WO2014192868A1 - 環状アミノメチルピリミジン誘導体 - Google Patents

環状アミノメチルピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2014192868A1
WO2014192868A1 PCT/JP2014/064258 JP2014064258W WO2014192868A1 WO 2014192868 A1 WO2014192868 A1 WO 2014192868A1 JP 2014064258 W JP2014064258 W JP 2014064258W WO 2014192868 A1 WO2014192868 A1 WO 2014192868A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disorder
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/064258
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
英史 吉永
義治 宇留野
永田　英孝
雅一 橋本
太朗 加藤
Original Assignee
大日本住友製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大日本住友製薬株式会社 filed Critical 大日本住友製薬株式会社
Priority to EP14803632.0A priority Critical patent/EP3006438A4/en
Priority to JP2015519934A priority patent/JP6370294B2/ja
Priority to US14/894,402 priority patent/US9732065B2/en
Publication of WO2014192868A1 publication Critical patent/WO2014192868A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic aminomethylpyrimidine derivative having a selective dopamine D 4 receptor agonistic action and a salt thereof, and a therapeutic agent for central nervous system diseases comprising the derivative as an active ingredient.
  • the present invention relates to a cyclic aminomethylpyrimidine derivative having a pyridyl group or an isoquinolinyl group on the ring of the cyclic aminomethyl group and a salt thereof, and a therapeutic agent for attention deficit hyperactivity disorder and the like containing the derivative as an active ingredient.
  • Dopamine D 4 receptors G-protein coupled receptors (G protein-coupled receptors: GPCRs ) is one of, since it is highly expressed in prefrontal cortex associated with attention behavior and cognitive function, dopamine D 4 Receptor agonists are expected as therapeutic agents for central nervous system diseases related to higher-order functions such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
  • ADHD is one of the developmental disorders that develop in childhood with inattention, hyperactivity, and impulsivity as core symptoms. Core symptoms persist even in adulthood. It is known to do.
  • the central nervous system stimulant methylphenidate is used as a first-line drug in ADHD drug therapy.
  • methylphenidate has the risk of drug dependence and abuse, and the risk of side effects on the cardiovascular system such as palpitation, tachycardia, and blood pressure fluctuations.
  • the selective noradrenaline reuptake inhibitor atomoxetine which is a non-central nervous stimulant, is selected as an ADHD therapeutic agent with small drug dependence formation.
  • atomoxetine requires a sufficient administration period before the therapeutic effect is exhibited. For these reasons, it is desired to develop an ADHD therapeutic agent that can reduce the risk of drug dependence and cardiovascular side effects and exhibits rapid onset of efficacy.
  • the ADHD patient the mutation of the dopamine transporter gene and the dopamine D 4 receptor gene is observed has been reported (e.g., see Non-Patent Document 1).
  • the child with a genetic polymorphism of seven repeat sequence of 48bp in the third exon of the dopamine D 4 receptor gene developmental delay of the cerebral cortex has been observed (for example, see Non-Patent Document 3).
  • dopamine D 4 receptors are highly expressed in prefrontal cortex associated with attention behavior and cognitive function (e.g., see Non-Patent Document 2). From these facts, dopamine D 4 receptor is considered to be related to attention / cognitive function.
  • dopamine D 4 receptors are known to be not expressed in the nucleus accumbens involved in drug dependence. Based on the above, a drug that selectively exhibits an agonistic action on the dopamine D 4 receptor is a therapeutic agent for central nervous system diseases involving dopaminergic nerves, particularly ADHD, and has drug dependence. It is expected as a therapeutic agent for ADHD with reduced side effects.
  • Patent Document 1 useful in the control or prevention of disease (e.g., psychoses such as schizophrenia) dopamine D 4 receptor ligands represented by the following formula I, where and the compound is caused by disorders of the dopamine system It is disclosed that there is.
  • R 1 and R 2 individually represent lower alkyl or amino; A is Represents; B represents hydrogen in A 4 , A 5 and A 6 ; In A 1 to A 6 : Represents; A 4 to A 6 represent lower alkoxy; and A 1 and A 2 represent lower alkyl, styryl, phenylethynyl or benzoyloxy-lower alkyl; n represents 0-2; m and p represent 0 and 1; and R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each independently represent hydrogen, halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, lower alkoxy or nitro.
  • A represents Represents
  • a 4 to A 6 represent lower alkoxy
  • a 1 and A 2 represent lower alkyl,
  • the compound does not contain a substituent having a heteroaryl ring in the definition of B, and is different in chemical structure from the compound of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a novel selective dopamine D 4 receptor agonist useful as a therapeutic agent for central nervous system diseases.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention” as necessary). Has been found to have an excellent selective dopamine D 4 receptor agonist activity, and the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • Formula (1) (Where n and m each independently represent 1 or 2; R a represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or an amino group; R b represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or an amino group which may be substituted with 1 to 2 identical or different C 1-6 alkyl groups (provided that when R a is an amino group) In which R b is a hydrogen atom); R c1 and R c2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R d1 and R d2 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group, or together with the carbon atom to which they are attached, a 3- to 8-membered cycloalkane.
  • Ring Q represents an optionally substituted 5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group;
  • a bond including a broken line represents a single bond or a double bond.
  • Formula (1) (Where n and m each independently represent 1 or 2; R a represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or an amino group; R b represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or an amino group which may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups (provided that when R a is an amino group, R b b is a hydrogen atom)); R c1 and R c2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R d1 and R d2 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group, or together with the carbon atom to which they are attached, a 3- to 8-membered cycloalkane.
  • Ring Q represents an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted isoquinolinyl group;
  • a bond including a broken line represents a single bond or a double bond.
  • the ring Q is represented by the following formula (2a), (2b), (2c), (2d) or (2e): (Wherein R e1 and R e2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 identical or different halogen atoms.)
  • R e1 and R e2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 identical or different halogen atoms.
  • a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Attention deficit / hyperactivity disorder comprising the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient ,
  • a therapeutic agent for central nervous system diseases selected from the group consisting of mood disorders and cognitive impairments.
  • a therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for autism spectrum disorder comprising the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need thereof,
  • a method for treating a central nervous system disease selected from the group consisting of deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, schizophrenia, mood disorder, and cognitive dysfunction.
  • a therapeutic agent for a central nervous system disease selected from the group consisting of attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, schizophrenia, mood disorder, and cognitive dysfunction; Use of the compound according to any one of [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a central nervous system disease selected from the group consisting of attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, schizophrenia, mood disorder, and cognitive dysfunction Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention exhibits a strong selective action on the dopamine D 4 receptor, and has a weak effect on other GPCRs such as adrenaline ⁇ 1A receptor and ⁇ 2A receptor.
  • the compound of the present invention has high bioavailability (bioavailability) at the time of oral administration, excellent brain transferability, and low liver toxicity risk. Therefore, the compound of the present invention has excellent drug safety (for example, attention deficit), which has no drug dependence, has reduced side effects of the cardiovascular system, and exhibits rapid efficacy at a low dose. It is useful as a therapeutic agent for hyperactivity disorder.
  • C 1-6 alkyl is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred is a “C 1-4 alkyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a 3- to 6-membered monocyclic saturated hydrocarbon group. Preferred is “C 3-5 cycloalkyl group”. Specific examples of “C 3-6 cycloalkyl group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkoxy group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • a “C 1-4 alkoxy group” is preferable.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • Examples of the “5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group” include, for example, 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • the group may further contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a pyridyl group and an isoquinolinyl group are mentioned, More preferably, a pyridyl group is mentioned.
  • a bond across the ring means that the “group” is attached at a substitutable position in the ring.
  • the following formula In the case of the heteroaryl group it means a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, or a 4-pyridyl group.
  • heteroaryl group is a polycyclic group, for example, the following formula In addition to 1-benzimidazolyl or 2-benzimidazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl may be used.
  • R d1 and R d2 together with the carbon atom to which they are bonded may form a 3- to 8-membered cycloalkane ring or a 3- to 8-membered cycloalkene ring” means (1) R when d1 and R d2 are bonded to the same carbon atom in the cyclic amino group to form a spiro ring with the cyclic amino group, and (2) R d1 and R d2 are different carbon atoms in the cyclic amino group To form a condensed ring or a bicyclo ring with a cyclic amino group. Specific examples include the groups shown below.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted 5- to 10-membered nitrogen-containing heteroaryl group”, “optionally substituted pyridyl group”, and “optionally substituted isoquinolinyl group” include (1 ) Halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 identical or different halogen atoms), (3) a C 1-6 alkoxy group (the group may be substituted with 1 to 3 identical or different halogen atoms), (4) a cyano group, (5) an amino group (the group may be substituted with 1 or 2 groups of the same or different types selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 3-7 cycloalkyl); (6) a hydroxy group, (7) C 1-6 alkylcarbonyl group (this group may be substituted with 1 to 3 identical or different halogen atoms) (8) C 1-6 alkoxycarbonyl group (the group may be substituted with 1 to 3 identical or different halogen atoms
  • N and m are each independently 1 or 2; preferably, n is 1 and m is 1.
  • a “bond including a broken line” is a single bond or a double bond; preferably a single bond.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, solvates such as these hydrates or ethanol solvates are also included in the compounds of the present invention. Further, the compounds of the present invention include all forms of crystal forms.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate; and formate and acetate , Trifluoroacetate, propionate, oxalate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, malonate, fumarate, methanesulfonate, p
  • Specific examples include organic acid salts such as toluene sulfonate, benzene sulfonate, and ascorbate.
  • the compound represented by the formula (1) may exist as a tautomer. Therefore, this invention compound also includes the tautomer of the compound represented by Formula (1).
  • the compound represented by formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Accordingly, the compound of the present invention includes not only the racemic form of the compound represented by the formula (1) but also optically active forms of these compounds. The compound represented by formula (1) may give rise to various stereoisomerisms. Therefore, this invention compound also includes the stereoisomer of these compounds, and its mixture. In addition, a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the formula (1) into 2 H (D) is also included in the compound represented by the formula (1). .
  • Boc group tert-butoxycarbonyl group
  • Cbz group benzyloxycarbonyl group
  • Alloc group allyloxycarbonyl group
  • Fmoc group 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the methods shown in the following production methods 1 to 3. These production methods can be improved as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • the compounds used as raw materials may be used as salts as necessary.
  • the desired product can be obtained by protecting the points other than the reaction point as necessary and deprotecting after completion of the reaction or after a series of reactions.
  • Protecting groups include ordinary protecting groups described in literature (TWGreene and PGMWuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)).
  • protecting groups for amino groups include, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like
  • protecting hydroxy groups include for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like can be mentioned.
  • Manufacturing method 1 The compound represented by Formula (1) is manufactured by the method shown below, for example. [Wherein, the bond including m, n, R a , R b , R c1 , R c2 , R d1 , R d2 , the ring Q, and the broken line is as defined above, and LG is a leaving group (Iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.)) and the like. ]
  • LG is a leaving group (Iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.)) and the like.
  • LG is a leaving group (Iodine atom, bromine atom, chlorine atom
  • Compound (1) can be produced by reacting compound (3) with compound (4) in a suitable inert solvent.
  • the reaction may be performed in the presence of a base, if necessary, in the presence of a phase transfer catalyst.
  • the reaction temperature is usually in the range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as reaction temperature, base used, raw material, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, etc. It is done.
  • Specific examples of the phase transfer catalyst include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • Lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol
  • the compound represented by the formula (1b) uses a compound (3), an aldehyde or ketone represented by the formula (5), and a reducing agent, and is appropriately inactive. It can also be produced by a reductive amination reaction in a solvent.
  • the reaction may be performed in the presence of a base or an acid as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the reducing agent used, the raw materials, the solvent and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the reducing agent include complex hydrogen compounds such as sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane and borane complexes (borane-dimethyl sulfide complex or borane). -Tetrahydrofuran complex).
  • complex hydrogen compounds such as sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane and borane complexes (borane-dimethyl sulfide complex or borane). -Tetrahydrofuran complex).
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, etc. It is done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
  • potassium carbonate sodium carbonate, cesium carbonate
  • potassium bicarbonate sodium bicarbonate
  • potassium dihydrogen phosphate dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphat
  • the acid include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the solvent include water, acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • ether solvents include ether solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidinone, and mixed solvents thereof.
  • the compound represented by the formula (1c) is also produced by reacting the compound (7) with a reducing agent in an inert solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the condensing agent used, the raw materials, the solvent and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Specific examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, borane complex (borane-dimethyl sulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, etc.) and the like.
  • Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
  • Compound (7) is produced by reacting compound (3) with a carboxylic acid represented by formula (6) in the presence of a condensing agent in an inert solvent.
  • the reaction may be further performed in the presence of a base.
  • the reaction temperature is usually in the range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the condensing agent used, the raw materials, and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (7) can also be produced by reacting compound (3) with an acid halide or acid anhydride derived from compound (6) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the condensing agent used, the raw materials, the solvent and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the condensing agent include, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (WSC), benzotriazol-1-yl- Tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide salt (BOP), diphenylphosphonyl diamide (DPPA), N, N-carbonyldimimidazole (CDI), benzotriazol-1-yl-N, N, N ′, N Examples include '-tetramethyluronium hexafluorophosphide salt (HBTU).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIPC diisopropylcarbodiimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide
  • N-hydroxysuccinimide HSu
  • 1-hydroxybenzotriazole HBt
  • 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine HOOBt
  • the additive can be added to carry out the reaction.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide It is done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; Examples include aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; basic solvents such as pyridine; or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • THF tetrahydrofuran
  • Examples include aprotic polar solvents such as
  • Compound (3a) is produced by treating compound (8a) with an acid (for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid) in a suitable inert solvent.
  • an acid for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • the treatment temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the acid used, the raw materials, the solvent and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • Ether solvents lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • Compound (3b) is produced from compound (8b) by treating in the same manner as in the production method of compound (3a).
