WO2014171687A1 - 카스포펀진 및 완충제를 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 - Google Patents

카스포펀진 및 완충제를 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 Download PDF

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caspofungin
pharmaceutical composition
acid
agent
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신동철
신호철
김관영
김훈택
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에스케이케미칼주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having improved stability, including caspoazine and lamellae, more particularly fungal infection as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition with improved stability comprising citric acid, malic acid, or a combination thereof, as caspozigin and lamellae useful for the prophylaxis and / or treatment of.
  • Caspofungin is an aza cyclonucleopeptide compound belonging to the group of echinocandin, and has 1- [(4R, 5S) — 5- [(2-aminoethyl ) Amino] -N2- (10, 12-dimethyl-1-oxotetradecyl) -4-hydroxy-L-ornithine] -5-[(3R) -3-hydroxy-L-ornithine]- Pneumocandine BCKCAS reg. No. 162808-62-0).
  • Caspofungin is marketed through Merck & Co., Inc.
  • Caspogazine is the first fungal ⁇ (1,3) -e> -glucan synthesis inhibitor approved by the Food and Drug Administration (FDA).
  • FDA Food and Drug Administration
  • caspofungin acetate Various salts of caspogazine are known and injectable caspofungin acetate has been approved by the FDA.
  • the drug may be used in the treatment of fungal infections in patients with fever, neutropenia, in the treatment of invasive aspergillosis in patients resistant to other antifungal agents (eg, amphotericin B and / or itraconazole). It is used. It is also used for the treatment of candidiasis, as well as for the treatment of candidemia and some specific candica infections.
  • caspofungin or its pharmaceutically acceptable salts if stored for a long time, the stability is reduced by temperature, light, humidity or oxygen.
  • the active ingredient is decomposed and the content is decreased, the drug efficacy is decreased, and the lead substances (starting materials, intermediates, by-products and decomposition products present as impurities) may increase, which may cause unexpected side effects.
  • Representative impurities are serine analogues of caspofungin disclosed in International Publication No. WO2009 / 158034.
  • European Patent Publication No. 0904098 B1 and US Patent Publication 5,952,300 disclose lyophilized formulations comprising caspofungin, acetate buffers and extenders (eg, sucrose and / or manny or a combination thereof).
  • acetate buffers and extenders eg, sucrose and / or manny or a combination thereof.
  • the document discloses that the use of acetate complete agents can improve the chemical stability of the drug, such as inhibiting the production of degradation products and extending the shelf life.
  • International Publication No. WO2012 / 0383 discloses the use of lactic acid or succinic acid as buffers to improve the stability of caspofungin.
  • the buffers did not inhibit the generation of degradation products to a satisfactory level. Therefore, there is a need for the development of a caspofungin formulation with improved stability.
  • the present invention provides a caspofungin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; And it provides a pharmaceutical composition with improved stability, including citric acid, malic acid or a combination thereof as a complete agent.
  • composition comprising the caspofungin according to the present invention shows markedly improved stability by including citric acid or malic acid as a laxative, and can be usefully used for antifungal or antigenic layer applications.
  • the present invention provides caspofungin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; And improved stability, including citric acid, malic acid or a combination thereof as a buffer It provides a pharmaceutical composition.
  • Caspofungin included in the pharmaceutical composition of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Organic acids and inorganic acids may be used as the free acid, and hydrochloric acid, bric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, phosphoric acid, etc. may be used as the inorganic acid, and citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, metalsulfonic acid, acetic acid, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt of caspozingin may be caspozingin acetate, caspozingin diacetate or caspozingin tartrate, preferably caspofungin diacetate. Can be.
  • the addition salt according to the present invention is dissolved in a conventional method, i.e., by dissolving caspozin as an organic solvent such as acetone, methanol, ethane, or acetonitrile and adding an equivalent or excess of an organic acid or an aqueous acid solution of an inorganic acid. It may be prepared by addition, followed by precipitation or crystallization, or by evaporation of the solvent or excess acid followed by suction filtration of the dried or precipitated salt.
  • a conventional method i.e., by dissolving caspozin as an organic solvent such as acetone, methanol, ethane, or acetonitrile and adding an equivalent or excess of an organic acid or an aqueous acid solution of an inorganic acid. It may be prepared by addition, followed by precipitation or crystallization, or by evaporation of the solvent or excess acid followed by suction filtration of the dried or precipitated salt.
