WO2014123167A1 - ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤 - Google Patents

３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2014123167A1
WO2014123167A1 PCT/JP2014/052700 JP2014052700W WO2014123167A1 WO 2014123167 A1 WO2014123167 A1 WO 2014123167A1 JP 2014052700 W JP2014052700 W JP 2014052700W WO 2014123167 A1 WO2014123167 A1 WO 2014123167A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
compound
mmol
added
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/052700
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
啓治 ▲高▼橋
恒夫 渡辺
圭史 林
一典 栗原
隆典 中村
明生 山本
西村　拓也
利彦 神山
夕貴 日高
Original Assignee
日産化学工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日産化学工業株式会社 filed Critical 日産化学工業株式会社
Priority to US14/764,652 priority Critical patent/US9475813B2/en
Priority to EP14748793.8A priority patent/EP2955181B1/en
Priority to JP2014560789A priority patent/JP6248948B2/ja
Priority to ES14748793T priority patent/ES2755130T3/es
Publication of WO2014123167A1 publication Critical patent/WO2014123167A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel tricyclic pyrrolopyridine compound exhibiting a JAK inhibitory action.
  • JAK Japanese kinase: Janus kinase
  • JAK3 tyrosine kinase 2
  • IL Interleukin
  • Non-Patent Documents 1 and 2 X-linked severe combined immunodeficiency
  • XS-CID X-linked severe combined immunodeficiency
  • JAK3 not only plays an important role in the maturation of B- and T-lymphocytes, but is also important in maintaining the function of T-lymphocytes.
  • JAK1 is expressed in various receptors such as IFN (Interferon) ⁇ , IFN ⁇ , IFN ⁇ , IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, and IL-15 based on the analysis of JAK1 knockout mice and JAK1-deficient cells. It has been shown to be involved in signal transduction through the body (Non-patent Document 5). Therefore, by controlling the inflammatory response through these signal transductions, treatment of diseases involving the activation of macrophages and lymphocytes such as acute and chronic rejection at the time of organ transplantation is expected.
  • JAK2 is involved in signal transduction through various receptors such as EPO (Erythropoietin) ⁇ , thrombopoietin, IFN ⁇ , IL-3, and GM-CSF based on the analysis of JAK2 knockout mice and JAK2-deficient cells. Is shown (Non-patent Documents 6, 7, and 8). These signal transmissions are thought to be involved in the differentiation of progenitor cells such as erythrocytes and platelets in the bone marrow. In some cases, the valine at the 617th base of JAK2 is substituted with phenylalanine, suggesting that it is involved in myeloproliferative diseases (Non-patent Document 6).
  • Non-Patent Documents 9 and 10 show a pathological improvement effect in rheumatoid arthritis and psoriasis in clinical trials (Non-Patent Documents 9 and 10), rejection effect in monkey kidney transplantation model, and airway inflammation in mouse asthma model It has been reported that the inhibitory effect is exhibited (Non-Patent Documents 11 and 12). Based on these findings, suppression of immune activity with JAK inhibitors is considered to be beneficial for the prevention or treatment of rejection at the time of organ transplantation, graft reaction against host after transplantation, autoimmune disease and allergic disease. It has been.
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical compound having excellent JAK inhibitory activity and useful for the prevention or treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases and allergic diseases.
  • the present inventors have intensively studied to find a novel low molecular weight compound having JAK inhibitory activity. As a result, the present inventors have found that the compound of the present invention has a high inhibitory action and have completed the present invention. That is, the present invention is characterized by the following.
  • Ring A means C 3-11 cycloalkane or a 4-7 membered non-aromatic heterocyclic ring
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, a 4-7 membered non-aromatic heterocyclic group, a C 1-6 haloalkyl group, or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is Unsubstituted or one hydroxyl group, cyano group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, carboxy group, carbamoyl group, mono C 1-6 alkylamino A carbonyl group, a diC 1-6 alkylaminocarbonyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-7 membered non-
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • L 1 represents a single bond, a C 1-6 alkylene group, or a C 1-6 haloalkylene group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, NR a R b , NR c S ( ⁇ O) 2 R d , OR e , formula (II) -1, or formula (II) -2
  • Means R a and R e are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a cyano-substituted C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl-substituted C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 haloalkyl.
  • R b and R c each independently represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 haloalkyl group
  • R d represents a C 1-6 alkyl group, a cyano-substituted C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a cyano-substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a C 1- Means a 6- haloalkyl-substituted C 3-6 cycloalkyl group
  • R f represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-3 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with one cyano group) Substituted with a group, a C 1-3 alkoxy group, a C 1-3 alkylthio group, a di-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-7 membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R 1 is a C 1-3 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or is a single cyano group, (1-3 alkoxy group, C 1-3 alkylthio group, di-C 1-3 alkylaminocarbonyl group, C 3-6 cycloalkyl group or tetrahydrofuranyl group). , Tautomers of the compounds or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • L 1 is a single bond, a C 1-3 alkylene group, or a C 1-3 haloalkylene group
  • R 4 is a hydrogen atom, NR a R b , NR c S ( ⁇ O) 2 R d , OR e , formula (II) -1, Or Formula (II) -2
  • R a is a C 1-3 alkyl group, a cyano-substituted C 1-3 alkyl group, a C 1-3 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a cyano-substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a C 1-
  • R b and R c are each independently a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R d is a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 haloalkyl group, or
  • L 1 is a methylene group
  • R 4 is NR a R b , NR c S ( ⁇ O) 2 R d , OR e , or formula (IV) -1 to formula (IV) -4
  • R a is a methyl group, a cyanomethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2-bromo-2,2-difluoroethyl group, a cyclopropyl group, a 1-cyanocyclopropyl group Or a 1-trifluoromethylcyclopropyl group
  • R b and R c are each independently a hydrogen atom or a methyl group
  • R d is a methyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group or a cyclopropyl group
  • a JAK inhibitor comprising the compound according to any one of (1) to (10), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic, therapeutic or / and ameliorating agent for a disease having an effective JAK inhibitory effect comprising the JAK inhibitor according to (11) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for rheumatoid arthritis comprising the JAK inhibitor according to (11) as an active ingredient.
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of (10), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a novel tricyclic pyrrolopyridine compound having an excellent JAK inhibitory action and particularly useful for the prevention or treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases and allergic diseases can be provided.
  • n- is normal
  • i- is iso
  • s- and “sec-” are secondary
  • t- and “tert-” are tertiary
  • c- is cyclo
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • C 1-3 alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and isopropyl. Group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • C 1-3 haloalkyl group is independently or differently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom at an arbitrary position of the above-defined “C 1-3 alkyl group”. It means a substituent in which one or more halogen atoms are substituted.
  • C 1-6 haloalkyl group is independently or differently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom at an arbitrary position of the above-defined “C 1-6 alkyl group”. It means a substituent in which one or more halogen atoms are substituted.
  • C 3-11 cycloalkane means a monocyclic, fused, bridged or spirocyclic aliphatic hydrocarbon ring having 3 to 11 carbon atoms constituting the ring Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, adamantane, bicyclo [3.1.0] octane, bicyclo [2.2.1] heptane, spiro [5.5. ] Undecane etc. are mentioned.
  • the “C 3-11 cycloalkyl group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the definition “C 3-11 cycloalkane”.
  • C 3-6 cycloalkane means the above-mentioned definition “C 3-11 cycloalkane” having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring, and specific examples thereof include cyclopropane , Cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a group having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring in the above-mentioned definition “C 3-11 cycloalkyl group”. It means cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • C 4-7 cycloalkane means one having 4 to 7 carbon atoms constituting the ring in the above definition “C 3-11 cycloalkane”. Specific examples include cyclobutane, It means cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like.
  • the “C 1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an iso group. Examples thereof include a propoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
  • C 1-3 alkoxy group means a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, or an i-propoxy group.
  • the “C 1-6 alkylene group” means a divalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at any position from the above-defined “C 1-6 alkyl group”. Specific examples thereof include a methylene group, Ethylene group, propane-1,3-diyl group, propane-1,2-diyl group, 2,2-dimethyl-propane-1,3-diyl group, hexane-1,6-diyl group, 3-methylbutane-1 , 2-diyl group and the like.
  • C 1-3 alkylene group means a methylene group, an ethylene group, a propane-1,3-diyl group, and a propane-1,2-diyl group.
  • C 1-6 haloalkylene group is independently or differently selected from a substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom at an arbitrary position of the above-defined “C 1-6 alkylene group”. Means a substituent in which one or more halogen atoms are substituted.
  • C 1-3 haloalkylene group is selected independently or differently from a substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom at an arbitrary position of the above-mentioned definition “C 1-3 alkylene group”. Means a substituent in which one or more halogen atoms are substituted.
  • “4-7-membered non-aromatic heterocycle” 1) The number of atoms constituting the ring is 4 to 7, 2) 1 to 3 heteroatoms (the hetero atom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom) in the atoms constituting the ring, 3) The ring may contain a carbonyl group, a double bond or a triple bond, and 4) when a sulfur atom is contained in the atoms constituting the ring, the sulfur atom is a sulfinyl group or a sulfonyl group.
  • Monocyclic non-aromatic heterocycle means azetidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperazine, piperazinone, piperidine, piperidinone, morpholine, thiomorpholine, azepine, diazepine Oxetane, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, oxepane, homomorpholine and the like.
  • the “4-7 membered non-aromatic heterocyclic group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the above-mentioned definition “4-7 membered non-aromatic heterocyclic group”.
  • those coupling positions are not particularly limited, and may be coupled at a desired position.
  • C 1-6 alkylthio group means a group in which one of the above “C 1-6 alkyl groups” is bonded to a sulfur atom. Specific examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, Examples include isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, n-hexylthio group and the like.
  • C 1-3 alkylthio group means a group in which one of the above “C 1-3 alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, and an isopropylthio group. It is done.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means a group in which one of the above “C 1-6 alkyl groups” is bonded to a sulfonyl group. Specific examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, n- Examples include propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group and the like.
  • C 1-3 alkylsulfonyl group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-3 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group, and includes a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, i-propylsulfonyl group means.
  • the “mono C 1-6 alkylamino group” means a group in which one of the above “C 1-6 alkyl groups” is bonded to an amino group. Specific examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, n -Propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, t-butylamino group, n-pentylamino group, n-hexylamino group and the like.
  • the “mono C 1-3 alkylamino group” means a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, or an isopropylamino group.
  • the “di-C 1-6 alkylamino group” means a group in which two identical or different “C 1-6 alkyl groups” are bonded to an amino group. Specific examples include a dimethylamino group, a diethylamino group Di-n-propylamino group, diisopropylamino group, di-n-butylamino group, diisobutylamino group, di-t-butylamino group, di-n-pentylamino group, di-n-hexylamino group, N -Ethyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, Nn-butyl-N-methylamino group, N-isobutyl-N-methyl Amino group, Nt-butyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-pentylamino group, Nn-hexyl
  • “Di-C 1-3 alkylamino group” means dimethylamino group, diethylamino group, di-n-propylamino group, diisopropylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn- It means propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, N-ethyl-Nn-propylamino group, N-ethyl-N-isopropylamino group.
  • “Mono C 1-6 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above “mono C 1-6 alkylamino groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include methylaminocarbonyl group, ethyl Aminocarbonyl group, n-propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, n-butylaminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, t-butylaminocarbonyl group, n-pentylaminocarbonyl group, n-hexylaminocarbonyl group, etc. Can be mentioned.
  • the “mono C 1-3 alkylaminocarbonyl group” means a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an n-propylaminocarbonyl group, or an isopropylaminocarbonyl group.
  • “DiC 1-6 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above “diC 1-6 alkylamino groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include a dimethylaminocarbonyl group, diethylamino Carbonyl group, di-n-propylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, di-n-butylaminocarbonyl group, diisobutylaminocarbonyl group, di-t-butylaminocarbonyl group, di-n-pentylaminocarbonyl group, di- -N-hexylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-isopropyl-N-methylaminocarbonyl group, Nn-butyl-N -Methylaminocarbonyl group, N-
  • “Di-C 1-3 alkylaminocarbonyl group” means dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, di-n-propylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N— Methyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-isopropyl-N-methylaminocarbonyl group, N-ethyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyl group are meant.
  • cyano-substituted C 1-6 alkyl group means a substituent in which one or more cyano groups are substituted at any position of the above-defined “C 1-6 alkyl group”.
  • the “cyano-substituted C 1-3 alkyl group” means a substituent in which one cyano group is substituted at any position of the above-defined “C 1-3 alkyl group”.
  • C 1-6 alkylsulfonyl-substituted C 1-6 alkyl group the definition of one or more of the definitions at any position of the "C 1-6 alkyl group", "C 1-6 alkylsulfonyl group” is substituted Means a substituted group.
  • C 1-3 alkylsulfonyl-substituted C 1-3 alkyl group the definition one defined at any position of the "C 1-3 alkyl group", "C 1-3 alkylsulfonyl group” is substituted Means a substituent.
  • the “cyano-substituted C 3-6 cycloalkyl group” means a substituent in which one or more cyano groups are substituted at any position of the above-defined “C 3-6 cycloalkyl group”.
  • C 1-6 haloalkyl-substituted C 3-6 cycloalkyl group means that one or more “C 1-6 haloalkyl groups” as defined above are substituted at any position of the above-defined “C 3-6 cycloalkyl group”. Means a substituted substituent.
  • C 1-3 haloalkyl-substituted C 3-6 cycloalkyl group means that one or more of the above-mentioned definitions “C 1-3 haloalkyl group” is substituted at any position of the above-mentioned definition “C 3-6 cycloalkyl group”. Means a substituted substituent.
  • the substituent R 1 is preferably Hydrogen atom, A C 1-3 haloalkyl group, A C 3-6 cycloalkyl group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or has one cyano group, methoxy group, methylthio group, dimethylaminocarbonyl group, cyclopropyl group) Group or a tetrahydrofuran-2-yl group).
  • the substituent R 1 is more preferably A C 1-3 haloalkyl group, A C 3-6 cycloalkyl group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or has one cyano group, methoxy group, methylthio group, dimethylaminocarbonyl group, cyclopropyl group) Group or a tetrahydrofuran-2-yl group).
  • the substituent R 1 is more preferably Methyl group, A cyanomethyl group, A methoxymethyl group, Methylthiomethyl group, Dimethylaminocarbonylmethyl group, A cyclopropylmethyl group, (Tetrahydrofuran-2-yl) methyl group, Ethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-methoxyethyl group, 3-cyanopropyl group, Or it is a cyclopropyl group.
  • the substituents R 2 and R 3 are preferably hydrogen atoms.
  • Ring A is preferably C 4-7 cycloalkane. Ring A is more preferably cyclohexane.
  • One preferred embodiment of the substituent L 1 includes a single bond.
  • Another preferred embodiment of the substituent L 1 includes a C 1-3 alkylene group.
  • the C 1-3 alkylene group is more preferably a methylene group.
  • Another preferred embodiment of the substituent L 1 includes a C 1-3 haloalkylene group.
  • the C 1-3 haloalkylene group is more preferably a fluoromethylene group or a difluoromethylene group.
  • One preferred embodiment of the substituent R 4 includes a hydrogen atom.
  • Another preferred embodiment of the substituent R 4 includes a halogen atom.
  • the substituent R a is preferably A C 1-3 alkyl group, A cyano-substituted C 1-3 alkyl group, A C 1-3 haloalkyl group, A C 3-6 cycloalkyl group, A cyano-substituted C 3-6 cycloalkyl group, Or a C 1-3 haloalkyl-substituted C 3-6 cycloalkyl group.
  • the substituent R a is more preferably Methyl group, A cyanomethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2-bromo-2,2-difluoroethyl group, A cyclopropyl group, 1-cyanocyclopropyl group, Or a 1-trifluoromethylcyclopropyl group.
  • the substituent R b is preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • the substituent Rb is more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the substituent R c is preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • the substituent R c is more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the substituent R d is preferably a C 1-3 alkyl group, A C 1-3 haloalkyl group, Or it is a cyclopropyl group.
  • the substituent R d is more preferably Methyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, Or it is a cyclopropyl group.
  • the substituent R e is preferably a hydrogen atom or a cyano-substituted C 1-3 alkyl group.
  • the substituent R e is more preferably a hydrogen atom or a 2-cyanoethyl group.
  • the substituent R f is preferably a halogen atom or a hydroxyl group.
  • the substituent R g is preferably a cyano substituted C 1-3 alkyl group.
  • Substituents R g is more preferably a 2-cyanoethyl group.
  • the substituent Xa is preferably S ( ⁇ O) 2 or CH 2 .
  • Substituents X b is preferably CH 2.
  • n is preferably 0 or 1.
  • m is preferably 0 or 1.
  • a preferable structure of the compound of the present invention is exemplified by combining the above-mentioned preferable substituents.
  • One aspect of the particularly preferred structure of the compound of the present invention further includes the following.
  • Ring A means C 4-7 cycloalkane
  • R 1 is Hydrogen atom
  • Substituent R 1 is represented by formula (V) -1 to formula (V) -12
  • Substituent R 4 is represented by formula (VI) -1 to formula (VI) -20
  • Substituent L 1 is a methylene group and substituent R 4 is from formula (VI) -1 to formula (VI) -20
  • a JAK inhibitor comprising the compound according to any one of 1) to 13) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic / therapeutic / ameliorating agent for a disease having an effective JAK inhibitory action comprising the JAK inhibitor according to 14) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for rheumatoid arthritis comprising the JAK inhibitor according to 14) as an active ingredient.
  • a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of 1) to 13) above, a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method.
  • the following production method is an example of a general production method and does not limit the production method.
  • the compound of the present invention can usually be purified by column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), high performance liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) system, etc.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LC / MS mass spectrometry
  • the solvent in the description of the general production method of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • a sulfoxide solvent for example, dimethyl sulfoxide, etc.
  • amide solvents eg, N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide
  • ether solvents eg, ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4 -Dioxane or cyclopentyl methyl ether
  • halogen-based solvents for example, dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane
  • nitrile-based solvents for example, acetonitrile or propionitrile
  • aromatic hydrocarbon-based solvents for example, , Benzene, toluene, etc.
  • aliphatic hydrocarbon solvents E.g.,
  • the reaction temperature in the general production method of the compound of the present invention can be selected from an appropriate temperature in the range of ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction. This can be done under In particular, in the production of compound (1) -6, compound (1) -7, compound (1) -11, compound (2) -2, and compound (2) -3, a micro reaction is required to facilitate the reaction. It may be useful to perform the reaction under wave irradiation.
  • acids used in the general production method of the compound of the present invention include organic acids (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) or inorganic acids (for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.). .
  • compound (1) -11 in the production of compound (1) -11, it may be effective to carry out the reaction in the presence of an acid in order to facilitate the reaction.
  • an acid catalyst such as ytterbium (III) trifluoromethanesulfonate or scandium (III) trifluoromethanesulfonate is used to facilitate the reaction. It may be useful to carry out the reaction in the presence.
  • bases used in the general production method of the compound of the present invention include organometallic compounds (eg, n-butyllithium, s-butyllithium, lithium diisopropylamide, isopropylmagnesium bromide), organic bases (eg, triethylamine) N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine and the like) or inorganic bases (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like).
  • organometallic compounds eg, n-butyllithium, s-butyllithium, lithium diisopropylamide, isopropylmagnesium bromide
  • organic bases eg, triethylamine
  • N-diisopropylethylamine N, N-dimethylaminopyridine and the like
  • inorganic bases for example, sodium carbonate,
  • the general formulas of intermediates and final products in each step are shown.
  • the concept of the general formulas of these intermediates and final products includes a protecting group.
  • Derivatives protected with are also included.
  • the derivative protected with a protecting group means a compound that can be derived into a target product by hydrolysis, reduction, oxidation, alkylation, etc., if necessary.
  • Those protected with a permissible protecting group are included. Protection and deprotection can be achieved by using commonly known protecting groups and protecting / deprotecting reactions (eg, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition). , By TWGreene, John Wiley & Sons Inc. (2006), etc.).
  • Hydrolysis, reduction and oxidation are commonly known functional group transformation methods (eg Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by RC Larock, Wiley) -It can be implemented by performing a buoy H (Wiley-VCH) (1999).
  • a method for producing the tricyclic pyrrolopyridine compound represented by the formula (I) will be described.
  • compounds (1) -8, (1) -9, (1) -11 and (1) -12 can be produced, for example, by the production method of the following scheme.
  • PG 1 represents a hydrogen atom or a protecting group such as a Ts group, TIPS group or SEM group, and other symbols are the same as defined above.
  • Compound (1) -2 is subjected to lithiation reaction from ⁇ 78 ° C. to room temperature using Compound (1) -1 and an organometallic reagent such as n-butyllithium or s-butyllithium, and then N, N It can be obtained by the action of dimethylformamide.
  • Compound (1) -3 can be synthesized from room temperature to reflux temperature using Compound (1) -2 and an oxidizing agent such as potassium permanganate or sodium chlorite.
  • Compound (1) -4 is obtained by using compound (1) -3 and thionyl chloride or phosphorus oxychloride from 0 ° C. to acid chloride at reflux temperature, and then using ammonia-methanol or an equivalent thereof from 0 ° C.
  • Compound (1) -6 can be synthesized from room temperature to reflux temperature using compound (1) -4 and amine derivative (1) -5. Also, reaction conditions used in the Buchwald-Hartwig reaction (for example, Advanced Synthesis and Catalysis, 346, 1599-1626, 2004 (Advanced Synthesis & Catalysis, 2000, 346, pp. 1599-1626)). Etc.) can also be carried out.
  • the metal species and ligand used in the reaction are not particularly limited, but tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, etc., and 4,5- Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′- Triisopropylbiphenyl (XPhos) or the like can be used in appropriate combination.
  • Compound (1) -7 can be synthesized from room temperature to reflux temperature using Compound (1) -6 and R 2 CO 2 R Q or R 2 C (OR Q ) 3 or the like (R Q is a hydrogen atom) Or a C 1-6 alkyl group).
  • Compound (1) -8 can be synthesized from 0 ° C. to reflux temperature using Compound (1) -7 and a reducing agent such as sodium borohydride.
  • Compound (1) -11 can be synthesized from room temperature to reflux temperature using compound (1) -6 and carbonyl compound (1) -10.
  • Compounds (1) -9 and (1) -12 are compound (1) -8 or (1) -11 and R 1 -R L (R L is a halogen atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group) means a leaving group etc., R 1 -R L, for example, alkyl halides, the electrophile and potassium carbonate or sodium hydroxide or the like represented by and methanesulfonic acid ester or acid halide and the like.) It can be synthesized from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature using a base.
  • PG 1 is a protecting group
  • PG 1 is a hydrogen atom by further deprotecting reaction
  • a compound can be obtained.
  • compound (2) -8, compound (2) -10 and compound (2) -11 can be produced, for example, by the production method of the following scheme.
  • PG 1 represents a hydrogen atom or a protecting group such as a Ts group, TIPS group or SEM group
  • PG 2 represents a protecting group such as a TIPS group or a TBS group, and the other symbols are the same as defined above. is there.
  • Compound (2) -2 can be synthesized from room temperature to reflux temperature using compounds (1) -6 and (2) -1.
  • Compound (2) -3 after the hydroxyl group of compound (2) -2 were protected with PG 2, using methyl orthoformate or an equivalent thereof, can be synthesized by refluxing temperature from room temperature.
