superparamagnetic iron-oxide nanoparticles. Monatshefte für Chemie-Chemical Monthly, 2007, vol. 138, no 4, p. 315-320; Introduction. * |
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Also Published As
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