WO2015021904A1 - 一种合成醋酸格拉替雷的方法 - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the technical field of pharmaceutical synthesis, and in particular to a method for synthesizing glatiramer acetate. Background technique
- Glatiramer acetate is a synthetic polysaccharide mixture for the treatment of multiple sclerosis (M. M. Mouradain, Pharmacology & Therapeutics, 98, 245-255, 2003).
- Glatiramer acetate also known as copolymer-1 is a random polymer consisting of alanine, glutamic acid, lysine and tyrosine. Its amino acid molar ratio is about 0.392-0.462: 0.129-0.153: 0.300-0.374: 0.086-0.100, and the average molecular weight is about 4700 11000 Daltons.
- the structure of glatiramer acetate is shown in the following formula:
- glatiramer acetate or copolymer-1 has been described in U.S. Patent Nos. 3,849,550, 5,800, 808, 5, 981, 589, to U.S. Pat.
- the synthesis method is by L-alanine, L-tyrosine, L-glutamic acid- ⁇ -benzyl ester, L- ⁇ -trifluoroacetyl-lysine, ruthenium-phthalic anhydride (NCA) in In water 1,4-dioxane, random polymerization is initiated using diethylamine to produce a protected polypeptide.
- NCA ruthenium-phthalic anhydride
- Deprotection of the gamma-benzyl group is achieved by agitating the protected polypeptide in hydrogen bromide/acetic acid at room temperature. At the same time, this condition can also cut the copolymer. Next, ⁇ -trifluoroacetyl group can be removed by piperidine treatment. Finally, the copolymer was purified by dialysis to obtain glatiramer acetate.
- the first polymerization of the synthetic glatiramer acetate is a random polymerization process, so the molecular weight range of the obtained protected copolymer is not easily controlled and is greatly affected by external factors.
- the second reaction conditions of the synthesis in addition to the removal of the benzyl group, the conditions can also cleave the copolymer, which will cleave the copolymer into relatively short peptide chains.
- the average molecular weight of the glatiramer acetate product is very difficult to control, and ultimately the yield of the product cannot be guaranteed.
- the present invention is directed to the above-described deficiencies in the prior art, and provides a method of synthesizing glatiramer acetate which is capable of controlling the average molecular weight in a relatively narrow range.
- the present invention provides a method of synthesizing glatiramer acetate, comprising the steps of:
- step 3 adding 1 M piperidine aqueous solution to the trifluoroacetyl glatiramer formed in step 2), removing the trifluoroacetyl group to form crude glatiramer;
- Step 2) is repeated at least twice before the step 3), so that the average molecular weight of the synthesized latretype of acetic acid is controlled within a relatively narrow range.
- step 2) is repeated two, three or four times before step 3), respectively.
- the acid used in the step 2) is selected from the group consisting of acetic acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrofluoric acid, hydrazine acid, trifluoroantimonic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, Sulfuric acid and mixtures thereof.
- the acid is a mixture of acetic acid and hydrogen bromide.
- the concentration of the acid is 29 to 35%.
- the initiator described in step 1) is diethylamine and the polar aprotic solvent is 1,4-dioxane.
- the invention controls the average molecular weight of the glatiramer acetate product to be controlled in a relatively narrow range by using the steps of secondary depolymerization or multiple depolymerization, thereby more stably controlling the quality of glatiramer acetate and improving the quality.
- the pass rate of the product is described below.
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Abstract
本发明公开了一种合成醋酸格拉替雷的方法。该方法通过采用二次解聚或多次解聚的步骤，使醋酸格拉替雷产品的平均分子量控制在一个相对较窄的范围内。
Description
一种合成醋酸格拉替雷的方法 技术领域
本发明涉及药物合成技术领域， 具体涉及一种醋酸格拉替雷的合成方 法。 背景技术
醋酸格拉替雷， 英文名称为 Glatiramer acetate,是一种用于治疗多发性 硬化症的的人工合成多肷混合物 （M. M. Mouradain, Pharmacology & Therapeutics, 98, 245-255, 2003 )。 醋酸格拉替雷（又称共聚物 -1 )是一个由 丙氨酸、 谷氨酸、 赖氨酸和酪氨酸组成的随机聚合物。 它的氨基酸摩尔比 大约为 0.392-0.462： 0.129-0.153： 0.300-0.374： 0.086-0.100, 平均分子量 大约为 4700 11000道尔顿。 醋酸格拉替雷的结构如下式所示：
(Glu, Ala, Lys, Tyr)x · xCH3COOH。
醋酸格拉替雷或共聚物 -1 的合成方法已经在美国专利 3849550 , 5800808 , 5981589 , 6048898, 6054430 , 6342476, 6362161等专利中进行 了描述。 该合成方法是通过 L-丙氨酸、 L-酪氨酸、 L-谷氨酸 -γ-苄酯、 L-ε- 三氟乙酰基-赖氨酸的 Ν-曱酸酐（NCA )在无水 1,4-二氧六环中， 使用二乙 胺引发进行随机聚合， 以产生受保护的多肽。 γ-苄基基团的脱保护是通过 室温下在溴化氢 /乙酸中搅拌受保护的多肽来实现的。 同时， 该条件也可以 切割共聚物。 下一步通过哌啶处理可以脱除 ε-三氟乙酰基。 最后通过透析 纯化共聚物， 得到醋酸格拉替雷。
合成醋酸格拉替雷的第一步聚合反应是一个随机聚合过程 , 因此获得 的受保护的共聚物的分子量范围不易控制， 受外界因素影响比较大。 而在 合成的第二步反应条件下， 除了可以脱除苄基以外， 该条件也可以切割共 聚物， 会将共聚物切割成相对短的肽链。 在上述两步反应的综合影响下， 使得醋酸格拉替雷产品的平均分子量非常不易控制 , 最终造成产品的合格 率无法得到保证。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述缺陷， 提供了一种能够将平均分子 量控制在一个相对较窄的范围内的合成醋酸格拉替雷的方法。
为此， 本发明提供了一种合成醋酸格拉替雷的方法， 包括如下步骤：
1 )在极性非质子溶剂中，在引发剂存在下，聚合 L-丙氨酸、 L-酪氨酸、 L-谷氨酸 -γ-苄酯、 L-ε-三氟乙酰基-赖氨酸的 Ν-曱酸酐（NCA ), 以形成受 保护的格拉替雷；
2 )将酸加入到步骤 1 ) 中形成的受保护的格拉替雷中， 脱除苄基， 以 形成三氟乙酰基格拉替雷；
3 )将 1M哌啶水溶液加入到步骤 2 )中形成的三氟乙酰基格拉替雷中， 脱除三氟乙酰基， 以形成格拉替雷粗品；
4 )经透析纯化获得醋酸格拉替雷；
在进行步骤 3 )之前至少重复进行步骤 2 )两次， 从而使合成的醋酸格 拉替雷的平均分子量控制在相对较窄的范围内。
在本发明不同的优选实施方案中， 在进行步骤 3 )之前分别重复进行 步骤 2 ) 两次、 三次或四次。
在本发明合成醋酸格拉替雷的方法中， 步骤 2 ) 中釆用的酸选自乙酸、 盐酸、 溴化氢、 氢氟酸、 曱横酸、 三氟曱横酸、 磷酸、 三氟乙酸、 硫酸以 及它们的混合物。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的酸为乙酸和溴化氢的混合物。 在本发明合成醋酸格拉替雷的方法中， 所述酸的浓度为 29~35%。
在本发明一个优选的实施方案中， 步骤 1 ) 中所述的引发剂为二乙胺， 极性非质子溶剂为 1,4-二氧六环。
本发明通过釆用二次解聚或多次解聚的步骤， 使醋酸格拉替雷产品的 平均分子量控制在一个相对较窄的范围内， 从而更稳定地控制了醋酸格拉 替雷的品质， 提高了产品的合格率。 具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明， 旨在用于说明本发明 而非限定本发明。 应当指出， 对于本领域技术人员而言， 在不脱离本发明
原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰， 这些改进和修饰也 同样落入本发明的保护范围之内。 实施例 1 ： 合成受保护的格拉替雷
三口瓶中加入经金属钠处理过的 1,4-二氧六环 200mL, 室温下加入 L- 丙氨酸 NCA2.590克， L-酪氨酸 NCA1.036克， L-谷氨酸 -γ-苄酯 NCA1.974 克， L-ε-三氟乙酰基-赖氨酸 NCA4.693克。 搅拌 30分钟， 至体系澄清， 加 入二乙胺 33毫克。 20~25摄氏度下机械搅拌 24小时。 将反应液緩慢倒入 400mL水中，产生大量白色固体，抽滤后，真空干燥得 7.424克，收率 92.8%。
实施例 2 ： 第一次脱保护 /解聚
三口瓶中加入受保护的格拉替雷 7.0 克， 31%溴化氢 /乙酸混合液 140mL, 在 22~24摄氏度下搅拌 22小时。 将红棕色反应液倒入 400mL水 中， 产生大量白色固体， 抽滤， 真空干燥得三氟乙酰基格拉替雷 4.76克。
实施例 3 ： 第二次解聚
三口瓶中加入实施例 2中所得三氟乙酰基格拉替雷 4.0克， 31%溴化氢 /乙酸混合液 80mL, 在 22~24摄氏度下搅拌 2小时。 将红棕色反应液倒入 200mL水中， 产生大量白色固体， 抽滤， 真空干燥得三氟乙酰基格拉替雷 3.7克。
实施例 4 ： 第三次解聚
三口瓶中加入实施例 3中所得三氟乙酰基格拉替雷 3.0克， 31%溴化氢 /乙酸混合液 60mL, 在 22~24摄氏度下搅拌 2小时。 将红棕色反应液倒入 150mL水中， 产生大量白色固体， 抽滤， 真空干燥得三氟乙酰基格拉替雷 2.8克。
实施例 5: 第四次解聚
三口瓶中加入实施例 4中所得三氟乙酰基格拉替雷 2.0克， 31%溴化氢 /乙酸混合液 40mL, 在 22~24摄氏度下搅拌 2小时。 将红棕色反应液倒入 lOOmL水中， 产生大量白色固体， 抽滤， 真空干燥得三氟乙酰基格拉替雷 1.8克。
实施例 6: 脱三氟乙酰基 /透析
三口瓶中加入实施例 2中所得三氟乙酰基格拉替雷 0.76克， 1M哌啶 水溶液 38mL, 室温下搅拌 24小时。 用 lKDa的滤膜进行透析， 得到的溶
液加冰乙酸至 pH为 5.5〜5.8， 搅拌 1小时。 冻干得白色粉末， 平均分子量 为 7803。
实施例 7: 脱三氟乙酰基 /透析
三口瓶中加入实施例 3中所得三氟乙酰基格拉替雷 0.76克， 1M哌啶 水溶液 38mL, 室温下搅拌 24小时。 用 IKDa的滤膜进行透析， 得到的溶 液加冰乙酸至 pH为 5.5〜5.8， 搅拌 1小时。 冻干得白色粉末， 平均分子量 为 6664。
实施例 8: 脱三氟乙酰基 /透析
三口瓶中加入实施例 4中所得三氟乙酰基格拉替雷 0.76克， 1M哌啶 水溶液 38mL, 室温下搅拌 24小时。 用 IKDa的滤膜进行透析， 得到的溶 液加水乙酸至 pH为 5.5〜5.8, 搅拌 1小时。 冻干得白色粉末， 平均分子量 为 6242。
实施例 9: 脱三氟乙酰基 /透析
三口瓶中加入实施例 5中所得三氟乙酰基格拉替雷 0.76克， 1M哌啶 水溶液 38mL, 室温下搅拌 24小时。 用 IKDa的滤膜进行透析， 得到的溶 液加水乙酸至 pH为 5.5〜5.8, 搅拌 1小时。 冻干得白色粉末， 平均分子量 为 5359。
Claims
1、 一种合成醋酸格拉替雷的方法， 包括如下步骤：
1 )在极性非质子溶剂中，在引发剂存在下，聚合 L-丙氨酸、 L-酪氨酸、 L-谷氨酸 -γ-苄酯、 L-ε-三氟乙酰基-赖氨酸的 Ν-曱酸酐（NCA ), 以形成受 保护的格拉替雷；
2 )将酸加入到步骤 1 )形成的受保护的格拉替雷中， 脱除苄基， 以形 成三氟乙酰基格拉替雷；
3 )将 1M哌啶水溶液加入到步骤 2 )形成的三氟乙酰基格拉替雷中， 脱除三氟乙酰基， 以形成格拉替雷粗品；
4 )经透析纯化获得醋酸格拉替雷；
其特征在于， 在进行步骤 3 )之前至少重复进行步骤 2 )两次， 从而使 合成的醋酸格拉替雷的平均分子量控制在相对较窄的范围内。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其中在进行步骤 3 )之前重复进行步 骤 2 ) 两次。
3、 根据权利要求 1所述的方法， 其中在进行步骤 3 )之前重复进行步 骤 2 ) 三次。
4、 根据权利要求 1所述的方法， 其中在进行步骤 3 )之前重复进行步 骤 2 ) 四次。
5、 根据权利要求 1至 4中任一项所述的方法， 其中步骤 2 ) 中所述的 酸选自乙酸、 盐酸、 溴化氢、 氢氟酸、 曱磺酸、 三氟曱磺酸、 磷酸、 三氟 乙酸、 石克酸以及它们的混合物。
6、 根据权利要求 5所述的方法， 其中所述酸的浓度为 29~35%。
7、根据权利要求 6所述的方法， 其中所述的酸为乙酸和溴化氢的混合 物。
8、 根据权利要求 1所述的方法, 其中步骤 1 ) 中所述的引发剂为二乙 胺。
9、 根据权利要求 1所述的方法, 其中步骤 1 ) 中所述的极性非质子溶 剂为 1,4-二氧六环。
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