WO2014209094A1 - Dérivés de pyridazin-3(2h)-one, préparation, activités pharmacologiques et biologiques - Google Patents

Dérivés de pyridazin-3(2h)-one, préparation, activités pharmacologiques et biologiques Download PDF

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hydrogen
linear
halogen
alkoxy
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M'Hammed ANSAR
Taoufik JAMAL
Boukharssa YOUNESS
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Universite Mohammed V Souissi
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the oxygenated derivatives of pyridazine are known therapeutically for the richness of their pharmacological potential: antihypertensive and cardiotonic. Antibacterial, anti-inflammatory and psychotropic properties are also mentioned in the literature. From these considerations, the idea is to synthesize and study new series derived from pyridazin-3 (2H) -ones and pyridazin-3 (2H) -thiones toxicologically, and to explore their pharmacological activities and organic. A recent study has shown that already synthesized products are not toxic at therapeutic doses and that they are endowed with sedative, myorelaxant and anxiolytic effects, they have also shown anti-inflammatory, central and peripheral analgesic activity? the N- the
  • R 2 and R 4 are hydrogens, hydrogen and C1-C 4 alkyl QC 4 and hydrogen, hydrogen and halogen, halogen and hydrogen, hydrogen and C1-C 4 alkoxy, -O, alkoxy C i - C 4 -0 and hydrogen, hydrogen and N0 2 , N0 2 and hydrogen, hydrogen and N3 ⁇ 4, :
  • Or is hydrogen, linear or branched alkyl C1-C4, alkoxy C1-C4-O, halogen, N0 2, NH 2, NH- C 1 -C 4, or a non-substituted aromatic ring, or a non-substituted heteroaromatic ring in one or more positions
  • b is hydrogen, straight or branched alkyl C1-C4, alkoxy C1-C4-O, halogen, N0 2, NH 2, NH- C 1 -C 4, or a non-substituted aromatic ring, a hetero aromatic ring or non-substituted one or more positions
  • X is oxygen, sulfur or nitrogen
  • Y is an oxygen or a sulfur
  • Me, Et, Pro, Bu, sec-Bu and i ⁇ Pro mentioned in Table I represent respectively, methyl, ethyl, propyl, butyl, and isopropyl butylsecondaire, and s and i represents iso and secondary respectively.
  • One of the methods used by the Laboratory to access pyridazinone derivatives is to convert an aromatic aldehyde Ar-CHO (I) into a 3-substituted-4-oxopentanoic acid (II) by means of a reaction with levulinic acid.
  • the latter by cyclization in the presence of hydrazine hydrate provides a pyridazine derivative (III).
  • the oxidation of the product obtained gives a pyridazin-3 (2H) -thione derivative (IV).
  • N-substituted pyridazin-3 (2H) -ones (V) and pyridazin-3 (2H) -thiones (VI) are prepared following a nucleophilic substitution reaction with halogenated reagents.
  • R 1, R 2 , R 3 , R, R 5, R 6 , R 7, R 8 and X are determined in detail in this invention, Z is a halogen.
  • Aromatic aldehydes are obtained by different types of reaction * Formylation according to the reaction of VILSMEIR HAACK
  • This direct formylation of the aromatic rings either by N-methylformanilide or by dimethylformamide in the presence of phosphorus oxychloride, has been described for a long time. It makes it possible to introduce the formyl group at the end of the heteroatom.
  • the salicylic aldehydes, raw materials, are prepared from the appropriately substituted phenols, according to the REIMER-TIEMAN reaction by heating in the presence of chloroform and an aqueous solution of sodium hydroxide. This reaction conventionally makes it possible to introduce the -formyl group into ortho and / or para of the hydroxyl function.
  • Selenium dioxide is a selective oxidation agent for substituted or unsubstituted 2-methylquinolines. It allows the oxidation of the methyl group located in the ortho position relative to the heteroatom of quinquin. 2- Quinolinecarboxaldehyde is selectively obtained from 2-methylquinoline.
  • the substituted salicylic aldehyde is subjected to a nucleophilic substitution reaction SN 2 with the diethyl acetal of bromo-formaldehyde, in the presence of potassium carbonate, to obtain the diethyl acetal of substituted- (2-formylphenoxy) acetaldehyde.
