WO2014135432A1 - Vorrichtung und verfahren zur entnahme einer flüssigkeit aus einem prozessbehälter - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur entnahme einer flüssigkeit aus einem prozessbehälter Download PDF

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WO2014135432A1
WO2014135432A1 PCT/EP2014/053806 EP2014053806W WO2014135432A1 WO 2014135432 A1 WO2014135432 A1 WO 2014135432A1 EP 2014053806 W EP2014053806 W EP 2014053806W WO 2014135432 A1 WO2014135432 A1 WO 2014135432A1
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liquid
line
collecting vessel
process container
vessel
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Angela Eubisch
Michael Hanko
Thomas HÖHNE
Melanie Müller
Thomas Steckenreiter
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Endress+Hauser Conducta Gesellschaft Für Mess- Und Regeltechnik Mbh+Co. Kg
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    • G01N2001/1445—Overpressure, pressurisation at sampling point

Definitions

  • the invention relates to a device and a method for removing a liquid from a process container.
  • the invention also relates to a system comprising a device for
  • Reagents so pretreated that in the presence of an analyte to be detected in the sample a chemical reaction occurs, which can be detected by physical methods, for example by optical measurements.
  • the analyte content of the sample can be determined, for example, by electromagnetic radiation, such as visible light, from a
  • Radiation source is irradiated in the liquid sample and is received after interaction with the sample from a suitable receiver.
  • the receiver generates a measurement signal which is dependent on the intensity of the received radiation and from which the analyte content of the sample can be derived.
  • the sample Before the liquid sample to be analyzed is supplied to the analyzer, the sample is usually pretreated, for example by filtration. For this purpose, automatic or
  • the liquid samples to be analyzed are taken from a process container, for example a media-carrying tube or a reaction vessel.
  • the reaction vessel may be, for example, a bioreactor or a fermenter.
  • Process containers used in laboratory or industrial bioprocesses often require microbial contamination of containers and container contents by the environment. Such processes therefore require aseptic sampling. Even in chemical processes, the process often needs to be protected from chemical recontamination during and after removal.
  • D. Kuystermans, A. Mohd, M. Al-Rubeai "Automated flow cytometry for monitoring CHO cell cultures", Methods 56 (3), 2012, pp. 358-365, attention is drawn to the importance of an automated
  • Sampling device comprising a sampling line, the process container from which the sample is to be removed, with one or more
  • Sample containers connects.
  • the transport of the sample liquid through the sampling line is effected by a pump which is operable in two directions. It is provided that the pump from time to time flushes sample liquid back into the sample container.
  • the sampling line and sample containers are closed to the environment. Vent lines opening into the sampling line have sterile filters so that no unsterile substances can enter the sampling line.
  • the entire sampling device should be sterilizable.
  • a disadvantage of this sampling device is that due to the ability to transport withdrawn liquid back into the process container, a not insignificant danger that unwanted, especially not sterile, substances get into the process container. This danger exists, for example, if the sampling device has not been successfully sterilized or if the sampling device has a leak through which non-sterile substances penetrate into the sampling line.
  • sampling device with a sterilizable sampling valve and a transport system for supplying samples to various analyzers is described.
  • the sampling valve is designed to be fixed to a standardized fermenter neck of a bioreactor. It has a sample chamber of defined volume, a front sealing element and a rear sealing element, wherein the front sealing element is opened via a connecting shaft in the direction of the interior of the bioreactor and at the same time the rear sealing element is closed against the sample chamber.
  • the device described in DE 10 2006 19 242 A1 is well suited for applications in industrial processes, its use in small-scale fermenters in the laboratory, especially in the Process development, problematic because small-scale fermenters usually do not have suitable standardized fermenter neck to connect the device to the fermenter.
  • the device like the device known from WO 2010/108091 A2, does not have a fuse which prevents contamination of the bioreactor if the sampling valve or associated tubing is not sterile.
  • German Patent Application DE 102 46 262 A1 discloses a sampling device for taking liquid samples from a container filled with a medium, in particular a fermenter, via a filter membrane by means of negative pressure, wherein the filter membrane arranged within a sample probe consists of a material acting as a sterile boundary , and wherein on the sterile boundary side of the filter membrane, a gas-carrying supply line and a probe Concretebare
  • Outlet line are arranged.
  • a negative pressure is applied to it by means of a pump.
  • the transport of the liquid thus transported into the discharge line takes place by introducing a pressurized gas, e.g. Compressed air, via the supply line, wherein the gas is passed before entering the sample probe through a sterile filter.
  • a rinsing liquid can be passed through the feed line via the feed line via the return boundary side of the filter membrane through the discharge line. The transport of the rinsing liquid by means of the pump. in the
  • Rinsing liquid dilutes the medium and thus influences the analyte content or the medium is discharged together with the rinsing liquid, which may also affect the bioprocess.
  • a leak in the membrane or within the sampling probe containing the membrane it can not be ruled out that non-sterile substances penetrate into the container if rinsing liquid and compressed air are contaminated by leaks in the lines or if the sterile filters fail. It is therefore an object of the invention to provide a device for withdrawing a liquid from a process container, the content to be protected from contamination of the process container to an even greater extent than the known from the prior art generic
  • This object is achieved by a device for removing a liquid from a
  • the invention also relates to a system comprising a device for withdrawing a liquid from a process container and a device for treating the withdrawn liquid according to claim 20 and a method for operating such A system according to claim 27.
  • the device according to the invention for withdrawing a liquid from a process container comprises:
  • a first collecting vessel for receiving the withdrawn from the process container liquid
  • first fluid conduit connecting the process vessel to the first reservoir, having a first end connectable to the process vessel and a second end opening into the first reservoir;
  • At least one first valve assembly disposed between the first and second ends of the first fluid conduit and configured to selectively inhibit or release fluid transport through the first fluid conduit;
  • the device comprises at least one pressure sensor, which is in communication with the first collecting vessel, in particular for detecting a pressure prevailing within the first collecting vessel, and / or is arranged at the second end of the first liquid conduit,
  • the device is configured to transport liquid from the process container into the first collecting vessel in a first operating mode
  • Block liquid transport from the process container into the first collection vessel wherein the device is configured such that both in the first operating mode and in the second
  • a pressure difference P1-P2 between the prevailing at the first end of the first liquid line pressure p- ⁇ and the second end of the first liquid line prevailing pressure p 2 which is greater than or equal to zero, in particular greater than a predetermined permissible minimum value.
  • a process vessel is understood here and below as meaning a container which contains a medium to be monitored, which in particular can be a medium used or produced in, for example, a biological or biochemical process.
  • a process vessel may be, for example, a large-scale bioreactor or fermenter made of steel, a bioreactor or fermenter formed of a disposable film or a glass body, in particular a small fermenter for laboratory applications or process development, or a media-carrying pipe or Be hose line.
  • the medium contained in the process container is a process medium of a chemical, biological or biochemical process to be protected from contamination, in particular by chemical or biological contaminations.
  • the process container and the collecting vessel can be configured as closed containers, which optionally have sterile filters with pressure equalization openings or with pressure sensors, eg
  • Gas pressure regulators are connected, which are designed to control the pressure prevailing in each case in the containers to a predetermined value and / or to regulate.
  • the liquid to be withdrawn may be a substantially particle-free liquid or also a particle-containing liquid.
  • the particles may be, for example, cells, cell components or cell networks.
  • the first valve assembly disposed between the first and second ends of the first fluid conduit and configured to carry fluid through the first
  • valve assembly is understood here and below to mean an assembly which performs a valve function, i. enabling or disabling a liquid or gas line. It may comprise at least one valve, i. it may be formed from a simple valve or comprise one or more valves. A valve assembly can also have other components in addition to a valve
  • Liquid line which comprises at least one arranged between the first and the second end of the first fluid conduit first valve assembly remains in the first mode and in the second mode of operation of the device greater than zero or greater than or equal to a, in particular positive, allowable minimum value, ie at the first end of The pressure prevailing in the first fluid line p- ⁇ is greater than the pressure p 2 prevailing at the second end of the first fluid line.
  • a transport of at least the liquid withdrawn and located within the second part of the first fluid line from the process vessel away causes through the second part of the first liquid line to the first collection vessel.
  • Process container is transported away and does not get back into the process tank. Even if in the first collecting vessel always in contact, and thus more contaminated second part of the first liquid line due to leaks or because of a
  • Liquid line or connected to these components chemical or biological contaminants, their penetration into the process container is thus effectively prevented.
  • the permissible minimum value may be different from zero in particular.
  • the hydrostatic pressures prevailing at the first and second ends of the first liquid line and the respective gas pressures in the first one are
  • a pressure difference Ap Hy d ra , i acting at the end of a container i with liquid opens up, acting on the basis of the prevailing hydrostatic pressures, as illustrated in FIG. 1 a Liquid line from the difference between the hydrostatic pressure PHydro.Leitungj through the fluid column located in the fluid line and the hydrostatic pressure PHydro.Beggiiterj through the fluid column outside the line in the container i between the end of the line and the fluid surface in the container:
  • Liquid line prevailing pressure p- ⁇ results from the difference between p G i and Ap Hy d ra , i, which is connected to the second collecting vessel 9 (the second container) connected to the second end
  • Liquid line pressure P 2 is correspondingly calculated from the difference between p G2 and ApH y dro, 2
  • the pressure difference between the first and the second end of the first fluid line, so pi - p2 is, during operation of the device in its first and in her second Operating mode, greater than zero or greater than or equal to one, in particular positive, permissible minimum value, if it is ensured that the difference between the gas pressure in the first container and the effective hydrostatic differential pressure Ap Hy dro-eff. greater than the gas pressure in the second vessel p G2 is:
  • a permissible minimum value of the pressure difference can be specified as the setpoint.
  • the permissible minimum value is preferably for the first and second
  • An additional safeguard is the pressure sensor connected to the first collecting vessel and / or arranged at the second end of the liquid line. Based on the measuring signal generated by this sensor, the pressure difference between the first and the second end of the liquid line can be monitored.
  • the measuring signal of the pressure sensor can thus serve in particular to detect leaks, for example leaks of the first collecting vessel, of the liquid line or of valve assemblies arranged in the liquid line. This can be done by an operator or an automatic controller.
  • the device can also be designed to control and / or regulate the pressure difference p- 1 -p 2 between the first and the second end of the first fluid line, in particular based on the measurement signal output by the pressure sensor. With the help of the pressure sensor signal can continue monitoring and / or the control of a liquid transport in the first
  • Liquid line to the collection vessel done.
  • the device may comprise a control device, which is designed, in particular on the basis of the measurement signal of the pressure sensor, to monitor the pressure difference p-p 2 between the first and the second end of the first fluid line and / or to control this pressure difference and / or to regulate.
  • a control device which is designed, in particular on the basis of the measurement signal of the pressure sensor, to monitor the pressure difference p-p 2 between the first and the second end of the first fluid line and / or to control this pressure difference and / or to regulate.
  • Control device regulate the pressure difference directly based on measurements of the prevailing at the first and / or at the second end of the liquid line pressures or these representative measures.
  • the control device may also regulate said pressure difference one or more of the pressure difference influencing variables, e.g. one in the first collection container
  • the command value (the target value) can be specified so that the pressure difference between the first and the second end of the liquid line, the greater zero, in particular greater
  • the control means may comprise one or more gas pressure regulators or be connected to one or more gas pressure regulators communicating with the first (closed) first collection vessel such that by means of the one or more gas pressure regulators at least the gas pressure within the first collection vessel PG2 and therewith the prevailing at the second end of the first liquid line pressure p 2 can be influenced.
  • the control device can also be designed to detect leaks of the device on the basis of the measurement signal of the pressure sensor.
  • the controller may include an electronic data processing device, e.g. one
  • Transmitters include a programmable logic controller (PLC), a process control computer, a PC, a laptop, a tablet PC or a smartphone include.
  • PLC programmable logic controller
  • a process control computer a PC, a laptop, a tablet PC or a smartphone
  • PLC programmable logic controller
  • it may also comprise several separate but interconnected units, e.g. a central transmitter or host connected to one or more controllers. It may comprise one of the processing of the measurement signals of the pressure sensor, the monitoring of the pressure difference between the first and the second end of the first fluid line and / or the detection of leaks computer program, for example, in one or more
  • control device may be stored contiguous or spatially separate memories of the control device, and it may be configured to execute this computer program.
  • the control device in particular the computer program, can be designed to detect a leak, e.g. a detected pressure drop or increase beyond predetermined tolerance ranges to output an alarm signal.
  • the device is configured as long as the process container is to be protected from contamination and the first end of the transport line is connected to the process container, so that potentially contaminating substances can pass from the first liquid line into the process container, in the first and in the second operating mode of the device Concerns the pressure difference between the first and the second end of the first fluid line at any time greater than or equal to zero, in particular greater than or equal to the permissible minimum value to ensure.
  • the first liquid line can open into the process container and the first collecting vessel relative to the process container be arranged such that the permissible pressure difference is guaranteed from the outset due to the hydrostatic pressure in the process container and in the first liquid line.
  • Such an arrangement is shown schematically for example in Fig. 1 c.
  • the device comprises a control device, that the control device is configured to control the pressure difference between the first and the second end of the first fluid line and / or to regulate, so that it always larger Zero, in particular greater than a permissible minimum value remains, as long as the first end of the first liquid line is connected to the process container and the process container
  • control device may comprise a gas pressure regulator, which is configured to use the measurement signal of the pressure sensor, the gas pressure in the first
  • the desired value can be determined and predefined on the basis of a pressure measured or known in the process vessel and on the basis of known data on the fill level in the process vessel and geometric conditions of the process vessel and the first collecting vessel.
  • a contamination of the process container is to be avoided in particular if and as long as the liquid to be taken from the device is present in the process container. Contamination of the process container can also be avoided even if sterilization of the
  • the device may be designed to detect by means of a control signal whether the process container should be protected from contamination at a certain time.
  • This control signal can be generated for example by a manual input of a user.
  • the control signal may also be provided by process control, e.g. a process control of the in the process container
  • control signal may represent the beginning of a time interval during which the process container is to be protected from contamination.
  • the control unit may be configured, upon receipt of the control signal, to maintain the pressure difference greater than zero between the first and second ends of the fluid line at any time.
  • the controller may be further configured to, upon receipt of a second control signal representing the end of the time interval in which the process container is to be protected from contamination, the
  • control signal may represent the beginning and end of a predetermined time interval during which the process container is to be protected from contamination.
  • the control device In this case, it may be configured to control and / or regulate the pressure difference between the first and the second end of the first liquid line to a value greater than zero in the predetermined time interval at any time.
  • the device comprises a control device, as already mentioned above, this may be configured to receive the control signal to evaluate and based on the
  • Control signal, the monitoring, control and / or regulation of the pressure difference between the first and the second end of the first fluid line or at least one acting on the pressure difference size perform in such a way that, both in the first operating mode and in the second operating mode and as long as Protecting the first process container from contamination is a pressure difference between the first and second ends of the first
  • Liquid line is ensured, which is greater than or equal to zero, in particular greater than
  • control unit in particular regulate a gas pressure in the first collecting container and / or in the process container, since the pressure prevailing in the first collecting container and the gas pressures prevailing in the process container as described above on the pressure difference between the first and the second end affect the first fluid line.
  • the process vessel If the requirement to protect the process container from contamination does not exist, e.g. Also, when the process vessel is cleaned and / or sterilized prior to its use to perform a process by passing cleaning and sterilizing medium into the process vessel, it is not necessary to maintain a greater than zero pressure differential between the first and second ends of the first liquid line , Before and during sterilization, which is usually performed under overpressure, the process vessel need not necessarily be protected from contamination by media flowing back from the first fluid line.
  • the first end of the first liquid line opens into the process container.
  • the first end of the liquid line is always connected to the process container.
  • the first fluid line can have a lock fitting, which is configured to selectively connect the first end of the first fluid line to the process vessel or to shut off the first end of the first fluid line from the process vessel.
  • the lock fitting may be designed to connect the first end of the first liquid line between a first position retracted into the process container in which the first end is connected to the process container and a second position extended out of the process container, in which the first end is not connected to the process container to proceed. If the first end of the first liquid line is separated from the process container by means of the lock fitting, no liquid can be withdrawn and a back flow of contaminated liquid in the process container is prevented. In this state, therefore, the pressure difference between the first and second ends of the device need not necessarily be maintained. If the device has the already mentioned control device, it is possible that this controls itself the lock fitting or with a control of the lock fitting for
  • control device may be configured to determine, based on the current position of the lock fitting, whether the first end of the first liquid line is connected to the process container and, as long as this is the case
  • the pressure difference between the first and the second end of the first liquid line is achieved in that the first liquid line opens into a liquid-filled during operation of the device portion of the process container and is configured so that according to the above equations (1) and (2) a negative effective hydrostatic differential pressure ApHydro-eff.
  • a negative effective hydrostatic differential pressure ApHydro-eff a negative effective hydrostatic differential pressure ApHydro-eff.
  • the pressure sensor can be arranged at the second end of the first fluid line in order to monitor the pressure prevailing there and to detect leaks.
  • the pressure difference in particular by means of the mentioned control device, between the first and the second end of the first
  • Liquid line can be achieved in that a prevailing in the first reservoir gas pressure is set so that the pressure prevailing at the second end of the first liquid line pressure during both the first and during the second mode of operation of the device at least by the permissible minimum value is lower than one at the first End of the first
  • a gas pressure can be generated in the first collecting vessel, which determines the difference between the gas pressure p G i prevailing in the process vessel and the effective hydrostatic differential pressure Ap Hy dro-eff defined in equation (2). at least by a predetermined minimum value M (see equation (3)):
  • Process container prevailing gas pressure can be omitted if the prevailing pressure in the process container is known.
  • the internal pressure prevailing in the process vessel is often regulated to a slight overpressure between 20 mbar and 100 mbar.
  • the reference variable (set value) of the control can then be included as a known value in the control and / or regulation of the gas pressure in the first collecting vessel.
  • the effective hydrostatic differential pressure Ap Hy dro-eff. can from the geometric arrangement between
  • Process container, first collecting vessel and the first liquid line are determined with sufficient approximation.
  • the predetermined minimum value M corresponds in a first approximation to the permissible minimum value of the pressure difference between the first and the second end of the first fluid line.
  • the pressure sensor is connected to a gas volume contained in the first collecting vessel for detecting a gas pressure prevailing within the first collecting vessel.
  • the control device can be designed to protect, in particular by means of a gas pressure regulator, the gas pressure p G2 prevailing in the first collecting vessel, in the first and in the second operating mode of the device and as long as the process vessel is protected from contamination and as long as the first end of the liquid line is connected to the process vessel to control and / or regulate in such a way that this is the difference between the gas pressure p G i prevailing in the process vessel and the effective hydrostatic differential pressure Ap Hy dro-eff defined in equation (2). at least by a predetermined minimum value M, according to equation (4).
  • the device may have a gas line opening into the first collecting vessel, which may serve to adapt, in particular to control or regulate, the gas pressure prevailing in the first collecting vessel.
  • the pressure sensor can be connected to the first collecting vessel via this gas line.
  • the gas line can connect the first collecting vessel to a gas pressure regulator, which serves for controlling and / or regulating a gas pressure prevailing in the first collecting vessel, in particular based on a measuring signal output by the pressure sensor.
  • Gas pressure regulator may be part of the aforementioned control device.
  • the gas pressure regulator can be designed to control or regulate the gas pressure prevailing in the first collecting vessel in such a way that the gas pressure prevailing in the first collecting vessel results in the pressure prevailing at the second end of the first liquid conduit being lower by at least the permissible minimum value the first end of the first Liquid line prevailing pressure.
  • the gas pressure regulator can be configured to set a gas pressure in accordance with equation (4) in the first collecting vessel.
  • the gas pressure regulator can, for example, comprise a pump device, in particular a vacuum pump, diaphragm pump or a peristaltic pump, which is connected to a control device.
  • Control device may be part of the pump device or part of the mentioned, spatially separated from the pump device, but connected for data communication
  • a sterile filter can be arranged in the gas line, in particular between the gas pressure regulator and the first collecting vessel.
  • the pressure sensor as far as it is connected via the gas line with the first collection vessel, also separated by the sterile filter from the first collection vessel.
  • the first liquid line can be a static and / or adjustable and / or regulatable flow resistance, in particular an adjustable one
  • Pinch valve exhibit. This can serve, during the removal of the liquid with open valve assembly, a desired flow resistance in the first
  • Adjust fluid line to allow for more precise metering The second end of the first liquid line can open into the first collecting vessel in such a way that liquid emerging there passes through a free-fall path. In this way, it is avoided that any chemical or biological contaminants contained in the first collection vessel get into the first liquid line, since the liquid level in the first collection vessel in this way does not come into contact with the second end of the first liquid line.
  • the device may include a level detector for detecting the level of liquid contained in the first collection vessel.
  • the device may be configured to issue an alarm when the level exceeds a predetermined limit. By means of the alarm, an operator or a controller of the device can prevent the second end of the first liquid line from coming into contact with the liquid contained in the first collecting vessel by an intervention in the device.
  • the device may be a second, different from the first fluid line, in the first
  • the second fluid line can be closed by a valve assembly.
  • the second liquid line comprises, at its end not opening into the first collecting vessel, a coupling device for connecting the first collecting vessel to an analytical measuring device or a device for treating the liquid contained in the first collecting vessel.
  • the device may be one of the first 4 and the second liquid line have different, opening into the first collection vessel additional liquid line, which is closed by a valve assembly and which is connected to a rinsing and or cleaning solution containing container at the second end. This embodiment allows rinsing and / or cleaning of the first collecting vessel between two removal operations, while maintaining the pressure difference of greater than zero between the first and the second end of the first liquid line.
