WO2014142521A1 - 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 발사르탄(valsartan) 및 로수바스타틴 칼슘(rosuvatatin calcium)을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘 함유 약제학적 조성물은 기존 단일 제제의 부작용을 완화시킴과 동시에 심혈관계 질환, 고지혈증 질환 및 이들의 복합 질환 환자의 순응도를 개선하고, 치료 및 예방 효과를 높일 수 있고, 특히 고혈압 치료에 있어서 상승적 효과를 얻을 수 있으며, 발사르탄을 과립화하고 로수바스타틴 칼슘을 후혼합함으로써 발사르탄 과 로수바스타틴 칼슘의 용출율을 높이고 치료 효과를 높이는 장점을 나타낸다.

Description

발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 발사르탄(valsartan) 및 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
고혈압과 고지혈증은 죽상동맥 경화증의 주요 인자로 잘 알려져 있다. Interheart 연구에 따르면 고지혈증의 죽상동맥 경화증 기여 위험도는 49%로 가장 높았으며, 고혈압의 기여 위험도는 18%로 역시 중요한 위험 요인이다. 죽상동맥 경화증에 대한 기여도가 고지혈증 다음으로 높은 고혈압은 성인병 중 가장 많은 사람들이 앓고 있는 병이다.
고혈압과 고지혈증은 함께 병발하는 경우가 많으며, 이에 따라 고혈압 치료제와 고지혈증 치료제의 병용 처방율도 높다. 대부분의 고혈압 및 고지혈증 환자는 여러 가지 약물을 다량으로 장기간 복용하기 때문에 약제에 대한 충실도가 매우 중요하다. 약제에 대한 충실도가 낮으면 심근경색의 재발이 증가하는데, 많은 환자들이 특히 지질저하제에 대한 충실도가 낮다. 한 알을 복용한 환자가 두 알의 약제를 복용한 환자에 비해 충실도가 약 20% 높게 나타났다는 연구 결과도 있다. 이처럼 복합성분의 고혈압 고지혈 복합제가 개발될 경우 환자의 약물 복용량 및 약가에 대한 부담을 감소시켜주는 우수한 장점이 있다.
이와 같이, 고혈압과 고지혈증이 죽상동맥 경화증의 주요 인자라는 점을 고려하여, 본 발명자들은 고혈압 치료제와 고지혈증 치료제를 병용 투여하여 상호 상승적으로 작용하게 함으로써 치료 효과를 향상시키고, 부작용을 완화시키며, 고혈압과 고지혈증 동반 환자의 순응도를 개선한 새로운 조성물을 개발하고자 집중적인 연구를 수행한 결과, 공지의 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 병용에 의해 고혈압 치료에 있어서의 상승적 효과와 함께 심혈관계 질환 및 고지혈증에 대한 치료 효과 향상, 부작용 완화 및 환자 순응도 개선이라는 목적을 달성할 수 있으며, 특히 이들을 함유하는 특정 구조의 복합 제제가 이러한 목적에 바람직하게 이용될 수 있음을 발견하여 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 고혈압 치료제와 고지혈증 치료제의 병용에 의해, 치료 효과를 향상시키고 부작용을 완화시키며 고혈압과 고지혈증 동반 환자의 순응도를 개선시킨 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 고혈압 치료제와 고지혈증 치료제를 포함하는 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료용 복합 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 서로 다른 작용 메커니즘을 갖는 고혈압 치료제와 고지혈증 치료제의 병용에 의해 상승적 효과를 나타내는 고혈압 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘은 분리된 상태로 존재할 수 있으며, 특히 발사르탄 과립에 로수바스타틴 칼슘이 혼합된 상태인 것이 바람직하고, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘이 각각 별개의 층에 존재하는 이층정 형태인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서, 로수바스타틴과 발사르탄은 1:2 내지 1:32의 중량비로 포함될 수 있으며, 1:4, 1:8, 1:16 또는 1:32의 중량비가 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법은
(a) 발사르탄과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계; 및
(b) 로수바스타틴 칼슘과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 단계 (a)의 발사르탄 과립에 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법에서 (a) 단계는 발사르탄 1 중량부당 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 1 내지 3 중량부의 혼합물을 과립화하는 것이 바람직하고, (b) 단계는 로수바스타틴 칼슘 1 중량부당 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 1 내지 10 중량부를 혼합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위한 상승적 효과를 갖는 고혈압 치료용 약제학적 조성물은 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 조성물은 특히 정제이고, 1 정당 발사르탄 160 ㎎ 및 로수바스타틴 20 ㎎을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도를 포함한다.