  • Compound (2) -4 can be synthesized from 0 ° C. to reflux temperature using Compound (2) -3 and a reducing agent such as sodium borohydride.
  • Compound (2) -5 the compound (2) -4 and R 1 -R L (R L is a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, p- toluenesulfonyloxy group, R 1 - RL is, for example, an alkyl halide, methanesulfonic acid ester or acid halide, etc.) and a base such as potassium carbonate or sodium hydroxide.
  • PG 2 can be synthesized by deprotection.
  • Compound (2) -6 can be synthesized from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature using Compound (2) -5 and an oxidizing agent such as 2-iodoxybenzoic acid or pyridinium chlorochromate.
  • Compound (2) -8 can be synthesized from room temperature to reflux temperature using compound (2) -6, compound (2) -7, and a reducing agent such as 2-picoline borane or sodium triacetoxyborohydride. .
  • Compound (2) -10 was synthesized from -78 ° C. to reflux temperature using compound (2) -8 in which R a is a hydrogen atom and sulfonyl chloride (2) -9, using a base such as potassium carbonate or triethylamine. can do.
  • Compound (2) -11 represents compound (2) -5 and R e -R L (R L represents a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and the like ; RL includes, for example, alkyl halides, methanesulfonic acid esters, acid halides, etc.), electrophiles such as ⁇ , ⁇ unsaturated nitrile compounds or ⁇ , ⁇ unsaturated sulfonyl compounds, and potassium carbonate or sodium hydroxide. Can be synthesized from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature using a base such as In the compounds (2) -5, (2) -8 and (2) -10, when PG 1 is a protecting group, a compound in which PG 1 is a hydrogen atom can be obtained by further deprotecting reaction. .
  • the tricyclic pyrrolopyridine compound represented by the formula (I) of the present invention via, for example, their tautomerism or geometric isomerism, both inside and outside the ring.
  • a mixture thereof or a mixture of the respective isomers when an asymmetric center is present, or when an asymmetric center is formed as a result of isomerization, it includes the presence of a mixture of each optical isomer and an arbitrary ratio.
  • diastereomers by respective optical isomerism also exist.
  • the compounds of the present invention also include those containing all these types in any proportion. For example, diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemistry techniques well known for this purpose. it can.
  • the tricyclic pyrrolopyridine compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can exist as any crystal form depending on production conditions, and exists as any hydrate. However, these crystal forms, hydrates, and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention. Further, it may exist as a solvate containing an organic solvent such as acetone, ethanol, 1-propanol or 2-propanol, but any of these forms is included in the scope of the present invention.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of formula (I) of the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or can be liberated from the formed salt, if necessary.
  • As the pharmaceutically acceptable salt of the present invention for example, Alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), Alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), Ammonium, Organic bases, amino acid, Inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.), or And salts with organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds represented by formula (I) of the present invention.
  • a prodrug is a derivative of a pharmaceutical compound having a group that can be chemically or metabolically degraded and is degraded by solvolysis or in vivo under physiological conditions into a pharmacologically active pharmaceutical compound. Is a compound derived from Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985).
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting the compound with a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride or a suitable haloalkoxycarbonyl compound is exemplified.
  • the Particularly preferred structures as prodrugs include —O—COC 2 H 5 , —O—CO (t-Bu), —O—COC 15 H 31 , —O—CO (m—CO 2 Na—Ph), —O —COCH 2 CH 2 CO 2 Na, —OCOCH (NH 2 ) CH 3 , —O—COCH 2 N (CH 3 ) 2, —O—CH 2 OC ( ⁇ O) CH 3 and the like can be mentioned.
  • the compound forming the present invention has a —NH— group, it is produced by reacting a compound having a —NH— group with a suitable acid halide, a suitable mixed acid anhydride or a suitable haloalkoxycarbonyl compound.
  • Prodrugs are exemplified. Particularly preferred structures as prodrugs include —N—CO (CH 2 ) 20 OCH 3 , —N—COCH (NH 2 ) CH 3 , —N—CH 2 O (C ⁇ O) CH 3 and the like.
  • a prophylactic, therapeutic or / and ameliorating agent for a disease having an effective JAK inhibitory action containing the JAK inhibitor of the present invention as an active ingredient is usually a tablet, capsule, powder, granule, pill, syrup, etc. It can be administered as an oral administration agent, rectal administration agent, transdermal absorption agent or injection.
  • the agent can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be produced by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations.
  • Oral solutions may be in the form of an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup, elixir, etc., or provided as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent prior to use. Good.
  • the liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, perfumes, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository.
  • Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. as necessary Can be added.
  • Injections include aqueous or injectable distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, Pharmaceutical ingredients such as stabilizers are used.
  • the dosage is determined depending on the age and condition of the patient. In general, in the case of adults, about 0.1 to 1000 mg / human / day for oral administration or rectal administration, injection 0.05 mg to 500 mg / person / day. These numerical values are merely examples, and the dosage is determined according to the symptoms of the patient.
  • the scene where the present invention is used includes a scene where JAK1, JAK2, and JAK3 can be expected to improve the pathological condition of a disease involving each alone or in combination with each other.
  • diseases those in which JAK3 is involved include rheumatoid arthritis.
  • JAK3 and JAK1 include rheumatoid arthritis, allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis, Alzheimer's disease, atherosclerosis, cancer, leukemia, organ or tissue (heart , Kidney, liver, bone marrow, skin, stratum corneum, lung, pancreas, pancreatic islet, small intestine, limb, muscle, nerve, intervertebral disc, trachea, myoblast, cartilage, etc.) rejection, transplantation to host after bone marrow transplantation Examples include graft reactions and autoimmune diseases such as rheumatism, systemic lupus erythematosus (SLE), Hashimoto's disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes or diabetic complications. Furthermore, examples of the disease in which JAK2 is involved include myeloproliferative syndrome. Although the scene which treats and prevents the disease shown above is assumed, it is not limited to these.
  • the compounds of the present invention can be used alone or in combination with one or more immunosuppressive agents, anti-inflammatory agents or anti-rheumatic agents.
  • Agents that can be combined include, but are not limited to, cyclosporin A, tacrolimus, leflunomide, deoxyspergualin, mycophenolate, azathioprine, etanercept (embrel), infliximab (remicade), adalimumab (humira), Sertolizumab pegol (simdia), golimumab (simpony), anakinra (kinetlet), rituximab (rituxan), tocilizumab (actemra), methotrexate, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam and anti-inflammatory steroids (eg, dexamethasone) And the like.
  • One feature of the present invention is to provide a compound exhibiting a good JAK inhibitory action in whole blood.
  • One feature of the present invention is to provide a JAK inhibitor having good oral absorbability.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • LC / MS high performance liquid chromatography / mass spectrometry
  • (v / v) represents (volume / volume)
  • Rf in the table.
  • ⁇ Ex '' is a synthesis example
  • ⁇ Structure '' is a chemical structural formula
  • ⁇ diastereomixture '' is a diastereomeric mixture
  • ⁇ racemate '' is a racemic mixture
  • ⁇ cis ''"/ trans mixture is the cis / trans mixture
  • E / Z mixture is the E / Z mixture
  • Data is the physical data
  • condition is the measurement condition
  • "retention time” and “R.time”” Is the LC / MS retention time
  • Compound Name is the compound name of the synthesized compound
  • “Morphology” is the shape of the synthesized compound
  • Yiield is the yield of the synthesized compound
  • Quant is Quantitatively
  • “min” means minutes.
  • the compounds described as “rac-” and “racemate” in the text or in the table are racemic mixtures of the described absolute configuration and its enantiomers. Means.
  • measurement is performed at 300 MHz (JNM-ECP300; manufactured by JEOL or JNM-ECX300; manufactured by JEOL), and tetramethylsilane is contained inside.
  • the standard signal chemical shift ⁇ (unit: ppm) (fission pattern, integral value) is represented.
  • S is a singlet
  • d is a doublet
  • t is a triplet
  • q is a quartet
  • quint is a quintet
  • sextet is a sextet
  • eptet is a septet
  • dd is a doublet of doublet
  • Dt is the doublet of triplet
  • td is the triplet of doublet
  • dq is the doublet of quartet
  • qd is the quartet of doublet
  • tt is the triplet of triplet
  • ddd is the doublet of doublet of doublet
  • M means multiplet
  • br means broad
  • J means coupling constant
  • CDCl 3 means heavy chloroform
  • CD 3 OD means heavy methanol
  • DMSO-d 6 means heavy dimethyl sulfoxide To do.
  • LC / MS measurement condition 1 Equipment used: Waters Alliance-ZQ Column used: Waters SunFire C18 (3.5 ⁇ m, 2.1 ⁇ 20 mm) Column temperature: 40 ° C Solvent used: Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Elution conditions used: After starting the measurement at a flow rate of 0.4 mL / min and the mixing ratio of liquid A and liquid B at 90/10 (v / v), it was linearly changed to 15/85 (v / v) in 3 minutes.
  • the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 15/85 (v / v) for 2 minutes, and the flow rate was linearly changed to 0.5 mL / min. Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 90/10 (v / v) in 0.5 minutes. Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 90/10 (v / v) for 2.5 minutes.
  • LC / MS measurement condition 4 Equipment used: Waters Alliance-ZQ Column used: Waters SunFire C18 (3.5 ⁇ m, 2.1 ⁇ 20 mm) Column temperature: 40 ° C Solvent used: Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Elution conditions used: After starting the measurement at a flow rate of 0.4 mL / min and the mixing ratio of liquid A and liquid B at 60/40 (v / v), it was linearly changed to 0/100 (v / v) in 3 minutes.
  • the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 0/100 (v / v) for 2.5 minutes, and the flow rate was linearly changed to 0.5 mL / min. Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 90/10 (v / v) in 0.5 minutes. Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 90/10 (v / v) for 2 minutes.
  • Triisopropylsilyl chloride (6.0 mL, 28 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with hexane. The obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane only) to give the title compound as a reddish brown oil (5.74 g, yield 99%).
  • N, N-dimethylformamide (7.0 mL, 90 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • a 4M hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 min. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (15 mL) was added to a solution of the obtained residue in dichloromethane (15 mL), and the mixture was stirred for 1 day.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure.
  • Ethyl acetate (20 mL) and hexane (20 mL) were added to the obtained solid, and the solid was collected by filtration, washed with hexane, and dried under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid (2.72 g, Yield 81%).
  • Reference synthesis example 8 4- (Cyclohexylamino) -1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5-carboxamide 4-chloro-1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5-carboxamide (500 mg, 1.54 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2.5 mL ) To the solution were added N, N-diisopropylethylamine (0.526 mL, 3.07 mmol) and cyclohexylamine (0.525 mL, 4.61 mmol), and the mixture was stirred at 150 ° C.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained solid was washed with a mixed solution of ethyl acetate / hexane (1/9 (v / v)) to obtain the title compound as a white solid (13.0 g, yield 72%).
  • reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a white solid (386 mg, yield 95% (3 steps)).
  • N-diethylaminosulfur (10.0 ⁇ L, 0.0801 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was ice-cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting pale yellow oil was used in the next step without further purification.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was used in the next step without further purification.
  • 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (9.7 ⁇ L, 0.065 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Further, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.019 mL, 0.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. Further, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.095 mL, 0.65 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water and aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N, N-diethylaminosulfur (100 ⁇ L, 0.757 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference synthesis example 114 4-methylbenzenesulfonic acid (trans-4- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) methyl Triethylamine (6.97 mL, 49.6 mmol) was added to a solution of benzyl (trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexyl) carbamate (5.02 g, 19.1 mmol) obtained in Reference Synthesis Example 17 in dichloromethane (100 mL) at room temperature. After stirring for 10 minutes, a solution of p-toluenesulfonyl chloride (9.53 g, 49.6 mmol) in dichloromethane (25 mL) was added dropwise and stirred for 1 day.
  • Tables 1 to 9 show NMR spectrum data of the compounds obtained in the above Reference Synthesis Examples.
  • Tables 10 to 13 show LC / MS spectrum data of the compounds obtained in the above Reference Synthesis Examples.
  • Synthesis Examples 3 to 11 1-cyclohexyl-7- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3 ′, 2 ′: 5,6] pyrido [4,3-d] pyrimidine-4 ( The same reaction as in Synthesis Example 1 was carried out except that the compound obtained in Reference Synthesis Example 11, 25, 37, 54, 55, 65, 86, 87 or 88 was used instead of 7H) -one. Thus, the compounds of Synthesis Examples 3 to 11 were synthesized. The chemical structural formulas of the synthesized compounds are shown below, the compound names, shapes and yields are shown in Table 14, and the physical data are shown in Table 15.
  • Synthesis Examples 12 to 35 1- (trans-4- ⁇ [(2-bromo-2,2-difluoroethyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) -7- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydro-1H- Reference synthesis examples 30, 31, 32, 34, 40, 41, 42, 44 instead of pyrrolo [3 ′, 2 ′: 5,6] pyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (7H) -one 46, 47, 48, 49, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 64, 67, 68, 69, 80 or 81.
  • the compounds of Synthesis Examples 12 to 35 were synthesized.
  • the chemical structural formulas of the synthesized compounds are shown below, the compound names, shapes and yields are shown in Tables 16 and 17, and the physical data are shown in Tables 18 to 21.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of the obtained crude product in dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • To a mixed solution of the obtained residue in water (0.6 mL) / methanol (2.4 mL) were added 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.12 mL) and ethylenediamine (0.18 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Sodium hydride 55 wt% dispersion in liquid paraffin, 5.8 mg, 0.135 mmol
  • a tetrahydrofuran 3 mL
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of the obtained crude product in dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • To a mixed solution of the obtained residue in water (0.6 mL) / methanol (2.4 mL) were added 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.12 mL) and ethylenediamine (0.18 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day.
  • reaction mixture was azeotroped with toluene, methanol (1.0 mL) and ethylenediamine (50 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. Further, ethylenediamine (150 ⁇ L) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of the obtained crude product in dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • To a mixed solution of the obtained residue in water (0.6 mL) / methanol (2.4 mL) were added 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.12 mL) and ethylenediamine (0.18 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Synthesis Examples 52 to 55 1-cyclohexyl-7- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3 ′, 2 ′: 5,6] pyrido [4,3-d] pyrimidine-4 (
  • the compounds of Synthesis Examples 52 to 55 were prepared by carrying out substantially the same reaction as in Synthesis Example 1 except that the compound obtained in Reference Synthesis Example 96, 97, 104 or 106 was used instead of 7H) -one.
  • the chemical structural formulas of the synthesized compounds are shown below, the compound names, shapes and yields are shown in Table 22, and the physical data are shown in Table 23.
  • Synthesis Examples 56 to 65 1- (trans-4- ⁇ [(2-bromo-2,2-difluoroethyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) -7- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydro-1H- Reference synthesis examples 99, 100, 101, 103, 105, 107, 108, 111 instead of pyrrolo [3 ′, 2 ′: 5,6] pyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (7H) -one
  • the compounds of Synthesis Examples 56 to 65 were synthesized by carrying out substantially the same reaction as in Synthesis Example 2 except that the compounds obtained in 112, 113 were used.
  • the chemical structural formulas of the synthesized compounds are shown below, the compound names, shapes and yields are shown in Table 24, and the physical data are shown in Tables 25 and 26.
  • Enzyme assay The inhibitory activity of the compound of the present invention against JAK was measured.
  • Each enzyme JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2
  • substrate LANCE Ultra ULLight-JAK-1 (Tyr1023) Peptide (Perkin Elmer) was used.
  • As an antibody for detecting phosphorylation of the substrate LANCE Ultra Europium-anti-phospho tyrosine antibody (PT66) (Perkin Elmer) was used.
  • Other reagents were purchased from the following.
  • Adenosine triphosphate (ATP) Sigma 4- (2-Hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid (HEPES): Doujin
  • ATP ATP
  • EHEPES (2-Hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid
  • EGTA Glycol ether diamine tetraacetic acid
  • MgCl 2 Japanese Kojun Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Dithiothreitol (DTT) Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Tween 20: Sigma Corporation
  • each enzyme JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2
  • substrate and ATP were each diluted in an assay buffer and used for the assay.
  • the assay buffer having the following composition was used.
  • HEPES pH 7.5: 50 mM EGTA: 1 mM MgCl 2 : 10 mM DTT: 2 mM Tween 20: 0.01% (weight / weight)
  • the concentration of dilution and the amount of addition to the well plate described later were adjusted to the following final concentrations on the well plate, respectively.
  • the compound was used in six concentrations of 1 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.001 ⁇ M, 0.0001 ⁇ M, and 0.00001 ⁇ M.
  • Enzyme concentration and ATP concentration are determined by each enzyme (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2) test.
  • the enzyme concentration is 0.5 ⁇ g / mL, the ATP concentration is 70 ⁇ M,
  • the enzyme concentration was 0.013 ⁇ g / mL, the ATP concentration was 10 ⁇ M
  • the enzyme concentration was 0.025 ⁇ g / mL, the ATP concentration was 3 ⁇ M
  • the enzyme concentration was 0.25 ⁇ g / mL, and the ATP concentration was 20 ⁇ M.
  • the enzyme substrate was 6 nM.
  • EDTA was 11 mM.
  • PT66 was set to 2 nM to 3 nM.
  • the compound of the present invention showed a good enzyme inhibitory action against JAK.
  • BD Phosflow Lyse / Fix Buffer BD Phosflow Perm Buffer III, BD Pharmingen Stain Buffer, BD Phosflow STAT-1 (pY701) PE (R-Phycoerythrin) fluorescent label (hereinafter BD Phosflow STAT-1) was purchased from BD (Becton Dickinson).
  • the concentration of dilution and the amount added to the tube described later were adjusted to the following final concentrations in the tube, respectively.
  • the compound was used in 3 concentrations of 1 ⁇ M, 0.1 ⁇ M and 0.01 ⁇ M, or 3 concentrations of 10 ⁇ M, 1 ⁇ M and 0.1 ⁇ M.
  • IL-6 was 100 ng / mL.
  • FITC-CD3 was 1 ⁇ g / mL.
  • Blood was collected from the abdominal vena cava of Lewis rat females. Blood and a compound were added to an assay block tube manufactured by Coaster and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. FITC-CD3 was then added and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. IL-6 was then added and incubated for 15 minutes at 37 ° C. Next, BD Phosflow Lyse / Fix Buffer was added in an amount 10 times that of blood and incubated at 37 ° C. for 12 minutes. Centrifugation was performed at 5884 m / s 2 for 6 minutes in a centrifuge to sediment the cells, and the supernatant was removed.
  • BD Phosflow Perm Buffer III was added to the cell pellet and incubated on ice for 30 minutes. Centrifugation was performed at 5884 m / s 2 for 6 minutes in a centrifuge to sediment the cells, and the supernatant was removed. After the cell pellet was washed with 0.3 mL of BD Pharmingen Stain Buffer, 0.1 mL of BD Pharmingen Stain Buffer was added to the cell pellet, and then 10 ⁇ L of BD Phosflow STAT-1 was added and incubated at room temperature for 30 minutes.
  • PBS phosphate buffered saline
  • BD Pharmingen Stain Buffer 0.1 mL was added, and centrifugation was performed at 5884 m / s 2 for 6 minutes in a centrifuge to precipitate the cells and remove the supernatant. After washing the cell pellet with 0.3 mL of BD Pharmingen Stain Buffer, 0.12 mL of BD Pharmingen Stain Buffer was added to the cell pellet. Measures cytokine signal inhibition by recognizing FITC fluorescently labeled CD3-positive T cells using FACS CantoII (BD) and detecting the amount of phosphorylated STAT-1 protein in the cells as PE fluorescence value did. IC 50 values were obtained by plotting logarithmic values of compound concentration and inhibitory activity. Table 29 shows the results of the rat whole blood signal assay of the synthesis example compounds.
  • the compound of the present invention showed an excellent inhibitory activity against the signal via JAK upon cytokine stimulation in whole blood via the JAK inhibitory activity. Further, Compound A (Compound A; Example b 53) and Compound B (Compound B; Example b 138) disclosed in WO2013 / 024895 published after the filing of the patent application on which the priority of the present patent application is claimed.
  • Erythroleukemia cell line growth inhibitory activity The inhibitory activity of the compound of the present invention on cell proliferation via JAK signal can be measured using human erythroleukemia cell line TF-1.
  • TF-1 cells ATCC (American Type Culture Collection) ) 5% fetal bovine serum (FBS: Fetal Bovine Serum), 1ng / mL GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) in addition RPMI1640 medium CO 2 incubator ( Growth is maintained at 5% by volume CO 2 (37 ° C.).
  • TF-1 cells washed with PBS at the time of the test are suspended in RPMI1640 medium supplemented with 5% FBS, and seeded at 1 ⁇ 10 4 cells per well in a 96-well culture plate. Compounds are added to each well of the culture plate, and after incubation at 37 ° C. for 30 minutes, cytokines such as IL-4 or IL-6 are added respectively. The culture plate is then incubated for 3 days in a CO 2 incubator (5 vol% CO 2 , 37 ° C.). The degree of cell proliferation can be assayed using WST-8 reagent (Kishida Chemical Co., Ltd.) according to the instruction manual.
  • WST-8 reagent is added to each well of the culture plate, it is incubated for 4 hours in a CO 2 incubator (5 vol% CO 2 , 37 ° C.).
  • the colored formazan dye can be detected by measuring the absorbance at 450 nm using a microplate reader.
  • the IC 50 value can be calculated by plotting the logarithmic value of the compound concentration and the inhibitory activity.
  • Oral absorbability In diseases where JAK inhibitory action is effective, it is preferable for the treatment of diseases that the compound has oral absorbability, and the oral absorbability of the compound of the present invention can be measured using rats.
  • the compound is suspended in 0.5% methylcellulose solution to a concentration of 0.6 mg / mL.
  • the suspension is orally administered by gavage to a Lewis rat female (Charles River Japan) at a dose of 3 mg / kg / 5 mL using a sonde. Thereafter, heparin is used as an anticoagulant, and blood is collected from the rat jugular vein over time after administration of the compound (0.5 to 8 hours later).
  • the obtained blood is centrifuged at 17652 m / s 2 for 10 minutes by a centrifuge to obtain plasma.
  • LC / MS / MS Waters
  • an immune solution is intradermally administered at 100 ⁇ L / location using a Hamilton syringe to 4 sites on the back and 1 site of the base of the tail of a Lewis rat female (Charles River Japan). Seven days after administration of the immune solution, the immune solution is again administered intradermally in the same manner.
  • the compound to be administered is 2. 3. IC 50 value of cytokine signal inhibition obtained in whole blood signal assay; Suspend in a 0.5% methylcellulose solution so that the concentration of the compound obtained by oral absorption is appropriately determined from the plasma concentration. This compound suspension is orally administered every day after the second immunization.
  • the degree of arthritis suppression by the compound can be calculated by measuring the thickness of the back of the hindlimb in 2 to 3 weeks after the second immunization with calipers.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 700mg Corn starch 274mg HPC-L 16mg ---------------------------------- 1000mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • a low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded and granulated (extruded granulated pore diameter: 0.5 to 1 mm), and then dried.
  • the obtained dried granules are sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • Formulation Example 2 A powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 79mg Corn starch 10mg Magnesium stearate 1mg --------------------------------------- 100mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. 100 mg of 10 times powder is filled into a No. 5 hard gelatin capsule.
  • Formulation Example 3 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 15 mg Lactose 90mg Corn starch 42mg HPC-L 3mg ---------------------------------- 150mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • a low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried. The obtained dried granule is sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) and sized, and 150 mg thereof is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 4 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • a compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 5 The intravenous formulation is produced as follows. Compound represented by formula (I) 100 mg Saturated fatty acid glyceride 1000mL The solution of the above components is usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 mL per minute.
  • the compound of the present invention has excellent JAK inhibitory activity, and can provide a compound particularly useful for the prevention or treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases or allergic diseases.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　ＪＡＫ阻害活性を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防、治療及び／又は改善に有用な、新規な３環性ピロロピリジン化合物を提供することを課題とする。　式（Ｉ）（式中の各置換基は、本文中で詳細に定義されるが、Ｒ１はＣ１－６アルキル基などを、Ｒ２は水素原子などを、Ｒ３は水素原子などを、環ＡはＣ３－１１シクロアルカンなどを、Ｌ１はＣ１－６アルキレン基などを、Ｒ４はＮＲａＲｂなどを意味する。）で表される新規３環性ピロロピリジン化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

