WO2014156360A1 - アセトフェノン化合物の製造方法、同位体標識カルコン化合物及び同位体標識フラボノイド化合物並びにその製造方法 - Google Patents

アセトフェノン化合物の製造方法、同位体標識カルコン化合物及び同位体標識フラボノイド化合物並びにその製造方法 Download PDF

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WO2014156360A1
WO2014156360A1 PCT/JP2014/053503 JP2014053503W WO2014156360A1 WO 2014156360 A1 WO2014156360 A1 WO 2014156360A1 JP 2014053503 W JP2014053503 W JP 2014053503W WO 2014156360 A1 WO2014156360 A1 WO 2014156360A1
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compound
labeled
isotope
acetophenone
cross
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PCT/JP2014/053503
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久志 土居
美樹 慶田城
正昭 鈴木
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独立行政法人理化学研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an acetophenone compound using methyl iodide and its use.
  • Acetophenone is industrially useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, cosmetics, agricultural chemicals, various chemicals, etc., and various ketones can be obtained by aldol reaction, reduction, hydrogenation, nucleophilic addition, etc. using acetophenone as a raw material.
  • organic compounds such as flavonoid compounds such as chalcone and curcuminoids are synthesized by an aldol reaction using acetophenone as a substrate.
  • the various physiological activities possessed by these organic compounds are also very attractive from the viewpoint of drug discovery, and in fact, active research activities are being promoted as drug lead compounds and drug candidate compounds in Japan and overseas. Therefore, an effective research method for examining the dynamics of these organic compounds in the body has been demanded.
  • PET positron emission tomography
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • AMS accelerator mass spectrometer
  • PET method a probe labeled with a short-lived radionuclide that emits positrons such as 11 C and 18 F is administered into a living body, and ⁇ -rays generated from this probe are injected into a PET camera (gamma-ray scintillator and photomultiplier tube).
  • PET camera gamma-ray scintillator and photomultiplier tube
  • the MRI method is a method of imaging information inside a living body using a nuclear magnetic resonance phenomenon. Probes labeled with 1 H or 13 C nuclides that cause nuclear magnetic resonance are administered in vivo, and nuclear magnetic resonance signals from 1 H and 13 C contained in this probe are measured. This is a technology for imaging dynamics.
  • AMS method a probe labeled with 14 C, a radionuclide with a half-life of 5730 years, is administered in vivo, and the concentration and metabolite of this probe are measured using accelerator mass spectrometry that can measure 14 C. The analysis etc. are performed. Thus, the development of probes using various carbon isotopes depending on the purpose of the experiment is required in a wide range of research fields including medicine and pharmacy.
  • the synthesis of a PET probe which is the key to technology utilization particularly in the PET method, is difficult because the radionuclide incorporated into the molecule has a short lifetime. That is, 11 C, 18 F, etc. are used as short-lived radionuclides used in the PET method, and compounds labeled with these radionuclides are used as probes.
  • 11 C is an ideal radionuclide because it uses carbon atoms present in organic compounds and has a very wide range of applications.
  • 11 C has a short half-life of 20 minutes, and the time from synthesis to measurement by the PET method must be carried out in a very short time, so that the time given for synthesis is negligible.
  • the 11 C nuclides that can be produced by the cyclotron are extremely small (several tens to several hundreds nmol level; taking into account the inclusion of 12 C), and are extremely excessive in order to chemically react with ultra-diluted 11 C nuclides.
  • the reaction is performed under special conditions in the presence of a labeled substrate. Therefore, synthesis of 11 C nuclide compounds requires more restrictive reaction conditions than synthesis of compounds with the same chemical structure including nuclides other than 11 C ( 12 C, 13 C, 14 C and deuterium). The most important issue is how to efficiently convert biologically active organic compounds and drug discovery candidate compounds into PET molecular probes in a short time.
  • Non-Patent Document 1 [ 11 C] methyl iodide is used as an 11 C-labeled precursor, and O- [ 11 C] methylation on the oxygen atom of the corresponding phenol precursor is a kind of flavonoid.
  • An 11 C-labeled form of levilletin has been synthesized.
  • Non-patent Document 2 a [ 11 C] methyl group is introduced onto the B-ring phenyl group of flavone by a high-speed C- [ 11 C] methylation method using a Pd catalyst.
  • Non-Patent Document 1 11 C is not introduced into the skeleton carbon of the flavonoid, but is bonded to an oxygen atom in the phenol structure. Therefore, there is a possibility that [ 11 C] methyl group is metabolized, and it is not suitable as a research method for investigating the kinetics of flavonoid compounds in the body.
  • the flavonoid skeleton carbon is not 11 C, but a [ 11 C] methyl group is newly bonded on the flavone skeleton. Is different. For this reason, it is not suitable as a research technique for examining the dynamics of natural flavonoids in the body.
  • Non-Patent Document 3 describes a method of using [ 11 C] carbon monoxide to synthesize a [ 11 C] ketone body by reaction of aryl triflate and an organic boron compound in the presence of a Pd catalyst.
  • the method of Non-Patent Document 3 uses [ 11 C] CO, which requires a special synthesizer as the 11 C source, and cannot be used for general purposes.
  • 11 C-labeled acetophenone is synthesized by a method of synthesizing a [ 11 C] methyl aryl ketone body by reaction with an aryltin compound in the presence of a Pd catalyst using [ 11 C] acetyl chloride. Is synthesized. In this case as well, a special synthesis apparatus is required for the production of [ 11 C] acetyl chloride, and it cannot be used for general purposes.
  • Non-patent documents related to the present invention include ketone synthesis by activation of acyl silicon compounds using fluorine ions without using palladium complexes (Non-patent Document 6), aryl halogen compounds and acyls using Pd catalysts. There is a cross-coupling reaction of a silicon compound (Non-patent Document 7). In either case, it is under non-radioactive conditions, i.e. under normal organic chemical conditions.
  • the present invention has been made in view of the above-described conventional circumstances, and efficiently produces acetophenone compounds, which are intermediate raw materials for producing various bioactive organic compounds such as flavonoid compounds and drug discovery candidate compounds, in a short time. It is possible to provide a method for producing an acetophenone compound, and to provide an isotope-labeled chalcone compound and isotope-labeled flavonoid compound in which the skeletal carbon is labeled with an isotope, and a probe for PET. This is a problem to be solved.
  • the present inventors have developed a novel reaction for cross-coupling an acyl silicon compound and an alkyl halide.
  • the novel cross-coupling reaction was used for the production of acetophenone compounds that are intermediates for the synthesis of various bioactive organic compounds and drug candidate compounds.
  • the method for producing the acetophenone compound of the present invention comprises: Methyl iodide and an acyl silicon compound represented by the following structural formula (1) in a mixed solvent of an aprotic polar solvent in which a palladium complex and a phosphine ligand are dissolved, and fluorine ions and phosphate ions Is cross-coupled under substantially non-existing conditions (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are substituents that do not inhibit the cross-coupling). And R bonded to Si represents an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group).
  • a methyl group from methyl iodide is bonded to the carbonyl carbon of the acyl silicon compound represented by the structural formula (1).
  • the acetophenone compound represents “a compound having an acetophenone skeleton (that is, a compound having a structure in which an acetyl group is bonded to a benzene ring)”.
  • a compound having an acetophenone skeleton that is, a compound having a structure in which an acetyl group is bonded to a benzene ring
  • the present inventors have found that such difficulty is in the presence of a palladium complex, a phosphine ligand, and the presence of a mixed solvent of an aprotic polar solvent and water. They found it to progress. Moreover, methylation by this method occurs very quickly and in high yields. For this reason, for example, even if extremely dilute 11 C-labeled methyl iodide is used as a substrate, the reaction proceeds in a short time and with a high yield, and an 11 C-labeled acetophenone compound having a radioactivity that allows PET measurement is produced. Can do.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are not particularly limited as long as they are substituents that do not inhibit the cross coupling. These substituents may be the same or different.
  • substituents may be the same or different.
  • hydrogen, an alkyl group that may have a branch, an aryl group, an aralkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, an alkoxy group, and the like can be given.
  • hydrogen, an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch are preferable, and an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch having 6 or less carbon atoms are more preferable.
  • R 5 is a hydroxyl group
  • it can be suitably used as an intermediate for producing a flavonoid compound as described later.
  • the palladium complex is not particularly limited, and may be a zero-valent palladium complex or a non-zero-valent palladium complex.