추가로, 본 발명에서는 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이하에서는, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
발사르탄은 혈관 수축 작용과 나트륨 저류 작용이 있는 안지오텐신 Ⅱ의 수용체 차단제로서 혈관 확장을 통해 혈압을 낮추는 기능을 한다. 발사르탄은 시판되는 타렉정®을 구입할 수도 있고, 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 예를 들어, 발사르탄의 제조 방법은 그 전체 내용이 미국 특허 제5,399,578호에 기재되어 있다. 발사르탄은 유리 형태뿐 만 아니라 임의의 적절한 염 형태로 본 발명의 목적에 사용될 수 있다. 발사르탄은 미국에서 고혈압 치료제로서 초기 용량은 80~160 ㎎, qd로 되어 있으며 320 ㎎, qd까지 처방이 가능하다. 국내에서는 심부전 또는 심근경색 치료 후 환자에게 160 ㎎, bid의 용법용량으로 처방되지만 160 ㎎, qd 처방에서 목표 혈압에 도달하지 않으면 다른 약물로 대체하고 있다. 발사르탄은 통상적으로 정제 중에 약 40 ㎎ 내지 약 320 ㎎, 바람직하게는 약 80 ㎎ 내지 약 320 ㎎ 범위의 양으로 사용되고, 가장 바람직하게는 정제 중에 약 80 ㎎ 또는 약 160 ㎎의 양으로 사용된다.
로수바스타틴 칼슘은 HMG CoA 환원 효소 저해제로서 원발성 고콜레스테롤 혈증(이형접합 가족성 고콜레스테롤 혈증을 포함하는 type IIa)과 복합형 고지혈증(type IIb)과 원발성 이상 베타리포프로테인 혈증(type III) 및　동형접합 가족성 고콜레스테롤 혈증 질환 치료에 사용된다. 이 약물 투여 전 및 투여 중인 환자는 표준 콜레스테롤 저하식을 하여야 하며, 이를 치료기간 동안 지속하여야 한다. 식사와 상관없이 하루 중 아무 때나 이 약을 투약할 수 있다. 초회 용량은 1일 1회 5 ㎎이며, 더 많은 LDL-콜레스테롤치 감소가 필요한 경우 유지 용량으로 조절하여 투여할 수 있다. 유지 용량은 1일 1회 10 ㎎으로 대부분의 환자는 이 용량에서 조절된다. 유지 용량은 4주 또는 그 이상의 간격을 두고 LDL-콜레스테롤 수치, 치료 목표 및 환자의 반응에 따라 적절히 조절하여야 하며, 1일 최대 20 ㎎까지 증량할 수 있다. 본 약물 투여로 심혈관 질환에 대한 위험성이 감소된다. 관상동맥 심질환에 대한 임상적 증거는 없으나, 만 50세 이상의 남성 및 만 60세 이상의 여성으로 고감도 C-반응 단백(high sensitive C-reactive protein, hsCRP)이 2 ㎎/L 이상이며, 적어도 하나 이상의 추가적인 심혈관 질환 위험 인자(예: 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤치, 흡연 또는 조기 관상동맥 심질환의 가족력 등)를 가진 환자의 뇌졸중에 대한 위험성 감소, 심근경색에 대한 위험성 감소 및 동맥 혈관 재형성술에 대한 위험성이 감소된다.