Description

３環性ピロロピリジン化合物及びＪＡＫ阻害剤
　本発明はＪＡＫ阻害作用を示す新規な３環性ピロロピリジン化合物に関する。
　ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ　ｋｉｎａｓｅ：ヤヌスキナーゼ）ファミリーはチロシンキナーゼの一種であり、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　２：チロシンキナーゼ２）の４種類が知られており、サイトカインシグナルの伝達に重要な役割を果たしている。
　このファミリーに属するＪＡＫ３以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、ＪＡＫ３は免疫細胞に限局して発現している。このことは、ＪＡＫ３がＩＬ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ：インターロイキン）－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない（非特許文献１、２）。
　また、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ　Ｓｅｖｅｒｅ　Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ＸＳＣＩＤ）と呼ばれる免疫不全症の患者集団においては、ＪＡＫ３タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がＪＡＫ３を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する（非特許文献３、４）。動物実験では、ＪＡＫ３がＢ－およびＴ－リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、Ｔ－リンパ球の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなＴ－リンパ球の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。
　ＪＡＫ１は、ＪＡＫ１ノックアウトマウスやＪＡＫ１欠損細胞の解析から、ＩＦＮ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：インターフェロン）α、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１５等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている（非特許文献５）。従って、これらのシグナル伝達を介した炎症応答の制御により、自己免疫疾患や臓器移植時の急性及び慢性拒絶のようなマクロファージやリンパ球の活性化が関与する疾患の治療が見込まれる。
　ＪＡＫ２は、ＪＡＫ２ノックアウトマウスやＪＡＫ２欠損細胞の解析から、ＥＰＯ（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：エリスロポエチン）α、トロンボポエチン、ＩＦＮγ、ＩＬ－３、ＧＭ－ＣＳＦ等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている（非特許文献６、７、８）。これらのシグナル伝達は、骨髄中の赤血球、血小板などの前駆細胞の分化に関与すると考えられる。なお、ＪＡＫ２の６１７番塩基のバリンがフェニルアラニンに置換されている場合があり、骨髄増殖性疾患との関与が示唆されている（非特許文献６）。従って、これらのメカニズムを通じた骨髄前駆細胞の分化の制御により、骨髄増殖性疾患の治療が見込まれる。
　また、ＪＡＫ阻害剤であるＣＰ－６９０，５５０が臨床試験において関節リウマチ及び乾癬において病態改善効果を示すこと（非特許文献９、１０）、サル腎移植モデルにおける拒絶効果及びマウス喘息モデルにおける気道炎症抑制効果を示すことが報告されている（非特許文献１１、１２）。これらの知見から、ＪＡＫ阻害剤により免疫活性を抑制することは、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の予防又は治療に有益であると考えられている。ＣＰ－６９０，５５０以外のＪＡＫ阻害作用を有する化合物としては、下記報告などにおいて既知であるが（例えば特許文献１乃至１４参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。
　なお、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開された特許文献において、ＪＡＫ阻害作用を持つ３環性ピロロピリジン化合物が報告されているが、本発明化合物の具体的な開示はない（特許文献１５参照）。
ＷＯ２００１／４２２４６ ＷＯ２００８／０８４８６１ ＷＯ２０１０／１１９８７５ ＷＯ２０１１／０４５７０２ ＷＯ２０１１／０６８８８１ ＷＯ２０１１／０７５３３４ ＷＯ２００７／００７９１９ ＷＯ２００７／０７７９４９ ＷＯ２００９／１５２１３３ ＷＯ２０１１／０８６０５３ ＷＯ２０１１／０６８８９９ ＷＯ２０１２／０８５１７６ ＷＯ２０１２／１２７５０６ ＷＯ２０１２／１４９２８０ ＷＯ２０１３／０２４８９５
セル、第１０９巻（ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ１２１－１３１ページ、２００２年（Ｃｅｌｌ，２００２，１０９，ｐｐ．Ｓ１２１－１３１） サイエンス、第２９８巻、１６３０－１６３４ページ、２００２年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９８，ｐｐ．１６３０－１６３４） ネイチャー、第３７７巻、６５－６８ページ、１９９５年（Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７７，ｐｐ．６５－６８） サイエンス、第２７０巻、７９７－８００ページ、１９９５年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，ｐｐ．７９７－８００） ジャーナル　オブ　イムノロジー、第１７８巻、２６２３－２６２９ページ、２００７年（Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８，ｐｐ．２６２３－２６２９） パソロジー　バイオロジー、第５５巻、８８－９１ページ、２００７年（Ｐａｔｈｏｌ．　Ｂｉｏｌ．，２００７，５５，ｐｐ．８８－９１） キャンサー　ジェネティクス　アンド　サイトジェネティクス、第１８９巻、４３－４７ページ、２００９年（Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅｔ．　Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．、２００９，１８９、ｐｐ．４３－４７） セミナーズ　イン　セル　アンド　デベロップメンタル　バイオロジー、第１９巻、３８５－３９３ページ、２００８年（Ｓｅｍｉｎ．　Ｃｅｌｌ．　Ｄｅｖ．　Ｂｉｏｌ．，２００８，１９，ｐｐ．３８５－３９３） アースライティス　アンド　リウマチズム、第６０巻、１８９５－１９０５ページ、２００９年（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．，２００９，６０，ｐｐ．１８９５―１９０５） ジャーナル　オブ　インヴェスティゲイティブ　ダーマトロジー、第１２９巻、２２９９－２３０２ページ、２００９年（J　Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，１２９，ｐｐ．２２９９－２３０２） サイエンス、第３０２巻、８７５－８７８ページ、２００３年（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２，ｐｐ．８７５－８７８） ヨーロピアン　ジャーナル　オブ　ファーマコロジー、第５８２巻、１５４－１６１ページ、２００８年（Ｅｕｒ．　J．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００８，５８２巻，ｐｐ．１５４－１６１）
　本発明は、優れたＪＡＫ阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患の予防又は治療に有用な、新規な医薬化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らはＪＡＫ阻害活性を有する新規な低分子化合物を見出すべく、鋭意検討したところ、本発明化合物が高い阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
（１）
　式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
環Ａは、Ｃ３－１１シクロアルカン、又は、４－７員非芳香族複素環を意味し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員非芳香族複素環基、Ｃ１－６ハロアルキル基、又は、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は無置換であるか、１個の、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員非芳香族複素環基で置換されている。）を意味し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１－６アルキル基を意味し、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１－６アルキレン基、又は、Ｃ１－６ハロアルキレン基を意味し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、ＯＲｅ、式（ＩＩ）－１、又は、式（ＩＩ）－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 を意味し、
　　Ｒａ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、Ｃ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基を意味し、
　　Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又は、Ｃ１－６ハロアルキル基を意味し、
　　Ｒｄは、Ｃ１－６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、Ｃ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基を意味し、
　　Ｒｆは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、又は、Ｃ１－６ハロアルキル基を意味し、
　　Ｒｇは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、シアノ置換Ｃ１－６アルキル基、又は、Ｃ１－６ハロアルキル基を意味し、
　　Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｃ＝Ｏ、又は、ＣＨ２を意味し、
　　ｎは０、１又は２（ｎが２のとき、Ｒｆは同一であっても異なっていても良い。）を意味し、
　　ｍは０、１又は２を意味する。］
（２）
　環ＡがＣ４－７シクロアルカンである（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
　式（ＩＩＩ）で表される（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（４）
　Ｒ２及びＲ３が水素原子である（１）乃至（３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
　Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－３ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、Ｃ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルチオ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員非芳香族複素環基で置換されている。）である（１）乃至（４）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
　Ｒ１が、Ｃ１－３ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、Ｃ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルチオ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。）である（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
　Ｌ１が、単結合、Ｃ１－３アルキレン基、又は、Ｃ１－３ハロアルキレン基であり、
　Ｒ４が、水素原子、ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、ＯＲｅ、式（ＩＩ）－１、
又は、式（ＩＩ）－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 の何れかであり、
　Ｒａが、Ｃ１－３アルキル基、シアノ置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、Ｃ１－３ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基であり、
　Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子、又は、Ｃ１－３アルキル基であり、
　Ｒｄが、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３ハロアルキル基、又は、Ｃ３－６シクロアルキル基であり、
　Ｒｅが、水素原子、又は、シアノ置換Ｃ１－３アルキル基であり、
　Ｒｆが、ハロゲン原子、又は、水酸基であり、
　Ｒｇが、シアノ置換Ｃ１－３アルキル基であり、
　Ｘａが、Ｓ(＝Ｏ)２、又は、ＣＨ２であり、
　Ｘｂが、ＣＨ２であり、
　ｎが０又は１であり、
　ｍが０又は１である
（１）乃至（６）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
　Ｌ１が単結合又はＣ１－３ハロアルキレン基であり、Ｒ４が水素原子である（７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
　Ｌ１がメチレン基であり、
Ｒ４がＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、ＯＲｅ、又は、式（ＩＶ）－１から式（ＩＶ）－４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 の何れかであり、
　Ｒａがメチル基、シアノメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、１－シアノシクロプロピル基又は１－トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
　Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
　Ｒｄがメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
　Ｒｅが水素原子又は２－シアノエチル基である
（７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
　以下に示す化学構造式の何れかで示される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（１１）
　（１）乃至（１０）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＪＡＫ阻害剤。
（１２）
　（１１）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する、ＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は／及び改善薬。
（１３）
　（１１）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。
（１４）
　（１）乃至（１０）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
　本発明により、優れたＪＡＫ阻害作用を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患の予防又は治療に有用な、新規な３環性ピロロピリジン化合物を提供することができた。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。
　尚、本発明中「ｎ－」はノルマル、「ｉ－」はイソ、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」はセカンダリー、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」はターシャリー、「ｃ－」はシクロ、「ｏ－」はオルト、「ｍ－」はメタ、「ｐ－」はパラ、「ｃｉｓ－」はシス体、「ｔｒａｎｓ－」はトランス体、「（Ｅ）－」はＥ体、「（Ｚ）－」はＺ体、「ｒａｃ－」及び「ｒａｃｅｍａｔｅ」はラセミ体、「ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｉｘｔｕｒｅ」はジアステレオマー混合物を意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチル、［Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「Ｍｓ」はメタンスルホニル、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル、「Ｔｓ」はｐ－トルエンスルホニル、「ＳＥＭ」は［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、「ＴＩＰＳ」はトリイソプロピルシリル、「ＴＢＤＰＳ」はターシャリーブチルジフェニルシリル、「ＴＢＳ」はターシャリーブチルジメチルシリルを意味する。
　まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－３ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－３アルキル基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－６ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキル基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
　「Ｃ３－１１シクロアルカン」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至１１個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン、ビシクロ［３．１．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。
　「Ｃ３－１１シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３－１１シクロアルカン」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルカン」とは、前記定義「Ｃ３－１１シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３－１１シクロアルキル基」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を意味する。
　「Ｃ４－７シクロアルカン」とは、前記定義「Ｃ３－１１シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が４乃至７個であるものを意味し、具体例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等を意味する。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－３アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキル基」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の置換基を意味し、具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロパン－１，３－ジイル基、プロパン－１，２－ジイル基、２，２－ジメチル－プロパン－１，３－ジイル基、ヘキサン－１，６－ジイル基、３－メチルブタン－１，２－ジイル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－３アルキレン基」とは、メチレン基、エチレン基、プロパン－１，３－ジイル基、プロパン－１，２－ジイル基を意味する。
　「Ｃ１－６ハロアルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキレン基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－３ハロアルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１－３アルキレン基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
　「４－７員非芳香族複素環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至７個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至３個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつ
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基であってもよい、
単環の非芳香族性の複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン等が挙げられる。
　「４－７員非芳香族複素環基」とは、前記定義「４－７員非芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。なお、それらの結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。
　「Ｃ１－６アルキルチオ基」とは、１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、ｎ－ヘキシルチオ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－３アルキルチオ基」とは、１個の前記「Ｃ１－３アルキル基」が硫黄原子に結合した基を意味し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基、ｎ－ペンチルスルホニル基、ｎ－ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－３アルキルスルホニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、ｉ－プロピルスルホニル基を意味する。
　「モノＣ１－６アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
　「モノＣ１－３アルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基を意味する。
　「ジＣ１－６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ－ｎ－ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ－ｔ－ブチルアミノ基、ジ－ｎ－ペンチルアミノ基、ジ－ｎ－ヘキシルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ―t―ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチルアミノ基、Ｎ―t―ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
　「ジＣ１－３アルキルアミノ基」とは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基を意味する。
　「モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「モノＣ１－６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ－ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔ－ブチルアミノカルボニル基、ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　「モノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
　「ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「ジＣ１－６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－ブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ－ｔ－ブチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ―t―ブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチルアミノカルボニル基、Ｎ―t―ブチル－Ｎ－エチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　「ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基」とは、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
　「シアノ置換Ｃ１－６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキル基」の任意の位置に１個以上のシアノ基が置換された置換基を意味する。
　「シアノ置換Ｃ１－３アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－３アルキル基」の任意の位置に１個のシアノ基が置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル置換Ｃ１－６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキル基」の任意の位置に１個以上の前記定義「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」が置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－３アルキルスルホニル置換Ｃ１－３アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－３アルキル基」の任意の位置に１個の前記定義「Ｃ１－３アルキルスルホニル基」が置換された置換基を意味する。
　「シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３－６シクロアルキル基」の任意の位置に１個以上のシアノ基が置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３－６シクロアルキル基」の任意の位置に１個以上の前記定義「Ｃ１－６ハロアルキル基」が置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－３ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３－６シクロアルキル基」の任意の位置に１個以上の前記定義「Ｃ１－３ハロアルキル基」が置換された置換基を意味する。
　次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
　置換基Ｒ１は、好ましくは、
水素原子、
Ｃ１－３ハロアルキル基、
Ｃ３－６シクロアルキル基
又はＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか、１個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン－２－イル基で置換されている。）である。
　置換基Ｒ１は、より好ましくは、
Ｃ１－３ハロアルキル基、
Ｃ３－６シクロアルキル基
又はＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか、１個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン－２－イル基で置換されている。）である。
　置換基Ｒ１は、さらに好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
メトキシメチル基、
メチルチオメチル基、
ジメチルアミノカルボニルメチル基、
シクロプロピルメチル基、
（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル基、
エチル基、
２，２，２－トリフルオロエチル基、
２－メトキシエチル基、
３－シアノプロピル基、
又はシクロプロピル基である。
　置換基Ｒ２及びＲ３は好ましくは水素原子である。
　環Ａは好ましくはＣ４－７シクロアルカンである。
　環Ａはより好ましくはシクロヘキサンである。
　置換基Ｌ１の１つの好ましい様態として単結合が挙げられる。
　置換基Ｌ１のその他の好ましい様態としてＣ１－３アルキレン基が挙げられる。このＣ１－３アルキレン基は、より好ましくはメチレン基である。
　置換基Ｌ１のその他の好ましい様態としてＣ１－３ハロアルキレン基が挙げられる。このＣ１－３ハロアルキレン基は、より好ましくはフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基である。
　置換基Ｒ４の１つの好ましい様態として水素原子が挙げられる。
　置換基Ｒ４のその他の好ましい様態としてハロゲン原子が挙げられる。
　置換基Ｒ４のその他の好ましい様態として、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
ＯＲｅ、
式（ＩＩ）－１又は式（ＩＩ）－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 が挙げられ、より好ましくは
ＮＲａＲｂ、
ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
又はＯＲｅが挙げられる。
　ここで置換基Ｒａは好ましくは、
Ｃ１－３アルキル基、
シアノ置換Ｃ１－３アルキル基、
Ｃ１－３ハロアルキル基、
Ｃ３－６シクロアルキル基、
シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、
又はＣ１－３ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基である。
　置換基Ｒａはより好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
２，２，２－トリフルオロエチル基、
２，２－ジフルオロエチル基、
２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル基、
シクロプロピル基、
１－シアノシクロプロピル基、
又は１－トリフルオロメチルシクロプロピル基である。
　置換基Ｒｂは好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキル基である。
　置換基Ｒｂはより好ましくは水素原子又はメチル基である。
　置換基Ｒｃは好ましくは、水素原子又はＣ１－３アルキル基である。
　置換基Ｒｃはより好ましくは、水素原子又はメチル基である。
　置換基Ｒｄは好ましくは
Ｃ１－３アルキル基、
Ｃ１－３ハロアルキル基、
又はシクロプロピル基である。
　置換基Ｒｄはより好ましくは、
メチル基、
２，２，２－トリフルオロエチル基、
又はシクロプロピル基である。
　置換基Ｒｅは好ましくは水素原子又はシアノ置換Ｃ１－３アルキル基である。
　置換基Ｒｅはより好ましくは水素原子又は２－シアノエチル基である。
　置換基Ｒｆは好ましくはハロゲン原子又は水酸基である。
　置換基Ｒｇは好ましくはシアノ置換Ｃ１－３アルキル基である。
　置換基Ｒｇはより好ましくは２－シアノエチル基である。
　置換基Ｘａは好ましくはＳ(＝Ｏ)２又はＣＨ２である。
　置換基Ｘｂは好ましくはＣＨ２である。
　ｎは好ましくは０又は１である。
　ｍは好ましくは０又は１である。
　式（Ｉ）の構造において、前述の好ましい置換基を組み合わせることにより、本発明化合物の好ましい構造が例示される。本発明化合物の特に好ましい構造の一つの様態としては、さらに以下に示すものが挙げられる。
１）
　下記置換基の組み合わせからなる、式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、
環Ａは、Ｃ４－７シクロアルカンを意味し、
Ｒ１は、
　水素原子、
　Ｃ３－６シクロアルキル基、
　Ｃ１－３ハロアルキル基、又は、
　Ｃ１－３アルキル基
　　（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか、１個の、水酸基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルチオ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員非芳香族複素環基で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、
　水素原子、又は、
　Ｃ１－３アルキル基
を意味し、
Ｌ１は、
　単結合、
　Ｃ１－３アルキレン基、又は、
　Ｃ１－３ハロアルキレン基
を意味し、
Ｒ４は、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　ＮＲａＲｂ、
　ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
　ＯＲｅ、
　式（ＩＩ）－１、又は、
　式（ＩＩ）－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 を意味し、
　　Ｒａ及びＲｅは、それぞれ独立して、
　　　水素原子、
　　　Ｃ１－３アルキル基、
　　　シアノ置換Ｃ１－３アルキル基、
　　　Ｃ１－３アルキルスルホニル置換Ｃ１－３アルキル基、
　　　Ｃ１－３ハロアルキル基、
　　　Ｃ３－６シクロアルキル基、
　　　シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、
　　　Ｃ１－３ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基
　　を意味し、
　　Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、
　　　水素原子、
　　　Ｃ１－３アルキル基、又は、
　　　Ｃ１－３ハロアルキル基
　　を意味し、
　　Ｒｄは、
　　　Ｃ１－３アルキル基、
　　　シアノ置換Ｃ１－３アルキル基、
　　　Ｃ１－３ハロアルキル基、
　　　Ｃ３－６シクロアルキル基、
　　　シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、
　　　Ｃ１－３ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基
　　を意味し、
　　Ｒｆは、
　　　ハロゲン原子、
　　　水酸基、
　　　シアノ基、
　　　Ｃ１－３アルキル基、又は、
　　　Ｃ１－３ハロアルキル基
　　を意味し、
　　Ｒｇは、
　　　水素原子、
　　　Ｃ１－３アルキル基、
　　　シアノ置換Ｃ１－３アルキル基、又は、
　　　Ｃ１－３ハロアルキル基
　　を意味し、
　　Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、
　　　Ｓ(＝Ｏ)２、
　　　Ｃ＝Ｏ、又は、
　　　ＣＨ２
　　を意味し、
　　ｎは０、１又は２（ｎが２のとき、Ｒｆは同一であっても異なっていても良い。）を意味し、
　　ｍは０、１又は２を意味する。］
２）環Ａがシクロヘキサンである上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３）式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表される上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４）置換基Ｒ１が水素原子である上記１）乃至３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５）置換基Ｒ１が式（Ｖ）－１から式（Ｖ）－１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 の何れかである上記１）乃至３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６）置換基Ｌ１が単結合である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
７）置換基Ｌ１がメチレン基である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
８）置換基Ｌ１がフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
９）置換基Ｒ４が水素原子である上記１）乃至８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１０）置換基Ｒ４が式（ＶＩ）－１から式（ＶＩ）－２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 の何れかである上記１）乃至８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１１）置換基Ｌ１が単結合であり、置換基Ｒ４が水素原子である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１２）置換基Ｌ１がフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基であり、置換基Ｒ４が水素原子である上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１３）置換基Ｌ１がメチレン基であり、置換基Ｒ４が式（ＶＩ）－１から式（ＶＩ）－２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 の何れかである上記１）乃至５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１４）上記１）乃至１３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＪＡＫ阻害剤。
１５）上記１４）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する、ＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬・治療薬・改善薬。
１６）上記１４）に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
１７）上記１）乃至１３）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
　本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
　本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（LC/MS）系などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
　本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、スルホキシド系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）、エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテルなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルなど）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、エチレングリコールなど）、又は水が挙げられる。また、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
　複数の化合物を反応させる場合、それらの当量関係は適宜判断して決定することが出来る。すなわち同じ当量を用いることもできるし、特定の化合物を過剰量用いることもできる。
　本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、－７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
　特に、化合物（１）－６、化合物（１）－７、化合物（１）－１１、化合物（２）－２、化合物（２）－３の製造においては、反応を円滑に進行させる上でマイクロウェーブ照射下で反応を行うことが有効な場合がある。
　本発明化合物の一般的な製造方法において用いられる酸の例としては、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等）又は無機酸（例えば、硫酸、塩酸等）が挙げられる。
　特に、化合物（１）－１１の製造においては、反応を円滑に進行させる上で酸の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
　特に、化合物（１）－７、化合物（２）－３の製造においては、反応を円滑に進行させる上でトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)又はトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)等の酸触媒の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
　本発明化合物の一般的な製造方法において用いられる塩基の例としては、有機金属化合物（例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、イソプロピルマグネシウムブロミド等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）が挙げられる。
　特に、化合物（１）－６、化合物（２）－２の製造においては、反応を円滑に進行させる上で塩基の存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。
　以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中では、各工程おける中間体及び最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体及び最終生成物の一般式の概念には、保護基で保護された誘導体も含まれる。ここにおいて保護基で保護された誘導体とは、必要に応じて、加水分解、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。
　保護及び脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
　加水分解、還元、酸化は、一般的に知られている官能基変換法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（R.C.Larock）著、ワイリー－ブイシーエイチ（Wiley-VCH)（1999年）など参照）を行うことにより実施することができる。
　式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物の製造方法を説明する。
　式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（１）－８、（１）－９、（１）－１１及び（１）－１２は、例えば以下のスキームの製造法により製造することができる。（スキーム中、ＰＧ１は水素原子又はＴｓ基、ＴＩＰＳ基若しくはＳＥＭ基等の保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　化合物（１）－２は、化合物（１）－１とｎ－ブチルリチウム又はｓ－ブチルリチウム等の有機金属試薬を用い、－７８℃から室温下でリチオ化反応を行い、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを作用させることにより得ることができる。
　化合物（１）－３は、化合物（１）－２と過マンガン酸カリウム又は亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
　化合物（１）－４は、化合物（１）－３とチオニルクロリド又はオキシ塩化リンを用い、０℃から還流温度で酸クロリドとした後、アンモニア－メタノール又はその等価体を用いて、０℃から還流温度で合成することができる。
　化合物（１）－６は、化合物（１）－４とアミン誘導体（１）－５を用い、室温から還流温度で合成することができる。また、ブッフバルト・ハートウィグ反応で用いられる反応条件（例えば、アドバンスド・シンセシス・アンド・キャタリシス、第３４６巻、１５９９―１６２６ページ、２００４年（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　＆　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０００，３４６，ｐｐ．１５９９―１６２６）など参照）を行うことにより実施することもできる。同反応に用いる金属種とリガンドとしては、特に限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等と４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル(ＸＰｈｏｓ)等を適宜組み合わせて用いることができる。
　化合物（１）－７は、化合物（１）－６とＲ２ＣＯ２ＲＱ又はＲ２Ｃ（ＯＲＱ）３等を用い、室温から還流温度で合成することができる（ＲＱは水素原子又はＣ１－６アルキル基を示す。）。
　化合物（１）－８は、化合物（１）－７と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、０℃から還流温度で合成することができる。
　化合物（１）－１１は、化合物（１）－６とカルボニル化合物（１）－１０を用い、室温から還流温度で合成することができる。
　化合物（１）－９及び（１）－１２は、化合物（１）－８又は（１）－１１とＲ１－ＲＬ（ＲＬはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ１－ＲＬは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。）で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、－７８℃から還流温度で合成することができる。
　化合物（１）－８、（１）－９、（１）－１１及び（１）－１２において、ＰＧ１が保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりＰＧ１が水素原子である化合物を得ることができる。
　式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（２）－８、化合物（２）－１０及び化合物（２）－１１は、例えば以下のスキームの製造法により製造することができる。（スキーム中、ＰＧ１は水素原子又はＴｓ基、ＴＩＰＳ基若しくはＳＥＭ基等の保護基を示し、ＰＧ２はＴＩＰＳ基又はＴＢＳ基等の保護基を意味し、その他の記号は前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　化合物（２）－２は、化合物（１）－６と（２）－１を用い、室温から還流温度で合成することができる。
　化合物（２）－３は、化合物（２）－２の水酸基をＰＧ２で保護した後、オルトギ酸メチル又はその等価体を用いて、室温から還流温度で合成することができる。
　化合物（２）－４は、化合物（２）－３と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、０℃から還流温度で合成することができる。
　化合物（２）－５は、化合物（２）－４とＲ１－ＲＬ（ＲＬはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ１－ＲＬは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。）で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、－７８℃から還流温度でアルキル化した後、ＰＧ２を脱保護することで合成することができる。
　化合物（２）－６は、化合物（２）－５と２－ヨードキシ安息香酸又はクロロクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用い、－７８℃から還流温度で合成することができる。
　化合物（２）－８は、化合物（２）－６と化合物（２）－７及び２－ピコリンボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
　化合物（２）－１０は、Ｒａが水素原子である化合物（２）－８とスルホニルクロリド（２）－９を用い、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基を用い、－７８℃から還流温度で合成することができる。
　化合物（２）－１１は、化合物（２）－５とＲｅ－ＲＬ（ＲＬはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒｅ－ＲＬは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。）、α、β不飽和ニトリル化合物又はα、β不飽和スルホニル化合物等の求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、－７８℃から還流温度で合成することができる。
　化合物（２）－５、（２）－８及び（２）－１０において、ＰＧ１が保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりＰＧ１が水素原子である化合物を得ることができる。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。また、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）の医薬的に許容され得る塩も含む。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）、又は、
有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも含む。
　プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば デザイン　オブ　プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム　１９８５）(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)）に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては－Ｏ－ＣＯＣ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＯ（ｔ－Ｂｕ）、－Ｏ－ＣＯＣ１５Ｈ３１、－Ｏ－ＣＯ(ｍ－ＣＯ２Ｎａ－Ｐｈ)、－Ｏ－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、－ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－Ｏ－ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は－Ｏ－ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３などがあげられる。本発明を形成する化合物が－ＮＨ－基を有する場合は、－ＮＨ－基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、－Ｎ－ＣＯ(ＣＨ２)２０ＯＣＨ３、－Ｎ－ＣＯＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、－Ｎ－ＣＨ２Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３等が挙げられる。