  • the first collecting vessel and the first liquid line optionally together with the gas line and optionally the sterile filter, in the interconnected state interchangeable and sterilizable.
  • Liquid line designed as a modular unit, which is sterilized by itself or in connected to the process container state.
  • Process containers in particular a device according to one of the embodiments described above, are the process container to be protected from contamination and a first
  • a collecting vessel for receiving the liquid withdrawn from the process container is connected by means of a first liquid line, which has a first end connectable to the process container and a second end opening into the first collecting vessel, liquid is transported from the process container into the first collecting vessel in a first operating mode, and wherein, in a second mode of operation, liquid transport from the process container into the first collection vessel is blocked,
  • a pressure difference is applied, which is greater than zero, in particular greater than or equal to a predetermined permissible minimum value
  • Valve assembly is effected, which is configured to selectively block or release a liquid transport through the first liquid line.
  • the pressure difference can be monitored by means of a pressure sensor connected to the first collecting vessel, in particular for detecting a pressure prevailing within the first collecting vessel. 5
  • the allowable minimum value is preferably identical for the first and second operation modes according to the above equation (3).
  • the permissible minimum value can also be predetermined differently for the first and second operating modes.
  • the pressure difference between the first and the second end of the first liquid line always remains during operation of the device in the first and second operating modes of the device greater than or equal to the permissible minimum value, which can be monitored by means of the measurement signal of the pressure sensor.
  • the pressure difference or a variable influencing the pressure difference in particular based on the measurement signal of the pressure sensor, controlled and / or regulated so that it is greater than zero, in particular greater than or equal to a predetermined allowable minimum value.
  • the pressure differential between the first and second ends of the first fluid line may become less than zero or fall below the permissible minimum value, so that medium from the first collection vessel or from the first liquid line can get into the process vessel. It is therefore possible to dispense with monitoring the pressure difference or its control and / or regulation or with the control and / or regulation of a variable influencing the pressure difference, as long as the process container is not present
  • Contamination must be protected, e.g. during cleaning and sterilization measures, or as long as the first end of the first fluid line, for example by means of the previously mentioned lock fitting, is separated from the process container.
  • the pressure sensor can be in communication with the first collecting vessel, in particular for detecting a pressure prevailing inside the collecting vessel, and / or can be arranged at the second end of the first liquid conduit.
  • the pressure difference by generating a
  • Gas pressure in the first collection vessel which is at least by a predetermined minimum value M lower than the difference between the pressure prevailing in the process vessel gas pressure p G i and the effective hydrostatic differential pressure Ap Hy dro-eff. controlled and / or regulated (see equation (4)).
  • the predetermined minimum value corresponds in a first approximation to the permissible minimum value of
  • the pressure difference between the first and the second end of the first liquid line can be increased when the first liquid line is blocked.
  • the first liquid line can be released, whereby liquid is transported from the process container in the direction of the first collection vessel.
  • the first fluid line can be locked again. This ensures that the
  • the volume of liquid withdrawn from the process container is determined on the basis of a gas pressure rise in the first collection vessel detected by means of the pressure sensor during liquid transport.
  • the invention also relates to a system comprising a device for withdrawing a liquid from a process container according to one of the above-described embodiments, and a device for treating the withdrawn liquid.
  • the device for treating the liquid comprises at least one second collecting vessel, which is different from the first collecting vessel and is connected to the first collecting vessel via a third liquid line opening into the second collecting vessel, in order to withdraw liquid from the first collecting vessel to transport in the second collection vessel.
  • the third fluid line can be detachably connected to the second liquid line opening into the first collecting vessel by means of a coupling device.
  • the second and third fluid conduits may also be sections of a single one
  • the device for the treatment of the liquid can be designed to separate particles, in particular cells, cell components and / or cell composites, from the liquid, in particular at least 25% of the particle mass contained in a given volume unit of the liquid.
  • the device is preferably designed to deposit particles of at least 50%, preferably at least 75%, of the particle mass contained in a given volume unit of the liquid. 7
  • the device for treating the liquid may have a gas pressure control device connected to the second collecting vessel for setting a gas pressure in the second collecting vessel.
  • the gas pressure control device may comprise a gas pressure regulator which, like the gas pressure regulator connected to the first collection vessel, has, for example, a pump device, in particular a vacuum pump, diaphragm pump or a peristaltic pump, which is connected to a control unit.
  • the control device may be part of the pump device or part of a spatially separate, but connected to the data communication control unit. In particular, this control device may be identical to the control device of the device described above for removing a liquid from the process container or be connected to it for communication.
  • the device for treating the liquid may have at least one particle removal module, in particular comprising a sterile filter, for separating off the particles.
  • Particulate removal module may in particular comprise one or more filter membranes.
  • the particle separation module may comprise a device for deposition on the basis of particle inertia, for example by using sedimentation or centrifugation methods.
  • the device for treating the liquid may comprise a fourth liquid line which opens into the second collecting vessel and differs from the third liquid line, said liquid line being connected via the particle separation module to a fifth liquid line, in particular via a
  • a pressure sensor which senses the gas pressure in the second header may allow the monitoring, control and regulation of the liquid transport within the fifth fluid line.
  • the fifth fluid conduit can have a first branching point, for example a T-piece, via which fluid can be removed from the fifth fluid conduit.
  • Branching point can for example be connected to an analysis measuring system, in particular an automated analyzer comprising a biosensor.
  • the liquid can be supplied to the analyzer in this way as a liquid sample to be analyzed.
  • the fifth fluid line can have a second branch point, via which the fifth fluid line can be connected to at least one storage vessel containing a cleaning and / or disinfecting fluid.
  • Treatment of the liquid may include at least one sensor, in particular a conductivity sensor, which is designed to detect a filling state of the liquid line.
  • the measurement signal of a conductivity sensor arranged in a liquid line shows a clearly perceptible change when gas is present instead of the liquid to be transported in the liquid line at the installation of the conductivity sensor or if the liquid present at the installation site of the conductivity sensor contains gas bubbles.
  • the signal of the at least one conductivity sensor can therefore be used to control the liquid transport, in particular with the aim of avoiding the transport of gas or gas bubbles into the particle separation module.
  • the measuring signal of the conductivity sensor may alternatively or additionally also for
  • Monitoring and / or control of the transport of predetermined liquid volumes it can be determined from the measurement signal, when a liquid volume to be transported reaches the installation of the conductivity sensor or when the
  • Liquid volume has passed the installation of the conductivity sensor.
  • the device for removing the liquid from the process container and / or the device for treating the liquid can each be designed as a module which can be separated from the rest of the system.
  • the device for removing the liquid from the process container and the device for treating the liquid via at least one liquid line connected to each other be arranged spatially spaced from each other.
  • a method for operating the system comprising a device for removing a liquid from a
  • Process container in particular according to one of the embodiments described above, and a device for the treatment of the withdrawn liquid comprises a first operating mode in which liquid from a first collecting vessel of the device for withdrawing a liquid from a process vessel via a first collecting vessel with a second collecting vessel of the device for treating the withdrawn liquid connecting fluid line in the second
  • a collecting vessel is transported, wherein for transporting the liquid a prevailing in the second collecting vessel gas pressure is adjusted so that it is lower than the pressure prevailing in the first collecting vessel gas pressure.
  • the first mode of operation of the method of operating the system may include a further step of delivering liquid from the second collection vessel to a liquid line connected to the second collection vessel via a particle separation module. Liquid can be withdrawn via a branch of this liquid line, in particular fed to an analytical measuring system connected to the system.
  • the method of operating the system may include a second mode of operation in which the particulate removal module is backwashed for cleaning and / or disinfecting.
  • a backwashing is understood to mean the transport of liquid through the particle separation module, in particular through its filter membrane or filter membranes, in the direction of the second collection vessel.
  • the second mode of operation of the method of operating the system may further include treating at least a portion of the wetted surfaces of the system with a cleaning and / or disinfecting fluid.
  • a cleaning and / or disinfecting fluid may be treated at least a portion of the wetted surfaces of the system.
  • Disinfecting be promoted from at least one reservoir, which has a
  • Branching point is connected to a liquid flowing into the second collection vessel liquid line connected via the particle separation module liquid line to the second collection vessel.
  • the backwashing may also include the transport of liquid via the third liquid line in the direction of the second collection vessel.
  • the third liquid line has an additional branching point, via which the third liquid line is connected to at least one storage vessel containing a cleaning and / or disinfecting liquid.
  • the disinfection provides additional protection of the system from contamination and also prevents distortions of the liquid sample to be analyzed by any microbial activity between two sampling and
  • a disinfecting liquid for example, a 70% by volume ethanol or isopropanol solution can be used.
  • the cleaning liquid may be pure water, preferably with a conductivity corresponding to tap water of 500 ⁇ / ⁇ to 700 ⁇ / ⁇ and / or phosphate buffered saline and / or 10 mM Tris buffer and / or 0.5 mM sodium pyrophosphate with 0.7 mM Tris buffer.
  • Na-EDTA can optionally be used in each case with at least one surface-active substance such as Tween 20 or Tween 80. Additionally or alternatively, it may be advantageous to use a highly concentrated, buffered saline solution as cleaning fluid. During backwashing with such liquids, a high osmotic content is formed on cell-containing particles remaining in the particle separation module
  • the backwashing process can be connected by the use of an additional temperature control for the cleaning liquid, wherein the cleaning liquid is heated gradually to at least 50 ° C to 80 ° C during the cleaning process, starting from a low temperature in the range or below the room temperature.
  • Fig. 1 a is a schematic representation for explaining the interaction of
  • 1 b a schematic representation of a first device for removing liquids from a process container
  • Fig. 1 c is a schematic representation of a second device for removing a
  • Fig. 2 is a schematic representation of a third device for removing a
  • Fig. 3 is a schematic representation of a system comprising a device for
  • Fig. 4 is a schematic representation of the system shown in Fig. 3 with
  • Fig. 6a and b is a schematic representation of a lock fitting in a second embodiment
  • FIG. 1 a shows, without consideration of the gas pressure, schematically the relationship for the pressure difference Ap Hy dro resulting at the end of a fluid line, generally opening into a container i, due to the prevailing hydrostatic pressures. This results from the difference between the hydrostatic pressure Pressure pHydra, i_eitung, i through the fluid column located in the liquid line and the hydrostatic pressure PHydro.Beggiiterj through the fluid column outside the line in the container i between the end of the line and the fluid surface in the container.
  • Fig. 1 b a device for removing a liquid from a process container 1 into a collecting vessel 9, which receives the withdrawn liquid 10, shown schematically.
  • Process vessel 1 is connected to the collecting vessel 9 via a liquid line 2 which has a first end connected to the process vessel 1 and a second end opening into the collecting vessel 9.
  • the first end of the liquid line 2 is designed as a rising line immersed in the liquid contained in the process container.
  • the effective hydrostatic differential pressure Ap Hy d ra -eff. results from the difference between Ap Hy d ra, i and Ap Hy d ra , 2, so Ap Hy dro , i - Ap Hy dro, 2 and is positive in this embodiment (according to equations (1) and (2)).
  • a gas pressure p G i In the process vessel 1 there is a gas pressure p G i and in the collecting vessel 9 a gas pressure p G2 .
  • Pressure difference p P2 between the first and the second end of the fluid line 2 is greater than zero, in particular greater than or equal to a permissible minimum value is (according to equations (3) and (4)).
  • a pressure sensor 6 To monitor compliance with this condition is a pressure sensor 6, which is within the
  • Collecting vessel 9 is arranged at the second end of the liquid line 2.
  • a lower pressure than at the first end of the liquid line 2 must prevail at the second end of the liquid line 2.
  • the pressure p 2 at the second end of the liquid line 2 or the gas pressure p G2 in the collecting vessel 9 is adjusted accordingly in the embodiment shown here. If this is carried out automatically by means of a control device, the control device can for this purpose be provided with a pressure value representing a pressure pi prevailing in the first container 1, in particular the pressure pi prevailing at the first end of the fluid line 2.
  • FIG. 1 c an example of a device for removing a liquid from a process container 1 in a connected to the process container 1 via a liquid line 2 collecting vessel 9 is shown, which is designed so that between a first with the process container.
  • a pressure difference pi-p 2 is formed, which causes a liquid transport from the process container 1 into the collecting vessel 9, without additional means for adjusting the pressure difference, in particular without a Control or regulation of the pressure prevailing at the second end or the pressure prevailing in the collecting vessel 9, pressure are required.
  • the liquid line 2 opens at its first end into a lower region of the process container 1, which is normally below the level of the liquid contained in the process container 1 during operation of the device.
  • the liquid line 2 additionally runs in such a way that the pressure difference Ap Hy d ra , 2 prevailing at the second end of the liquid line 2 is higher than the corresponding one
  • pressure difference p P 2 between the pressure p-1 prevailing at the first end of the fluid line 2 and the pressure p 2 prevailing at the second end of the fluid line is always greater than or equal to a predetermined permissible minimum value p 2 .
  • a arranged at the second end of the liquid line 2 pressure sensor 6 is used to monitor compliance with the pressure difference.
  • a third embodiment of a device for removing a liquid from a process container 1 is shown schematically.
  • the device additionally comprises a valve assembly 3 arranged in the flow path of the liquid between the process container 1 and the collecting vessel 9 is configured to selectively open or block the liquid line 2 and which the first liquid line in a first part 2A, starting from the
  • Process container up to the valve assembly 3, and a second part 2B after the valve assembly 3 towards the first collection vessel, separated into the collection vessel 9 opens a second liquid line 8, which opens into the collection vessel 9 end so far into the collection vessel 9 that is ensured in that it dips into a liquid 10 contained in the collecting vessel 9.
  • the opening into the receptacle 9 end of the second liquid line 8 may for example be designed as a riser. Also, the liquid line 8 can be selectively opened or locked by means of another valve assembly 7.
  • the first liquid line 2 opens in the manner in the collecting vessel 9 that through the
  • Liquid line 2 in the collection vessel 9 transported liquid normally passes through a free-fall path.
  • the first liquid line 2 opens into a region of the
  • Collecting vessel 9 which is located well above an expected level of the liquid contained in the collecting vessel 9 9.
  • the collecting vessel 9 also opens a gas line 4, which the collecting vessel with a
  • Gas pressure regulator 5 and a pressure sensor 6 connects.
  • the pressure sensor 6 may be, for example, a gas pressure sensor. Since the pressure sensor 6 via the gas line 4 with the gas phase of
  • Collecting vessel 9 communicates, detects the pressure sensor 6 in the first collecting vessel. 9
  • the pressure prevailing in the collecting vessel 9 gas pressure can be monitored and / or adjusted or regulated by the gas pressure regulator 5 to a predetermined value.
  • the gas pressure is regulated so that it makes the difference the gas pressure prevailing in the process vessel 1 and the effective hydrostatic differential pressure according to equation (3) or (4) is at least by a predetermined minimum value M (see equation (4)). This ensures that at any time the pressure difference p P 2 between the prevailing at the first end of the liquid line pressure p- ⁇ and the prevailing at the second end of the liquid line 2 pressure p 2 is greater than zero, in particular greater than or equal to a permissible minimum value.
  • the gas pressure regulator 5 may comprise, for example, a pump, in particular a vacuum pump, a diaphragm pump or a peristaltic pump. In addition, it may comprise an electronic control or regulating circuit, which is designed to be based on the pressure sensor 6 for
  • a corresponding control circuit can also at least partially form part of a superordinate control device connected to the gas pressure regulator 5, for example removed from the device for removing the liquid from the process vessel, e.g. one
  • Such remote control device 51 is connected to the gas pressure regulator 5 and to the pressure sensor 6 for communication and receives and processes the measuring signal of the pressure sensor 6 and controls the gas pressure regulator 5.
  • the control device 51 is in the present example also connected to the valve assemblies 3 and 6, and serves to actuate the valve assembly 3 to release the liquid transport from the process container 1 into the first collection vessel 9 or the valve assembly 6 for withdrawing liquid from the opening into the receptacle or to close the liquid removal from the first receptacle 9 to close.
  • the control device 51 comprises a computer program which can be executed by it and which is used to control the device for the
  • a gas pressure can be set in the collecting vessel 9, which falls below the difference between the pressure prevailing in the process vessel 1 gas pressure and the equation defined in equation (2) effective hydrostatic differential pressure between the ends of the first liquid line at least by a predetermined minimum value.
  • the predetermined minimum value corresponds to a minimum value which is necessary in order to transport liquid from the process vessel 1 via the liquid line 2 into the collecting vessel 9. It depends in particular on the geometry of the liquid line and on the level of the liquid in the process vessel.
  • the pressure prevailing at the first end of the liquid line can correspond in good approximation to the difference between the gas pressure prevailing in the process vessel 1, which in many cases coincides with the ambient pressure in biochemical or biological processes which are carried out in bioreactors or fermenters as process vessels, in particular in the case of flexible Container walls in 4
  • Disposable fermenters or has a known, slight overpressure, and the pressure difference ApHydro.i at the first end of the first liquid line, which can be determined from the level of the liquid in the process vessel and the geometry of the liquid line in a good approximation, be equated.
  • a pressure measurement in the region of the opening into the process container 1 first end of the liquid line 2 is therefore not necessarily for the adjustment, control and / or regulation of the pressure difference required, but of course possible.
  • the pressure difference greater than zero between the process container 1 connected to the first end of the liquid line 2 and the second end in the collecting vessel 9 is maintained during operation of the device shown in FIG. 2 and monitored by means of the measuring signal of the pressure sensor 6, as long as the first end of the liquid line. 2 is connected to the process container 1 and as long as the
  • Process container 1 is to be protected against contamination, even if the valve assembly 3 the
  • Liquid line 2 closes, so that no transport of liquid through the second part 2B of the liquid line 2 to the valve assembly 3 to the collecting vessel 9 out is possible. This serves, as described above, to ensure that even when the valve assembly 3 fails, contamination of the process container 1 is prevented.
  • Liquid line in the first operating mode and in the second mode of operation is greater than zero or equal to a, in particular positive, permissible minimum value, in some cases can not be completely excluded that a media transport within the first
  • Liquid line in its first part 2A liquid located back to the process container takes place. This may be the case, for example, when the valve assembly 3 comprises a pinch valve or at very large diameters of the first part 2A of the first fluid line. In case of a possible backflow, however, only the one gets in these cases
  • control device 51 may additionally control the in the process container 1
  • Control device 51 may be connected for communication. From the process control, the 5
  • Control device 51 in this case receive one or more control signals, based on
  • the control device 51 controls, inter alia, by means of the gas pressure regulator 5, the device in such a way that the pressure difference between the first and the second end of the liquid line 2 during any process phases in which the process container 1 is to be protected against contamination at any time above zero or remains above a predetermined minimum value.
  • a removal of liquid may include the removal of a predetermined volume of liquid.
  • Device can be operated, for example, that repeated at predetermined intervals predetermined liquid volumes are removed from the process container 1 and transported into the collection vessel 9. In each case a longer withdrawal pause can take place between the withdrawals, in which the device is operated in a second operating mode in which a transport of liquid through the liquid line 2 is blocked by means of the valve assembly 3. Also in this second operating mode can be adjusted by means of the gas pressure regulator 5, the gas pressure in the first collecting vessel 9, that between the first and the second end of the liquid line 2, a pressure difference is applied, which does not fall below a permissible minimum value.
  • FIG. 3 schematically illustrates a system formed from a device for withdrawing a liquid from a process container and a device for treating the withdrawn liquid.
  • This system may, for example, serve as a sampling and sample preparation means for an analytical measuring system to which the withdrawn and treated liquid may be supplied as sample liquid for carrying out analysis measurements.
  • the device for removing a liquid from a process container is designed quite similar to the embodiment shown with reference to FIG. 2.
  • Like reference numerals designate identically designed components.
  • the device comprises a first liquid line 2 connecting a process vessel 1 to a first collecting vessel 9, the first end of which is in the Process vessel 1 opens and the second end opens into the first collecting vessel 9, and a valve assembly 3, which serves the optional blocking or release of the liquid transport through the liquid line 2.
  • the device comprises a sterile filter 13, which is arranged in the gas line 4, and the first collecting vessel 9 separates from the gas pressure regulator 5 and a pressure sensor 6, which may be configured identically as in the embodiment illustrated with reference to FIG.
  • the sterile filter 13 may, for example, have a pore size of 0.2 ⁇ .
  • the flow resistance 1 1 can be controlled by determining the current pressure rise in the first collecting vessel 9 by opening or closing the pinch valve.
  • a conductivity sensor 12 is arranged in the region of its opening into the first receptacle 9 second end, which controls the filling of the first
  • Liquid line 2 can serve with liquid 10. On the basis of the signal of the conductivity sensor 12 can be distinguished in particular whether 12, liquid, gas or a gas bubbles containing liquid is at the installation of the conductivity sensor.
  • the apparatus for removing liquid from the process container 1 comprises, as in the embodiment shown with reference to FIG. 2, a control device 51, with the controllable components, in particular the valve assemblies 3, 7 and the flow resistance 1 1, and the sensors 11, 6 and Gas pressure regulator 5 is connected to control these.
  • a second liquid line 8 which opens into the first collection vessel 9 end is designed as a riser, which protrudes so far into the first collection vessel 9, that it is ensured that it is contained in a contained in the first collection vessel 9 10th dips. Via this second liquid line 8, liquid 10 contained in the first collecting vessel 9 can be removed and fed to the treatment device.
  • the line 8 can be selectively opened or closed by means of a valve assembly 7.
  • the first liquid line 2, the first collecting vessel 9, the gas line 4, the sterile filter 13 and the second liquid line 8 in the interconnected state can be sterilized and replaced.