  • Examples of the zero-valent palladium complex include Pd 2 (dba) 3 , Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 , Pd (PPh 3 ) 4 , and the like.
  • Examples of the non-valent palladium complex include PdCl 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 (dppe), PdCl 2 (dppp), PdCl 2 (dppf), [PdCl (allyl)] 2 , and the like.
  • the phosphine ligand is a ligand having trivalent phosphorus similar to phosphine (PH 3 ) and having a lone pair of electrons.
  • P (o-tolyl) 3 , P (PPh) 3 , P (CH 3 ) (tC 4 H 9 ) 3 , 1,3,5,7-tetramethyl-6-phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphaadamantane and the like can be mentioned.
  • P (o-tolyl) 3 , P (PPh) 3 and P (CH 3 ) (tC 4 H 9 ) 3 are preferable, and P (o-tolyl) 3 is particularly preferable.
  • the carbon nuclide in the methyl group of methyl iodide is not particularly limited, and may be non-radioactive isotopes 12 C and 13 C, or radioisotopes 11 C and 14 C.
  • the methyl iodide may be CD 3 I.
  • polar amide solvents such as N, N′-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), Examples include polar ether solvents such as tetrahydrofuran (THF).
  • aprotic polar solvents are subjected to the reaction in a mixed solvent with water, and in the absence of water, coupling of methyl groups does not occur or the yield is deteriorated.
  • the proportion of water may be appropriately adjusted depending on the solubility of the substrate and catalyst, but is preferably 0.1 to 50% by volume, more preferably 0.5 to 30% by volume, and most preferably 5 to 15% by volume. is there.
  • fluorine ions and phosphate ions under conditions in which fluorine ions and phosphate ions are substantially absent” means that a compound that generates fluorine ions or a compound that generates phosphate ions is not added in the reaction system. The presence of 0.01% by weight or less of fluorine ions and phosphate ions as contained is permissible.
  • the method for producing an isotope-labeled chalcone compound of the present invention is the isotope labeled with any of 11 C, 13 C, 14 C, and CD 3 as methyl iodide in the aforementioned method for producing an acetophenone compound of the present invention.
  • An isotope is obtained by performing a condensation step in which an isotope-labeled acetophenone compound is cross-coupled with labeled methyl iodide to form an isotope-labeled acetophenone compound and then aldol condensation is performed between the isotope-labeled acetophenone compound and the benzaldehyde compound in the presence of a base or acid.
  • This method can also be carried out in one pot, and since the reaction proceeds in a short time and with a high yield, for example, an 11 C-labeled chalcone compound having a radioactivity sufficient to enable PET measurement can be easily obtained.
  • the cross-coupling step utilizes the above-described method for producing an acetophenone compound of the present invention, and the reaction proceeds in a short time and in a high yield even when dilute 11 C-labeled methyl iodide is used as a substrate.
  • an 11 C-labeled acetophenone compound having a radioactivity sufficient to enable PET measurement can be produced.
  • the subsequent condensation step utilizing aldol condensation is a reaction that proceeds very easily. Therefore, even when using isotope-labeled methyl iodide labeled with any of 12 C, 13 C, 14 C and CD 3 without time limitation and concentration limitation, they were easily labeled with those isotopes. A chalcone compound can be easily obtained.
  • R 5 is a hydroxyl group and the acyl silicon compound (1) is used as a starting material, and is first labeled with 11 C, 13 C, 14 C, or CD 3 .
  • the acyl silicon compound (1) is used as a starting material, and is first labeled with 11 C, 13 C, 14 C, or CD 3 .
  • This method can also be carried out in one pot, and since the reaction proceeds in a short time and with a high yield, for example, an 11 C-labeled flavonoid compound having such a radioactivity as to enable PET measurement can be easily obtained.
  • an 11 C-labeled flavonoid compound having such a radioactivity as to enable PET measurement can be easily obtained.
  • iodine copper (I) iodide, indium (III) chloride, indium (III) bromide, in the cyclization step from an isotope-labeled chalcone compound to an isotope-labeled flavonoid compound, Disulfide compounds and the like can be used.
  • the isotope-labeled chalcone compound of the present invention is an isotope-labeled chalcone compound represented by the following chemical structural formula (2) or (2 ′) (where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 represent the cross-coupling step and the condensation step when the isotope-labeled chalcone compound is produced by the method for producing an isotope-labeled chalcone compound of the present invention. Indicates a substituent that does not inhibit).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 may be the same or different.
  • hydrogen, an alkyl group that may have a branch, an aryl group, an aralkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, an alkoxy group, and the like can be given.
  • hydrogen, an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch are preferable, and an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch having 6 or less carbon atoms are more preferable.
  • R 5 is a hydroxyl group, it can be suitably used as an intermediate for producing a flavonoid compound as described later.
  • the isotope-labeled flavonoid compound of the present invention is an isotope-labeled flavonoid compound represented by the following chemical structural formula (3) or (3 ′) (where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the cross-coupling step, the condensation step, and the ring when the isotope-labeled flavonoid compound is produced by the method for producing an isotope-labeled flavonoid compound of the present invention. Represents a substituent that does not inhibit the conversion step).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 may be the same or different.
  • hydrogen, an alkyl group that may have a branch, an aryl group, an aralkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, an alkoxy group, and the like can be given.
  • hydrogen, an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch are preferable, and an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch having 6 or less carbon atoms are more preferable.
  • R 5 is a hydroxyl group, it can be suitably used as an intermediate for producing a flavonoid compound as described later.
  • the precursor of the present invention is suitable for use as a precursor for producing the isotope-labeled chalcone compound of the present invention and the isotope-labeled flavonoid compound of the present invention, and is an acyl silicon compound represented by the following structural formula (4) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 represent a substituent that does not inhibit the cross-coupling step in the method for producing an isotope-labeled acetophenone compound of the present invention; R which is bonded represents an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 may be the same or different.
  • hydrogen, an alkyl group that may have a branch, an aryl group, an aralkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, an alkoxy group, and the like can be given.
  • hydrogen, an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch are preferable, and an alkyl group and a hydroxyl group which may have a branch having 6 or less carbon atoms are more preferable.
  • R 5 is a hydroxyl group, it can be suitably used as an intermediate for producing a flavonoid compound as described later.
  • the isotope-labeled chalcone compound and isotope-labeled flavonoid compound of the present invention can be suitably used as a molecular probe for PET.
  • the 11 C nucleus was produced by a nuclear reaction of 14 N (p, ⁇ ) 11 C using a cyclotron CYPRIS HM-12S manufactured by Sumitomo Heavy Industries, Ltd.
  • [ 11 C] methyl iodide was synthesized by converting 11 CO 2 ⁇ 11 CH 3 OH ⁇ 11 CH 3 I in the order of 11 CO 2 gas using 11 CO 2 gas as a starting material, using a dedicated labeling synthesizer. Moreover, the ratios of the mixed solvents are all volume ratios.
  • the reaction was carried out at 90 ° C. for 4 minutes using benzoyltriphenylsilicon compound 1 (5.8 mg, 16 ⁇ mol) and 0.5 mL of solvent. A part of the reaction solution was extracted and subjected to HPLC analysis, and the HPLC analysis yield of the desired [ 11 C] acetophenone was calculated.
  • Example 2 In Example 2, DMPU: H 2 O (9: 1) solution (0.5 mL) was used as a solvent. The rest is the same as that of the first embodiment, and the description is omitted. As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was obtained in an HPLC analysis yield of 66%. (See Figure 1)
  • Example 3 In Example 3, K 2 CO 3 (2.0 mg, 14.5 ⁇ mol) was added as a base. The rest is the same as that of the first embodiment, and the description is omitted. As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was obtained in an HPLC analysis yield of 66%.
  • Example 4 Prepare an NMP solution (0.35 mL) of Pd 2 (dba) 3 (2.9 mg, 3.2 ⁇ mol) and P (o-tolyl) 3 (3.8 mg, 12.7 ⁇ mol) in the reaction vessel (A) of the labeling synthesizer, Installed at room temperature. Subsequently, [ 11 C] methyl iodide was blown into the reaction vessel (A) at a gas flow rate of 60-80 mL / min, and about 3-5 GBq [ 11 C] methyl iodide was captured in the reaction solution.