로수바스타틴 칼슘은 현재 상품명 크레스토정®으로 5 ㎎, 10 ㎎ 또는 20 ㎎을 함유하는 정제로서 제형화되어 판매되고 있다. 로수바스타틴 칼슘은 AstraZeneca(영국)가 시판 중에 있으며, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제RE37314호와 한국 등록특허 제 10-0105432호에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 또한, 미국 특허 제6,316,460호는 활성 성분인 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 조합 제제의 투여를 포함하는, 고지혈증 환자의 치료 방법을 개시하고 있다.
본 발명에서는 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 병용에 의해, 약물 상호간 상승작용으로 기존의 단일 제제보다 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 효과를 증강시키고, 각각의 약물의 부작용을 감소시키며 환자의 순응도를 높이고자 하였다. 이에 따라, 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방 또는 치료에 효과적으로 이용될 수 있다. 심혈관계 질환의 예로는 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 심근경색 등을 언급할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 함유하는 본 발명의 복합 제제는 활성 성분인 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 물리적 성질의 차이로 인하여 이들을 단순 혼합하여 복합 제제화하는 경우 문제점이 발생할 수 있다.
첫 번째 문제점은 발사르탄의 겔화(gelling) 현상이다. 발사르탄은 pH 4.0 이하에서는 낮은 용해도로 인하여 겔화가 진행되어 매우 천천히 용해되는데, 이러한 용출 지연 현상은 발사르탄의 소장에서의 흡수를 저해한다. 또한, 발사르탄의 겔화에 의해 로수바스타틴 칼슘의 용출까지 저하되는 문제점을 나타낼 수 있다. 이러한 현상은 위장관에서 빠르게 붕해되어 흡수되는 로수바스타틴 칼슘의 흡수에 큰 영향을 초래할 수 있다. 따라서 낮은 pH 조건하에서도 발사르탄이 겔화되지 않는 제제의 개발이 필요하다.
두 번째 문제점은 실험 결과 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 함께 혼합하여 과립화한 복합 제제를 제조할 경우에 약물의 용출율이 저하되는 현상이 관찰되었으며, 이러한 용출 저하 현상이 두 약물의 흡수율 및 생체이용률에 큰 영향을 주게 된다는 점이다. 즉, 생체이용률 변화로 인하여 복합 제제의 약효가 저하되는 현상이 예상되므로 이를 개선할 수 있는 새로운 제형화 방법이 요구된다.
본 발명에서는 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 복합 제제화에 따른 여러 가지 문제점을 극복하기 위하여, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 제형화할 때 발사르탄을 과립화하고 로수바스타틴 칼슘을 후 혼합하는 방식을 고안하였다. 이에 따른 복합 제제는 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘 각각에 대해 우수한 용출률을 나타낸다.
본 발명에 따른 하나의 실시 형태로서, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 복합 제제는,
(a) 발사르탄과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계; 및
(b) 로수바스타틴 칼슘과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 단계 (a)의 발사르탄 과립에 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, (a) 단계에서 얻어진 발사르탄 과립부에 로수바스타틴 칼슘을 혼합하여 타정함으로써 복합 정제를 제조할 수 있다. 이렇게 제조한 복합 제제는 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 단순 혼합해서 습식 과립화하여 제조한 정제에 비해 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 용출률이 더 높게 나타난다.
