WO2014132904A1 - 新規化合物及びその製造方法、並びにその用途 - Google Patents
新規化合物及びその製造方法、並びにその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2014132904A1 WO2014132904A1 PCT/JP2014/054268 JP2014054268W WO2014132904A1 WO 2014132904 A1 WO2014132904 A1 WO 2014132904A1 JP 2014054268 W JP2014054268 W JP 2014054268W WO 2014132904 A1 WO2014132904 A1 WO 2014132904A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- structural formula
- compound represented
- compound
- producing
- alkali metal
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to a novel compound, a production method thereof, and a composition, an anticancer agent, and an anti-Helicobacter pylori agent containing the novel compound.
- Cancer tissue is composed of not only cancer cells but also surrounding normal tissues called stroma.
- the stroma is composed of various factors such as blood vessels, extracellular matrix, and fibroblast-like cells (sometimes simply referred to as “stromal cells”), and is closely related to cancer growth. It is becoming clear.
- stromal cells in particular, regulate cancer cell growth both positively and negatively through adhesion and secretory factors (see, for example, Non-Patent Document 1). Under such circumstances, new anticancer agents that are more useful are being searched for, and there is a strong demand for prompt provision thereof.
- quinolone compounds have been proposed as compounds having anti-Helicobacter pylori activity (see, for example, Non-Patent Document 2 and Patent Document 1).
- the proposed quinolone compound is not sufficient for use as a medicine, and a new compound having anti-Helicobacter pylori activity is required.
- the present invention has been made in view of the above-described prior art, and an object thereof is to achieve the following object. That is, the present invention provides a novel compound having excellent anticancer activity or superior anti-Helicobacter pylori activity, a method for producing the novel compound, a compound-containing composition using the novel compound, It aims at providing a cancer drug and an anti-Helicobacter pylori agent.
- Means for solving the problems are as follows. That is, ⁇ 1> A compound represented by any one of the following structural formulas (1) to (13). However, in the structural formulas (1) to (13), Me represents a methyl group. ⁇ 2> A method for producing a compound represented by any one of the following structural formulas (3), (4), and (8), Reacting the compound represented by any one of the following structural formulas (17), (18), and (19) with at least one of an alkali metal hydroxide and an alkaline earth metal hydroxide. It is a manufacturing method of the characteristic compound.
- ⁇ 3> A method for producing a compound represented by the following structural formula (5), The compound represented by the following structural formula (21) is reacted with at least one of an alkali metal alkoxide, an alkali metal carbonate, and an alkali metal hydride, and then the reaction product is reacted with methyl bromoacetic acid. It is a manufacturing method of the compound characterized by making it carry out. However, in the structural formula (5), Me represents a methyl group.
- ⁇ 4> A method for producing a compound represented by the following structural formula (6), After reacting a compound represented by the following structural formula (5) with at least one of an alkali metal hydroxide and an alkaline earth metal hydroxide, the pH of the reaction product is acidified.
- Me represents a methyl group.
- a method for producing a compound represented by the following structural formula (1) A compound production method comprising reacting a compound represented by the following structural formula (21) with at least one of an alkali metal carbonate and an alkali metal hydride, and methyl bromoacetate.
- Me represents a methyl group.
- a method for producing a compound represented by the following structural formula (2) After reacting the compound represented by the following structural formula (1) with at least one of an alkali metal hydroxide and an alkaline earth metal hydroxide, the pH of the reaction product is acidified.
- a method for producing a compound represented by the following structural formula (7) A compound represented by the following structural formula (21) is reacted with at least one of an alkali metal alkoxide and an alkali metal hydride, and then the reaction product is reacted with cyanogen bromide. This is a method for producing the compound.
- Me represents a methyl group.
- a method for producing a compound represented by the following structural formula (10) After reacting a compound represented by the following structural formula (6) with at least one of tertiary amines and pyridines and diphenyl phosphate azide, the reaction product is reacted with sodium thiomethoxide. It is a manufacturing method of the characteristic compound.
- Me represents a methyl group.
- ⁇ 12> A method for producing a compound represented by the following structural formula (13), In the presence of acetonitrile, a compound represented by the following structural formula (11) is reacted with sodium thiomethoxide, and then the reaction product is reacted with a methylating agent. Is the method. However, in the structural formula (13), Me represents a methyl group.
- ⁇ 13> A compound-containing composition comprising the compound according to ⁇ 1>.
- ⁇ 14> An anticancer agent comprising the compound according to ⁇ 1>.
- ⁇ 15> An anti-Helicobacter pylori agent comprising the compound according to ⁇ 1>.
- ⁇ 16> A method for preventing or treating cancer, comprising administering the anticancer agent according to ⁇ 14> to an individual.
- ⁇ 17> A method for preventing or treating an infection caused by Helicobacter pylori, comprising administering the anti-Helicobacter pylori agent according to ⁇ 15> to an individual.
- ⁇ 18> A method for preventing or treating gastric and duodenal disorders caused by Helicobacter pylori, comprising administering the anti-Helicobacter pylori agent according to ⁇ 15> to an individual. is there.
- the above-mentioned object can be achieved, a novel compound having excellent anticancer activity or excellent anti-Helicobacter pylori activity, a method for producing the novel compound, and the novel compound
- the utilized compound-containing composition, anticancer agent, and anti-Helicobacter pylori agent can be provided.
- FIG. 1A is a graph showing changes in tumor volume in Test Example 2-1.
- FIG. 1B is a graph showing the tumor weight (21 days after tumor inoculation) in Test Example 2-1.
- FIG. 1C is a graph showing changes in tumor volume in Test Example 2-2.
- FIG. 1D is a graph showing the tumor weight (21 days after tumor inoculation) in Test Example 2-2.
- the compound of the present invention is a compound represented by any one of the following structural formulas (1) to (13), and is a novel compound found by the present inventors. However, in the structural formulas (1) to (13), Me represents a methyl group.
- the compound has the structure represented by any one of the structural formulas (1) to (13) can be confirmed by various analysis methods selected as appropriate, for example, the mass spectrometry, Examples thereof include analysis methods such as infrared spectroscopy, proton nuclear magnetic resonance spectroscopy, carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy, and ultraviolet spectroscopy. In addition, some errors may occur in the measurement values obtained by the respective analysis methods. However, those skilled in the art will understand that the compound is represented by any one of the structural formulas (1) to (13). Having it can be easily identified.
- the compound may be a salt of the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13).
- the salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include organic salts such as acetates and citrates, hydrochlorides and carbonates. Examples include salt.
- the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13) may be a tautomer thereof.
- the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13) is a highly safe compound having an excellent anticancer activity or an excellent anti-Helicobacter pylori activity. Therefore, the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13) includes, for example, the compound-containing composition of the present invention described later, the anticancer agent of the present invention, and the anti-Helicobacter pylori agent of the present invention. It can be suitably used as an active ingredient such as
- the alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
- the alkaline earth metal refers to calcium, strontium, barium, and radium.
- the alkali metal hydroxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
- the alkaline earth metal hydroxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include barium hydroxide.
- One of the alkali metal hydroxide and the alkaline earth hydroxide may be used, or both may be used in combination.
- the alkali metal hydroxide may be used alone or in combination of two or more. Further, the alkaline earth metal hydroxide may be used alone or in combination of two or more.
- sodium hydroxide is preferable.
- the compound represented by the structural formula (14) can be produced, for example, as follows. In an argon atmosphere, aminobenzonitrile is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as “THF”), and ethylmagnesium bromide is added dropwise in an ice bath. After stirring at room temperature for 12 hours, 10% aqueous hydrochloric acid solution is added dropwise in an ice bath. After completion of the dropwise addition, sodium hydroxide is added in an ice bath to adjust the pH to 7. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with diethyl ether.
- THF anhydrous tetrahydrofuran
- the compound represented by the structural formula (17) can be produced, for example, as follows. Under an argon atmosphere, the compound represented by the structural formula (14) is dissolved in methylene chloride, and triethylamine is added. Further, trans-8-methyl-6-nonenoyl chloride, which is an acid chloride, is added dropwise in an ice bath and stirred at room temperature. The reaction is quenched with 0.1N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The combined organic layer is dried with sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The obtained residue can be purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the compound represented by the structural formula (17).
- the compound represented by the structural formula (18) can be produced, for example, as follows. Under an argon atmosphere, the compound represented by the structural formula (14) is dissolved in methylene chloride, and triethylamine is added. Further, isovaleryl chloride as an acid chloride is dropped in an ice bath and stirred at room temperature. The reaction is quenched with 0.1N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The combined organic layer is dried with sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The obtained residue can be purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the compound represented by the structural formula (18).
- the compound represented by the structural formula (19) can be produced, for example, as follows. Under an argon atmosphere, the compound represented by the structural formula (14) is dissolved in methylene chloride, and triethylamine is added. Furthermore, cinnamoyl chloride which is an acid chloride is dripped in an ice bath, and it stirs at room temperature. The reaction is quenched with 0.1N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The combined organic layer is dried with sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The obtained residue can be purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the compound represented by the structural formula (19).
- ⁇ Method for Producing Compound Represented by Structural Formula (5) As a method for producing the compound represented by the structural formula (5), at least any one of a compound represented by the following structural formula (21), an alkali metal alkoxide, an alkali metal carbonate, and an alkali metal hydride. There is no particular limitation as long as it is a method in which the reaction product is reacted with methyl bromoacetic acid after reacting the heel, and can be appropriately selected according to the purpose. However, in the structural formula (5), Me represents a methyl group.
- the alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
- the alkali metal alkoxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include lithium t-butoxide.
- limiting in particular as said alkali metal carbonate According to the objective, it can select suitably, For example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate etc. are mentioned.
- limiting in particular as said alkali metal hydride According to the objective, it can select suitably, For example, sodium hydride is mentioned.
- any one of the alkali metal alkoxide, the alkali metal carbonate, and the alkali metal hydride may be used alone, or two or more of them may be used in combination.
- the alkali metal alkoxides may be used alone or in combination of two or more.
- the said alkali metal carbonate may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
- the alkali metal hydride may be used alone or in combination of two or more.
- the alkali metal alkoxide, the alkali metal carbonate, and the alkali metal hydride lithium t-butoxide, potassium carbonate, and sodium hydride are preferable, and lithium t-butoxide is more preferable.
- the compound represented by the structural formula (16) can be produced, for example, as follows. Under an argon atmosphere, the compound represented by the structural formula (14) is dissolved in methylene chloride, and triethylamine is added. Furthermore, nonanoyl chloride which is an acid chloride is dripped in an ice bath, and it stirs at room temperature. The reaction is quenched with 0.1N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The combined organic layer is dried with sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The obtained residue can be purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the compound represented by the structural formula (16).
- ⁇ Method for Producing Compound Represented by Structural Formula (6) As a method for producing the compound represented by the structural formula (6), at least one of a compound represented by the following structural formula (5), an alkali metal hydroxide, and an alkaline earth metal hydroxide is used. After the reaction, there is no particular limitation as long as the pH of the reactant is acidified, and it can be appropriately selected according to the purpose. However, in the structural formula (5), Me represents a methyl group.
- the alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
- the alkaline earth metal refers to calcium, strontium, barium, and radium.
- the alkali metal hydroxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
- the alkaline earth metal hydroxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include barium hydroxide.
- One of the alkali metal hydroxide and the alkaline earth hydroxide may be used, or both may be used in combination.
- the alkali metal hydroxide may be used alone or in combination of two or more. Further, the alkaline earth metal hydroxide may be used alone or in combination of two or more.
- sodium hydroxide is preferable.
- the compound represented by the structural formula (6) As a preferred embodiment of the method for producing the compound represented by the structural formula (6), an embodiment using the compound represented by the structural formula (5) as a starting material will be described below.
- the compound represented by the said Structural formula (5) can be suitably manufactured by the above-mentioned method.
- the compound represented by the structural formula (6) can be produced, for example, as follows.
- the compound represented by the structural formula (5) is dissolved in a mixed solvent of ethanol (hereinafter sometimes referred to as “EtOH”) and THF, a 2M aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Adjust the pH to 4 with 1N hydrochloric acid in an ice bath and extract with ethyl acetate. The organic layer is dried with sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the compound represented by the structural formula (6) can be obtained.
- EtOH ethanol
- THF a mixed solvent of ethanol
- 2M aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours.
- Adjust the pH to 4 with 1N hydrochloric acid in an ice bath and extract with ethyl acetate.
- the organic layer is dried with sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the
- the alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
- limiting in particular as said alkali metal carbonate According to the objective, it can select suitably, For example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate etc. are mentioned.
- limiting in particular as said alkali metal hydride According to the objective, it can select suitably, For example, sodium hydride is mentioned.
- One of the alkali metal carbonate and the alkali metal hydride may be used, or both may be used in combination.
- the said alkali metal carbonate may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
- the alkali metal hydride may be used alone or in combination of two or more. Of the alkali metal carbonate and the alkali metal hydride, potassium carbonate and sodium hydride are preferable, and potassium carbonate is more preferable.
- the compound represented by the structural formula (1) can be produced, for example, as follows.
- the structural formula (21) is dissolved in N, N-dimethylformamide (hereinafter sometimes referred to as “DMF”), potassium carbonate and methylbromoacetic acid are added, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 12 hours.
- the reaction is quenched with water and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off.
- Method for producing compound represented by structural formula (2) As a method for producing the compound represented by the structural formula (2), at least one of a compound represented by the following structural formula (1), an alkali metal hydroxide, and an alkaline earth metal hydroxide is used. After the reaction, there is no particular limitation as long as it is a method for acidifying the pH of the reactant, and it can be appropriately selected according to the purpose. However, in the structural formula (1), Me represents a methyl group.
- the alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
- the alkaline earth metal refers to calcium, strontium, barium, and radium.
- the alkali metal hydroxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
- the alkaline earth metal hydroxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include barium hydroxide.