　本発明のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有するＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は／及び改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤又は注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
　本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１～１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ～５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
　本発明を使用する場面としては、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３がそれぞれ単独で若しくは互いに組み合わさって関与する疾患の病態改善が期待できる場面が挙げられる。当該疾患のうちＪＡＫ３が関与するものとしては、関節リウマチが挙げられる。その他、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛等の炎症性又は高増殖性皮膚病、若しくは免疫系を介した皮膚病の発現、可逆閉塞性気道病、粘膜又は脈管炎症が挙げられる。また、当該疾患のうちＪＡＫ３及びＪＡＫ１が関与するものとしては、関節リウマチの他、喘息若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、癌、白血病、器官又は組織（心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、すい島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨等）の移植に対する拒絶反応、骨髄移植後の対宿主性移植片反応、及びリウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病若しくは糖尿病合併症等のような自己免疫疾患が挙げられる。更に、当該疾患のうちＪＡＫ２が関与するものとしては、例えば、骨髄増殖性症候群が挙げられる。
　以上に示す疾患の治療および予防を行う場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
　本発明の化合物は、単独で、又は１個以上の免疫抑制剤、抗炎症剤又は抗リウマチ剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。組み合わせることができる薬剤は、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンＡ、タクロリムス、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート、アザチオプリン、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブ　ペゴル（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）、アナキンラ（キネレット）、リツキシマブ(リツキサン)、トシリズマブ（アクテムラ）、メトトレキセート、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及び抗炎症性ステロイド（例えばプレドニゾロン及びデキサメタゾン等）等を挙げることができる。
　ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患、特に関節リウマチで高い有効性を示すためには、全血中で良好な阻害作用を示すことがより好ましい。本発明の一つの特徴は、全血中での良好なＪＡＫ阻害作用を示す化合物を提供することにある。
　ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患において、化合物が経口吸収性を有することは、疾患治療において好ましい。本発明の一つの特徴は、経口吸収性が良好なＪＡＫ阻害剤を提供することにある。
　以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお、実施例中、「NMR」は核磁気共鳴を、「LC/MS」は高速液体クロマトグラフィー／質量分析を、「（ｖ／ｖ）」は（体積／体積）を、表中の「Rf」との記載は参考合成例を、「Ex」との記載は合成例を、「Structure」は化学構造式を、「diastereomixture」はジアステレオマー混合物を、「racemate」はラセミ混合物を、「cis/trans mixture」はシス／トランス混合物を、「E/Z mixture」はＥ／Ｚ混合物を、「Data」は物理的データを、「condition」は測定条件を、「retention time」及び「R.time」はLC/MSの保持時間を、「Compound Name」は合成した化合物の化合物名を、「Morphology」は合成した化合物の形状を、「Yield」は合成した化合物の収率を、「quant」は定量的を、「min」は分を意味する。
　本実施例中における不斉炭素を複数有する化合物のうち、文中又は表中で「rac-」及び「racemate」と記載してある化合物は、記載された絶対配置とその鏡像異性体とのラセミ混合物を意味する。
　1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHz（ＪＮＭ－ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ－ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブレット　オブ　ダブレット、「dt」はダブレット　オブ　トリプレット、「td」はトリプレット　オブ　ダブレット、「dq」はダブレット　オブ　カルテット、「qd」はカルテット　オブ　ダブレット、「tt」はトリプレット　オブ　トリプレット、「ddd」はダブレット　オブ　ダブレット　オブ　ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「CD3OD」は重メタノール、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ－Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０又は富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂの何れかを用いた。
　シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製ＰＬＣプレートを用いた。
　マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Initiator sixtyを用いた。
　LC/MSは以下の条件で、ESI（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ESI+」又は「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」又は「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。
LC/MS 測定条件１：
　使用した装置：Ｗａｔｅｒｓ　Ａｌｌｉａｎｃｅ－ＺＱ
　使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ）
　カラム温度：４０℃
　使用した溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
　使用した溶離条件：
　　流速0.4 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)で測定開始後、３分間で15/85(v/v)に直線的に変えた。
　　その後2分間Ａ液とＢ液の混合比を15/85(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
　　その後0.5分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
　　その後2.5分間Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に固定した。
LC/MS 測定条件２
　使用した装置：Ｔｈｅｒｍｏ　ＬＴＱ　ＸＬ
　使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
　カラム温度：４０℃
　使用した溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
　使用した溶離条件：
　　流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を10/90(v/v)に直線的に変えた。
　　その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90(v/v)に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
　　その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。
LC/MS 測定条件３
　使用した装置：Ｔｈｅｒｍｏ　ＬＴＱ　ＸＬ
　使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
　カラム温度：４０℃
　使用した溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
　使用した溶離条件：
　　流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を95/5(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を40/60(v/v)に直線的に変えた。
　　その後0.6分間Ａ液とＢ液の混合比を40/60(v/v)に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を0/100(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後0.1分間固定した。
　　その後、流速を0.8 mL/minに固定し0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を95/5(v/v)に直線的に変え、その後0.9分間固定した。
その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。
LC/MS 測定条件４：
　使用した装置：Ｗａｔｅｒｓ　Ａｌｌｉａｎｃｅ－ＺＱ
　使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ）
　カラム温度：４０℃
　使用した溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
　使用した溶離条件：
　　流速0.4 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を60/40(v/v)で測定開始後、３分間で0/100(v/v)に直線的に変えた。
　　その後2.5分間Ａ液とＢ液の混合比を0/100(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
　　その後0.5分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
　　その後2分間Ａ液とＢ液の混合比を90/10(v/v)に固定した。
参考合成例１
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン　７－オキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（5.14 g, 43.5 mmol）の酢酸エチル（45 mL）溶液を氷冷した後、ｍ－クロロ過安息香酸（25重量%含水品, 12.7 g, 55.2 mmol）の酢酸エチル（30 mL）溶液をゆっくり滴下し、室温で１日間撹拌した。さらに、ｍ－クロロ過安息香酸（25重量%含水品, 3.93 g, 17.1 mmol）の酢酸エチル（4 mL）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトクロマトグラフィー（富士シリシア化学製シリカゲルＮＨタイプ：クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（4.95 g, 収率 85%）。
参考合成例２
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン　７－オキシド（4.95 g, 36.9 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を５０℃に加温し、メタンスルホン酸クロリド（8.00 mL, 103 mmol）を加え、７３℃で３時間撹拌した。氷冷した反応混合物に水（70 mL）を加え、中性になるまで水酸化ナトリウムを加え、氷冷下で１０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物を赤褐色固体として得た（4.65 g, 収率 83%）。
参考合成例３
４－クロロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（2.84 g, 18.6 mmol）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）とテトラヒドロフラン（10 mL）の混合溶媒に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 1.08 g, 27.0 mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物にトリイソプロピルシリルクロリド（6.0 mL, 28 mmol）を加え、室温下で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）で精製し、表題化合物を赤褐色油状物として得た（5.74 g, 収率 99%）。
参考合成例４
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　４－クロロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（5.74 g, 18.6 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を－７８℃に冷却し、ｓ－ブチルリチウム－ヘキサン／シクロヘキサン混合溶液（1.06M, 27 mL, 29 mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（7.0 mL, 90 mmol）を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物に４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（20 mL）を加え、３０分間撹拌した後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（15 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（15 mL）を加え、１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性とした後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体に酢酸エチル（20 mL）及びヘキサン（20 mL）を加え、固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することで表題化合物を淡黄色固体として得た（2.72 g, 収率 81%）。
参考合成例５
４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルバルデヒド（550 mg, 3.05 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 150 mg, 3.75 mmol）を加え、１０分間撹拌した後、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（650 μL, 3.67 mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（815 mg, 収率 86%）。
参考合成例６
４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルバルデヒド（486 mg, 1.56 mmol）の酢酸（10 mL）溶液に、スルファミン酸（227 mg, 2.34 mmol）と２－メチル－２－ブテン（486 μL, 4.58 mmol）を加え、次いで亜塩素酸ナトリウム（254 mg, 2.81 mmol）の水溶液（0.5 mL）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ｐＨ７になるまで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（484 mg, 収率 95%）。
参考合成例７
４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（480 mg, 1.47 mmol）の塩化チオニル（3 mL）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮し、さらにトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣のジクロロメタン（5 mL）溶液に、氷冷下でアンモニア－メタノール溶液（7.0 M, 1.0 mL, 7.0 mmol）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（461 mg, 収率 96%）。
参考合成例８
４－（シクロヘキシルアミノ）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（500 mg,1.54 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2.5 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.526 mL, 3.07 mmol）とシクロヘキシルアミン（0.525 mL, 4.61 mmol）を加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（645 mg, 定量的収率）。得られた油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例９
１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　４－（シクロヘキシルアミノ）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（645 mg, 1.54 mmol）にオルトギ酸トリエチル（13 mL）とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（75.8 mg, 0.154 mmol）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄白色固体をヘキサンで洗浄し、５０℃で減圧下乾燥することで、表題化合物を黄白色固体として得た（475 mg, 収率 77％）。
参考合成例１０
１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（50 mg, 0.125 mmol）のメタノール（1.5 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（4.8 mg, 0.127 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（59.9mg, 定量的収率）。得られた油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例１１
１－シクロヘキシル－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30 mg, 0.075 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量％分散物、4 mg, 0.1 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（5.6 μL, 0.090 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３日間撹拌した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→３０／７０（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た (11.8 mg, 収率 45%)。
参考合成例１２
（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム－トルエン溶液（65重量%、3.0 mL）のトルエン（3 mL）溶液を７５℃に加温し、ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサンカルボン酸（314 mg, 2.19 mmol）を少量ずつ加え、７時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、８０℃で１０分間撹拌した。室温まで放冷後、水層とトルエン層を分離し、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（170 mg, 収率 60%）。
参考合成例１３
ｔｒａｎｓ－シクロヘキサン－１，４－ジカルボン酸　ジメチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　ｔｒａｎｓ－シクロヘキサン－１，４－ジカルボン酸（25.9 g , 0.151 mol）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（125 mL）溶液にヨウ化メチル（64.7 g, 0.456 mol）と炭酸カリウム（63.4 g, 0.459 mol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（600 mL）と水（500 mL）を加えた。有機層を分離し、水（500 mL）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、氷冷下で撹拌した後、固体をろ取し、氷冷したヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (21.0 g, 収率 70%)。
参考合成例１４
ｔｒａｎｓ－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　ｔｒａｎｓ－シクロヘキサン－１，４－ジカルボン酸　ジメチル（60.4 g , 0.302 mol）のメタノール（500 mL）溶液に水酸化バリウム（28.4 g, 0.166 mol）と水（125 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ヘキサン（500 mＬ）と水（1200 mＬ）を加え、水層を分離した。得られた水層をヘキサン（500 mＬ）で洗浄し、酸性になるまで濃塩酸を加え、酢酸エチル（400 mL）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (30.9 g, 収率 55%)。
参考合成例１５
ｔｒａｎｓ－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　ｔｒａｎｓ－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（15.7 g, 84.3 mmol）とトリエチルアミン（35.0 mL, 253 mmol）のトルエン（160 mL）溶液を１１０℃に加温し、ジフェニルリン酸アジド（20.0 mL, 92.7 mmol）を３０分間かけて滴下し、１１０℃で３時間撹拌した後、ベンジルアルコール（11.3 mL, 110 mmol）を１０分間かけて滴下し、１１０℃で６時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酸性になるまでクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄色固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／５（ｖ／ｖ））混合溶液で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (21.4 g, 収率 73%)。
参考合成例１６
ｔｒａｎｓ－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　ｔｒａｎｓ－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　メチル（21.4 g, 73.5 mmol）のメタノール（200 mL）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（200 mL, 200 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に濃塩酸をｐＨ４になるまで加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルと水で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (19.0 g, 収率 93%)。
参考合成例１７
（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸　ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　ｔｒａｎｓ－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（19.0 mg, 68.5 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液にボラン－テトラヒドロフラン錯体（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 100 mL, 100 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に酢酸（10 mL）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／９（ｖ／ｖ））混合溶液で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（13.0 g, 収率 72%）。
参考合成例１８
（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸　ベンジル（24.0 g, 91.1 mmol）のメタノール（200 mL）溶液にアルゴン雰囲気下で５％パラジウム－炭素（2.4 g）を加えた後、水素雰囲気下で室温で１日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を白色固体として得た（11.4 g, 収率 97%）。（参考合成例１２の別途合成法）
参考合成例１９
４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　参考合成例７で得られた４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（680 mg, 2.09 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（1.1 mL）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（1.1 mL）と参考合成例１２で得られた（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（945 mg, 7.31 mmol）を加え１３０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝5／1（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（781 mg, 収率 89%）。
参考合成例２０
４－［（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（2.8 g, 7.41 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液にイミダゾール（1.37 g、20.1 mmol）とｔ－ブチルジメチルクロロシラン（3.03 g, 20.1 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→２０／８０（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色無定形物として得た（3.34 g, 収率 85%)。
参考合成例２１
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　４－［（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（3.34 g、6.27 mmol）にオルトギ酸トリエチル（60 mL）とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（308 mg、0.627 mmol）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄白色固体をヘキサンで洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで、表題化合物を黄白色固体として得た（2.76 g、収率 81%）。
参考合成例２２
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（5.24 g, 9.65 mmol）の１，４－ジオキサン（100 mL）溶液に１Ｍ塩酸（10.6 mL, 10.6 mmol）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（10.6 mL, 10.6 mmol）を加えて中和し、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。さらに水層をクロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（100 mL）を加え、不溶の白色固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１／０→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た (3.61 g, 収率 87%)。
参考合成例２３
ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（3.6 g, 8.4 mmol）のジメチルスルホキシド（130 mL）溶液に２－ヨードキシ安息香酸（2.83 g, 10.1 mmol）を加え、室温で５時間撹拌し、さらに２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（60 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た (3.08 g, 収率 86%)。
参考合成例２４
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（30 mg, 0.070 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチルアミン塩酸塩（14 mg, 0.071 mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（33 mg, 0.15 mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（20 mg, 0.094 mmol）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルム及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た (14.4 mg, 収率 35%)。
参考合成例２５
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（3.08 g, 7.22 mmol）のメタノール（60 mL）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルアミン塩酸塩（4.89 g, 36.1 mmol）と２－ピコリンボラン（1.54 g, 14.4 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（2.47 g, 収率 67%）。
参考合成例２６
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考合成例２１で得られた１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（500 mg, 0.921 mmol）のエタノール（5.0 mL）とテトラヒドロフラン（5.0 mL）の混合溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（104 mg, 2.74 mmol）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た（524 mg）。得られた薄黄色固体は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例２７
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（524 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物、48.2mg, 1.11mmol）を加えた後、ヨウ化メチル（74 μL, 1.2 mmol)を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得た（655 mg）。得られた薄黄色油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例２８
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（655mg）の１，４－ジオキサン（10 mL）溶液に１Ｍ塩酸（1.11 mL, 1.11 mmol）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（386 mg, 収率 95%（３段階））。
参考合成例２９
ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（200 mg, 0.450 mmol）のジメチルスルホキシド（5 mL）溶液に２－ヨードキシ安息香酸（189 mg, 0.675 mmol）を加え、室温で２８時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た（155 mg）。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例３０
３－メチル－１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（30.0 mg, 0.0678 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（27.0 μL, 0.339 mmol）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（36.0 mg, 0.170 mmol）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を含む無色油状物を得た(21.5 mg)。得られた無色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例３１
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（30.0 mg, 0.0678 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、氷冷下で三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（20.0 μL, 0.149 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た(22.7 mg)。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例３２
１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考合成例２８で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30.0 mg, 0.0674 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、氷冷下で三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（10.0 μL, 0.0801 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／０（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た（22.6 mg）。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例３３
１－｛ｔｒａｎｓ－４－［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（1.7 g）をクロロホルム／メタノール混合溶媒に溶かした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１／０→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物と出発化合物の混合物（３：１）を白色固体として得た（1.4 g, 収率 74%)。
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 2.27分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 427 [M+H-MeOH]+（脱メタノール体として検出）
参考合成例３４
１－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　１－｛ｔｒａｎｓ－４－［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（40.0 mg, 0.0872 mmol）のメタノール(1.2 mL)溶液に１－(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(40.3 μL, 0.436 mmol)と、２－ピコリンボラン（18.6 mg, 0.174mmol）を加え、４０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（4.95 mg, 0.131mmol）を加え３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（46.8 mg）。得られた表題化合物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例３５
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考合成例２８で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（186 mg, 0.418 mm)のジクロロメタン（5 mL）溶液に、２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（190 mg, 0.837 mmol)、トリフェニルホスフィン（219 mg, 0.837 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド（270 mg, 0.837 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→２／１→３／１→４／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物とトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を得た。得られた混合物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例３６
１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考合成例３５で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンとトリフェニルホスフィンの混合物のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、トリメチルシリルアジド（115 μL, 0.837 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.84 mL, 0.84 mmol)を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→２／１→３／１(ｖ／ｖ)）で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体と５％パラジウム－炭素（20.0 mg）のメタノール（3 mL）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（98.2 mg, 収率 53%（3段階））。
参考合成例３７
２－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考合成例１０で得られた１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（50.0 mg, 0.125 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物、8.0 mg, 0.18 mmol）を加え、次いでクロロアセトニトリル（15 μL, 0.24 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (35.0 mg, 収率 64%)。
参考合成例３８
１－（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考合成例２１で得られた１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（36.9 mg, 0.068 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.05 mL）／メタノール（1 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.05 mL）とエチレンジアミン（0.05 mL）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、不溶物をろ取し、減圧下乾燥させることで、表題化合物を白色固体として得た（15 mg, 収率 74％）。
参考合成例３９
ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　１－（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（10 mg, 0.034 mmol）のジメチルスルホキシド（0.5 mL）溶液に２－ヨードキシ安息香酸（11 mg, 0.041 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。さらに２－ヨードキシ安息香酸（2 mg, 0.007 mmol）を加え、室温で６時間撹拌した。さらに２－ヨードキシ安息香酸（4 mg, 0.014 mmol）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで２回、クロロホルム／２－プロパノール混合溶媒（５／１（ｖ／ｖ））で２回、クロロホルム／メタノール混合溶媒（１０／１（ｖ／ｖ））で５回抽出した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩｓｏｌｕｔｅＣ１８、水／メタノール＝９０／１０→０／１００（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（10.4 mg, 定量的収率）。
参考合成例４０
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（24 mg, 0.053 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、２，２－ジフルオロエチルアミン（5.0 μL, 0.069 mmol）と２－ピコリンボラン（7.4 mg, 0.069 mmol）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２－プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡緑色油状物として得た（17.4 mg、収率65％）。
参考合成例４１
２－（メチル｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（25 mg, 0.056 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩（7.8 mg, 0.073 mmol）と２－ピコリンボラン（8.1 mg, 0.073 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２－プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（27.5 mg、収率99％）。
参考合成例４２
２－（｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（26 mg, 0.058 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩（7.1 mg, 0.34 mmol）と２－ピコリンボラン（8.2 mg, 0.073 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２－プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（19.5 mg、収率40%）。
参考合成例４３
３－メチル－１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（メチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（22 mg, 0.050 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、メチルアミン（2Mメタノール溶液, 0.1 mL）と２－ピコリンボラン（8.1 mg, 0.073 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物を含む緑色油状物を得た（30.4 mg）。得られた緑色油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例４４
Ｎ－メチル－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　３－メチル－１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（メチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30 mg, 0.056 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.10 mL, 0.58 mmol)とメタンスルホニルクロリド（50 μL, 0.64 mmol)を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２－プロパノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、無色油状物を表題化合物として得た（8.6 mg、収率32％）。
参考合成例４５
｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考合成例２５で得られた１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（130 mg, 0.255 mmol）のジクロロメタン（2.5 mL）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（111 mg, 0.510 mmol）とトリエチルアミン（88.9 μL, 0.638 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２－プロパノール／酢酸エチル＝１／１５→１／１０→１／４（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（121 mg, 収率 78%）。
参考合成例４６
（｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシル｝メチル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（53.6 mg, 0.0876 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 5.2 mg, 0.13 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、１－ブロモ－２－メトキシエタン（15 μL, 0.13 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（26.8 mg、収率45％）。
参考合成例４７
［（ｔｒａｎｓ－４－｛３－［（メチルチオ）メチル］－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル｝シクロヘキシル）メチル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（61.5 mg, 0.101 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 6.0 mg, 0.15 mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した後、メチルクロロメチルスルフィド（12.5 μL, 0.15 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（24.1 mg、収率36％）。
参考合成例４８
｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（30.0 mg, 0.0490 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 3.2 mg, 0.074 mmol）を加え１０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチル（10.6 μL, 0.0735 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（20.0 mg, 収率59%）。
参考合成例４９
｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－（メトキシメチル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（30.0 mg, 0.0490 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 3.2 mg, 0.074 mmol）を加え１０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（10.0 μL, 0.133 mmol）加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（18.0 mg, 収率56%）。
参考合成例５０
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考合成例２６で得られた１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（300 mg, 0.551 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 31 mg, 0.72 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチル（0.103 mL, 0.716 mmol）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色油状物として得た（176 mg, 収率51%）。