  • Compound (8b) is produced by catalytic reduction of compound (8a) in a suitable inert solvent under normal pressure or pressurized hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used in this reduction reaction include palladium-based catalysts such as palladium carbon, rhodium-based catalysts such as rhodium carbon, platinum-based catalysts such as platinum carbon, and ruthenium-based catalysts such as ruthenium carbon.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on conditions such as reaction temperature, catalyst used, raw material, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the inert solvent include ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Solvents; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • the other compounds represented by the formula (3) are commercially available, or can be produced using a known production method or a production method based thereon.
  • the compound represented by the formula (8a) is produced, for example, by the method shown below.
  • W represents a leaving group (for example, a sulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy)
  • X represents a boronic acid group (—B (OH) 2 ) or a boronic acid ester group (for example, pinacol boronic acid ester group).
  • Y represents a leaving group (for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a sulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy), and Z represents a boronic acid group (—B (OH) 2 ), boronic acid ester groups (such as pinacol boronic acid ester groups), organotin groups (such as —Sn (n-Bu) 4 ), or alkaline earth metals that form organometallic pyridine compounds (For example, magnesium, zinc, etc.). ]
  • Compound (8a) is produced by coupling reaction of compound (9c) and compound (9d) in a suitable inert solvent in the presence of a transition metal catalyst.
  • the reaction can be performed in the presence of a ligand, a base, an additive, or the like as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 10 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the transition metal catalyst used, the raw materials, the solvent and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • transition metal examples include, for example, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine).
  • Palladium chloride (II) dichlorobis (tri-O-tolylphosphine) palladium (II), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] Examples include dichloropalladium (II).
  • ligand examples include, for example, triphenylphosphine, tri-O-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tri-2-furylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylarsine, 1,1′-bis.
  • (Diphenylphosphino) ferrocene 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl and the like.
  • the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine; inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate.
  • organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate.
  • specific examples of the additive include inorganic salts such as lithium chloride, cesium fluoride, copper (I) iodide, and copper (I) bromide.
  • the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as water, acetonitrile, chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • ether solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; and mixed solvents thereof.
  • Compound (9c) is produced by coupling reaction of compound (9b) and alkoxodiboron (for example, bis (pinacolato) diboron) in an appropriate inert solvent in the presence of a transition metal catalyst. .
  • the reaction conditions are the same as in the coupling reaction of compound (9c) and compound (9d) in the previous period.
  • Compound (8a) can also be produced by subjecting compound (9b) and compound (9e) to a coupling reaction.
  • the reaction conditions are the same as the coupling reaction of the compound (9c) and the compound (9d).
  • Compound (9b) is obtained by reacting compound (9a) with a sulfonic acid anhydride (eg, trifluoromethanesulfonic acid anhydride) or sulfonic acid imide [eg, N-phenyl] in a suitable inert solvent in the presence of a base.
  • a sulfonic acid anhydride eg, trifluoromethanesulfonic acid anhydride
  • sulfonic acid imide eg, N-phenyl
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as reaction temperature, base used, raw materials, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal amides such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethylene disilazane It is done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; or a mixed solvent thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • a mixed solvent thereof such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane.
  • the compounds represented by the formulas (4), (5), (6), (9a), (9d) and (9e) in the above production methods are either commercially available, known production methods or modifications thereof. It can be manufactured using a manufacturing method.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. Can be purified. In addition, each intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the optically active form of the compound of the present invention can be produced by using optically active starting materials and intermediates, or by optically resolving the final racemate.
  • Examples of the optical resolution method include a physical separation method using an optically active column and a chemical separation method such as a fractional crystallization method.
  • the diastereomer of the compound of the present invention is produced, for example, by a fractional crystallization method.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) is, for example, a compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable acid in a solvent such as water, methanol, ethanol, and acetone. It can be manufactured by mixing with.
  • the compound of the present invention is a dopamine D 4 receptor agonist, it is a central nervous disease that exhibits symptoms similar to ADHD, for example, autism spectrum disorder (diagnosis and statistical guide for mental disorders 5th edition (DSM- A) autism spectrum disorder in V), which was classified in the conventional DSM-IV as autism, Asperger syndrome, atypical pervasive developmental disorder, and childhood disintegrative disorder), ADHD-like It can be a therapeutic agent for schizophrenia showing symptoms, mood disorder, cognitive dysfunction and the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a central stimulant such as methylphenidate, a selective noradrenaline reuptake inhibitor such as atomoxetine, various schizophrenia therapeutic agents and the like.
  • One of the etiology hypotheses of autism spectrum disorder is the lack of synchrony of neural networks associated with the excitability-inhibitory neurotransmitter imbalance in the cerebral cortex. It has been observed that amplification improves this imbalance.
  • Dopamine D 4 receptor agonists can be amplified ⁇ waves in the cerebral cortex it has been reported.
  • oxytocin a hormone produced in the hypothalamus, has been reported to be involved in social cognition, suggesting an association with autism. Since dopamine D 4 receptor that is highly expressed in oxytocin-producing neurons expressing the hypothalamic paraventricular nucleus, dopamine D 4 receptor agonists, oxytocin producing neurons activated to promote release of oxytocin in the brain It is expected. From the above, a dopamine D 4 receptor agonist can be a therapeutic agent for autism spectrum disorder through the ⁇ -wave amplification effect in the cerebral cortex and the oxytocin release promoting effect in the hypothalamus.
  • the compound of the present invention is suitably used for the treatment of ADHD and autism spectrum disorder.
  • a treatment for ADHD it is particularly preferably used for ADHD whose main symptoms are attention deficit (Inattention), hyperactivity (Hyperactivity), and impulsivity (Impulsivity).
  • the treatment of autism spectrum disorders includes, among other things, persistent deficits in social communication and social interaction, and autism spectrum disorders whose main symptoms are limited repetitive behaviors, interests and activities. Is preferably used.
  • Adrenaline ⁇ 1A receptors are known to be distributed in the sympathetic posterior synapse, and their agonists are known to increase blood pressure by vasoconstriction.
  • the compound of the present invention exhibits a strong and selective action on the dopamine D 4 receptor, and has a weak action on the adrenergic ⁇ 1A receptor, which is another GPCR, thus reducing cardiovascular side effects and increasing safety. High can be expected.
  • the pharmaceutical compound After the pharmaceutical compound is taken into the living body, it undergoes metabolism to change its chemical structure, producing highly reactive intermediates, ie reactive metabolites, and toxicity (liver toxicity, allergy, tissue necrosis, mutagen) Sex, carcinogenicity, etc.).
  • One of the tests for easily evaluating the toxicity risk due to this reactive metabolite is a glutathione (GSH) trapping test using dansylated glutathione (dGSH).
  • GSH glutathione
  • dGSH dansylated glutathione
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like.
  • topical administration agent examples include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids.
  • injections include sterile solutions or suspensions.
  • topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
  • the above-mentioned dosage form is formulated by a usual method together with pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
  • pharmaceutically acceptable carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sucrose, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter Etc.
  • Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
  • injection solutions include solutions, suspensions, and emulsions. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution.
  • the solution can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water.
  • a solution suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, a fragrance, a stabilizer, a sweetener, a solubilizer, a thickener and the like as necessary.
  • a solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention together with a dispersant to water to make it viscous.
  • the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
  • the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present invention for an adult (50 kg body weight). / Day, preferably 0.1 to 300 mg / day, once a day or in 2 to 3 divided doses. It can also be administered once every few days to several weeks.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Q1000 heatating rate: 10 ° C./min
  • TGA thermogravimetry
  • Q500 temperature increase rate: 10 ° C./min
  • Tim extrapolation start temperature
  • Example 1 5- (3 ′, 6′-dihydro-2,4′-bipyridin-1 ′ (2′H) -ylmethyl) -2-methylpyrimidin-4-amine
  • a dimethylformamide solution (3.0 mL) of the compound of Reference Example 1 (180 mg, 0.773 mmol)
  • potassium carbonate 534 mg, 3.87 mmol
  • 5- (chloromethyl) -2-methylpyrimidin-4-amine hydrochloride 150 mg, 0.773 mmol
  • water (30 mL) was added, and the mixture was extracted 6 times with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Triethylamine (27.5 mL, 197 mmol) was added to a dichloromethane solution (420 mL) of the compound of Reference Example 2 (20 g, 85.8 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • sodium triacetoxyborohydride (27.3 g, 129 mmol) were added.
  • Example 3 5- (3-Fluoro-3 ′, 6′-dihydro-2,4′-bipyridin-1 ′ (2′H) -ylmethyl) -2-methylpyrimidin-4-amine
  • Triethylamine (0.0554 mL, 0.398 mmol) was added to a dichloromethane solution (1.5 mL) of the compound of Reference Example 7 (50 mg, 0.199 mmol), stirred at room temperature for 10 minutes, and then the compound of Reference Example 21 (30 mg, 0,0) was added. .219 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (63.3 mg, 0.299 mmol) were added.
  • Example 4 5- (5-Fluoro-3 ′, 6′-dihydro-3,4′-bipyridin-1 ′ (2′H) -ylmethyl) -2-methylpyrimidin-4-amine
  • the title compound (59%) was obtained from the compound of Reference Example 13 by the same method as in Example 3.
  • Example 5 2-Methyl-5- [4- (pyridin-2-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine
  • the title compound (80%) was obtained from the compound of Reference Example 3 by the same method as in Example 1.
  • Extrapolation start temperature 134 ° C to 135 ° C
  • Example 6 2-Methyl-5- [4- (pyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine
  • the title compound (80%) was obtained from the compound of Reference Example 11 by the same method as in Example 1.
  • Example 7 5- [4- (5-Fluoropyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] -2-methylpyrimidin-4-amine
  • a methanol solution (2 mL) of the compound of Reference Example 13 60 mg, 0.24 mmol
  • 10% palladium / carbon 25 mg
  • the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the mixture was filtered through celite and concentrated. The obtained concentrated residue was dissolved in dichloromethane (3 mL), triethylamine (0.067 mL, 0.48 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 8 5- [4- (Isoquinolin-1-yl) piperidin-1-yl] methyl] -2-methylpyrimidin-4-amine
  • potassium carbonate 415 mg, 3.0 mmol
  • potassium iodide 199 mg, 1.2 mmol
  • 5- (chloromethyl) -2 5- (chloromethyl) -2.
  • -Methylpyrimidin-4-amine hydrochloride 233 mg, 1.2 mmol
  • Example 9 5- [4- (Isoquinolin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] -2-methylpyrimidin-4-amine
  • the title compound (7.5%) was obtained from the compound of Reference Example 18 by the same method as in Example 8.
  • Example 10 5- (3 ′, 6′-dihydro-2,4′-bipyridin-1 ′ (2′H) -ylmethyl) -2-ethylpyrimidin-4-amine
  • a methanol solution (3.0 mL) of the compound of Reference Example 1 (233 mg, 1.0 mmol)
  • the compound of Reference Example 23 151 mg, 1.0 mmol
  • sodium cyanoborohydride 126 mg, 2.0 mmol
  • Examples 11 to 28 The compounds of Examples 11 to 28 were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 10.
  • a dimethylformamide solution 1.5 mL
  • potassium carbonate 89.1 mg, 0.645 mmol
  • 5- (chloromethyl) -2-methylpyrimidine 18.3 mg, 0.129 mmol
  • Examples 30-32 The compounds of Examples 30 to 32 were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 29.
  • Example 33 5- [4- (5-Fluoropyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] -2-methylpyrimidine
  • the title compound (34%) was obtained from the compound of Reference Example 13 by the same method as in Example 7.
  • Example 34 5- (3 ′, 6′-dihydro-2,4′-bipyridin-1 ′ (2′H) -ylmethyl) pyrimidin-2-amine Triethylamine (0.036 mL, 0.258 mmol) was added to a dichloromethane solution (1.5 mL) of the compound of Reference Example 1 (30 mg, 0.129 mmol), stirred for 10 minutes at room temperature, and then 2-aminopyrimidine-5-carboxaldehyde. (15.9 mg, 0.129 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (41.0 mg, 0.194 mmol) were added.
  • Examples 35-37 The compounds of Examples 35 to 37 were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 34.
  • Example 38 2-Methyl-5- [2-methyl-4- (pyridin-2-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine Triethylamine (0.192 mL, 1.38 mmol) was added to a dichloromethane solution (3 mL) of the compound of Reference Example 35 (150 mg, 0.60 mmol), stirred for 5 minutes at room temperature, and then the compound of Reference Example 21 (91.0 mg, 0 .66 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (190 mg, 0.90 mmol) were added. After stirring at room temperature for 7 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 39 2-Methyl-5- [2-methyl-4- (pyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine Triethylamine (0.064 mL, 0.46 mmol) was added to a dichloromethane solution (2 mL) of the compound of Reference Example 39 (52.0 mg, 0.21 mmol), stirred at room temperature for 5 minutes, and then the compound of Reference Example 21 (32.0 mg). 0.23 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (67.0 mg, 0.32 mmol) were added. After stirring at room temperature for 6 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 40 2-Methyl-5- [3-methyl-4- (pyridin-2-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine Triethylamine (0.221 mL, 1.6 mmol) was added to a dichloromethane solution (3 mL) of the compound of Reference Example 42 (172 mg, 0.69 mmol), stirred for 5 minutes at room temperature, and then the compound of Reference Example 21 (105 mg, 0.76 mmol). ) And sodium triacetoxyborohydride (219 mg, 1.04 mmol). After stirring at room temperature for 6 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 41 2-Methyl-5- [3-methyl-4- (pyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine Triethylamine (0.123 mL, 1.88 mmol) was added to a dichloromethane solution (3 mL) of the compound of Reference Example 46 (110 mg, 0.44 mmol), stirred for 5 minutes at room temperature, and then the compound of Reference Example 21 (60.0 mg, 0 .44 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (140 mg, 0.66 mmol) were added. After stirring at room temperature for 6 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 42 2-Methyl-5- [4- (pyridin-2-yl) azepan-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine Triethylamine (0.010 mL, 0.07 mmol) was added to a dichloromethane solution (2 mL) of the compound of Reference Example 49 (8.0 mg, 0.03 mmol), stirred at room temperature for 5 minutes, and then the compound of Reference Example 21 (4.0 mg). , 0.03 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (10 mg, 0.05 mmol) were added. After stirring at room temperature for 4 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 43 2-Methyl-5- [4- (pyridin-3-yl) azepan-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine Triethylamine (0.061 mL, 0.44 mmol) was added to a dichloromethane solution (2 mL) of the compound of Reference Example 53 (47 mg, 0.19 mmol), stirred for 5 minutes at room temperature, and then the compound of Reference Example 21 (29 mg, 0.21 mmol). ) And sodium triacetoxyborohydride (60 mg, 0.29 mmol) were added. After stirring at room temperature for 6 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained filtrate was added to a mixture of the compound of Reference Example 3 (2.94 g, 12.5 mmol), dimethylformamide (60 mL) and potassium carbonate (7.71 g, 55.8 mmol). After stirring overnight at room temperature, water (400 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL) and chloroform (300 mL ⁇ twice). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol), and further purified by amino column chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the title compound (2.25 g, 64%).