  • the caspozingin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in an appropriate effective amount for effectively inhibiting fungus or protozoa, the effective amount being based on the total weight of the composition 5 to 90% by weight>, preferably 10 to 60% by weight but is not limited thereto.
  • Citric acid, malic acid, or a mixture thereof used as a laxative in the composition of the present invention serves to prevent the decomposition of caspofungin from the external environment such as temperature, light, humidity, oxygen, etc. Can prevent have.
  • citric acid or malic acid in terms of suppressing the generation of lead substances and impurities has a very excellent inhibitory effect compared to acetic acid conventionally used as a laxative (Tables 5 to 8).
  • the loosening agent may be used within the range of a daily allowable amount in consideration of safety, and may be used in an amount of 0.1 mole or more, preferably 0.3 mole or more, based on 1 mole of caspofungin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the upper limit of the content of the buffer agent may be 10 mol or less, preferably 3 mol or less, based on 1 mol of caspofungin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further include a pharmaceutically acceptable excipient, adjuvant or additive in addition to the active ingredient and the buffer.
  • excipient, adjuvant or additive examples include pharmaceutically acceptable solvents, groups, diluents, extenders, fillers, prostheses, dissolution aids, solubilizers, isotonic agents, emulsifiers, suspending agents, dispersants, thickeners, gelling agents, curing agents, Absorbents, adhesives, elastomers, plasticizers, binders, disintegrants, lubricants, coatings, sustained-release agents, propellants, antioxidants, preservatives, shading agents, varnishes, moisturizers, antistatic agents, fragrances, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, emollients , Make non-paid money, but it is not limited thereto.
  • compositions comprising the caspozingin or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention may be formulated in a variety of oral or parenteral dosage forms.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard and soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, etc. , Textulose, sucrose, manny, sorbbi, cellulose and / or glycine, lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth methyl salose, sodium carboxymethyl salose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or Disintegrating or boiling mixtures such as sodium salts thereof and / or absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth methyl salose, sodium carboxymethyl salose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or Disintegrating or boiling mixtures such as sodium salts thereof and / or absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents.
  • the pharmaceutical composition containing the caspo fragment as an active ingredient can be administered parenterally, parenteral administration can be administered by the method of subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection.
  • the caspofungin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water to prepare a parenteral formulation, and prepared as a solution or a suspension, and prepared in unit dosage form of saline or vial.
  • the dosage of the caspofungin or a salt thereof is 50 mg to 70 mg, and preferably may be administered once or divided into several times.
  • the actual dosage of the active ingredient may be determined in consideration of various related factors such as symptoms, route of administration, patient's weight, age and gender, and thus the dosage does not limit the scope of the present invention in any form. .
  • the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited by the above Examples.
  • Examples 1 and 2 Preparation of Injectable Formulations of Caspofungin with Citric Acid or Malic Acid as Buffers
  • a formulation comprising citric acid or malic acid as a laxative and caspozingin diacetate as active ingredient is prepared according to the configuration shown in Table 1 below. Prepared.
  • trehalose 270 mg / ml was dissolved in purified water for injection, followed by citric acid or malic acid (1.5 mg / ml) as buffer and caspofungin diacetate (46.6 mg / ml; or base as the active ingredient). Dissolved in 42 mg / ml) and adjusted to pH 6.0 with IN NaOH. The solution was filtered through a syringe filter unit having a diameter of 0.22 and layered into 15 ml glass vials of 1.25 ml each. Lyophilization in the vial The stopper (Helvoet Pharma) was covered and lyophilized until cake formed at the bottom of the vial.
  • Comparative Example 2 Preparation of Injectable Formulation of Caspofungin Using Acetic Acid as Complement Agent (2) Acetic acid and active ingredient as complete agent, according to the composition disclosed in European Patent Publication No. 2170362 (Example; see Table 3 below). A formulation comprising caspofungin diacetate as was prepared.
  • trehalose 270 mg / ml
  • acetic acid 1.5 mg / ml
  • caspofungin diacetate 46.6 mg / ml; or calculated as base as active ingredient
  • Caspofungin was dissolved in 42 mg / ml) and adjusted to pH 6.0 with IN NaOH.
  • the solution was filtered through a syringe filter unit having a diameter of 22 and layered into 15 ml glass vials of 1.25 ml each.