또 다른 구체적인 실시 형태로서, 본 발명은 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 복합 이층정을 제공한다. 이층정 타정기를 이용하여 발사르탄 과립부를 1차 정제 부분으로 타정하고, 로수바스타틴 칼슘과 첨가제의 혼합물을 2차 정제 부분으로 타정하여 복합 이층정을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 복합 제제에서, 활성 성분인 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘은 조성물 내에서 로수바스타틴 1 중량부를 기준으로 하여 발사르탄 2 내지 32 중량부의 비율로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 심혈관계 질환 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 발사르탄 과립부 및 로수바스타틴 칼슘에 각각 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는, 예를 들어 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 붕해제(예를 들어, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콘산나트륨) 및 과립화 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스)와 인산수소칼슘을 언급할 수 있다. 또한, 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아린산마그네슘, 소듐 스테아릴푸마레이트(상품명: Pruv), 글리세릴 베헤네이트(상품명: compritol 888), 스테아린산칼슘, 스테아린산 및 활석과 같은 활택제가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 로수바스타틴 칼슘 후혼합시 로수바스타틴 칼슘 1 중량부당 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 1 내지 10 중량부를 포함할 수 있고, 발사르탄 과립부는 발사르탄 1 중량부당 약제학적으로 허용 가능한 부형제 1 내지 3 중량부를 포함할 수 있다. 이러한 양적 비율은 분리 과립을 포함한 본 발명의 모든 제제에 적용된다. 상기 비율을 벗어나게 되면 정제가 너무 작거나 크게 되고, 용출이 지연되거나 빨라질 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 복합 제제는 필름 코팅이 가능하고, 필름 코팅층에 사용할 수 있는 코팅제로는 통상의 코팅제, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 오파드라이 씨리즈, 유드라짓 씨리즈 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 함유하는 약제학적 조성물은 서로 다른 작용기전을 가지는 약물의 조합에 의하여 기존 단일 제제의 부작용을 완화시킴과 동시에 심혈관계 질환, 고지혈증 질환 및 이들의 복합 질환 환자의 순응도를 개선하고, 치료 및 예방 효과를 높일 수 있으며, 특히 고혈압 치료에 있어서 상승적 효과를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 발사르탄을 과립화하고 로수바스타틴 칼슘을 후혼합하여 복합 제제로 구성함으로써 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 단순 혼합에 의해 용출이 지연되는 문제점을 극복하여 치료 효과를 높이는 장점이 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 복합 제제 및 비교예 1의 제제에 대한 용출시험 결과 로수바스타틴 칼슘의 시간 경과에 따른 용출률을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 복합 제제 및 비교예 1의 제제에 대한 용출시험 결과 발사르탄의 시간 경과에 따른 용출률을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 5 내지 8의 복합 제제 및 비교예 1의 제제에 대한 용출시험 결과 로수바스타틴 칼슘의 시간 경과에 따른 용출률을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 5 내지 8의 복합 제제 및 비교예 1의 제제에 대한 용출시험 결과 발사르탄의 시간 경과에 따른 용출률을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 발사르탄과 로수바스타틴의 병용투여가 단독투여에 비해 상승적인 sitDBP 강하 효과가 있음을 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 발사르탄과 로수바스타틴의 병용투여가 단독투여에 비해 추가적인 LDL-C 저하 효과가 있음을 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘 복합 정제의 제조
표 1
Figure PCTKR2014002008-appb-T000001
상기 발사르탄 조성을 정제수를 이용하여 습식 과립화한 후 건조하여 30 메쉬로 정립하였다. 과립물을 로수바스타틴 칼슘과 혼합한 후 타정하여 복합 정제를 제조하고 필름 코팅하였다. 필름 코팅 기제로는 Colorcon의 오파드라이 코팅제를 사용하였고, 이하 모든 실시예 및 비교 예에서 동일하게 필름 코팅하였다.
습식 과립화시 첨가되는 붕해제가 충분히 습윤될 수 있도록 연합시간을 5분 이상 충분히 주었다. 이렇게 충분한 연합 시간을 주게 되면 과립의 다공성을 증가시켜 붕해 시간을 단축시키는 특성을 부여하여 겔화(gelling) 현상을 방지할 수 있다. 실시예에서 습식 과립화 공정은 모두 상기와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 5 내지 8: 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘 복합 이층정의 제조
표 2
Figure PCTKR2014002008-appb-T000002
상기 발사르탄 과립 조성을 정제수를 이용하여 습식 과립화한 후 건조하여 30메쉬로 정립하였다. 로수바스타틴 과립 조성도 마찬가지로 정제수를 이용하여 습식 과립화한 후 건조하여 30메쉬로 정립하였다.
발사르탄 과립물과 로수바스타틴 칼슘 과립물을 이중층 고체 투여 형태로 압착하고, 형성된 이중층 고체 정제를 필름 코팅하였다. 필름 코팅 기제로는 Colorcon의 오파드라이 코팅제를 사용하였다.