参考合成例５１
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いて、参考合成例２８と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（141 mg, 収率98%）。
参考合成例５２
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いて、参考合成例３５と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（124 mg, 収率79%）。
参考合成例５３
１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを含む混合物の代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いて、参考合成例３６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（96.0 mg, 収率87%）。
参考合成例５４
Ｎ－（｛ｔｒａｎｓ－４－［４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシル｝メチル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30 mg, 0.059 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.025 mL, 0.18 mmol）とメタンスルホニルクロリド（6.8 μL, 0.088 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１００／０／０→０／１００／０→０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（22.9 mg, 収率66%)。
参考合成例５５
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロプロパンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　メタンスルホニルクロリドの代わりに、シクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、参考合成例５４と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（29.7 mg, 収率82%）。
参考合成例５６
１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（シクロプロピルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　２，２，２－トリフルオロエチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを用いる以外は、参考合成例３０と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色無定形物として得た（18.0 mg、収率43％）。
参考合成例５７
（｛ｔｒａｎｓ－４－［３－（シクロプロピルメチル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシル｝メチル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパンを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（30.5 mg, 収率93%）。
参考合成例５８
［（ｔｒａｎｓ－４－｛４－オキソ－３－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル｝シクロヘキシル）メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、２－(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（20.7 mg, 収率61%）。
参考合成例５９
｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－シアノプロピル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、４－ブロモブチロニトリルを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（34.3 mg, 収率78%）。
参考合成例６０
｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸
　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（40.0 mg, 0.0654 mmol）の１，２－ジクロロエタン（1.5 mL）溶液にシクロプロピルボロン酸（11.3 mg, 0.131 mmol）、酢酸銅（II)（13.1 mg, 0.0719 mmol）、２，２’－ビピリジン（11.2 mg, 0.0791 mmol）及び炭酸ナトリウム（13.9 mg, 0.131 mmol）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸（11.3 mg, 0.131 mmol）、酢酸銅（II)（13.1 mg, 0.0719 mmol）及び２，２’－ビピリジン（11.2 mg, 0.0791 mmol）を加え、７０℃で２時間撹拌した後、さらにシクロプロピルボロン酸（11.3 mg, 0.131 mmol）、酢酸銅（II)（13.1 mg, 0.0719 mmol）及び２，２’－ビピリジン（11.2 mg, 0.0791 mmol）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２（ｖ／ｖ）→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た (27.5 mg, 収率 65%)。
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 5.00分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 652 [M+H]+
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 696 [M-H+HCO2H]-（ギ酸付加体として検出）
参考合成例６１
｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、ヨウ化エチルを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（42.3 mg, 収率81%）。
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 4.99分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 640 [M+H]+
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 684 [M-H+HCO2H]-（ギ酸付加体として検出）
参考合成例６２
１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）メチル］シクロヘキシル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　参考合成例５３で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30 mg, 0.059 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.025 mL, 0.18 mmol）と３－クロロプロパン－１－スルホニルクロリド（0.011 mL, 0.088 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物、4.2 mg, 0.097 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 4.2 mg, 0.097 mmol）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（9.7 μL, 0.065 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。さらに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（0.019 mL, 0.13 mmol）を加え、室温で４日間撹拌した。さらに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（0.095 mL, 0.65 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に水と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で２回、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１００／０／０→０／１００／０→０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た (10 mg, 収率25%)。
参考合成例６３
２－［１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用いる以外は、参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（34.2mg, 収率52％）。
参考合成例６４
［（ｔｒａｎｓ－４－｛３－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル｝シクロヘキシル）メチル］（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　２－［１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル］酢酸（21.7 mg, 0.032 mmol）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 ml）溶液に、ジメチルアミン（約50%水溶液, 10.0 μL, 0.065 mmol)、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（25.0 mg, 0.065 mmol）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（11.0 μL, 0.065 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（17.6 mg, 収率 79%）。
参考合成例６５
２－［１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル］アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　ヨウ化メチルの代わりに、ブロモアセトニトリルを用いる以外は、参考合成例２７と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を淡茶色油状物として得た（206mg, 収率96％）。
参考合成例６６
Ｎ－メチル－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　参考合成例３３で得られた１－｛ｔｒａｎｓ－４－［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（124 mg, 0.270 mmol）のメタノール（1 mL）溶液に、メチルアミン（2Mメタノール溶液, 1.0 mL, 2.0 mmol）、２－ピコリンボラン（58.7 mg, 0.541 mmol）及び酢酸（0.1 ｍL）を加え、４０℃で４時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で３時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、無色油状物を得た（243 mg）。得られた無色油状物のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.200 mL, 1.15 mmol）及びメタンスルホニルクロリド (0.100 mL, 1.29 mmol)を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た（94.3 mg、収率67％）。
参考合成例６７
Ｎ－メチル－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　Ｎ－メチル－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（45.6 mg, 0.0875 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 5.2 mg, 0.13 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチル（19 μL、0.13 mmol）を加え室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（15.7 mg、収率30％）。
参考合成例６８
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　参考合成例６６で得られたＮ－メチル－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（42 mg, 0.080 mmol）の１，２－ジクロロエタン（0.5 mL）溶液にシクロプロピルボロン酸（13.8 mg, 0.161 mmol）、酢酸銅（II)（16.2 mg, 0.089 mmol）、２，２’－ビピリジン（13.9 mg, 0.089 mmol）、炭酸ナトリウム（17.0 mg, 0.16 mmol）を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に、シクロプロピルボロン酸（13.8 mg, 0.16 mmol）、酢酸銅（II)（16.2 mg, 0.0892 mmol）、２，２’－ビピリジン（13.9 mg, 0.0890 mmol）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た（21.2 mg, 収率47％）。
参考合成例６９
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　参考合成例６６で得られたＮ－メチル－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド（39.7 mg, 0.0762 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 4.6 mg, 0.11 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（9.2 uL, 0.11 mmol）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た（11.1 mg, 収率27％）。
参考合成例７０
｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－（シアノメチル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　参考合成例４５で得られた｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル (80.0 mg, 0.13 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 8.7 mg, 0.20 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（13.3 μL, 0.20 mmol）を加え室温で４時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 5.6 mg, 0.13 mmol）、ブロモアセトニトリル（8.7 μL, 0.13 mmol）を加え１８時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７６／２４→４５／５５（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(58.0 mg、収率68％)。
参考合成例７１
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（63.8 mg, 0.150 mmol）のメタノール（0.70 mL）／オルトギ酸トリメチル（0.70 mL）混合溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物を触媒量加え、還流下で３時間撹拌した。反応混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２０／１→１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た (54.2 mg, 収率 77%)。
参考合成例７２
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（54.2 mg, 0.115 mmol）のメタノール（1.1 mL）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（5.20 mg, 0.138 mmol）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にアセトンを加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮することで表題化合物を白色固体として得た (51.7 mg, 収率 95%)。
参考合成例７３
３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、実質的に参考合成例６０と同様の反応を実施し、表題化合物を黄色油状物として得た（50.4 mg, 収率 90%）。
参考合成例７４
ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（46.8 mg, 90.9 μmol）のアセトン（1.0 mL）／水（0.15 mL）混合溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物を触媒量加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ）→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た (24.0 mg, 収率 53%)。
参考合成例７５
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－３－エチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　Ｎ－メチル－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの代わりに、参考合成例７２で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、実質的に参考合成例６９と同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た（49.1 mg, 収率 84%）。
参考合成例７６
ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－３－エチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た（40.6 mg, 収率 91%）。
参考合成例７７
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、参考合成例７２で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例４８と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た（36.4 mg, 収率 47%）。
参考合成例７８
ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色無定形物として得た（28.7 mg, 収率 86%）。
参考合成例７９
３－（４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（100 mg, 0.234 mmol)のクロロホルム（2.5 mL）溶液に、室温で３－（ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル（65.3 mg, 0.469 mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（99.4 mg, 0.469 mmol）を加えて１３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（2.5 mL）と水素化ホウ素ナトリウム(26.6 mg, 0.702 mmol)を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として得た(74.0mg, 収率57%)。
参考合成例８０
３－（４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　３－（４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル（30 mg, 0.054 mmol)の１，２－ジクロロエタン（1.0 mL）溶液に、シクロプロピルボロン酸（9.36 mg, 0.109 mmol）と酢酸銅（II)（10.8 mg, 0.0598 mmol）と２，２’－ビピリジン（9.34 mg, 0.0598 mmol）と炭酸ナトリウム（11.5 mg, 0.109 mmol）を加えて７０℃で１時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸（9.36 mg, 0.109 mmol）と酢酸銅（II)（10.8 mg, 0.0598 mmol）と２，２’－ビピリジン（9.34 mg, 0.0598 mmol）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た(15.0 mg, 収率47%)。
参考合成例８１
３－（４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　参考合成例２９で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（33.0 mg, 0.0746 mmol）のメタノール（1 ｍL）溶液に酢酸（0.1 mL）と３－（ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル（20.8 mg, 0.149 mmol）と２－ピコリンボラン（15.9 mg, 0.149 mmol）を加えて１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た(21.0 mg, 収率50%)。
参考合成例８２
１－（ｔｒａｎｓ－４－［｛（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－３－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　参考合成例２６で得られた１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（200 mg, 0.367 mmol)の１，２－ジクロロエタン（4 mL）に、酢酸銅(II)（66.7 mg, 0.367 mmol)、２，２’－ビピリジル（57.3 mg, 0.367 mmol)、シクロプロピルボロン酸（63.0 mg, 0.734 mmol)及び炭酸ナトリウム（77.9 mg, 0.734 mmol)を加え、７０℃で１日間撹拌した。さらに酢酸銅 （66.7 mg, 0.367 mmol)、２，２’－ビピリジル（57.3 mg, 0.367 mmol)、シクロプロピルボロン酸（63.0 mg, 0.734 mmol)を加え、70℃で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１(ｖ／ｖ)）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（207 mg, 収率 96%）。
参考合成例８３
３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　１－（ｔｒａｎｓ－４－［｛（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－３－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン (273 mg, 0.467 mmol)の１，４－ジオキサン（4 mL）溶液に、１Ｍ塩酸（0.56 ｍL, 0.560mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０（ｖ／ｖ）→酢酸エチル／メタノール＝４０／１→２０／０(ｖ／ｖ)）で精製し表題化合物を淡黄色固体として得た（198 mg, 収率 90%）。
参考合成例８４
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－３－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（197 mg, 0.420 mmol)のジクロロメタン（5 mL）溶液に、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン （191 ｍg, 0.840 mmol)、トリフェニルホスフィン （220 mg, 0.840 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド（271 ｍg, 0.840 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→３／２(ｖ／ｖ)）で精製し、表題化合物を含む混合物を得た（188 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。
参考合成例８５
１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　参考合成例８４で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－３－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを含む混合物(187 mg)のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリメチルシリルアジド（73.0 μL, 0.528 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.53 ｍL, 0.53 mmol)を加え、50℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣と５％パラジウム－炭素（100 mg）のメタノール（5 mL）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（106 mg, 収率 54%(3段階)）。
参考合成例８６
２－（｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　参考合成例７４で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（24.0 mg, 51.2 μmol）のメタノール（1.0 mL）／酢酸（0.10 mL）混合溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩(23.7 mg, 0.256 mmol)と２－ピコリンボラン(11.0 mg, 0.102 mmol)を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ）→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(20.6 mg、収率79%)。
参考合成例８７
２－（｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに、参考合成例７６で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒドを用いる以外は、参考合成例８６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色無定形物として得た（37.2 mg, 収率84%）。
参考合成例８８
２－［（｛ｔｒａｎｓ－４－［４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに、参考合成例７８で得られたｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒドを用いる以外は、参考合成例８６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡桃色固体として得た（27.5 mg, 収率 89%）。
参考合成例８９
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに参考合成例７２で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例１１と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（57.4 mg, 定量的収率）。
参考合成例９０
ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（34.4 mg, 収率 68%）。
参考合成例９１
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　参考合成例２２で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（411 mg, 0.959 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(54.4 mg, 1.44 mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４０／１→２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（260 mg, 収率 63%）。
参考合成例９２
１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例８４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を含む混合物を得た（246 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。
参考合成例９３
１－［ｔｒａｎｓ－４－（アジドメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　参考合成例９２で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを含む混合物(246 mg)のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、トリメチルシリルアジド（102 μL, 0.747mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.75 ｍL, 0.750 mmol)を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物を得た（227mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。
参考合成例９４
１－［ｔｒａｎｓ－４－（アジドメチル）シクロヘキシル］－３－エチル－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　参考合成例９３で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アジドメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを含む混合物（227 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 8.7 mg, 0.20 mmol）を加え、３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（60.1 μL, 0.748 mmol）を加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物を得た（280 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物）。
参考合成例９５
１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－エチル－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　参考合成例９４で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アジドメチル）シクロヘキシル］－３－エチル－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを含む混合物（280 mg）と５％パラジウム－炭素（140 mg）のメタノール（10 mL）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ）→クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（128 mg, 収率 46%(4段階)）。
参考合成例９６
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－３－フルオロピロリジンを用いる以外は、参考合成例２４と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(35.0 mg, 収率99%)。
参考合成例９７
３－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メトキシ｝プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　参考合成例２８で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30.0 mg, 0.0675 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物、4.42 mg, 0.101 mmol）とアクリロニトリル（6.62 μL, 0.101 mmol）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(31.9 mg, 収率95%)。
参考合成例９８
（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　参考合成例２３で得られたｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド (338.5 mg, 0.793 mmol) のメタノール(3 mL)溶液に、２，２－ジフルオロエチルアミン（72.6 μL, 1.03 mmol）、２－ピコリンボラン(110 mg, 1.03 mmol)及び酢酸（0.3 ｍL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（60 mg, 1.6 mmol）を加えて室温で３時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色油状物を得た（516 mg）。得られた無色油状物のジクロロメタン（2.5 mL）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（1.01 g, 4.36 mmol）及びトリエチルアミン（0.3 mL, 2.15 mmol）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を淡黄色無定形物として得た (349 mg, 収率 74%)。
参考合成例９９
｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２－ジフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル (59 mg, 0.10 mmol)の１，２－ジクロロエタン（1.0 mL）溶液にシクロプロピルボロン酸（17 mg, 0.20 mmol）、酢酸銅（II)（20mg, 0.11 mmol）、２，２’－ビピリジン（17 mg, 0.11 mmol）及び炭酸ナトリウム（21 mg, 0.20 mmol）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸（17 mg, 0.20 mmol）、酢酸銅（II)（20 mg, 0.11 mmol）及び２，２’－ビピリジン（17 mg, 0.11 mmol）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３/１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(12 mg、収率19％)。
参考合成例１００
（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　参考合成例９８で得られた（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル(75.1 mg, 0.13 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(0.7 mL)溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 9.0 mg, 0.19 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（15 μL, 0.19 mmol）を加え室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(48.6 mg、収率62％)。
参考合成例１０１
（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－（メトキシメチル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　参考合成例９８で得られた（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル(55.0 mg, 0.093 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 6.0 mg, 0.14 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（12.0 μL, 0.139 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／２－プロパノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（55.0 mg、収率92％）。
参考合成例１０２
２－［１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　参考合成例９８で得られた（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル(50.0 mg, 0.084mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 6.0 mg, 0.14mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（13.0 μL, 0.118mmol）を加え１日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１→３／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（44.8 mg, 収率83％）。
参考合成例１０３
２－｛４－オキソ－１－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル｝アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　参考合成例３４で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン(44 mg, 0.082 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 7.0 mg, 0.16 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（11.0 μL, 0.163 mmol）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物の褐色油状物を得た（40.0mg, 収率84％）。
参考合成例１０４
１－（｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）シクロプロパンカルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　２，２，２－トリフルオロエチルアミンの代わりに、１－アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例３０と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（36.0 mg, 収率 63%）。
参考合成例１０５
｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－（シアノメチル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２－ジフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　参考合成例９８で得られた（２，２－ジフルオロエチル）｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル(58.6 mg, 0.098 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中60重量%分散物, 7.1 mg, 0.15 mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（10.2 μL, 0.15 mmol）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(18.7 mg, 収率30％)。
参考合成例１０６
３－メチル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　２，２，２－トリフルオロエチルアミンの代わりに、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンを用いる以外は、参考合成例３０と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（30.1 mg, 収率70%）。
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 4.72分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 552 [M+H]+
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 596 [M-H+HCO2H]- （ギ酸付加体として検出）
参考合成例１０７
２－（｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例８６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(30.0 mg、収率86％)。
参考合成例１０８
２－（｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例８７と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た（30.0 mg, 収率 75%）。
参考合成例１０９
２－｛１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、参考合成例７２で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例７０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡橙色無定形物として得た（36.6 mg, 収率 34%）。
参考合成例１１０
２－（１－（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、２－｛１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメトキシメチル）シクロヘキシル］－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル）アセトニトリルを用いる以外は、参考合成例７４と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を黄色無定形物として得た（29.8 mg, 収率 89%）。
参考合成例１１１
２－（１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（シクロプロピルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　２－（１－（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル）アセトニトリル（29.8 mg, 0.0637 mmol）のメタノール（1.2 mL）溶液に、シクロプロピルアミン（0.0128 mL, 0.319 mmol）と２－ピコリンボラン（13.6 mg, 0.127 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に酢酸（0.1 mL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た(24.7 mg、収率76％)。
参考合成例１１２
３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　参考合成例８３で得られた３－シクロプロピル－１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン(80.2 mg, 0.170 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、氷冷下で三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄(100 μL, 0.757 mmol)を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を含む黄色油状物を得た(41.3 mg)。得られた黄色油状物は更なる精製は行わずに次の工程に用いた。
参考合成例１１３
１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］シクロヘキシル｝－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
　参考合成例９０で得られたｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（40.1 mg, 0.0906 mmol）のメタノール(2.7 mL)溶液に酢酸（0.3 mL）、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(50.2 mg, 0.458 mmol)及び２－ピコリンボラン（51.1 mg, 0.478 mmol）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水及び１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。得られた水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた表題化合物を含む残渣は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例１１４
４－メチルベンゼンスルホン酸　（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　参考合成例１７で得られた（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸　ベンジル(5.02 g, 19.1 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（6.97 mL, 49.6 mmol）を加え１０分間攪拌した後、p-トルエンスルホニルクロリド（9.53 g, 49.6 mmol）のジクロロメタン（25 mL）溶液を滴下し、１日間攪拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（7.20 g, 収率90％）。
参考合成例１１５
［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸　ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　４－メチルベンゼンスルホン酸　（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル(1.58 g, 3.78 mmol）のアセトニトリル（16 mL）溶液に室温で、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム三水和物（7.76 g, 24.6 mmol）を加え、１日間攪拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（600 mg, 収率60％）。
参考合成例１１６
ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキサンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸　ベンジル(2.3 g, 8.7 mmol）のメタノール（25 mL）溶液に５％パラジウム－炭素（230 mg）を加えた後、水素雰囲気下で室温で１日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を灰色固体として得た (1.12 g, 収率 99%)。
参考合成例１１７
４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキサンアミン (1.04 g, 7.91 mmol)と参考合成例７で得られた４－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（736 mg, 2.26 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(0.55 mL)溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.55 mL, 7.5 mmol）を加えて、１５０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た(917 mg、収率96％)。
参考合成例１１８
１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（917 mg, 2.18 mmol）のオルトギ酸トリエチル(18 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（107 mg, 0.218 mmol）を加えて５５℃で１５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(810 mg、収率86％)。
参考合成例１１９
１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－７－｛［（２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンを用いる以外は、参考合成例２６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た(773 mg、収率95％)。