  • the vial was capped with a lyophilized stopper (Helvoet Pharma) and lyophilized until a cake formed at the bottom of the vial.
  • Comparative Example 3 Preparation of Injectable Formulation of Caspofungin Using Ascorbic Acid as Buffer As in the configuration shown in Table 4, except that ascorbic acid was used instead of citric acid as a complete agent in Example 1 The same procedure as in Example 1 was repeated to prepare a formulation including caspofungin.
  • the formulation of the present invention using citric acid or malic acid as a releasing agent showed better stability compared to the formulation using ascorbic acid, another releasing agent. This shows that not all buffers known in the art improve the stability of the caspofungin formulations, but only some specific buffers can improve the stability.

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 진균 감염의 예방 및/또는 치료에 유용한 카스포펀진 및 완충제로서 구연산, 말산 또는 이의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 조성물은 완충제로서 구연산 또는 말산을 사용함으로써 카스포펀진의 안정성을 개선할 수 있는바, 항진균 또는 항원충 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

명세서
카스포편진 및 완층제를포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 발명의 분야 본 발명은 카스포편진 및 완층제를 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물에 관한 것으로서， 보다 상세하게는 활성성분으로서 진균 감염의 예방 및 /또는 치료에 유용한 카스포편진 및 완층제로서 구연산, 말산 또는 이의 흔합물을 포함하는, 안정성이 개선된 약학적 조성물에 관한 것이다. 발명의 배경 카스포편진 (caspofungin)은 에키노칸딘 (echinocandin) 족에 속하는 아자 사이클로핵사펩티드 화합물로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 1-[ (4R, 5S)— 5-[ (2-아미노에틸)아미노] -N2-( 10， 12-디메틸 -1-옥소테트라데실 )-4-히 드록시 -L-오르니틴] -5-[(3R)-3-히드록시 -L-오르니틴] -뉴모칸딘 BCKCAS등록 번호 162808-62-0)이다. 카스포펀진은 리포펩타이드 항진균 또는 항원충 약물로서 머크사 (Merck & Co., Inc.)를 통해 시판되고 있으며， 효소 β(1,3)-Ι 글루칸 합성효소를 억제하여 진균 세포벽을 파괴함으로써 항진균 또는 항원층 활성을 나타낸다. 카스포편진은 미국 식품의약청 (FDA)에 의해 승인받은 최초의 진균 β(1,3)-Ε>-글루칸 합성 억제제이다. <화학식 1>
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다양한 카스포편진의 염이 공지되어 있으며， 주사용 카스포펀진 아세테이트가 FDA에 의해 승인되었다. 상기 약물은 열병， 호중성 백혈구 감소증 환자에서의 진균 감염의 치료와 더불어 다른 항진균제 (예를 들어， 암포테리신 B 및 /또는 이트라코나졸)에 내성인 환자에서의 침윤성 아스퍼질러스증 (aspergillosis)의 치료 등에 사용되고 있다. 또한 칸디다혈증 (candidemia) 및 일부 특정 칸디다 (candica) 감염의 치료뿐만 아니라 칸디다증 (candidiasis)의 치료에도 사용되고 있다. 하지만, 카스포펀진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장기간 보관하게 되면， 온도， 빛， 습도 또는 산소 등에 의해 안정성이 감소하게 된다. 즉， 활성성분이 분해되어 함량이 감소함으로써 약효가 감소하며， 유연물질 (불순물로서 존재하는 출발물질， 중간물질， 부생성물 및 분해생성물)이 증가하여 예기치 못한 부작용을 야기할 수 있다. 대표적인 불순물은 국제공개공보 W02009/ 158034호에 개시된 카스포펀진의 세린 유사체이다.