- One of the alkali metal hydroxide and the alkaline earth hydroxide may be used, or both may be used in combination.
- the alkali metal hydroxide may be used alone or in combination of two or more. Further, the alkaline earth metal hydroxide may be used alone or in combination of two or more.
- sodium hydroxide is preferable.
- the method for acidifying the pH of the reactant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include 1N hydrochloric acid.
- the compound represented by the structural formula (2) can be produced, for example, as follows.
- the compound represented by the structural formula (1) is dissolved in a mixed solvent of EtOH and THF, 2M aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Adjust the pH to 4 with 1N hydrochloric acid in an ice bath and extract with ethyl acetate. The organic layer is dried with sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the compound represented by the structural formula (2) can be obtained.
- ⁇ Method for Producing Compound Represented by Structural Formula (7) As a method for producing the compound represented by the structural formula (7), the compound represented by the following structural formula (21) is reacted with at least one of an alkali metal alkoxide and an alkali metal hydride.
- the reaction product is not particularly limited as long as it is a method of reacting the reaction product with brominated cyanide, and can be appropriately selected according to the purpose.
- the alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
- the alkali metal alkoxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include lithium t-butoxide.
- limiting in particular as said alkali metal hydride According to the objective, it can select suitably, For example, sodium hydride is mentioned.
- One of the alkali metal alkoxide and the alkali metal hydride may be used, or both may be used in combination.
- the alkali metal alkoxides may be used alone or in combination of two or more.
- the alkali metal hydride may be used alone or in combination of two or more.
- lithium t-butoxide and sodium hydride are preferable, and lithium t-butoxide is more preferable.
- the compound represented by the structural formula (7) can be produced, for example, as follows.
- the compound represented by the structural formula (21) is dissolved in THF, lithium t-butoxide is added, and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes.
- bromine cyanide is added and stirred at room temperature for 2 hours.
- the reaction is quenched with water and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off.
- the tertiary amine is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
- the pyridines are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include pyridine and dimethylaminopyridine. One of the tertiary amine and the pyridines may be used, or both may be used in combination. The tertiary amine may be used alone or in combination of two or more. Moreover, the said pyridines may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together. Of the tertiary amine and the pyridines, triethylamine is preferable.
- the compound represented by the structural formula (9) can be produced, for example, as follows.
- the compound represented by the structural formula (6) is suspended in THF, triethylamine, diphenyl phosphate azide (hereinafter sometimes referred to as “DPPA”) and sodium thiomethoxide are added, and the mixture is stirred for 2 hours under reflux.
- DPPA diphenyl phosphate azide
- aqueous ammonium chloride and extract with ethyl acetate The organic layer is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off.
- ⁇ Method for Producing Compound Represented by Structural Formula (10) As a method for producing the compound represented by the structural formula (10), a compound represented by the following structural formula (6) is reacted with at least one of a tertiary amine and pyridines and diphenyl phosphate azide. Thereafter, there is no particular limitation as long as it is a method of reacting the reactant with sodium thiomethoxide, and it can be appropriately selected according to the purpose. However, in the structural formula (10), Me represents a methyl group.
- the tertiary amine is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
- the pyridines are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include pyridine and dimethylaminopyridine. One of the tertiary amine and the pyridines may be used, or both may be used in combination. The tertiary amine may be used alone or in combination of two or more. Moreover, the said pyridines may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together. Of the tertiary amine and the pyridines, triethylamine is preferable.
- the compound represented by the structural formula (10) can be produced, for example, as follows.
- the compound represented by the structural formula (6) is suspended in THF, triethylamine and DPPA are added under ice cooling, and the mixture is further stirred for 1 hour under reflux. Sodium thiomethoxide is added thereto, and the mixture is further stirred for 1 hour.
- the organic layer is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off.
- the alkali metal refers to lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
- the alkali metal alkoxide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include lithium t-butoxide.
- limiting in particular as said alkali metal hydride According to the objective, it can select suitably, For example, sodium hydride is mentioned.
- One of the alkali metal alkoxide and the alkali metal hydride may be used, or both may be used in combination.
- the alkali metal alkoxides may be used alone or in combination of two or more.
- the alkali metal hydride may be used alone or in combination of two or more.
- lithium t-butoxide and sodium hydride are preferable, and lithium t-butoxide is more preferable.
- the compound represented by the structural formula (15) can be produced, for example, as follows. Under an argon atmosphere, the compound represented by the structural formula (14) is dissolved in methylene chloride, and triethylamine is added. Furthermore, octanoyl chloride which is an acid chloride is dripped in an ice bath, and it stirs at room temperature. The reaction is quenched with 0.1N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The combined organic layer is dried with sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The obtained residue can be purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the compound represented by the structural formula (15).
- ⁇ Method for Producing Compound Represented by Structural Formula (13) As a method for producing the compound represented by the structural formula (13), a compound represented by the following structural formula (11) is reacted with sodium thiomethoxide in the presence of acetonitrile, and then the reaction product is reacted. As long as it is a method of reacting with a methylating agent, there is no particular limitation, and it can be appropriately selected according to the purpose. However, in the structural formula (13), Me represents a methyl group.
- the methylating agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include iodomethane, methyl trifluoromethanesulfonate, dimethyl sulfate, and myavine reagent.
- the said methylating agent may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together. Among these, iodomethane is preferable.
- reaction conditions, the compound to be used, the amount used thereof, the solvent, etc. in the production method of the compound represented by each structural formula are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and are appropriately selected according to the purpose. Can do. Whether or not each compound has a structure represented by each structural formula can be confirmed by various analysis methods selected as appropriate. For example, the mass spectrometry, the ultraviolet spectroscopy, the infrared Analysis methods such as spectroscopy, proton nuclear magnetic resonance spectroscopy, and carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy can be used.
- the compound-containing composition of the present invention contains at least the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13), and further contains other components as necessary.
- the compounds represented by any one of the structural formulas (1) to (13) may be used alone or in combination of two or more.
- the content of the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13) in the compound-containing composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose.
- the compound-containing composition may be the compound itself represented by any one of the structural formulas (1) to (13).
- the additive or the adjuvant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
- examples thereof include bactericides, preservatives, binders, thickeners, fixing agents, binders, and coloring agents. , Stabilizers, pH adjusters, buffers, isotonic agents, solvents, antioxidants, UV inhibitors, crystal precipitation inhibitors, antifoaming agents, physical property improvers, preservatives, and the like.
- the bactericidal agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include cationic surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and cetylpyridinium chloride.
- the preservative is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, and cresol.
- the binder, thickener and fixing agent are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
- the binder is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
- examples include propyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate, and polyvinyl pyrrolidone.
- the colorant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include titanium oxide and iron oxide.
- the stabilizer is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include tragacanth, gum arabic, gelatin, sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), thioglycolic acid, and thiolactic acid. Is mentioned.
- the pH adjusting agent or the buffering agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
- the isotonic agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include sodium chloride and glucose.
- the compound-containing composition contains the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13), it has an excellent anticancer activity, an excellent anti-Helicobacter pylori activity, and safety.
- it can be suitably used for pharmaceutical compositions, anticancer agents, anti-Helicobacter pylori agents and the like.
- the said compound containing composition may be used independently and may be used in combination with the pharmaceutical which uses another component as an active ingredient.
- the said compound containing composition may be used in the state mix
- the anticancer agent of the present invention contains at least the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13), and further contains other components as necessary.
- the compounds represented by any one of the structural formulas (1) to (13) may be used alone or in combination of two or more.
- the content of the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13) in the anticancer agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
- the anticancer agent may be the compound itself represented by any one of the structural formulas (1) to (13).
- the anticancer agent contains a compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13), it has an excellent anticancer activity, high safety, stomach cancer, prostate cancer, It can be suitably used as a prophylactic or therapeutic agent for a wide range of cancers such as lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer and breast cancer. Among these, it can be particularly suitably used for stomach cancer and colon cancer.
- the said anticancer agent may be used independently and may be used in combination with the pharmaceutical which uses another component as an active ingredient.
- the said anticancer agent may be used in the state mix
- the compounds represented by the structural formulas (1) to (13) of the present invention further suppress the growth of cancer cells in the presence of normal stromal cells. Can do.
- the present invention also relates to a method for preventing or treating cancer, which comprises administering the anticancer agent to an individual.
- the anti-Helicobacter pylori agent of the present invention contains at least the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13), and further contains other components as necessary.
- the compounds represented by any one of the structural formulas (1) to (13) may be used alone or in combination of two or more.
- the content of the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13) in the anti-Helicobacter pylori agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
- the anti-Helicobacter pylori agent may be the compound itself represented by any one of the structural formulas (1) to (13).
- the anti-Helicobacter pylori agent contains a compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13), it has excellent anti-Helicobacter pylori activity, high safety, gastric ulcer and duodenal ulcer It can be suitably used as a preventive or therapeutic agent for gastric and duodenal disorders caused by Helicobacter pylori.
- the said anti- Helicobacter pylori agent may be used independently and may be used together with the pharmaceutical which uses another component as an active ingredient.
- the anti-Helicobacter pylori agent may be used in a state of being blended in a medicine containing another component as an active ingredient.
- the anti-Helicobacter pylori agent contains a compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13), administration to an individual prevents the individual from being infected with Helicobacter pylori, or Individuals infected with Helicobacter pylori can be treated. Accordingly, the present invention also relates to a method for preventing or treating infection caused by Helicobacter pylori, which comprises administering the anti-Helicobacter pylori agent to an individual.
- the present invention also relates to a method for preventing or treating gastric and duodenal disorders caused by Helicobacter pylori, which comprises administering the anti-Helicobacter pylori agent to an individual.
- the dosage form of the compound-containing composition, anticancer agent, and anti-Helicobacter pylori agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include solid agents, semisolid agents, and liquid agents. Is mentioned. These compound-containing compositions, anticancer agents, and anti-Helicobacter pylori agents in these dosage forms can be produced according to conventional methods.
- the solid preparation is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
- a suppository, a poultice, a plaster agent etc. are mentioned, for example.
- liquid agent a syrup agent, a drink agent, a suspension agent, an alcoholic agent etc. are mentioned, for example.
- a liquid agent, eye drops, an aerosol agent, a spray agent etc. are mentioned, for example.
- administering There is no restriction
- the administration method include a local administration method, an enteral administration method, a parenteral administration method and the like.
- the dose is not particularly limited, and is appropriately selected in consideration of various factors such as the age, weight, constitution, symptom, and presence / absence of administration of a drug or drug containing other ingredients as active ingredients. be able to.
- the animal species to be administered is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. For example, human, monkey, pig, cow, sheep, goat, dog, cat, mouse, rat, bird, etc. Among them, among these, it can be suitably used for humans.
- ⁇ Cell proliferation test 1 human gastric cancer cell MKN-74)> -Preparation of cells- Human gastric cancer cell MKN-74 (RIKEN Cell Bank) in DMEM supplemented with 10% FBS (GIBCO), 100 units / mL penicillin G (Invitrogen), 100 ⁇ g / mL streptomycin (Invitrogen), 37 ° C., and cultured in 5% CO 2.
- a gene expressing a green fluorescence protein (GFP) expression vector pEGFP-C1 (manufactured by BD Biosciences) was introduced into the cancer cells using Lipofectamine reagent (manufactured by Invitrogen), and the cells stably expressing GFP were cloned. .
- GFP green fluorescence protein
- Normal stromal cells Hs738 ((CRL-7869), ATCC) derived from human stomach are 10% FBS, 100 units / mL penicillin G (manufactured by Invitrogen), 100 ⁇ g / mL streptomycin (manufactured by Invitrogen), 5 ⁇ g / mL Of DMEM supplemented with 5 ⁇ g / mL transferrin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1.4 ⁇ M hydrocortisone (manufactured by Sigma), 5 mg / mL basic-FGF (manufactured by Pepro Tech) at 37 ° C. and cultured in 5% CO 2.
- the human gastric cancer cell MKN-74 was dispersed at 5 ⁇ 10 5 cells / mL with DMEM, and 10 ⁇ L / well was spread on a plate on which the human stomach-derived normal stromal cells Hs738 were cultured, and further 37 ° C. Co-cultured with 5% CO 2 for 3 days.
- the human gastric cancer cell MKN-74 was dispersed in DMEM at 5 ⁇ 10 5 cells / mL, seeded at 10 ⁇ L / well on the plate, and further co-cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 3 days.
- Table 1 show the average value of duplicates, and the standard error (SE) was 10% or less.
- SE standard error
- ⁇ Test Example 2-1 Human gastric cancer cell MKN-74 alone> BALB / c nu / nu nude mice (female, 5 weeks old, manufactured by Charles River) were bred under SPF conditions. The cultured human gastric cancer cell MKN-74 was trypsinized, and the human gastric cancer cell MKN-74 (8 ⁇ 10 6 cells) detached from the culture dish was dispersed in 0.3 mL of DMEM containing 10% FBS, and 0.5 mL Of growth factor-reduced Matrigel (BD Biosciences). 0.1 mL of the mixed cell solution (1 ⁇ 10 6 cancer cells) was inoculated subcutaneously into the left shin of the mouse.
- the compound represented by the structural formula (2) or the compound represented by the structural formula (13) was intravenously administered for a predetermined period, and a tumor formed subcutaneously was cut out and its weight was measured.
- the dose of the compound represented by the structural formula (2) or the compound represented by the structural formula (13) was 12.5 mg / kg as the amount per administration day.
- Example 2-2 Human stomach cancer cell MKN-74 and normal stromal cell Hs738 derived from human stomach>
- human gastric cancer cell MKN-74 alone was used as human gastric cancer cell MKN-74 and human stromal cell Hs738 derived from human stomach.
- Inoculation of the cell fluid and the cell fluid into mice was performed as follows. Each of cultured human gastric cancer cell MKN-74 and human stomach-derived normal stromal cell Hs738 was trypsinized and detached from the culture dish.
- the human stomach cancer cells MKN-74 (8 ⁇ 10 6 cells) and the human stomach-derived normal stromal cells Hs738 (8 ⁇ 10 6 cells) were dispersed in DMEM containing 0.3 mL of 10% FBS, and 0 Mixed with 5 mL growth factor-reduced Matrigel (BD Biosciences).
- the mixed cell solution 0.1 mL (cancer 1 ⁇ 10 6 cells, and stromal cells 1 ⁇ 10 6 cells mixed) were inoculated subcutaneously in the left mouse shins of the mouse.
- FIGS. 1A to 1D The results of Test Example 2 are shown in FIGS. 1A to 1D.
- FIG. 1A shows the change in tumor volume in Test Example 2-1
- FIG. 1B shows the tumor weight (21 days after tumor inoculation) in Test Example 2-1
- FIG. 1C shows Test Example 2 -D shows the change in tumor volume at -2
- FIG. 1D shows the tumor weight (21 days after tumor inoculation) in Test Example 2-2.
- “ ⁇ ” indicates the result of “vehicle”
- “ ⁇ ” indicates the result of “the dose of the compound represented by the structural formula (2) is 12.5 mg / kg”.
- “ ⁇ ” indicates the result that “the dose of the compound represented by the structural formula (13) is 12.5 mg / kg”.
- FIG. 1A shows the change in tumor volume in Test Example 2-1
- FIG. 1B shows the tumor weight (21 days after tumor inoculation) in Test Example 2-1
- FIG. 1C shows Test Example 2 -D shows the change in tumor volume at -2
- FIGS. 1A to 1D represent the average value and standard deviation (SD) of 5 mice, * indicates P ⁇ 0.05, and ** indicates P ⁇ 0.01.
- human gastric cancer cell MKN-74 alone was significantly suppressed by intravenous administration of 12.5 mg / kg of the compound represented by the structural formula (2).
- tumors transplanted with human stomach-derived stromal cells Hs738 were significantly suppressed by intravenous administration of 12.5 mg / kg of the compound represented by the structural formula (13).
- mice Male, 4 weeks old, Charles River
- mice were bred under SPF conditions.
- the compounds represented by the structural formulas (1) to (13) were intravenously administered, and the mice were observed for 2 weeks.
- the maximum tolerated dose (MTD) in this experiment was defined as one half of the dose at which death or severe toxicity was observed during the 2-week observation period. The results are shown in Table 2.
- the compound represented by the structural formula (1), the compound represented by the structural formula (2), the compound represented by the structural formula (6), and the structural formula (9) are represented.
- MTD when a compound, a compound represented by Structural Formula (10), a compound represented by Structural Formula (12), and a compound represented by Structural Formula (13) are intravenously administered is 50 mg / kg or more I understood that.
- Example 4-1 Measurement of MIC against Helicobacter pylori> The minimum inhibitory concentration (MIC) of Helicobacter pylori for each compound was measured.
- the culture broth was suspended in HP medium and diluted so that Helicobacter pylori was 2 ⁇ 10 6 CFU / mL to 9 ⁇ 10 6 CFU / mL.
- Each test sample (each compound, clarithromycin, ampicillin) was adjusted to 256 mg / L in HP medium. From here, 2-fold serial dilution was performed, and 15-stage dilution was performed to 0.0078 mg / L. 50 ⁇ L / well of each diluted bacterial solution is added to 50 ⁇ L / well of the HP medium containing the test sample at each concentration, and the mixture is added at 37 ° C.
- ⁇ Test Example 4-2 Measurement of MIC against Staphylococcus aureus and Escherichia coli> The minimum inhibitory concentration (MIC) of each of the above compounds against Staphylococcus aureus and Escherichia coli was measured.
- Staphylococcus aureus FDA209P strain and Escherichia coli K-12 strain with normal bouillon medium Polypeptone (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.) 1%, Bacteria fish extract (Kyokuto Pharmaceutical Co., Ltd.) 1%, Sodium chloride 0.2%) The culture was shaken overnight at 37 ° C.
- each bacterium was diluted with normal bouillon medium to 2 ⁇ 10 6 CFU / mL to 9 ⁇ 10 6 CFU / mL.
- Each test sample (each compound, clarithromycin, ampicillin) was prepared to 256 mg / L in a normal bouillon medium. From this, a 2-fold serial dilution was performed, and an 11-stage dilution was performed to 0.125 mg / L. 50 ⁇ L / well of each diluted bacterial solution was added to 50 ⁇ L / well of a normal bouillon medium containing the test samples of the respective concentrations, and statically cultured at 37 ° C. overnight. After completion of the culture, the presence or absence of growth of each bacterium was determined visually by turbidity, and the MIC of each strain was determined. The results are shown in Table 3.
- MIC minimum inhibitory concentration
- Enterococcus faecalis strain JCM5803 was cultured with shaking in a heart infusion broth medium (Becton Dickinson) at 37 ° C. overnight. After completion of the culture, the mixture was diluted with a heart infusion broth medium to dilute each bacterium to 2 ⁇ 10 4 CFU / mL to 9 ⁇ 10 4 CFU / mL.
- Each test sample (each compound, clarithromycin, ampicillin) was prepared in a heart infusion broth medium to 256 mg / L, respectively.
- MIC minimum growth inhibitory concentration
- Influenzae ARD476 strain was added to HI medium (Muller Hinton medium (Becton Dickinson) with 5% Phils enrichment (Becton Dickinson) added) at 37 ° C under 5% carbon dioxide containing aerobic conditions. The culture was stationary overnight. After completion of the culture, the culture solution was suspended in HI medium and diluted so that each Haemophilus influenzae was 2 ⁇ 10 6 CFU / mL to 9 ⁇ 10 6 CFU / mL.
- Each test sample (each compound, clarithromycin, ampicillin) was adjusted to 256 mg / L in HI medium. From this, a 2-fold serial dilution was performed, and an 11-stage dilution was performed to 0.125 mg / L. 50 ⁇ L / well of each of the diluted bacterial solutions was added to 50 ⁇ L / well of HI medium containing the test sample at each concentration, followed by stationary culture at 37 ° C. under aerobic conditions containing 5% carbon dioxide gas for 18 hours. After completion of the culture, the presence or absence of growth of each bacterium was determined visually by turbidity, and the MIC of each strain was determined. The results are shown in Table 3.
- each compound exhibited anti-Helicobacter pylori activity.
- the compound represented by the structural formula (3), the compound represented by the structural formula (11), and the compound represented by the structural formula (12) exhibited anti-Helicobacter pylori activity at a low concentration.
- each of the compounds had weak antibacterial activity against other common infectious disease-causing bacteria.
- the compound represented by any one of the structural formulas (1) to (13) of the present invention is a highly safe compound having excellent anticancer activity or excellent anti-Helicobacter pylori activity. It can be suitably used as an active ingredient for pharmaceutical compositions, anticancer agents, anti-Helicobacter pylori agents and the like.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
<1> 下記構造式(1)から(13)のいずれかで表されることを特徴とする化合物である。
<2> 下記構造式(3)、(4)、及び(8)のいずれかで表される化合物の製造方法であって、
下記構造式(17)、(18)、及び(19)のいずれかで表される化合物と、アルカリ金属の水酸化物、及びアルカリ土類金属の水酸化物の少なくともいずれかとを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
下記構造式(21)で表される化合物と、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ金属の炭酸塩、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物と、メチルブロモ酢酸とを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
<4> 下記構造式(6)で表される化合物の製造方法であって、
下記構造式(5)で表される化合物と、アルカリ金属の水酸化物、及びアルカリ土類金属の水酸化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物のpHを酸性にすることを特徴とする化合物の製造方法である。
<5> 下記構造式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記構造式(21)で表される化合物と、アルカリ金属の炭酸塩、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかと、メチルブロモ酢酸とを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
<6> 下記構造式(2)で表される化合物の製造方法であって、
下記構造式(1)で表される化合物と、アルカリ金属の水酸化物、及びアルカリ土類金属の水酸化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物のpHを酸性にすることことを特徴とする化合物の製造方法である。
<7> 下記構造式(7)で表される化合物の製造方法であって、
下記構造式(21)で表される化合物と、アルカリ金属のアルコキシド、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物と、シアン化臭素とを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
下記構造式(6)で表される化合物と、3級アミン、及びピリジン類の少なくともいずれかと、ジフェニルリン酸アジドと、ナトリウムチオメトキシドとを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
<9> 下記構造式(10)で表される化合物の製造方法であって、
下記構造式(6)で表される化合物と、3級アミン、及びピリジン類の少なくともいずれかと、ジフェニルリン酸アジドとを反応させた後、前記反応物とナトリウムチオメトキシドとを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
<10> 下記構造式(11)で表される化合物の製造方法であって、
下記構造式(20)で表される化合物と、アルカリ金属のアルコキシド、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物と、チオシアン酸クロロメチルとを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
アセトニトリルの存在下で、下記構造式(11)で表される化合物と、ナトリウムチオメトキシドとを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
<12> 下記構造式(13)で表される化合物の製造方法であって、
アセトニトリルの存在下で、下記構造式(11)で表される化合物と、ナトリウムチオメトキシドとを反応させた後、前記反応物と、メチル化剤とを反応させることを特徴とする化合物の製造方法である。
<13> 前記<1>に記載の化合物を含むことを特徴とする化合物含有組成物である。
<14> 前記<1>に記載の化合物を含むことを特徴とする抗がん剤である。
<15> 前記<1>に記載の化合物を含むことを特徴とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤である。
<16> がんを予防又は治療するための方法であって、個体に、前記<14>に記載の抗がん剤を投与することを特徴とする方法である。
<17> ヘリコバクター・ピロリによる感染症を予防又は治療するための方法であって、個体に、前記<15>に記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤を投与することを特徴とする方法である。
<18> ヘリコバクター・ピロリに起因する胃及び十二指腸障害を予防又は治療するための方法であって、個体に、前記<15>に記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤を投与することを特徴とする方法である。
本発明の化合物は、下記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物であり、本発明者らが見出した新規化合物である。
前記構造式(1)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H29O3N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 344.2221 (M+H)+
計算値 344.2220 (C21H30O3Nとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2953, 2925, 2854, 1765, 1618, 1596, 1437, 1123, 968, 768, 680
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.6), 1.20-1.48(10H,m), 1.71(2H,m), 2.43(3H,s), 2.95(2H,m), 3.86(3H,s), 4.62(2H,s), 7.47(1H,ddd,J=8.2, 6.8, 1.1), 7.62(1H,ddd,J=8.4, 6.8, 1.3), 8.00(1H,d,J=8.4), 8.05(1H,d,J=8.2)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.90, 14.08, 22.63, 28.99, 29.23, 29.49, 29.86, 31.83, 37.02, 52.32, 70.26, 120.85, 120.73, 121.39, 121.76, 125.73, 128.82, 128.85, 147.84, 159.03, 164.32, 168.95
前記構造式(2)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 59℃~62℃
(3) 分子式 : C20H27O3N
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 330.2064 (M+H)+
計算値 330.2064 (C20H28O3Nとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2927, 2855, 2713, 1736, 1642, 1589, 1227, 1181, 1078, 764, 724
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(600MHz, Methanol-d4) :
δ= 0.88(3H,t,J=6.8), 1.25-1.41(8H,m),1.50(2H,m), 1.78(2H,m), 2.54(3H,s), 3.15(2H,t,m), 4.92(2H,s), 7.54(1H,ddd,J=8.2, 7.2, 1.0), 7.92(1H,ddd,J=8.5, 6.8, 1.0), 8.07(1H,brd,J=8.5), 8.42(1H,brd,J=8.2)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(150MHz, Methanol-d4) :
δ= 12.23, 14.40, 23.67, 29.93, 30.27, 30.34, 30.74, 32.97, 35.07, 72.72, 122.81, 123.71, 123.85, 124.62, 129.16, 133.85, 142.14, 164.30, 167.46, 171.91
前記構造式(3)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 178℃~181℃
(3) 分子式 : C19H25ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 284.2011 (M+H)+
計算値 284.2009 (C19H26ONとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3064, 2957, 2933, 1670, 1638, 1614, 1555, 1500, 1371, 1358, 1152, 1028, 998, 967, 756, 691
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(600MHz, CDCl3) :
δ= 0.95(6H,d,J=6.5), 1.44(2H, m), 1.69(2H,m), 2.01(2H,q,J=6.8), 2.15(3H,s), 2.21(1H,m), 2.70(2H,m), 5.27-5.32(1H,m), 5.36-5.39(1H,m), 7.28(1H,ddd,J=8.2, 5.8, 1.0), 7.32(1H,brd,J=8.2), 7.52(1H,ddd,J=8.2, 5.5, 1.4), 8.36(1H,dd,J=8.2, 1.4), 8.65(1H, br)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(150MHz, CDCl3) :
δ= 10.65, 22.64, 27.77, 29.22, 30.98, 32.09, 32.96, 115.72, 116.69, 123.00, 123.66, 126.14, 126.30, 131.25, 138.49, 138.78, 148.54, 178.16
前記構造式(4)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 240℃~244℃;
(3) 分子式 : C14H17ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 216.1385 (M+H)+
計算値 216.1383 (C14H18ONとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3059, 2956, 1636, 1609, 1554, 1505, 1369, 1359, 1189, 998, 762, 695
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) :
δ= 0.89(6H,d,J=6.6), 1.94(3H,s), 1.99(1H,m), 2.53(2H,d,J=7.5), 7.18(1H,ddd,J=8.2, 6.6, 1.4), 7.46(1H,d,J=8.2), 7.52(1H,ddd,J=8.2, 6.6, 1.4), 8.01(1H,dd,J=8.2, 1.1), 11.23(1H,br s)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, DMSO-d6) :
δ= 11.03, 22.28, 28.30, 114.68, 117.74, 122.39, 123.00, 125.18, 131.08, 139.33, 148.76, 176.43
前記構造式(5)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H29O3N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 344.2222 (M+H)+
計算値 344.2220 (C21H30O3Nとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2953, 2922, 1743, 1635, 1617, 1558, 1507, 1214, 994, 760, 688
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.89(3H,t,J=6.6), 1.21-1.51(10H,m), 1.60(2H,m), 2.22(3H,s), 2.74(2H,br), 3.80(3H,s), 4.90(2H,s), 7.20(1H,d,J=8.7), 7.33(1H,ddd,J=8.0, 6.8, 0.7), 7.58(1H,ddd,J=8.7, 7.1, 1.6), 8.47(1H,dd,J=8.0, 1.6)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.65, 14.06, 22.60, 28.06, 29.13, 29.17, 29.75, 30.93, 31.75, 48.47, 53.01, 114.19, 117.55, 123.11, 124.79, 127.30, 131.89, 140.66, 150.66, 168.69, 177.39
前記構造式(6)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 161℃~163℃
(3) 分子式 : C20H27O3N
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 330.2063 (M+H)+
計算値 330.2064 (C20H28O3Nとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2955, 2925, 2853, 1725, 1635, 1593, 1506, 1191, 976, 760, 689
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.4), 1.20-1.65(12H,m), 2.19(3H,s), 2.80(2H,br), 4.98(2H,br), 7.26(1H,t,J=8.0), 7.42(1H,d,J=8.7), 7.54(1H,ddd,J=8.7, 6.8, 1.1), 8.39(1H,dd,J=8.0, 1.1)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.91, 14.06, 22.68, 27.85, 29.12, 29.78, 31.26, 31.73, 49.71, 115.46, 117.21, 123.86, 123.94, 126.69, 132.47, 140.53, 154.22, 169.35, 176.57
前記構造式(7)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C19H24ON2
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 297.1961 (M+H)+
計算値 297.1961 (C19H25ON2として)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2961, 2926, 2853, 2237, 1628, 1576, 1470, 1292, 1191, 761, 693
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.8), 1.20-1.50(10H,m), 1.71(2H,m), 2.15(3H,s), 2.93(2H,m), 7.47(1H,m), 7.73(2H,m), 8.33(1H,ddd,J=8.0, 0.92, 1.1)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.20, 14.05, 22.59, 28.00, 29.07, 29.11, 29.42, 31.73, 31.80, 106.42, 116.28, 120.30, 123.35, 126.23, 127.08, 133.34, 137.25, 146.10, 177.31
前記構造式(8)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 黄色粉体
(2) 融点 : >260℃
(3) 分子式 : C18H15ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 284.1046 (M+Na)+
計算値 284.1046 (C18H15ONNaとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3064, 2938, 1628, 1570, 1507, 1387, 1359, 1187, 965, 755, 690
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) :
δ= 2.13(3H,s), 7.21(1H,ddd,J=8.5, 6.8, 1.1), 7.32-7.50(5H,m), 7.55-7.59(1H,m), 7.67-7.72(3H,m), 8.03(1H,dd,J=8.2, 1.4), 11.20(1H,s)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, DMSO-d6) :
δ= 10.66, 115.68, 118.18, 121.14, 122.55, 123.13, 125.14, 127.57, 129.16, 129.30, 131.61, 135.11, 135.94, 139.75, 143.14, 176.76
前記構造式(9)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H29O2NS
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 360.1994 (M+H)+
計算値 360.1992 (C21H30O2NSとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2924, 2852, 1687, 1614, 1594, 1542, 1193, 1028, 757, 558
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.88(3H,t,J=6.4), 1.20-1.50(10H,m), 1.60(2H,br), 2.23(3H,s), 2.33(3H,s), 2.51-2.99(2H,br), 5.01(2H,br), 7.21(1H,d,J=8.7), 7.34(1H,dd,J=8.0、6.6), 7.58(1H,ddd,J=8.7, 6.6, 1.4), 8.47(1H,dd,J=8.0, 1.4)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.38, 11.68, 14.06, 22.60, 28.16, 29.13, 29.16, 29.75, 31.03, 31.74, 55.95, 114.61, 117.94, 123.32, 127.29, 131.97,132.02, 140.73, 150.65, 177.49, 196.82
前記構造式(10)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H30O2N2S
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 397.1921 (M+Na)+
計算値 397.1920 (C21H30O2N2NaSとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3169, 2955, 2927, 1671, 1615, 1595, 1556, 1492, 1195, 1084, 760, 651
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(600MHz, CDCl3) :
δ= 0.89(3H,t,J=6.7), 1.22-1.45(15H,m), 2.45(2H,br), 2.46(3H,s), 5.67(2H,br), 7.24(1H,ddd,J=7.9, 6.8, 1.0), 7.49(1H,d,J=8.6), 7.59(1H,ddd,J=8.6, 6.8, 1.4), 8.26(1H,dd,J=7.9, 1.4), 8.78(1H,br)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(150MHz, CDCl3) :
δ= 11.05, 12.22, 14.02, 22.59, 28.48, 29.11, 29.16, 29.73, 30.73, 31.77, 52.58, 115.46, 117.00, 123.24, 124.37, 126.89, 132.32, 139.56, 151.60, 168.61, 177.27
前記構造式(11)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 黄色油状物
(2) 分子式 : C19H24ON2S
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 329.1682 (M+H)+
計算値 329.1682 (C19H25ON2Sとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2961, 2926, 2853, 2237, 1628, 1576, 1470, 1292, 1191, 987, 761, 693
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.90(3H,t,J=6.6), 1.23-1.71(10H, m), 2.19(3H,s), 2.84(2H,m), 5.71(2H,s), 7.38(1H,ddd,J=8.0,6.8,0.9), 7.46(1H,d,J=8.7), 7.68(1H,ddd,J=8.7, 6.8, 1.6), 8.45(1H,dd,J=8.0, 1.6)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.60, 14.05, 22.56, 28.59, 28.88, 29.76, 30.55, 31.66, 56.26, 114.42, 118.19, 123.83, 124.60, 127.31, 132.41, 139.86, 141.68, 149.60, 177.64
前記構造式(12)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 黄色粉体
(2) 融点 : 167℃~170℃
(3) 分子式 : C20H28ON2S2
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 399.1534 (M+Na)+
計算値 399.1535 (C20H28ON2NaS2として)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3119, 2958, 2918, 2850, 1619, 1598, 1538, 1282, 1199, 1105, 938, 764, 688
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.86(3H,t,J=6.6), 1.21-1.50(13H,m), 2.22-2.58(2H,br), 2.76(3H,s), 5.68-6.41(2H,br), 7.22(1H,t,J=7.8), 7.44(1H,d,J=8.7), 7.59(1H,ddd,J=8.7, 7.8, 1.1), 8.15(1H,d,J=7.8), 10.09(1H, br)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 10.74, 14.02, 18.01, 22.53, 28.29, 28.77, 29.64, 30.85, 31.59, 58.21, 115.93, 116.84, 123.54, 123.91, 126.35, 132.65, 139.39, 152.23, 177.13, 199.84
前記構造式(13)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りである。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 92℃~94℃
(3) 分子式 : C21H30ON2S2
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 413.1689 (M+Na)+
計算値 413.1692 (C21H30ON2NaS2として)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2958, 2922, 2852, 1618, 1595, 1566, 1492, 1370, 1277, 1192, 1004, 769, 700
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.89(3H,t,J=6.8), 1.24-1.50(8H,m), 1.64(2H,m), 2.22(3H,s), 2.28(3H,s), 2.71(3H,s), 2.77(2H,m), 5.60(2H,s), 7.31(2H,m), 7.55(1H,ddd,J=8.4, 7.1, 1.6), 8.46(1H,dd,J=8.0, 1.6)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.50, 14.06, 14.75, 15.03, 22.61, 28.28, 28.92, 29.83, 30.66, 31.76, 63.75, 115.84, 116.97, 122.77, 124.81, 126.75, 131.27, 141.06, 151.35, 161.39, 177.54
前記塩としては、薬理学的に許容され得る塩であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酢酸塩、クエン酸塩等の有機塩、塩酸塩、炭酸塩などが挙げられる。
前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物は、その互変異性体であってもよい。
前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物は、優れた抗がん作用、若しくは、優れた抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有し、安全性の高い化合物である。そのため、前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物は、例えば、後述する本発明の化合物含有組成物、本発明の抗がん剤、本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ剤等の有効成分として好適に利用可能である。
<前記構造式(3)、(4)、及び(8)のいずれかで表される化合物の製造方法>
前記構造式(3)、(4)、及び(8)のいずれかで表される化合物の製造方法としては、下記構造式(17)、(18)、及び(19)のいずれかで表される化合物と、アルカリ金属の水酸化物、及びアルカリ土類金属の水酸化物の少なくともいずれかとを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アルカリ金属の水酸化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ土類金属の水酸化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸化バリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の水酸化物、及び前記アルカリ土類の水酸化物は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記アルカリ金属の水酸化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記アルカリ土類金属の水酸化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属の水酸化物、及び前記アルカリ土類金属の水酸化物の中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。
前記構造式(14)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、アミノベンゾニトリルを、無水テトラヒドロフラン(以下、「THF」と称することがある)に溶解させ、氷浴下、臭化エチルマグネシウムを滴下する。室温で12時間撹拌させた後、10%塩酸水溶液を氷浴下で滴下する。滴下終了後、水酸化ナトリウムを氷浴下で加え、pHを7に調整する。有機層を分離し、ジエチルエーテールで水層を抽出する。有機層を合わせ芒硝乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、構造式(14)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(17)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミンを加える。更に氷浴下で酸塩化物であるtrans-8-メチル-6-ノネノイルクロリドを滴下し、室温下で撹拌する。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄する。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(17)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(3)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(17)で表される化合物のジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウムを加え、110℃で1時間~2時間撹拌する。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加える。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出する。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンあるいはヘキサン/酢酸エチル=1:1の混合溶媒で洗浄する。洗浄後乾燥させ、構造式(3)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(18)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミンを加える。更に氷浴下で酸塩化物であるイソバレリルクロリドを滴下し、室温下で撹拌する。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄する。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(18)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(4)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(18)で表される化合物の1,4-ジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウムを加え、110℃で1時間~2時間撹拌する。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加える。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出する。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンあるいはヘキサン/酢酸エチル=1:1の混合溶媒で洗浄する。洗浄後乾燥させ、構造式(4)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(19)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミンを加える。更に氷浴下で酸塩化物であるシンナモイルクロリドを滴下し、室温下で撹拌する。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄する。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(19)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(8)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(19)で表される化合物の1,4-ジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウムを加え、110℃で1時間~2時間撹拌する。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加える。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出する。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンあるいはヘキサン/酢酸エチル=1:1の混合溶媒で洗浄する。洗浄後乾燥させ、構造式(8)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(5)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(21)で表される化合物と、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ金属の炭酸塩、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物と、メチルブロモ酢酸とを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アルカリ金属のアルコキシドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、リチウムt-ブトキシドなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の炭酸塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の水素化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。
前記アルカリ金属のアルコキシド、前記アルカリ金属の炭酸塩、及び前記アルカリ金属の水素化物は、いずれか1種を単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属のアルコキシドは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。前記アルカリ金属の炭酸塩は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記アルカリ金属の水素化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属のアルコキシド、前記アルカリ金属の炭酸塩、及び前記アルカリ金属の水素化物の中でも、リチウムt-ブトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが好ましく、リチウムt-ブトキシドがより好ましい。
なお、前記構造式(14)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(16)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミンを加える。更に氷浴下で酸塩化物であるノナノイルクロリドを滴下し、室温下で撹拌する。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄する。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(16)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(21)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(16)で表される化合物の1,4-ジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウムを加え、110℃で1時間~2時間撹拌する。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加える。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出する。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンあるいはヘキサン/酢酸エチル=1:1の混合溶媒で洗浄する。洗浄後乾燥させ、構造式(21)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(5)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(21)で表される化合物をTHFに溶解させ、リチウムt-ブトキシドのTHF溶液を加え室温下で20分間撹拌する。次いでメチルブロモ酢酸を加え更に還流下12時間撹拌する。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(5)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(6)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(5)で表される化合物と、アルカリ金属の水酸化物、及びアルカリ土類金属の水酸化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物のpHを酸性にする方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アルカリ金属の水酸化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ土類金属の水酸化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸化バリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の水酸化物、及び前記アルカリ土類の水酸化物は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記アルカリ金属の水酸化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記アルカリ土類金属の水酸化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属の水酸化物、及び前記アルカリ土類金属の水酸化物の中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。
なお、前記構造式(5)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(6)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(5)で表される化合物をエタノール(以下、「EtOH」と称することがある)とTHFの混合溶媒に溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液を加え室温下で2時間撹拌する。氷浴下1N塩酸を加えpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去させ、構造式(6)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(1)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(21)で表される化合物と、アルカリ金属の炭酸塩、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかと、メチルブロモ酢酸とを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アルカリ金属の炭酸塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の水素化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。
前記アルカリ金属の炭酸塩、及び前記アルカリ金属の水素化物は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記アルカリ金属の炭酸塩は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記アルカリ金属の水素化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属の炭酸塩、及び前記アルカリ金属の水素化物の中でも、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが好ましく、炭酸カリウムがより好ましい。
なお、前記構造式(21)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(1)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(21)をN,N-ジメチルホルムアミド(以下、「DMF」と称することがある)に溶解させ、炭酸カリウム、メチルブロモ酢酸を加え80℃で12時間撹拌する。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(1)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(2)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(1)で表される化合物と、アルカリ金属の水酸化物、及びアルカリ土類金属の水酸化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物のpHを酸性にする方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アルカリ金属の水酸化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ土類金属の水酸化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸化バリウムなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の水酸化物、及び前記アルカリ土類の水酸化物は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記アルカリ金属の水酸化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記アルカリ土類金属の水酸化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属の水酸化物、及び前記アルカリ土類金属の水酸化物の中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。
なお、前記構造式(1)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(2)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(1)で表される化合物をEtOHとTHFの混合溶媒に溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液を加え室温下で2時間撹拌する。氷浴下1N塩酸を加えpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去させ、構造式(2)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(7)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(21)で表される化合物と、アルカリ金属のアルコキシド、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物と、シアン化臭素とを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アルカリ金属のアルコキシドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、リチウムt-ブトキシドなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の水素化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。
前記アルカリ金属のアルコキシド、及び前記アルカリ金属の水素化物は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記アルカリ金属のアルコキシドは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記アルカリ金属の水素化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属のアルコキシド、及び前記アルカリ金属の水素化物の中でも、リチウムt-ブトキシド、水素化ナトリウムが好ましく、リチウムt-ブトキシドがより好ましい。
なお、前記構造式(21)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(7)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(21)で表される化合物をTHFに溶解させ、リチウムt-ブトキシドを加え室温下で20分撹拌する。次いでシアン化臭素を加え室温下で2時間撹拌する。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(7)で表される化合物(34.0mg、62%)を得ることができる。
前記構造式(9)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(6)で表される化合物と、3級アミン、及びピリジン類の少なくともいずれかと、ジフェニルリン酸アジドと、ナトリウムチオメトキシドとを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ピリジン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
前記3級アミン、及び前記ピリジン類は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記3級アミンは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記ピリジン類は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記3級アミン、及び前記ピリジン類の中でも、トリエチルアミンが好ましい。
なお、前記構造式(6)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(9)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(6)で表される化合物をTHFに懸濁させ、トリエチルアミン、ジフェニルリン酸アジド(以下、「DPPA」と称することがある)、ナトリウムチオメトキシドを加え還流下2時間撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、構造式(9)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(10)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(6)で表される化合物と、3級アミン、及びピリジン類の少なくともいずれかと、ジフェニルリン酸アジドとを反応させた後、前記反応物とナトリウムチオメトキシドとを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ピリジン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
前記3級アミン、及び前記ピリジン類は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記3級アミンは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記ピリジン類は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記3級アミン、及び前記ピリジン類の中でも、トリエチルアミンが好ましい。
なお、前記構造式(6)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(10)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(6)で表される化合物をTHFに懸濁させ、トリエチルアミン、DPPAを氷冷下で加え、更に還流下1時間撹拌する。そこへナトリウムチオメトキシドを加え、更に1時間撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、構造式(10)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(11)で表される化合物の製造方法としては、下記構造式(20)で表される化合物と、アルカリ金属のアルコキシド、及びアルカリ金属の水素化物の少なくともいずれかとを反応させた後、前記反応物と、チオシアン酸クロロメチルとを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アルカリ金属のアルコキシドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、リチウムt-ブトキシドなどが挙げられる。
前記アルカリ金属の水素化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。
前記アルカリ金属のアルコキシド、及び前記アルカリ金属の水素化物は、どちらか一方を使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記アルカリ金属のアルコキシドは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。また、前記アルカリ金属の水素化物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アルカリ金属のアルコキシド、及び前記アルカリ金属の水素化物の中でも、リチウムt-ブトキシド、水素化ナトリウムが好ましく、リチウムt-ブトキシドがより好ましい。
なお、前記構造式(14)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(15)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミンを加える。更に氷浴下で酸塩化物であるオクタノイルクロリドを滴下し、室温下で撹拌する。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄する。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(15)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(20)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(15)で表される化合物のジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウムを加え、110℃で1時間~2時間撹拌する。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加える。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出する。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンあるいはヘキサン/酢酸エチル=1:1の混合溶媒で洗浄する。洗浄後乾燥させ、構造式(20)で表される化合物を得えることができる。
前記構造式(11)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(20)で表される化合物をTHFに溶解させ、リチウムt-ブトキシドのTHF溶液を加え室温下で20分撹拌する。そこへ氷冷下、チオシアン酸クロロメチルを滴下し、更に室温下で2時間撹拌する。食塩水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(11)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(12)で表される化合物の製造方法としては、アセトニトリルの存在下で、下記構造式(11)で表される化合物と、ナトリウムチオメトキシドとを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
なお、前記構造式(11)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(12)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(11)で表される化合物とナトリウムチオメトキシドの混合物にアセトニトリルを加え室温下で20分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(12)で表される化合物を得ることができる。
前記構造式(13)で表される化合物の製造方法としては、アセトニトリルの存在下で、下記構造式(11)で表される化合物と、ナトリウムチオメトキシドとを反応させた後、前記反応物と、メチル化剤とを反応させる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
なお、前記構造式(11)で表される化合物は、上述の方法により好適に製造することができる。
前記構造式(13)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
前記構造式(11)で表される化合物とナトリウムチオメトキシドの混合物にアセトニトリルを加え室温下で20分間撹拌する。次いで、室温下でヨウ化メチルを加え更に30分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を芒硝乾燥後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(13)で表される化合物を得ることができる。
前記各化合物が、前記各構造式で表される構造を有するか否かは、適宜選択した各種の分析方法により確認することができ、例えば、前記質量分析法、前記紫外分光法、前記赤外分光法、前記プロトン核磁気共鳴分光法、前記炭素13核磁気共鳴分光法等の分析方法などが挙げられる。
<化合物含有組成物>
本発明の化合物含有組成物は、前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の成分を含む。
前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、薬理学的に許容され得る担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、添加剤、補助剤、水などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
前記化合物含有組成物は、前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物を含むため、優れた抗がん作用、優れた抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有し、安全性が高く、例えば、医薬組成物、抗がん剤、抗ヘリコバクター・ピロリ剤などに好適に利用可能である。
なお、前記化合物含有組成物は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記化合物含有組成物は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
本発明の抗がん剤は、前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の成分を含む。
前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記化合物含有組成物で記載したその他の成分と同様のものが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
前記抗がん剤は、前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物を含むため、優れた抗がん作用を有し、安全性が高く、胃がん、前立腺がん、肺がん、大腸がん、膵がん、乳がんなどの幅広いがんの予防剤又は治療剤として好適に利用可能である。これらの中でも、胃がん、大腸がんに特に好適に利用可能である。
なお、前記抗がん剤は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記抗がん剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
また、後述する試験例で示すように、本発明の前記構造式(1)から(13)で表される化合物は、正常間質細胞の存在下で、よりがん細胞の増殖を抑制することができる。
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の成分を含む。
前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記化合物含有組成物で記載したその他の成分と同様のものが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
前記抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、前記構造式(1)から(13)のいずれかで表される化合物を含むため、優れた抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有し、安全性が高く、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などのヘリコバクター・ピロリに起因する胃及び十二指腸障害の予防剤又は治療剤として好適に利用可能である。
なお、前記抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
また、前記抗ヘリコバクター・ピロリ剤を個体に投与することにより、ヘリコバクター・ピロリに起因する胃及び十二指腸障害の発生の予防、又はヘリコバクター・ピロリに起因する胃及び十二指腸障害を患う個体を治療することができる。したがって、本発明は、個体に、前記抗ヘリコバクター・ピロリ剤を投与することを特徴とする、ヘリコバクター・ピロリに起因する胃及び十二指腸障害の予防又は治療方法にも関する。
前記化合物含有組成物、抗がん剤、及び抗ヘリコバクター・ピロリ剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などが挙げられる。これらの剤型の前記化合物含有組成物、抗がん剤、及び抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、常法に従い製造することができる。
前記固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、錠剤、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤などが挙げられる。
前記固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、坐剤、パップ剤、プラスター剤などが挙げられる。
前記半固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、舐剤、チューインガム剤、ホイップ剤、ゼリー剤などが挙げられる。
前記半固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤、インヘラー剤、ナザールジェル剤などが挙げられる。
前記液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤などが挙げられる。
前記液剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤などが挙げられる。
前記化合物含有組成物、抗がん剤、及び抗ヘリコバクター・ピロリ剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、例えば、局所投与法、経腸投与法、非経口投与法などが挙げられる。
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬や薬剤の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でもヒトに好適に用いることができる。
なお、下記試験例のデータは、同様な結果が得られた2回又は3回の独立した実験の代表的なものである。統計解析は、スチューデントのt検定を用いた。
<構造式(3)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(3)で表される化合物を製造した。
アルゴン雰囲気下、アミノベンゾニトリル(15.0g、128mmol)を、無水テトラヒドロフラン(以下、「THF」と称することがある)300mLに溶解させ、氷浴下、臭化エチルマグネシウム(127mL、383mmol)を滴下した。室温で12時間撹拌させた後、10%塩酸水溶液(100mL)を氷浴下で滴下した。滴下終了後、水酸化ナトリウムを氷浴下で加え、pHを7に調整した。有機層を分離し、ジエチルエーテールで水層を抽出した。有機層を合わせ芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、構造式(14)で表される化合物(9.7g、51%)を得た。
前記構造式(14)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 黄色粉末
(2) 融点 : 42℃~43℃
(3) 分子式 : C9H11ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 150.0911 (M+H)+
計算値 150.0913 (C9H12ONとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3434, 3331, 1644, 1620
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 1.21(3H,q,J=7.3), 2.98(2H,q,J=7.3), 6.27(2H,br s), 6.62-6.67(2H,m), 7.25(1H,ddd,J=7.3, 5.0, 1.4), 7.76(1H,dd,J=8.7,1.4)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 8.70, 32.27, 115.70, 117.30, 117.84, 131.10, 134.05, 150.21, 203.33
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物(1当量)を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(2当量)を加えた。更に氷浴下で酸塩化物であるtrans-8-メチル-6-ノネノイルクロリド(1.1当量)を滴下し、室温下で撹拌させた。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(17)で表される化合物を得た。
前記構造式(17)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C19H27O2N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 324.1932 (M+Na)+
計算値 324.1934 (C19H27O2NNaとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3255, 2956, 2937, 1655, 969, 754
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.95(6H,d,J=6.8), 1.22(3H,t,J=7.1), 1.44(2H, m), 1.75(2H,m), 2.02(2H,m),2.22(1H, m), 2.44(2H,t,J=7.3), 3.07(2H,q,J=7.1), 5.37(2H,m), 7.09(1H,ddd,J=8.0, 7.3, 1.1), 7.53(1H,ddd,J=8.5, 7.3, 1.4), 7.92(1H,dd,J=8.0,1.4), 8.77(1H,dd,J=8.5, 1.1), 11.77(1H,br s)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 8.45, 22.64, 25.03, 29.17, 30.96, 32.21, 33.14, 38.66, 120.84, 121.38, 122.14, 126.50, 130.65, 134.84, 138.03, 141.06, 172.68, 205.36
前記構造式(17)で表される化合物(1当量)の1,4-ジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウム(3.0当量)を加え、110℃で1時間~2時間撹拌させた。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加えた。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出した。固体を吸引濾過し、水、ヘキサン、次いでヘキサン/酢酸エチル=1:1の混合溶媒の順で洗浄した。洗浄後乾燥させ、構造式(3)で表される化合物を得た。
前記構造式(3)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 178℃~181℃
(3) 分子式 : C19H25ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 284.2011 (M+H)+
計算値 284.2009 (C19H26ONとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3064, 2957, 2933, 1670, 1638, 1614, 1555, 1500, 1371, 1358, 1152, 1028, 998, 967, 756, 691
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(600MHz, CDCl3) :
δ= 0.95(6H,d,J=6.5), 1.44(2H, m), 1.69(2H,m), 2.01(2H,q,J=6.8), 2.15(3H,s), 2.21(1H,m), 2.70(2H,m), 5.27-5.32(1H,m), 5.36-5.39(1H,m), 7.28(1H,ddd,J=8.2, 5.8, 1.0), 7.32(1H,brd,J=8.2), 7.52(1H,ddd,J=8.2, 5.5, 1.4), 8.36(1H,dd,J=8.2, 1.4), 8.65(1H, br)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(150MHz, CDCl3) :
δ= 10.65, 22.64, 27.77, 29.22, 30.98, 32.09, 32.96, 115.72, 116.69, 123.00, 123.66, 126.14, 126.30, 131.25, 138.49, 138.78, 148.54, 178.16
<構造式(4)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(4)で表される化合物を製造した。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物(1当量)を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(2当量)を加えた。更に氷浴下で酸塩化物であるイソバレリルクロリド(1.1当量)を滴下し、室温下で撹拌させた。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(18)で表される化合物を得た。
前記構造式(18)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C14H19O2N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 256.1306 (M+Na)+
計算値 256.1308 (C14H19O2NNaとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3254, 2959, 1697, 1376, 754
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 1.01(6H,d,J=6.4), 1.22(3H,t,J=7.1), 2.24(1H,m), 2.31(2H,d,J=6.4), 3.07(2H,q,J=7.1), 7.10(1H,ddd,J=8.4, 6.8, 1.1), 7.53(1H,ddd,J=8.5, 6.8, 1.4), 7.93(1H,dd,J=8.0, 1.4), 8.78(1H,d,J=8.5), 11.75(1H,br s)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 8.45, 22.46, 26.20, 33.15, 48.09, 120.81, 121.38, 122.16, 130.59, 134.85, 141.02, 172.14, 205.40
前記構造式(18)で表される化合物(1当量)の1,4-ジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウム(3.0当量)を加え、110℃で1時間~2時間撹拌させた。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加えた。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出した。固体を吸引濾過し、水、ヘキサン、次いでヘキサン/酢酸エチル=1:1の混合溶媒の順で洗浄した。洗浄後乾燥させ、構造式(4)で表される化合物を得た。
前記構造式(4)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 240℃~244℃;
(3) 分子式 : C14H17ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 216.1385 (M+H)+
計算値 216.1383 (C14H18ONとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3059, 2956, 1636, 1609, 1554, 1505, 1369, 1359, 1189, 998, 762, 695
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) :
δ= 0.89(6H,d,J=6.6), 1.94(3H,s), 1.99(1H,m), 2.53(2H,d,J=7.5), 7.18(1H,ddd,J=8.2, 6.6, 1.4), 7.46(1H,d,J=8.2), 7.52(1H,ddd,J=8.2, 6.6, 1.4), 8.01(1H,dd,J=8.2, 1.1), 11.23(1H,br s)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, DMSO-d6) :
δ= 11.03, 22.28, 28.30, 114.68, 117.74, 122.39, 123.00, 125.18, 131.08, 139.33, 148.76, 176.43
<構造式(8)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(8)で表される化合物を製造した。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物(1当量)を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(2当量)を加えた。更に氷浴下で酸塩化物であるシンナモイルクロリド(1.1当量)を滴下し、室温下で撹拌させた。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(19)で表される化合物を得た。
前記構造式(19)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 109℃~111℃
(3) 分子式 : C18H17O2N
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 302.1151 (M+Na)+
計算値 302.1152 (C18H17O2NNaとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3223, 3023, 1677, 1653, 751, 727
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 1.25(3H,t,J=7.1), 3.11(2H,q,J=7.1), 6.65(1H,d,J=15.5), 7.13(1H,ddd,J=8.0, 7.1, 1.1), 7.36-7.44(3H,m), 7.56-7.62(3H,m), 7.76(1H,d,J=15.5), 7.96(1H,dd,J=8.0, 1.4), 8.91(1H,dd,J=8.5, 1.4), 12.10(1H,br s)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 8.43, 33.15, 121.06, 121.47, 122.09, 122.41, 128.07, 128.83, 129.95, 130.69, 134.66, 134.93, 141.25, 142.25, 164.85, 205.56
前記構造式(19)で表される化合物(1当量)の1,4-ジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウム(3.0当量)を加え、110℃で1時間~2時間撹拌させた。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加えた。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出した。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンの順で洗浄した。洗浄後乾燥させ、構造式(8)で表される化合物を得た。
前記構造式(8)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 黄色粉体
(2) 融点 : >260℃
(3) 分子式 : C18H15ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 284.1046 (M+Na)+
計算値 284.1046 (C18H15ONNaとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3064, 2938, 1628, 1570, 1507, 1387, 1359, 1187, 965, 755, 690
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) :
δ= 2.13(3H,s), 7.21(1H,ddd,J=8.5, 6.8, 1.1), 7.32-7.50(5H,m), 7.55-7.59(1H,m), 7.67-7.72(3H,m), 8.03(1H,dd,J=8.2, 1.4), 11.20(1H,s)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, DMSO-d6) :
δ= 10.66, 115.68, 118.18, 121.14, 122.55, 123.13, 125.14, 127.57, 129.16, 129.30, 131.61, 135.11, 135.94, 139.75, 143.14, 176.76
<構造式(5)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(5)で表される化合物を製造した。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物(1当量)を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(2当量)を加えた。更に氷浴下で酸塩化物であるノナノイルクロリド(1.1当量)を滴下し、室温下で撹拌させた。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(16)で表される化合物を得た。
前記構造式(16)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C18H27O2N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 312.1933 (M+Na)+
計算値 312.1934 (C18H27O2NNaとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3255, 2953, 2928, 1698, 754
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.6), 1.20-1.41(13H, m), 1.74(2H, m), 2.43(2H,t,J=7.6), 3.08(2H,q,J=7.3), 7.09(1H,ddd,J=8.0, 7.3, 1.1), 7.53(1H, ddd,J=8.5, 7.3, 1.6), 7.93(1H,dd,J=8.0,1.6), 8.77(1H,dd,J=8.5, 1.1), 11.76(1H, br s)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 8.54, 14.07, 22.63, 25.55, 29.14, 29.22, 29.28, 31.87, 33.20, 38.80, 120.85, 121.96, 122.12, 130.57, 134.84, 141.08, 172.80, 205.37
前記構造式(16)で表される化合物(1当量)の1,4-ジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウム(3.0当量)を加え、110℃で1時間~2時間撹拌させた。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加えた。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出した。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンで洗浄した。洗浄後乾燥させ、構造式(21)で表される化合物を得た。
前記構造式(21)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 228℃~231℃
(3) 分子式 : C18H25ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 272.2010 (M+H)+
計算値 272.2009 (C18H26ONとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3059, 2952, 2923, 1638, 1607, 1555, 1500, 1190, 998, 754, 693
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) :
δ= 0.80 (3H,t,J=6.6), 1.19-1.35(10H,m), 1.59(2H,m), 1.94(3H,s), 2.62(2H,t,J=7.5), 7.18(1H,dd,J=8.2, 6.6), 7.45(1H,d,J=8.0), 7.51(1H,ddd,J=8.2, 6.7, 1.4), 8.00(1H,dd,J=8.0, 1.4), 11.31(1H,br s)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, DMSO-d6) :
δ= 10.48, 14.15, 22.26, 28.49, 28.80, 28.92, 29.04, 31.43, 31.84, 113.87, 117.73, 122.39, 123.06, 125.18, 131.05, 139.36, 149.82, 176.39
アルゴン雰囲気下、前記構造式(21)で表される化合物(800mg、2.95mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、リチウムt-ブトキシドのTHF溶液(4.4mL、4.42mmol)を加え室温下で20分間撹拌させた。次いでメチルブロモ酢酸(1.4mL、14.7mmol)を加え更に還流下12時間撹拌させた。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(5)で表される化合物(780mg、76%)を得た。
前記構造式(5)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H29O3N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 344.2222 (M+H)+
計算値 344.2220 (C21H30O3Nとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2953, 2922, 1743, 1635, 1617, 1558, 1507, 1214, 994, 760, 688
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.89(3H,t,J=6.6), 1.21-1.51(10H,m), 1.60(2H,m), 2.22(3H,s), 2.74(2H,br), 3.80(3H,s), 4.90(2H,s), 7.20(1H,d,J=8.7), 7.33(1H,ddd,J=8.0, 6.8, 0.7), 7.58(1H,ddd,J=8.7, 7.1, 1.6), 8.47(1H,dd,J=8.0, 1.6)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.65, 14.06, 22.60, 28.06, 29.13, 29.17, 29.75, 30.93, 31.75, 48.47, 53.01, 114.19, 117.55, 123.11, 124.79, 127.30, 131.89, 140.66, 150.66, 168.69, 177.39
<構造式(6)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(6)で表される化合物を製造した。
前記構造式(5)で表される化合物(890mg、2.59mmol)をエタノール(以下、「EtOH」と称することがある。5mL)とTHF(5mL)の混合溶媒に溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え室温下で2時間撹拌させた。氷浴下1N塩酸を加えpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去させ、構造式(6)で表される化合物(530mg、62%)を得た。
前記構造式(6)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 161℃~163℃
(3) 分子式 : C20H27O3N
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 330.2063 (M+H)+
計算値 330.2064 (C20H28O3Nとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2955, 2925, 2853, 1725, 1635, 1593, 1506, 1191, 976, 760, 689
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.4), 1.20-1.65(12H,m), 2.19(3H,s), 2.80(2H,br), 4.98(2H,br), 7.26(1H,t,J=8.0), 7.42(1H,d,J=8.7), 7.54(1H,ddd,J=8.7, 6.8, 1.1), 8.39(1H,dd,J=8.0, 1.1)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.91, 14.06, 22.68, 27.85, 29.12, 29.78, 31.26, 31.73, 49.71, 115.46, 117.21, 123.86, 123.94, 126.69, 132.47, 140.53, 154.22, 169.35, 176.57
<構造式(1)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(1)で表される化合物を製造した。
前記構造式(21)(100mg、0.37mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(以下、「DMF」と称することがある。5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)、メチルブロモ酢酸(53.0mL、0.56mmol)を加え80℃で12時間撹拌させた。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(1)で表される化合物(83.0mg、66%)を得た。