  • the latter is then cyclized by heating : in the presence of acetic acid, substituted 2-formylbenzo [b] furan.
  • Example 2 Synthesis of substituted diethyl acetals The mixture of potassium carbonate and the substituted aldehyde salicylic acid in dimethylformamide is stirred for 30 minutes. Slowly add the diacetic acetal of bromoacetaldehyde while maintaining the temperature below 50 ° C. After the addition, heat to reflux with magnetic stirring for 4 hours. Cool, filter the insoluble, evaporate to dryness and distil the oily residue under reduced pressure.
  • Method B To a solution of 0.01 moles of pyridazinone, 10 ml of 50% sodium hydroxide and 0.001 moles of BTBA, slowly add 0.01 mol of alkylating gent, and stir at room temperature for 24 hours. Wash the organic phase with a 10% hydrochloric acid solution. Dry over sodium sulfate, evaporate to dryness and recrystallize.
  • the compounds presented in this invention are obtained according to the methods of preparation already described in the examples cited above.
  • the melting points are given in Table I.
  • the products obtained in the form of an oil are identified by Infra Red and by 1 H NMR.
  • the animals used are adult rats of Wistar strain of both sexes, weighing between 150-280g. A total of 15 lots were studied and each batch has 6 rats.
  • Table III shows the effects of dometacin, aspirin and the various pyridazinones on the edema induced by carrageenan injection under the aponeurosis of the right hind paw of the rat.
  • mice A total of 16 lots of 6 mice each were studied. Morphine is administered subcutaneously to 0.1 ml / 20g body weight (PC) while the test products: the 8 pyridazinones are administered orally at the concentration of 0.2 ml / 20g PC
  • the morphine being administered subcutaneously (SC) the time of action is shorter than that of the way oral.
  • the Writhing test makes it possible to highlight the activity of major analgesics such as morphine and aspirin-type.
  • major analgesics such as morphine and aspirin-type.
  • the technique used is inspired by the method of Koster et al.
  • the test substances are administered orally one hour before the pain agent.
  • the eight pyridazinones are administered at the same dose: 50 mg / kg P.C.
  • mice are individually forced to swim in a cylindrical container filled with 12 cm of water.
  • the total duration of the test is 6 minutes, the mouse is judged motionless when it does not turn in the container or it does not struggle to go out but just movements of the hind legs to maintain its balance in the body. 'water.
  • the effects of Fluoxetine at 32 mg / kg and oily suspensions of pyridazinones on the forced swimming test "Forcedswimming test" are shown in Figure III.
  • Table I Products to be synthesized with some physico-chemical characteristics of some already prepared.
  • Table II Spectrometric data of: nuclear magnetic resonance of some products.
  • Table V Effects of aspirin and oily suspensions of pyridazinones on the number of cramps induced by acetic acid in mice.
  • Figurel Area under the average curve of the inhibition percentages corresponding to the effect of the 8 pyridazinones dosed at 50 mg / kg on the carrageenin-induced edema in comparison with the two references: aspirin at 150 mg / kg and indomethacin at 10 mg / kg
  • Tr means representing the analgesic activity of pyridazinones: PZ 1, PZ 3, PZ 4, PZ 5, PZ PZ 7 and PZ 8 at 50 mg / kg and PZ 2 at 100 mg / kg compared to morphine at 0.1 mg / kg compared to the control group
  • Figure III Effect of 8 pyridazinones dosed at 50 mg / kg on the immobility time of the mice during 6 minutes of forced swimming compared with the control group and Fluoxetine at 32 mg / kg.

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Abstract

Dérivés de pyridazin-3(2H)-one de formules générales (I) et (II) ayant une activité anti-inflammatoire, analgésique, sédative, myorelaxante et anxiolytique. Dans les formules (I) et (II) X représente 0, S ou N; Y représente 0 ou S; et R1 à R5 représentent H ou des substituants tels que alkyle en C1-C4.