  • Example 5 In Example 5, DMF (0.35 mL) was used as the aprotic polar solvent. Other than that is the same as that of Example 4, and description is abbreviate
  • Example 6 (Example 6) In Example 6, DMPU (0.35 mL) was used as the aprotic polar solvent. Other than that, it is the same as the fourth embodiment, and a description thereof will be omitted. As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was obtained with an HPLC analysis yield of 56%.
  • Example 7 tetrahydrofuran (THF) (0.35 mL) was used as the aprotic polar solvent. Other than that, it is the same as the fourth embodiment, and a description thereof will be omitted. As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was obtained with an HPLC analysis yield of 93%.
  • THF tetrahydrofuran
  • Comparative Example 1 tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) was used as a fluorine ion source, and the reaction was carried out using DMF as a solvent (see Table 1 for details of experimental conditions). As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was not obtained.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • Comparative Example 2 In Comparative Example 2, the reaction was carried out using TBAF as the fluorine ion source and DMPU as the solvent (see Table 1 for details of the experimental conditions). As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was not obtained.
  • Comparative Example 3 In Comparative Example 3, TBAF was used as a fluorine ion source (however, 1/4 of the amount of Comparative Example 2), and the reaction was carried out using DMPU as the solvent (see Table 1 for details of the experimental conditions). As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was not obtained.
  • Comparative Example 5 In Comparative Example 5, the reaction was performed using potassium fluoride KF as the fluorine ion source and DMSO as the solvent (see Table 1 for details of the experimental conditions). As a result, the production of the desired [ 11 C] acetophenone was a trace amount (1% or less).
  • Comparative Example 6 In Comparative Example 6, the reaction was carried out using KF as a fluorine ion source, and using Cryptofix 2.2.2 (K.222), which is a crown ether, to improve the nucleophilicity, and using DMSO as a solvent (experimental conditions). (See Table 1 for details). As a result, the HPLC analysis yield of the target [ 11 C] acetophenone was 1%.
  • Comparative Example 7 In Comparative Example 7, Pd 2 (dba) 3 was used as a catalyst, and TBAF was added to carry out the reaction.
  • the solvent used was a DMF solvent (see Table 1 for details of the experimental conditions). As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was not obtained, and [ 11 C] toluene was obtained with an HPLC analysis yield of 9%.
  • Comparative Example 8 In Comparative Example 8, Pd 2 (dba) 3 / P (o-tolyl) 3 (1: 4) was used as a catalyst, and TBAF was added to carry out the reaction.
  • the solvent used was a DMF solvent (see Table 1 for details of the experimental conditions). As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was not obtained, and [ 11 C] toluene was obtained with a HPLC analysis yield of 1%.
  • Comparative Example 9 In Comparative Example 9, the reaction was carried out under the same conditions as in Comparative Example 8 except that the solvent was DMSO (see Table 1 for details of the experimental conditions). As a result, the desired [ 11 C] acetophenone was not obtained, and a trace amount of [ 11 C] toluene (less than 1% by HPLC analysis yield) was obtained.
  • Comparative Example 10 Comparative Example 10
  • the desired [ 11 C] acetophenone was not obtained, and a trace amount of [ 11 C] toluene was obtained (HPLC analysis yield less than 10%).
  • Comparative Example 11 In Comparative Example 11, Pd 2 (dba) 3 was used as a catalyst, and K 2 CO 3 was added to carry out the reaction.
  • the solvent used was DMPU solvent, and water was not added (see Table 1 for details of experimental conditions).
  • the target [ 11 C] acetophenone was 14% in HPLC analysis yield, and [ 11 C] toluene was 3%. Was obtained.
  • Comparative Example 12 In Comparative Example 12, Pd 2 (dba) 3 / P (o-tolyl) 3 (1: 4) was used as a catalyst, and K 2 CO 3 was added to carry out the reaction.
  • the solvent used was DMPU solvent, and water was not added (see Table 1 for details of experimental conditions).
  • the target [ 11 C] acetophenone was 11% in HPLC analysis yield, and 2% of [ 11 C] toluene was obtained.
  • Comparative Example 13 In Comparative Example 13, Pd 2 (dba) 3 / P (o-tolyl) 3 (1: 4) was used as a catalyst, NMP was used as a solvent, and water was not added (see Table 1 for details of experimental conditions). ). As a result, the target [ 11 C] acetophenone was obtained in HPLC analysis yield of 28%, and [ 11 C] toluene was 13%.
  • Comparative Example 14 In Comparative Example 14, Pd 2 (dba) 3 / P (o-tolyl) 3 (1: 4) was used as a catalyst, DMSO was used as a solvent, and water was not added (see Table 1 for details of experimental conditions). ). As a result, 2% of the target [ 11 C] acetophenone was obtained in HPLC analysis yield, and 1% of [ 11 C] toluene was obtained.
  • Comparative Example 17 [(allyl) PdCl] 2 / PA-PPh (1: 4) was used as a catalyst, and 1,4-dioxane / H 2 O (9: 1) was mixed in the presence of K 3 PO 4. The reaction was carried out in solution (see Table 1 for details of experimental conditions). As a result, the desired [ 11 C] acetophenone and [ 11 C] toluene were not obtained.
  • Comparative Example 18 In Comparative Example 18, [(allyl) PdCl] 2 / PA-PPh (1: 4) was used as a catalyst in the mixed solution of DPMU / H 2 O (9: 1) in the presence of K 3 PO 4. (See Table 1 for details of experimental conditions). As a result, [ 11 C] acetophenone of the target trace amount (less than 1% of HPLC analysis yield) was obtained, and [ 11 C] toluene was not obtained.
  • the catalyst of Pd (0) is Pd 2 (dba) 3 / P (o-tolyl) 3 (1: 4), the aprotic polar solvent is NMP, and the mixed solvent is NMP / H 2 O (9: 1)
  • the aprotic polar solvent is NMP
  • the mixed solvent is NMP / H 2 O (9: 1)
  • [ 11 C] acetophenone-2 was obtained in an HPLC analysis yield of 62%.
  • Example 2 using a mixed solution of DMPU / H 2 O (9: 1) and Example 3 to which K 2 CO 3 was further added both of the target [ 11 C] acetophenone [ 11 C] -2 was obtained with an HPLC analytical yield of 66%, and no effect due to the addition of K 2 CO 3 was observed.
  • the catalyst of Pd (0) is Pd 2 (dba) 3 / P (o-tolyl) 3 (1: 4), and aprotic polar solvents (DMPU, DMF, NMP polarities) without adding water
  • aprotic polar solvents DMPU, DMF, NMP polarities
  • Non-Patent Document 6 synthesis of [ 11 C] acetophenone is applied by applying ketone synthesis by activation of acyl silicon compound using fluorine ions without using palladium complex.
  • the reaction was carried out by changing the type of aprotic polar solvent, coexisting water, or using TBAF or potassium fluoride / cryptofix 2.2.2 (K.222).
  • the target 11 C-labeled acetophenone [ 11 C] -2 was obtained only in a trace amount (1% or less) (see Comparative Examples 1 to 5 in Table 1).
  • the coupling reaction of the methyl group to the carbonyl carbon of the benzoyl group found in the method for producing the 11 C-labeled acetophenone compound of the present invention includes not only the methyl group but also an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, etc. It is extremely effective as a coupling reaction and can be used as a general organic synthesis tool. That is, this coupling reaction has the following technical characteristics.
  • An aprotic polar solvent in which one of alkyl iodide, aryl iodide and aralkyl iodide and an acyl silicon compound represented by the following structural formula (1) are dissolved in a palladium complex and a phosphine ligand, and water A method for producing an acetophenone compound, wherein the coupling is carried out in a mixed solvent under a condition in which fluorine ions and phosphate ions are substantially absent. (However, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 represent substituents that do not inhibit the cross-coupling, and R bonded to Si is an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group. Indicate)
  • an acetophenone compound can be produced quickly and in high yield.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the retention time and the radiation intensity in HPLC of the reaction mixture after blowing [ 11 C] methyl iodide in Example 2.
  • FIG. 6 is a graph showing the relationship between retention time and radiation intensity in HPLC of a reaction mixture after blowing [ 11 C] methyl iodide in Example 4.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between retention time and radiation intensity in HPLC at each stage in the synthesis of 11 C-labeled flavonoid from 2′-hydroxybenzoyltributylsilicon compound 4.
  • the present invention can be used in the pharmaceutical industry as a molecular probe for PET.