前記構造式(1)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H29O3N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 344.2221 (M+H)+
計算値 344.2220 (C21H30O3Nとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2953, 2925, 2854, 1765, 1618, 1596, 1437, 1123, 968, 768, 680
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.6), 1.20-1.48(10H,m), 1.71(2H,m), 2.43(3H,s), 2.95(2H,m), 3.86(3H,s), 4.62(2H,s), 7.47(1H,ddd,J=8.2, 6.8, 1.1), 7.62(1H,ddd,J=8.4, 6.8, 1.3), 8.00(1H,d,J=8.4), 8.05(1H,d,J=8.2)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.90, 14.08, 22.63, 28.99, 29.23, 29.49, 29.86, 31.83, 37.02, 52.32, 70.26, 120.85, 120.73, 121.39, 121.76, 125.73, 128.82, 128.85, 147.84, 159.03, 164.32, 168.95
<構造式(2)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(2)で表される化合物を製造した。
前記構造式(1)で表される化合物(80.0mg、0.233mmol)をEtOH(1mL)とTHF(1mL)の混合溶媒に溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え室温下で2時間撹拌させた。氷浴下1N塩酸を加えpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去させ、構造式(2)で表される化合物(68.2mg、88%)を得た。
前記構造式(2)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 59℃~62℃
(3) 分子式 : C20H27O3N
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 330.2064 (M+H)+
計算値 330.2064 (C20H28O3Nとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2927, 2855, 2713, 1736, 1642, 1589, 1227, 1181, 1078, 764, 724
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(600MHz, Methanol-d4) :
δ= 0.88(3H,t,J=6.8), 1.25-1.41(8H,m),1.50(2H,m), 1.78(2H,m), 2.54(3H,s), 3.15(2H,t,m), 4.92(2H,s), 7.54(1H,ddd,J=8.2, 7.2, 1.0), 7.92(1H,ddd,J=8.5, 6.8, 1.0), 8.07(1H,brd,J=8.5), 8.42(1H,brd,J=8.2)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(150MHz, Methanol-d4) :
δ= 12.23, 14.40, 23.67, 29.93, 30.27, 30.34, 30.74, 32.97, 35.07, 72.72, 122.81, 123.71, 123.85, 124.62, 129.16, 133.85, 142.14, 164.30, 167.46, 171.91
<構造式(7)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(7)で表される化合物を製造した。
前記構造式(21)で表される化合物(50.0mg、0.184mmol)をTHF(1.0mL)に溶解させ、リチウムt-ブトキシド(29.4mg、0.37mmol)を加え室温下で20分撹拌させた。次いでシアン化臭素(0.6mL、1.84mmol)を加え室温下で2時間撹拌させた。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(7)で表される化合物(34.0mg、62%)を得た。
前記構造式(7)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C19H24ON2
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 297.1961 (M+H)+
計算値 297.1961 (C19H25ON2として)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2961, 2926, 2853, 2237, 1628, 1576, 1470, 1292, 1191, 761, 693
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.8), 1.20-1.50(10H,m), 1.71(2H,m), 2.15(3H,s), 2.93(2H,m), 7.47(1H,m), 7.73(2H,m), 8.33(1H,ddd,J=8.0, 0.92, 1.1)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.20, 14.05, 22.59, 28.00, 29.07, 29.11, 29.42, 31.73, 31.80, 106.42, 116.28, 120.30, 123.35, 126.23, 127.08, 133.34, 137.25, 146.10, 177.31
<構造式(9)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(9)で表される化合物を製造した。
前記構造式(6)で表される化合物(100mg、0.30mmol)をTHF(5mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(50.8mL、0.36mmol)、ジフェニルリン酸アジド(以下、「DPPA」と称することがある。72.0mL、0.33mmol)、ナトリウムチオメトキシド(23.0mg、0.334mmol)を加え還流下2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、構造式(9)で表される化合物(39.3mg、36%)を得た。
前記構造式(9)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H29O2NS
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 360.1994 (M+H)+
計算値 360.1992 (C21H30O2NSとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2924, 2852, 1687, 1614, 1594, 1542, 1193, 1028, 757, 558
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.88(3H,t,J=6.4), 1.20-1.50(10H,m), 1.60(2H,br), 2.23(3H,s), 2.33(3H,s), 2.51-2.99(2H,br), 5.01(2H,br), 7.21(1H,d,J=8.7), 7.34(1H,dd,J=8.0、6.6), 7.58(1H,ddd,J=8.7, 6.6, 1.4), 8.47(1H,dd,J=8.0, 1.4)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.38, 11.68, 14.06, 22.60, 28.16, 29.13, 29.16, 29.75, 31.03, 31.74, 55.95, 114.61, 117.94, 123.32, 127.29, 131.97,132.02, 140.73, 150.65, 177.49, 196.82
<構造式(10)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(10)で表される化合物を製造した。
前記構造式(6)で表される化合物(100mg、0.30mmol)をTHF(5mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(50.8mL、0.365mmol)、DPPA(72.0mL、0.33mmol)を氷冷下で加え、更に還流下1時間撹拌した。そこへナトリウムチオメトキシド(23.0mg、0.33mmol)を加え、更に1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、構造式(10)で表される化合物(48.6mg、43%)を得た。
前記構造式(10)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C21H30O2N2S
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 397.1921 (M+Na)+
計算値 397.1920 (C21H30O2N2NaSとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3169, 2955, 2927, 1671, 1615, 1595, 1556, 1492, 1195, 1084, 760, 651
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(600MHz, CDCl3) :
δ= 0.89(3H,t,J=6.7), 1.22-1.45(15H,m), 2.45(2H,br), 2.46(3H,s), 5.67(2H,br), 7.24(1H,ddd,J=7.9, 6.8, 1.0), 7.49(1H,d,J=8.6), 7.59(1H,ddd,J=8.6, 6.8, 1.4), 8.26(1H,dd,J=7.9, 1.4), 8.78(1H,br)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(150MHz, CDCl3) :
δ= 11.05, 12.22, 14.02, 22.59, 28.48, 29.11, 29.16, 29.73, 30.73, 31.77, 52.58, 115.46, 117.00, 123.24, 124.37, 126.89, 132.32, 139.56, 151.60, 168.61, 177.27
<構造式(11)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(11)で表される化合物を製造した。
アルゴン雰囲気下、前記構造式(14)で表される化合物(1当量)を塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(2当量)を加えた。更に氷浴下で酸塩化物であるオクタノイルクロリド(3.0当量)を滴下し、室温下で撹拌させた。0.1N塩酸で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、構造式(15)で表される化合物を得た。
前記構造式(15)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 無色油状物
(2) 分子式 : C17H25O2N
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 298.1777 (M+Na)+
計算値 298.1778 (C17H25O2NNaとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3255, 2954, 2928, 1698, 754
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.87(3H,t,J=6.6), 1.20-1.41(11H,m), 1.74(2H,m), 2.43(2H,t,J=7.5), 3.08(2H,q,J=7.1), 7.09(1H,ddd,J=8.2, 7.1, 1.4), 7.53(1H,ddd,J=8.4, 7.1, 1.4), 7.92(1H,dd,J=8.2, 1.4), 8.77(1H,dd,J=8.4, 1.4), 11.65(1H, br)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 8.44, 14.05, 22.59, 25.53, 28.98, 29.16, 31.67, 33.13, 38.78, 120.83, 121.37, 122.11, 130.56, 134.82, 141.06, 172.78, 205.36
前記構造式(15)で表される化合物(1当量)のジオキサン0.1M溶液に水酸化ナトリウム(3.0当量)を加え、110℃で1時間~2時間撹拌させた。反応溶液を室温まで戻し、水を加え、更に1N塩酸をpHが7になるまで加えた。更に、ヘキサンを加え超音波をかけると固体が析出した。固体を吸引濾過し、水、ヘキサンで洗浄した。洗浄後乾燥させ、構造式(20)で表される化合物を得た。
前記構造式(20)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 228℃~231℃
(3) 分子式 : C17H23ON
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 258.1853 (M+H)+
計算値 258.1852 (C17H24ONとして)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りであった。
νmax(KBr)cm-1 : 3061, 2954, 2925, 1637, 1608, 1556, 1504, 1188, 998, 754, 692
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, Methanol-d4) :
δ= 0.88(3H,t,J=6.6), 1.30-1.46(8H,m), 1.65-1.73(2H,m), 2.14(3H,s), 2.78(2H,t,J=7.7), 7.32(1H,t,J=8.1), 7.52(1H,d,m), 7.61(1H,m), 8.21(1H,d,J=8.2)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, Methanol-d4) :
δ= 10.84, 14.40, 23.68, 29.99, 30.16, 30.54, 32.91, 33.45, 116.16, 118.67, 124.38, 124.51, 126.15, 132.65, 140.55, 153.37, 179.53
アルゴン雰囲気下、前記構造式(20)で表される化合物(1.0g、3.89mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、リチウムt-ブトキシドのTHF溶液(5.8mL、5.80mmol)を加え室温下で20分撹拌させた。そこへ氷冷下、チオシアン酸クロロメチル(6.7mL、38.9mmol)を滴下し、更に室温下で2時間撹拌させた。食塩水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(11)で表される化合物(330mg、26%)を得た。
前記構造式(11)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 黄色油状物
(2) 分子式 : C19H24ON2S
(3) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 329.1682 (M+H)+
計算値 329.1682 (C19H25ON2Sとして)
(4) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2961, 2926, 2853, 2237, 1628, 1576, 1470, 1292, 1191, 987, 761, 693
(5) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.90(3H,t,J=6.6), 1.23-1.71(10H, m), 2.19(3H,s), 2.84(2H,m), 5.71(2H,s), 7.38(1H,ddd,J=8.0,6.8,0.9), 7.46(1H,d,J=8.7), 7.68(1H,ddd,J=8.7, 6.8, 1.6), 8.45(1H,dd,J=8.0, 1.6)
(6) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.60, 14.05, 22.56, 28.59, 28.88, 29.76, 30.55, 31.66, 56.26, 114.42, 118.19, 123.83, 124.60, 127.31, 132.41, 139.86, 141.68, 149.60, 177.64
<構造式(12)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(12)で表される化合物を製造した。
前記構造式(11)で表される化合物(100mg、0.30mmol)とナトリウムチオメトキシド(23.4mg、0.33mmol)の混合物にアセトニトリル(1.5mL)を加え室温下で20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(12)で表される化合物(31.7mg、27%)を得た。
前記構造式(12)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 黄色粉体
(2) 融点 : 167℃~170℃;
(3) 分子式 : C20H28ON2S2
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 399.1534 (M+Na)+
計算値 399.1535 (C20H28ON2NaS2として)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 3119, 2958, 2918, 2850, 1619, 1598, 1538, 1282, 1199, 1105, 938, 764, 688
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.86(3H,t,J=6.6), 1.21-1.50(13H,m), 2.22-2.58(2H,br), 2.76(3H,s), 5.68-6.41(2H,br), 7.22(1H,t,J=7.8), 7.44(1H,d,J=8.7), 7.59(1H,ddd,J=8.7, 7.8, 1.1), 8.15(1H,d,J=7.8), 10.09(1H, br)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 10.74, 14.02, 18.01, 22.53, 28.29, 28.77, 29.64, 30.85, 31.59, 58.21, 115.93, 116.84, 123.54, 123.91, 126.35, 132.65, 139.39, 152.23, 177.13, 199.84
<構造式(13)で表される化合物の製造>
以下のようにして、化学合成により、前記構造式(13)で表される化合物を製造した。
前記構造式(11)で表される化合物(50.0mg、0.15mmol)とナトリウムチオメトキシド(10.6mg、0.15mmol)の混合物にアセトニトリル(1.5mL)を加え室温下で20分間撹拌した。次いで、室温下でヨウ化メチル(8.5mL、0.17mmol)を加え更に30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝乾燥後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、構造式(13)で表される化合物(30.6mg、51%)を得た。
前記構造式(13)で表される化合物の物理化学的性質としては、次の通りであった。
(1) 外観 : 白色粉体
(2) 融点 : 92℃~94℃
(3) 分子式 : C21H30ON2S2
(4) 高分解能質量分析(HRESI-MS)(m/z) :
実験値 413.1689 (M+Na)+
計算値 413.1692 (C21H30ON2NaS2として)
(5) 赤外線吸収スペクトル :
KBr錠剤法で測定した赤外線吸収のピークは、以下の通りである。
νmax(KBr)cm-1 : 2958, 2922, 2852, 1618, 1595, 1566, 1492, 1370, 1277, 1192, 1004, 769, 700
(6) プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) :
δ= 0.89(3H,t,J=6.8), 1.24-1.50(8H,m), 1.64(2H,m), 2.22(3H,s), 2.28(3H,s), 2.71(3H,s), 2.77(2H,m), 5.60(2H,s), 7.31(2H,m), 7.55(1H,ddd,J=8.4, 7.1, 1.6), 8.46(1H,dd,J=8.0, 1.6)
(7) 炭素13核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CDCl3) :
δ= 11.50, 14.06, 14.75, 15.03, 22.61, 28.28, 28.92, 29.83, 30.66, 31.76, 63.75, 115.84, 116.97, 122.77, 124.81, 126.75, 131.27, 141.06, 151.35, 161.39, 177.54
前記製造例1から13で得られた構造式(1)から(13)で表される化合物のIn vitroの抗がん活性を以下のようにして試験した。
-細胞の調製-
ヒト胃がん細胞MKN-74(理研セルバンク)を、10%FBS(GIBCO社製)、100units/mLのペニシリンG(Invitrogen社製)、100μg/mLのストレプトマイシン(Invitrogen社製)を添加したDMEMで、37℃、5% CO2で培養した。
前記がん細胞に、Green fluorescence protein(GFP)発現ベクターpEGFP-C1(BD Biosciences社製)を、Lipofectamine試薬(Invitrogen社製)を用いて遺伝子導入し、安定的にGFPを発現した細胞をクローニングした。
ヒト胃由来の正常間質細胞Hs738((CRL-7869)、ATCC)は、10%FBS、100units/mLのペニシリンG(Invitrogen社製)、100μg/mLのストレプトマイシン(Invitrogen社製)、5μg/mLのインスリン、5μg/mLのトランスフェリン(和光純薬工業社製)、1.4μMのヒドロコルチゾン(Sigma社製)、5mg/mLのbasic-FGF(Pepro Tech社製)を添加したDMEMで、37℃、5% CO2で培養した。
前記ヒト胃由来の正常間質細胞Hs738を、1%透析血清、5μg/mLのインスリン、5μg/mLのトランスフェリン(和光純薬工業社製)、1.4μMのヒドロコルチゾン(Sigma社製)を含むDMEMで5×104個/mLに分散させ、96ウェルプレートに0.1mL/ウェルずつ撒き、各評価サンプル(構造式(1)から(13)で表される化合物)を各濃度で加え、37℃、5% CO2で2日間培養した。
次に、前記ヒト胃がん細胞MKN-74を、DMEMで5×105個/mLに分散させ、前記ヒト胃由来の正常間質細胞Hs738を培養したプレートに、10μL/ウェルずつ撒き、更に37℃、5% CO2で3日間共培養した。
1%透析血清、5μg/mLのインスリン、5μg/mLのトランスフェリン(和光純薬工業社製)、1.4μMのヒドロコルチゾン(Sigma社製)を含むDMEMのみを96ウェルプレートに0.1mL/ウェルずつ撒き、各評価サンプル(構造式(1)から(13)で表される化合物)を各濃度で加え、37℃、5% CO2で2日間維持した。
次に、前記ヒト胃がん細胞MKN-74を、DMEMで5×105個/mLに分散させ、前記プレートに、10μL/ウェルずつ撒き、更に37℃、5% CO2で3日間共培養した。
前記共培養試験、及び単独培養試験における細胞増殖率の測定は、以下のようにして行った。
前記プレートのウェルから培地を除去し、細胞溶解液(10mM Tris-HCl[pH 7.4]、150mM NaCl、0.9mM CaCl2、1% Triton X-100)を0.1mL/ウェルずつ加え細胞を溶解し、GFPの蛍光強度を、励起波長485nm、蛍光波長538nmで測定し、下記式から、細胞増殖率を算出した。前記細胞増殖率の結果から、IC50を算出した結果を表1に示した。
細胞増殖率(%)=(評価サンプルありの蛍光強度/評価サンプルなしの蛍光強度)×100
前記製造例で得られた構造式(2)で表される化合物、及び構造式(13)で表される化合物のIn vivoの抗がん活性を以下のようにして試験した。
BALB/c nu/nuヌードマウス(雌、5週齢、チャールズリバー社製)をSPF条件下にて飼育した。
培養したヒト胃がん細胞MKN-74をトリプシン処理し、培養ディッシュから剥がした前記ヒト胃がん細胞MKN-74(8×106個)を0.3mLの10%FBSを含むDMEMに分散し、0.5mLのgrowth factor-reduced Matrigel(BD Biosciences社製)と混合した。
前記混合した細胞液0.1mL(がん細胞1×106個)を前記マウスの左鼠脛部に皮下接種した。
前記構造式(2)で表される化合物、又は構造式(13)で表される化合物を静脈内に所定の期間投与し、皮下にできた腫瘍を切り出し、その重量を測定した。なお、前記構造式(2)で表される化合物、又は構造式(13)で表される化合物の投与量は、投与日あたりの量として、12.5mg/kgとした。
また、腫瘍体積は、前記非特許文献1を参照し、以下の式から算出した。
腫瘍体積(mm3)=(長径×短径2)/2
なお、対照として、構造式(2)で表される化合物、又は構造式(13)で表される化合物に代えて、生理食塩水を投与したもの(vehicle)も同様にして試験した。
試験例2-1において、ヒト胃がん細胞MKN-74を単独で使用していた点を、ヒト胃がん細胞MKN-74及びヒト胃由来の正常間質細胞Hs738とした以外は、試験例2-1と同様にして試験した。
なお、細胞液、及びマウスへの細胞液の接種は、以下のようにして行った。
培養したヒト胃がん細胞MKN-74及びヒト胃由来の正常間質細胞Hs738のそれぞれについて、トリプシン処理し、培養ディッシュから剥がした。前記ヒト胃がん細胞MKN-74(8×106個)と、前記ヒト胃由来の正常間質細胞Hs738(8×106個)とを0.3mLの10%FBSを含むDMEMに分散し、0.5mLのgrowth factor-reduced Matrigel(BD Biosciences社製)と混合した。
前記混合した細胞液0.1mL(がん細胞1×106個、及び間質細胞1×106個の混合)を前記マウスの左鼠脛部に皮下接種した。
図1Aは、前記試験例2-1における腫瘍体積の変化を示し、図1Bは、前記試験例2-1における腫瘍重量(腫瘍接種から21日目)を示し、図1Cは、前記試験例2-2における腫瘍体積の変化を示し、図1Dは、前記試験例2-2における腫瘍重量(腫瘍接種から21日目)を示す。
図1A、及び図1C中、「○」は、「vehicle」の結果を示し、「●」は、「構造式(2)で表される化合物の投与量が12.5mg/kg」の結果を示し、「□」は、「構造式(13)で表される化合物の投与量が12.5mg/kg」の結果を示す。また、図1A、及び図1C中、「矢印」は、構造式(2)で表される化合物、又は構造式(13)で表される化合物を投与した日を示す。
図1B、及び図1D中、「白」は、「vehicle」の結果を示し、「黒」は、「構造式(2)で表される化合物の投与量が12.5mg/kg」の結果を示し、「グレー」は、「構造式(13)で表される化合物の投与量が12.5mg/kg」の結果を示す。
図1Aから図1D中の値は、マウス5匹の平均値と標準偏差(SD)を表し、*は、P<0.05、**は、P<0.01を示す。
一方、ヒト胃由来の間質細胞Hs738と一緒に移植した腫瘍では、構造式(13)で表される化合物 12.5mg/kgの静脈内投与によって有意に抑制された。
ICRマウス(雌、4週齢、チャールズリバー社製)をSPF条件下にて飼育した。
評価サンプルとして、前記構造式(1)から(13)で表される化合物を静脈内投与し、2週間マウスを観察した。2週間の観察期間中、死亡あるいは重篤な毒性が認められた投与量の2分の1量を本実験における最大耐容量(MTD)とした。結果を表2に示した。
前記製造例で得られた構造式(2)で表される化合物、構造式(3)で表される化合物、構造式(4)で表される化合物、構造式(5)で表される化合物、構造式(6)で表される化合物、構造式(8)で表される化合物、構造式(11)で表される化合物、構造式(12)で表される化合物、及び構造式(13)で表される化合物の抗菌活性を以下のようにして試験した。
なお、比較として、クラリスロマイシン(Clarithromycin)、及びアンピシリン(ABPC)についても同様に試験した。
前記各化合物のヘリコバクター・ピロリ菌に対する最小発育阻害濃度(MIC)の測定を行った。
Helicobacter pylori JCM12093株、及びH. pylori JCM12095株を、HP培地(ブレインハートインフュージョンブロス培地(ベクトン・ディッキンソン社製)に10%ウシ胎仔血清(ライフテクノロジー社製)を添加)で37℃、微好気培養条件下(微好気条件(N2:O2:CO2=85:5:10))で144時間静置培養した。培養終了後、培養液をHP培地で懸濁し、ヘリコバクター・ピロリ菌が2×106CFU/mL~9×106CFU/mLになるよう希釈した。
各試験サンプル(前記各化合物、クラリスロマイシン、アンピシリン)は、HP培地でそれぞれ256mg/Lに調製した。ここから、2倍段階希釈を行い、0.0078mg/Lまで15段階の希釈を行った。
前記各濃度の試験サンプルを含むHP培地50μL/ウェルに、前記の希釈した各菌液をそれぞれ50μL/ウェル添加し、37℃、微好気培養条件下(微好気条件(N2:O2:CO2=85:5:10))で144時間静置培養した。
培養終了後、各菌の増殖の有無を濁度にて目視して判定し、各菌株のMICを求めた。結果を表3に示した。
前記各化合物の黄色ブドウ球菌及び大腸菌に対する最小発育阻害濃度(MIC)の測定を行った。
Staphylococcus aureus FDA209P株、及びEscherichia coli K-12株を、普通ブイヨン培地(ポリペプトン(日本製薬社製)1%、細菌用魚エキス(極東製薬工業社製)1%、塩化ナトリウム0.2%)で、37℃で一晩振盪培養した。培養終了後、普通ブイヨン培地で、各細菌が2×106CFU/mL~9×106CFU/mLになるよう希釈した。
各試験サンプル(前記各化合物、クラリスロマイシン、アンピシリン)は、普通ブイヨン培地でそれぞれ256mg/Lに調製した。ここから、2倍段階希釈を行い、0.125mg/Lまで11段階の希釈を行った。
前記各濃度の試験サンプルを含む普通ブイヨン培地50μL/ウェルに、前記の希釈した各菌液をそれぞれ50μL/ウェル添加し、37℃で一晩静置培養した。
培養終了後、各菌の増殖の有無を濁度にて目視して判定し、各菌株のMICを求めた。結果を表3に示した。
前記各化合物の腸球菌に対する最小発育阻害濃度(MIC)の測定を行った。
Enterococcus faecalis JCM5803株を、ハートインフュージョンブロス培地(ベクトン・ディッキンソン社製)で、37℃で一晩振盪培養した。培養終了後、ハートインフュージョンブロス培地で希釈し、各細菌が2×104CFU/mL~9×104CFU/mLになるよう希釈した。
各試験サンプル(前記各化合物、クラリスロマイシン、アンピシリン)は、ハートインフュージョンブロス培地でそれぞれ256mg/Lに調製した。ここから、2倍段階希釈を行い、0.125mg/Lまで11段階の希釈を行った。
前記各濃度の試験サンプルを含むハートインフュージョンブロス培地50μL/ウェルに、前記の希釈した各菌液をそれぞれ50μL/ウェル添加し、37℃で18時間静置培養した。
培養終了後、菌の増殖の有無を濁度にて目視して判定し、菌株のMICを求めた。結果を表3に示した。
前記各化合物のインフルエンザ菌に対する最小発育阻害濃度(MIC)の測定を行った。
Haemophilus influenzae T-196株、及びH. influenzae ARD476株を、HI培地(Muller Hinton培地(ベクトン・ディッキンソン社製)に5%フィルズエンリッチメント(ベクトン・ディッキンソン社製)を添加)で、37℃、5%炭酸ガス含有好気条件下で一晩静置培養した。
培養終了後、培養液をHI培地で懸濁し、各インフルエンザ菌が2×106CFU/mL~9×106CFU/mLになるよう希釈した。
各試験サンプル(前記各化合物、クラリスロマイシン、アンピシリン)は、HI培地でそれぞれ256mg/Lに調製した。ここから、2倍段階希釈を行い、0.125mg/Lまで11段階の希釈を行った。
前記各濃度の試験サンプルを含むHI培地50μL/ウェルに、前記の希釈した各菌液をそれぞれ50μL/ウェル添加し、37℃、5%炭酸ガス含有好気条件下で18時間静置培養した。
培養終了後、各菌の増殖の有無を濁度にて目視して判定し、各菌株のMICを求めた。結果を表3に示した。
一方、前記各化合物は、他の一般的な感染症原因菌に対しては弱い抗菌活性であった。
Claims (15)
- 請求項1に記載の化合物を含むことを特徴とする化合物含有組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含むことを特徴とする抗がん剤。
- 請求項1に記載の化合物を含むことを特徴とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17001878.2A EP3336081B1 (en) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | Novel compound, production method therefor, and use of said compound |
CN201480023381.3A CN105189459B (zh) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | 化合物及其制造方法、以及其用途 |
ES14757424.8T ES2664023T3 (es) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | Nuevo compuesto, su procedimiento de producción y uso de dicho compuesto |
US14/770,492 US9617217B2 (en) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | Compound, production method therefor, and use of said compound |
JP2015502904A JP6326040B2 (ja) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | 新規化合物及びその製造方法、並びにその用途 |
EP14757424.8A EP2963020B1 (en) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | Novel compound, production method therefor, and use of said compound |
US15/446,769 US9850211B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-03-01 | Compound, production method therefor, and use of said compound |
US15/817,090 US10202347B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-11-17 | Compound, production method therefor, and use of said compound |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013-035732 | 2013-02-26 | ||
JP2013035732 | 2013-02-26 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
US14/770,492 A-371-Of-International US9617217B2 (en) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | Compound, production method therefor, and use of said compound |
US15/446,769 Continuation US9850211B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-03-01 | Compound, production method therefor, and use of said compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2014132904A1 true WO2014132904A1 (ja) | 2014-09-04 |
Family
ID=51428171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2014/054268 WO2014132904A1 (ja) | 2013-02-26 | 2014-02-24 | 新規化合物及びその製造方法、並びにその用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9617217B2 (ja) |
EP (3) | EP3336080A1 (ja) |
JP (1) | JP6326040B2 (ja) |
CN (3) | CN105189459B (ja) |
ES (1) | ES2664023T3 (ja) |
WO (1) | WO2014132904A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105189459B (zh) * | 2013-02-26 | 2017-06-13 | 公益财团法人微生物化学研究会 | 化合物及其制造方法、以及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1072442A (ja) * | 1996-06-06 | 1998-03-17 | Pfizer Inc | 抗生物質キノロン類およびナフチリドン類ならびに誘導体 |
US5942619A (en) | 1995-09-29 | 1999-08-24 | Pfizer Inc. | Quinolone compounds for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori |
JP2001097866A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-04-10 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0374765B1 (en) * | 1988-12-17 | 1994-06-22 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | 2,3-Disubstituted-4-hydroxyquinoline derivatives and process for preparing the same |
DE69030030T2 (de) * | 1989-07-07 | 1997-06-26 | Meiji Seika Co | 4-Acyloxychinolin-Derivate und diese enthaltende insektizide und akarizide Mittel |
GB9023289D0 (en) * | 1990-10-25 | 1990-12-05 | Ici Plc | Herbicides |
EP0992241B1 (en) * | 1997-05-16 | 2003-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Medicinal compositions against helicobacter pylori |
DE10348023A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Imtm Gmbh | Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
GB0722055D0 (en) * | 2007-11-09 | 2007-12-19 | Argenta Discovery Ltd | Compounds |
CN105189459B (zh) * | 2013-02-26 | 2017-06-13 | 公益财团法人微生物化学研究会 | 化合物及其制造方法、以及其用途 |
-
2014
- 2014-02-24 CN CN201480023381.3A patent/CN105189459B/zh active Active
- 2014-02-24 US US14/770,492 patent/US9617217B2/en active Active
- 2014-02-24 CN CN201611244722.7A patent/CN106966970B/zh active Active
- 2014-02-24 JP JP2015502904A patent/JP6326040B2/ja active Active
- 2014-02-24 CN CN201611251056.XA patent/CN106699653B/zh active Active
- 2014-02-24 ES ES14757424.8T patent/ES2664023T3/es active Active
- 2014-02-24 EP EP17001877.4A patent/EP3336080A1/en not_active Withdrawn
- 2014-02-24 EP EP14757424.8A patent/EP2963020B1/en active Active
- 2014-02-24 EP EP17001878.2A patent/EP3336081B1/en active Active
- 2014-02-24 WO PCT/JP2014/054268 patent/WO2014132904A1/ja active Application Filing
-
2017
- 2017-03-01 US US15/446,769 patent/US9850211B2/en active Active
- 2017-11-17 US US15/817,090 patent/US10202347B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5942619A (en) | 1995-09-29 | 1999-08-24 | Pfizer Inc. | Quinolone compounds for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori |
JPH1072442A (ja) * | 1996-06-06 | 1998-03-17 | Pfizer Inc | 抗生物質キノロン類およびナフチリドン類ならびに誘導体 |
JP2001097866A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-04-10 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DEKKER, K. A.; INAGAKI, T.; GOOTZ, T. D.; HUANG, L. H.; KOJIMA, Y; KOHLBRENNER, W. E.; MATSUNAGA, Y.; MCGUIRK, P. R.; NOMURA, E.;: "New quinolone compounds from Pseudonocardia sp. with selective and potent anti-Helicobacter pylori activity: taxonomy of producing strain, fermentation, isolation, structural elucidation and biological activities", J. ANTIBIOT., vol. 51, 1998, pages 145 - 152, XP055283718, DOI: doi:10.7164/antibiotics.51.145 |
KAWADA, M.; INOUE, H.; MASUDA, T.; IKEDA, D.: "Insulin-like growth factor-I secreted from prostate stromal cells mediates tumor-stromal cell interactions of the prostate cancer", CANCER RES., vol. 66, 2006, pages 4419 - 4425 |
REIL E: "QUINOLONES AND THEIR N-OXIDES AS INHIBITORS OF MITOCHONDRIAL", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1318, CO, 1997, pages 291 - 298, XP004338603, DOI: MPLEXES I AND III * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10202347B2 (en) | 2019-02-12 |
CN105189459A (zh) | 2015-12-23 |
EP3336080A1 (en) | 2018-06-20 |
US20160009651A1 (en) | 2016-01-14 |
US9617217B2 (en) | 2017-04-11 |
CN106699653B (zh) | 2018-11-27 |
EP2963020B1 (en) | 2017-12-27 |
US20180093954A1 (en) | 2018-04-05 |
EP2963020A4 (en) | 2016-11-16 |
EP2963020A1 (en) | 2016-01-06 |
EP3336081A1 (en) | 2018-06-20 |
US9850211B2 (en) | 2017-12-26 |
ES2664023T3 (es) | 2018-04-18 |
JP6326040B2 (ja) | 2018-05-16 |
CN105189459B (zh) | 2017-06-13 |
US20170174631A1 (en) | 2017-06-22 |
CN106966970A (zh) | 2017-07-21 |
EP3336081B1 (en) | 2019-05-01 |
CN106966970B (zh) | 2020-01-07 |
JPWO2014132904A1 (ja) | 2017-02-02 |
CN106699653A (zh) | 2017-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11485726B2 (en) | Compound for inhibiting and degrading tyrosine protein kinase ALK | |
US9174943B2 (en) | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds | |
US10968190B2 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
TW201728579A (zh) | 作為檢測點激酶1 (chk1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用 | |
US10011614B2 (en) | Bis-β-carboline compound and preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
CN109071456A (zh) | 作为myc调节剂的max结合剂及其用途 | |
JP6326040B2 (ja) | 新規化合物及びその製造方法、並びにその用途 | |
US10781178B2 (en) | 8-hydroxyquinoline derivatives as diagnostic and therapeutic agents | |
US11712434B2 (en) | Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof | |
JP6238956B2 (ja) | 新規化合物、その製造方法、及びその用途、並びに、新規微生物 | |
US20220144812A1 (en) | Quinoline derivatives and their use for the treatment of cancer | |
US20200038371A1 (en) | Compound having anticancer activity and preparation method and application | |
EP2003130B1 (en) | Novel pyridine derivative having anti-helicobacter pylori activity | |
US20200199097A1 (en) | Pomalidomide derivative and preparation method therefor | |
US10611742B2 (en) | 4-oxo-4,5-dihydrothiazole derivative, preparation method and use thereof | |
TW201741305A (zh) | 4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺衍生物及其用於治療增生性疾病與感染性疾病之用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201480023381.3 Country of ref document: CN |
|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 14757424 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015502904 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14770492 Country of ref document: US |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2014757424 Country of ref document: EP |