  • Example 45 2,4-Dimethyl-5- [4- (pyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidine
  • the title compound (86%) was obtained from the compound of Reference Example 11 by the same method as in Example 44.
  • Example 46 5- [4- (5-Fluoropyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-2-amine
  • the title compound (34%) was obtained from the compound of Reference Example 13 by the same method as in Example 7.
  • Example 47 2-Methyl-5- [4- (1,3-thiazol-2-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine
  • the title compound (13%) was obtained from the compound of Reference Example 55 by the same method as in Example 1.
  • Example 48 5- [4- (5-Fluoropyridin-3-yl) piperidin-1-ylmethyl] -2,4-dimethylpyrimidine
  • the compound of Reference Example 56 (253 mg, 1.00 mmol), 2,4-dimethylpyrimidine-5-carboxylic acid (152 mg, 1.00 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (135 mg, 1.00 mmol) and 1- (3-
  • a mixture of (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 230 mg, 1.20 mmol
  • triethylamine (418 ⁇ L, 3.00 mmol) and N, N-dimethylformamide (2 mL) was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Examples 49-50 The compounds of Examples 49 to 50 were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 48.
  • Examples 51-56 The compounds of Examples 51 to 56 were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 10.
  • Example 57 2-Methyl-5- [4- (4-methylpyridin-2-yl) piperidin-1-ylmethyl] pyrimidin-4-amine
  • a 1,4-dioxane solution (1.5 mL) of the compound of Reference Example 57 (276 mg, 1.00 mmol) was added 4 mol / L-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (3.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. . Thereafter, the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was washed with ethyl acetate. Subsequently, the title compound (13%) was obtained from the obtained product by the same method as in Example 10.
  • Reference example 1 1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-2,4'-bipyridine dihydrochloride
  • a 1,4-dioxane solution (3.2 mL) of the compound of Reference Example 4 (327 mg, 1.26 mmol) was added 4 mol / L-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (6.5 mL). After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off to obtain the title compound (293 mg, 99%).
  • Reference example 2 1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-3,4'-bipyridine dihydrochloride To a 1,4-dioxane solution (7.0 mL) of the compound of Reference Example 5 (1.17 g, 4.49 mmol), a 4 mol / L-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (14 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated. Diethyl ether (7.0 mL) was added to the obtained concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the precipitate was collected by filtration.
  • Reference Examples 7-20 In accordance with the method described in Reference Examples 1-6 above, 1-N-Boc-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] -dioxaborolan-2-yl) -3, The compounds of Reference Examples 7 to 20 were synthesized from 6-dihydro-2H-pyridine.
  • Reference Example 21 4-Amino-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Water (65 mL) and Raney nickel (50 g) were added to a formic acid solution (150 mL) of the compound of Reference Example 22 (50.0 g, 373 mmol). The mixture was heated to reflux for 15 minutes, cooled to room temperature, filtered through celite, 28% aqueous ammonia (220 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration. The filtered product was washed with water (30 mL) and chloroform (30 mL ⁇ twice), and dried under reduced pressure.
  • acetamidine hydrochloride 100 g, 1060 mmol was added to a methanol solution (320 mL) of sodium methoxide (57.2 g, 1060 mmol) under ice-cooling, stirred for 15 minutes, and then filtered to prepare a methanol solution of acetamidine.
  • This methanol solution of acetamidine was added dropwise to the previous reaction mixture over a period of 15 minutes within a temperature range of ⁇ 20 ° C. to ⁇ 10 ° C., stirred at ⁇ 15 ° C.
  • Reference Example 23 4-Amino-2-ethylpyrimidine-5-carbaldehyde Raney nickel (1.0 g) was added to a 70% acetic acid solution (5.0 mL) of the compound of Reference Example 24 (148 mg, 1.00 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 32 hours in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the reaction mixture was filtered through Celite and concentrated. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the concentrated residue until pH 9 and extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (107 mg, 71%).
  • Reference Examples 25-30 The compounds of Reference Examples 25 to 30 were synthesized from ethoxymethylenemalononitrile according to the method described in Reference Examples 23 to 24 above.
  • Reference Example 33 Ethyl 2-methyl-4- (methylamino) pyrimidine-5-carboxylate To a mixture of the compound of Reference Example 34 (7.28 g, 40.0 mmol) and phosphorus oxychloride (80 mL) was added triethylamine (5.0 mL, 36.0 mmol) at 30 ° C. The mixture was stirred at 40 ° C. for 50 minutes and concentrated. Chloroform (400 mL) was added to the obtained concentrated residue, the mixture was poured into ice water (400 mL), and the organic layer was extracted.
  • the organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) and saturated brine (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the obtained concentrated residue was dissolved in a tetrahydrofuran solution (60 mL), methylamine (6.21 g, 200 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, chloroform (400 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated brine (200 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Reference Examples 42 to 45 The compounds of Reference Examples 42 to 45 were synthesized from 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methylpiperidin-4-one according to the method described in Reference Examples 35 to 38 above.
  • Reference Examples 49-52 The compounds of Reference Examples 49 to 52 were synthesized from 1- (tert-butoxycarbonyl) -homopiperazin-4-one according to the method described in Reference Examples 35 to 38 above.
  • Reference Examples 55-63 In accordance with the method described in Reference Examples 1-6 above, 1-N-Boc-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] -dioxaborolan-2-yl) -3, The compounds of Reference Examples 55 to 63 were synthesized from 6-dihydro-2H-pyridine.
  • G protein-dependent pathway of the present invention compounds on G-protein-dependent pathway of dopamine D 4 receptor, G protein guanosine triphosphate (Guanosine triphosphate: GTP) that binds, G protein is activated, It is a pathway that transmits signals into cells via second messengers.
  • GPCRs are activated by a ligand
  • G protein binds to GPCRs
  • GTP binds to G ⁇ which is one of G protein subunits
  • G ⁇ subunits dissociate.
  • the activated G ⁇ transmits a signal into the cell by adjusting intracellular cAMP concentration through activation and inhibition of adenylate cyclase and adjusting intracellular calcium concentration through activation of phospholipase C.
  • G protein-dependent pathway activity can be measured by measuring the amount of intracellular cAMP and the concentration of intracellular calcium.
  • the effect of the compounds of the present invention on the G protein-dependent pathway, together with the dopamine D 4 receptor was measured by measuring the effect on dopamine D 2 , adrenaline ⁇ 1 , ⁇ 2 receptor and evaluating the receptor selectivity. did.
  • Human dopamine D 2 and D 4 receptors, human adrenergic ⁇ 1 and ⁇ 2 receptors, calcium-binding photoprotein aequorin and G ⁇ 16 cDNA were obtained by PCR. Plasmids expressing each receptor, aequorin and G ⁇ 16 were prepared, and these were introduced into CHO cells (chinese hamster ovary cells) or HEK293 cells (human embryonic kidney 293 cells) to prepare expression cell lines.
  • G protein-dependent pathway activity measurement Test Example 1 Evaluation of agonist activity and selectivity for receptors
  • G protein-dependent agonist activity and antagonist activity were measured as follows using intracellular calcium concentration as an index.
  • CHO-K1 or HEK293 cell line introduced with D 2 , D 4 , ⁇ 1A , ⁇ 2A gene was seeded on a 384-well plate, cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 24 hours, and then coelenterazine was taken up beforehand.
  • the compound of the present invention dissolved in DMSO was added to the cells, and the change in the amount of luminescence was measured with FDSS (manufactured by Hamamatsu Photonics).
  • the luminescence level of wells to which the compound of the present invention was not added was set to 0%, and the luminescence level of wells to which 10 ⁇ M endogenous ligand (dopamine or adrenaline) was added instead of the compound of the present invention was set to 100%.
  • the maximum activity (Emax) of the inventive compound was calculated.
  • the inhibitory activity of the compound of the present invention against the endogenous ligand when the amount of luminescence in the well to which only 10 ⁇ M endogenous ligand was added was taken as 100% was calculated.
  • the EC 50 value is calculated as the reaction concentration corresponding to 50% of the compound Emax of the present invention, and the IC 50 value is calculated as the concentration of the compound of the present invention that inhibits 50% of Emax of the endogenous ligand.
  • G-protein-independent pathway of the compound of the present invention G-protein-independent pathway of dopamine D 4 receptor, an intracellular signal transduction pathways G protein is not involved.
  • GPCRs are activated by a ligand
  • GRKs G protein coupled receptor kinase
  • ⁇ arrestin binds to the phosphorylated GPCR.
  • MAPKs mitogen-actiated protein kinases
  • PBB protein kinase B
  • PI3 kinase Phosphoinositide 3-kinase
  • NF ⁇ B neurotroph factor-kappa B
  • G protein-independent pathway activity can be measured by examining the ability of ⁇ -arrestin to recruit GPCRs.
  • the effect on G-protein-independent pathways for dopamine D 4 receptor of the present invention compounds the evaluation by examining the recruitment ability of intracellular calcium concentration and ⁇ -arrestin was performed.
  • ProLinkTM Enzyme Acceptor
  • G protein-independent pathway activity measurement Test Example 2 Evaluation of effects on G protein-independent pathway for D 4 receptors
  • the activity of the G protein-independent pathway was measured as follows using ⁇ -arrestin's recruitment ability as an index.
  • the cell line into which the gene had been introduced was seeded in a 384-well plate and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 24 hours, and then the compound of the present invention dissolved in DMSO was added and left at 37 ° C. for 90 minutes.
  • a buffer containing a ⁇ -galactosidase reaction substrate (PathHunter Cell Assay Buffer, manufactured by DiscoverRx) was added, and the amount of luminescence was measured using FDSS (manufactured by Hamamatsu Photonics).
  • the maximum activity (Emax) of the compound of the present invention is defined by setting the luminescence amount of the well to which the compound of the present invention is not added to 0% and the luminescence amount of the well to which 10 ⁇ M endogenous ligand (dopamine) is added instead of the compound of the present invention as 100%. ) was calculated.
  • the EC 50 value is calculated as a reaction concentration corresponding to 50% of the compound Emax of the present invention.
  • Test Example 3 Evaluation of bioavailability Rat PK Test the pharmacokinetics of the compound of the present invention can be evaluated.
  • SD or WKY 7-week-old rats are administered intravenously in physiological saline solution or orally in carboxymethylcellulose suspension solution or methylcellulose suspension solution, and blood is collected at the following times, respectively. did.
  • Intravenous administration 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours and 24 hours after administration
  • Oral administration 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours after administration
  • plasma was obtained from the blood collected for 24 hours, the drug concentration in plasma was measured by LC-MS, and the pharmacokinetic parameters were calculated from this concentration transition.
  • Test Example 4 Evaluation of brain migration Rat Brain Translocation Test This test can evaluate the brain translocation of the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention is subcutaneously administered in a physiological saline solution or orally in a methylcellulose suspension solution to SD-type or WKY-type 7-week-old rats, 0.5 hours, 1 hour or 2 hours after administration.
  • Plasma and brain were collected, and drug concentrations in plasma and brain were measured by LC-MS.
  • Serum and brain protein binding rates of the compounds of the present invention were measured using equilibrium dialysis.
  • Kp, uu, brain (Brain compound concentration ⁇ (100 ⁇ protein binding rate in brain (%)) / 100) / (plasma compound concentration ⁇ (100 ⁇ plasma protein binding rate (%)) / 100)
  • Test Example 3 The results of Test Example 3 and Test Example 4 are shown in Table 19.
  • a comparative example is the result of having similarly tested about the compound as described in Example 14 of patent document 1.
  • FIG. 1 A comparative example is the result of having similarly tested about the compound as described in Example 14 of patent document 1.
  • Test Example 5 Assessment of hepatotoxicity risk dansylated glutathione (dGSH) trapping assay
  • the compounds of the present invention were metabolized in liver microsomes, and reactive metabolites that react with dansylated glutathione (dGSH) were detected and quantified.
  • the metabolic reaction was measured using a screening robot (Tecan), and the metabolite-dGSH conjugate concentration was measured using a fluorescence detection UPLC system (Waters).
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO to prepare a 10 mmol / L test substance solution.
  • a microsome solution was prepared by mixing 7.6 mL of potassium phosphate buffer (500 mmol / L, pH 7.4), 1.9 mL of human liver microsome (Xenotech, 20 mg protein / mL), and 1.27 mL of pure water. .