비교예 1: 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘의 단순 혼합 정제의 제조
표 3
Figure PCTKR2014002008-appb-T000003
실시예 4와 동일한 양의 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 부형제와 함께 혼합하고 정제수를 이용하여 습식 과립화한 후 건조하여 30 메쉬로 정립하였다. 이 과립물을 사용하여 타정하고, Colorcon의 오파드라이 코팅제를 필름 코팅 기제로 사용하여 정제를 필름 코팅하였다.
시험예 1: 실시예 1 내지 4 제제의 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘 용출시험
제조된 실시예 1 내지 4의 복합 정제와 비교예 1에서 제조된 정제를 대상으로 하여 하기 조건에서 용출시험을 실시하였다.
<용출조건>
용출액: 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제 1액(pH 1.2)
용출액량: 900 mL
장치: USP 패들법, 50 rpm
온도: 37℃±0.5℃
<분석조건>
컬럼: Capcellpack C18 type ACR, 4.5 ㎜ I.D.×50 ㎜, 5 ㎛(혹은 이와 동등한 것)
이동상: 아세토니트릴/정제수/아세트산 = 500/500/1 (v/v/v)
칼럼 온도: 25 ℃
유속: 약 1.0 mL/분
주입량: 20 ㎕
검출기: 자외선흡광광도계 (측정파장 242 ㎚)
<결과>
도 1 및 도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4 의 복합 제제 및 비교예 1의 제제에 대한 용출시험 결과 로수바스타틴 칼슘 및 발사르탄의 시간 경과에 따른 용출률을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 1 및 도 2에 의해 확인되는 바와 같이, 발사르탄을 습식과립으로 제조한 후 로수바스타틴 칼슘을 후혼합하여 제조한 실시예 1 내지 4의 복합 제제의 로수바스타틴 칼슘과 발사르탄의 용출률은, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 단순 혼합하여 제조한 비교예 1의 정제와 비교하여 월등하게 높은 수준을 나타내었다.
시험예 2: 실시에 5 내지 8 제제의 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘 용출시험
실시예 5 내지 8에서 제조된 복합 이층정과 비교예 1에서 제조된 정제를 대상으로 하여 시험예 1과 동일한 조건에서 용출시험을 실시하였다.
<결과>
도 3 및 도 4는 본 발명에 따른 실시예 5 내지 8의 복합 이층정 및 비교예 1의 제제에 대한 용출시험 결과 로수바스타틴 칼슘 및 발사르탄의 시간 경과에 따른 용출률을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 3 및 도 4에 의해 확인되는 바와 같이, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 각각 습식과립으로 제조한 후 이층정으로 타정한 실시예 5 내지 8의 복합 이층정에서의 로수바스타틴 칼슘과 발사르탄의 용출률은, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 단순 혼합하여 제조한 비교예 1의 정제와 비교하여 월등하게 높은 수준을 나타내었다.
시험예 3: 발사르탄과 로수바스타틴의 병용 투여에 따른 임상 효과
고혈압과 고지혈증을 동반한 환자를 대상으로, 발사르탄 160 ㎎과 로수바스타틴 20 ㎎ 각각의 단일제 투여와 병용 투여시의 유효성과 안전성을 비교 평가하기 위한 시험을 수행하였다.
만 20세 이상 80세 이하의 고혈압과 고지혈증 동반질환자로서 선별검사를 시행하여 선정, 제외 기준 적합 여부를 판정하고 복용 중이던 고혈압, 고지혈증 치료 약제의 투여를 중지시켰다. 선별검사를 통과한 모든 환자는 4∼6 주간 TLC(Therapeutic Lifestyle Change, 치료적 생활방식 교정)를 거쳐 측정 2(0주) 방문에서 최종적으로 혈압과 공복시 혈청 지질 수준을 측정하여 아래 기준에 적합하다고 판단되면, 4개의 치료군 중 한 군에 무작위 배정하였다.
1) 혈압: sitDBP(diasolic blood pressure; 이완기 혈압) 90 mmHg 이상인 자 (단, 아래 LDL-C 수치 선정 기준에서 D. 고위험군에 해당하는 자는 sitDBP 80 mmHg이상이어야 한다.)