Description

DÉRIVÉS DE PYRIDAZIN-3(2H)-ONE, PRÉPARATION, ACTIVITÉS
PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES
Description de l'invention
Les dérivés oxygénés de la pyridazine sont connus en thérapeutique pour la richesse de leur potentiel pharmacologique : antihypertenseur et cardiotonique. Des propriétés antibactériennes, anti-inflammatoires et psychotropes sont également mentionnées dans la littérature. De ces considérations, résulte l'idée de synthétiser et d'étudier de nouvelles séries dérivées des pyridazin-3(2H)-ones et des pyridazin-3(2H)-thiones sur le plan toxicologique, et d'explorer leurs activités pharmacologiques et biologiques. Une étude récente a démontrée que des produits déjà synthétisés ne sont pas toxiques aux doses thérapeutiques et qu'ils sont doués d'effets sédatifs, myorelaxant et anxiolytique, ils ont montré aussi une activité anti- inflammatoire, anal ésique central et périphérique? les N- les
Figure imgf000002_0001
Formule générale (I) Formule générale (II)
Nous avons réussi à obtenir quelques dérivés de la pyridazin-3(2H)-one et delà pyridazin- 3(2H)-thione représentés par la formule générale (III) et qui ont montré une bonne activité anti-inflammatoire, analgésique, psychotrope et antimicrobienne.
Parmi les composés présentés dans cette inyentipn, certains ont été préférés par rapport à d'autre vue leurs excellentes activités. Les composés mentionnés dans le tableau I, sont présenté juste pour illustration et ne limite en aucun cas notre invention.
Figure imgf000002_0002
Formule générale (III)
Ou, par exemple, R2 et R4 sont, des hydrogènes, hydrogène et alkyle C1-C4, alkyle Q-C4 et hydrogène, hydrogène et halogène, halogène et hydrogène, hydrogène et alkoxy C1-C4-O, alkoxy C i -C4-0 et hydrogène, hydrogène et N02, N02 et hydrogène, hydrogène et N¾, :
Figure imgf000003_0001
Ou a est un hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié C1 -C4, alkoxy C1 -C4-O, un halogène, N02, NH2, NH- C1-C4, un noyau aromatique non ou substitué, un noyau hétéro aromatique non ou substitué en une ou plusieurs positions
b est un hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié C1 -C4, alkoxy C1 -C4-O, un halogène, N02, NH2, NH- C1-C4, un noyau aromatique non ou substitué, un noyau hétéro aromatique non ou substitué en une ou plusieurs positions
X est un oxygène, un soufre ou un azote
Y est un oxygène ou un soufre
Les symboles Me, Et, Pro, Bu, Bu-sec et i^Pro mentionné dans le tableau I, représentent respectivement, méthyl, éthyl, propyl, butyl, butylsecondaire et isopropyl, et s et i représente respectivement secondaire et iso.
L'une des méthodes employées au Laboratoire pour accéder aux dérivés des pyridazinones, consiste à transformer grâce à une réaction avec l'acidelévulinique un aldéhyde aromatique Ar-CHO (I) en acide 4-oxopentanoïque substitué en position 3 (II). Ce dernier par cyclisation en présence d'hydrate d'hydrazine fournit un dérivé pyridazinique (III). L'oxydation du produit obtenu donne un dérivé pyridazin-3(2H)-thione (IV). Les pyridazin-3(2H)-ones(V) et pyridazin-3(2H)-thiones(VI) N-substituées, sont préparées suite à une réaction de substitution nucléophile avec des réactifs halogénés.
Schéma général de préparation des dérivésde la pyridazin-3(2H)-one et de leurs équivalents N-substitués :
Les composés de cette invention sont obtenus selon le schéma de synthèse général suivant :
Figure imgf000004_0001
Ri , R2, R3,R ,R5, R6, R7,R8et X sont déterminés avec détail dans cette invention, Z est un halogène.
Obtention des aldéhydes aromatiques :
Les aldéhydes aromatiques sont obtenus par différents types de réaction * Formylation selon la réaction de VILSMEIR HAACK Cette formylation directe des noyaux aromatiques soit par le N-méthylformanilide soit par le diméthylformamide en présence d'oxychlorure de phosphore, a été décrite depuis longtemps. Elle permet d'introduire le groupement formyle en âlphade l'hétéroatome.