  • a microsome (dGSH ( ⁇ )) solution was prepared by adding 0.67 mL of pure water to 3.78 mL of the microsome solution. 1.14 mL of dGSH solution (20 mmol / L) was added to 6.48 mL of microsome solution to prepare a microsome (dGSH (+)) solution.
  • a cofactor solution was prepared by dissolving 80.9 mg of NADPH in 30 mL of pure water.
  • a reaction stopping solution was prepared by dissolving 33 mg of Tris (2-carboxyethyl) phosphine (TECP) in 115 mL of methanol.
  • TECP Tris (2-carboxyethyl) phosphine
  • reaction 12 ⁇ L of the test substance solution was mixed with 388 ⁇ L of pure water, and 50 ⁇ L each was dispensed into 6 wells in a 96-well plate. The 6 wells were divided into 3 groups of 2 wells, which were designated as “reaction group”, “unreacted group” and “dGSH non-added group”, respectively.
  • the microsome (dGSH (+)) solution was added to the “reaction group” and “unreacted group”, and 50 ⁇ L of the microsome (dGSH ( ⁇ )) was added to the “dGSH non-addition group”.
  • Cofactor solution was added to the “reaction group” and “dGSH non-added group”, and 50 ⁇ L of pure water was added to the “non-reacted group”. After incubation at 37 ° C. for 60 minutes, 450 ⁇ L of reaction stop solution was added to stop the reaction.
  • Test Example 5 The results of Test Example 5 are shown in Table 20.
  • a comparative example is the result of having similarly tested about the compound as described in Example 14 of patent document 1.
  • the compound of the comparative example showed a dGSH covalent bond amount of 0.777 ⁇ M.
  • the dGSH covalent bond amounts of the compounds of Examples 2, 5, 33, 36, 37, 44, 45, and 46 were all below the detection limit.
  • Test Example 6 Evaluation of Pharmacological Action for Hyperactivity in SHR Rats SHR rats in early childhood are widely recognized as highly relevant ADHD models.
  • the inhibitory action when the compound of the present invention was administered to the hyperactive behavior in the open field environment in the rat was evaluated.
  • the compounds of the present invention were orally administered to 7-week-old SHR rats, and the amount of exercise for 90 minutes was measured after 30 minutes.
  • SuperMex Moromachi Kikai Co., Ltd.
  • the total exercise amount for 90 minutes was treated statistically by expressing the inhibition rate (%) as a numerical value of 0 to 100, based on the exercise amount of the vehicle administration group.
  • the compounds of Example 2 and Example 5 suppressed the hyperactivity behavior exhibited by SHR rats.
  • Example 7 Evaluation of pharmacological action against carelessness in SHR rats In this rat, a low spontaneous alternation behavior rate was observed in the Y-shaped maze test as compared to the background animals WKY rats. Therefore, the compound of the present invention was pretreated and the effect on attention function was evaluated.
  • the compounds of the present invention were orally administered to 4-week-old SHR rats, and the spontaneous alternation behavior rate was measured for 8 minutes from 30 minutes later. The improvement rate (%) was shown as a numerical value based on the spontaneous alternation behavior rate of the vehicle administration group.
  • a Y-shaped maze device made of black acrylic: 450 mm ⁇ 100 mm ⁇ 350 mm, Horikawa Seisakusho was used for the experiment.
  • the compounds of Example 2 (administered at 10 mg / kg) and Example 5 (administered at 1 mg / kg) showed a significant improvement in alternation behavior rate (see FIGS. 1 and 2).
  • Test Example 8 Evaluation of Pharmacological Action for Social Disorders in Embryonic Valproic Acid Administered Rats Rats exposed to valproic acid at 12.5 days of fetal life are widely recognized as highly valid autism models. In this rat, social cognitive impairment is observed in the three-chamber test, which is a social evaluation test. Therefore, the compound of the present invention was pretreated, and the improvement effect on social cognition was evaluated. For the experiment, a social cage (600 mm ⁇ 400 mm ⁇ 220 mm, Muromachi Kikai Co., Ltd.) was used.
  • the compound of the present invention was orally administered to a 3-week-old gestational valproic acid-treated rat, and after 30 minutes, the approach time to the rat or a new object was measured for 10 minutes. The ratio of the approach time to the rat when the approach time to the new object was 100% was calculated, and the improvement rate (%) was evaluated based on the result of the vehicle administration group.
  • the oral administration (1 mg / kg) of the compound of Example 5 was 27.6%, and a significant increase in the approach time to the rat was observed.
  • the compounds of the present invention because they exhibit a high selectivity act on dopamine D 4 receptor are useful as therapeutic agents, such as attention deficit hyperactivity disorder.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、ドパミンＤ４受容体に対して選択性の高い作用を示し、注意欠陥多動性障害等の治療剤として有用な環状アミノメチルピリミジン誘導体及びその薬学上許容される塩を提供する。具体的には、式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。 ［式中、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；Ｒａは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基等を表し（ただし、Ｒａがアミノ基のときは、Ｒｂは水素原子である。）；Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を表し；Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子等を表し；環Ｑは、置換されていてもよいピリジル基、または置換されていてもよいイソキノリニル基を表し；破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。]

Description

環状アミノメチルピリミジン誘導体
　本発明は、選択的ドパミンＤ４受容体アゴニスト作用を有する環状アミノメチルピリミジン誘導体およびその塩、並びに該誘導体を有効成分とする中枢神経系疾患治療剤に関する。詳しくは環状アミノメチル基の環上にピリジル基またはイソキノリニル基を有する環状アミノメチルピリミジン誘導体およびその塩、並びに該誘導体を有効成分とする注意欠陥多動性障害等の治療剤に関する。
　ドパミンＤ４受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（G protein-coupled receptors: GPCRs）の一つであり、注意行動や認知機能に関連する前頭連合野で高発現していることから、ドパミンＤ４受容体アゴニストは、注意欠陥多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder: ADHD）などの高次機能に係わる中枢神経系疾患の治療薬として期待されている。ＡＤＨＤは、小児期に発症する、不注意行動（inattention）、多動性（hyperactivity）および衝動性（impulsivity）を中核症状とする発達障害の一つであり、成人期に至っても中核症状が持続することが知られている。そして、ＡＤＨＤの薬物療法における第一選択薬として、中枢神経刺激薬メチルフェニデートが用いられている。メチルフェニデートの治療効果は、神経伝達物質ドパミンの遊離に関わるドパミントランスポーターの機能調節に基づくと考えられており、即効性を示す。しかし、メチルフェニデートには、薬物依存や乱用のリスク、および動悸や頻脈、血圧変動など心臓血管系に対する副作用のリスクがある。薬物依存形成の小さいＡＤＨＤ治療剤としては、非中枢神経刺激薬である選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤アトモキセチンが選択される。しかし、アトモキセチンは、治療効果の発現までに十分な投与期間が必要とされる。これらのことから、薬物依存リスクや心臓血管系副作用が軽減され、速やかな薬効発現を示すＡＤＨＤ治療剤の開発が望まれている。
　ＡＤＨＤ患者には、ドパミントランスポーター遺伝子やドパミンＤ４受容体遺伝子の変異が認められることが報告されている（例えば、非特許文献１を参照）。また、ドパミンＤ４受容体遺伝子の第３エクソン内の４８ｂｐの７回繰り返し配列の遺伝子多型を有する児童に、大脳皮質の発達遅延が認められている（例えば、非特許文献３を参照）。そして、ドパミンＤ４受容体は、注意行動や認知機能に関連する前頭連合野で高発現している（例えば、非特許文献２を参照）。これらのことから、ドパミンＤ４受容体が注意・認知機能に関連すると考えられている。加えて、ドパミンＤ４受容体は、薬物依存に関わる側坐核で発現していないことが知られている。
　以上のことから、ドパミンＤ４受容体に選択的にアゴニスト作用を示す薬剤は、ドパミン作動性神経が係わる中枢神経系疾患治療薬、殊にＡＤＨＤに対して速やかな薬効を示すと共に薬物依存性等の副作用が軽減されたＡＤＨＤ治療薬として期待されている。
　特許文献１には、下記式Ｉで表されるドパミンＤ４受容体リガンド、および当該化合物がドパミン系の障害により引き起こされる疾患（例えば、精神分裂病のような精神病）の制御又は予防に有用であることが開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ１とＲ２は、個々に低級アルキル又はアミノを表し；
Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 を表し；
Ｂは、Ａ４、Ａ５及びＡ６では水素を表し；
Ａ１～Ａ６では：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 を表し；
Ａ４～Ａ６では低級アルコキシを表し；そしてＡ１及びＡ２では低級アルキル、スチリル、フェニルエチニル又はベンゾイルオキシ－低級アルキルを表し；
ｎは、０～２を表し；
ｍ、ｐは、０、１を表し；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ又はニトロを表す。］
　前記化合物は、Ｂの定義にヘテロアリール環を有する置換基を含んでおらず、本発明化合物と化学構造が異なる。
特表平１１－５００７４５号公報
Biological Psychiatry 2005, 57, 1313. Archives of General Psychiatry, 2007, 64, 921. The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, 1997, 282, 1020.
　本発明の課題は、中枢神経系疾患治療薬として有用な新規な選択的ドパミンＤ４受容体アゴニストを提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下、必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が優れた選択的ドパミンＤ４受容体アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、
　ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
　Ｒａは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
　Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、または１～２個の同一又は異なるＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒａがアミノ基のときは、Ｒｂは水素原子である。）；
　Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を表し；
　Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ１－６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～８員のシクロアルカン環または３員～８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～２個の基で置換されていてもよい。）；
　環Ｑは、置換されていてもよい５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基を表し；
　破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
〔２〕式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、
　ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
　Ｒａは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
　Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、または１～２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒａがアミノ基のときは、Ｒｂは水素原子である。）；
　Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を表し；
　Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ１－６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～８員のシクロアルカン環または３員～８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～２個の基で置換されていてもよい。）；
　環Ｑは、置換されていてもよいピリジル基、または置換されていてもよいイソキノリニル基を表し；
　破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
〔３〕環Ｑが、下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）または（２ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒｅ１およびＲｅ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表す。）で表される基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔４〕ＲａがＣ１－４アルキル基である、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔５〕Ｒａがアミノ基であり、Ｒｂが水素原子である、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔６〕Ｒｂが、Ｃ１－６アルキル基、またはアミノ基である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔７〕Ｒｂがアミノ基である、〔１〕～〔４〕および〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔８〕Ｒｃ１およびＲｃ２がいずれも水素原子である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔９〕Ｒｄ１およびＲｄ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔１０〕Ｒｄ１およびＲｄ２がいずれも水素原子である、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔１１〕環Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、〔３〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔１２〕環Ｑが、式（２ａ）で表される基である、〔１１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔１３〕環Ｑが、式（２ｂ）で表される基である、〔１１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔１４〕Ｒｅ１およびＲｅ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはフッ素原子である、〔３〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔１５〕破線を含む結合が単結合である、〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
〔１６〕下記式のいずれかで表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔１７〕〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔１８〕〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療剤。
〔１９〕〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害の治療剤。
〔２０〕注意欠陥多動性障害が注意欠陥（Inattention）を主症状とする障害である、〔１９〕に記載の治療剤。
〔２１〕注意欠陥多動性障害が多動性（Hyperactivity）を主症状とする障害である、〔１９〕に記載の治療剤。
〔２２〕注意欠陥多動性障害が衝動性（Impulsivity）を主症状とする障害である、〔１９〕に記載の治療剤。
〔２３〕〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の治療剤。
〔２４〕自閉症スペクトラム障害が社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥を主症状とする障害である、〔２３〕に記載の治療剤。
〔２５〕自閉症スペクトラム障害が制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする障害である、〔２３〕に記載の治療剤。
〔２６〕〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療方法。
〔２７〕注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療剤を製造するための、〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
〔２８〕注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療に用いるための、〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
　本発明化合物は、ドパミンＤ４受容体に対して選択的な強い作用を示し、他のＧＰＣＲであるアドレナリンα１Ａ受容体やα２Ａ受容体への作用が弱い。加えて、本発明化合物は、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高く、脳移行性が優れており、さらに肝毒性リスクも低い。したがって、本発明化合物は、薬物依存性を持たず、心臓血管系の副作用が軽減され、低用量で速やかに薬効が発現する、安全性の高い優れた中枢神経系疾患治療薬（例えば、注意欠陥多動性障害の治療薬など）として有用である。
試験例７の実施例２の化合物投与群の交替行動率改善作用を示すグラフである。 試験例７の実施例５の化合物投与群の交替行動率改善作用を示すグラフである。
　以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル基」である。「Ｃ１－６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル基」は、３員～６員の単環式の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３－５シクロアルキル基」である。「Ｃ３－６シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ基」である。「Ｃ１－６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」としては、例えば、５員～１０員の単環式もしくは二環式の１～３個窒素原子を含有する芳香族基等が挙げられる。該基は、さらに硫黄原子および酸素原子からなる群から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上含有していてもよい。好ましくは、ピリジル基およびイソキノリニル基が挙げられ、より好ましくは、ピリジル基が挙げられる。
　「５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 のヘテロアリール基の場合には、２－ピリジル基、３－ピリジル基、または４－ピリジル基であることを意味する。
　更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される場合には、１－ベンゾイミダゾリル、または２－ベンゾイミダゾリルの他に、４－、５－、６－または７－ベンゾイミダゾリルであってもよい。
　「Ｒｄ１およびＲｄ２が、結合する炭素原子と一緒になって、３員～８員のシクロアルカン環または３員～８員のシクロアルケン環を形成してもよい」とは（１）Ｒｄ１およびＲｄ２が、環状アミノ基中の同一の炭素原子に結合して、環状アミノ基とスピロ環を形成する場合、および（２）Ｒｄ１およびＲｄ２が、環状アミノ基中の異なる炭素原子に結合して、環状アミノ基と縮合環もしくはビシクロ環を形成する場合が挙げられる。具体例としては、下記に示す基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　「置換されていてもよい５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換されていてもよいイソキノリニル基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基（該基は１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（４）シアノ基、
（５）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（６）ヒドロキシ基、
（７）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）
（８）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基（該基は１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（９）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）
（１０）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（該基は１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（１１）アミノスルホニル基（該アミノは、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
　好ましくは、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基（該基は１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　「ｎおよびｍ」は、それぞれ独立して１または２であり；好ましくは、ｎは１であり、ｍは１である。
　「破線を含む結合」は単結合または二重結合であり；好ましくは、単結合である。
　本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；およびギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
　式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
　式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が種々の立体異性を生じる場合もある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
製造法
　本発明化合物は、例えば、下記製造法１～３に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてそれぞれ塩として用いてもよい。
　下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件以外で変化する場合、または説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)）などに記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護の具体例としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 〔式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ１、Ｒｄ２、環Ｑ、破線を含む結合は、前記〔１〕と同義であり、ＬＧは、脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基など））等を表す。〕