이를 개선하기 위하여， 유럽 특허공보 게 0904098 B1호 및 미국 특허공보 제 5， 952 ,300호는 카스포펀진, 아세테이트 완충제 및 증량제 (예컨대， 수크로스 및 /또는 만니를 또는 이들의 흔합물)를 포함하는 동결건조 제형을 개시하고 있다. 상기 문헌은 아세테이트 완층제를 사용함으로써 분해 생성물의 생성을 억제하고 저장 수명을 연장시킬 수 있는 등 약물의 화학적 안정성을 향상시킬 수 있음을 개시하고 있다. 또한， 국제공개공보 W02012/0383기호는 완충제로서 젖산 또는 석신산을 사용하여 카스포펀진의 안정성을 개선할 수 있음을 개시하고 있다. 하지만， 상기 완층제들은 분해 생성물의 발생을 만족할 만한 수준으로 억제시키지 못하였다. 따라서ᅳ 안정성이 향상된 카스포펀진 제형의 개발이 요구된다. 발명의 요약
따라서 본 발명의 목적은 카스포편진 및 완층제를 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 활성성분으로서 카스포펀진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 완층제로서 구연산， 말산 또는 이의 흔합물을 포함하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 카스포펀진을.포함하는 조성물은 완층제로서 구연산 또는 말산을 포함함으로써 현저히 개선된 안정성을 나타내는바， 항진균 또는 항원층 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
발명의 상세한설명 이하 본 발명에 사용된 용어를 정의한다.
본 발명은 활성성분으로서 카스포펀진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 완충제로서 구연산， 말산 또는 이의 흔합물을 포함하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 카스포펀진은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용가능하며， 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며， 무기산으로는 염산， 브름산， 황산, 아황산， 인산 등을 사용할 수 있고， 유기산으로는 구연산， 초산， 말레산, 푸마르산， 글루코산， 메탈술폰산， 아세트산， 글리콜산， 숙신산, 타르타르산， 4-를루엔술폰산， 갈락투론산， 템본산, 글루탐산， 시트르산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 하나의 구체예에서， 상기 카스포편진의 약학적으로 허용가능한 염은 카스포편진 아세테이트， 카스포편진 디아세테이트 또는 카스포편진 타르트레이트일 수 있으며， 바람직하게는 카스포펀진 디아세테이트일 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법， 즉， 카스포편진을 수흔화성 유기용매， 예를 들면 아세톤, 메탄올， 에탄을， 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나， 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물에 있어서， 상기 카스포편진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 진균 (fungus) 또는 원층 (protozoa)을 효과적으로 억제하기 위한 적절한 유효량으로 사용될 수 있으며， 상기 유효량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 90 중량 %>, 바람직하게는 10 내지 60 중량%일 수 있으나ᅳ 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에서 완층제로 사용되는 구연산， 말산 또는 이의 흔합물은 온도， 빛， 습도， 산소 등과 같은 외부환경으로부터 카스포펀진의 분해를 방지하는 역할을 하며， 이로써 약효 감소나 유연물질로 인한 부작용을 방지할 수 있다. 특히， 유연물질 및 불순물의 발생 억제면에서 구연산 또는 말산은 종래에 완층제로 사용된 아세트산에 비해 억제 효과가 매우 뛰어나다 (표 5 내지 8).
상기 완층제는 안전성을 고려한 일일 허용량의 범위 내에서 사용할 수 있으며， 카스포펀진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 0.1몰 이상， 바람직하게는 0.3몰 이상의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 완층제의 함량의 상한치는 카스포펀진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 10몰 이하， 바람직하게는 3몰 이하일 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 활성성분 및 완충제 이외에 약학적으로 허용가능한 부형제， 보조제 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제， 보조제 또는 첨가제의 예로는 약학적으로 허용가능한 용제， 기게， 희석제， 증량제， 충전제, 보형제， 용해보조제， 가용화제， 등장화제， 유화제， 현탁화제， 분산제, 증점제, 겔화제， 경화제， 흡수제， 점착제， 탄성제， 가소제， 결합제， 붕해제， 활택제， 코팅제， 서방화제， 분사제， 항산화제， 보존제, 차광제， 광택제， 보습제, 정전기방지제， 방향제, 감미제， 향미제， 착색제, 완화제， 무통화제 둥을 들 수 있으나， 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 카스포편진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제， 환제， 경질 및 연질 캅셀제， 액제， 현탁제， 유화제, 시럽제, 과립제， 엘릭시르제 (elixirs) 등이 있는데， 이들 제형은 유효성분 이외에 회석제 (예: 락토스， 텍스트로스， 수크로스， 만니를, 솔비를， 셀롤로스 및 / 또는 글리신)， 활택제 (예: 실리카, 탈크， 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 / 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트， 젤라틴, 트라가칸스 메틸샐를로즈, 나트륨 카복시메틸샐를로즈 및 /또는 폴리비닐피를리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며， 경우에 따라 전분， 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 흔합물 및 /또는 흡수제， 착색제， 향미제， 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 카스포편진을 활성성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여는 피하주사， 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사의 방법으로 투여될 수 있다. 이때， 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 카스포펀진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 완층제와 함께 물에서 흔합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고， 이를 염플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 카스포펀진 또는 그의 염의 투여량은 50 mg 내지 70 mg이며， 바람직하게는 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나， 유효성분의 실제 투여량은 증세， 투여경로， 환자의 체중， 연령 및 성별 등 여러 관련 인자를 고려하여 결정할 수 있으며， 따라서， 상기 투여량은 어떠한 형태로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 이하 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하나， 상기 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 실시예 1 및 2: 완충제로서 구연산 또는 말산을 사용한 카스포펀진의 주사용 제형의 제조 하기 표 1에 제시된 구성에 따라 완층제로서 구연산 또는 말산 및 활성성분으로서 카스포편진 디아세테이트를 포함하는 제형을 제조하였다.