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Abstract

【課題】種々の生物活性有機化合物や創薬候補化合物を製造するための中間原料となるアセトフェノン化合物を短時間で効率良く製造することを可能にする新規なアセトフェノン化合物の製造方法を提供し、またそれを用いて骨格炭素が同位体で標識された同位体標識カルコン化合物及び同位体標識フラボノイド化合物、並びにＰＥＴ用プローブを提供することを解決すべき課題としている。 【解決手段】ヨウ化メチルと、アシルケイ素化合物（１）とを、パラジウム錯体及びホスフィンリガンドを溶解させた非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒中であって、フッ素イオン及びリン酸イオンが実質的に存在しない条件下でクロスカップリングさせる（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記クロスカップリングを阻害することのない置換基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）

Description

アセトフェノン化合物の製造方法、同位体標識カルコン化合物及び同位体標識フラボノイド化合物並びにその製造方法
　本発明はヨウ化メチルを用いたアセトフェノン化合物の製造方法及びその利用に関する。
　アセトフェノンは、医薬品や化粧品、農薬、各種化学品などの合成中間体として工業的に有用であり、アセトフェノンを原料としたアルドール反応、還元、水素化、求核的付加などにより、種々のケトン類を合成することができる。
　例えば、アセトフェノンを基質としたアルドール反応により、カルコンをはじめとしたフラボノイド化合物やクルクミノイドなどの有機化合物が合成される。これら有機化合物が持つ多彩な生理活性は、創薬の観点からも大いに魅力的であり、事実、国内外において創薬のリード化合物、並びに薬剤候補化合物として活発な研究活動が進められている。このため、これら有機化合物の体内での動態を調べる有効な研究手法が求められていた。
　この問題を解決する手法として、陽電子放射断層撮像（以下「ＰＥＴ」という）法や核磁気共鳴画像法（MRI）等の分子イメージング手法や、加速器質量分析計（AMS）等を用いた代謝物検査法が挙げられる。
　ＰＥＴ法とは、11Cや18Fなどの陽電子を放出する短寿命放射性核種で標識されたプローブを生体内に投与し、本プローブから発生するγ線をＰＥＴカメラ（ガンマ線シンチレーターと光電子増倍管からなる検出器）によって計測して、その体内分布をコンピューターにより画像化する方法である。この方法によれば、小動物からヒトまで含めた生体での薬剤の薬物挙動や標的部位への到達度を、非侵襲的かつ定量的に追跡することができる。
　ＭＲＩ法は、核磁気共鳴現象を利用して生体内の内部の情報を画像化する方法である。核磁気共鳴を起こす1Hや13Ｃ核種等で標識されたプローブを生体内に投与して、本プローブに含まれる1Hや13Ｃからの核磁気共鳴信号を計測して、プローブの生体内動態を画像化する技術である。
　AMS法は、半減期が5730年の放射性核種である14Ｃで標識されたプローブを生体内に投与し、14Ｃの計測が可能な加速器質量分析を用いて本プローブの血中濃度や代謝物の解析等を行うものである。
　このように、実験目的に応じて様々な炭素同位体を利用したプローブの開発が、医薬・薬学をはじめとする幅広い研究分野で求められている。
　しかし、特にＰＥＴ法において技術活用の鍵となるＰＥＴプローブの合成は、分子に組み込む放射性核種の寿命が短いために困難を伴う。すなわち、ＰＥＴ法で使用される短寿命放射核種としては11Cや18Fなどが用いられ、これらの放射性核種で標識された化合物がプローブとして用いられる。これらの中でも11Cは有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため適用範囲が極めて広く、理想的な放射性核種といえる。しかしながら、11Cは半減期が２０分と短く、合成からＰＥＴ法での測定までを極めて短時間で行なわなければならないため、合成に与えられる時間はごくわずかとなってしまう。
　また、サイクロトロンで製造できる11C核種は超微量（数十から数百nmolレベル；12Cの混入を考慮した値）であり、超希薄な11C核種の化合物と化学反応させるために、大過剰の被標識基質の存在下という特殊な条件下で行われる。従って、11C核種の化合物の合成は、11C以外の核種（12C、13C、14C及び重水素）を含む同一の化学構造を有する化合物の合成に比べ、より制約された反応条件を用いる必要があり、いかに短時間で効率良く生物活性有機化合物や創薬候補化合物をＰＥＴ分子プローブ化できるかということが最重要課題となっている。
　従来、フラボノイド化合物の11CによるＰＥＴプローブ化に関する非特許文献として、以下のものがある。
　非特許文献１では、11C-標識前駆体として[11C]ヨウ化メチルを用いて、相当するフェノール前駆体の酸素原子上へのO-[11C]メチル化により、フラボノイドの一種であるレビレチンの11C-標識体を合成している。
　また、非特許文献２では、フラボンのB環フェニル基上にPd触媒を用いた高速C-[11C]メチル化法により[11C]メチル基を導入している。
　しかし、上記非特許文献１では、フラボノイドの骨格炭素に11Cを導入しているのではなく、フェノール構造内の酸素原子に結合させている。このため、[11C]メチル基が代謝される可能性があり、フラボノイド化合物の体内での動態を調べる研究手法としては、適していない。
　また、上記非特許文献２では、フラボノイドの骨格炭素が11Cとされているのではなく、フラボン骨格上に[11C]メチル基が新たに結合しているため、本来の天然型フラボン構造とは異なっている。このため、天然型フラボノイドの体内での動態を調べる研究手法としては適していない。
　また、フラボノイド化合物などの種々の生物活性有機化合物や創薬候補化合物を合成するための前駆体となる、アセトフェノンの11CによるＰＥＴプローブ化としては、以下の非特許文献が知られている。
　非特許文献３では、[11C]一酸化炭素を用いて、Pd触媒存在下にアリールトリフラートと有機ホウ素化合物の反応により[11C]ケトン体を合成する手法が記載されている。
　しかし、上記非特許文献３の方法では、11C源として特殊な合成装置を必要とする [11C]COを用いており、汎用的に利用することができない。
　また、非特許文献４及び５では、[11C]アセチルクロリドを用いて、Pd触媒存在下にアリールスズ化合物との反応により[11C]メチルアリールケトン体を合成する手法により、11C-標識アセトフェノンを合成している。この場合も、[11C]アセチルクロリドの製造には特殊な合成装置が必要であり、汎用的に利用することができない。
　その他、本発明に関連する非特許文献として、パラジウム錯体を用いることなく、フッ素イオンを用いたアシルケイ素化合物の活性化によるケトン合成（非特許文献６）、Pd触媒を用いたアリールハロゲン化合物とアシルケイ素化合物のクロスカップリング反応（非特許文献７）がある。いずれの場合も、非放射性条件下のものであり、すなわち、通常の有機化学条件下のものである。
T. Asakawa, A. Hiza, M. Nakayama, M. Inai, D. Oyama, H. Koide, K. Shimizu, T. Wakimoto, N. Harada, H. Tsukada, N. Oku, T. Kan, Chem. Commun., 2011, 47, 2868-2870. 後藤美樹、水間広、和田康弘、鈴木正昭、尾上浩隆、渡辺恭良、土居久志、「11C-標識フラボノイドの合成とPETを用いたラット体内動態解析：Synthesis of a 11C-Labeled Flavonoid and In Vivo PET Study using Rat」、第52回天然有機化合物討論会、静岡、9月29日-10月1日(2010). 講演要旨集、P-7、pp. 259-264. O. Rahman, T. Kihlberg, B. Langstrom, Eur. J. Org. Chem., 2004, 474-478. T. Arai, K. Kato, M.R. Zhang, Tetrahedron. Lett. , 2009, 50, 4788-91. T. Arai, Nucl. Med. Biol., 2012, 39, 702-708. D. Schinzer, C.H. Heathcock, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1881-1884. J. R. Schmink, S. W. Krska, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19574-19577.