2) 혈청 지질: LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol; 저밀도지단백콜레스테롤)
표 4
Figure PCTKR2014002008-appb-T000004
* 심혈관 위험인자
- 흡연
- 고혈압: SBP 140 mmHg 이상 또는 DBP 90 mmHg 이상 또는 항고혈압제 복용
- 낮은 HDL-C: 40 ㎎/dL 미만(HDL-C가 60 ㎎/dL 이상은 보호인자로 간주하여 총 위험인자 수에서 하나를 감하게 된다.)
- 연령: 남자 45세 이상, 여자 55세 이상
- 관상동맥 질환 조기 발병의 가족력: 부모, 형제자매 중 남자 55세 미만, 여자 65세 미만에서 관상동맥 질환이 발병한 경우
** 관상동맥질환에는 심근경색, 불안정성 협심증, 관상동맥 시술(혈관성형술 혹은 우회로술) 혹은 임상적 의미를 갖는 심근 허혈의 상태를 포함.
관상동맥질환 및 그에 준하는 위험요인은 죽상경화질환(말초혈관질환, 복부 대동맥류, 경동맥질환[일과성 뇌허혈 혹은 경동맥에 기인한 뇌졸중 혹은 50% 이상의 경동맥 협착]), 당뇨, 관상동맥질환 10년 위험도 20% 이상이면서 위험요인 2개 이상인 경우를 포함.
무작위 배정에 따라 아래의 표에 나타낸 바와 같이 병용투여 1개군(1군), 단일군 2개군(2군 및 3군), 위약군 1개군(4군)의 총 4개군 중 하나의 군에 동일한 확률로 배정하였다. 총 12∼14주의 시험기간 동안 스크리닝 방문(0주로부터 -6주 내지 -4주 이내), TLC 기간을 시행하고, 무작위 배정 후 8주의 투여기 동안 0주, 4주 및 8주째 방문하였다. 매 방문 시 visit window는 ±4일이었으며 0주를 기준으로 방문 시기를 결정하였다. 측정 시기 및 투여 기간 동안 이중 눈가림(double blind)으로 약물을 복용하게 하였으며, 이때 발사르탄으로는 시판중인 디오반 필름코팅정® 160 ㎎을 사용하고, 로수바스타틴은 시판중인 크레스토정® 20 ㎎을 사용하였는데, 이중 눈가림을 유지하기 위해서 각 단일제의 대응 위약을 생산하여 두 임상약과 성상이 구별되지 않도록 하였다.
표 5
Figure PCTKR2014002008-appb-T000005
혈압은 대한고혈압협회 혈압모니터링 지침에 따라, 각각의 측정 시점에 피험자의 혈압을 측정하여 기저치 대비 8주 후 DBP의 변화량(8주값-기저값)를 계산하고, LDL-C 측정은 중앙 검사실에서 표준화된 방법으로 분석하여 기저치 대비 8주 후 LDL-C의 변화량(8주값-기저값)를 계산하여, 단독투여와 병용투여의 효과를 대비하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6
Figure PCTKR2014002008-appb-T000006
위 표 6에서는, 각 검정의 sitDBP 변화량과 LDL-C 변화율에 대한 공분산 분석을 통해 추정한 보정된 평균(Least Square Mean)을 군별로 제시하고, 병용투여군과 단일제 및 위약군의 혈압 평균 차이와 LDL-C 변화율에 대한 양측 95% 신뢰구간을 구하여 신뢰구간의 상한치가 0보다 작을 때 유의적인 차이를 보임을 입증하고 있다. 구체적으로, sitDBP의 평균 변화량은 병용투여군 -11.21 mmHg, 로수바스타틴군 -3.64 mmHg이고, 군간 차이는 -7.56 mmHg, 차이의 95% 신뢰구간은 (-10.76, -4.37)로 신뢰구간의 상한치가 0보다 작게 나타나 병용투여군이 로수바스타틴 단독투여군 대비 우월한 sitDBP 저하 효과를 보이는 것이 확인된다. LDL-C 평균 변화율은 병용투여군 -52.19%, 발사르탄군 -4.52%이고, 군간 차이는 -47.68%, 차이의 95% 신뢰구간은 (-54.1, -41.25)로 신뢰구간의 상한치가 0보다 작게 나타나 병용투여군이 발사르탄 단독투여군 대비 우월한 LDL-C 저하 효과가 있음이 확인된다.