구체적으로， 트레할로스 (270 mg/ml)를 주사용 정제수에 용해시킨 다음， 이어서 완충제로서 구연산 또는 말산 (1.5 mg/ml) 및 활성성분으로서 카스포펀진 디아세테이트 (46.6 mg/ml; 또는 염기로서 계산된 카스포펀진 42 mg/ml에 상웅하는 양)를 용해시키고， IN NaOH를 사용하여 pH 6.0으로 조절하였다. 상기 용액을 0.22 의 직경을 갖는 시린지 필터 단위를 통해 여과하고, 각각 1.25 ml씩 15 ml의 유리 바이알에 층전하였다. 상기 바이알에 동결건조 마개 (헬보에트 파마 (Helvoet Pharma))를 씌우고， 케이크 (cake)가 바이알의 바닥에 형성될 때까지 동결건조시켰다.
〈표 1>
Figure imgf000008_0001
비교예 1: 완층제로서 아세트산을 사용한 카스포편진의 주사용 제형의 제조 (1) 유럽 특허공보 제 0 904 098 B1호 (실시예 1; 하기 표 2 참조)에 개시된 구성에 따라， 완층제로서 아세트산 및 활성성분으로서 카스포편진 디아세테이트를 포함하는 제형을 제조하였다.
구체적으로， 만니를 (20 mg/ml) 및 수크로스 (30 mg/ml)를 주사용 정제수에 용해시킨 다음， 이어서 완충제로서 아세트산 (1.5 mg/ml) 및 활성성분으로서 카스포펀진 디아세테이트 (46.6 mg/ml; 또는 염기로서 계산된 카스포편진 42 mg/ml에 상웅하는 양)를 용해시키고 IN NaOH# 사용하여 pH 6.0으로 조절하였다. 상기 용액을 0.22 / 의 직경을 갖는 시린지 필터 단위를 통해 여과하고， 각각 1.25 ml씩 15 ml의 유리 바이알에 층전하였다. 상기 바이알에 동결건조 마개 (헬보에트 파마 (Helvoet Pharma))를 씌우고， 케이크 (cake)가 바이알의 바닥에 형성될 때까지 동결건조시켰다.
〈표 2〉
Figure imgf000008_0002
비교예 2: 완층제로서 아세트산을 사용한 카스포펀진의 주사용 제형의 제조 (2) 유럽 특허공보 게 2170362호 (실시예; 하기 표 3 참조)에 개시된 구성에 따라, 완층제로서 아세트산 및 활성성분으로서 카스포펀진 디아세테이트를 포함하는 제형을 제조하였다.
구체적으로， 트레할로스 (270 mg/ml)를 주사용 정제수에 용해시킨 다음， 이어서 완층제로서 아세트산 (1.5 mg/ml) 및 활성성분으로서 카스포펀진 디아세테이트 (46.6 mg/ml; 또는 염기로서 계산된 카스포펀진 42 mg/ml에 상웅하는 양)를 용해시키고， IN NaOH를 사용하여 pH 6.0으로 조절하였다. 상기 용액을 으22 의 직경을 갖는 시린지 필터 단위를 통해 여과하고， 각각 1.25 ml씩 15 ml의 유리 바이알에 층전하였다. 상기 바이알에 동결건조 마개 (헬보에트 파마 (Helvoet Pharma))를 씌우고， 케이크 (cake)가 바이알의 바닥에 형성될 때까지 동결건조시켰다.
〈표 3>
Figure imgf000009_0001
비교예 3: 완충제로서 아스코브산을 사용한 카스포펀진의 주사용 제형의 제조 하기 표 4에 제시된 구성에 따라， 실시예 1에서 완층제로서 구연산 대신에 아스코브산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 반복하여 카스포펀진을 포함하는 제형을 제조하였다.
〈표 4>
Figure imgf000010_0001
실험예 1: 안정성 시험 완층제의 종류에 따른 제형의 안정성을 시험하기 위해, 실시예 1과 2 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 동결건조물을 일반 조건 (25士 2°C) 및 가혹 조건 (40°C±2°C)하에서 각각 보관하면서 2주, 4주 및 24주째에 생성된 유연물질 (related substance) 및 불순물 BCimpurity B; 카스포펀진의 주요 분해 생성물)의 양을 측정하였다. 총 유연물질 및 불순물의 양은 UV 검출기를 사용하여 역상 HPLC의 방법에 따라 분석하였다. 보관 조건을 달리하여 측정된 유연물질 및 불순물의 함량을 보관 초기에 대한 증가량으로 계산하였다. 상기 결과를 하기 표 5 내지 8에 나타내었다.
〈표 5>
일반 조건 (25°C) 하에서 증가된 총 유연물질의 양
Figure imgf000010_0002
〈표 6>
일반 조건 (25°C) 하에서 증가된 불순물 B의 양
Figure imgf000010_0003
〈표 7〉
가흑 조건 (4C C) 하에서 증가된 총 유연물질의 양
Figure imgf000011_0001
〈표 8〉
가혹 조건 (4C C) 하에서 증가된 불순물 B의 양
Figure imgf000011_0002
상기 표 5 내지 8에서 보는 바와 같이, 완충제로서 구연산 또는 말산을 사용한 실시예 1 및 2의 제형은 완층제로서 아세트산을 사용한 비교예 1 및 2의 제형에 비해 총 유연물질 및 불순물 B의 생성이 현저히 감소하였다. 종래 기술 (유럽 특허공보 제 0904098 B1호)에 따르면 아세트산 완층제의 존재가 원치 않는 분해 생성물을 거의 생성하지 않아 안정한 카스포펀진 제형을 제조하는데 필수적이라고 교시하고 있는 점을 고려할 때， 구연산이나 말산이 안정성 면에서 아세트산보다 더 유리하다는 본 발명의 결과는 매우 놀라운 것이다.
또한, 완층제로서 구연산 또는 말산을 사용한 본 발명의 제형은 다른 완층제인 아스코브산을 사용한 제형에 비해서 더 우수한 안정성을 나타내었다. 이는 종래 알려진 모든 완충제가 카스포펀진 제형의 안정성을 개선시키는 것이 아니라 일부 특정 완층제만이 안정성을 개선시킬 수 있음을 보여준다.

Claims

특허청구범위: 청구항 1. 활성성분으로서 카스포펀진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 완층제로서 구연산 말산 또는 이의 흔합물을 포함하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물. 청구항 2. 제 1항에 있어서， 상기 카스포펀진의 약학적으로 허용가능한 염이 카스포편진 디아세테이트인 것을 특징으로 하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물. 청구항 3. 제 1항에 있어서, 상기 카스포편진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 조성물 총량을 기준으로 5 내지 90 중량%의 양으로 포함되는 것올 특징으로 하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물. 청구항 4. 제 1항에 있어서， 상기 구연산, 말산 또는 이의 흔합물이 상기 카스포편진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 0.3몰 이상의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물. 청구항 5. 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물. 청구항 6. 제 5항에 있어서， 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 약학적으로 허용가능한 용제， 기제， 희석제， 증량제， 층전제， 보형제， 용해보조제， 가용화제， 등장화제， 유화제， 현탁화제， 분산제， 증점제， 겔화제， 경화제， 흡수제， 점착제, 탄성제, 가소제， 결합제， 붕해제， 활택제ᅳ 코팅제, 서방화제， 분사제， 항산화제， 보존제， 차광제， 광택제， 보습제， 정전기방지제， 방향제， 감미제， 향미제， 착색제， 완화제， 무통화제 및 이의 흔합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는， 안정성이 개선된 약학적 조성물. 청구항 7. 제 1항의 약학적 조성물을 이용하여 제조된 항진균 또는 항원층용 주사용 제형.
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