　本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、フラボノイド化合物などの種々の生物活性有機化合物や創薬候補化合物を製造するための中間原料となるアセトフェノン化合物を短時間で効率良く製造することを可能にするアセトフェノン化合物の製造方法を提供し、またそれを用いて骨格炭素が同位体で標識された同位体標識カルコン化合物及び同位体標識フラボノイド化合物、並びにＰＥＴ用プローブを提供することを解決すべき課題としている。
　本発明者らは、上記課題を解決するため、アシルケイ素化合物とハロゲン化アルキルとをクロスカップリングさせるための新規な反応を開発した。そして、この新規なクロスカップリング反応を種々の生物活性有機化合物や創薬候補化合物合成の中間体となるアセトフェノン化合物の製造に用いることにした。すなわち、本発明のアセトフェノン化合物の製造方法は、
　ヨウ化メチルと、下記構造式（１）で示されるアシルケイ素化合物とを、パラジウム錯体及びホスフィンリガンドを溶解させた非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒中であって、フッ素イオン及びリン酸イオンが実質的に存在しない条件下でクロスカップリングさせることを特徴とする（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記クロスカップリングを阻害することのない置換基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　本発明のアセトフェノン化合物の製造方法では、上記構造式（１）で示されるアシルケイ素化合物のカルボニル炭素に、ヨウ化メチルからのメチル基を結合させる。本発明においてアセトフェノン化合物とは、「アセトフェノン骨格を有する化合物（すなわち、ベンゼン環にアセチル基が結合した構造を有する化合物）」を表す。従来、カチオン性の強いカルボニル炭素に、同じくカチオン性の強いヨウ化メチルのメチル基を結合させることは困難であるというのが当分野における技術常識であった。本発明者らは、このような困難性はパラジウム錯体、ホスフィンリガンド及び存在下であって、非プロトン性極性溶媒と水との混合溶媒を用いるという特殊な条件下であれば、クロスカップリングが進行することを見出したのである。しかも、この方法によるメチル化は極めて迅速に起こり、高収率である。このため、例えば極めて希薄な11C標識ヨウ化メチルを基質として用いても、短時間かつ高収率で反応が進み、ＰＥＴ測定が可能な程度の放射性を有する11C標識アセトフェノン化合物を製造することができる。
　ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記クロスカップリングを阻害することのない置換基であれば特に限定はない。これらの置換基は同じでも良く、異なっていてもよい。例えば、水素、分枝を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、水酸基、アミノ基、チオール基、アルコキシ基等が挙げられる。中でも、水素、分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基が好ましく、水素、炭素数が６以下の分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基がより好ましい。Ｒ５が水酸基の場合には後述するようにフラボノイド化合物を製造するための中間体として好適に用いることができる。
　また、パラジウム錯体は0価の状態からヨウ化メチルの酸化的付加を受けると推定されるが、0価以外のパラジウム錯体でもホスフィンリガンドによって0価の状態に還元される。このため、パラジウム錯体としては特に限定されず、0価のパラジウム錯体でもよく、0価以外のパラジウム錯体以外でもよい。0価のパラジウム錯体としては、例えばPd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、Pd(PPh3)4、等が挙げられる。0価以外のパラジウム錯体として、例えばPdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2(dppf)、[PdCl (allyl)]2、等が挙げられる。これらのパラジウム錯体の中でも好ましいのはPd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、及びPd(PPh3)4であり、特に好ましいのはPd2(dba)3である。
　また、ホスフィンリガンドとは、ホスフィン（ＰＨ3）と同様の３価のリンを有し、孤立電子対を有する配位子をいい、例えばP(o-tolyl)3、P(PPh)3、P(CH3)(t-C4H9)3、1,3,5,7-テトラメチル-6-フェニル-2,4,8-トリオキサ-6-ホスファアダマンタン等が挙げられる。好ましいのはP(o-tolyl)3、P(PPh)3、P(CH3)(t-C4H9)3、であり、特に好ましいのはP(o-tolyl)3である。
　本発明のアセトフェノン化合物の製造方法において、上記ヨウ化メチルのメチル基における炭素の核種は特に問わず、非放射性同位体の12Ｃ、13Ｃでもよく、放射性同位体の11Ｃ、14Ｃでもよく、さらにはヨウ化メチルがＣＤ３Ｉであってもよい。上記メチル基の炭素が11Ｃ又は14Ｃの放射性同位体である場合、ＰＥＴ法やＡＭＳ法等による創薬候補化合物の動態研究、疾患診断法のためのプローブ、薬品の代謝研究、新しい医薬品の開発研究のためのプローブとして用いて好適な種々の生物活性有機化合物や創薬候補化合物を提供することができる。また、上記メチル基の炭素が13Ｃである場合には、13Ｃを測定対称としたMRIを用いることによってその存在を確認することができる。さらには、ヨウ化メチルがＣＤ3Ｉの場合には、質量分析法により重水素（D）の存在を確認することができる。また、溶媒として用いられる非プロトン性極性溶媒としては、N,N'-ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）等の極性アミド系溶媒や、テトラヒドロフラン（THF）等の極性エーテル系溶媒等が挙げられる。これらの非プロトン性極性溶媒は水との混合溶媒で反応に供され、水が存在しないと、メチル基のカップリングが起きないか、あるいは収率が悪くなる。水の割合は、基質や触媒の溶解性等によって適宜調整すればよいが、0.1～50容量％が好ましく、さらに好ましいのは0.5～30容量％であり、最も好ましいのは5～15容量％である。
　また、「フッ素イオン及びリン酸イオンが実質的に存在しない条件下」とは、反応系においてフッ素イオンを発生させる化合物やリン酸イオンを発生させる化合物を添加しないという意味であり、試薬や溶媒に含まれるような、0.01重量％以下のフッ素イオンやリン酸イオンの存在は許容される。
　本発明の同位体標識カルコン化合物の製造方法は、前述した本発明のアセトフェノン化合物の製造方法において、ヨウ化メチルとして11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、及びＣＤ3のいずれかで標識された同位体標識ヨウ化メチルを用いてクロスカップリングして同位体標識アセトフェノン化合物とした後、該同位体標識アセトフェノン化合物とベンズアルデヒド化合物とを塩基又は酸の存在下においてアルドール縮合させる縮合工程を行うことによって同位体標識カルコン化合物を得るという製造方法である。この方法はワンポットで行うこともでき、しかも短時間かつ高収率で反応が進むため、例えばＰＥＴ測定が可能な程度の放射性を有する11C標識カルコン化合物を容易に得ることができる。ここで、クロスカップリング工程は、前述した本発明のアセトフェノン化合物の製造方法を利用しており、希薄な11C標識ヨウ化メチルを基質として用いても、短時間かつ高収率で反応が進み、ＰＥＴ測定が可能な程度の放射性を有する11C標識アセトフェノン化合物を製造することができる。続くアルドール縮合を利用した縮合工程は、極めて容易に進行する反応である。このため、時間制限と濃度制限の無い１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ及びＣＤ３のいずれかで標識された同位体標識ヨウ化メチルを用いても、容易にそれらの同位体で標識されたたカルコン化合物を容易に得ることができる。
　本発明の同位体標識フラボノイド化合物の製造方法は、Ｒ５が水酸基であるアシルケイ素化合物（１）を出発原料として、まず11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、及びＣＤ3のいずれかで標識された同位体標識アセトフェノン化合物を合成した後、続いて前述した同位体標識カルコン化合物に変換した後、さらに該同位体標識カルコン化合物にヨウ素を添加して環化させる環化工程を行ことによって同位体標識フラボノイド化合物を得るという製造方法である。この方法もワンポットで行うことができ、しかも短時間かつ高収率で反応が進むため、例えばＰＥＴ測定が可能な程度の放射性を有する11C標識フラボノイド化合物を容易に得ることができる。
同位体標識カルコン化合物から同位体標識フラボノイド化合物への環化工程には、一般的に、前述のヨウ素の他に、ヨウ化銅(I)、塩化インジウム（III）、臭化インジウム(III)、ジスルフィド化合物などを用いることができる。
　本発明の同位体標識カルコン化合物は、下記化学構造式（２）又は（２´）で示される同位体標識カルコン化合物である（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本発明の同位体標識カルコン化合物の製造方法によって該同位体標識カルコン化合物を製造する場合に、前記クロスカップリング工程及び前記縮合工程を阻害することのない置換基を示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じでも良く、異なっていてもよい。例えば、水素、分枝を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、水酸基、アミノ基、チオール基、アルコキシ基等が挙げられる。中でも、水素、分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基が好ましく、水素、炭素数が６以下の分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基がより好ましい。Ｒ５が水酸基の場合には後述するようにフラボノイド化合物を製造するための中間体として好適に用いることができる。