즉, 기저 대비 8주 후 로수바스타틴과 발사르탄 병용투여군은 로수바스타틴 단독투여군과 비교하여 sitDBP의 변화량의 우월성이 통계적으로 입증되었으며, 또한 이들 병용투여군은 발사르탄 단독투여군과 비교하여 LDL-C 변화율의 우월성이 통계적으로 입증되었다.
추가적으로, 아래 표 7은 병용투여군과 발사르탄 단독투여군의 기저 대비 8주 후 보정된 sitDBP 변화량의 차이를 나타낸다.
표 7
Figure PCTKR2014002008-appb-T000007
표 7의 결과에서 보듯이, 양쪽 군에서 sitDBP 변화량의 차이는 -3.89 mmHg로 통계적으로 유의한 차이를 보여, 발사르탄과 로수바스타틴을 병용투여할 경우 발사르탄 단독 투여 대비 부가적인 혈압 강하 효능이 있음이 확인된다.
아래 표 8은 병용투여군과 로수바스타틴 단독투여군의 기저 대비 8주 후 보정된 LDL-C 평균 변화율을 나타낸다.
표 8
Figure PCTKR2014002008-appb-T000008
표 8의 결과에서 보듯이, 병용투여군과 로수바스타틴 단독투여군 간의 차이는 -4.55%로 병용투여군에서 추가적인 LDL-C 감소 효능이 보였으나 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않는다.
도 5는 본 발명에 따른 발사르탄과 로수바스타틴의 병용투여가 단독투여에 비해 상승적인 sitDBP 강하 효과가 있음을 보여주는 그래프이고, 도 6은 본 발명에 따른 발사르탄과 로수바스타틴의 병용투여가 단독투여에 비해 추가적인 LDL-C 저하 효과가 있음을 보여주는 그래프이다.

Claims (16)

  1. 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘이 분리된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 발사르탄 과립에 로수바스타틴 칼슘이 혼합된 상태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 발사르탄 과립 및 로수바스타틴 칼슘에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 발사르탄과 로수바스타틴 칼슘이 각각 별개의 층에 존재하는 이층정 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 로수바스타틴과 발사르탄을 1:2 내지 1:32의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 로수바스타틴과 발사르탄을 1:4, 1:8, 1:16 또는 1:32의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 약제학적 조성물이 정제이고, 1 정당 로수바스타틴 5 ㎎ + 발사르탄 80 ㎎, 로수바스타틴 5 ㎎ + 발사르탄 160 ㎎, 로수바스타틴 10 ㎎ + 발사르탄 80 ㎎, 로수바스타틴 10 ㎎ + 발사르탄 160 ㎎, 로수바스타틴 20 ㎎ + 발사르탄 80 ㎎, 또는 로수바스타틴 20 ㎎ + 발사르탄 160 ㎎을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 협심증, 고혈압, 고지혈증, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색 중에서 선택된 하나 이상의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  10. (a) 발사르탄과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 과립화하는 단계;
    (b) 로수바스타틴 칼슘과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 단계 (a)의 발사르탄 과립에 혼합하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, (a) 단계에서 발사르탄 1 중량부당 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 1 내지 3 중량부의 혼합물을 과립화하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 10 항에 있어서, (b) 단계에서 로수바스타틴 칼슘 1 중량부당 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 1 내지 10 중량부를 혼합하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 상승적 효과를 갖는 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 조성물이 정제이고, 1 정당 발사르탄 160 ㎎ 및 로수바스타틴 20 ㎎을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물의, 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도.
  16. 발사르탄(valsartan)과 로수바스타틴 칼슘(rosuvastatin calcium)을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환 및 고지혈증 질환의 예방 또는 치료 방법.
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