  • the fluid lines are largely from a 7
  • Hose made of a plastic material, such as PTFE, PFA or silicone. At least in the area of the valve assemblies 3, 7 for the liquid lines, which in the advantageous
  • Fluid lines made of a resilient plastic material such as silicone.
  • the second liquid line 8 has at its end a coupling device 14 which can be connected to a further liquid line, via which the device for removing a liquid from the process container 1 can be connected to a device for the treatment of a liquid.
  • the coupling device 14 is connected to a further fluid line, which in turn is connected via a coupling device 14 with a third fluid line.
  • the third liquid line opens into a second collecting vessel 22. This second collecting vessel 22 is part of the device for treating a liquid and serves to receive a liquid to be treated.
  • the third fluid line is another
  • Conductivity sensor 21 arranged to monitor the filling state of the third
  • Liquid line can be used.
  • the device for treating a liquid can by means of a parent
  • Control device which includes, for example, a programmable logic controller or a transmitter, are controlled so that the liquid treatment can be performed automatically. This may be connected to the controller 51 for communication. Alternatively, it is also possible, as in the example shown here, that the control device 51 takes over the control of the entire system, ie the device for removing the liquid from the process container and the device for the treatment of liquids. For this purpose, the control device 51 has corresponding computer programs that can be executed by it.
  • Collection vessel 22 immersed liquid immersed.
  • the fourth fluid line 26 is above a
  • Coupling device 14 separably connected to a fifth fluid line 32.
  • Particle separation module 28 may include one or more membranes for separating particles from the liquid.
  • a further conductivity sensor 27 is arranged between the second collecting vessel 22 and the particle separation module 28.
  • the fifth fluid line 32 has a first, for example designed as a tee,
  • Branching point can be removed via the liquid from the fifth fluid line 32 and, for example, an analysis measuring system feedable.
  • the branching liquid line can be blocked by means of a valve 30.
  • the fifth fluid line 32 has a second branch point, via which the fluid line 32 can be connected to a reservoir 35 containing a cleaning fluid.
  • the fifth fluid line 32 is opposite to the reservoir 35 by means of a
  • Valve assembly 33 shut off.
  • the second collection vessel 22 is connected via a sixth liquid line 23 with a third
  • Collecting vessel 36 connected, which serves to receive discarded liquid and / or spent cleaning liquid.
  • the sixth fluid line 23 can be closed by means of a valve assembly 24. Between the valve assembly 24 and the third collecting vessel 26 is a
  • Conductivity sensor 25 is arranged, whose signal can be used to determine the time of complete emptying of the liquid contained in the second collection vessel into the third collection vessel 36.
  • the fifth liquid line 32 opens into the sixth liquid line 23 via a branching point arranged between the valve assembly 24 and the third collecting vessel, so that liquid not withdrawn via the first branching point can be emptied from the liquid line 32 into the third collecting vessel.
  • the fifth fluid line 32 can be shut off by means of the valve assembly 34 with respect to the third collecting vessel 36.
  • In the second collection vessel 22 opens a gas line which connects a gas phase contained in the collecting vessel 22 with a gas pressure regulator 17 and a pressure sensor 26.
  • the pressure sensor 26 serves to monitor the pressure prevailing in the collecting vessel 22 gas pressure.
  • the gas pressure regulator 17 may comprise a pump, in particular a diaphragm pump, vacuum pump or peristaltic pump. By means of the gas pressure regulator 17, a desired gas pressure within the second collecting vessel 22 can be adjusted and / or regulated.
  • the gas pressure regulator may be configured to selectively generate an overpressure or a negative pressure within the gas phase contained in the collecting vessel 22.
  • the gas line can be connected via a branch with another gas pressure regulator 19, which is designed to the second
  • Collection vessel 22 a pressurized gas, e.g. Compressed air to feed.
  • a pressurized gas e.g. Compressed air to feed.
  • Gas pressure regulator 19 a pressure medium source, e.g. a compressed air source.
  • the gas line can be shut off by means of a valve assembly 18 with respect to the further gas pressure regulator 19.
  • the further gas pressure regulator 19 is connected to the storage tank 35 containing the cleaning liquid via a gas line which can be closed by means of a further valve assembly 20.
  • the gas pressure regulator 17 and the gas pressure regulator 19, like the gas pressure regulator 5, may comprise its own electronic control or regulating circuit, which is designed in particular for the pump of the gas pressure regulator 17 or the gas pressure regulator 17 on the basis of the measuring signal of the pressure sensor 16 Pressure medium source of the gas pressure regulator 19 to control so that the desired gas pressure in the second collecting vessel 22 is established.
  • the higher-level control device 51 may be connected to the control and regulation circuits of the gas pressure regulators 5, 17 and 19 for communication in order to control them.
  • the control or regulating circuit wholly or partially in a related to the gas pressure regulator 17 and / or the gas pressure regulator 19 superordinate
  • Measuring signal of the conductivity sensor 21 determines, which is arranged in the opening into the second collecting vessel 22 third liquid line.
  • the liquid transport is ended when no more liquid is registered on the basis of the measuring signal in the third liquid line.
  • the liquid contained in the second collecting vessel is discharged via the fourth liquid line 26, which opens into the second collecting vessel 22, the particle separation module 28 and the associated transported fifth fluid line 32 in the direction of the third collecting vessel 36.
  • the volume of liquid delivered from the second collection vessel 22 is sized so that the fifth liquid line 32 is filled with liquid such that the volume required in the subsequent analysis process can be provided.
  • the valve assemblies 30 and 33 are closed and lock the derivative to
  • particles contained in the liquid are at least 25%, preferably 50%, more preferred 75% separated. This is preferably done by at least one membrane filtration over size exclusion, wherein the module comprises at least one sterile filter.
  • the transport of the liquid is controlled by the Prismabscheidungsmodul 28 such that no air enters the module at the end of the transport process.
  • the measurement signal of the conductivity sensor 27 can be determined in particular whether gas bubbles are contained in the pumped liquid. If the presence of gas bubbles or the absence of liquid is determined from the conductivity measurement, the delivery of liquid from the second collection vessel 22 is stopped immediately.
  • Branching point of the fifth liquid line 32, the valve assemblies 30 and 34 are opened.
  • the removal of the liquid can take place, for example, by means of a pump (not shown in the figure) which draws liquid from the fifth liquid line 32.
  • the bubble-free removal can be monitored. Is based on the conductivity measurement the
  • Valve assemblies 20, 33 and 29 leads to the volume transport of the cleaning liquid from the reservoir 35 in the direction of the second collecting vessel 22
  • Particle separation module 28 backwashed with cleaning fluid.
  • This backwashing can be designed such that on the one hand, a large pressure drop is realized, the flushing of the particle-added pores of the one or more filter membranes of the
  • Particle separation module 28 causes (assembly 24 open) and / or the second collection vessel 22 filled with a predetermined volume of cleaning solution (assembly 24 closed) and is then emptied via the sixth liquid line 23 to the third collection vessel 36 back.
  • the emptying process by means of the signal in the sixth liquid line 23rd
  • the cleaning liquid may be pure water, preferably with a conductivity corresponding to tap water of 500 ⁇ / ⁇ to 700 ⁇ / ⁇ and / or phosphate-buffered saline
  • a surfactant such as Tween 20 or Tween 80 are used.
  • a highly concentrated, buffered saline solution for example 1 M to 3 M NaCl solution
  • the backwashing process by the use of an additional temperature control for the cleaning liquid with a
  • the system shown in FIG. 3 may comprise one or more control devices.
  • the device for removing liquid from the process container 1 has a first electronic control unit which controls the operation of the device at least partially.
  • the device for treating the liquid may comprise a second, further electronic control unit which controls the operation of this device at least partially.
  • This control unit can be configured analogously to the first control unit.
  • the system illustrated in FIG. 3 may include a central controller which controls at least partial steps of the operation of the system.
  • This control unit can be used as a conventional computer, as well
  • Transmitter be designed as a programmable logic controller or otherwise in the form of a suitable electronic data processing device.
  • the device for removing liquid from a process container and / or the device for treating liquids can be constructed as modular units. In this way, they can be connected to one another via at least one fluid line, in particular spatially separated from one another. This is indicated schematically in FIG. 4 by the dashed rectangles delimiting the modules. For better clarity, the control device and the reference numerals are not shown in this figure. However, the details of the system shown in FIG. 4 are the same as those of the system shown in FIG.
  • This modular design makes it possible to combine a single module with another, adapted to the particular application device.
  • the device for removing liquids for applications in large-scale production processes can be exchanged for a sterilizable sampling valve such as that described in DE 10 2006 19 242 A1.
  • the first end of the first liquid line 2 can by means of a lock fitting with the
  • Process container 1 are connected.
  • a lock fitting can be used, for example, in all examples described so far with reference to FIGS. 1 to 4.
  • a possible basic structure of such a lock fitting 38 is shown schematically in FIG. 5a and FIG. 5b.
  • Fig. 5a the lock fitting 38 is shown in a first position in which the first end of the first liquid line 2 is retracted into the process container 1.
  • the lock fitting 38 has a housing 39 which can be fastened to the process container 1.
  • the process container 1 can do this
  • the first end of the first liquid line 2 is in the example shown here as the front (process-side) end of a in the housing 39 between the shown in Fig. 5a, retracted into the process container 1 first position and that shown in Figure 5 b, from the process container 1 extended second position axially displaceable dip tube 41 configured.
  • the lock fitting 38 on a manually or automatically actuated actuator not shown here.
  • the dip tube 41 is open at its process-side end to the process container 1 and dips into the liquid contained in the process container 1 1, so that in the first position of the dip tube (Fig. 5a) when a pressure difference between the first end of the first liquid line. 2 and the second end of the first liquid line 2, which opens into the second collecting vessel 22, which is greater than or equal to a permissible minimum value, liquid 10 is transported from the process container 1 in the direction of the arrow through the liquid line 2.
  • the process-side open first end of the first liquid line 2 is separated from the process container 1 by means of a closure 40 so that no liquid 10 can pass from the container 1 into the first liquid line 2.
  • a closure mechanism may be provided which upon retraction of the dip tube 41 the
  • Process container 1 is guided closes.
  • the housing 39 may have a further supply line 42, which opens into the liquid line 2.
  • the supply line 42 can serve to equalize the pressure to a media in particular
  • FIGS. 6a and 6b schematically show another possible embodiment of a lock fitting 38 'for use in a device for removing liquids from a process container.
  • the lock fitting 38 ' has a housing 39', which by means of a standardized
  • Connection 44 with a complementary, connecting piece of the process container can be connected.
  • a dip tube 41' axially between a first, retracted into the process container position (Fig. 6a) and a second, from the
  • the dip tube 41 'and the housing 39' may be made of stainless steel, for example.
  • the dip tube 41 ' is a, for example, designed as a glass tube, end portion 2', the process container with the first collecting vessel connecting liquid line 2 with the dip tube 41 'slidably disposed.
  • the process-side end of the glass tube simultaneously forms the first end of the liquid line. 2
  • the dip tube 41 ' is connected by webs to a cylinder 40' which, in the second position of the dip tube 41 '(FIG. 6b), cooperates with a seal 43 disposed in the housing 39' to enclose the interior of the housing and into the housing interior closed withdrawn end of the first liquid line 2 opposite the process container.
  • the open end of the first fluid line 2 is in contact with the interior of the process container.
  • liquid can flow from the process container into the first liquid line 2 when a pressure difference exists between the first end of the first liquid line 2 and the second end of the first liquid line 2 opening into the first collecting vessel Collecting vessel to be transported.
  • a chamber 47 is formed, into which a feed line 45 and a discharge line 46 open. Cleaning or disinfecting media can be introduced into the chamber 47 through the supply line 45 in order to clean and / or disinfect the chamber and / or the first liquid line 2.
  • the supply and discharge lines can also be used as a pressure equalization lines to allow a liquid transport through the first liquid line 2 in the second position of the lock fitting 38 '.
  • the device described with reference to FIGS. 2 to 4 for removing liquid from a process container may comprise such a lock fitting by means of which the first end of the first liquid line 2 can be connected to the process container.
  • This lock fitting may be provided in addition to the valve assembly 3.
  • the controller 51 is thus the information available when the first end of the liquid line 2 is connected to the process container, and therefore, at least as long as the process container 1 is to protect against contamination, a pressure difference greater zero between the first and the second end of the first Liquid line 2 is maintained, and in which phases the first end of the liquid line 2 is not connected to the process vessel 1, so that the pressure difference may also fall below the minimum value.

Abstract

Eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter ( ), insbesondere einem vor Kontamination zu schützenden Prozessbehälter, umfasst: ein erstes Sammelgefäß (9) zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter (1) entnommenen Flüssigkeit (10); eine den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß (9) verbindende erste Flüssigkeitsleitung (2), welche ein erstes mit dem Prozessbehälter (1) verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß (9) mündendes Ende aufweist; und mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnete erste Ventilbaugruppe (3), welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung (2) wahlweise zu sperren oder freizugeben, wobei die Vorrichtung mindestens einen Drucksensor (6) umfasst, der mit dem ersten Sammelgefäß (9), insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes (9) herrschenden Drucks, in Verbindung steht und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnet ist, wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) zu transportieren, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem zweiten Betriebsmodus einen Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter (1) in das erste Sammelgefäß (9) zu sperren, wobei die Vorrichtung derart ausgestaltet ist, dass sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) mit dem Prozessbehälter (1) verbunden ist und der Prozessbehälter (1) vor Kontamination zu schützen ist eine Druckdifferenz (P1-P2) zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) besteht, welche größer oder gleich Null, insbesondere größer einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.

Description

Vorrichtung und Verfahren zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter. Die Erfindung betrifft außerdem ein System umfassend eine Vorrichtung zur
Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und eine Vorrichtung zum Behandeln der entnommenen Flüssigkeit.
In der Analysenmesstechnik, beispielsweise in industriellen chemischen, biotechnologischen, pharmazeutischen und lebensmitteltechnischen Prozessen, im Labor und in der Umweltmesstechnik kommen automatische oder halbautomatische Analysenmesssysteme zum Einsatz. Diese sind häufig dazu ausgestaltet, eine zu analysierende Flüssigkeitsprobe, gegebenenfalls unter Zugabe von
Reagenzien, so vorzubehandeln, dass bei Vorhandensein eines nachzuweisenden Analyten in der Probe eine chemische Reaktion auftritt, die mittels physikalischer Methoden, beispielsweise durch optische Messungen, nachweisbar ist. Der Analytgehalt der Probe kann beispielsweise ermittelt werden, indem elektromagnetische Strahlung, beispielsweise sichtbares Licht, von einer
Strahlungsquelle in die Flüssigkeitsprobe eingestrahlt wird und nach Wechselwirkung mit der Probe von einem geeigneten Empfänger empfangen wird. Der Empfänger erzeugt ein von der Intensität der empfangenen Strahlung abhängiges Messsignal aus dem der Analytgehalt der Probe abgeleitet werden kann.
Um Analyseverfahren automatisiert beispielsweise im industriellen Bereich oder im Labor einzusetzen, ist es wünschenswert, ein geeignetes automatisches oder teilautomatisches Analysenmesssystem bereitzustellen, das die benötigten Analyseverfahren automatisiert durchführt. Solche Geräte sind beispielsweise aus DE 10 2009 029305 A1 , DE 10 201 1 1 100701 1 A1 , DE 10 201 1 075762 A1 , DE 10 201 1 003 615 A1 und DE 10 201 1 005 957 A1 bekannt.
Bevor die zu analysierende Flüssigkeitsprobe dem Analysegerät zugeführt wird, wird die Probe in der Regel, beispielsweise durch Filterung, vorbehandelt. Hierzu können automatische oder
teilautomatische Probenvorbereitungseinrichtungen verwendet werden.
In vielen Fällen werden die zu analysierenden Flüssigkeitsproben aus einem Prozessbehälter, beispielsweise einem medienführenden Rohr oder einem Reaktionsgefäß, entnommen. Bei dem Reaktionsgefäß kann es sich zum Beispiel um einen Bioreaktor oder einen Fermenter handeln. Bei Prozessbehältern, die in Bioprozessen in Labor oder Industrie verwendet werden, muss häufig eine mikrobielle Kontamination der Behälter und der Behälterinhalte durch die Umgebung verhindert werden. Bei derartigen Prozessen ist daher eine aseptische Probenentnahme erforderlich. Auch bei chemischen Prozessen muss häufig der Prozess vor einer chemischen Rückkontamination bei und nach einer Entnahme geschütz werden. In dem Artikel D. Kuystermans, A. Mohd, M. Al-Rubeai, "Automated flow cytometry for monitoring CHO cell cultures", Methods 56 (3), 2012, S. 358-365 ist auf die Bedeutung einer automatisierten
Probenentnahme für (quasi-) Echtzeit-Messungen zum besseren Überwachen und Steuern von Bioprozessen in einem Bioreaktor unter Verhinderung einer Kontamination des Bioreaktors
hingewiesen. Eine besondere Bedeutung hat dies in Anwendungen, für die die Richtlinien des (current) Good Manufacturing Practice (cGMP) gelten. Der Artikel nennt einige kommerziell erhältliche
Probenentnahme-Vorrichtungen, für die die Anwendbarkeit in solchen cGMP-Anwendungen jedoch noch nicht nachgewiesen ist. In der internationalen Patentanmeldung WO 2010/108091 A2 ist eine automatisierte
Probenentnahmevorrichtung beschrieben, welche eine Probenentnahmeleitung umfasst, die den Prozessbehälter, aus dem die Probe entnommen werden soll, mit einem oder mehreren
Probenbehältern verbindet. Der Transport der Probenflüssigkeit durch die Probenentnahmeleitung wird mit einer Pumpe bewirkt, die in zwei Richtungen betreibbar ist. Dabei ist vorgesehen, dass die Pumpe von Zeit zu Zeit Probenflüssigkeit zurück in das Probenbehältnis spült. Die Probenentnahmeleitung und Probenbehälter sind gegenüber der Umgebung abgeschlossen. In die Probenentnahmeleitung mündende Belüftungsleitungen weisen Sterilfilter auf, so dass keine unsterilen Substanzen in die Probenentnahmeleitung gelangen können. Die gesamte Probenentnahmevorrichtung soll sterilisierbar sein.
Nachteilig an dieser Probenentnahmevorrichtung ist jedoch, dass aufgrund der Möglichkeit, entnommene Flüssigkeit zurück in den Prozessbehälter zu transportieren, eine nicht vernachlässigbare Gefahr besteht, dass unerwünschte, insbesondere nicht sterile, Substanzen in den Prozessbehälter gelangen. Diese Gefahr besteht beispielsweise, wenn die Probenentnahmevorrichtung nicht erfolgreich sterilisiert worden ist, oder die Probenentnahmevorrichtung eine Undichtigkeit aufweist, über die nicht sterile Substanzen in die Probenentnahmeleitung eindringen.
In der deutschen Patentanmeldung DE 10 2006 19 242 A1 ist eine Probenentnahmevorrichtung mit einem sterilisierbaren Probennahmeventil und einem Transportsystem zur Zuführung von Proben zu verschiedenen Analysegeräten beschrieben. Das Probennahmeventil ist dazu ausgestaltet, an einem genormten Fermenterstutzen eines Bioreaktors fixiert zu werden. Es weist eine Probenkammer definierten Volumens, ein vorderes Dichtelement und ein hinteres Dichtelement auf, wobei das vordere Dichtelement über eine Verbindungswelle in Richtung des Innenraums des Bioreaktors geöffnet und gleichzeitig das hintere Dichtelement gegen die Probenkammer verschlossen wird. Nach dem
Schließen des Ventils gibt das hintere Dichtelement den Weg zu einer angeschlossenen
Transportleitung frei.
Während die in DE 10 2006 19 242 A1 beschriebene Vorrichtung für Anwendungen in industriellen Prozessen gut geeignet ist, ist ihr Einsatz bei Kleinfermentern im Labor, insbesondere auch in der Prozessentwicklung, problematisch, da Kleinfermenter in der Regel nicht über geeignete normierte Fermenterstutzen verfügen, um die Vorrichtung an den Fermenter anzuschließen. Darüber hinaus besitzt die Vorrichtung ebenso wie die aus WO 2010/108091 A2 bekannte Vorrichtung keine Sicherung, die für den Fall, dass das Probennahmeventil oder damit verbundene Leitungen nicht steril sind, eine Kontaminierung des Bioreaktors verhindert.
Aus der deutschen Patentanmeldung DE 102 46 262 A1 ist eine Probenentnahmevorrichtung zur Entnahme von flüssigen Proben aus einem mit einem Medium gefüllten Behälter, insbesondere einem Fermenter, über eine Filtermembran mittels Unterdruck bekannt, wobei die innerhalb einer Probesonde angeordnete Filtermembran aus einem als Sterilgrenze wirkenden Material besteht, und wobei auf der sterilen Grenzseite der Filtermembran eine gasführbare Zuführleitung und eine probeführbare
Abführleitung angeordnet sind.
Zum Fördern von Flüssigkeit in die Abführleitung wird an diese mittels einer Pumpe ein Unterdruck angelegt. Der Transport der so in die Abführleitung transportierten Flüssigkeit erfolgt durch Einleiten eines unter Überdruck stehenden Gases, z.B. Druckluft, über die Zuführleitung, wobei das Gas vor Eintritt in die Probesonde durch einen Sterilfilter geleitet wird. Über die Zuführleitung kann von Zeit zu Zeit eine Spülflüssigkeit durch die Zuführleitung über die Rückgrenzseite der Filtermembran durch die Abführleitung geleitet werden. Der Transport der Spülflüssigkeit erfolgt mittels der Pumpe. Im
Anschluss an den Spülvorgang ist vorgesehen, erneut Druckluft durch die Zuführleitung über die Rückgrenzseite der Filtermembran in die Abführleitung zu leiten, um die Spülflüssigkeit zu entfernen bevor erneut eine Flüssigkeitsprobe aus dem Behälter entnommen wird.