　本発明の同位体標識フラボノイド化合物は、下記化学構造式（３）又は（３´）で示される同位体標識フラボノイド化合物である（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本発明の同位体標識フラボノイド化合物の製造方法によって該同位体標識フラボノイド化合物を製造する場合に、前記クロスカップリング工程、前記縮合工程、及び前記環化工程を阻害することのない置換基を示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同じでも良く、異なっていてもよい。例えば、水素、分枝を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、水酸基、アミノ基、チオール基、アルコキシ基等が挙げられる。中でも、水素、分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基が好ましく、水素、炭素数が６以下の分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基がより好ましい。Ｒ５が水酸基の場合には後述するようにフラボノイド化合物を製造するための中間体として好適に用いることができる。
　本発明の前駆体は、本発明の同位体標識カルコン化合物及び本発明の同位体標識フラボノイド化合物を製造するための前駆体として用いて好適であり、下記構造式（４）で示されるアシルケイ素化合物である（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本発明の同位体標識アセトフェノン化合物の製造方法におけるクロスカップリング工程を阻害することのない置換基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同じでも良く、異なっていてもよい。例えば、水素、分枝を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、水酸基、アミノ基、チオール基、アルコキシ基等が挙げられる。中でも、水素、分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基が好ましく、水素、炭素数が６以下の分枝を有していてもよいアルキル基及び水酸基がより好ましい。Ｒ５が水酸基の場合には後述するようにフラボノイド化合物を製造するための中間体として好適に用いることができる。
　本発明の同位体標識カルコン化合物及び同位体標識フラボノイド化合物は、ＰＥＴ用分子プローブとして好適に用いることができる。
＜実施例＞
　以下、本発明を具体化した実施例として、[11C]ヨウ化メチルとベンゾイルトリフェニルケイ素化合物1を用いた下記反応による11C-標識アセトフェノンの合成について、比較例と比較しつつ詳細に述べる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　なお、11C核の製造は住友重機械工業社製サイクロトロンCYPRIS HM-12Sを使用し、14N（p,α）11Cの核反応により製造した。[11C]ヨウ化メチルの合成は専用の標識用合成装置を用いて、11CO2ガスを出発物質として、11CO2→11CH3OH→11CH3Iの順に変換して合成した。また、混合溶媒の割合は全て容量割合である。さらに、反応はベンゾイルトリフェニルケイ素化合物1 (5.8 mg, 16 μmol)と0.5 mLの溶媒を用いて90 ℃で4分間行った。反応溶液の一部を抜き取り、HPLC分析を行い、目的の[11C]アセトフェノンのHPLC分析収率を算出した。
（実施例1）
　ベンゾイルトリフェニルケイ素化合物1 (5.8 mg, 16 μmol)、Pd2(dba)3 (2.9 mg, 3.2 μmol)およびP(o-tolyl)3 (3.8 mg, 12.7 μmol)のNMP:H2O(9:1)溶液(0.5 mL)を標識用合成装置の反応容器(A)に準備し、室温に設置した。続いて、反応容器(A)に[11C]ヨウ化メチルを60-80 mL/minのガス流量で吹き込み、反応溶液に約3-5 GBq [11C]ヨウ化メチルを捕獲した。得られた反応溶液を90 ℃で4分間反応を行った。反応溶液の一部を抜き取り、HPLC分析を行った結果、目的の[11C]アセトフェノンが62 %のHPLC分析収率で得られた。
　HPLC分析条件：ナカライテスク株式会社製 COSMOSIL AR-II φ 4.6 x 100 mm カラム、カラム温度30℃、 溶出液 CH3CN:H2O=35:65、1 mL/min流量、[11C]アセトフェノンの保持時間 4.4-4.8分。
（実施例２）
　実施例２では、溶媒としてDMPU:H2O(9:1)溶液(0.5 mL)を用いた。それ以外は実施例１と同様であり、説明を省略する。その結果、目的の[11C]アセトフェノンが66 %のHPLC分析収率で得られた。（図１参照）
（実施例３）
　実施例３では、塩基としてK2CO3（2.0mg, 14.5 μmol）を添加した。それ以外は実施例１と同様であり、説明を省略する。その結果、目的の[11C]アセトフェノンが66 %のHPLC分析収率で得られた。
（実施例４）
　Pd2(dba)3 (2.9 mg, 3.2 μmol)およびP(o-tolyl)3 (3.8 mg, 12.7 μmol)のNMP溶液(0.35 mL)を標識用合成装置の反応容器(A)に準備し、室温に設置した。続いて、反応容器(A)に[11C]ヨウ化メチルを60-80 mL/minのガス流量で吹き込み、反応溶液に約3-5 GBq [11C]ヨウ化メチルを捕獲した。得られた溶液にH2O (0.05 mL)を加えた後、NMP(0.1 mL) に溶解したベンゾイルトリフェニルケイ素化合物1(5.8 mg, 16 μmol)を加えて、90 ℃で4分間反応を行った。反応溶液の一部を抜き取り、HPLC分析を行った結果、目的の[11C]アセトフェノンが90 %のHPLC分析収率で得られた（図２参照）。
　HPLC 分析条件：ナカライテスク株式会社製 COSMOSIL AR-II） φ4.6 x 100 mm カラム、カラム温度30℃、 溶出液 CH3CN:H2O=35:65、1 mL/min流量、目的物の保持時間 4.4-4.8分。
（実施例５）
　実施例５では、非プロトン性極性溶媒としてDMF(0.35 mL)を用いた。それ以外は実施例４と同様であり、説明を省略する。その結果、目的の[11C]アセトフェノンが63 %のHPLC分析収率で得られた。
（実施例６）
　実施例６では、非プロトン性極性溶媒としてDMPU(0.35 mL)を用いた。それ以外は実施例４と同様であり、説明を省略する。その結果、目的の[11C]アセトフェノンが56 %のHPLC分析収率で得られた。
（実施例７）
　実施例７では、非プロトン性極性溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(0.35 mL)を用いた。それ以外は実施例４と同様であり、説明を省略する。その結果、目的の[11C]アセトフェノンが93 %のHPLC分析収率で得られた。
　以下に述べる比較例１～６ではD.Schinzerらが非特許文献６で発表した方法に基づき、フッ素イオンを用いたアシルケイ素化合物の活性化によるケトン合成を適用して[11C]アセトフェノンの合成を試みた。
（比較例１）
　比較例１では、フッ素イオン源としてテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）を用い、溶媒をDMFとして反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られなかった。
（比較例２）
　比較例２では、フッ素イオン源としてTBAFを用い、溶媒をDMPUとして反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られなかった。
（比較例３）
　比較例３では、フッ素イオン源としてTBAF（ただし、比較例２の１/４の添加量）を用い、溶媒をDMPUとして反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られなかった。
（比較例４）
　比較例４では、フッ素イオン源としてTBAFを用い、溶媒をアセトニトリル/水＝9：1）として反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られなかった。
（比較例５）
　比較例５では、フッ素イオン源としてフッ化カリウムKFを用い、溶媒をDMSOとして反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンの生成は痕跡量（１％以下）であった。
（比較例６）
　比較例６では、フッ素イオン源としてKFを用い、さらにその求核性を高めるためにクラウンエーテルであるクリプトフィックス2.2.2（K.222）を用い、溶媒をDMSOとして反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンのHPLC分析収率は1 %であった。
　以下に述べる比較例７～１０では、D. Schinzerらが非特許文献６で発表した反応系に、さらにPd2(dba)3あるいはPd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)を加えた触媒条件下で、フッ素イオンを用いたアシルケイ素化合物の活性化によるケトン合成を適用して[11C]アセトフェノンの合成を試みた。
（比較例７）
　比較例７では、Pd2(dba)3を触媒として用い、TBAFを添加して反応を行った。溶媒はDMF溶媒を用いた（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られず、[11C]トルエンがHPLC分析収率9 %で得られた。
（比較例８）
　比較例８では、Pd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4) を触媒として用い、TBAFを添加して反応を行った。溶媒はDMF溶媒を用いた（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られず、[11C]トルエンがHPLC分析収率1 %で得られた。
（比較例９）
　比較例９では、溶媒をDMSOとし、その他については比較例８と同じ条件で反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られず、[11C]トルエンが痕跡量（HPLC分析収率1 %未満）得られた。
（比較例１０）
　比較例１０では、溶媒をDMPU/H2O＝（9：1）とし、その他については比較例８と同じ条件で反応を行った（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られず、[11C]トルエンが痕跡量（HPLC分析収率10 %未満）得られた。
　　以下に述べる比較例１１～１４では、Pd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)を加えた触媒条件下で、水のない状態でアシルケイ素化合物の活性化による[11C]アセトフェノンの合成を試みた。
（比較例１１）
　比較例１１では、Pd2(dba)3を触媒として用い、K2CO3を添加して反応を行った。溶媒はDMPU溶媒を用い、水は添加しなかった（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンがHPLC分析収率で14 %、[11C]トルエンが3 %得られた。
で得られた。
（比較例１２）
　比較例１２では、Pd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)を触媒として用い、K2CO3を添加して反応を行った。溶媒はDMPU溶媒を用い、水は添加しなかった（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンがHPLC分析収率で11 %、[11C]トルエンが2 %得られた。
（比較例１３）
　比較例１３では、Pd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)を触媒として用い、溶媒はNMPを用い、水は添加しなかった（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンがHPLC分析収率で28 %、[11C]トルエンが13 %得られた。
（比較例１４）
　比較例１４では、Pd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)を触媒として用い、溶媒はDMSOを用い、水は添加しなかった（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンがHPLC分析収率で2 %、[11C]トルエンが1 %得られた。
（比較例１５）
　比較例１５では、触媒としてPd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)と[Rh(OH)(cod)]2/dppp(1:2)を共存させ、溶媒としてDMFを用い、水は添加しなかった（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られず、[11C]トルエンが78 %のHPLC分析収率で得られた。
（比較例１６）
　比較例１６では、触媒としてPd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)と[Rh(OH)(cod)]2/dppp(1:2)を共存させ、さらに、TBAFを添加し、溶媒としてDMFを用い、水は添加しなかった（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノンは得られず、[11C]トルエンが5 %のHPLC分析収率で得られた。
　比較例１７及び比較例１８ではJ. R. Schminkらが非特許文献７で発表した方法に基づき、Pd触媒を用いたアリールハロゲン化合物とアシルケイ素化合物のクロスカップリング反応を用いて[11C]アセトフェノンの合成を試みた。
（比較例１７）
　比較例１７では、触媒として[(allyl)PdCl]2/PA-PPh(1:4)を用いて、K3PO4存在下、1,4-dioxane/H2O (9:1)の混合溶液中で反応を行た（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の[11C]アセトフェノン及び [11C]トルエンは共に得られなかった。
（比較例１８）
　比較例１８では、触媒として[(allyl)PdCl]2/PA-PPh(1:4)を用いて、K3PO4存在下、DPMU/H2O (9:1)の混合溶液中で反応を行た（実験条件の詳細は表１参照）。その結果、目的の痕跡量（HPLC分析収率1％未満）の[11C]アセトフェノンが得られ、[11C]トルエンは得られなかった。
＜結　果＞
　実施例１～７及び比較例１～１８の実験条件及び結果を表１にまとめて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　Pd(0)の触媒をPd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)とし、非プロトン性極性溶媒をNMPとし、NMP/H2O (9:1)の混合溶媒を用いた実施例１の場合には、[11C]アセトフェノン-2が62%のHPLC分析収率で得られた。また、DMPU/H2O (9:1)の混合溶液を用いた実施例２、及び、さらにK2CO3を添加した実施例３の場合には、いずれも目的の[11C]アセトフェノン[11C]-2が66%のHPLC分析収率で得られ、K2CO3の添加による効果は認められなかった。
　一方、Pd(0)の触媒をPd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)とし、水を添加することなく、非プロトン性極性溶媒（DMPU、DMF、NMPの極性アミド系溶媒や、DMSO）を用いて反応を行った比較例１１～１４では、収率は2～28%であり、水が存在しないことにより、収率が大きく低下することがわかった。
　また、[11C]ヨウ化メチルをNMP溶媒中のPd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)と反応させて、次に水を添加し、その後、ベンゾイルケイ素化合物を本反応溶液に加えて90℃で4分間反応を行った場合には、目的の[11C]アセトフェノン-2がHPLC分析収率90%という高収率で得られることがわかった（表１の実施例４及び図２参照）。同様の水の添加方法で、NMP溶媒の代わりにTHF（実施例７）、DMF（実施例５）及びDMPU（実施例６）を用いて同様の反応を行ったところ、THFではHPLC分析収率93%という更なる高収率で得らた。また、DMF（実施例５）ではHPLC分析収率63％、DMPU（実施例６）ではHPLC分析収率56％となり、NMPやTHFの場合よりは低いものの、高収率が維持された。
　なお、Pd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)と [Rh(OH)(cod)]2/dppp(1:2)とを共存させた比較例１５では、[11C]アセトフェノンは全く生成せず、ベンゾイルトリフェニルケイ素化合物のフェニル基と[11C]メチルとがカップリングした[11C]トルエンが78%のHPLC分析収率で得られることがわかった。さらに、興味深いことに、さらにTBAFを添加した比較例１６では、[11C]アセトフェノンは全く生成しないのみならず、[11C]トルエンの生成も僅か5%となった。
　一方、J.R. Schminkらが非特許文献７で発表した方法に基づき、Pd触媒によるアリールハロゲン化合物とアシルケイ素化合物を用いたクロスカップリング反応を適用して[11C]アセトフェノンの合成を試みた比較例１７及び１８では、以下の結果となった。
　すなわち、J.R. Schminkら提案する[(allyl)PdCl]2/PA-PPh(1:4)を用いて、K3PO4存在下、1,4-dioxane/H2O (9:1)の混合溶液中で反応を行った比較例１７では、[11C]アセトフェノンの生成は確認できなかった。また、溶媒をDMPU/H2O (9:1)の混合溶液として同様の反応を行った比較例１８においても、収率にして1%以下であったが、痕跡量（1％未満）の[11C]アセトフェノンの生成しか確認されなかった。
　また、D. Schinzerらが非特許文献６で発表した方法に基づき、パラジウム錯体を用いることなく、フッ素イオンを用いたアシルケイ素化合物の活性化によるケトン合成を適用して[11C]アセトフェノンの合成を試みた比較例１～６では、非プロトン性極性溶媒の種類を替えたり、水を共存させたり、TBAFやフッ化カリウム／クリプトフィックス2.2.2（K.222）を用いた反応を行ってみても、しても目的の11C-標識アセトフェノン[11C]-2は痕跡量（1%以下）でしか得られなかった（表１の比較例１～５参照）。
　さらに、Pd2(dba)3あるいはPd2(dba)3 /P(o-tolyl)3 (1:4)を用いた触媒条件下に、TBAFを添加して反応を行った比較例８～１０においても、[11C]アセトフェノン-2の生成は確認できなかった。すなわち、フッ素イオンによるベンゾイルケイ素化合物1の活性化は本反応においては効果はなく、むしろPd(0)触媒を用いた反応を阻害している可能性があるものと推定された。
＜[11C]アセトフェノン-2の合成と単離＞
　約35 GBqの放射能の[11C]ヨウ化メチルを出発原料として実施例４の条件を用いて反応を行い、得られた反応溶液をHPLCにて分離精製して目的の[11C]アセトフェノンを単離した。
　すなわち、Pd2(dba)3 (2.9  mg, 3.2 μmol)およびP(o-tolyl)3 (3.8 mg, 12.7 μmol)のNMP溶液(0.35 mL)を標識用合成装置の反応容器(A)に準備し、室温に設置した。続いて、反応容器(A)に[11C]ヨウ化メチルを60-80 mL/minのガス流量で吹き込み、反応溶液に約35 GBq [11C]ヨウ化メチルを捕獲した。得られた溶液にH2O (0.05 mL)を加えた後、NMP(0.1 mL) に溶解したベンゾイルトリフェニルケイ素化合物1(5.8 mg, 16 μmol)を加えて、90 ℃で4分間反応を行った。反応溶液を30%CH3CN水溶液(0.3 mL)で希釈し、フィルターを用いてろ過した。ろ液を分取HPLCに供して目的の[11C]アセトフェノンを分取した。
　合成時間は31-35分で、約4 GBqの[11C]アセトフェノン-2が得られた。[11C]ヨウ化メチルに基づいた[11C]アセトフェノンの崩壊補正放射化学収率は33%と算出された。
　HPLC 分取条件：ナカライテスク株式会社製 COSMOSIL AR-II φ10 x 250 mm カラム、カラム温度25℃、6 mL/min流量、目的物の保持時間 9.0-9.4分。
溶出液；25%CH3CN水溶液 
＜[11C]カルコン-3の合成と単離＞