　化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で化合物（３）を化合物（４）と反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下、さらには相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｂ）で表される化合物は、化合物（３）、式（５）で表されるアルデヒドまたはケトン、および還元剤を用い、適当な不活性溶媒中で還元的アミノ化反応することによっても製造される。当該反応は必要に応じて塩基または酸の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される還元剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　還元剤の具体例としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物やジボランやボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸や塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。
　溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、不活性溶媒中、化合物（７）を還元剤と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　化合物（７）は、化合物（３）を、縮合剤の存在下、不活性溶媒中、式（６）で表されるカルボン酸と反応させることにより製造される。当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　化合物（７）は、化合物（３）を、塩基の存在下、不活性溶媒中、化合物（６）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ－カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）などが挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法２
　式（３）で表される化合物のうち、式（３ａ）および式（３ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、ｍ、ｎ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｅ１およびＲｅ２は前記〔１〕と同義である。）
　化合物（３ａ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（８ａ）を酸（例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸など）で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　化合物（３ｂ）は、前記化合物（３ａ）の製造方法と同様に処理して、化合物（８ｂ）から製造される。
　化合物（８ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（８ａ）を接触還元して製造される。この還元反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム炭素等のパラジウム系の触媒、ロジウム炭素等のロジウム系の触媒、白金炭素等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒が挙げられる。反応温度は通常０℃から５０℃の範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　他の式（３）で表される化合物は、市販されているか、公知の製造法あるいはそれに準じた製造法を用いて製造することができる。
製造法３
　式（８ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 〔式中、ｍ、ｎ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｅ１およびＲｅ２は前記〔１〕と同義である。Ｗは、脱離基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基など）を表し、Ｘは、ボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）２）またはボロン酸エステル基（例えば、ピナコールボロン酸エステル基など）を表し、Ｙは、脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基など）を表し、Ｚは、ボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル基（例えば、ピナコールボロン酸エステル基など）、有機スズ基（例えば、－Ｓｎ（ｎ－Ｂｕ）４など）、または有機金属ピリジン化合物を形成するアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、亜鉛など）を表す。〕
　化合物（８ａ）は、遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（９ｃ）と化合物（９ｄ）をカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて配位子、塩基、添加剤等の存在下で行うことができる。反応温度は通常－１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される遷移金属触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　遷移金属の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ－Ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－Ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－２－フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）等の無機塩が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　化合物（９ｃ）は、遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（９ｂ）とアルコキソジボロン（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなど）等をカップリング反応させることにより製造される。反応条件は、前期の化合物（９ｃ）と化合物（９ｄ）とのカップリング反応と同様である。
　化合物（８ａ）は、化合物（９ｂ）と化合物（９ｅ）をカップリング反応させることによっても製造される。反応条件は、前記の化合物（９ｃ）と化合物（９ｄ）とのカップリング反応と同様である。
　化合物（９ｂ）は、化合物（９ａ）を、塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で、スルホン酸無水物（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等）またはスルホン酸イミド［例えば、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等］と反応させることにより製造される。反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチレンジシラザン等の金属アミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　上記各製造法における、式（４）、（５）、（６）、（９ａ）、（９ｄ）および（９ｅ）で表される化合物は、市販されているか、公知の製造法あるいはそれに準じた製造法を用いて製造することができる。
　上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法などの化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。
　式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸と混合することで製造することができる。
　本発明化合物は、ドパミンＤ４受容体アゴニストであることから、ＡＤＨＤと類似の症状を示す中枢神経性疾患、例えば、自閉症スペクトラム障害（精神障害の診断と統計の手引き第5版(DSM-V)における自閉症スペクトラム障害であって、従来のDSM-IVにおいて、自閉症、アスペルガー症候群、非定型広汎性発達障害、および小児崩壊性障害と分類されていた診断名）、ＡＤＨＤ様の症状を示す統合失調症、気分障害、認知機能障害などの治療剤になり得る。本発明化合物は、メチルフェニデート等の中枢刺激薬、アトモキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、種々の統合失調症治療剤などと組み合わせて用いることができる。
　自閉症スペクトラム障害の病因仮説の一つとして、大脳皮質における興奮性―抑制性神経伝達物質の不均衡に伴う神経ネットワーク同調性の欠如が想定されており、高周波帯の脳波であるγ波の増幅がこの不均衡を改善することが認められている。ドパミンＤ４受容体アゴニストは大脳皮質においてγ波を増幅させることがこれまで報告されている。
　一方、視床下部において生成されるホルモンであるオキシトシンは、社会性認知に関与することが報告されており、自閉症との関連が示唆されている。ドパミンＤ４受容体は視床下部室傍核に発現するオキシトシン産生ニューロンに高発現していることから、ドパミンＤ４受容体アゴニストは、オキシトシン産生ニューロンを活性化し、脳内でオキシトシンの遊離を促進することが期待される。
　以上のことから、ドパミンＤ４受容体アゴニストは、大脳皮質におけるγ波の増幅作用、および視床下部におけるオキシトシン遊離促進作用を介した、自閉症スペクトラム障害の治療薬となり得る。
　本発明化合物は、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害の治療に好適に用いられる。
　ＡＤＨＤの治療としては、特に、注意欠陥（Inattention）、多動性（Hyperactivity）、および衝動性（Impulsivity）を主症状とするＡＤＨＤに好適に用いられる。
　自閉症スペクトラム障害の治療としては、特に、社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥、および制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする自閉症スペクトラム障害に好適に用いられる。
　アドレナリンα１Ａ受容体は、交感神経のシナプス後部に分布し、その作動薬は血管収縮作用により血圧上昇をもたらすことが知られている。
　本発明化合物は、ドパミンＤ４受容体に対して選択的な強い作用を示し、他のＧＰＣＲであるアドレナリンα１Ａ受容体への作用が弱いことから、心臓血管系の副作用が軽減され安全性が高いことが期待できる。
　医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現させることがある。この反応性代謝物による毒性リスクを簡易に評価する試験の一つとして、ダンシル化されたグルタチオン（ｄＧＳＨ）を用いたグルタチオン（ＧＳＨ）トラッピング試験がある。ｄＧＳＨ共有結合量の値が高い化合物ほど、全身に曝露された場合、上記の毒性リスクが高まる。
　本発明化合物は、ｄＧＳＨ共有結合量の値が極めて低いことから（試験例５）、肝毒性等リスクが低く、長期にわたって安全に投与できることが期待される。
　本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
　上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
　薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、白糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
　注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水－プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
　化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳ等を用いて行った。なお、参考例および実施例におけるアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノカラムを用いた。ＬＣ－ＭＳは下記表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ．Ｔ．）はＬＣ－ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡインスツルメント社製Ｑ１０００（昇温速度：１０℃／分）を使用した。熱重量測定（ＴＧＡ）はＴＡインスツルメント社製Ｑ５００（昇温速度：１０℃／分）を使用した。
　示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）においては±５℃が許容される。
　本明細書において次の略号を使用することもある。参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ基：メチル基
Ｅｔ基：エチル基
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ｓ：シングレット（singlet）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
ｂｒ：ブロード（broad）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
実施例１
５－（３’，６’－ジヒドロ－２，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－イルメチル）－２－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　参考例１の化合物（１８０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍＬ）に炭酸カリウム（５３４ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）と５－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン－４－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で６回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から５：５まで）で精製した後、アミノカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５７：４３から１２：８８まで）で精製した。得られた精製物に酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、ｎ－ヘキサン（１．５ｍＬ）を加え、さらに、室温で３０分間撹拌し、析出物をろ取し、表題化合物（１０７ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.76-2.62 (4H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 3.57 (2H, s), 6.63 (1H, brs), 7.18-7.13 (1H, m), 7.37 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.56 (1H, brd, J = 5.0 Hz).
実施例２
５－（３’，６’－ジヒドロ－３，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－イルメチル）－２－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　参考例２の化合物（２０ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４２０ｍＬ）に氷冷下トリエチルアミン（２７．５ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌後、氷冷下、参考例２１の化合物（１２．９ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７．３ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８．２ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２０時間撹拌した。その後、反応混合物に氷冷下、１０％炭酸カリウム水溶液（４２０ｍＬ）を加え、有機層を分抽し、さらにクロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９７：３まで）で精製し、表題化合物（１９．７ｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 2.61-2.52 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.16 (2H, dd, J = 2.9, 2.9 Hz), 3.56 (2H, s), 6.16-6.10 (1H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 7.65 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 2.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.66 (1H, brd, J = 2.0 Hz).
実施例３
５－（３－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－２，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－イルメチル）－２－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　参考例７の化合物（５０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０５５４ｍＬ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌後、参考例２１の化合物（３０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６３．３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９７：３まで）で精製し、表題化合物（４５．０ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.77-2.67 (4H, m), 3.23-3.16 (2H, m), 3.57 (2H, s), 6.57-6.52 (1H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 11.6, 8.3, 1.5 Hz), 7.97 (1H, s), 8.38 (1H, ddd, J = 3.1, 1.5, 1.5 Hz).
実施例４
５－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－３，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－イルメチル）－２－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　参考例１３の化合物から、実施例３と同様の手法により、表題化合物（５９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.13-3.19 (2H, m), 3.56 (2H, s), 6.15-6.21 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.36 (1H, brd, J = 2.6 Hz), 8.48 (1H, brs).
実施例５
２－メチル－５－［４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　参考例３の化合物から、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８０％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.77-2.00 (4H, m), 2.11 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.66-2.78 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.53-8.57 (1H, m).

補外開始温度：１３４℃～１３５℃
実施例６
２－メチル－５－［４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　参考例１１の化合物から、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８０％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.77-2.00 (4H, m), 2.11 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.66-2.78 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.53-8.57 (1H, m).
実施例７
５－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イルメチル］－２－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　参考例１３の化合物（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、セライトろ過し濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌後、参考例２１の化合物（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：1.65-1.76 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 2H).
実施例８
５－［４－（イソキノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル］メチル］－２－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　参考例１５の化合物（２８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５．０ｍＬ）に炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１９９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と５－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン－４－アミン塩酸塩（２３３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１８時間撹拌後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０．０ｍｇ，９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.96-3.06 (2H, m),  3.53 (2H, s), 3.65-3.75 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.65-7.71 (1H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.87-7.94 (2H, m), 8.30-8.38 (2H, m).
実施例９
５－［４－（イソキノリン－３－イル）ピペリジン－１－イルメチル］－２－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　参考例１８の化合物から、実施例８と同様の手法により、表題化合物（７．５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.91-2.12 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.86-3.00 (1H, m), 3.08-3.17 (2H, m), 3.65 (2H, s), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.18 (1H, s).
実施例１０
５－（３’，６’－ジヒドロ－２,４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－イルメチル）－２－エチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　参考例１の化合物（２３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に参考例２３の化合物（１５１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で１６時間撹拌後、反応混合物を分取高速液体カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（５３．２ｍｇ，１８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64-2.81 (6H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.57 (2H, s), 6.60-6.66 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 6.8, 5.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.6, 6.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 3.6 Hz).
実施例１１～２８
　対応する参考例の化合物より、実施例１０記載方法に準じ、実施例１１～２８の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
実施例２９
１’－［（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例１の化合物（３０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に炭酸カリウム（８９．１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）と５－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン（１８．３ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９５：５まで）で精製し、表題化合物（８．６ｍｇ，２５％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.64-2.72 (2H, m), 2.72-2.75 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.22-3.28 (2H, m), 3.63 (2H, s), 6.59-6.64 (1H, m), 7.14 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 8.54-8.58 (1H, m), 8.65 (2H, s).
実施例３０～３２
　対応する参考例の化合物より、実施例２９記載方法に準じ、実施例３０～３２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
実施例３３
５－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イルメチル］－２－メチルピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　参考例１３の化合物から、実施例７と同様の手法により、表題化合物（３４％）を得た。
1H－NMR (400MHz, CDCl3) δ：1.72-1.90 (m, 4H), 2.15 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.61 (s, 2H).
実施例３４
５－（３’，６’－ジヒドロ－２，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－イルメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例１の化合物（３０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌後、２－アミノピリミジン－５－カルボキシアルデヒド（１５．９ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２４時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９０：１０まで）で精製し、表題化合物（２０．１ｍｇ，５８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.65-2.70 (2H, m), 2.71-2.75 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.99 (2H, brs), 6.60-6.64 (1H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 7.4, 4.8, 1.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz), 8.30 (2H, s), 8.54-8.57 (1H, m).