Im Betrieb der aus DE 102 46 262 A1 bekannten Vorrichtung gelangen Spülflüssigkeit und Druckluft zur sterilen Grenzseite der Filtermembran in den Behälter. Nachteilig dabei ist, dass im Gegensatz zur hydrophoben Druckluft die hydrophile Spülflüssigkeit durchaus die ebenfalls hydrophile Filtermembran durchdringen kann. Durch diesen Stoffaustausch besteht die Möglichkeit, dass zum einem die
Spülflüssigkeit das Medium verdünnt und somit den Analytgehalt beeinflusst oder das Medium zusammen mit der Spülflüssigkeit ausgeleitet wird, was ebenso den Bioprozess beeinflussen kann. Zudem kann bei einer Undichtigkeit in der Membran oder der innerhalb der die Membran enthaltenden Probenahmesonde auch hier nicht ausgeschlossen werden, dass nicht sterile Substanzen in den Behälter eindringen, wenn Spülflüssigkeit und Druckluft durch Undichtigkeiten in den Leitungen, oder beim Versagen der Sterilfilter kontaminiert sind. Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter anzugeben, die den vor Kontamination zu schützenden Inhalt des Prozessbehälters in noch höherem Maße als die bisher aus dem Stand der Technik bekannten gattungsgemäßen
Vorrichtungen gegen eine Kontamination und/oder Rückkontamination, insbesondere durch in der Vorrichtung auftretende chemische oder biologische Kontaminationen, schützt und das Aufrechterhalten dieser Sicherung kontinuierlich überwachen kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem
Prozessbehälter gemäß Anspruch 1 sowie ein Verfahren zum Betrieb einer Vorrichtung gemäß Anspruch 13. Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein System umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit gemäß Anspruch 20 sowie ein Verfahren zum Betrieb eines derartigen Systems gemäß Anspruch 27.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter, umfasst:
- ein erstes Sammelgefäß zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter entnommenen Flüssigkeit;
- eine den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß verbindende erste Flüssigkeitsleitung, welche ein erstes mit dem Prozessbehälter verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß mündendes Ende aufweist; und
- mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnete erste Ventilbaugruppe, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung wahlweise zu sperren oder freizugeben,
wobei die Vorrichtung mindestens einen Drucksensor umfasst, der mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung steht und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnet ist,
wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß zu transportieren,
und wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem zweiten Betriebsmodus einen
Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß zu sperren, wobei die Vorrichtung derart ausgestaltet ist, dass sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten
Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, eine Druckdifferenz P1-P2 zwischen dem am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p-ι und dem am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p2 besteht, welche größer oder gleich Null, insbesondere größer einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.
Unter einem Prozessbehälter wird hier und im Folgenden ein Behälter verstanden, der ein zu überwachendes Medium enthält, das insbesondere ein in einem beispielsweise biologischen oder biochemischen Prozess verwendetes oder hergestelltes Medium sein kann. Ein Prozessbehälter kann beispielsweise ein großtechnischer Bioreaktor oder Fermenter aus Stahl, ein aus einer Einwegfolie oder einem Glaskörper gebildeter Bioreaktor oder Fermenter, insbesondere ein Kleinfermenter für Laboranwendungen oder die Prozessentwicklung, oder eine medienführende Rohr- oder Schlauchleitung sein. Vorzugsweise handelt es sich bei dem im Prozessbehälter enthaltenen Medium um ein Prozessmedium eines vor Kontamination, insbesondere durch chemische oder biologische Kontaminationen, zu schützenden chemischen, biologischen oder biochemischen Prozesses. Der Prozessbehälter und das Sammelgefäß können als geschlossene Behälter ausgestaltet sein, die gegebenenfalls über Sterilfilter mit Druckausgleichsöffnungen oder mit Druckgebern, z.B.
Gasdruckreglern verbunden sind, welche dazu ausgestaltet sind, den jeweils in den Behältern herrschenden Druck auf einen vorgebbaren Wert zu steuern und/oder zu regeln. Die zu entnehmende Flüssigkeit kann eine im Wesentlichen partikelfreie Flüssigkeit oder auch eine Partikel enthaltende Flüssigkeit sein. Bei den Partikeln kann es sich beispielsweise um Zellen, Zellbestandteile oder Zellverbünde handeln.
Die zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnete erste Ventilbaugruppe, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste
Flüssigkeitsleitung wahlweise zu sperren oder freizugeben, separiert die Flüssigkeitsleitung in einen ersten Teil, ausgehend vom Prozessbehälter bis vor die Ventilbaugruppe, und einen zweiten Teil nach der ersten Ventilbaugruppe bis hin zum ersten Sammelgefäß. Unter einer Ventilbaugruppe wird hier und im Folgenden eine Baugruppe verstanden, die eine Ventilfunktion, d.h. das Freigeben oder Sperren einer Flüssigkeits- oder Gasleitung, zur Verfügung stellt. Sie kann mindestens ein Ventil umfassen, d.h. sie kann aus einem einfachen Ventil gebildet sein oder ein oder mehrere Ventile umfassen. Eine Ventilbaugruppe kann auch neben einem Ventil weitere Bauteile mit anderen
Funktionen umfassen. Dies erlaubt es, die Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter zu unterbrechen, wobei die zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung bestehende Druckdifferenz, d.h. die zwischen dem am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p-ι und dem am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck P2 gebildete Differenz p P2, auch bei Unterbrechung der Entnahme der Flüssigkeit, d.h. bei durch die Ventilbaugruppe gesperrter erster Flüssigkeitsleitung, größer Null bzw. als der zulässige Minimalwert ist, so lange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist.
Indem die Druckdifferenz p P2 zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten
Flüssigkeitsleitung, welche mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnete erste Ventilbaugruppe umfasst, im ersten Betriebsmodus und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung größer Null oder größer oder gleich einem, insbesondere positiven, zulässigen Minimalwert bleibt, d.h. der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p-ι größer ist als der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p2, wird in beiden Betriebsmodi ein Medientransport mindestens der entnommenen und sich innerhalb des zweiten Teils der ersten Flüssigkeitsleitung befindlichen Flüssigkeit vom Prozessbehälter weg durch den zweiten Teil der ersten Flüssigkeitsleitung hin zum ersten Sammelgefäß bewirkt.
Dadurch wird sichergestellt, dass sich innerhalb des zweiten Teils der ersten Flüssigkeitsleitung, also in dem zwischen der ersten Ventilbaugruppe und dem ersten Sammelgefäß verlaufenden Teil der Flüssigkeitsleitung, befindliches Medium, insbesondere die entnommene Flüssigkeit, vom
Prozessbehälter weg transportiert wird und nicht zurück in den Prozessbehälter gelangt. Selbst wenn in den mit dem ersten Sammelgefäß stets in Kontakt stehenden, und dadurch kontaminationsanfälligeren zweiten Teil der ersten Flüssigkeitsleitung aufgrund von Undichtigkeiten oder wegen einer
mangelhaften Sterilisierung des ersten Sammelbehälters oder zweiten Teils der ersten
Flüssigkeitsleitung oder mit diesen verbundener Bauteile chemische oder biologische Kontaminationen gelangen sollten, ist deren Eindringen in den Prozessbehälter somit wirksam unterbunden.
Der zulässige Minimalwert kann insbesondere von Null verschieden sein. Für die Einstellung des zulässigen Minimalwertes der Druckdifferenz sind die hydrostatischen Drucke, welche am ersten und zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschen, und die jeweiligen Gasdrucke im ersten
Sammelgefäß und Prozessbehälter ausschlaggebend. Allgemein betrachtet ergibt sich, zunächst ohne Betrachtung des in dem Behälter i herrschenden Gasdrucks, eine auf Grund der herrschenden hydrostatischen Drucke wirkende, wie in Fig. 1 a veranschaulicht, Druckdifferenz ApHydra,i am Ende einer in einen Behälter i mit Flüssigkeit mündenden Flüssigkeitsleitung aus der Differenz zwischen dem hydrostatischen Druck PHydro.Leitungj durch die in der Flüssigkeitsleitung befindliche Fluidsäule und dem hydrostatischen Druck PHydro.Behäiterj durch die Fluidsäule außerhalb der Leitung im Behälter i zwischen dem Ende der Leitung und der Fluidoberfläche im Behälter:
Hydro, i pHydro,Leitung ,i pHydro, Behälter ,i (1 ) Sind ein erster Behälter, beispielweise der erwähnte Prozessbehälter 1 , und ein zweiter Behälter, beispielsweise das erste Sammelgefäß 9, mittels einer Flüssigkeitsleitung 2 verbunden, wie in Fig. 1 b veranschaulicht, ergibt sich ein effektiver hydrostatischer Differenzdruck ApHydro-eff. aus der Differenz zwischen ApHydro,i und ApHydro,2: APHydro-eff. = ΔΡ Hydro, 1 " APHydro,2 (2 )
Im ersten Behälter herrscht zudem ein Gasdruck pGi und im zweiten Behälter ein Gasdruck pG2. Der am mit dem Prozessbehälter 1 (dem ersten Behälter) verbundenen Ende ersten Ende der
Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p-ι ergibt sich aus der Differenz zwischen pGi und ApHydra,i , der am mit dem ersten Sammelgefäß 9 (dem zweiten Behälter) verbundenen zweiten Ende der
Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p2 ergibt sich entsprechend aus der Differenz zwischen pG2 und ApHydro,2- Die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung, also pi - p2, ist während des Betriebs der Vorrichtung in ihrem ersten und in ihrem zweiten Betriebsmodus, größer Null oder größer oder gleich einem, insbesondere positiven, zulässigen Minimalwert, wenn sichergestellt ist, dass die Differenz zwischen dem Gasdruck im ersten Behälter und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck ApHydro-eff. größer als der Gasdruck im zweiten Behälter pG2 ist:
Pol pHydro-eff. > p02
Für eine Regelung der Druckdifferenz kann als Sollwert ein zulässiger Minimalwert der Druckdifferenz vorgegeben werden. Der zulässige Minimalwert ist vorzugsweise für den ersten und zweiten
Betriebsmodus identisch. Es können jedoch auch verschiedene zulässige Minimalwerte für den ersten und den zweiten Betriebsmodus vorgegeben werden.
Eine zusätzliche Sicherung stellt der mit dem ersten Sammelgefäß in Verbindung stehende und/oder am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung angeordnete Drucksensor dar. Anhand des von diesem Sensor erzeugten Messsignals kann die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung überwacht werden. Das Messsignal des Drucksensors kann somit insbesondere dazu dienen, Leckagen, beispielsweise Leckagen des ersten Sammelgefäßes, der Flüssigkeitsleitung oder von in der Flüssigkeitsleitung angeordneten Ventilbaugruppen, zu detektieren. Dies kann durch eine Bedienperson oder eine automatische Steuerung erfolgen.
Die Vorrichtung kann auch dazu ausgestaltet sein, insbesondere anhand des von dem Drucksensor ausgegebenen Messsignals, die Druckdifferenz p-ι - p2 zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zu steuern und/oder zu regeln. Mit Hilfe des Drucksensor-Signals kann weiterhin die Überwachung und/oder die Steuerung eines Flüssigkeitstransports in der ersten
Flüssigkeitsleitung zum Sammelgefäß erfolgen.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung kann die Vorrichtung eine Steuerungseinrichtung umfassen, die dazu ausgestaltet ist, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors, die Druckdifferenz p-ι - p2 zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zu überwachen und/oder diese Druckdifferenz zu steuern und/oder zu regeln. Zur Steuerung und/oder Regelung der
Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung kann die
Steuerungseinrichtung die Druckdifferenz direkt basierend auf Messungen der am ersten und/oder am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschenden Drücke oder diese repräsentierender Messgrößen regeln. Die Steuerungseinrichtung kann zur Regelung der besagten Druckdifferenz auch eine oder mehrere die Druckdifferenz beeinflussende Größen, z.B. einen im ersten Sammelbehälter
herrschenden Gasdruck und/oder den im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck oder einen
Füllstand im Prozessbehälter, in der Flüssigkeitsleitung oder im ersten Sammelbehälter steuern und/oder regeln. Im Fall einer solchen Steuerung und/oder Regelung der Druckdifferenz durch Steuerung und/oder Regelung einer die Druckdifferenz beeinflussenden Größe kann die Führungsgröße (der Sollwert) so vorgegeben werden, dass die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung die größer Null, insbesondere größer einem
vorgegebenen Minimalwert, wird.
Die Steuerungseinrichtung kann einen oder mehrere Gasdruckregler umfassen oder mit einem oder mehreren Gasdruckreglern verbunden sein, der oder die derart mit dem (geschlossenen) ersten Sammelgefäß in Verbindung stehen, dass mittels des einen oder der mehreren Gasdruckregler mindestens der Gasdruck innerhalb des ersten Sammelgefäßes PG2 und damit der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck p2 beeinflussbar ist. Die Steuerungseinrichtung kann auch dazu ausgestaltet sein, Leckagen der Vorrichtung anhand des Messsignals des Drucksensors zu detektieren.
Die Steuerungseinrichtung kann eine elektronische Datenverarbeitungseinrichtung, z.B. einen
Messumformer, eine speicherprogrammierbare Steuerung (SPS), einen Prozessleitrechner, einen PC, einen Laptop, einen Tablet-PC oder ein Smartphone umfassen. Sie kann insbesondere auch mehrere separate, aber zur Kommunikation miteinander verbundene Einheiten aufweisen, z.B. einen zentralen Messumformer oder Leitrechner, der mit einem oder mehreren Reglern verbunden ist. Sie kann ein der Verarbeitung der Messsignale des Drucksensors, der Überwachung der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung und/oder der Detektion von Leckagen dienendes Computerprogramm umfassen, das beispielsweise in einem oder mehreren
zusammenhängenden oder räumlich voneinander getrennten Speichern der Steuerungseinrichtung abgelegt sein kann, und sie kann dazu ausgestaltet sein, dieses Computerprogramm auszuführen. Die Steuerungseinrichtung, insbesondere das Computerprogramm, kann dazu ausgestaltet sein, bei Detektion einer Leckage, z.B. einem festgestellten Druckabfall oder Anstieg über vorgegebene Toleranzbereiche hinaus, ein Alarmsignal auszugeben.
Die Vorrichtung ist dazu ausgestaltet, solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist und das erste Ende der Transportleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist, so dass potentiell kontaminierende Substanzen aus der ersten Flüssigkeitsleitung in den Prozessbehälter gelangen können, im ersten und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung das Anliegen der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung jederzeit größer oder gleich Null, insbesondere größer oder gleich dem zulässigen Minimalwert, zu gewährleisten. Hierzu kann die erste Flüssigkeitsleitung derart in den Prozessbehälter münden und das erste Sammelgefäß bezogen auf den Prozessbehälter derart angeordnet sein, dass die zulässige Druckdifferenz von vornherein aufgrund des hydrostatischen Drucks im Prozessbehälter und in der ersten Flüssigkeitsleitung gewährleistet ist. Eine solche Anordnung ist beispielsweise in Fig. 1 c schematisch dargestellt. Es ist aber auch möglich, falls die Vorrichtung, wie bereits erwähnt, eine Steuerungseinrichtung umfasst, dass die Steuerungseinrichtung dazu ausgestaltet ist, die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zu steuern und/oder zu regeln, so dass diese stets größer Null, insbesondere größer als ein zulässiger Minimalwert bleibt, solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und der Prozessbehälter vor
Kontamination zu schützen ist. Hierzu kann die Steuerungseinrichtung einen Gasdruckregler umfassen, der dazu ausgestaltet ist, anhand des Messsignals des Drucksensors den Gasdruck im ersten
Sammelbehälter auf einen vorgegebenen Sollwert zu regeln. Der Sollwert kann anhand eines im Prozessbehälter gemessenen oder bekannten Drucks sowie anhand bekannter Daten über den Füllstand im Prozessbehälter und geometrische Gegebenheiten des Prozessbehälters und des ersten Sammelgefäßes ermittelt und vorgegeben sein.
Eine Kontamination des Prozessbehälters ist insbesondere zu vermeiden, wenn und solange die von der Vorrichtung zu entnehmende Flüssigkeit in dem Prozessbehälter vorliegt. Eine Kontamination des Prozessbehälters kann auch schon dann zu vermeiden sein, wenn eine Sterilisation des
Prozessbehälters und der bereits damit verbundenen ersten Flüssigkeitsleitung und des mit der Flüssigkeitsleitung verbundenen ersten Sammelgefäßes (eine sogenannte Sterilisation in Place, auch kurz als SIP bezeichnet) abgeschlossen ist, bevor der eigentliche in dem Prozessbehälter
durchzuführende Prozess begonnen wird.
Um zu gewährleisten, dass sowohl im ersten als auch im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung eine Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung besteht und solange der erste Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, kann die Vorrichtung dazu ausgestaltet sein, anhand eines Steuersignals festzustellen, ob der Prozessbehälter zu einem bestimmten Zeitpunkt vor Kontamination zu schützen ist. Dieses Steuersignal kann beispielsweise durch eine manuelle Eingabe eines Benutzers erzeugt werden. Alternativ kann das Steuersignal auch durch eine Prozesssteuerung, z.B. eine Prozesssteuerung des in dem Prozessbehälters
durchgeführten Prozesses, der Vorrichtung zur Verfügung gestellt werden. Das Steuersignal kann beispielsweise den Anfang eines Zeitintervalls repräsentieren, während derer der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist. Die Steuerungseinheit kann dazu ausgestaltet sein, nach Erhalt des Steuersignals zu jedem Zeitpunkt die Druckdifferenz größer Null zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung aufrechtzuerhalten. Die Steuerungseinrichtung kann weiter dazu ausgestaltet sein, nach Erhalt eines zweiten Steuersignals, das das Ende des Zeitintervalls, in dem der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, repräsentiert, die
Druckdifferenz nicht mehr aktiv zu steuern bzw. zu regeln.
Alternativ kann das Steuersignal Anfang und Ende eines vorgegebenen Zeitintervalls, während dessen der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, repräsentieren. Die Steuerungseinrichtung kann in diesem Fall dazu ausgestaltet sein, in dem vorgegebenen Zeitintervall zu jedem Zeitpunkt die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung auf einen Wert größer Null zu steuern und/oder zu regeln. Soweit die Vorrichtung eine Steuerungseinrichtung umfasst, wie weiter oben bereits erwähnt, kann diese dazu ausgestaltet sein, das Steuersignal zu empfangen, auszuwerten und anhand des
Steuersignals die Überwachung, Steuerung und/oder Regelung der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung oder mindestens einer sich auf die Druckdifferenz auswirkenden Größe, in der Weise durchführen, dass, sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange der erste Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, eine Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten
Flüssigkeitsleitung gewährleistet ist, die größer oder gleich Null, insbesondere größer dem
vorgegebenen zulässigen Minimalwert ist. Dazu kann die Steuerungseinheit, wie bereits erwähnt, insbesondere einen Gasdruck in dem ersten Sammelbehälter und/oder in dem Prozessbehälter regeln, da sich die im ersten Sammelbehälter und die im Prozessbehälter herrschenden Gasdrucke wie weiter oben beschrieben auf die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung auswirken.
Besteht das Erfordernis, den Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen, nicht, z.B. wenn der Prozessbehälter vor seiner Verwendung zur Durchführung eines Prozesses gereinigt und/oder sterilisiert wird, indem Reinigungs- und Sterilisationsmedium in den Prozessbehälter geleitet wird, ist es auch nicht erforderlich, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung eine Druckdifferenz von größer Null aufrechtzuerhalten. Vor und während der Sterilisation, die in der Regel unter Überdruck durchgeführt wird, muss der Prozessbehälter nicht notwendig vor einer Kontamination durch aus der ersten Flüssigkeitsleitung zurückfließende Medien geschützt werden.
In einer Ausgestaltung der Vorrichtung mündet das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung in den Prozessbehälter. In dieser Ausgestaltung ist das erste Ende der Flüssigkeitsleitung immer mit dem Prozessbehälter verbunden.
In einer alternativen Ausgestaltung kann die erste Flüssigkeitsleitung eine Schleusenarmatur aufweisen, welche dazu ausgestaltet ist, das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung wahlweise mit dem Prozessbehälter zu verbinden oder das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung gegenüber dem Prozessbehälter abzusperren. Die Schleusenarmatur kann zu diesem Zweck dazu ausgestaltet sein, das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung zwischen einer ersten, in den Prozessbehälter eingefahrenen Stellung, in der das erste Ende mit dem Prozessbehälter verbunden ist, und einer zweiten, aus dem Prozessbehälter ausgefahrenen Stellung, in der das erste Ende nicht mit dem Prozessbehälter verbunden ist, zu verfahren. Ist das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mittels der Schleusenarmatur von dem Prozessbehälters getrennt, kann keine Flüssigkeit entnommen werden und ein Zurückfließen von kontaminierter Flüssigkeit in den Prozessbehälter ist unterbunden. In diesem Zustand muss daher die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Vorrichtung nicht notwendigerweise aufrechterhalten werden. Falls die Vorrichtung die bereits erwähnte Steuerungseinrichtung aufweist, ist es möglich, dass diese selbst die Schleusenarmatur steuert oder mit einer Steuerung der Schleusenarmatur zur
Kommunikation verbunden ist. In beiden Fällen kann die Steuerungseinrichtung dazu ausgestaltet sein, anhand der aktuellen Stellung der Schleusenarmatur zu ermitteln, ob das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist, und solange dies der Fall ist, die
Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung zu überwachen oder zu steuern und/oder zu regeln.
In einer möglichen Ausgestaltung wird die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung dadurch erzielt, dass die erste Flüssigkeitsleitung in einen im Betrieb der Vorrichtung flüssigkeitsgefüllten Bereich des Prozessbehälters mündet und so ausgestaltet ist, dass sich nach den obigen Gleichungen (1 ) und (2) ein negativer effektiver hydrostatischer Differenzdruck ApHydro-eff ergibt. Auf diese Weise wird, bei Gleichheit der Gasdrücke im Prozessbehälter pGi und im ersten Sammelgefäß pG2, Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in Richtung des ersten Sammelgefäßes transportiert, das vorzugsweise über einen Sterilfilter zum Druckausgleich mit der Umgebung in Verbindung steht. Der Gasdruck im Prozessbehälter pGi kann mit einer Prozesssteuerung auf einen vorgegebenen Wert regelbar sein. In dieser Ausgestaltung kann der Drucksensor am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnet sein, um den dort herrschenden Druck zu überwachen und Leckagen zu detektieren. In einer anderen möglichen Ausgestaltung kann die Druckdifferenz, insbesondere mittels der erwähnten Steuereinrichtung, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten
Flüssigkeitsleitung dadurch erzielt werden, dass ein in dem ersten Sammelgefäß herrschender Gasdruck so eingestellt wird, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck sowohl während des ersten als auch während des zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung mindestens um den zulässigen Minimalwert geringer ist als ein am ersten Ende der ersten
Flüssigkeitsleitung herrschender Druck. Hierzu kann in dem ersten Sammelgefäß ein Gasdruck erzeugt werden, der die Differenz zwischen dem im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck pGi und dem in Gleichung (2) definierten effektiven hydrostatischen Differenzdruck ApHydro-eff. mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M unterschreitet (vgl. Gleichung (3)):
PG2 = PGl - PHydro-eff . - M (4) Hierzu kann der im Prozessbehälter herrschende Gasdruck pGi gemessen und der effektive hydrostatische Differenzdruck ApHydro-eff. bestimmt werden. Eine Messung des im ersten
Prozessbehälter herrschenden Gasdrucks kann entfallen, wenn der im Prozessbehälter herrschende Druck bekannt ist. Beispielsweise wird bei biologischen Prozessen mit Zellkulturen häufig der im Prozessbehälter herrschende Innendruck auf einen leichten Überdruck zwischen 20 mbar und 100 mbar geregelt. Die Führungsgröße (Sollwert) der Regelung kann dann als bekannter Wert in die Steuerung und/oder Regelung des Gasdrucks im ersten Sammelgefäß eingehen. Der effektive hydrostatische Differenzdruck ApHydro-eff. kann aus der geometrischen Anordnung zwischen
Prozessbehälter, erstem Sammelgefäß und der ersten Flüssigkeitsleitung mit ausreichender Näherung ermittelt werden. Möglich ist natürlich auch eine Messung der an den Enden der Flüssigkeitsleitungen herrschenden Drucke. Gegebenenfalls können zusätzlich die Füllstände der Flüssigkeit im
Prozessbehälter und im ersten Sammelgefäß gemessen werden. Der vorgegebene Minimalwert M entspricht in erster Näherung dem zulässigen Minimalwert der Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung. In dieser Ausgestaltung steht der Drucksensor mit einem in dem ersten Sammelgefäß enthaltenen Gasvolumen zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes herrschenden Gasdrucks in Verbindung. Die Steuerungseinrichtung kann dazu ausgestaltet sein, insbesondere mittels eines Gasdruckreglers, den im ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdruck pG2, im ersten und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist und solange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist, in der Weise zu steuern und/oder zu regeln, dass dieser die Differenz zwischen dem im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck pGi und dem in Gleichung (2) definierten effektiven hydrostatischen Differenzdruck ApHydro-eff. mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M unterschreitet, gemäß Gleichung (4). Die Vorrichtung kann eine in das erste Sammelgefäß mündende Gasleitung aufweisen, die dazu dienen kann, den in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdruck anzupassen, insbesondere zu steuern oder zu regeln. Der Drucksensor kann zur Überwachung des in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdrucks über diese Gasleitung mit dem ersten Sammelgefäß verbunden sein. Die Gasleitung kann das erste Sammelgefäß mit einem Gasdruckregler verbinden, welcher zur Steuerung und/oder Regelung eines in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdrucks, insbesondere anhand eines von dem Drucksensor ausgegebenen Messsignals, dient. Der
Gasdruckregler kann Bestandteil der bereits erwähnten Steuerungseinrichtung sein. Der Gasdruckregler kann dazu ausgestaltet sein, den in dem ersten Sammelgefäß herrschenden Gasdruck derart zu steuern oder zu regeln, dass der in dem ersten Sammelgefäß herrschende Gasdruck dazu führt, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck mindestens um den zulässigen Minimalwert geringer ist als der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung herrschende Druck. Hierzu kann der Gasdruckregler dazu ausgestaltet sein, im ersten Sammelgefäß einen Gasdruck gemäß Gleichung (4) einzustellen. Der Gasdruckregler kann beispielsweise eine Pumpeneinrichtung, insbesondere eine Vakuumpumpe, Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe umfassen, die mit einer Steuerungseinrichtung verbunden ist. Die
Steuerungseinrichtung kann Bestandteil der Pumpeneinrichtung oder Bestandteil der erwähnten, von der Pumpeneinrichtung räumlich getrennten, aber zur Datenkommunikation verbundenen
Steuerungseinrichtung sein.
In der Gasleitung, insbesondere zwischen dem Gasdruckregler und dem ersten Sammelgefäß, kann ein Sterilfilter angeordnet sein. Vorzugsweise ist der Drucksensor, soweit er über die Gasleitung mit dem ersten Sammelgefäß verbunden ist, ebenfalls durch den Sterilfilter von dem ersten Sammelgefäß getrennt.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung kann die erste Flüssigkeitsleitung einen statischen und/oder einstellbaren und/oder regelbaren Strömungswiderstand, insbesondere ein einstellbares
Schlauchquetschventil, aufweisen. Dieses kann dazu dienen, während der Entnahme der Flüssigkeit bei geöffneter Ventilbaugruppe einen gewünschten Strömungswiderstand in der ersten
Flüssigkeitsleitung einzustellen, um eine präzisere Dosierung zu ermöglichen. Das zweite Ende der ersten Flüssigkeitsleitung kann derart in das erste Sammelgefäß münden, dass dort austretende Flüssigkeit eine Freifallstrecke durchläuft. Auf diese Weise wird vermieden, dass eventuell in dem ersten Sammelgefäß enthaltene chemische oder biologische Kontaminationen in die erste Flüssigkeitsleitung gelangen, da der Flüssigkeitspegel im ersten Sammelgefäß auf diese Weise nicht mit dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung in Berührung kommt.
In einer Ausgestaltung kann die Vorrichtung einen Füllstandsdetektor zur Erfassung des Pegels der in dem ersten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit umfassen. Insbesondere kann die Vorrichtung dazu ausgestaltet sein, einen Alarm auszugeben, wenn der Pegel einen vorgegebenen Grenzwert übersteigt. Anhand des Alarms kann eine Bedienperson oder eine Steuerung der Vorrichtung durch einen Eingriff in die Vorrichtung verhindern, dass das zweite Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit der im ersten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit in Berührung kommt.
Die Vorrichtung kann eine von der ersten Flüssigkeitsleitung verschiedene zweite, in das erste
Sammelgefäß mündende Flüssigkeitsleitung umfassen, die zur Ableitung der Flüssigkeit aus dem ersten Sammelgefäß dient. Diese zweite Flüssigkeitsleitung kann durch eine Ventilbaugruppe verschließbar sein. In einer vorteilhaften Ausgestaltung umfasst die zweite Flüssigkeitsleitung an ihrem nicht in das erste Sammelgefäß mündenden Ende eine Kupplungseinrichtung zur Verbindung des ersten Sammelgefäßes mit einer Analysenmesseinrichtung oder einer Vorrichtung zur Behandlung der im ersten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit. Weiterhin kann die Vorrichtung eine, von der ersten 4 und zweiten Flüssigkeitsleitung verschiedene, in das erste Sammelgefäß mündende zusätzliche Flüssigkeitsleitung aufweisen, welche durch eine Ventilbaugruppe verschließbar ist und welche mit einem eine Spül- und oder Reinigungslösung enthaltenden Behälter am zweiten Ende verbunden ist. Diese Ausgestaltung ermöglicht ein Spülen und/oder Reinigen des ersten Sammelgefäßes zwischen zwei Entnahmevorgängen, wobei dabei die Druckdifferenz von größer Null zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung aufrechterhalten wird.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Vorrichtung sind das erste Sammelgefäß und die erste Flüssigkeitsleitung, gegebenenfalls zusammen mit der Gasleitung und gegebenenfalls dem Sterilfilter, im miteinander verbundenen Zustand austauschbar und sterilisierbar. Vorteilhafterweise sind das erste Sammelgefäß, die erste Flüssigkeitsleitung, die Gasleitung, der Sterilfilter und die zweite
Flüssigkeitsleitung als modulare Einheit ausgestaltet, die für sich oder in mit dem Prozessbehälter verbundenem Zustand sterilisierbar ist. In einem Verfahren zum Betrieb einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem
Prozessbehälter, insbesondere einer Vorrichtung nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen, sind der vor Kontamination zu schützende Prozessbehälter und ein erstes
Sammelgefäß zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter entnommenen Flüssigkeit mittels einer ersten Flüssigkeitsleitung verbunden sind, welche ein erstes mit dem Prozessbehälter verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß mündendes Ende aufweist, wird in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß transportiert, und wobei in einem zweiten Betriebsmodus ein Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß gesperrt wird,
wobei sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der
Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung eine Druckdifferenz angelegt wird, welche größer Null, insbesondere größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist,
wobei das Sperren des Flüssigkeitstransports aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß mittels einer zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung angeordneten
Ventilbaugruppe bewirkt wird, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung wahlweise zu sperren oder freizugeben.
Die Druckdifferenz kann mittels eines mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung stehenden Drucksensors überwacht werden. 5
Der zulässige Minimalwert ist vorzugsweise für den ersten und zweiten Betriebsmodus entsprechend der obigen Gleichung (3) identisch. Der zulässige Minimalwert kann jedoch auch für den ersten und zweiten Betriebsmodus unterschiedlich vorgegeben sein. Bei dieser Ausgestaltung des Verfahrens bleibt also während des Betriebs der Vorrichtung im ersten und im zweiten Betriebsmodus der Vorrichtung die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung jederzeit größer oder gleich dem zulässigen Minimalwert, was mittels des Messsignals des Drucksensors überwacht werden kann. In einer Ausgestaltung kann die Druckdifferenz oder eine die Druckdifferenz beeinflussende Größe, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors, gesteuert und/oder geregelt werden, so dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert ist.
Wie zuvor bereits beschrieben, kann während der Durchführung von Verfahrensschritten, bei denen ein Schutz des Prozessbehälters vor Kontamination nicht erforderlich ist, zum Beispiel vor oder während einer Sterilisierung des Prozessbehälters, die zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung anliegende Druckdifferenz kleiner Null werden bzw. den zulässigen Minimalwert unterschreiten, so dass Medium aus dem ersten Sammelgefäß oder aus der ersten Flüssigkeitsleitung in den Prozessbehälter gelangen kann. Es ist daher möglich, auf die Überwachung der Druckdifferenz oder auf deren Steuerung und/oder Regelung bzw. auf die Steuerung und/oder Regelung einer die Druckdifferenz beeinflussenden Größe zu verzichten, solange der Prozessbehälter nicht vor
Kontamination zu schützen ist, z.B. während Reinigungs- und Sterilisationsmaßnahmen, oder solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung, beispielsweise mittels der zuvor bereits erwähnten Schleusenarmatur, von dem Prozessbehälter getrennt ist.
Der Drucksensor kann mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung stehen und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung angeordnet sein. In einer vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens wird die Druckdifferenz durch Erzeugen eines
Gasdrucks im ersten Sammelgefäß, der mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M niedriger ist als die Differenz zwischen den im Prozessbehälter herrschenden Gasdruck pGi und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck ApHydro-eff. gesteuert und/oder geregelt (vgl. Gleichung (4)). Der vorgegebene Minimalwert entspricht in erster Näherung dem zulässigen Minimalwert der
Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung. Bei dem Verfahren können wiederholt vorgegebene Flüssigkeitsvolumina, die entweder immer gleich oder nach Bedarf unterschiedlich groß dimensioniert sein können, von dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß umgefüllt werden. Dabei kann der Transport der Flüssigkeit vom Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß durch kontrollierte Vergrößerung der Druckdifferenz erfolgen.
Zum Entnehmen eines definierten Volumens der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß kann in einem ersten Schritt die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung bei gesperrter erster Flüssigkeitsleitung vergrößert werden. In einem zweiten Schritt kann die erste Flüssigkeitsleitung freigegeben werden, wodurch Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in Richtung des ersten Sammelgefäßes transportiert wird. In einem dritten Schritt kann die erste Flüssigkeitsleitung wieder gesperrt werden. Dabei wird sichergestellt, dass die
Druckdifferenz zu keinem Zeitpunkt den zulässigen Minimalwert unterschreitet.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung dieses Verfahrens wird das aus dem Prozessbehälter entnommene Flüssigkeitsvolumen anhand eines mittels des Drucksensors während des Flüssigkeitstransports erfassten Gasdruckanstiegs in dem ersten Sammelgefäß bestimmt. Die Erfindung betrifft auch ein System umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit.
In einer Ausgestaltung des Systems umfasst die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit mindestens ein von dem ersten Sammelgefäß verschiedenes, zweites Sammelgefäß, welches über eine in das zweite Sammelgefäß mündende dritte Flüssigkeitsleitung, insbesondere lösbar, mit dem ersten Sammelgefäß verbunden ist, um Flüssigkeit aus dem ersten Sammelgefäß in das zweite Sammelgefäß zu transportieren. Die dritte Flüssigkeitsleitung kann mit der in das erste Sammelgefäß mündenden zweiten Flüssigkeitsleitung lösbar mittels einer Kupplungsvorrichtung verbunden sein. Alternativ können die zweite und dritte Flüssigkeitsleitung auch als Abschnitte einer einzigen
Flüssigkeitsleitung ausgebildet sein.
Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann dazu ausgestaltet sein, Partikel, insbesondere Zellen, Zellbestandteile und/oder Zellverbünde, aus der Flüssigkeit, insbesondere zu mindestens 25% der in einer vorgegebenen Volumeneinheit der Flüssigkeit enthaltenen Partikelmasse, abzuscheiden. Vorzugsweise ist die Vorrichtung dazu ausgestaltet, Partikel zu mindestens 50 %, bevorzugt zu mindestens 75 %, der in einer vorgegebenen Volumeneinheit der Flüssigkeit enthaltenen Partikelmasse abzuscheiden. 7
Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann eine mit dem zweiten Sammelgefäß verbundene Gasdrucksteuerungseinrichtung zur Einstellung eines Gasdrucks im zweiten Sammelgefäß aufweisen. Die Gasdrucksteuerungseinrichtung kann einen Gasdruckregler umfassen, der wie der mit dem ersten Sammelgefäß verbundene Gasdruckregler beispielsweise eine Pumpeneinrichtung, insbesondere eine Vakuumpumpe, Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe, aufweist, die mit einer Steuerungseinheit verbunden ist. Die Steuerungseinrichtung kann Bestandteil der Pumpeneinrichtung oder Bestandteil eines von dieser räumlich getrennten, aber zur Datenkommunikation verbundenen Steuerungseinheit sein. Insbesondere kann diese Steuerungseinrichtung mit der Steuerungseinrichtung der zuvor beschriebenen Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter identisch sein oder mit dieser zur Kommunikation verbunden sein. Anhand des Messsignals des mit dem ersten Sammelgefäß in Verbindung stehenden Drucksensors und eines Messsignals eines mit dem zweiten Sammelgefäß in Verbindung stehenden Drucksensors kann eine Überwachung, Steuerung und Regelung des Flüssigkeitstransports zwischen dem ersten und dem zweiten Sammelgefäß erfolgen. Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann zum Abscheiden der Partikel mindestens ein Patikelabscheidungsmodul, insbesondere umfassend einen Sterilfilter, aufweisen. Das
Partikelabscheidungsmodul kann insbesondere eine oder mehrere Filtermembranen umfassen.
Weiterhin kann das Partikelabscheidungsmodul eine Vorrichtung zur Abscheidung auf Grund der Partikelträgheit, beispielsweise durch Nutzung von Sedimentations- oder Zentrifugationsverfahren, umfassen.
Die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit kann eine in das zweite Sammelgefäß mündende, von der dritten Flüssigkeitsleitung verschiedene vierte Flüssigkeitsleitung umfassen, welche über das Partikelabscheidungsmodul mit einer fünften Flüssigkeitsleitung, insbesondere über eine
Kupplungsvorrichtung lösbar, verbunden ist. Ein den Gasdruck im zweiten Sammelgefäß erfassender Drucksensor kann die Überwachung, Steuerung und Regelung des Flüssigkeitstransports innerhalb der fünften Flüssigkeitsleitung ermöglichen.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung kann eine erste Verzweigungsstelle, beispielsweise ein T-Stück, aufweisen, über die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung entnehmbar ist. Die
Verzweigungsstelle kann beispielsweise mit einem Analysenmesssystem, insbesondere einem automatisierten Analysegerät umfassend einen Biosensor, verbunden werden. Die Flüssigkeit kann dem Analysenmessgerät auf diesem Weg als zu analysierende Flüssigkeitsprobe zugeführt werden. Die fünfte Flüssigkeitsleitung kann eine zweite Verzweigungsstelle aufweisen, über die die fünfte Flüssigkeitsleitung mit mindestens einem eine Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit enthaltenden Vorratsgefäß verbindbar ist. In mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und/oder in mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur
Behandlung der Flüssigkeit kann mindestens ein Sensor, insbesondere ein Leitfähigkeitssensor, enthalten sein, der dazu ausgestaltet ist, einen Befüllungszustand der Flüssigkeitsleitung zu erfassen. Das Messsignal eines in einer Flüssigkeitsleitung angeordneten Leitfähigkeitssensors zeigt eine deutlich wahrnehmbare Veränderung, wenn Gas anstelle der zu transportierenden Flüssigkeit in der Flüssigkeitsleitung am Einbauort des Leitfähigkeitssensors vorliegt oder wenn die am Einbauort des Leitfähigkeitssensors vorliegende Flüssigkeit Gasblasen enthält. Das Signal des mindestens einen Leitfähigkeitssensors kann daher zur Steuerung des Flüssigkeitstransports herangezogen werden, insbesondere mit dem Ziel, das Fördern von Gas oder Gasblasen in das Partikelabscheidungsmodul zu vermeiden. Das Messsignal des Leitfähigkeitssensors kann alternativ oder zusätzlich auch zur
Überwachung und/oder Steuerung des Transports vorgegebener Flüssigkeitsvolumina verwendet werden, wobei anhand des Messsignals festgestellt werden kann, wann ein zu transportierendes Flüssigkeitsvolumen den Einbauort des Leitfähigkeitssensors erreicht bzw. wann das
Flüssigkeitsvolumen den Einbauort des Leitfähigkeitssensors passiert hat.
Die Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und/oder die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit können jeweils als von dem übrigen System trennbares Modul ausgestaltet sein. Je nach den Erfordernissen der konkreten Analyseanwendung können die Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit über mindestens eine Flüssigkeitsleitung miteinander verbunden, räumlich beabstandet voneinander angeordnet sein.
Ein Verfahren zum Betrieb des Systems, insbesondere nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen, umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem
Prozessbehälter, insbesondere nach einer der voranstehend beschriebenen Ausgestaltungen, und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit umfasst einen ersten Betriebsmodus, in dem Flüssigkeit aus einem ersten Sammelgefäß der Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter über eine das erste Sammelgefäß mit einem zweiten Sammelgefäß der Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit verbindenden Flüssigkeitsleitung in das zweite
Sammelgefäß transportiert wird, wobei zum Transport der Flüssigkeit ein in dem zweiten Sammelgefäß herrschender Gasdruck so eingestellt wird, dass er niedriger ist als der im ersten Sammelgefäß herrschende Gasdruck. Der erste Betriebsmodus des Verfahrens zum Betrieb des Systems kann einen weiteren Schritt des Förderns von Flüssigkeit aus dem zweiten Sammelgefäß in eine mit dem zweiten Sammelgefäß über ein Partikelabscheidungsmodul verbundene Flüssigkeitsleitung umfassen. Über eine Verzweigung dieser Flüssigkeitsleitung kann Flüssigkeit entnommen, insbesondere einem mit dem System verbundenen Analysenmesssystem zugeleitet, werden. Das Verfahren zum Betrieb des Systems kann einen zweiten Betriebsmodus umfassen, in dem das Partikelabscheidungsmodul zur Reinigung und/oder Desinfektion rückgespült wird. Unter einer Rückspülung wird der Transport von Flüssigkeit durch das Partikelabscheidungsmodul, insbesondere durch dessen Filtermembran oder Filtermembranen, in Richtung des zweiten Sammelgefäßes verstanden.
Der zweite Betriebsmodus des Verfahrens zum Betrieb des Systems kann außerdem das Behandeln mindestens eines Teils der flüssigkeitsberührten Oberflächen des Systems mit einer Reinigungsund/oder Desinfektionsflüssigkeit umfassen. Insbesondere kann die Reinigungs- und/oder
Desinfektionsflüssigkeit aus mindestens einem Vorratsbehälter gefördert werden, der über eine
Verzweigungsstelle einer mit einer in das zweite Sammelgefäß mündenden Flüssigkeitsleitung über das Partikelabscheidungsmodul verbundenen Flüssigkeitsleitung mit dem zweiten Sammelgefäß verbunden ist. In einer weiteren Ausgestaltung kann das Rückspülen zudem den Transport von Flüssigkeit über die dritte Flüssigkeitsleitung in Richtung des zweiten Sammelgefäßes umfassen. Dazu weist die dritte Flüssigkeitsleitung eine zusätzliche Verzweigungsstelle auf, über die die dritte Flüssigkeitsleitung mit mindestens einem eine Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit enthaltenden Vorratsgefäß verbunden ist.
Durch die Reinigung wird das ungewollte Verschließen der Flüssigkeitsleitungen und/oder das
Zusetzen der Filtermembranen verhindert. Die Desinfektion stellt einen zusätzlichen Schutz des Systems vor Kontaminationen dar und verhindert zudem Verfälschungen der zu analysierenden Flüssigkeitsprobe durch eventuelle mikrobielle Aktivität zwischen zwei Entnahme- und
Behandlungsvorgängen. Als Desinfektionsflüssigkeit kann beispielsweise eine 70 Vol% Ethanol- oder Isopropanollösung verwendet werden.
Als Reinigungsflüssigkeit kann reines Wasser, vorzugsweise mit einer Leitungswasser entsprechenden Leitfähigkeit von 500 με/αη bis 700 με/αη und/oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung und/oder 10 mM Tris-Puffer und/oder 0,5 mM Natriumpyrophosphat mit 0,7 mM Tri-Na-EDTA optional jeweils mit mindestens einer grenzflächenaktiven Substanz wie Tween 20 oder Tween 80 eingesetzt werden. Zusätzlich oder alternativ kann es vorteilhaft sein, als Reinigungsflüssigkeit eine hochkonzentrierte, gepufferte Salzlösung zu verwenden. Beim Rückspülen mit derartigen Flüssigkeiten bildet sich an in dem Partikelabscheidungsmodul verbliebenen zellhaltigen Partikeln ein hoher osmotischer
Druckgradient aus, der den Transport von Wasser aus dem Inneren der zellhaltigen Partikel heraus bewirkt. Dies führt zu einer Volumenreduktion, die das Entfernen der Partikel durch Rückspülung erleichtert. In einer weiteren Ausgestaltung kann der Rückspülvorgang durch den Einsatz einer zusätzlichen Temperaturregelung für die Reinigungsflüssigkeit verbunden sein, wobei die Reinigungsflüssigkeit während des Reinigungsvorgangs ausgehend von einer niedrigen Temperatur im Bereich oder unterhalb der Zimmertemperatur allmählich auf mindestens 50°C bis 80°C aufgeheizt wird.
Die Erfindung wird im Folgenden näher anhand der in den Zeichnungen dargestellten
Ausführungsbeispiele erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 a eine schematische Darstellung zur Erläuterung des Zusammenwirkens der
herrschenden hydrostatischen Drücke am Ende einer in einen Behälter mündenden Flüssigkeitsleitung;
Fig. 1 b eine schematische Darstellung einer ersten Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeiten aus einem Prozessbehälter;
Fig. 1 c eine schematische Darstellung einer zweiten Vorrichtung zum Entnehmen einer
Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter;
Fig. 2 eine schematische Darstellung einer dritten Vorrichtung zum Entnehmen einer
Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter;
Fig. 3 eine schematische Darstellung eines Systems umfassend eine Vorrichtung zur
Entnahme einer Flüssigkeit und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit;
Fig. 4 eine schematische Darstellung des in Fig. 3 dargestellten Systems mit
Veranschaulichung eines möglichen modularen Aufbaus;
Fig. 5a und b eine schematische Darstellung einer Schleusenarmatur in einer ersten Ausgestaltung;
Fig. 6a und b eine schematische Darstellung einer Schleusenarmatur in einer zweiten Ausgestaltung
Fig. 1 a zeigt ohne Betrachtung des Gasdrucks schematisch den Zusammenhang für die sich am Ende einer Flüssigkeitsleitung, allgemein in einen Behälter i mündend, auf Grund der herrschenden hydrostatischen Drucke ergebende Druckdifferenz ApHydro,i- Diese ergibt sich aus der Differenz zwischen dem hydrostatischen Druck pHydra,i_eitung,i durch die in der Flüssigkeitsleitung befindliche Fluidsäule und dem hydrostatischen Druck PHydro.Behäiterj durch die Fluidsäule außerhalb der Leitung im Behälter i zwischen dem Ende der Leitung und der Fluidoberfläche im Behälter. In Fig. 1 b ist schematisch eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter 1 in ein Sammelgefäß 9, das die entnommene Flüssigkeit 10 aufnimmt, dargestellt. Der
Prozessbehälter 1 ist mit dem Sammelgefäß 9 über eine Flüssigkeitsleitung 2 verbunden, die ein erstes mit dem Prozessbehälter 1 verbundenes Ende und ein zweites in das Sammelgefäß 9 mündendes Ende aufweist. Im vorliegenden Beispiel ist das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 als in die im Prozessbehälter enthaltene Flüssigkeit eintauchende Steigleitung ausgestaltet. Der effektive hydrostatische Differenzdruck ApHydra-eff. ergibt sich aus der Differenz zwischen ApHydra,i und ApHydra,2, also ApHydro,i - ApHydro,2 und ist in diesem Ausgestaltungsbeispiel (nach Gleichungen (1 ) und (2)) positiv. Im Prozessbehälter 1 herrscht ein Gasdruck pGi und im Sammelgefäß 9 ein Gasdruck pG2. Während des Betriebes der in Fig. 1 b gezeigten Vorrichtung wird zu jeder Zeit sichergestellt, dass die
Druckdifferenz p P2 zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 größer Null, insbesondere größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert, ist (gemäß Gleichungen (3) bzw. (4)). Zur Überwachung der Einhaltung dieser Bedingung dient ein Drucksensor 6, der innerhalb des
Sammelgefäßes 9 am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 angeordnet ist. Zum Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter 1 in das Sammelgefäß 9 muss am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 ein niedrigerer Druck als am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschen. Der Druck p2 am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 oder der Gasdruck pG2 im Sammelgefäß 9 wird in dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel hierzu entsprechend eingestellt. Wird dies mittels einer Steuerungseinrichtung automatisiert durchgeführt, kann der Steuerungseinrichtung hierzu ein einen im ersten Behälter 1 , insbesondere den am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschenden Druck p-i, repräsentierender Druckwert zur Verfügung gestellt werden.
In Fig. 1 c ist ein Beispiel einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter 1 in ein mit dem Prozessbehälter 1 über eine Flüssigkeitsleitung 2 verbundenes Sammelgefäß 9 dargestellt, die so ausgestaltet ist, dass zwischen einem ersten mit dem Prozessbehälter 1
verbundenen Ende der Flüssigkeitsleitung 2 und einem zweiten in das Sammelgefäß 9 mündenden Ende der Flüssigkeitsleitung 2 eine Druckdifferenz pi-p2 entsteht, die einen Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter 1 in das Sammelgefäß 9 bewirkt, ohne dass zusätzliche Mittel zum Einstellen der Druckdifferenz, insbesondere ohne eine Steuerung oder Regelung des am zweiten Ende herrschenden Drucks bzw. des im Sammelgefäß 9 herrschenden Drucks, erforderlich sind. Die Flüssigkeitsleitung 2 mündet an ihrem ersten Ende in einen unteren Bereich des Prozessbehälters 1 , der im Normalfall während des Betriebs der Vorrichtung unterhalb des Pegels der in dem Prozessbehälter 1 enthaltenen Flüssigkeit liegt. Die Flüssigkeitsleitung 2 verläuft zusätzlich derart, dass die am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschende Druckdifferenz ApHydra,2 höher ist als die entsprechende
Druckdifferenz ApHydra,i am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung, so dass (nach Gleichung (2)) der effektive hydrostatische Differenzdruck ApHydro-eff. negativ ist. Im vorliegenden Beispiel herrscht in Prozessbehälter 1 und im Sammelgefäß 9 Atmosphärendruck, somit der gleiche Gasdruck. Die Differenz aus dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck pGi, der hier gleich dem Atmosphärendruck ist, und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck ApHydro-eff. ist daher immer größer als der Atmosphärendruck und somit immer größer als pG2, da das Sammelbehältnis mit der unter Atmosphärendruck stehenden Umgebung in Kontakt steht (vgl. Gleichung (3)). Damit ist sichergestellt, dass jederzeit die Druckdifferenz p P2 zwischen dem am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschenden Druck p-ι und dem am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p2 größer Null oder auch größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert ist. Ein am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 angeordneter Drucksensor 6 dient der Überwachung der Einhaltung der Druckdifferenz.
In Fig. 2 ist ein drittes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Entnehmen einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter 1 schematisch dargestellt. Neben dem Prozessbehälter 1 , dem Sammelgefäß 9 und einer diese miteinander verbindenden ersten Flüssigkeitsleitung 2, die auch bei den zuvor beschriebenen Ausführungsbeispielen vorhanden sind, umfasst die Vorrichtung zusätzlich eine im Strömungsweg der Flüssigkeit zwischen dem Prozessbehälter 1 und dem Sammelgefäß 9 angeordnete Ventilbaugruppe 3, welche dazu ausgestaltet ist, die Flüssigkeitsleitung 2 wahlweise zu öffnen oder zu sperren und welche die erste Flüssigkeitsleitung in einen ersten Teil 2A, ausgehend vom
Prozessbehälter bis vor die Ventilbaugruppe 3, und einen zweiten Teil 2B nach der Ventilbaugruppe 3 hin zum ersten Sammelgefäß, separiert In das Sammelgefäß 9 mündet eine zweite Flüssigkeitsleitung 8, deren in das Sammelgefäß 9 mündendes Ende so weit in das Sammelgefäß 9 hineinragt, dass sichergestellt ist, dass es in eine in dem Sammelgefäß 9 enthaltene Flüssigkeit 10 eintaucht. Das in das Sammelgefäß 9 mündende Ende der zweiten Flüssigkeitsleitung 8 kann beispielsweise als Steigrohr ausgestaltet sein. Auch die Flüssigkeitsleitung 8 kann mittels einer weiteren Ventilbaugruppe 7 wahlweise geöffnet oder gesperrt werden.
Die erste Flüssigkeitsleitung 2 mündet in der Weise in das Sammelgefäß 9, dass durch die
Flüssigkeitsleitung 2 in das Sammelgefäß 9 transportierte Flüssigkeit im Regelfall eine Freifallstrecke durchläuft. Zu diesem Zweck mündet die erste Flüssigkeitsleitung 2 in einen Bereich des
Sammelgefäßes 9 ein, der deutlich oberhalb eines erwarteten Pegels der in dem Sammelgefäß 9 enthaltenen Flüssigkeit 10 angeordnet ist.
In das Sammelgefäß 9 mündet außerdem eine Gasleitung 4, die das Sammelgefäß mit einem
Gasdruckregler 5 und einem Drucksensor 6 verbindet. Der Drucksensor 6 kann beispielsweise ein Gasdrucksensor sein. Da der Drucksensor 6 über die Gasleitung 4 mit der Gasphase des
Sammelgefäßes 9 kommuniziert, erfasst der Drucksensor 6 den im ersten Sammelgefäß 9
herrschenden Gasdruck. Anhand des Messsignals des Drucksensors 6 kann der in dem Sammelgefäß 9 herrschende Gasdruck überwacht und/oder mittels des Gasdruckreglers 5 auf einen vorgegebenen Wert eingestellt oder geregelt werden. Dabei wird der Gasdruck so geregelt, dass er die Differenz aus dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck und dem effektiven hydrostatischen Differenzdruck gemäß Gleichung (3) oder (4) mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert M unterschreitet (vgl. Gleichung (4)). Damit ist sichergestellt, dass jederzeit die Druckdifferenz p P2 zwischen dem am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschenden Druck p-ι und dem am zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 herrschenden Druck p2 größer Null, insbesondere größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert, ist.
Der Gasdruckregler 5 kann beispielsweise eine Pumpe, insbesondere eine Vakuumpumpe, eine Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe, umfassen. Daneben kann er eine elektronische Steuer- oder Regelschaltung umfassen, die dazu ausgestaltet ist, anhand des vom Drucksensor 6 zur
Verfügung gestellten Messsignals die Pumpe zur Einstellung eines gewünschten Gasdrucks zu betätigen. Eine entsprechende Steuerschaltung kann auch mindestens teilweise Bestandteil einer mit dem Gasdruckregler 5 verbundenen, beispielsweise von der Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter abgesetzten, übergeordneten Steuerungseinrichtung, z.B. einer
Prozesssteuerung oder einem Messumformer, sein. Es ist auch möglich, wie im hier gezeigten Beispiel, dass eine derartige abgesetzte Steuerungseinrichtung 51 mit dem Gasdruckregler 5 und mit dem Drucksensor 6 zur Kommunikation verbunden ist und das Messsignal des Drucksensors 6 empfängt und verarbeitet, sowie den Gasdruckregler 5 steuert. Die Steuerungseinrichtung 51 ist im vorliegenden Beispiel außerdem mit den Ventilbaugruppen 3 und 6 verbunden, und dient dazu, die Ventilbaugruppe 3 zu betätigen, um den Flüssigkeitstransport vom Prozessbehälter 1 in das erste Sammelgefäß 9 freizugeben oder zu sperren bzw. die Ventilbaugruppe 6 zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem in das Sammelgefäß zu öffnen oder zum Unterbinden der Flüssigkeitsentnahme aus dem ersten Sammelgefäß 9 zu schließen. Die Steuerungseinrichtung 51 umfasst ein von ihr ausführbares Computerprogramm, das der Steuerung der Vorrichtung zur
Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 , insbesondere der Ventilbaugruppen 3, 7 und des Gasdruckreglers 5 dient.
Mittels des Gasdruckreglers 5 kann in dem Sammelgefäß 9 ein Gasdruck eingestellt werden, der die Differenz zwischen dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck und dem in Gleichung (2) definierten effektiven hydrostatischen Differenzdruck zwischen den Enden der ersten Flüssigkeitsleitung mindestens um einen vorgegebenen Minimalwert unterschreitet. Der vorgegebene Minimalwert entspricht dabei einem Mindestwert, der erforderlich ist, um Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 über die Flüssigkeitsleitung 2 in das Sammelgefäß 9 zu transportieren. Er hängt insbesondere von der Geometrie der Flüssigkeitsleitung, sowie vom Pegel der Flüssigkeit im Prozessbehälter ab. Der am ersten Ende der Flüssigkeitsleitung herrschende Druck kann in guter Näherung der Differenz zwischen dem im Prozessbehälter 1 herrschenden Gasdruck, welcher in vielen Fällen bei biochemischen oder biologischen Prozessen, die in Bioreaktoren oder Fermentern als Prozessbehälter durchgeführt werden, mit dem Umgebungsdruck übereinstimmt , insbesondere bei flexiblen Behälterwänden in 4
Einweg-Fermentern, oder einen bekannten, leichten Überdruck aufweist, und der Druckdifferenz ApHydro.i am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung, welcher aus dem Pegel der Flüssigkeit im Prozessbehälter und der Geometrie der Flüssigkeitsleitung in guter Näherung bestimmbar ist, gleichgesetzt werden. Eine Druckmessung im Bereich des in den Prozessbehälter 1 mündenden ersten Endes der Flüssigkeitsleitung 2 ist daher nicht unbedingt für die Einstellung, Steuerung und/oder Regelung der Druckdifferenz erforderlich, aber selbstverständlich möglich.
Die Druckdifferenz größer Null zwischen dem mit dem Prozessbehälter 1 verbundenen ersten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 und dem zweiten Ende im Sammelgefäß 9 wird im Betrieb der in Fig. 2 gezeigten Vorrichtung aufrechterhalten und mittels des Messsignals des Drucksensors 6 überwacht, solange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter 1 verbunden ist und solange der
Prozessbehälter 1 vor Kontamination zu schützen ist, auch wenn die Ventilbaugruppe 3 die
Flüssigkeitsleitung 2 verschließt, so dass kein Transport von Flüssigkeit durch den zweiten Teil 2B der Flüssigkeitsleitung 2 nach der Ventilbaugruppe 3 zum Sammelgefäß 9 hin möglich ist. Dies dient, wie eingangs beschrieben, dazu sicherzustellen, dass auch beim Versagen der Ventilbaugruppe 3 eine Kontaminierung des Prozessbehälters 1 verhindert wird.
Auch wenn die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten
Flüssigkeitsleitung im ersten Betriebsmodus und im zweiten Betriebsmodus größer Null oder gleich einem, insbesondere positiven, zulässigen Minimalwert bleibt, kann in manchen Fällen nicht vollkommen ausgeschlossen werden, dass ein Medientransport der sich innerhalb der ersten
Flüssigkeitsleitung in ihrem ersten Teil 2A befindlichen Flüssigkeit zurück zum Prozessbehälter stattfindet. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn die Ventilbaugruppe 3 ein Schlauchquetschventil umfasst oder bei sehr großen Durchmessern des ersten Teils 2A der ersten Flüssigkeitsleitung. Bei einem eventuellen Zurückfließen gelangt in diesen Fällen jedoch stets nur die bei einem
vorangegangenen Entnahmevorgang entnommene, nicht potentiell kontaminierte Flüssigkeit zurück in den Prozessbehälter, so dass trotzdem eine Kontamination des Prozessbehälters wirksam
unterbunden ist. Die Steuerungseinrichtung 51 kann zusätzlich der Steuerung des in dem Prozessbehälter 1
durchgeführten Prozesses dienen. In diesem Fall kann sie dazu ausgestaltet sein, in allen
Prozessphasen, in denen der Prozessbehälter 1 vor Kontaminationen zu schützen ist, die
Druckdifferenz zwischen dem Prozessbehälter und dem Sammelgefäß 9 und damit auch zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung mittels des Gasdruckreglers 5 größer Null bzw. über einem vorgegebenen Minimalwert zu halten. Wird der in dem Prozessbehälter 1 durchgeführte Prozess mittels einer von der Steuerungseinrichtung 51 verschiedenen Prozesssteuerung, z.B. von einem entfernten Prozessleitrechner aus, gesteuert, kann diese Prozesssteuerung mit der
Steuerungseinrichtung 51 zur Kommunikation verbunden sein. Von der Prozesssteuerung kann die 5
Steuerungseinrichtung 51 in diesem Fall ein oder mehrere Steuersignale erhalten, anhand
dessen/derer die Steuerungseinrichtung 51 ermitteln kann, ob der Prozessbehälter 1 zu einem gegebenen Zeitpunkt oder während eines Zeitintervalls vor Kontamination zu schützen ist oder nicht. Entsprechend steuert die Steuerungseinrichtung 51 unter anderem mittels des Gasdruckreglers 5 die Vorrichtung in der Weise, dass die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 während Prozessphasen, in denen der Prozessbehälter 1 vor Kontamination zu schützen ist, zu jedem Zeitpunkt über Null bzw. über einem vorgegebenen Minimalwert bleibt.
Zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 in einem ersten Betriebsmodus der Vorrichtung wird bei mittels der Ventilbaugruppe 3 verschlossener Flüssigkeitsleitung 2 die
Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung vergrößert. Danach wird die Flüssigkeitsleitung 2 mittels der Ventilbaugruppe 3 freigegeben, wodurch Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 durch die Flüssigkeitsleitung 2 in Richtung des Sammelgefäßes 9 transportiert wird. Die Entnahme wird beendet, indem mittels der Ventilbaugruppe 3 die Flüssigkeitsleitung 2 wieder gesperrt wird. Zur Überwachung der Entnahme, insbesondere zur Bestimmung des entnommenen Flüssigkeitsvolumens, kann ein Anstieg des Signals des Drucksensors 6 verwendet werden. Die Entnahme kann entweder durch manuelle Betätigung der Ventilbaugruppe 3 und des Gasdruckreglers 5 erfolgen oder automatisiert mittels der bereits erwähnten Steuerungseinrichtung 51 . Eine Entnahme von Flüssigkeit kann die Entnahme eines vorgegebenen Flüssigkeitsvolumens umfassen. Die
Vorrichtung kann beispielsweise so betrieben werden, dass wiederholt in vorgegebenen Zeitabständen vorgegebene Flüssigkeitsvolumina aus dem Prozessbehälter 1 entnommen und in das Sammelgefäß 9 transportiert werden. Zwischen den Entnahmen kann jeweils eine längere Entnahmepause liegen, in der die Vorrichtung in einem zweiten Betriebsmodus betrieben wird, in dem mittels der Ventilbaugruppe 3 ein Transport von Flüssigkeit durch die Flüssigkeitsleitung 2 gesperrt ist. Auch in diesem zweiten Betriebsmodus kann mittels des Gasdruckreglers 5 der Gasdruck im ersten Sammelgefäß 9 so eingestellt werden, dass zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung 2 eine Druckdifferenz anliegt, die einen zulässigen Minimalwert nicht unterschreitet. All diese
Verfahrensschritte können mittels der Steuerungseinrichtung 51 automatisiert durchgeführt werden. In Fig. 3 ist ein aus einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und einer Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit gebildetes System schematisch dargestellt. Dieses System kann beispielsweise als Probenentnahme- und Probenvorbereitungs- Einrichtung für ein Analysenmesssystem dienen, dem die entnommene und behandelte Flüssigkeit als Probenflüssigkeit zur Durchführung von Analysemessungen zugeführt werden kann.
Die Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter ist ganz ähnlich ausgestaltet wie in dem anhand von Fig. 2 dargestellten Ausführungsbeispiel. Gleiche Bezugszeichen bezeichnen gleich ausgestaltete Bauteile. Die Vorrichtung umfasst eine einen Prozessbehälter 1 mit einem ersten Sammelgefäß 9 verbindende erste Flüssigkeitsleitung 2, deren erstes Ende in den Prozessbehälter 1 mündet und deren zweites Ende in das erste Sammelgefäß 9 mündet, sowie eine Ventilbaugruppe 3, die der wahlweisen Sperrung oder Freigabe des Flüssigkeitstransports durch die Flüssigkeitsleitung 2 dient. Darüber hinaus umfasst die Vorrichtung einen Sterilfilter 13, der in der Gasleitung 4 angeordnet ist, und das erste Sammelgefäß 9 von dem Gasdruckregler 5 und einem Drucksensor 6 trennt, die identisch ausgestaltet sein können wie bei dem anhand von Fig. 2 dargestellten Ausführungsbeispiel. Der Sterilfilter 13 kann beispielsweise eine Porengröße von 0,2 μιτι aufweisen.
Zur Reduzierung des Volumenstroms während des Entnehmens der Flüssigkeit aus dem
Prozessbehälter 1 und somit zur Erhöhung der Dosiergenauigkeit des entnommenen
Flüssigkeitsvolumens weist die erste Flüssigkeitsleitung 2 einen statischen und/oder einstellbaren und/oder regelbaren Strömungswiderstand 11 auf, welcher beispielsweise durch ein einstellbares elektronisch gesteuertes Schlauchquetschventil realisiert sein kann. Bei geöffneter erster
Flüssigkeitsleitung 2, also während des Umfüllvorgangs, der wie anhand von Fig. 2 bereits beschrieben durchgeführt werden kann, kann der Strömungswiderstand 1 1 durch Bestimmung des aktuellen Druckanstiegs im ersten Sammelgefäß 9 durch Öffnen oder Schließen des Schlauchquetschventils geregelt werden.
In der ersten Flüssigkeitsleitung 2 ist im Bereich ihres in das erste Sammelgefäß 9 mündenden zweiten Endes ein Leitfähigkeitssensor 12 angeordnet, der zur Kontrolle der Befüllung der ersten
Flüssigkeitsleitung 2 mit Flüssigkeit 10 dienen kann. Anhand des Signals des Leitfähigkeitssensors 12 lässt sich insbesondere unterscheiden, ob sich am Einbauort des Leitfähigkeitssensors 12 Flüssigkeit, Gas oder eine Gasblasen enthaltende Flüssigkeit befindet. Die Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 umfasst wie im anhand von Fig. 2 dargestellten Ausführungsbeispiel eine Steuerungseinrichtung 51 , die mit den steuerbaren Bauteilen, insbesondere den Ventilbaugruppen 3, 7 und dem Strömungswiderstand 1 1 , sowie den Sensoren 11 , 6 und dem Gasdruckregler 5 verbunden ist, um diese zu steuern. In das erste Sammelgefäß 9 mündet eine zweite Flüssigkeitsleitung 8, deren in das erste Sammelgefäß 9 mündendes Ende als Steigrohr ausgestaltet ist, das so weit in das erste Sammelgefäß 9 hineinragt, dass sichergestellt ist, dass es in eine in dem ersten Sammelgefäß 9 enthaltene Flüssigkeit 10 eintaucht. Über diese zweite Flüssigkeitsleitung 8 kann in dem ersten Sammelgefäß 9 enthaltene Flüssigkeit 10 entnommen und der Behandlungsvorrichtung zugeleitet werden. Die Leitung 8 kann mittels einer Ventilbaugruppe 7 wahlweise geöffnet oder gesperrt werden.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung sind die erste Flüssigkeitsleitung 2, das erste Sammelgefäß 9, die Gasleitung 4, der Sterilfilter 13 und die zweite Flüssigkeitsleitung 8 im miteinander verbundenen Zustand sterilisierbar und austauschbar. Dazu werden die Flüssigkeitsleitungen größtenteils von einem 7
Schlauch aus einem Kunststoffmaterial, beispielsweise PTFE, PFA oder Silikon gebildet. Zumindest im Bereich der Ventilbaugruppen 3, 7 für die Flüssigkeitsleitungen, welche in der vorteilhaften
Ausgestaltung elektromagnetische Schlauchquetschventile darstellen, bestehen die
Flüssigkeitsleitungen aus einem elastischen Kunststoffmaterial wie Silikon.
Die zweite Flüssigkeitsleitung 8 weist an ihrem Ende eine Kupplungsvorrichtung 14 auf, die mit einer weiteren Flüssigkeitsleitung verbindbar ist, über die die Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 mit einer Vorrichtung zur Behandlung einer Flüssigkeit verbindbar ist. Im hier gezeigten Ausführungsbeispiel ist die Kupplungsvorrichtung 14 mit einer weiteren Flüssigkeitsleitung verbunden, die wiederum über eine Kupplungsvorrichtung 14 mit einer dritten Flüssigkeitsleitung verbunden ist. Die dritte Flüssigkeitsleitung mündet in ein zweites Sammelgefäß 22. Dieses zweite Sammelgefäß 22 ist Bestandteil der Vorrichtung zur Behandlung einer Flüssigkeit und dient zur Aufnahme einer zu behandelnden Flüssigkeit. In der dritten Flüssigkeitsleitung ist ein weiterer
Leitfähigkeitssensor 21 angeordnet, der zur Überwachung des Befüllungszustands der dritten
Flüssigkeitsleitung herangezogen werden kann. Dabei kann das Messsignal des Leitfähigkeitssensors
21 in gleicher Weise ausgewertet werden wie das des Leitfähigkeitssensors 12.
Die Vorrichtung zur Behandlung einer Flüssigkeit kann mittels einer übergeordneten
Steuerungseinrichtung, welche beispielsweise eine speicherprogrammierbaren Steuerung oder einen Messumformer umfasst, gesteuert werden, so dass die Flüssigkeitsbehandlung automatisiert ausgeführt werden kann. Diese kann mit der Steuerungseinrichtung 51 zur Kommunikation verbunden sein. Alternativ ist es auch möglich, wie im hier gezeigten Beispiel, dass die Steuerungseinrichtung 51 die Steuerung des gesamten Systems, also der Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter und der Vorrichtung zur Behandlung von Flüssigkeiten übernimmt. Hierzu weist die Steuerungseinrichtung 51 entsprechende von ihr ausführbare Computerprogramme auf.
In das zweite Sammelgefäß 22 mündet eine vierte Flüssigkeitsleitung 26, deren in das Sammelgefäß
22 mündendes Ende so weit in das zweite Sammelgefäß 22 hineinragt, dass es in eine im
Sammelgefäß 22 enthaltene Flüssigkeit eintaucht. Die vierte Flüssigkeitsleitung 26 ist über ein
Partikelabscheidungsmodul 28 und eine Ventilbaugruppe 29 mittels einer weiteren
Kupplungsvorrichtung 14 trennbar mit einer fünften Flüssigkeitsleitung 32 verbunden. Das
Partikelabscheidungsmodul 28 kann eine oder mehrere Membranen zur Abscheidung von Partikeln aus der Flüssigkeit umfassen. In der vierten Flüssigkeitsleitung 26 ist zwischen dem zweiten Sammelgefäß 22 und dem Partikelabscheidungsmodul 28 ein weiterer Leitfähigkeitssensor 27 angeordnet.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 weist eine erste, beispielsweise als T-Stück ausgestaltete,
Verzweigungsstelle auf, über die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung 32 entnehmbar und beispielsweise einem Analysenmesssystem zuleitbar ist. Die abzweigende Flüssigkeitsleitung ist mittels eines Ventils 30 sperrbar. Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 weist eine zweite Verzweigungsstelle auf, über die die Flüssigkeitsleitung 32 mit einem eine Reinigungsflüssigkeit enthaltenden Vorratsbehälter 35 verbindbar ist. Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 ist gegenüber dem Vorratsbehälter 35 mittels einer
Ventilbaugruppe 33 absperrbar.
Das zweite Sammelgefäß 22 ist über eine sechste Flüssigkeitsleitung 23 mit einem dritten
Sammelgefäß 36 verbunden, dass zur Aufnahme von verworfener Flüssigkeit und/oder verbrauchter Reinigungsflüssigkeit dient. Die sechste Flüssigkeitsleitung 23 ist mittels einer Ventilbaugruppe 24 verschließbar. Zwischen der Ventilbaugruppe 24 und dem dritten Sammelgefäß 26 ist ein
Leitfähigkeitssensor 25 angeordnet, dessen Signal dazu dienen kann, den Zeitpunkt einer vollständigen Entleerung der in dem zweiten Sammelgefäß enthaltenen Flüssigkeit in das dritte Sammelgefäß 36 zu bestimmen.
Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 mündet über eine zwischen der Ventilbaugruppe 24 und dem dritten Sammelgefäß angeordnete Verzweigungsstelle in die sechste Flüssigkeitsleitung 23, so dass nicht über die erste Verzweigungsstelle entnommene Flüssigkeit aus der Flüssigkeitsleitung 32 in das dritte Sammelgefäß entleert werden kann. Die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 ist mittels der Ventilbaugruppe 34 gegenüber dem dritten Sammelgefäß 36 absperrbar. In das zweite Sammelgefäß 22 mündet eine Gasleitung, die eine im Sammelgefäß 22 enthaltene Gasphase mit einem Gasdruckregler 17 und einem Drucksensor 26 verbindet. Der Drucksensor 26 dient zur Überwachung des in dem Sammelgefäß 22 herrschenden Gasdrucks. Der Gasdruckregler 17 kann eine Pumpe, insbesondere eine Membranpumpe, Vakuumpume oder Peristaltikpumpe, umfassen. Mittels des Gasdruckreglers 17 kann ein gewünschter Gasdruck innerhalb des zweiten Sammelgefäßes 22 eingestellt und/oder geregelt werden.
In einer Ausgestaltung (hier nicht dargestellt) kann der Gasdruckregler dazu ausgestaltet sein, wahlweise einen Über- oder einen Unterdruck innerhalb der in dem Sammelgefäß 22 enthaltenen Gasphase zu erzeugen. Alternativ, wie hier dargestellt, kann die Gasleitung über eine Verzweigung mit einem weiteren Gasdruckregler 19 verbunden sein, der dazu ausgestaltet ist, dem zweiten
Sammelgefäß 22 ein unter Druck stehendes Gas, z.B. Druckluft, zuzuführen. Hierzu kann der
Gasdruckregler 19 eine Druckmediumsquelle, z.B. eine Druckluftquelle, umfassen. Die Gasleitung kann mittels einer Ventilbaugruppe 18 gegenüber dem weiteren Gasdruckregler 19 abgesperrt werden. Der weitere Gasdruckregler 19 ist über eine mittels einer weiteren Ventilbaugruppe 20 verschließbare Gasleitung mit dem die Reinigungsflüssigkeit enthaltenden Vorratsbehälter 35 verbunden.
Der Gasdruckregler 17 und der Gasdruckregler 19 können wie der Gasdruckregler 5 eine eigene elektronische Steuer- oder Regelschaltung umfassen, die insbesondere dazu ausgestaltet ist, anhand des Messsignals des Drucksensors 16 die Pumpe des Gasdruckreglers 17 oder die Druckmediumsquelle des Gasdruckreglers 19 so zu steuern, dass sich der gewünschte Gasdruck im zweiten Sammelgefäß 22 einstellt. Die übergeordnete Steuerungseinrichtung 51 kann mit den Steuer- und Regelschaltungen der Gasdruckregler 5, 17 und 19 zur Kommunikation verbunden sein, um diese zu steuern. Alternativ kann die Steuer- oder Regelschaltung ganz oder teilweise in einer mit dem Gasdruckregler 17 und/oder dem Gasdruckregler 19 verbundenen übergeordneten
Steuerungseinrichtung enthalten sein.
Im Folgenden wird ein Verfahren zur Behandlung von aus dem Prozessbehälter 1 entnommener und im ersten Sammelgefäß 9 vorgelegter Flüssigkeit 10 mittels der voranstehend beschriebenen Vorrichtung näher erläutert. Alle beschriebenen Verfahrensschritte können mittels der Steuerungseinrichtung 51 automatisiert durchgeführt werden, wozu diese mit den Ventilbaugruppen 18, 29, 30, 33, 34, 23, den Sensoren 12, 21 , 25, 27, 31 und den Gasdruckreglern 17, 19 zu deren Steuerung unter Verwendung der Sensorsignale verbunden ist. Der besseren Übersichtlichkeit halber sind die Verbindungen zu den Ventilbaugruppen und den Sensoren nicht im Detail in Fig. 3 dargestellt.
Zum Transport der im ersten Sammelgefäß 9 enthaltenen, zuvor dem Prozessbehälter 1 entnommenen Flüssigkeit 10 über die zweite Flüssigkeitsleitung 8 in das zweite Sammelgefäß 22 wird mittels des Gasdruckreglers 17 im zweiten Sammelgefäß 22 ein gegenüber dem Gasdruck im ersten
Sammelgefäß 9 geringerer Gasdruckruck eingestellt, so dass nach Öffnen der Ventilbaugruppe 7 zur Freigabe der zweiten Flüssigkeitsleitung 8 ein gerichtete Volumentransport der Flüssigkeit 10 in das zweite Sammelgefäß 22 erfolgt. Das zeitliche Ende des Transportvorgangs wird anhand des
Messsignals des Leitfähigkeitssensors 21 bestimmt, der in der in das zweite Sammelgefäß 22 mündenden dritten Flüssigkeitsleitung angeordnet ist. Der Flüssigkeitstransport ist beendet, wenn anhand des Messsignals in der dritten Flüssigkeitsleitung keine Flüssigkeit mehr registriert wird.
Durch die Einstellung eines Überdrucks im zweiten Sammelgefäß 22 mittels des Gasdruckreglers 19 und durch das Öffnen der Ventilbaugruppen 18, 29 und 34 wird die im zweiten Sammelgefäß enthaltene Flüssigkeit über die in das zweite Sammelgefäß 22 mündende vierte Flüssigkeitsleitung 26, das Partikelabscheidungsmodul 28 und die damit verbundene fünfte Flüssigkeitsleitung 32 in Richtung des dritten Sammelgefäßes 36 transportiert. Vorzugsweise wird das aus dem zweiten Sammelgefäß 22 geförderte Flüssigkeitsvolumen so bemessen, dass die fünfte Flüssigkeitsleitung 32 so mit Flüssigkeit gefüllt ist, dass das beim anschließenden Analysevorgang benötigte Volumen bereitgestellt werden kann. Dabei sind die Ventilbaugruppen 30 und 33 geschlossen und sperren die Ableitung zur
Entnahme von Flüssigkeit und den Vorratsbehälter 35 von der fünften Flüssigkeitsleitung 32.
Beim Passieren des Partikelabscheidungsmoduls 28 werden in der Flüssigkeit enthaltene Partikel, insbesondere Zellen, Zellbestandteile und/oder Zellverbünde, bezogen auf die in einem vorgegebenen Flüssigkeitsvolumen enthaltenen Parikelzahl zu mindestens 25%, bevorzugt zu 50%, weiter bevorzugt zu 75 % abgeschieden. Dies erfolgt vorzugsweise durch mindestens eine Membranfiltration über Größenausschluss, wobei das Modul mindestens ein Sterilfilter umfasst.
Anhand des Messsignals des in der vierten Flüssigkeitsleitung 26 zwischen dem zweiten Sammelgefäß 22 und dem Partikelabscheidungsmodul 28 angeordneten Leitfähigkeitssensors 27 wird der Transport der Flüssigkeit durch das Partikelabscheidungsmodul 28 derart gesteuert, dass keine Luft am Ende des Transportvorgangs in das Modul gelangt. Anhand des Messsignals des Leitfähigkeitssensors 27 lässt sich insbesondere feststellen, ob Gasblasen in der geförderten Flüssigkeit enthalten sind. Wird anhand der Leitfähigkeitsmessung das Vorhandensein von Gasblasen oder das Fehlen von Flüssigkeit festgestellt, wird die Förderung von Flüssigkeit aus dem zweiten Sammelgefäß 22 sofort abgebrochen.
Zum Entnehmen von Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung 32 über die erste
Verzweigungsstelle der fünften Flüssigkeitsleitung 32 werden die Ventilbaugruppen 30 und 34 geöffnet. Die Entnahme der Flüssigkeit kann beispielsweise mittels einer (in der Figur nicht dargestellten) Pumpe erfolgen, die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung 32 ansaugt.
Durch den nahe an der Verzweigungsstelle zur Entnahme angeordneten Leitfähigkeitssensor 31 kann die blasenfreie Entnahme überwacht werden. Wird anhand der Leitfähigkeitsmessung das
Vorhandensein von Gasblasen oder das Fehlen von Flüssigkeit festgestellt, wird der anschließende Analysevorgang mit dem Messsystem nicht durchgeführt.
Von Zeit zu Zeit kann eine Reinigung des Systems durchgeführt werden. Hierzu wird an dem
Vorratsbehälter 35 mittels des Gasdruckreglers 19 ein Überdruck angelegt und/oder mittels des Gasdruckreglers 17 am zweiten Sammelgefäß 22 ein Unterdruck eingestellt. Das Öffnen der
Ventilbaugruppen 20, 33 und 29 führt zum Volumentransport der Reinigungsflüssigkeit aus dem Vorratsbehälter 35 in Richtung des zweiten Sammelgefäßes 22. Dabei wird das
Partikelabscheidungsmodul 28 mit Reinigungsflüssigkeit rückgespült. Dieses Rückspülen kann derart ausgestaltet werden, dass zum einen ein großer Druckabfall realisiert wird, der ein Freispülen der mit Partikeln zugesetzten Poren der einen oder mehreren Filtermembranen des
Partikelabscheidungsmoduls 28 bewirkt (Baugruppe 24 geöffnet) und/oder das zweite Sammelgefäß 22 mit einem vorgebbaren Volumen an Reinigungslösung befüllt (Baugruppe 24 geschlossen) und erst anschließend über die sechste Flüssigkeitsleitung 23 zum dritten Sammelgefäß 36 hin entleert wird. Der Entleerungsvorgang wird mittels des Signals des in der sechsten Flüssigkeitsleitung 23
angeordneten Leitfähigkeitssensors 25 gesteuert.
Als Reinigungsflüssigkeit kann reines Wasser, vorzugsweise mit einer Leitungswasser entsprechenden Leitfähigkeit von 500 με/αη bis 700 με/αη und/oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung
(beispielsweise 0,1 M Phosphatpuffer pH 7,2 bis pH 7,4 mit 0,137 M NaCI und 2,7 mM KCl) und/oder 10 mM Tris-Puffer und/oder 0,5 mM Natriumpyrophosphat mit 0,7 mM Tri-Na-EDTA optional jeweils mit mindestens 0,05 vol% einer grenzflächenaktiven Substanz wie Tween 20 oder Tween 80 eingesetzt werden. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, als Reinigungsflüssigkeit eine hochkonzentrierte, gepufferte Salzlösung (beispielsweise 1 M bis 3 M NaCI-Lösung) zu verwenden, welche durch den dann herrschenden hohen osmotischen Druckgradienten den Heraustransport von Wasser aus den Inneren der zellhaltigen Partikeln und somit eine Volumenreduktion der Partikel bewirkt, um diese leichter durch das Rückspülen zu entfernen. In einer weiteren Ausgestaltung kann der Rückspülvorgang durch den Einsatz einer zusätzlichen Temperaturregelung für die Reinigungsflüssigkeit mit einem
Temperaturgradienten ablaufen, indem, ausgehend von kalter Reinigungsflüssigkeit, eine
kontinuierliches Aufheizen der Reinigungsflüssigkeit auf mindestens 50 °C bis zu maximal 80 °C beim Rückspülen realisiert wird.
Je nach Applikationsanforderung können Teilschritte oder ganze Schrittabfolgen manuell von einem Benutzer gesteuert (Laborbedingungen) durchgeführt werden oder wiederholt automatisiert ablaufen (industrielle Prozessbedingungen). Hierzu kann das in Fig. 3 dargestellte System eine oder mehrere Steuerungseinrichtungen umfassen. Beispielsweise ist es denkbar, dass die Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter 1 eine erste elektronische Steuerungseinheit aufweist, die den Betrieb der Vorrichtung mindestens teilweise steuert. Gleichermaßen kann die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit eine zweite, weitere elektronische Steuerungseinheit aufweisen, die den Betrieb dieser Vorrichtung mindestens teilweise steuert. Diese Steuerungseinheit kann analog ausgestaltet sein wie die erste Steuerungseinheit..
Zusätzlich oder, wie im vorliegenden Beispiel, alternativ kann das in Fig. 3 dargestellte System eine zentrale Steuerungseinrichtung aufweisen, die mindestens Teilschritte des Betriebs des Systems steuert. Diese Steuerungseinheit kann gleichermaßen als herkömmlicher Computer, als
Messumformer, als speicherprogrammierbare Steuerung oder in sonstiger Weise in Form einer geeigneten elektronischen Datenverarbeitungseinrichtung ausgestaltet sein.
Die Vorrichtung zum Entnehmen von Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter und/oder die Vorrichtung zur Behandlung von Flüssigkeiten können als modulare Einheiten aufgebaut sein. Auf diese Weise können sie über mindestens eine Flüssigkeitsleitung miteinander verbunden, insbesondere räumlich voneinander getrennt, angeordnet werden. Dies ist schematisch in Fig. 4 durch die die Module umgrenzenden gestrichelten Rechtecke angedeutet. Der besseren Übersichtlichkeit halber sind die Steuerungseinrichtung und die Bezugszeichen in dieser Figur nicht dargestellt. Die Details des in Fig. 4 dargestellten Systems stimmen jedoch mit denen des in Fig. 3 dargestellten Systems überein. Diese modulare Ausgestaltung erlaubt es, ein Einzelmodul mit einer anderen, an die jeweilige Anwendung angepassten Vorrichtung zu kombinieren. Beispielsweise kann die Vorrichtung zum Entnehmen von Flüssigkeiten für Anwendungen in großtechnischen Produktionsprozessen gegen ein sterilisierbares Probennahmeventil wie das in DE 10 2006 19 242 A1 beschriebene ausgetauscht werden. Das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 kann mittels einer Schleusenarmatur mit dem
Prozessbehälter 1 verbunden werden. Eine solche Schleusenarmatur kann beispielsweise in allen anhand der Figuren 1 bis 4 bisher beschriebenen Beispielen verwendet werden. Ein möglicher grundsätzlicher Aufbau einer solchen Schleusenarmatur 38 ist in Fig. 5a und Fig. 5b schematisch dargestellt.
In Fig. 5a ist die Schleusenarmatur 38 in einer ersten Stellung gezeigt, in der das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 in den Prozessbehälter 1 eingefahren ist. Die Schleusenarmatur 38 weist ein an dem Prozessbehälter 1 befestigbares Gehäuse 39 auf. Der Prozessbehälter 1 kann hierzu
beispielsweise einen hier nicht näher dargestellten Stutzen aufweisen. Das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 ist im hier gezeigten Beispiel als vorderes (prozessseitiges) Ende eines in dem Gehäuse 39 zwischen der in Fig. 5a gezeigten, in den Prozessbehälter 1 eingefahrenen ersten Stellung und der in Fig.5 b gezeigten, aus dem Prozessbehälter 1 ausgefahrenen zweiten Stellung axial verschiebbaren Tauchrohrs 41 ausgestaltet. Hierzu weist die Schleusenarmatur 38 einen hier nicht dargestellten manuell oder automatisch betätigbaren Antrieb auf. Das Tauchrohr 41 ist an seinem prozessseitigen Ende zum Prozessbehälter 1 hin offen und taucht in die im Prozessbehälter 1 enthaltene Flüssigkeit 10 ein, so dass in der ersten Stellung des Tauchrohrs (Fig. 5a) bei Anliegen einer Druckdifferenz zwischen dem ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 und dem in den zweiten Sammelgefäß 22 mündenden zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2, die größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert ist, Flüssigkeit 10 aus dem Prozessbehälter 1 in Pfeilrichtung durch die Flüssigkeitsleitung 2 transportiert wird.
In der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41 (Fig. 5b) ist das prozessseitige offene erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 mittels eines Verschlusses 40 vom Prozessbehälter 1 abgetrennt, so dass keine Flüssigkeit 10 aus dem Behälter 1 in die erste Flüssigkeitsleitung 2 gelangen kann. Hierzu kann ein Verschlussmechanismus vorgesehen sein, der beim Zurückziehen des Tauchrohrs 41 die
prozessseitige Öffnung des Gehäuses 38, durch die das Tauchrohr 41 zum Einfahren in den
Prozessbehälter 1 geführt wird, verschließt. Optional kann das Gehäuse 39 eine weitere Zuleitung 42 aufweisen, die in die Flüssigkeitsleitung 2 mündet. Die Zuleitung 42 kann zum Druckausgleich dienen, um einen Medien- insbesondere
Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung 2 auch in der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41 zu erlauben. Durch die Zuleitung können der ersten Flüssigkeitsleitung 2 außerdem Reinigungsoder Sterilsationsmedien, z.B. Heißdampf, zugeführt werden.
In Fig. 6a und 6b ist eine weitere mögliche Ausgestaltung einer Schleusenarmatur 38' zur Verwendung in einer Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeiten aus einem Prozessbehälter schematisch dargestellt. Die Schleusenarmatur 38' weist ein Gehäuse 39' auf, das mittels eines genormten
Anschlusses 44 mit einem komplementären, Anschlussstutzen des Prozessbehälters (hier nicht dargestellt) verbunden werden kann. In dem Gehäuse 39' ist ein Tauchrohr 41 ' axial zwischen einer ersten, in den Prozessbehälter eingefahrenen Stellung (Fig. 6a) und einer zweiten, aus dem
Prozessbehälter ausgefahrenen Stellung (Fig. 6b) verschiebbar angeordnet. Das Tauchrohr 41 ' und das Gehäuse 39' können beispielsweise aus Edelstahl bestehen. In dem Tauchrohr 41 ' ist ein, beispielsweise als Glasrohr ausgestalteter, Endabschnitt 2', der den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß verbindenden Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Tauchrohr 41 ' verschiebbar angeordnet. Das prozessseitige Ende des Glasrohrs bildet gleichzeitig das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2.
An seinem prozessseitigen Ende ist das Tauchrohr 41 ' über Stege mit einem Zylinder 40' verbunden, der in der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41 ' (Fig. 6b) durch Zusammenwirken mit einer im Gehäuse 39' angeordneten Dichtung 43 das Gehäuseinnere und das in das Gehäuseinnere zurückgezogene Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 gegenüber dem Prozessbehälter abschließt. In der ersten Stellung des Tauchrohrs 41 ' (Fig. 6a) steht das offene Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 in Kontakt mit dem Inneren des Prozessbehälters. Dabei liegt das Tauchrohr 41 ' mit seiner Außenseite an der Dichtung 43 an, so dass auch in dieser Stellung das Gehäuseinnere des Gehäuses 39' gegenüber dem Prozessbehälter abgedichtet ist. Taucht das Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 dabei in eine in dem Prozessbehälter enthaltene Flüssigkeit ein, kann bei Anliegen einer Druckdifferenz zwischen dem ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 und dem in das erste Sammelgefäß mündenden zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß transportiert werden.
Im Gehäuseinneren ist eine Kammer 47 gebildet, in die eine Zuführleitung 45 und eine Abführleitung 46 münden. Durch die Zuführleitung 45 können Reinigungs- oder Desinfektionsmedien in die Kammer 47 eingeleitet werden, um die Kammer und/oder die erste Flüssigkeitsleitung 2 zu reinigen und/oder zu desinfizieren. Die Zuführ- und Abführleitungen können daneben auch als Druckausgleichsleitungen verwendet werden, um einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung 2 auch in der zweiten Stellung der Schleusenarmatur 38' zu ermöglichen.
Die anhand von Fig. 2 bis 4 beschriebene Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter kann eine derartige Schleusenarmatur umfassen, mittels derer das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter verbindbar ist. Diese Schleusenarmatur kann zusätzlich zu der Ventilbaugruppe 3 vorgesehen sein. Zur Entnahme der Flüssigkeit im
bestimmungsgemäßen Betrieb der Vorrichtung ist das das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung bildende prozessseitige Ende des Tauchrohrs 41 vorzugsweise immer in den Prozessbehälter 1 eingefahren, das Tauchrohr befindet sich dann also in seiner ersten Stellung (Fig. 5a). In dieser
Stellung ist das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter 1 verbunden. In der zweiten Stellung des Tauchrohrs 41 besteht die Möglichkeit, das erste Ende der ersten
Flüssigkeitsleitung 2 für längere Zeit vom Prozessbehälter 1 abzutrennen, um eine Reinigung oder Sterilisation durchzuführen. In dieser Stellung kann die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem 4 zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 derart eingestellt werden, dass sie größer oder gleich einem zulässigen Minimalwert ist. Es ist in dieser Stellung des Tauchrohrs jedoch auch möglich, die Druckdifferenz unter einen Minimalwert fallen zu lassen. Die Schleusenarmatur wird im hier beschriebenen Beispiel ebenfalls mittels der Steuerungseinrichtung 51 betätigt. Der Steuerungseinrichtung 51 steht damit die Information zur Verfügung, wann das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 mit dem Prozessbehälter verbunden ist, und daher, jedenfalls solange der Prozessbehälter 1 vor Kontamination zu schützen ist, eine Druckdifferenz größer Null zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung 2 aufrechtzuerhalten ist, und in welchen Phasen das erste Ende der Flüssigkeitsleitung 2 nicht mit dem Prozessbehälter 1 verbunden ist, so dass die Druckdifferenz auch unter den Minimalwert fallen kann.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1 ), insbesondere einem vor Kontamination zu schützenden Prozessbehälter,
umfassend:
- ein erstes Sammelgefäß (9) zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter (1 ) entnommenen
Flüssigkeit (10);
- eine den Prozessbehälter mit dem ersten Sammelgefäß (9) verbindende erste Flüssigkeitsleitung (2), welche ein erstes mit dem Prozessbehälter (1 ) verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß (9) mündendes Ende aufweist; und
- mindestens eine zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnete erste Ventilbaugruppe (3), welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung (2) wahlweise zu sperren oder freizugeben,
wobei die Vorrichtung mindestens einen Drucksensor (6) umfasst, der mit dem ersten Sammelgefäß (9), insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes (9) herrschenden Drucks, in Verbindung steht und/oder am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) angeordnet ist, wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1 ) in das erste Sammelgefäß (9) zu transportieren,
dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, in einem zweiten Betriebsmodus einen Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter (1 ) in das erste Sammelgefäß (9) zu sperren, wobei die Vorrichtung derart ausgestaltet ist, dass sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) mit dem Prozessbehälter (1 ) verbunden ist und der Prozessbehälter (1 ) vor Kontamination zu schützen ist eine Druckdifferenz (P1-P2) zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) besteht, welche größer oder gleich Null, insbesondere größer einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 ,
wobei die Vorrichtung dazu ausgestaltet ist, anhand eines von dem Drucksensor (6) ausgegebenen Messsignals die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten
Flüssigkeitsleitung (2) zu überwachen und/oder die Druckdifferenz, insbesondere im ersten und im zweiten Betriebszustand und solange das erste Ende der Flüssigkeitsleitung mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, zu steuern und/oder zu regeln.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2,
weiter umfassend eine Steuerungseinrichtung (51 ), welche dazu ausgestaltet ist, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors (6), die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) derart zu steuern und/oder zu regeln, dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich dem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3,
wobei die Steuerungseinrichtung (51 ) weiter dazu ausgestaltet ist, anhand eines, insbesondere von einer Eingabe durch eine Bedienperson oder von einer einen im Prozessbehälter (1 ) durchgeführten Prozess steuernden Prozesssteuerung zur Verfügung gestellten, Steuersignals zu ermitteln, dass der Prozessbehälter (1 ) zu einem bestimmten Zeitpunkt oder in einem bestimmten Zeitintervall vor Kontamination zu schützen ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 4,
wobei die Steuerungseinrichtung (51 ) weiter dazu ausgestaltet ist, anhand eines, insbesondere von einer Eingabe durch eine Bedienperson oder von einer einen im Prozessbehälter (1 ) durchgeführten Prozess steuernden Prozesssteuerung zur Verfügung gestellten, Steuersignals, zu einem bestimmten Zeitpunkt oder in einem bestimmten Zeitintervall die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung derart zu steuern und/oder zu regeln, dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich dem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist,
wobei das Steuersignal ein Zeitintervall repräsentiert, innerhalb dessen der Prozessbehälter (1 ) vor Kontamination zu schützen ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
wobei die erste Flüssigkeitsleitung eine Schleusenarmatur (38, 38') aufweist, welche dazu ausgestaltet ist, das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) zwischen einer ersten, in den Prozessbehälter (1 ) eingefahrenen Stellung, in der das erste Ende mit dem Prozessbehälter (1 ) verbunden ist, und einer zweiten, aus dem Prozessbehälter (1 ) ausgefahrenen Stellung, in der das erste Ende nicht mit dem Prozessbehälter (1 ) verbunden ist, zu verfahren.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei der Drucksensor (6) mit einem in dem ersten Sammelgefäß (9) enthaltenen Gasvolumen zur Erfassung eines innerhalb des ersten Sammelgefäßes (9) herrschenden Gasdrucks in Verbindung steht.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
wobei das erste Sammelgefäß (9), insbesondere über eine in das erste Sammelgefäß (9) mündende Gasleitung (4), mit einem Gasdruckregler (5) verbunden ist, welcher zur Steuerung und/oder Regelung eines in dem ersten Sammelgefäß (9) herrschenden Gasdrucks, insbesondere anhand eines von dem Drucksensor (6) ausgegebenen Messsignals, dient.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8,
wobei der Gasdruckregler (5) dazu ausgestaltet ist, den in dem ersten Sammelgefäß (9) herrschenden Gasdruck derart zu steuern oder zu regeln, dass der in dem ersten Sammelgefäß (9) herrschende Gasdruck dazu führt, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (P2) mindestens um einen zulässigen Minimalwert geringer ist als der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (p-i).
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 oder 9,
wobei zwischen dem Gasdruckregler (5) und dem ersten Sammelgefäß (9), insbesondere innerhalb der Gasleitung (4), ein Sterilfilter (13) angeordnet ist.
1 1. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
wobei die erste Flüssigkeitsleitung (2) einen statischen und/oder einstellbaren und/oder regelbaren Strömungswiderstand (1 1 ), insbesondere ein einstellbares Schlauchquetschventil, aufweist.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 ,
wobei das zweite Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) derart in das erste Sammelgefäß (9) mündet, dass aus dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) austretende Flüssigkeit eine
Freifallstrecke durchläuft.
13. Verfahren zum Betrieb einer Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem
Prozessbehälter (1 ), insbesondere einer Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der vor Kontamination zu schützende Prozessbehälter (1 ) und ein erstes Sammelgefäß (9) zur Aufnahme der aus dem Prozessbehälter (1 ) entnommenen Flüssigkeit (10) mittels einer ersten
Flüssigkeitsleitung (2) verbunden werden, welche Flüssigkeitsleitung (2) ein erstes mit dem
Prozessbehälter (1 ) verbindbares Ende und ein zweites in das erste Sammelgefäß (9) mündendes Ende aufweist,
wobei in einem ersten Betriebsmodus Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1 ) in das erste
Sammelgefäß (9) transportiert wird, und
wobei in einem zweiten Betriebsmodus ein Flüssigkeitstransport aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß gesperrt wird,
und wobei sowohl im ersten Betriebsmodus als auch im zweiten Betriebsmodus und solange das erste Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) mit dem Prozessbehälter verbunden ist und solange der Prozessbehälter vor Kontamination zu schützen ist, zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) eine Druckdifferenz angelegt wird, welche größer als Null, insbesondere größer oder gleich einem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist,
wobei das Sperren des Flüssigkeitstransports aus dem Prozessbehälter in das erste Sammelgefäß mittels einer zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der Flüssigkeitsleitung angeordneten Ventilbaugruppe (3) bewirkt wird, welche dazu ausgestaltet ist, einen Flüssigkeitstransport durch die erste Flüssigkeitsleitung (2) wahlweise zu sperren oder freizugeben.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Druckdifferenz mittels eines mit dem ersten Sammelgefäß, insbesondere zur Erfassung eines innerhalb des Sammelgefäßes herrschenden Drucks, in Verbindung stehenden Drucksensors (6) überwacht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14,
wobei die Druckdifferenz, insbesondere anhand des Messsignals des Drucksensors, gesteuert und/oder geregelt wird, so dass sie größer Null, insbesondere größer oder gleich dem vorgegebenen zulässigen Minimalwert, ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15,
wobei im ersten oder zweiten Betriebsmodus die Druckdifferenz durch Erzeugen, Steuern oder Regeln eines Gasdrucks im ersten Sammelgefäß (9) angelegt wird, der dazu führt, dass der am zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (p2) mindestens um einen zulässigen Minimalwert geringer ist als der am ersten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) herrschende Druck (p-i).
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16,
wobei im ersten Betriebsmodus ein Transport der Flüssigkeit vom Prozessbehälter (1 ) in das erste Sammelgefäß (9) durch kontrollierte Vergrößerung der Druckdifferenz erfolgt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17,
wobei zum Entnehmen eines definierten Volumens der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1 ) in das erste Sammelgefäß (9)
in einem ersten Schritt die Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Ende der ersten Flüssigkeitsleitung (2) bei gesperrter erster Flüssigkeitsleitung (2) vergrößert wird,
in einem nachfolgenden zweiten Schritt die erste Flüssigkeitsleitung (2) freigegeben wird, wodurch Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1 ) in Richtung des ersten Sammelgefäßes (9) transportiert wird, und
in einem darauf folgenden dritten Schritt die erste Flüssigkeitsleitung (2) wieder gesperrt wird, wobei sichergestellt wird, dass die Druckdifferenz zu keinem Zeitpunkt kleiner Null wird und/oder einen zulässigen Minimalwert unterschreitet.
19. Verfahren nach Anspruch 18,
wobei das aus dem Prozessbehälter (1 ) entnommene Flüssigkeitsvolumen anhand eines mittels des Drucksensors (6) während des Flüssigkeitstransports erfassten Gasdruckanstiegs in dem ersten Sammelgefäß (9) bestimmt wird.
20. System umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen
Flüssigkeit, wobei die Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit eine von der ersten Flüssigkeitsleitung verschiedene, in das erste Sammelgefäß mündende zweite Flüssigkeitsleitung umfasst, die zur Ableitung der Flüssigkeit aus dem ersten Sammelgefäß dient und die, insbesondere über eine Kupplungseinrichtung, mit der Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit verbunden ist.
21. System nach Anspruch 20,
wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit dazu ausgestaltet ist, Partikel, insbesondere Zellen, Zellbestandteile und/oder Zellverbünde, aus der Flüssigkeit, insbesondere zu mindestens 25% der in einer vorgegebenen Volumeneinheit der Flüssigkeit enthaltenen Partikelmasse, abzuscheiden.
22. System nach einem der Ansprüche 20 oder 21 ,
wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit ein zweites Sammelgefäß (22) und eine mit dem zweiten Sammelgefäß (22) verbundene Gasdruck-Steuerungseinrichtung zur Einstellung eines
Gasdrucks im zweiten Sammelgefäß (22) und eine in das zweite Sammelgefäß mündende dritte Flüssigkeitsleitung aufweist, welche mit der zweiten Flüssigkeitsleitung verbunden ist.
23. System nach einem der Ansprüche 20 bis 22,
wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit zum Abscheiden der Partikel mindestens ein Partikelabscheidungsmodul, insbesondere umfassend einen Sterilfilter, aufweist.
24. System nach Anspruch 23,
wobei die Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit eine in das zweite Sammelgefäß (22) mündende vierte Flüssigkeitsleitung (26) umfasst, welche über das Partikelabscheidungsmodul (28) mit einer fünften Flüssigkeitsleitung (32), insbesondere lösbar, verbunden ist, und
wobei die fünfte Flüssigkeitsleitung (32) eine erste Verzweigungsstelle aufweist, über die Flüssigkeit aus der fünften Flüssigkeitsleitung (32), insbesondere zur Weiterleitung an ein Analysenmesssystem, entnehmbar ist.
25. System nach einem der Ansprüche 20 bis 24,
wobei in mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1 ) und/oder in mindestens einer der Flüssigkeitsleitungen der Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit mindestens ein Leitfähigkeitssensor enthalten ist, der dazu ausgestaltet ist einen Befüllungszustand der Flüssigkeitsleitung im Bereich des Leitfähigkeitssensors zu ermitteln.
26. System nach einem der Ansprüche 20 bis 25,
wobei die Vorrichtung zur Entnahme der Flüssigkeit aus dem Prozessbehälter (1 ) und/oder die
Vorrichtung zur Behandlung der Flüssigkeit als von dem übrigen System trennbares Modul ausgestaltet ist/sind, wobei das Modul vom übrigen System räumlich beabstandet und über Flüssigkeitsleitungen mit diesem verbunden anordenbar ist.
27. Verfahren zum Betrieb eines Systems umfassend eine Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1 ) und eine Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit (10), insbesondere für ein nachgeschaltetes Analysenmesssystem, nach einem der Ansprüche 19 bis 26, umfassend:
einen ersten Betriebsmodus, in dem Flüssigkeit (10) aus einem ersten Sammelgefäß (9) der
Vorrichtung zur Entnahme einer Flüssigkeit aus einem Prozessbehälter (1 ) über eine das erste Sammelgefäß (9) mit einem zweiten Sammelgefäß (22) der Vorrichtung zur Behandlung der entnommenen Flüssigkeit (10) verbundenen zweiten Flüssigkeitsleitung (8) in das zweite Sammelgefäß (22) transportiert wird, wobei zum Transport der Flüssigkeit (10) ein in dem zweiten Sammelgefäß (22) herrschender Gasdruck so eingestellt wird, dass er niedriger ist als der im ersten Sammelgefäß (9) herrschende Gasdruck.
28. Verfahren nach Anspruch 27,
wobei der erste Betriebsmodus einen weiteren Schritt des Förderns von Flüssigkeit (10) aus dem zweiten Sammelgefäß (22) in eine mit dem zweiten Sammelgefäß (22) über ein
Partikelabscheidungsmodul (28) verbundene Flüssigkeitsleitung (26) umfasst.
29. Verfahren nach Anspruch 27 oder 28,
umfassend einen zweiten Betriebsmodus, in dem das Partikelabscheidungsmodul (28) zur Reinigung, insbesondere mit einer Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit, rückgespült wird.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29,
wobei der zweite Betriebsmodus außerdem das Behandeln mindestens eines Teils der
flüssigkeitsberührten Oberflächen des Systems mit einer Reinigungs- und/oder Desinfektionsflüssigkeit umfasst.
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