参考合成例１２０
１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン (39.6 mg, 0.092 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (1.0 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物, 8.0 mg, 0.18 mmol）を加えて、３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（17.2 μL, 0.28 mmol）を加え、室温で７０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３２／６８→１／９９（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(32.8 mg、収率79％)。（参考合成例３２の別途合成法）
　上記の参考合成例で得られた化合物のＮＭＲスペクトルデータを、表１～９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
　上記の参考合成例で得られた化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルデータを、表１０～１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
合成例１
１－シクロヘキシル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　参考合成例１０で得られた１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30 mg, 0.075 mmol）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.2 mL）／メタノール（0.8 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.04 mL）とエチレンジアミン（0.04 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。得られた反応混合物に水とクロロホルムを加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（15.2 mg, 収率75%）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 1.08-1.26 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.75-1.92 (m, 4H), 4.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.44分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 271 [M+H]+
合成例２
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　参考合成例２４で得られた１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（14 mg, 0.024 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.2 mL）／メタノール（0.8 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.04 mL）とエチレンジアミン（0.04 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（富士シリシアＮＨ－ＰＬＣ、クロロホルム／メタノール＝１５／１（ｖ／ｖ））で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（8.7 mg, 収率 92%）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 1.02-1.18 (m, 3H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.42-2.60 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.20分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 442 [M+H]+
合成例３～１１
　１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、参考合成例１１、２５、３７、５４、５５、６５、８６、８７又は８８で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例１と同様の反応を実施して、合成例３～１１の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表１４に、物理的データを表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
合成例１２～３５
　１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、参考合成例３０、３１、３２、３４、４０、４１、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６４、６７、６８、６９、８０又は８１で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例２と同様の反応を実施して、合成例１２～３５の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を下記に、化合物名、形状及び収率を表１６及び１７に、物理的データを表１８～２１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
合成例３６
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝エタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　参考合成例３６で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（20.0 mg, 0.0740 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン(38.0 μL, 0.270 mmol)と２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルクロリド(16.0 μL, 0.135 mmol)を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た（45.6 mg）。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（7.50 mg, 収率18%（2段階））。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 1.09-1.24 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.37 (q, J = 10.2 Hz,2H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.60分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 460 [M+H]+
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 458 [M-H]-
合成例３７
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－メチル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いる以外は、実質的に合成例３６と同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（3.1 mg, 収率 23%（2段階））。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 1.05-1.26 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.97-4.20 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.93-7.16 (m, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.23分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 392 [M+H]+
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 390 [M-H]-
合成例３８
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）メチル］シクロヘキシル｝－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　参考合成例３６で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（40.0 mg, 0.0901 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン（38.0 μL, 0.270 mmol）と３－クロロプロパンスルホニルクロリド（16.0 μL, 0.135 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量％分散物, 5.8 mg, 0.135 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄、減圧下乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（19.5 mg, 収率 52%（2段階））。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 1.05-1.23 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 4H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1,37分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 418 [M+H]+
合成例３９
１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　参考合成例３９で得られたｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（10.4 mg, 0.034 mmol）のメタノール（1 mL）溶液にジメチルアミン塩酸塩（3.4 mg, 0.046 mmol）と２－ピコリンボラン（5.0 mg, 0.046 mmol）と酢酸（0.1 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて、水層をｐＨ５にし、クロロホルムで抽出した。さらに水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ９～１０にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物（6.3 mg）を得た。得られた混合物のうち４．６ｍｇを薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアＮＨ－ＰＬＣ、クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（3.0 mg, 収率 27％）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.08-1.27 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.68-1.86 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.18-2.29 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.56(s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 0.30分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 328 [M+H]+
合成例４０
３－メチル－１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　合成例１２で得られた３－メチル－１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン(22.7 mg, 57.4 μmol)のメタノール（1.5 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（11.6 μL, 115 μmol）と２－ピコリンボラン（12.3 mg, 1115 μmol）を加え、室温で１日間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（14.9 mg, 収率 63%）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： 1.07 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 4.17 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 2.75分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 410 [M+H]+
合成例４１
３－（メトキシメチル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　合成例２３で得られた３－（メトキシメチル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（18.2 mg, 0.019 mmol）のメタノール（1.0 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（10.0 μL、100 μmol）と２－ピコリンボラン（10 mg, 0.093 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（10.46mg, 収率55％）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： 1.00-1.18 (m, 2H),  1.56-1.73 (m, 3H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.92分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 440 [M+H]+
合成例４２
２－［４－オキソ－１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル］アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　参考合成例７０で得られた｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－（シアノメチル）－４－オキソ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（52.3 mg, 0.0804 mmol）のジクロロメタン（1.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をトルエンで共沸した後、メタノール（1.0mL）とエチレンジアミン（50 μL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。さらにエチレンジアミン（150 μL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０→９３／７（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（27.1mg, 収率80％）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) δ: 1.12-1.23 (m, 2H), 1.49-1.74 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.13分
　ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋) ｍ／ｚ； 421 [M+H]+
合成例４３
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－シクロプロピル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　参考合成例８５で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（30.0 mg, 0.0639 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリエチルアミン(26.8 μL, 0.192 mmol)とメタンスルホニルクロリド(7.4 μL, 0.0959 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０（ｖ／ｖ）→酢酸エチル／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（6.9 mg, 収率26％（2段階））。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ: 0.58-0.71 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 1.01-1.25 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.61-1.95 (m, 6H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.43-6.49 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.37分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 418 [M+H]+
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 416 [M-H]-
合成例４４
３－シクロプロピル－１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）メチル］シクロヘキシル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　参考合成例８５で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（40.0 mg, 0.0852 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン(38.0 μL, 0.270 mmol)と３－クロロプロパンスルホニルクロリド (16.0 μL, 0.135 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に水素化ナトリウム（流動パラフィン中55重量%分散物、5.6 mg、0.13 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０（ｖ／ｖ）→酢酸エチル／メタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.3 mL）／メタノール（1.2 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.06 mL）とエチレンジアミン（0.09 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→２０／１→１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（2.3 mg, 収率6％（3段階））。
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.51分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 444 [M+H]+ 
合成例４５
２－（｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　参考合成例３３で得られた１－｛ｔｒａｎｓ－４－［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］シクロヘキシル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（50.0 mg, 0.109 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩（51.0 mg, 0.546 mmol）と２－ピコリンボラン（23.0 mg, 0.218 mmol）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→２０／１→１０／１→８／１（ｖ／ｖ））で精製し、白色固体を得た（39.2 mg）。得られた白色固体のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン／クロロホルムで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た（12.5 mg, 収率 34％（２段階））。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 1.03-1.30 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.95-4.24 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 0.46分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 339 [M+H]+
合成例４６
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝－２，２，２－トリフルオロエタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　参考合成例９５で得られた１－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－エチル－７－［｛２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（40.0 mg, 0.0874 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン(36.5 μL, 0.262 mmol)と２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルクロリド(14.9 μL, 0.135mmol)を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→３／１→５／１（ｖ／ｖ））で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.6 mL）／メタノール（2.4 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）とエチレンジアミン（0.18 mL）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮することで、表題化合物を白色固体として得た（19.1 mg、収率46％（2段階））。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ: 1.01-1.23 (m, 5H), 1.39-1.61 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.27-4.44 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.71分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 474 [M+H]+
合成例４７
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロプロパンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いる以外は参考合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（8.1 mg, 収率49％（2段階））。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 0.87-0.97 (m, 4H), 1.07-1.25 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.66-1.95 (m, 6H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05-4.21 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ: 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.51分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 432 [M+H]+
合成例４８
２－｛１－［ｔｒａｎｓ－４－（フルオロメチル）シクロヘキシル］－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル｝アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、合成例８で得られた２－｛１－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル｝アセトニトリルを用いる以外は参考合成例３２と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（2.54mg, 収率3.6％）。
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件１, 保持時間 ＝ 3.80分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 342 [M+H]+
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 340 [M-H]-
合成例４９
Ｎ－｛［ｔｒａｎｓ－４－（３－エチル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりに、メタンスルホニルクロリドを用いる以外は合成例４６と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た（12.0 mg, 収率45%）。
１Ｈ－ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ) δ: 1.22-1.27 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 5H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.55-6.56 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.34分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 406 [M+H]+
合成例５０
２－［メチル（｛ｔｒａｎｓ－４－［４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　合成例１１で得られた２－［（｛ｔｒａｎｓ－４－［４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセトニトリル（6.2 mg, 0.015 mmol）のメタノール（1.0 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（2.3 μL、0.030 mmol）と２－ピコリンボラン（3.2 mg, 0.030 mmol）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した固体をろ取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（3.09 mg, 収率 47%）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ: 1.07-1.19 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 3H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.11-4.27 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.76分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 435 [M+H]+
合成例５１
２－［１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル］アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　合成例４２で得られた２－［４－オキソ－１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）－イル］アセトニトリル（21.4 mg, 0.0509 mmol)のメタノール（2.5 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（7.5 μL、0.10 mmol）と２－ピコリンボラン（10.7 mg, 0.100 mmol）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて析出した固体をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（15.8 mg, 収率 71%）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ: 1.03-1.15 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.7 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.89分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 435 [M+H]+ 
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ； 433 [M-H]-
合成例５２～５５
　１－シクロヘキシル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、参考合成例９６、９７、１０４又は１０６で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例１と同様の反応を実施して、合成例５２～５５の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表２２に、物理的データを表２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
合成例５６～６５
　１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オンの代わりに、参考合成例９９、１００、１０１、１０３、１０５、１０７、１０８、１１１、１１２又は１１３で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例２と同様の反応を実施して、合成例５６～６５の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表２４に、物理的データを表２５及び２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
合成例６６
１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　合成例４で得られた１－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン(35.8 mg, 93.9 μmol)のメタノール（1.5 mL）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（19.1 μL、188 μmol）と２－ピコリンボラン（20.1 mg, 188 μmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学製シリカゲルＮＨタイプ：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１５／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（29.8 mg, 収率 80%）。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： 0.98-1.13 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.33-2.38 (m, 5H), 3.15 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 4.07-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H), 7.28 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H).
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.63分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 396 [M+H]+
合成例６７
１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）メチル］シクロヘキシル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　参考合成例６２で得られた１－｛ｔｒａｎｓ－４－［（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）メチル］シクロヘキシル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン（10 mg, 0.016 mmol）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えて室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水（0.2 mL）／メタノール（0.8 mL）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.04 mL）とエチレンジアミン（0.04 mL）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／２－プロパノール混合溶媒（５／１（ｖ／ｖ））で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、表題化合物を白色固体として得た（6.3 mg, 収率81%）。
　ＬＣ／ＭＳ： 測定条件２, 保持時間 ＝ 1.69分
　ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ； 486 [M+H]+
薬理学的アッセイ
　本発明化合物の薬理学的アッセイを以下に示す。
１．酵素アッセイ
　本発明化合物の、ＪＡＫに対する阻害活性を測定した。
　各酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２）はカルナバイオサイエンス社から購入した。
　酵素の基質（以下、基質）はＬＡＮＣＥ　Ｕｌｔｒａ　ＵＬｉｇｈｔ―ＪＡＫ―１（Ｔｙｒ１０２３）　Ｐｅｐｔｉｄｅ（パーキンエルマー社）を使用した。
基質のリン酸化の検出抗体は、ＬＡＮＣＥ　Ｕｌｔｒａ　Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ａｎｔｉｂｏｄｙ （ＰＴ６６） (パーキンエルマー社）を使用した。
　その他の試薬はそれぞれ以下から購入した。
　　アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）：シグマ社
　　４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）：　ドウジンドウ社
　　グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）：ドウジンドウ社
　　塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）：和光純薬社
　　ジチオトレイトール（ＤＴＴ）：和光純薬社
　　Ｔｗｅｅｎ２０：シグマ社
　　エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）：ドウジンドウ社
　本発明化合物、各酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２）、基質、ＡＴＰは、それぞれアッセイバッファーで希釈してアッセイに用いた。
　アッセイバッファーは以下の組成のものを用いた。
　　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）：５０ｍＭ
　　ＥＧＴＡ：１ｍＭ
　　ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ
　　ＤＴＴ：２ｍＭ
　　Ｔｗｅｅｎ２０ ：０．０１％（重量／重量）
　希釈の濃度、および後述するウェルプレート上への添加量は、ウェルプレート上で、それぞれ以下の終濃度に成るように調製した。
　化合物は、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ、０．００００１μＭの６濃度とした。
　酵素濃度、ＡＴＰ濃度は各酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２）試験で、
　　ＪＡＫ１酵素試験では酵素濃度は０．５μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は７０μＭ、
　　ＪＡＫ２酵素試験では酵素濃度は０．０１３μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は１０μＭ、
　　ＪＡＫ３酵素試験では酵素濃度は０．０２５μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は３μＭ、
　　Ｔｙｋ２酵素試験では酵素濃度は０．２５μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ濃度は２０μＭ、とした。
　酵素の基質は６ｎＭとした。
　ＥＤＴＡは１１ｍＭとした。
　ＰＴ６６は２ｎＭ～３ｎＭとした。
　黒色３８４ウェルプレート（グライナー社製）に、化合物希釈液と酵素希釈液を添加し、室温で５分間プレインキュベーションした。
　その後、基質希釈液、ついでＡＴＰを添加し、室温で３０分インキュベーションした。
　その後、ＥＤＴＡ希釈液、ついでＰＴ６６希釈液を添加し、室温で１時間インキュベーションした。
　ＡＲＶＯ―ＨＴＳにより蛍光を測定し、化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでＩＣ５０値を得た。表２７及び２８に、合成例化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２酵素アッセイの結果を示す。なお表中の「＊」は、ＩＣ５０＞１μＭを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
 　以上に示すように、本発明化合物はＪＡＫに対して良好な酵素阻害作用を示した。
２．全血シグナルアッセイ
　本発明化合物である合成例化合物１～６７の、ＪＡＫを経由するサイトカインシグナルに対する阻害活性を、ラット全血を用いたＳＴＡＴリン酸化アッセイにて測定した。
　Ｌｅｗｉｓラット雌は日本チャールス・リバー社より購入した。
　ＩＬ－６はペプロテック社より購入した。
　ＦＩＴＣ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）蛍光標識された抗ＣＤ３抗体（ＦＩＴＣ－ＣＤ３）はイ－バイオサイエンス社より購入した。
　ＢＤ　Ｐｈｏｓｆｌｏｗ　Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ　Ｂｕｆｆｅｒ、
　ＢＤ　Ｐｈｏｓｆｌｏｗ　Ｐｅｒｍ　Ｂｕｆｆｅｒ　ＩＩＩ、
　ＢＤ　Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ　Ｓｔａｉｎ　Ｂｕｆｆｅｒ、
　ＢＤ　Ｐｈｏｓｆｌｏｗ　ＳＴＡＴ－１（ｐＹ７０１）ＰＥ（Ｒ－Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ）蛍光標識（以下、ＢＤ　Ｐｈｏｓｆｌｏｗ　ＳＴＡＴ－１）
はＢＤ（ベクトンディキンソン）社より購入した。
　希釈の濃度、および後述するチューブ中への添加量は、チューブ中で、それぞれ以下の終濃度に成るように調製した。
　　化合物は、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭの３濃度または１０μＭ、１μＭ、０．１μＭの３濃度とした。
　　ＩＬ－６は１００ｎｇ／ｍＬとした。
　　ＦＩＴＣ－ＣＤ３は１μｇ／ｍＬとした。
　Ｌｅｗｉｓラット雌の腹大静脈より血液を採取した。コースター社製アッセイブロックチューブに血液と化合物を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションした。次いでＦＩＴＣ－ＣＤ３を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションした。その後、ＩＬ－６を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションした。その次に、ＢＤ　Ｐｈｏｓｆｌｏｗ　Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ　Ｂｕｆｆｅｒを血液の１０倍量添加し、３７℃で１２分間インキュベーションした。遠心分離機にて５８８４ｍ／ｓ２で６分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後に、細胞沈査にＢＤ　Ｐｈｏｓｆｌｏｗ　Ｐｅｒｍ　Ｂｕｆｆｅｒ　ＩＩＩを０．６ｍＬ添加し、氷上で３０分間インキュベーションした。遠心分離機にて５８８４ｍ／ｓ２で６分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を０．３ｍＬのＢＤ　Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ　Ｓｔａｉｎ　Ｂｕｆｆｅｒで洗浄した後に、細胞沈査にＢＤ　Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ　Ｓｔａｉｎ　Ｂｕｆｆｅｒを０．1ｍＬ添加し、次いでＢＤ　Ｐｈｏｓｆｌｏｗ　ＳＴＡＴ－１を１０μＬ添加し、室温で３０分間インキュベーションした。その後、ＢＤ　Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ　Ｓｔａｉｎ　Ｂｕｆｆｅｒを０．1ｍＬ添加し、遠心分離機にて５８８４ｍ／ｓ２で６分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を０．３ｍＬのＢＤ　Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ　Ｓｔａｉｎ　Ｂｕｆｆｅｒで洗浄した後に、細胞沈査にＢＤ　Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ　Ｓｔａｉｎ　Ｂｕｆｆｅｒを０．１２ｍＬ添加した。ＦＡＣＳ　ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ社）を用いてＦＩＴＣ蛍光標識されたＣＤ３陽性Ｔ細胞を認識し、該細胞におけるリン酸化されたＳＴＡＴ―１蛋白質の量をＰＥ蛍光値として検出することで、サイトカインシグナル阻害を測定した。化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでＩＣ５０値を得た。表２９に、合成例化合物のラット全血シグナルアッセイの結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
　ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患のうち、特に関節リウマチで高い有効性を示すためには、全血シグナルアッセイで良好な阻害作用を示すことがより好ましい。本発明化合物は、ＪＡＫ阻害活性を介して全血におけるサイトカイン刺激時のＪＡＫ経由シグナルに対して優れた阻害活性を示した。
　また、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開されたＷＯ２０１３／０２４８９５に開示の化合物Ａ（Compound A；実施例ｂ５３）、化合物Ｂ（Compound B；実施例ｂ１３８）、化合物Ｃ（Compound C；実施例ｂ１３７）、化合物Ｄ（Compound D；実施例ｂ１２２）及び化合物Ｅ（Compound Ｅ；実施例ｂ１２７）の、ラット全血シグナルアッセイの結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
 　以上に示すように、ＷＯ２０１３／０２４８９５に開示の５化合物と比較して、本発明化合物は、ラット全血シグナルアッセイにおいて、より強力な阻害作用を有する。
３．赤白血病細胞株増殖阻害作用
　ＪＡＫシグナルを経由する細胞増殖に対する、本発明化合物の阻害活性は、ヒト赤白血病細胞株ＴＦ－１を用いて測定可能である。
　ＴＦ－１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））は、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ：Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）、１ｎｇ／ｍＬ　ＧＭ―ＣＳＦ（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｃｏｌｏｎｙ―Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）添加ＲＰＭＩ１６４０培地でＣＯ２インキュベータ（５体積％ＣＯ２、３７℃）にて増殖維持する。試験時にＰＢＳで洗浄したＴＦ－１細胞を、５％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後、９６ウェル培養プレートに１ウェルあたり１×１０４個を播種する。その培養プレートの各ウェルに化合物を添加し、３７℃にて３０分間インキュベーション後に、ＩＬ－４又はＩＬ－６などのサイトカインを、それぞれ添加する。その後、培養プレートは、ＣＯ２インキュベータ（５体積％ＣＯ２、３７℃）で３日間インキュベーションする。
　細胞増殖度はＷＳＴ－８試薬（キシダ化学社）を用い、取扱説明書に従いアッセイ可能である。ＷＳＴ－８試薬を培養プレートの各ウェルに添加後、ＣＯ２インキュベータ（５体積％ＣＯ２、３７℃）で４時間インキュベーションする。発色したホルマザン色素は、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍの吸光度を測定することで検出可能である。化合物濃度の対数値と抑制活性をプロットすることで、ＩＣ５０値を算出することができる。
４．経口吸収性
　ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患において、化合物が経口吸収性を有することは、疾患治療において好ましく、本発明化合物の経口吸収性は、ラットを用いて測定可能である。
　化合物を０．６ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう、０．５％メチルセルロース液に懸濁する。その懸濁液を３ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬの用量で、Ｌｅｗｉｓラット雌（日本チャールス・リバー社）に、ゾンデを用いて強制経口投与する。その後、ヘパリンを抗凝血薬として用い、化合物投与後（０．５～８時間後）、経時的にラット頚静脈より採血する。得られた血液を遠心分離機により１７６５２ｍ／ｓ２で１０分間遠心分離し、血漿を得る。得られた血漿を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ：ウォーターズ社）を用いて分析することで、経口投与後（０．５～８時間後）における、化合物の血漿中濃度推移を算出することができる。
５．コラーゲン誘発ラット関節炎モデルでの作用
　ＪＡＫ阻害作用が有効である疾患のうち、特に関節リウマチでの治療効果を実験動物モデルで確認するには、ラットを用いたコラーゲン誘発関節炎モデル（プロスタグランジン　アンド　アザー　リピッド　メディエータース、第６６巻、３１７－３２７ページ、２００１年（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　＆　ｏｔｈｅｒ　Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００１，６６，ｐｐ．３１７－３２７）)を用いることができる。
　ウシＩＩ型コラーゲン溶液（コンドレックス社）と不完全フロイントアジュバント（ディフコ社）を等量混合し、エマルジョン化して免疫溶液を作製する。次に、Ｌｅｗｉｓラット雌（日本チャールス・リバー社）の背部４箇所および尾の付け根部１箇所へ、ハミルトンシリンジを用いて免疫溶液を１００μL／箇所で皮内投与する。免疫溶液投与７日後に、再度免疫溶液を同様に皮内投与する。
投与する化合物は、上記２．全血シグナルアッセイで得られたサイトカインシグナル阻害のＩＣ５０値と、４．経口吸収性で得られた化合物の血漿中濃度より、適宜決めた濃度になるよう、０．５％メチルセルロース液に懸濁する。この化合物懸濁液を、２回目の免疫後から連日経口投与する。
　２回目の免疫後２～３週間で腫れた後肢甲部の厚さをノギスにて測定することで、化合物による関節炎抑制度合いを算出することができる。
　次に、本発明の式（Ｉ）で示される３環性ピロロピリジン化合物の製剤例を示す。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７００ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　２７４ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　１６ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径０．５～１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１５ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４２ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｍｇ
　　　ＣＭＣ－Ｎａ　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
　静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　１００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　１０００ｍＬ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
　本発明化合物は、優れたＪＡＫ阻害活性を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防又は治療に有用な化合物を提供することができる。
　なお、２０１３年２月８日に出願された日本特許出願２０１３－０２３６５０号及び２０１３年３月２７日に出願された日本特許出願２０１３－０６６１２４号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (14)