実施例３５～３７
　対応する参考例の化合物より、実施例３４記載方法に準じ、実施例３５～３７の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例３８
２－メチル－５－［２－メチル－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　参考例３５の化合物（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９２ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌後、参考例２１の化合物（９１．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。その後、精製物のメタノール溶液（３ｍＬ）に１０％パラジウム/炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（５７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ： 1.12, 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H, diastereo ratio = 1 : 4), 1.64-2.38 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.63-2.93 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.93, 7.94 (s, 1H, diastereo ratio = 4 : 1), 8.54-8.55 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 0.6 min　ObsMS = 298.1 [M+1]
実施例３９
２－メチル－５－［２－メチル－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　参考例３９の化合物（５２．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌後、参考例２１の化合物（３２．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６７．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（１０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ： 1.12, 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H, diastereo ratio = 3 : 1), 1.60-2.00 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.85-3.17 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.94, 7.95 (s, 1H, diastereo ratio = 1 : 3), 8.45-8.50 (m, 2H).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 1.1 min　ObsMS = 298.1 [M+1]
実施例４０
２－メチル－５－［３－メチル－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　参考例４２の化合物（１７２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２２１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=１：１）で精製した。その後、精製物（１４３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム/炭素（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（７０％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 1.2 min　ObsMS = 298.2 [M+1]
実施例４１
２－メチル－５－［３－メチル－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例４６の化合物（１１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（６０．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05-2.35 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.78-3.04 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 2H).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 1.2 min　ObsMS = 298.1 [M+1]
実施例４２
２－メチル－５－［４－（ピリジン－２－イル）アゼパン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　参考例４９の化合物（８．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０１０ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（４．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１：１）で精製した。その後、精製物（３．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム/炭素（３．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。３時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（６６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.78-2.02 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.64-2.82 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 1.1 min　ObsMS = 298.1 [M+1]
実施例４３
２－メチル－５－［４－（ピリジン－３－イル）アゼパン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　参考例５３の化合物（４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、参考例２１の化合物（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１：１）で精製した。その後、精製物（８．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム/炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、セライトろ過し、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（１４％）を得た。
LC‐MS：条件Ｂ　Ｒ.Ｔ.= 1.8 min　ObsMS = 298 [M+1]
実施例４４
２，４－ジメチル－５－［４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン―１－イルメチル］ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）メタノール（１．７１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．９６９ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、不溶物をろ過した。得られたろ液を、参考例３の化合物（２．９４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）および炭酸カリウム（７．７１ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。室温で終夜撹拌後、水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）とクロロホルム（３００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、さらに、アミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．２５ｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.97 (4H, m), 2.16 (2H, td, J = 11.5, 2.8 Hz), 2.56 (3H, s), 2.65-2.78 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.90-2.99 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.11 (1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.61 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.52-8.55 (1H, m).
実施例４５
２，４－ジメチル－５－［４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン―１－イルメチル］ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例１１の化合物から、実施例４４と同様の手法により、表題化合物（８６％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.88 (4H, m), 2.16 (2H, td, J = 11.4, 2.8 Hz), 2.49-2.62 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.47 (2H, s), 7.23 (1H, ddd, J = 7.8, 4.8, 0.7 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 2.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.49 (1H, brd, J = 2.2 Hz).
実施例４６
５－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン―１－イルメチル］ピリミジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例１３の化合物から、実施例７と同様の手法により、表題化合物（３４％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.93 (4H, m), 2.11 (2H, td, J = 11.6, 2.7 Hz), 2.55-2.67 (1H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.42 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 8.28 (2H, s), 8.34 (2H, brd, J = 2.4 Hz).
実施例４７
２－メチル－５－［４－（１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　参考例５５の化合物から、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.78-1.93 (2H, m), 2.06-2.23 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 3.47 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.89 (1H, s).
実施例４８
５－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン―１－イルメチル］－２，４－ジメチルピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例５６の化合物（２５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と２，４－ジメチルピリミジン－５－カルボン酸（１５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４１８μＬ，３．００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物をそのまま分取高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製した。続いて得られた生成物（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（５６．９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。１０℃で１６時間攪拌後、水と１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物をセライトろ過により除き、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣を分取高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４％）を得た。
1H-NMR (400MHz,CＤＣｌ３) δ: 1.63-1.82 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.17 (2H, brt, J = 10.8 Hz), 2.53-2.70 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.97 (2H, brd, J = 11.2 Hz), 3.48 (2H, s), 7.23-7.34 (1H, m), 8.33 (2H, s), 8.42 (1H, s).
実施例４９～５０
　対応する参考例の化合物より、実施例４８記載方法に準じ、実施例４９～５０の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
実施例５１～５６
　対応する参考例の化合物より、実施例１０記載方法に準じ、実施例５１～５６の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
実施例５７
２－メチル－５－［４－（４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン―１－イルメチル］ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例５７の化合物（２７６ｍｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ－塩酸１，４－ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄した。続いて、得られた生成物から、実施例１０と同様の手法により、表題化合物（１３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.92 (4H, m), 2.02 (2H, brt, J = 8.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.54-2.65 (1H, m), 2.90 (2H, brd, J = 11.6 Hz), 3.38 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.90 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 4.8 Hz).
参考例１
１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例４の化合物（３２７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（３．２ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ－塩酸１，４－ジオキサン溶液（６．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去し、表題化合物（２９３ｍｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ: 2.76-2.86 (2H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 6.82 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.47 (2H, brs). 
参考例２
１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例５の化合物（１．１７ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（７．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ－塩酸１，４－ジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（７．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、析出物をろ取した。ろ上物をジエチルエーテル（２．３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（９４２ｍｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ: 2.69-2.81 (2H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 5.3 Hz), 8.40-8.46 (1H, m), 8.74 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.46 (2H, br s).
参考例３
２－（ピペリジン－４－イル）ピリジン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例６の化合物から、参考例１と同様の手法により、表題化合物（９９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.93-2.08 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.93-3.07 (2H, m), 3.28-3.43 (3H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 8.26-8.36 (1H, m), 8.70-8.75 (1H, m), 9.03-9.32 (2H, m).
参考例４
ｔｅｒｔ－ブチル ３’，６’－ジヒドロ－２，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　２－ブロモピリジン（５．１１ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（１００ｍＬ）に、水（５０ｍＬ）と１－Ｎ－Ｂｏｃ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１７．１ｇ，１６２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７３ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間加熱還流後、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８１：９から６０：４０まで）で精製し、表題化合物（４．９９ｇ，５９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 4.09-4.19 (2H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 7.15 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 8.54-8.59 (1H, m).
参考例５
ｔｅｒｔ－ブチル ３’，６’－ジヒドロ－３，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　３－ブロモピリジン（１０２ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（４．０ｍＬ）に、水（２．０ｍＬ）と１－Ｎ－Ｂｏｃ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２００ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（３４３ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．５ｍｇ，０．００６４７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間加熱還流後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５７：４３から３６：６４まで）で精製し、表題化合物（１５６ｍｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.49-2.57 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.07-4.12 (2H, m), 6.05-6.14 (1H, m), 7.26 (1H, ddd, J = 7.8, 4.9, 0.9 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz). 
参考例６
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例４の化合物（４．９９ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（２．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。その後、セライトろ過し、濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７６：２４から５５：４５まで）で精製し、表題化合物（４．１６ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.66-1.79 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.75-2.93 (3H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.63 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.9 Hz), 8.52-8.56 (1H, m).
参考例７～２０
　上記参考例１～６に記載の方法に準じ、１－Ｎ－Ｂｏｃ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンから、参考例７～２０の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
参考例２１
４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考例２２の化合物（５０．０ｇ，３７３ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１５０ｍＬ）に水（６５ｍＬ）とラネーニッケル（５０ｇ）を加えた。１５分間加熱還流後、室温に冷却し、セライトろ過し、氷冷下２８％アンモニア水（２２０ｍＬ）を加え、氷冷下１時間撹拌後、析出物をろ取した。ろ上物を水（３０ｍＬ）とクロロホルム（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、減圧乾燥を行った。さらに、ろ液をクロロホルム（２００ｍＬ）で９回抽出後、有機層を濃縮した。この濃縮残渣と先に得たろ上物を合わせ、クロロホルム（７０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、ヘキサン（２１０ｍＬ）を１０分間で滴下し、さらに、室温で１時間撹拌した。その後、析出物をろ取し、ヘキサン／クロロホルム（３／１，２８ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物（４２．６ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 5.98 (1H, br s), 8.15 (1H, br s), 8.57 (1H, s), 9.86 (1H, s).
参考例２２
４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　ジメチルホルムアミド（７４．５ｍＬ，９６２ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸（９０．８ｍＬ，９６２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３．５時間撹拌した後、ナトリウムメトキシド（５２．０ｇ，９６２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４４０ｍＬ）を－２０℃から－１０℃の温度範囲内で４０分間かけて滴下し、続いて、マロノニトリル（６３．６ｇ，９６２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２０ｍＬ）を－２０℃から－１０℃の温度範囲内で４０分間かけて滴下した。－１５℃で１時間撹拌した。別途、ナトリウムメトキシド（５７．２ｇ，１０６０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３２０ｍＬ）に氷冷下アセトアミジン塩酸塩（１００ｇ，１０６０ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌後、ろ過してアセトアミジンのメタノール溶液を調製した。このアセトアミジンのメタノール溶液を先の反応混合物に－２０℃から－１０℃の温度範囲内で１５分間かけ滴下し、－１５℃で３０分間撹拌後、室温で１５時間撹拌した。その後、析出物をろ取し、水（２００ｍＬ×２回）で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（８８．５ｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ: 2.37 (3H, s), 7.76 (2H, br s), 8.49 (1H, s).
参考例２３
４－アミノ－２－エチルピリミジン－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例２４の化合物（１４８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の７０％酢酸溶液（５．０ｍＬ）にラネーニッケル（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３２時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ９になるまで加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮し、表題化合物（１０７ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 9.81 (1H, s).
参考例２４
４－アミノ－２－エチルピリミジン－５－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　２．２７ｍｏｌ／Ｌ－ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（２．５０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）にプロピオンアミジン塩酸塩（１０９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液にエトキシメチレンマロノニトリル（１１０ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られた濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、析出物をろ取し、表題化合物（１０５ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.99 (2H, brs), 8.43 (1H, s).
参考例２５～３０
　上記参考例２３～２４に記載の方法に準じ、エトキシメチレンマロノニトリルから、参考例２５～３０の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
参考例３１
２－メチル－４－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例３２の化合物（１５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に二酸化マンガン（８６９ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をろ過し、濃縮して表題化合物（１０１ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 3.13 (3H, d, J = 4.8 Hz), 8.45 (1H, s), 9.79 (1H, s).
参考例３２
[２－メチル－４－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　水素化リチウムアルミニウム（１．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１００ｍＬ）に参考例３３の化合物（５．１５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を－５℃で滴下した。滴下後、－５℃で２時間撹拌後、水（１．０ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）をゆっくりと順に加えた。反応混合物をろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮し、表題化合物（３．８８ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 2.35 (3H, s), 2.86 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 6.59 (1H, brs), 7.86 (1H, s).
参考例３３
エチル ２－メチル－４－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例３４の化合物（７．２８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（８０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。４０℃で５０分間撹拌後、濃縮した。得られた濃縮残渣にクロロホルム（４００ｍＬ）を加え、混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分抽した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に溶解し、これにメチルアミン（６．２１ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（４００ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．９８ｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.08 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.73 (1H, s).
参考例３４
エチル ２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　ナトリウム（２．９０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）にアセトアミジン塩酸塩（１１．９ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２８．６ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（２０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流後、反応混合物を濃縮し、水（４００ｍＬ）を加えた後、クエン酸を加えｐＨ４～５に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、析出物をろ取することで、表題化合物（１４．０ｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.73 (1H, s).
参考例３５
６’－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例３６の化合物（５２１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で６時間攪拌後、濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、乾燥し、表題化合物（３８２ｍｇ，７３％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 1.0 min　ObsMS = 177.1 [M+1]
参考例３６
ｔｅｒｔ－ブチル ６’－メチル－３’，６’－ジヒドロ－２，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例３７の化合物（１．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、２-ブロモピリジン（６８６ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（２．７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で６時間攪拌後、室温に冷却し、セライトろ過により沈殿物を取り除いた。ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製し、表題化合物（５２１ｍｇ，４４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.16, 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H, diastereo ratio = 4 : 3), 1.49 (s, 9H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 0.5H), 2.90-3.05 (m, 0.5H), 3.75-3.80 (m, 0.5H), 4.41-4.46 (m, 0.5H), 4.69 (brs, 1H), 6.55-6.61 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 6.6 min　ObsMS = 275.1 [M+1]
参考例３７
ｔｅｒｔ－ブチル ６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例３８の化合物（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に、ビス（ピナコレイト）ジボラン（１．４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（II）ジクロリド（７６１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．５０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で６時間攪拌後、室温に冷却し、セライトろ過により沈殿物を取り除いた。ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（１．４０ｇ，８４%）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 9.2 min　ObsMS = 346.1 [M+23]
参考例３８
ｔｅｒｔ－ブチル ６－メチル－４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキサ｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－オン（１．００ｇ,４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に－７８℃で１．５mol/L リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（３．７ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分攪拌後、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．９ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した後、徐々に室温に昇温した。６時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝５：１） で精製し、表題化合物（１．６ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.18, 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H, diastereo ratio = 3 : 2), 1.47 (s, 9H), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.59-2.99 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 4.20-4.67 (m, 2H), 5.71, 5.75 (s, 1H, diastereo ratio = 3 : 2).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 8.4 min　ObsMS = 368.0 [M+23]
参考例３９
３－（２－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　参考例４０の化合物から、参考例３５と同様の手法により、表題化合物（定量的）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 2.0 min　ObsMS = 177.0 [M+1]
参考例４０
ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考例４１の化合物（５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に、１０％パラジウム／炭素（５０mg）を加えた。水素雰囲気下、室温で４時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮して、表題化合物（５８ｍｇ，定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17, 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H, diastereo ratio = 1 : 1), 1.50 (s, 9H), 2.21-2.40 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 0.5H), 2.80-2.84 (m, 0.5H), 2.95-3.04 (m, 0.5H), 3.71-3.76 (m, 0.5H), 4.20-4.42 (m, 2H), 4.69 (br s, 1H), 6.03-6.08 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.49-8.50 (m, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 6.1 min　ObsMS = 277.1 [M+1]
参考例４１
ｔｅｒｔ－ブチル ６’－メチル－３’，６’－ジヒドロ－３，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　参考例３８の化合物（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１．５mＬ）に、水（０．５ｍＬ）と３－ピリジルボロニックアシッド（６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えマイクロウェーブ照射下、１００℃で１０分攪拌した。その後、セライトろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（５８ｍｇ，４９％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 6.6 min　ObsMS = 275.1 [M+1]
参考例４２～４５
　上記参考例３５～３８に記載の方法に準じ、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－オンから、参考例４２～４５の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
参考例４６
３－（３－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例４７の化合物から、参考例３５と同様の手法により、表題化合物（７３％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 1.0 min　ObsMS = 177.1 [M+1]
参考例４７
ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例４８の化合物から、参考例４０と同様の手法により、表題化合物（定量的）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 2.0 min　ObsMS = 277.0 [M+1]
参考例４８
ｔｅｒｔ－ブチル ３’－メチル－３’，６’－ジヒドロ－３，４’－ビピリジン－１’（２’Ｈ）－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　参考例４５の化合物から、参考例４１と同様の手法により、表題化合物（３８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.84 (brs, 1H), 3.33 (d, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.81-3.95 (m, 2H), 4.18-4.45 (m, 1H), 5.93 (brs, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51-8.61 (m, 1H).
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 7.1 min　ObsMS = 275.1 [M+1]
参考例４９～５２
　上記参考例３５～３８に記載の方法に準じ、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ホモピペラジン－４－オンから、参考例４９～５２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
参考例５３
４－（ピリジン－３－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　参考例５４の化合物から、参考例３５と同様の手法により、表題化合物（３７％）を得た。
LC‐MS：条件Ｂ　Ｒ.Ｔ.= 0.3 min　ObsMS = 175 [M+1]
参考例５４
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ピリジン－３－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　参考例５２の化合物から、参考例４１と同様の手法により、表題化合物（５１％）を得た。
LC‐MS：条件Ａ　Ｒ.Ｔ.= 7.1 min　ObsMS = 275.0 [M+1]
参考例５５～６３
　上記参考例１～６に記載の方法に準じ、１－Ｎ－Ｂｏｃ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンから、参考例５５～６３の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
ドパミンＤ ４ 受容体のＧ蛋白依存的経路に対する本発明化合物の作用
　Ｇ蛋白依存的経路は、Ｇ蛋白質にグアノシン三リン酸（Guanosine triphosphate：GTP）が結合することで、Ｇ蛋白質が活性化され、セカンドメッセンジャーを介して細胞内にシグナルを伝達する経路である。リガンドによりＧＰＣＲｓが活性化されると、Ｇ蛋白質がＧＰＣＲｓと結合し、Ｇ蛋白サブユニットの一つであるＧαにＧＴＰが結合並びにＧγβサブユニットの乖離がおこる。活性化されたＧαはアデニル酸シクラーゼの活性化及び抑制を介した細胞内ｃＡＭＰ濃度の調整、ホスホリパーゼＣの活性化を介した細胞内カルシウム濃度の調整により、シグナルを細胞内に伝達する。そのため、Ｇ蛋白依存的な経路の活性測定は、細胞内ｃＡＭＰ量の測定並びに細胞内カルシウム濃度の測定により行うことができる。
　本試験では、Ｇ蛋白依存的経路への本発明化合物の作用について、ドパミンＤ４受容体と併せて、ドパミンＤ２、アドレナリンα１，α２受容体に対する作用を測定し受容体選択性を評価した。
発現細胞株の作製
　ヒト型ドパミンＤ２、Ｄ４受容体、ヒト型アドレナリンα１，α２受容体、カルシウム結合性発光蛋白質エクオリン及びＧα１６ ｃＤＮＡはＰＣＲ法により得た。各受容体、エクオリン及びＧα１６を発現するプラスミドを作製し、これらをＣＨＯ細胞（chinese hamster ovary cells）あるいはＨＥＫ２９３細胞（human embryonic kidney 293 cells）に導入することにより発現細胞株を作製した。
Ｇ蛋白依存的な経路の活性測定
試験例１（受容体に対するアゴニスト活性と選択性の評価）
　Ｇ蛋白依存的なアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして以下のとおり測定した。Ｄ２，Ｄ４，α１Ａ，α２Ａ遺伝子を導入したＣＨＯ－Ｋ１あるいはＨＥＫ２９３細胞株を３８４穴プレートに播種し、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃、２４時間培養した後、予めセレンテラジンを取り込ませた細胞にＤＭＳＯに溶解した本発明化合物を添加し、発光量の変化をＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）で測定した。アゴニスト活性については、本発明化合物を添加していないウェルの発光量を０％とし、本発明化合物の代わりに１０μＭ内因性リガンド（ドパミンまたはアドレナリン）を添加したウェルの発光量を１００％として、本発明化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）を算出した。一方、アンタゴニスト活性については、１０μＭ内因性リガンドのみを添加したウェルの発光量を１００％とした場合の本発明化合物の内因性リガンドに対する阻害活性を算出した。ＥＣ５０値は本発明化合物Ｅｍａｘの５０％に相当する反応濃度として算出し、ＩＣ５０値は、内因性リガンドのＥｍａｘに対して５０％阻害する本発明化合物濃度として算出する。
　試験例１の試験法を用いて得られた結果を表１５、表１６および表１７に示す。比較例は特許文献１の実施例１４に記載の化合物について同様に試験を実施した結果である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
ドパミンＤ ４ 受容体のＧ蛋白非依存的経路に対する本発明化合物の作用
　Ｇ蛋白非依存的な経路は、Ｇ蛋白質が関与しない細胞内シグナル伝達経路である。リガンドによりＧＰＣＲｓが活性化されると、ＧＲＫｓ（G protein coupled receptor kinase）がＧＰＣＲをリン酸化し、リン酸化されたＧＰＣＲにβアレスチンが結合する。ＧＰＣＲｓにβアレスチンが結合すると、ＭＡＰＫｓ（mitogen-actiated protein kinases）、Protein Kinase B（PKB）、PI3 kinase（Phosphoinositide 3-kinase）並びにＮＦκＢ（nuclear factor-kappa B）経路等が活性化され、G蛋白非依存的なシグナルを細胞内に伝達する。また、βアレスチンはＧＰＣＲと結合することで、ＧＰＣＲの内在化が起こり、そのためＧＰＣＲの脱感作に関わることが知られている。そのため、Ｇ蛋白非依存的な経路の活性測定は、βアレスチンのＧＰＣＲｓへのリクルート能を調べることにより行うことができる。
　本試験では、本発明化合物のドパミンＤ４受容体に対するＧ蛋白非依存的な経路に対する作用について、細胞内カルシウム濃度及びβアレスチンのリクルート能を調べることにより評価を行った。
発現細胞株の作製
　ヒト型ドパミンＤ４受容体とDiscoveRx社より購入したβガラクトシダーゼのスモールフラグメント(ProLinkＴＭ)の融合蛋白、およびβアレスチンとβガラクトシダーゼのラージフラグメント(Enzyme Acceptor)の融合蛋白を発現するプラスミドを作製し、これらをＣＨＯ細胞あるいはＨＥＫ２９３細胞に導入することにより一過性あるいは安定発現細胞株を作製した。
Ｇ蛋白非依存的な経路の活性測定
試験例２（Ｄ ４ 受容体に対するＧ蛋白非依存的な経路に対する作用の評価）
　Ｇ蛋白非依存的な経路の活性測定についてはβアレスチンのリクルート能を指標にして以下のとおり測定した。遺伝子導入した細胞株を３８４穴プレートに播種し、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃、２４時間培養した後、ＤＭＳＯに溶解した本発明化合物を添加し、３７℃で９０分間放置した。βガラクトシダーゼ反応基質を含むバッファー（PathHunter Cell Assay Buffer、DiscoverRx社製）を加え、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）にて発光量を測定した。本発明化合物を添加していないウェルの発光量を０％とし、本発明化合物の代わりに１０μＭ内因性リガンド（ドパミン）を添加したウェルの発光量を１００％として、本発明化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）を算出した。ＥＣ５０値は本発明化合物Ｅｍａｘの５０％に相当する反応濃度として算出する。
　試験例２の試験法を用いて得られた結果を表１８に示す。表１５～１７の結果と合わせると、本発明化合物は、Ｄ４受容体に対して、Ｇ蛋白依存的な経路に対するアゴニスト作用は保持しているが、Ｇ蛋白非依存的な経路に対する作用は内因性リガンドであるドパミンに比べて弱いという特徴を有するバイアス性リガンドであることが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
試験例３ 生物学的利用率の評価
ラットＰＫ試験
　本試験では本発明化合物の薬物動態を評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与またはカルボキシメチルセルロース懸濁溶液あるいはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
　採取した血液から血漿を得、ＬＣ－ＭＳにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移から薬物動態パラメーターを算出した。
試験例４ 脳内移行性の評価
ラット脳内移行性試験
　本試験では本発明化合物の脳内移行性を評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後０．５時間後あるいは１時間後あるいは２時間に血漿及び脳を採取し、ＬＣ－ＭＳにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
　本発明化合物の血清及び脳タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
　上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血漿中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Kp,uu,brain（脳／血漿間非結合型薬物濃度比）を算出することができる。
Kp,uu,brain ＝ （脳内化合物濃度×（１００－脳内タンパク結合率（％））／１００）／（血漿中化合物濃度×（１００－血漿中タンパク結合率（％））／１００）
　試験例３および試験例４の結果を表１９に示す。比較例は特許文献１の実施例１４に記載の化合物について同様に試験を実施した結果である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
試験例５ 肝毒性リスクの評価
ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ
　本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Ｔｅｃａｎ社製）を用い、代謝物‐ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
（溶液調製）
　本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、および純水１．２７ｍＬを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（－）)溶液を調製した。ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を調製した。Ｔｒｉｓ（２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎ（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。
（反応）
　被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（－））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを－２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。
（分析）
　蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、以下の条件で代謝物－ｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８ １．７μｍ ２．１ × １０ ｍｍ
溶出溶媒： Ａ, ０．２％ギ酸／４０％メタノール；Ｂ, ０．２％ギ酸／メタノール
グラジエント：Ｂ, ０％（０ ｍｉｎ）→８３．３％（９．３３ ｍｉｎ）→８３．３％（１０．６３ ｍｉｎ）→０％（１０．６４ ｍｉｎ）→０％（１３ ｍｉｎ）
　蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。
　試験例５の結果を表２０に示す。比較例は特許文献１の実施例１４に記載の化合物について同様に試験を実施した結果である。比較例の化合物は０．７７７μＭのｄＧＳＨ共有結合量を示した。一方、実施例２、５、３３、３６、３７、４４、４５、および４６の化合物のｄＧＳＨ共有結合量は、いずれも検出限界未満であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
試験例６ ＳＨＲラットにおける多動に対する薬理作用評価
　幼若期のＳＨＲラットは、妥当性の高いＡＤＨＤモデルとして広く認知されている。本ラットにおけるオープンフィールド環境における多動行動に対して、本発明化合物を投与した際の抑制作用を評価した。７週齢のＳＨＲラットに対して、本発明化合物を経口投与し、３０分後から９０分間の運動量を測定した。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いた。９０分間の総運動量は媒体投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０～１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。表２１に示すとおり、実施例２および実施例５の化合物はＳＨＲラットが示す多動行動を抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
試験例７ ＳＨＲラットにおける不注意に対する薬理作用評価
　本ラットでは、バックグランド動物であるＷＫＹラットに対して、Ｙ字型迷路試験において低い自発交替行動率が認められる。そこで、本発明化合物を前処置し、注意機能に対する作用を評価した。４週齢のＳＨＲラットに対して、本発明化合物を経口投与し、３０分後から８分間の自発交替行動率を測定した。媒体投与群の自発交替行動率を基準とし、改善率（％）を数値で示した。実験にはＹ字型迷路装置（黒色アクリル製：４５０ｍｍ×１００ｍｍ×３５０ｍｍ、堀川製作所株式会社）を用いた。実施例２（１０ｍｇ／ｋｇ投与）、および実施例５（１ｍｇ／ｋｇ投与）の化合物は有意な交替行動率の改善作用を示した（図１、図２参照）。
試験例８ 胎生期バルプロ酸投与ラットにおける社会性障害に対する薬理作用評価
　胎生期１２．５日齢にバルプロ酸に曝露されたラットは、妥当性の高い自閉症モデルとして広く認知されている。本ラットでは、社会性評価試験である３チャンバーテストにおいて、社会性認知障害が認められる。そこで、本発明化合物を前処置し、社会性認知に対する改善作用を評価した。実験にはソーシャビリティーケージ（６００ｍｍ×４００ｍｍ×２２０ｍｍ、室町機械株式会社）を用いた。３週齢の胎生期バルプロ酸投与ラットに対して本発明化合物を経口投与し、３０分後から、ラットもしくは新規物体への接近時間を１０分間測定した。新規物体への接近時間を１００％とした時のラットへの接近時間の割合を算出し、媒体投与群の結果を基準とした改善率（％）を評価した。実施例５の化合物の経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）では２７．６％であり、ラットへの接近時間の有意な増加が認められた。
　本発明化合物は、ドパミンＤ４受容体に対して選択性の高い作用を示すことから、注意欠陥多動性障害等の治療剤として有用である。

Claims (28)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
    　Ｒａは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
    　Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、または１～２個の同一又は異なるＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒａがアミノ基のときは、Ｒｂは水素原子である。）；
    　Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を表し；
    　Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ１－６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～８員のシクロアルカン環または３員～８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～２個の基で置換されていてもよい。）；
    　環Ｑは、置換されていてもよい５員～１０員の含窒素ヘテロアリール基を表し；
    　破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
    で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
  2. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
    　Ｒａは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、またはアミノ基を表し；
    　Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、または１～２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し（ただし、Ｒａがアミノ基のときは、Ｒｂは水素原子である。）；
    　Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を表し；
    　Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、もしくはＣ１－６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員～８員のシクロアルカン環または３員～８員のシクロアルケン環を形成してもよく（ここにおいて、当該シクロアルカン環またはシクロアルケン環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～２個の基で置換されていてもよい。）；
    　環Ｑは、置換されていてもよいピリジル基、または置換されていてもよいイソキノリニル基を表し；
    　破線を含む結合は単結合または二重結合を表す。）
    で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. 　環Ｑが、下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）または（２ｅ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒｅ１およびＲｅ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または１～３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表す。）で表される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. 　ＲａがＣ１－４アルキル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. 　Ｒａがアミノ基であり、Ｒｂが水素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. 　Ｒｂが、Ｃ１－６アルキル基、またはアミノ基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. 　Ｒｂがアミノ基である、請求項１～４および６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. 　Ｒｃ１およびＲｃ２がいずれも水素原子である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. 　Ｒｄ１およびＲｄ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. 　Ｒｄ１およびＲｄ２がいずれも水素原子である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. 　環Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、請求項３～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. 　環Ｑが、式（２ａ）で表される基である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  13. 　環Ｑが、式（２ｂ）で表される基である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  14. 　Ｒｅ１およびＲｅ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはフッ素原子である、請求項３～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  15. 　破線を含む結合が単結合である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  16. 　下記式のいずれかで表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  17. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  18. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療剤。
  19. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害の治療剤。
  20. 　注意欠陥多動性障害が注意欠陥（Inattention）を主症状とする障害である、請求項１９に記載の治療剤。
  21. 　注意欠陥多動性障害が多動性（Hyperactivity）を主症状とする障害である、請求項１９に記載の治療剤。
  22. 　注意欠陥多動性障害が衝動性（Impulsivity）を主症状とする障害である、請求項１９に記載の治療剤。
  23. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の治療剤。
  24. 　自閉症スペクトラム障害が社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥を主症状とする障害である、請求項２３に記載の治療剤。
  25. 　自閉症スペクトラム障害が制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする障害である、請求項２３に記載の治療剤。
  26. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療方法。
  27. 　注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療剤を製造するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
  28. 　注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療に用いるための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
PCT/JP2014/064258 2013-05-30 2014-05-29 環状アミノメチルピリミジン誘導体 WO2014192868A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14803632.0A EP3006438A4 (en) 2013-05-30 2014-05-29 Cyclic aminomethyl pyrimidine derivative
JP2015519934A JP6370294B2 (ja) 2013-05-30 2014-05-29 環状アミノメチルピリミジン誘導体
US14/894,402 US9732065B2 (en) 2013-05-30 2014-05-29 Cyclic aminomethyl pyrimidine derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-113922 2013-05-30
JP2013113922 2013-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014192868A1 true WO2014192868A1 (ja) 2014-12-04

Family

ID=51988891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/064258 WO2014192868A1 (ja) 2013-05-30 2014-05-29 環状アミノメチルピリミジン誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9732065B2 (ja)
EP (1) EP3006438A4 (ja)
JP (1) JP6370294B2 (ja)
TW (1) TW201504227A (ja)
WO (1) WO2014192868A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018168738A1 (ja) 2017-03-13 2018-09-20 大日本住友製薬株式会社 ２，６－ジ置換ピリジン誘導体
JP2020504142A (ja) * 2017-01-27 2020-02-06 イーライ リリー アンド カンパニー Ｏｇａ阻害剤としてのｎ−［４−フルオロ−５−［［（２ｓ，４ｓ）−２−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−１−ピペリジル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05745A (ja) 1991-06-04 1993-01-08 Omron Corp 紙葉類の繰出し操作量調整装置
JPH1095781A (ja) * 1996-09-20 1998-04-14 Nippon Nohyaku Co Ltd アリールピペリジン誘導体
JPH11500745A (ja) * 1995-10-10 1999-01-19 エフ・エフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリミジン誘導体
WO2011111880A1 (ko) * 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2012054535A2 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Cerenis Therapeutics Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
WO2012063513A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
WO2012082947A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Irm Llc Compounds and compositions as tgr5 agonists
JP2013509392A (ja) * 2009-10-28 2013-03-14 ファイザー・インク カゼインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101231971B1 (ko) * 2010-04-06 2013-02-08 박철환 무지개 색 면 제조 방법

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05745A (ja) 1991-06-04 1993-01-08 Omron Corp 紙葉類の繰出し操作量調整装置
JPH11500745A (ja) * 1995-10-10 1999-01-19 エフ・エフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリミジン誘導体
JPH1095781A (ja) * 1996-09-20 1998-04-14 Nippon Nohyaku Co Ltd アリールピペリジン誘導体
JP2013509392A (ja) * 2009-10-28 2013-03-14 ファイザー・インク カゼインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体
WO2011111880A1 (ko) * 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2012054535A2 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Cerenis Therapeutics Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
WO2012063513A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
WO2012082947A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Irm Llc Compounds and compositions as tgr5 agonists

Non-Patent Citations (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders"
ARCHIVES OF GENERAL PSYCHIATRY, vol. 64, 2007, pages 921
BIOLOGICAL PSYCHIATRY, vol. 57, 2005, pages 1313
DATABASE REGISTRY [O] 11 December 2012 (2012-12-11), Database accession no. 1413495-19-8 *
DATABASE REGISTRY [O] 5 June 2013 (2013-06-05), Database accession no. 1434966-06-9 *
DATABASE REGISTRY [o] CAS; 11 December 2012 (2012-12-11), XP055297081, retrieved from STN Database accession no. 1413500-97-6 *
DATABASE Registry [o] CAS; 12 March 2014 (2014-03-12), XP055297072, retrieved from STN Database accession no. 1567296-09-6 *
DATABASE Registry [o] CAS; 18 July 2014 (2014-07-18), XP055297087, retrieved from STN Database accession no. 1381719- 82-9 *
DATABASE REGISTRY [o] CAS; 18 July 2014 (2014-07-18), XP055297103, retrieved from STN Database accession no. 1066982-12-4 *
DATABASE REGISTRY [o] CAS; 4 July 2012 (2012-07-04), XP055297093, retrieved from STN Database accession no. 1381313-16-1 *
DATABASE REGISTRY [o] CAS; 5 July 2012 (2012-07-05), XP055297090, retrieved from STN Database accession no. 1381645-73-3 *
DATABASE REGISTRY 10 December 2012 (2012-12-10), Database accession no. 1413160-31-2 *
DATABASE REGISTRY 13 June 2011 (2011-06-13), Database accession no. 1309119-91-2 *
DATABASE REGISTRY 13 June 2011 (2011-06-13), Database accession no. 1309213-32-8 *
DATABASE REGISTRY 13 June 2011 (2011-06-13), Database accession no. 1309218-73-2 *
DATABASE REGISTRY 13 October 2008 (2008-10-13), Database accession no. 1060381-74-9 *
DATABASE REGISTRY 18 September 2012 (2012-09-18), Database accession no. 1394529-16-8 *
DATABASE REGISTRY 18 September 2012 (2012-09-18), Database accession no. 1394554-53-0 *
DATABASE REGISTRY 18 September 2012 (2012-09-18), Database accession no. 1394571-00-6 *
DATABASE REGISTRY 2 November 2008 (2008-11-02), Database accession no. 1069635-75-1 *
DATABASE REGISTRY 2 November 2008 (2008-11-02), Database accession no. 1069783-92-1 *
DATABASE REGISTRY 25 March 2010 (2010-03-25), Database accession no. 1214451-97-4 *
DATABASE REGISTRY 25 March 2010 (2010-03-25), Database accession no. 1214474-65-3 *
DATABASE REGISTRY 25 March 2010 (2010-03-25), Database accession no. 1214503-82-8 *
DATABASE REGISTRY 25 March 2010 (2010-03-25), Database accession no. 1214584-35-6 *
DATABASE REGISTRY 25 March 2010 (2010-03-25), Database accession no. 1214614-73-9 *
DATABASE REGISTRY 29 April 2011 (2011-04-29), Database accession no. 1287458-82-5 *
DATABASE REGISTRY 3 July 2012 (2012-07-03), Database accession no. 1380790-91-9 *
DATABASE REGISTRY 3 July 2012 (2012-07-03), Database accession no. 1380801-06-8 *
DATABASE REGISTRY 3 July 2012 (2012-07-03), Database accession no. 1380807-09-9 *
DATABASE REGISTRY 3 July 2012 (2012-07-03), Database accession no. 1380869-39-5 *
DATABASE REGISTRY 3 July 2012 (2012-07-03), Database accession no. 1380870-74-5 *
DATABASE REGISTRY 3 July 2012 (2012-07-03), Database accession no. 1380884-70-7 *
DATABASE REGISTRY 3 July 2012 (2012-07-03), Database accession no. 1380904-25-5 *
DATABASE REGISTRY 3 November 2008 (2008-11-03), Database accession no. 1070272-24-0 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1380993-97-4 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381043-88-4 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381218-43-4 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381218-78-5 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381222-50-9 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381223-91-1 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381226-26-1 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381262-18-5 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381266-92-7 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381267-05-5 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381288-00-1 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381289-91-3 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381291-18-4 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381296-32-7 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381298-46-9 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381308-15-1 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381310-47-9 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381317-35-6 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381320-15-5 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381338-93-7 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381349-61-6 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381369-92-1 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381370-38-2 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381412-35-6 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381412-52-7 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381451-34-8 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381454-25-6 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381457-98-2 *
DATABASE REGISTRY 4 July 2012 (2012-07-04), Database accession no. 1381464-22-7 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381502-77-7 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381503-35-0 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381512-77-1 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381513-43-4 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381518-88-2 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381537-85-4 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381539-73-6 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381551-68-3 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381552-77-7 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381554-61-5 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381615-17-3 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381635-69-3 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381658-20-3 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381661-09-1 *
DATABASE REGISTRY 5 July 2012 (2012-07-05), Database accession no. 1381725-37-6 *
DATABASE REGISTRY 5 June 2013 (2013-06-05), Database accession no. 1434511-59-7 *
DATABASE REGISTRY 5 June 2013 (2013-06-05), Database accession no. 1434897-35-4 *
DATABASE REGISTRY 7 September 2010 (2010-09-07), Database accession no. 1240092-61-8 *
DATABASE REGISTRY CAS; 18 July 2014 (2014-07-18), XP055297098, retrieved from STN Database accession no. 1378094-92-8 *
HAWORTH, K. E. ET AL.: "4-Heterocyclyl tetrahydropyridines as selective ligands for the human dopamine D4 receptor", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 7, no. 17, 1997, pages 2211 - 2216, XP004136415, DOI: doi:10.1016/S0960-894X(97)00402-2 *
See also references of EP3006438A4 *
T. W. GREENE; P. G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY AND SONS, INC.
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 282, 1997, pages 1020

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020504142A (ja) * 2017-01-27 2020-02-06 イーライ リリー アンド カンパニー Ｏｇａ阻害剤としてのｎ−［４−フルオロ−５−［［（２ｓ，４ｓ）−２−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−１−ピペリジル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド
WO2018168738A1 (ja) 2017-03-13 2018-09-20 大日本住友製薬株式会社 ２，６－ジ置換ピリジン誘導体
JP2020023570A (ja) * 2017-03-13 2020-02-13 大日本住友製薬株式会社 ２，６−ジ置換ピリジン誘導体
US10800755B2 (en) 2017-03-13 2020-10-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 2,6-disubstituted pyridine derivative
US11014905B2 (en) 2017-03-13 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 2,6-disubstituted pyridine derivative
JP7097342B2 (ja) 2017-03-13 2022-07-07 住友ファーマ株式会社 ２，６－ジ置換ピリジン誘導体
US11780820B2 (en) 2017-03-13 2023-10-10 Sumitomo Pharma Co., Ltd. 2,6-disubstituted pyridine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2014192868A1 (ja) 2017-02-23
JP6370294B2 (ja) 2018-08-08
TW201504227A (zh) 2015-02-01
US20160122319A1 (en) 2016-05-05
EP3006438A4 (en) 2017-01-18
EP3006438A1 (en) 2016-04-13
US9732065B2 (en) 2017-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2701517C2 (ru) Производные хиназолинона, применимые в качестве модуляторов fgfr киназы
DK2646432T3 (en) Substituted benzopyrazine derivatives as FGFR kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR20190092542A (ko) Ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법
KR102386428B1 (ko) Fgfr 억제제로서 사용되는 헤테로시클릭 화합물
TW202216686A (zh) 藉由使ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配位體結合來降解（ｅｇｆｒ）以及使用方法
BR112014010179B1 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5728499B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
AU2005213538A1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
KR20200020888A (ko) 신규 퀴놀리논 화합물
JP7312171B2 (ja) ピラゾロピリジノン化合物
KR20210110288A (ko) 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
CN111655689B (zh) 吡唑并吡啶酮化合物
BR112016008654B1 (pt) Compostos bicíclicos contendo enxofre, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
WO2015060348A1 (ja) 縮合ピラゾール誘導体
JP6370294B2 (ja) 環状アミノメチルピリミジン誘導体
JP2016204374A (ja) 縮合ピラゾール誘導体からなる医薬
JP2016108326A (ja) 環状アミノメチルピリミジン誘導体からなる医薬
BR112021011571A2 (pt) Compostos de tienopiridinona
RU2806751C2 (ru) Соединения на основе пиразолопиридинона
WO2016171181A1 (ja) ２位置換縮合ピラゾール誘導体
CN115843296A (zh) Cdk9抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14803632

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015519934

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14894402

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014803632

Country of ref document: EP