　一方、[11C]アセトフェノン-2の単離を行わず、引き続き、塩基性条件下においてベンズアルデヒドとの縮合反応（下記化学式参照）を行い、その反応溶液をHPLCにて分離精製して目的の[11C]カルコン-3を単離した（下記反応式参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　すなわち、前述した[11C]アセトフェノン-2の合成において、[11C]アセトフェノン-2の単離を行わず、得られた反応溶液に、まずNMP(0.1 mL) に溶解したベンズアルデヒド(34 mg, 320 μmol)を加え、続いて5 N NaOH（0.024 mL）を加えた後、この混合溶液を75 ℃で 4分間、縮合反応を行った。引き続き、反応溶液に30%CH3CN水溶液(0.1 mL)と6N HCl (0.02 mL)を加えて、90℃で1 分間加熱した。得られた反応溶液をフィルターを用いてろ過し、ろ液を分取HPLCに供して目的の[11C]カルコンを分取した。合成時間は36-40分で、約2.7 GBqの[11C]カルコンが得られた。[11C]ヨウ化メチルに基づいた[11C]カルコンの崩壊補正放射化学収率は26%と算出された。
　HPLC 分取条件：ナカライテスク株式会社製 COSMOSIL AR-II φ10 x 250 mm カラム、カラム温度25℃、6 mL/min流量、目的物の保持時間 13.9-14.1分。
溶出液 0-10 min 50%CH3CN水溶液、10-15 min 50%→60%CH3CN水溶液
＜11C-標識フラボンの合成と単離＞
　２´-ヒドロキシベンゾイルトリブチルケイ素化合物4を基質として２´-ヒドロキシ[11C]アセトフェノン[11C]-5を合成し、続いて、塩基性条件下で２´-ヒドロキシ[11C]カルコン[11C]-6へと変換した。さらに、ヨウ素を添加して120℃、４分で環化反応を行い、11C-標識フラボン[11C]- 7を合成した（下記反応式参照）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　すなわち、Pd2(dba)3 (2.9 mg, 3.2 μmol)およびP(o-tolyl)3 (3.8 mg, 12.7 μmol)のNMP溶液(0.25 mL)を標識用合成装置の反応容器(A)に準備し、室温に設置した。続いて、反応容器(A)に[11C]ヨウ化メチルを60-80 mL/minのガス流量で吹き込み、反応溶液に約3-5 GBq [11C]ヨウ化メチルを捕獲した。得られた溶液にH2O (0.035 mL)を加えた後、NMP(0.065 mL) に溶解した２´-ヒドロキシベンゾイルトリフェニルケイ素化合物4(5.1 mg, 16 μmol)を加えて、90 ℃で4分間反応を行った。
　ここで、反応溶液の一部を抜き取り、HPLC分析を行った結果、目的の２´-ヒドロキシ[11C]アセトフェノン[11C]-5の生成を確認した（図３左側グラフ）。
　続いて、本溶液にベンズアルデヒド(100 mg, 940 μmol)を加えた後、TBAF(1M THF 溶液、0.1 mL, 100 μmol)を添加して120 ℃で 4分間、縮合反応を行った。ここでも反応溶液の一部を抜き取り、HPLC分析を行った結果、目的の２’-ヒドロキシ[11C]カルコン[11C]-6の生成を確認した（図３中央のグラフ）。
 この溶液にNMP(0.05 mL) に溶解したヨウ素(22 mg, 87 μmol)を添加して120℃、４分で環化反応を行った。得られた反応溶液の一部を直接HPLCで分析した結果、目的の11C-標識フラボン[11C]-7の生成が確認できた（図３右側のグラフ）。
＜11C-標識フラボノールの合成＞
　上記のようにして得られた２´-ヒドロキシ[11C]カルコン[11C]-6に過酸化水を作用させれば、酸化的環化が起こり（アルガー・フリン・大山田反応Algar-Flynn-Oyamada reaction）、11C-標識フラボノールを合成することができる（下記反応式参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　なお、本発明の11C標識アセトフェノン化合物の製造方法において見出されたベンゾイル基のカルボニル炭素へのメチル基のカップリング反応は、メチル基のみならず、さらにアルキル基やアリール基やアラルキル基等のカップリング反応としても極めて有効であり、一般的な有機合成ツールとして用いることができる。すなわち、このカップリング反応は次の技術的特徴を有している。
（１）ヨウ化アルキル、ヨウ化アリール及びヨウ化アラルキルのいずれかと、下記構造式（１）で示されるアシルケイ素化合物とを、パラジウム錯体及びホスフィンリガンドを溶解させた非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒中であって、フッ素イオン及びリン酸イオンが実質的に存在しない条件下でクロスカップリングさせることを特徴とするアセトフェノン化合物の製造方法。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記クロスカップリングを阻害することのない置換基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（１）の技術的特徴によれば、アセトフェノン化合物を迅速かつ高収率で製造することができる。
　本出願は、日本で出願された特願２０１３－０６３０９９（出願日２０１３年３月２５日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。本明細書中で引用する全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参照により本明細書に取り込むものとする。
　この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
実施例２における[11C]ヨウ化メチル吹込み後の反応混合液のＨＰＬＣにおける保持時間と放射線強度との関係を示すグラフである。 実施例４における[11C]ヨウ化メチル吹込み後の反応混合液のＨＰＬＣにおける保持時間と放射線強度との関係を示すグラフである。 ２´-ヒドロキシベンゾイルトリブチルケイ素化合物4からの11C-標識フラボノイドの合成における各段階でのＨＰＬＣにおける保持時間と放射線強度との関係を示すグラフである。
　本発明は、ＰＥＴ用分子プローブとして、医薬産業などにおいて利用することができる。

Claims (7)

  1. 　ヨウ化メチルと、下記構造式（１）で示されるアシルケイ素化合物とを、パラジウム錯体及びホスフィンリガンドを溶解させた非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒中であって、フッ素イオン及びリン酸イオンが実質的に存在しない条件下でクロスカップリングさせることを特徴とするアセトフェノン化合物の製造方法（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記クロスカップリングを阻害することのない置換基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、及びＣＤ3のいずれかで標識されたヨウ化メチルと、下記構造式（１）で示されるアシルケイ素化合物とを、パラジウム錯体及びホスフィンリガンドを溶解させた非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒中であって、フッ素イオン及びリン酸イオンが実質的に存在しない条件下でクロスカップリングさせて同位体標識アセトフェノン化合物とするクロスカップリング工程と、
    　該クロスカップリング工程を行った後、該同位体標識アセトフェノン化合物とベンズアルデヒド化合物とを塩基又は酸の存在下においてアルドール縮合させる縮合工程と、
    　を備えることを特徴とする同位体標識カルコン化合物の製造方法（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記クロスカップリングを阻害することのない置換基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ及びＣＤ3のいずれかで標識されたヨウ化メチルと、下記構造式（１）で示されるアシルケイ素化合物とを、パラジウム錯体及びホスフィンリガンドを溶解させた非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒中であって、フッ素イオン及びリン酸イオンが実質的に存在しない条件下でクロスカップリングさせて同位体標識アセトフェノン化合物とするクロスカップリング工程と、
    　該同位体標識アセトフェノン化合物とベンズアルデヒド化合物とを塩基又は酸の存在下においてアルドール縮合させて同位体標識カルコン化合物とする縮合工程と、
    　該縮合工程後、さらに該同位体標識カルコン化合物にヨウ素を添加して環化させる環化工程と、を備えること特徴とする同位体標識フラボノイド化合物の製造方法（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記クロスカップリングを阻害することのない置換基を示し、Ｒ５は水酸基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  4. 　下記化学構造式（２）又は（２´）で示される同位体標識カルコン化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は請求項２に記載の製造方法によって該同位体標識カルコン化合物を製造する場合に、前記クロスカップリング工程及び前記縮合工程を阻害することのない置換基を示す）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  5. 　下記化学構造式（３）又は（３´）で示される同位体標識フラボノイド化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は請求項３に記載の製造方法によって該同位体標識フラボノイド化合物を製造する場合に、前記クロスカップリング工程、前記縮合工程、及び前記環化工程を阻害することのない置換基を示す）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  6. 　請求項４又は請求項５の化合物を製造するための前駆体であって、下記構造式（４）で示されるアシルケイ素化合物（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１のクロスカップリング工程を阻害することのない置換基を示し、Ｓｉに結合しているＲはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  7. 　請求項４又は請求項５に記載の同位体標識化合物を含有することを特徴とするＰＥＴ用分子プローブ。
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