  1. 　式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは、
    　Ｃ３－１１シクロアルカン、又は、
    　４－７員非芳香族複素環
    を意味し、
    Ｒ１は、
    　水素原子、
    　Ｃ３－６シクロアルキル基、
    　４－７員非芳香族複素環基、
    　Ｃ１－６ハロアルキル基、又は、
    　Ｃ１－６アルキル基
    　　（該Ｃ１－６アルキル基は無置換であるか、１個の、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員非芳香族複素環基で置換されている。）
    を意味し、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、
    　水素原子、又は、
    　Ｃ１－６アルキル基
    を意味し、
    Ｌ１は、
    　単結合、
    　Ｃ１－６アルキレン基、又は、
    　Ｃ１－６ハロアルキレン基
    を意味し、
    Ｒ４は、
    　水素原子、
    　ハロゲン原子、
    　ＮＲａＲｂ、
    　ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
    　ＯＲｅ、
    　式（ＩＩ）－１、又は、
    　式（ＩＩ）－２
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を意味し、
    　　Ｒａ及びＲｅは、それぞれ独立して、
    　　　水素原子、
    　　　Ｃ１－６アルキル基、
    　　　シアノ置換Ｃ１－６アルキル基、
    　　　Ｃ１－６アルキルスルホニル置換Ｃ１－６アルキル基、
    　　　Ｃ１－６ハロアルキル基、
    　　　Ｃ３－６シクロアルキル基、
    　　　シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、
    　　　Ｃ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基
    　　を意味し、
    　　Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、
    　　　水素原子、
    　　　Ｃ１－６アルキル基、又は、
    　　　Ｃ１－６ハロアルキル基
    　　を意味し、
    　　Ｒｄは、
    　　　Ｃ１－６アルキル基、
    　　　シアノ置換Ｃ１－６アルキル基、
    　　　Ｃ１－６ハロアルキル基、
    　　　Ｃ３－６シクロアルキル基、
    　　　シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、
    　　　Ｃ１－６ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基
    　　を意味し、
    　　Ｒｆは、
    　　　ハロゲン原子、
    　　　水酸基、
    　　　シアノ基、
    　　　Ｃ１－６アルキル基、又は、
    　　　Ｃ１－６ハロアルキル基
    　　を意味し、
    　　Ｒｇは、
    　　　水素原子、
    　　　Ｃ１－６アルキル基、
    　　　シアノ置換Ｃ１－６アルキル基、又は、
    　　　Ｃ１－６ハロアルキル基
    　　を意味し、
    　　Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、
    　　　Ｓ(＝Ｏ)２、
    　　　Ｃ＝Ｏ、又は、
    　　　ＣＨ２
    　　を意味し、
    　　ｎは０、１又は２（ｎが２のとき、Ｒｆは同一であっても異なっていても良い。）を意味し、
    　　ｍは０、１又は２を意味する。］
  2. 　環ＡがＣ４－７シクロアルカンである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　式（ＩＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  4. 　Ｒ２及びＲ３が水素原子である請求項１乃至３の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｒ１が、
    　水素原子、
    　Ｃ１－３ハロアルキル基、
    　Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、
    　Ｃ１－３アルキル基
    　　（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルチオ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員非芳香族複素環基で置換されている。）
    である請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 　Ｒ１が、
    　Ｃ１－３ハロアルキル基、
    　Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、
    　Ｃ１－３アルキル基
    　　（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか、１個の、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルチオ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。）
    である請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｌ１が、
    　単結合、
    　Ｃ１－３アルキレン基、又は、
    　Ｃ１－３ハロアルキレン基
    であり、
    Ｒ４が、
    　水素原子、
    　ＮＲａＲｂ、
    　ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
    　ＯＲｅ、
    　式（ＩＩ）－１、又は、
    　式（ＩＩ）－２
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の何れかであり、
    　Ｒａが、
    　　Ｃ１－３アルキル基、
    　　シアノ置換Ｃ１－３アルキル基、
    　　Ｃ１－３ハロアルキル基、
    　　Ｃ３－６シクロアルキル基、
    　　シアノ置換Ｃ３－６シクロアルキル基、又は、
    　　Ｃ１－３ハロアルキル置換Ｃ３－６シクロアルキル基
    　であり、
    　Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、
    　　水素原子、又は、
    　　Ｃ１－３アルキル基
    　であり、
    　Ｒｄが、
    　　Ｃ１－３アルキル基、
    　　Ｃ１－３ハロアルキル基、又は、
    　　Ｃ３－６シクロアルキル基
    　であり、
    　Ｒｅが、
    　　水素原子、又は、
    　　シアノ置換Ｃ１－３アルキル基
    　であり、
    　Ｒｆが、
    　　ハロゲン原子、又は、
    　　水酸基
    　であり、
    　Ｒｇが、シアノ置換Ｃ１－３アルキル基であり、
    　Ｘａが、
    　　Ｓ(＝Ｏ)２、又は、
    　　ＣＨ２
    　であり、
    　Ｘｂが、ＣＨ２であり、
    　ｎが０又は１であり、
    　ｍが０又は１である
    請求項１乃至６の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｌ１が単結合又はＣ１－３ハロアルキレン基であり、
    Ｒ４が水素原子である
    請求項７に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  9. 　Ｌ１がメチレン基であり、
    Ｒ４が
    　ＮＲａＲｂ、
    　ＮＲｃＳ(＝Ｏ)２Ｒｄ、
    　ＯＲｅ、又は、
    　式（ＩＶ）－１から式（ＩＶ）－４
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の何れかであり、
    　　Ｒａがメチル基、シアノメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２－ブロモ－２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、１－シアノシクロプロピル基又は１－トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
    　　Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
    　　Ｒｄがメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
    　　Ｒｅが水素原子又は２－シアノエチル基である
    請求項７に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 　以下に示す化学構造式の何れかで示される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  11. 　請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＪＡＫ阻害剤。
  12. 　請求項１１に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する、ＪＡＫ阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は／及び改善薬。
  13. 　請求項１１に記載のＪＡＫ阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。
  14. 　請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
PCT/JP2014/052700 2013-02-08 2014-02-05 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤 WO2014123167A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/764,652 US9475813B2 (en) 2013-02-08 2014-02-05 Tricyclic pyrrolopyridine compound, and JAK inhibitor
EP14748793.8A EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2014-02-05 Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
JP2014560789A JP6248948B2 (ja) 2013-02-08 2014-02-05 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
ES14748793T ES2755130T3 (es) 2013-02-08 2014-02-05 Compuesto de pirrolopiridina tricíclico, e inhibidor de JAK