Figure imgf000005_0001
* Formylation selon la réaction de RE I. MER H M AN
Les aldéhydes salicyliques, matières premières, sont préparés à partir des phénols convenablement substitués, selon la réaction de REIMER-TIEMAN par chauffage en présence de chloroforme et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Cette réaction permet classiquement d'introduire le groupement -formyle en ortho et/ou para de la fonction hydroxyle.
Figure imgf000005_0002
* Oxydation d'un groupement méthyle par le dioxyde de sélénium
Le dioxyde de sélénium est un agent d'oxydation sélectif de la 2-méthylquinoléines substituées ou non. Il permet l'oxydation du groupement méthyle situé en position ortho par rapport à l'hétéroatome de la quinqléine. On obtient sélectivement le 2- quinoléinecarboxaldéhyde à partir de la 2-méthylquinoléine.
Figure imgf000006_0001
* Cyclisation à partir d'aldéhydes salicyliques substitués.
L'aldéhyde salicylique substitué est soumis à une réaction de substitution nucléophile SN2 avec l'acétal diéthylique du bromacétaldéhyde, ' en présence de carbonate de potassium, permettant d'obtenir l'acétal diéthylique du- (2-formylphénoxy)acétaldéhyde substitué. Ce dernier est ensuite cyclisé par chauffage : en présence d'acide acétique, en 2- formylbenzo[b]furane substitué.
Figure imgf000006_0002
Exemple 1 : synthèse des aldéhydes salicyliques substitués.
Chauffer à une température de 65 °C la solution du phénol substitué et la lessive de soude à 40 %. Ajouter le chloroforme goutte à goutte en trois fractions, à 15 mn d'intervalle en veillant à maintenir la températureà 65°C.Chaufferà la températurede refluxdu chloroformependant4 heures. Après refroidissement, acidifier par addition d'acide chlorhydrique concentré 12N jusque pH 1-2. Récupérer la phase organique. Extraire la phase aqueuse avec duchloroforme. Rassembler les phases organiques, sécher sur chlorure de calcium, évaporer à secsouspression réduite et faire un entraînement à la vapeur d'eau. Purifier leproduitsoit par combinaison bisulfitique soit par chromatographie en phase liquide à hauteperformance (CLHP préparative).
Exemple 2 : synthèse des acétals diéthyliques substitués. Maintenirsous agitation et pendant 30 minutes le mélange de carbonate de potassium et l'aldéhydesalicylique substitué dans le diméthylformamide. Ajouter lentement l'acétal di- éthyliquedu bromacétaldéhyde tout en maintenant la température en dessous de 50°C. L'aditionterminée, chauffer à reflux sous agitation magnétique pendant 4 heures. Refroidir, filtrerl'insoluble, évaporer à sec puis distiller le résidu huileux sous pression réduite.
Exemple 3 : synthèse des aldéhydes benzofiiraniques substitués.
Chauffer à reflux pendant 24 heures la solution d'acétal di-éthylique du (2- formylphénoxy)acétaldéhydesubstitué dans l-'acide acétique concentré. Evaporer à sec pour éliminer le solvant. Purifierle produit soit par distillation, soit par recristallisation.
Exemple 4 : synthèse des acides 3-(benzo[b]furan-2-yl)-4-oxopentanoïques
Méthode A : En présence d'acide chlorhydrique
Agiter à température ambiante, le mélangé; de Q.2 mole d'acide lévulinique et 0,1 mole d'aldéhyde aromatique. Faire barboter dans ce mélange un flux sec d'acide chlorhydrique gazeux. Après 24 heures de contact, reprendre le mélange par 100 ml d'eau et extraire à l'aide du chlorure de méthylène. Sécher sur chlorure de calcium puis évaporer à sec sous pression réduite. Le produit est utilisé brut pour la réaction suivante.
Méthode B : En présence d'acide sulfurique
Agiter à température ambiante pendant 48 heures la solution de 0.05 mole d'acide lévulinique et 0.05 mole d'aldéhyde aromatique dans 100 ml d'acide acétique contenant 0.15 mole d'acide sulfurique. Diluer dans un peu d'eau, neutraliser etextraire à l'aide du chlorure de méthylène. Sécher la solution sur chlorure de calcium puis évaporer à sec sous pression réduite. Le produit est utilisé brut pour la réaction suivante.
Exemple 5 : synthèse des 5-(benzo[b]furan-2-yl)pyridazin-3(2H)-ones
A une solution de 0.01 mole d'acide 3-(benzo[b]furan-2-yl)-4-oxopentanoïque dans 30 ml d'éthanol, ajouter 0.01 mole d'hydrate d'hydrazine. Porter l'ensemble à reflux pendant 2 heures. Filtrer, sécher le précipité formé puis recristalliser.
Exemple 6 : synthèse des 5-(benzo[b]furan-2-yl)pyridazin-3(2H)-thiones
Chauffer à reflux la solution de 0.01 mole de pyridazinone et 0.02 mole de pentasulfure de phosphore dans 40 ml de pyridine pendant quatre heures. Evaporer à sec, reprendre le résidu par 20 ml d'eau, filtrer le précipité formé puis recristalliser.
Exemple 7 : synthèse des 5-(benzo[b]furan-2-yl)pyridazin-3(2H)-onesN-substituées Méthode A
a- En présence d'iodure d'alkyle
Dissoudre 0.0075 mole de KOH dans 20 ml d'éthanol puis ajouter sous agitation magnétique 0.005 mole de pyridazinone. Après dissolution complète, ajouter 0.006 mole d'iodure d'alkyle, puis laisser agiter à température ambiante pendant trois jours. Evaporer l'éthanol et reprendre par 100 ml d'eau, filtrer, sécher et recristalliser.
b- En présence de sulfate de diméthyle
Dissoudre 0.005 mole de pyridazinone dans 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2%. Chauffer à une température de 60°C. Ajouter lentement 0.006 mole de sulfate de diméthyle et laisser agiter pendant 30 minutes à 60 °C. Filtrer, laver à l'eau puis recristalliser.
Méthode B A une solution de 0.01 mole de pyridazinone, 10 ml de soude à 50% et 0.001 mole de BTBA, ajouter lentement 0.01 1 mole d'gent alkylant, puis laisser sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Laver la phase organique avec une solution d'acide chlorhydrique à 10%. Sécher sur sulfate de sodium, évaporer à sec et recristalliser.
Les composés présentés dans cette invention sont obtenus selon les méthodes de préparation déjà décrite dans les exemples cités ci-dessus. Les points de fusion sont mentionnés dans le tableau I. Les produits obtenus sous forme d'huile sont identifiés par Infra Rouge et par RMN ' H
Exemple d'activité pour certains produits.
Etude de l'activité anti-inflammatoire.
Les animaux utilisés sont des rats adultes de souche Wistar des deux sexes, ayant un poidscompris entre 150-280g. Au total 15 lots ont été étudiés et chaque lot compte 6 rats.
Nous avons choisi comme protocole expérimental, un modèle d'inflammation aiguë, le test de l'œdème plantaire à la carragénine. Ce modèle consiste en l'induction d'un œdème localisé mesurable par un appareillage simple. L'agent phlogistique sélectionné est la carragénine, qui est injectée dans la région sub-plantaire de la patte postérieure droite du rat.
Le tableau III nous montre les effets de l'ii dométacine, l'aspirine et les différentes pyridazinones sur l'œdème induit par l'injection de la carragénine sous l'aponévrose de la patte postérieure droite du rat.
Etude de l'activité analgésique centrale
Au total 16 lots de 6 souris chacun ont été étudié. La morphine est administrée par voie sous cutanée à 0,1 ml/20g poids corporel (P.C) tandis que les produits à tester : les 8 pyridazinones sont administrées par voie orale à la concentration de 0,2 ml/20g P.C. Afin d'évaluer l'effet de la morphine et de déterminer la concentration à utiliser comme référence pour ce test, nous avons utilisé 4 doses différentes : la morphine étant administré par voie sous cutané (S.C) le délai d'action est plus court que celui de la voie orale.
Les résultats sont représentés en courbes et montrent la cinétique des produits testés durant les 2 heures du test.
Toutes les pyridazinones ont été utilisées à la dose de 50 mg/kg P.C sauf le produit PZ 2 qui a été utilisé à 100 mg/kg P.C parce qu'il n'avait aucμn effet à 50 mg/kg. La figure II représente l'effet des Pyridazinones en comparaison avec la morphine : on remarque que PZ 2 à ÎOO mg/kg et PZ 7 à 50 mg/kg ont un effet supérieur à la morphine à 0,1 mg/kg tandis que les autres produits ont un effet proche de la morphine.
Etude de l'activité analgésique périphérique
Le test du Writhing permet de mettre en évidence l'activité des analgésiques majeurs de type morphine et mineurs de type aspirine. La technique utilisée est inspirée de la méthode de Koster et al. Les substances testées sont administrées par voie orale, une heure avant l'agent algique.
Les huit pyridazinones sont administrées à la même dose : 50 mg/kg P.C.
Etude de l'activité antidépressive
Les souris sont individuellement forcées à nager dans un récipient cylindrique remplie à hauteur de 12 cm d'eau. La durée total du test est de 6 min, la souris est jugée immobile lors qu'elle ne fait pas de tours dans le récipient ou qu'elle ne se débat pas pour sortir mais juste des mouvements des pattes postérieures pour maintenir son équilibre dans l'eau. Au total 14 lots de 10 souris chacun ont été utilisés pour ce test, tous les produits sont administrés par gavage à 0,2 ml/20g P.C 1 heure avant le début du test. Les effets de la Fluoxetine à 32 mg/kg et des suspensions huileuses despyridazinones sur le test de la nage forcée «Forcedswimming test» sontreprésentés sur la figure III.
La description est explicitée par les tableaux et figures suivants :
Tableau I : Produits à synthétiser avec quelques caractéristiques physico-chimiques de certains déjà préparés.
Tableau II : Données spectrométriques de: résonance magnétique nucléaire de certains produits.
Tableau III : Volume moyen de la patte droite Vm
TableauIV : Pourcentage de protection des crampes
Tableau V :Effets de l'aspirine et des suspensions huileuses des pyridazinones sur le nombre de crampes induites par l'acide acétique chez la souris.
Figurel : Surface sous la courbe des moyennes des pourcentages d'inhibition correspondant à l'effet des 8 pyridazinones dosées à 50 mg/kg sur l'œdème induit par la carragénine en comparaison aux deux références : aspirine à 150 mg/kg et indométacine à 10 mg/kg
Figure II : Surface sous la courbe des moyennes de Tr représentant l'activité analgésique des pyridazinones : PZ 1, PZ 3, PZ 4, PZ 5, PZ PZ 7 et PZ 8 à 50 mg/kg et PZ 2 à 100 mg/kg par rapport à la morphine à 0,1 mg/kg comparativement au lot témoin
Figure III : Effet de 8 pyridazinonesdosées 8 à 50 mg/kg sur le temps d'immobilité des souris durant 6minutes de nage forcée en comparaison au lot témoin et à la Fluoxetine à 32 mg/kg.

Claims

Revendications
1. Nouveau dérivés de la pyridazine caractérisés par la présence d'un noyau
Figure imgf000010_0001
Les dérivés obtenus selon la revendication 1 sont caractérisés par la présence des radicaux suivants :
Ri est un hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié C 1 -C4, halogène, alkoxy Ci-C4-0,
N02,NH2, NH-C,-C4, '
R2 est un hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié Q-Q, halogène, alkoxy C1 -C4-O,
N02,NH2, NH-Ci-C4,
R3 est un hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié Ci-C4, halogène, alkoxy C1 -C4-O,
N02,NH2, NH-C,-C4,
R4 est un hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié Ci-C4, halogène, alkoxy Ci-C4-0,
N02,NH2, NH-C i-C4.
Les dérivés obtenus selon les revendications 1 et 2, et dont les radicaux Ri, R2, R3 et R4 sont fixés R5 peut être :
un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié C|-C4 , un ether, un ester, un amide, une cétone
Figure imgf000010_0002
X est un oxygène, un soufre ou un azote,
Y est un oxygène ou un soufre
5. Certains dérivés pyridaziniques obtenus selon les 4 revendications cités ci-dessus, sont doués d'effets sédatifs, myorelaxant et anxiolytique, ils ont montré aussi une activité anti-inflammatoire, analgésique, antifongique et antimicrobienne. Tableau I : Produits à synthétiser avec quelques caractéristiques physico-chimiques de certains déjà
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2188 OEt NH2 S s
2189 OPr NH2 0 0
2190 OPr NH2 s 0
2191 OPr NH2 0 s
2192 OPr NH2 s s
2193 Oi-Pro NH2 0 0
2194 Oi-Pro NH2 s 0
2195 Oi-Pro NH2 o s
2196 Oi-Pro NH2 s s
2197 OBu NH2 0 o
2198 OBu NH2 s 0
2199 OBu . NH2 o s
2200 OBu NH2 s s
2201 OBu-sec NH2 0 0
2202 OBu-sec NH2 s 0
2203 OBu-sec NH2 0 s
2204 OBu-sec NH2 s s
2205 N02 NH2 0 s
2206 N02 NH2 s 0
2207 N02 NH2 0 0
2208 N02 NH2 s s
Tableau II : Données spectrométriques de résonance magnétique nucléaire de certains produits.
Figure imgf000047_0001
Tableau III : Volume moyen de la patte droite Vm
Volume moyen de la patte droite (ml)
Groupe Dose (mg/kg) T30 Tlh T2h T3h T4h
Témoin 0 0.79 0.84 0.87 0.91 1.28
(ndométacine 10 0.6 0.58 0.55 0.54 0.56
Aspirine 150 0.71 0.66 0.6 0.64 0.71
85(PZ1) 50 0.71 0.66 0.64 0.67 0.68
93 (PZ2) 50 0.57 0.51 0.6 0.63 0.9
117 (PZ3) 50 0.59 0.54 0.6 0.68 0.97
88 (PZ4) 50 0.54 0.56 0.57 0.69 0.99
1 (PZ5) 50 0.52 0.53 0.62 0.68 0.98
97 (PZ6) 50 0.49 0.45 0.57 0.61 0.95
105 (PZ7) 50 0.55 0.61 0.68 0.8 1.2 I 125 (P28) 50 0.58 0.53 0.68 0.78
Tableau V : Pourcentage de protection des crampes 1.15 J
Dose
Pourcentage
Groupe (mg kg) bres de crampes (moyenne protection Ci
Témoin 0 39.5 0
Aspirine 150 19 65. 13
85 (PZ1 ) 50 18.83 52.33
93 (PZ2) 50 22.5 43.04
1 17 (PZ3) 50 20. 1 33.75
88 (PZ4) 50 23.67 40.08
1 (PZ5) 50 22 44.3
97 (PZ6) 50 18.67 50.2
105 (PZ7) 50 19.67 50.2
125 (PZ8) 50 225.5 35.44
AT 802 100 25.83 34.6
AT 802 10 12.67 67.92
AT 802 1 1 1 72. 15
Figure I : Surface sous la courbe des moyennes des pourcentages d'inhibition correspondant à l'effet des 8 pyridaZinones dosées à 50 m.ft» sur I œdème induit par la carragénine en comparaison aux deux références : aspirine à 150 mg/kg et indométacineï 1 C ^£
Figure imgf000048_0001
PZ 7 * P7 sIÎ la t P°7 fnnmTkgn peaS ^ rePrésentant ''actlvité analgésique des pyridazinones : PZ l, PZ 3, PZ 4, PZ 5. PZ 6, PZ 7 et PZ 8 à 50 mg/kg et PZ 2 à 100 mg/ r rapport à la morphine à 0, l mg/kg comparativement au lot témoin
Figure imgf000048_0002
Figure III : Effet de 8 pyridazinones dosées 8 à 50 mg/kg sur le temps d'immobilité des souris durant 6 minutes de nage forcée en comparaison au lot témoin et à la fluoxetine à 32 mg/kg. minuits ae nage torcee en
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