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013023650 2013-02-08
JP2013-023650 2013-02-08
JP2013066124 2013-03-27
JP2013-066124 2013-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014123167A1 true WO2014123167A1 (ja) 2014-08-14

Family

ID=51299759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/052700 WO2014123167A1 (ja) 2013-02-08 2014-02-05 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9475813B2 (ja)
EP (1) EP2955181B1 (ja)
JP (1) JP6248948B2 (ja)
ES (1) ES2755130T3 (ja)
TW (1) TWI626241B (ja)
WO (1) WO2014123167A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015174376A1 (ja) * 2014-05-14 2015-11-19 日産化学工業株式会社 ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
CN111566095A (zh) * 2017-11-03 2020-08-21 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114728987A (zh) * 2019-11-26 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的1,8-萘啶-2-酮化合物
US11787807B2 (en) 2018-06-15 2023-10-17 Janssen Pharmaceutica Nv Small molecule inhibitors of the JAK family of kinases
US11827638B2 (en) 2016-12-16 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the JAK family of kinases

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107298680A (zh) * 2017-07-12 2017-10-27 海门华祥医药科技有限公司 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺
WO2020232470A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Boragen, Inc. Chemical compounds
WO2022155202A1 (en) * 2021-01-13 2022-07-21 Schrödinger, Inc. Fused heterocycles and uses of same

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
WO2007077949A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
WO2007134259A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
WO2009152133A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2010119875A1 (ja) 2009-04-14 2010-10-21 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
WO2011045702A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds
WO2011068899A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2011068881A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2012149280A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2013024895A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
WO2007077949A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
WO2007134259A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
WO2009152133A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2010119875A1 (ja) 2009-04-14 2010-10-21 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
WO2011045702A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds
WO2011068899A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2011068881A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2012149280A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
WO2013024895A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Design of Prodrugs", 1985, ELSEVIER
ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS, vol. 346, 2000, pages 1599 - 1626
ARTHRITIS RHEUM., vol. 60, 2009, pages 1895 - 1905
CANCER GENET. CYTOGENET., vol. 189, 2009, pages 43 - 47
CELL, vol. 109, 2002, pages 121 - 131
EUR. J. PHARMACOL., vol. 582, 2008, pages 154 - 161
J INVEST. DERMATOL., vol. 129, 2009, pages 2299 - 2302
J. IMMUNOL., vol. 178, 2007, pages 2623 - 2629
NATURE, vol. 377, 1995, pages 65 - 68
PATHOL. BIOL., vol. 55, 2007, pages 88 - 91
PROSTAGLANDIN & OTHER LIPID MEDIATORS, vol. 66, 2001, pages 317 - 327
R.C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations, Second Edition,", 1999, WILEY-VCH
SCIENCE, vol. 270, 1995, pages 797 - 800
SCIENCE, vol. 298, 2002, pages 1630 - 1634
SCIENCE, vol. 302, 2003, pages 875 - 878
SEMIN. CELL. DEV. BIOL., vol. 19, 2008, pages 385 - 393
T.W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition,", 2006, JOHN WILEY & SONS INC.

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015174376A1 (ja) * 2014-05-14 2015-11-19 日産化学工業株式会社 ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
US9890165B2 (en) 2014-05-14 2018-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
RU2674262C2 (ru) * 2014-05-14 2018-12-06 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Трициклическое соединение и ингибитор jak
AU2015260349B2 (en) * 2014-05-14 2019-02-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
US10385052B2 (en) 2014-05-14 2019-08-20 Nissan Chemical Corporation Tricyclic compound and JAK inhibitor
US11827638B2 (en) 2016-12-16 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the JAK family of kinases
CN111566095A (zh) * 2017-11-03 2020-08-21 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
US11787807B2 (en) 2018-06-15 2023-10-17 Janssen Pharmaceutica Nv Small molecule inhibitors of the JAK family of kinases
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN114728987A (zh) * 2019-11-26 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的1,8-萘啶-2-酮化合物
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Also Published As

Publication number Publication date
TWI626241B (zh) 2018-06-11
JPWO2014123167A1 (ja) 2017-02-02
US20150368245A1 (en) 2015-12-24
EP2955181A1 (en) 2015-12-16
EP2955181B1 (en) 2019-10-30
US9475813B2 (en) 2016-10-25
ES2755130T3 (es) 2020-04-21
JP6248948B2 (ja) 2017-12-20
EP2955181A4 (en) 2016-11-02
TW201446766A (zh) 2014-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6248948B2 (ja) ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
JP6432624B2 (ja) ３環性ヘテロ環化合物及びｊａｋ阻害剤
JP6359546B2 (ja) Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
CA2335492C (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
ES2426407T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US20110294826A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
JP6561984B2 (ja) ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
TW202411229A (zh) 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
JP2021518379A (ja) Ｊａｋ阻害剤
NZ709835B2 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors
NZ620037B2 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14748793

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014560789

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14764652

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014748793

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE