WO2014033796A1

WO2014033796A1 - 液体制御方法

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Publication number: WO2014033796A1
Application number: PCT/JP2012/005572
Authority: WO
Inventors: 宣弥橋爪; 北村　圭司; 西本　尚弘
Original assignee: 株式会社島津製作所
Priority date: 2012-09-03
Filing date: 2012-09-03
Publication date: 2014-03-06
Also published as: US10463289B2; EP2894454A4; EP2894454B1; US20150289793A1; JPWO2014033796A1; EP2894454A1; JP6094586B2

Abstract

　この発明の採血装置１を用いて血液を採取する際に、血液とは別の液体Ｌを吸引吐出機構５側の流路に満たし、吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌと採取対象の血液との間に気体Ｇを流路内に挟み込み、採取と次の採取との間である待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌを吸引吐出機構５により押し引きすることにより気体Ｇを押し引きして、採取対象の血液を移動制御する。このように、待機時間に吸引吐出機構５により液体Ｌ・気体Ｇを押し引きすることで採取対象の血液が動き続けるので、採取対象の血液が流路内で固まることなく、採取対象の血液の凝固を防止することができる。

Description

液体制御方法

　この発明は、液体採取装置における液体制御方法に関する。

　液体採取装置として、血液を採取する、すなわち採血する採血装置を例にとって説明する。採血装置は、核医学診断（例えば、ＰＥＴ(Positron Emission Tomography)など）における定量解析で用いられる。核医学診断において、神経受容体の濃度や腫瘍の代謝などの生体機能情報を定量解析するためには、動脈血の血漿中の薬剤濃度、すなわち放射能濃度の時間変化の測定が必要となる。血中放射能濃度を測定するための自動採血装置として以下の方式が採用されている（例えば、特許文献１、２、非特許文献１、２参照）。これらの装置は、小動物（例えばマウスやラットなど）の動脈血中の放射能濃度の測定に用いられている。なお、特許文献１の自動採血装置は他の手法と使用目的が異なる。

　（非特許文献１）
　非特許文献１では、動脈に挿入したカテーテルの途中に、カテーテルを挟み込む形で放射線検出器を設置することで、血中放射能濃度を測定する。ダイオードは、長さが30[mm]の細長い形状を有し、長辺方向に沿って血液が入ったチューブを配管することで、検出可能面積を増加させ、β^＋線の検出効率を確保している。カテーテルの他端にはシリンジポンプを接続し、シリンジポンプを一定速度で引いて血液を引き出し、さらにその速度から流量を求めてカテーテルの内径から体積を算出して放射能濃度を計測する。

　（非特許文献２）
　非特許文献２では、図７に示すように動脈Ａに挿入したカテーテルＣの他端から静脈Ｖに血液を戻し、カテーテルＣの途中にＬＹＳＯ検出器ＤおよびペリスタポンプＰを設置する。カテーテルＣ内部を流れる動脈血内のβ^＋線が対消滅することで発生するγ線がＬＹＳＯ検出器Ｄに入射して光り、その光は光ファイバＦを収集ボックスＢで計数する。血液の流量はペリスタポンプＰによって制御され、その流量およびカテーテルの内径から制御ＰＣは体積を算出して放射能濃度を計測する。

　（特許文献１）
　５方ジョイントで流路を切り替えて、血液や洗浄液の排出や血液の採取を繰り返す。

　（特許文献２）
　本出願人は、自動採血装置に関する技術を以前に提案しており、特許文献２では、ヘパリン(heparin)入り生理食塩水で動物へ血液を押し戻す処理が含まれている。

特開２００１－１１６６６６号公報国際公開第ＷＯ２０１０－１０６５８０号

L. Convert, G. M. Brassard, J. Cadorette, D. Rouleau, E. Croteau, M. Archambault, R. Fontaine, and R. Lecomte, "A microvolumetric β blood counter for pharmacokinetic PET studies in small animals," IEEE Nuclear Sci, vol. 54, no. 1, 2007. "Blood Sampler twilite"、 [online] 、Swisstrace社、インターネット< URL : http://www.swisstrace.ch/blood-sampler-twilite.html>

　しかしながら、それぞれの方式については以下の課題がある。

　（非特許文献１）
　シリンジポンプで引くだけで動物に血液を戻さないので、長時間の測定では失血が許容範囲を超えてしまう。したがって、長時間の採血は不可能である。失血を減らして動物の負担を軽減するためには、動物へ血液を押し戻す必要がある。

　（非特許文献２）
　血液を静脈から体内に戻すので失血はない。しかし、動物手術は動脈だけでなく静脈にもカテーテル挿入が必要なので、手術の手間が増える。また手術が失敗するリスクも増える。

　（特許文献１）
　採取と次の採取との間である待機時間中に動物へ血液を押し戻すが、押し戻したまま固定するので、そこで血液が固まる可能性が考えられる。これは血液のみに限定した問題でなく、血液以外の液体を採集する場合にも液体が凝固する可能性がある。

　（特許文献２）
　ヘパリン入り生理食塩水が接触する界面から混合が始まり、血液が薄まるという問題がある。

　この発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、採取対象の液体の凝固を防止することができる液体制御方法を提供することを目的とする。

　この発明は、このような目的を達成するために、次のような構成をとる。
　すなわち、この発明に係る液体制御方法は、所定の長さを有する流路と、その流路に接続し液体を押し引きする吸引吐出手段とを備えた液体採取装置における液体制御方法であって、液体，気体の少なくともいずれか一方からなる流体を採取対象の液体よりも前記吸引吐出手段側の前記流路に満たし、採取と次の採取との間である待機時間に前記吸引吐出手段側の流路に満たされた前記流体を吸引吐出手段により押し引きすることにより、採取対象の液体を移動制御することを特徴とするものである。

　この発明に係る液体制御方法によれば、液体採取装置において、吸引吐出手段により採取対象の液体を能動的に押し引きすることで液体の供給元（採取元）の状況に依らず液体を採取することができる。例えば、動物の場合で採取対象の液体が血液の場合には、動物の生理状態によって血圧が低下しても採血することができる。その結果、たとえ動物の血圧が低下した状況でも、液体を採取することができる。また、液体採取装置において、所定の長さを有する流路を備えることで、長さが予め規定され体積が既知の流路を有するので、採取対象の液体の長さや採取量を体積測定手段（例えば、光学的な測定手段）で測定することなく、規定の体積量を採取することができる。このように測定手段が不要となることで液体採取装置を小型化することができ、液体の採取元（例えば動物）の近傍に設置することができる。この結果、デッドボリューム(無効となる体積を指す)の減少、delay, dispersionといった濃度波形の歪みの要因の排除を実現している。

　このような液体採取装置を用いて液体を採取する際に、液体，気体の少なくともいずれか一方からなる流体を採取対象の液体よりも吸引吐出手段側の流路に満たし、採取と次の採取との間である待機時間に吸引吐出手段側の流路に満たされた流体を吸引吐出手段により押し引きすることにより、採取対象の液体を移動制御する。流体を流路に詰めて、待機時間に吸引吐出手段により流体を押し引きすることで採取対象の液体が動き続けるので、採取対象の液体が流路内で固まることなく、採取対象の液体の凝固を防止することができる。

　この発明に係る液体制御方法において、吸引吐出手段側の流路に満たされた流体の押し引きを繰り返すことにより、採取対象の液体の往復移動を制御するのが好ましい。待機時間に採取対象の液体が往復移動するので、採取対象の液体の凝固をより一層防止することができる。もちろん、待機時間のうち、凝固する可能性のある時間のみ液体・気体からなる流体を押し引きして、採取対象の液体を移動制御してもよい。

　流体としては、下記のように液体および気体の両方、気体のみ、あるいは液体のみが挙げられる。
　すなわち、最初の一例は、流体は液体および気体であって、当該液体を吸引吐出手段側の流路に満たし、吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体と採取対象の液体との間に気体を流路内に挟み込み、待機時間に吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体を吸引吐出手段により押し引きすることにより気体を押し引きして、採取対象の液体を移動制御する。液体を流路に詰めて、採取対象の液体との間に気体を挟み込んで押し引きすれば、吸引吐出手段による押し引きによって圧縮または膨張される気体の体積が減るので採取対象の液体を精度良く動かすことができる。よって、所定の長さを有する流路を用いて所望の位置の直前に採取対象の液体を止めることもできる。このように、待機時間に吸引吐出手段により液体・気体を押し引きすることで採取対象の液体が動き続けるので、採取対象の液体が流路内で固まることなく、採取対象の液体の凝固を防止することができる。さらに、吸引吐出手段側の流路に満たされた液体と採取対象の液体との間に気体を挟み込むことで、前者の液体と後者の（採取対象の）液体とが接触して混合するのを防止することができ、混合により採取対象の液体が薄まることも防止することができる。

　また、次の一例は、流体は気体であって、当該気体を採取対象の液体よりも吸引吐出手段側の流路に満たし、待機時間に吸引吐出手段側の流路に満たされた当該気体を吸引吐出手段により押し引きすることにより、採取対象の液体を移動制御することである。気体を流路に詰めて、待機時間に吸引吐出手段により気体を押し引きすることで採取対象の液体が動き続けるので、採取対象の液体が流路内で固まることなく、採取対象の液体の凝固を防止することができる。また、媒体として他の液体を用いずに気体のみを用いているので、採取対象の液体と他の液体とが接触して混合するのを防止することができ、混合により採取対象の液体が薄まることも防止することができる。

　最後の一例は、流体は液体であって、当該液体を採取対象の液体よりも吸引吐出手段側の流路に満たし、待機時間に吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体を吸引吐出手段により押し引きすることにより、採取対象の液体を移動制御することである。液体を流路に詰めて、待機時間に吸引吐出手段により液体を押し引きすることで採取対象の液体が動き続けるので、採取対象の液体が流路内で固まることなく、採取対象の液体の凝固を防止することができる。なお、採取対象の液体が（媒体となる）液体と混合する可能性があるが、採取対象の液体との間に界面ができる液体を、媒体となる液体に使用することで、採取対象の液体と（媒体となる）液体とが接触して混合するのを防止することができる。

　また、流体が液体および気体の場合、もしくは流体が液体の場合、吸引吐出手段側の流路に満たされた液体は、採取対象の液体とは異なる液体であり、吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体が流路内を移動することで流路内を洗浄するのが好ましい。吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体が流路内を移動することで流路内を洗浄することで、流路内に残存した採取対象の液体を洗浄する効果をも奏する。

　上述したこれらの発明に係る液体制御方法において、採取対象の液体の一例は血液である。この場合には、液体制御方法を行う液体採取装置は採血するための装置（採血装置）となる。なお、採取対象の液体であれば、血液に限定されずに、血液以外の生理液（例えばリンパ液やタンパクが含まれた液など）や、蛍光剤が含まれた液体や、分析装置に用いられる混合液などであってもよい。

　また、流体が液体および気体の場合、もしくは流体が気体の場合、上述の気体の体積は、２［μＬ］～１０［μＬ］の範囲であるのが好ましい。下限における制御限界の気体の体積が１［μＬ］であるので、その２倍である２［μＬ］が下限値である。制御限界未満だと、気体の体積が小さくなりすぎて、流体が液体および気体の場合で当該液体と採取対象の液体との間に気体を流路内に挟み込んだ場合において、押し引きした際に気体が圧縮されて吸引吐出手段側の流路に満たされた液体と採取対象の液体とが接触する可能性がある。逆に気体の体積が１０［μＬ］を超えると制御不能となり、採取対象の液体の動きを制御する精度が落ちる。

　この発明に係る液体制御方法によれば、待機時間に吸引吐出手段により流体を押し引きすることで採取対象の液体が動き続けるので、採取対象の液体が流路内で固まることなく、採取対象の液体の凝固を防止することができる。

各実施例に係る採血装置の概略図である。各実施例に係る一連の採血処理の流れを示したフローチャートである。実施例１に係る一連の採血動作を順に説明した概略図である。実施例１に係る一連の採血動作を順に説明した概略図である。変形例に係る液体採取装置の概略図である。さらなる変形例に係る液体採取装置の概略図である。従来の動脈に挿入したカテーテルの他端から静脈に血液を戻す方式のときの採血装置の概略図である。

　以下、図面を参照してこの発明の実施例１を説明する。図１は、各実施例に係る採血装置の概略図である。後述する実施例２も含めて、本実施例１では、採取対象の液体として血液を例に採って説明するとともに、液体採取装置として採血装置を例に採って説明する。

　図１に示すように、各実施例に係る採血装置１は、採取対象の血液を時系列に分離して採取する。また、採血装置１の周辺には、採取された血液を溜める容器１０を設置している。後述する実施例２も含めて、本実施例１では、小動物（例えばマウスやラットなど）の動脈血中の放射能濃度を測定する。また、容器１０を遠心機（図示省略）で回転させることで遠心分離を行う。各実施例では血液の遠心分離を行うので、血漿分離を行い、血漿分離された血漿および血球に含まれている放射線をそれぞれ測定する。採血装置１は、この発明における液体採取装置に相当する。

　採血装置１は、所定の長さを有する流路（各実施例では第１流路２，第２流路３および第３流路４）と、その流路のうち第３流路４に接続し採取対象の血液を押し引きする吸引吐出機構５と、流路を複数（各実施例では２つ）に分岐させる接続端子６と、流路（各実施例では第１流路２および第２流路３）を開閉するピンチバルブ７と、分岐した流路（各実施例では第２流路３）に接続され、分離採取された採取対象の血液を滴下する滴下口８とを備えている。その他に、採血装置１は、分離採取された採取対象の血液を滴下する位置を変えるために滴下口８を移動させる滴下口移動機構９を備えている。第１流路２，第２流路３および第３流路４は、この発明における流路に相当し、吸引吐出機構５は、この発明における吸引吐出手段に相当する。

　血液を押し戻す場合を除いて血液の採取の流れを基準にすると、液体の供給元である採取元（各実施例では小動物）側が上流となり、滴下口８側が下流となる。よって、本明細書では、接続端子６よりも上流に位置する流路を第１流路２とし、接続端子６よりも下流で滴下口８よりも上流に位置する流路を第２流路３とする。また、吸引吐出機構５は、滴下口８を接続する第２流路３とは別の流路を第３流路４としたときに当該第３流路４に接続するように、吸引吐出機構５を構成している。

　流路（第１流路２，第２流路３および第３流路４）は、採血量を減らすために断面積が小さい（すなわち細い径の）チューブを使用している。各実施例では、内径0.28[mm]のポリエチレンチューブと、ピンチバルブ７でピンチされる部分だけポリエチレンチューブよりも柔らかく復元力のある内径0.5[mm]のシリコーンの一種であるシラスコン（登録商標）からなるチューブ（シラスコンチューブ）とをそれぞれ使用している。また、流路のうち、第１流路２および第２流路３は、吸引吐出機構５による押し引きだけで液体（各実施例では血液）の動きの制御を可能とするように長さが予め決められている。もちろん、吸引吐出機構５に接続された第３流路４についても、長さを予め決めてもよい。

　吸引吐出機構５は、シリンジポンプを使用する。吸引吐出機構５にシリンジポンプを使うことで数[μL]の液体（各実施例では血液）を高速かつ精度良く押し引きして液体（血液）を採取することができる。また、動物の生理状態によって血圧が変動しても、その影響を受けずに安定して採血することができる。このように、吸引吐出機構５は、精度良く液体（血液）の押し引きが可能なシリンジポンプであり、第１流路２および第２流路３は、予め長さおよび断面積がわかっていることから体積を計算することができるので、吸引吐出機構５で押し引きした体積の分だけ第１流路２または第２流路３の内部を流れる血液を動かす。

　なお、押し引きによる媒体（流体）として本実施例１では液体および気体を採用する。また、押し引きによる気体については、空気であってもよいし、ヘリウムやネオンやアルゴンなどの希ガス、あるいは窒素ガスに例示されるように、血液やヘパリン溶液と反応しないガスであれば良い。押し引きによる液体については、特に限定されないが、流路洗浄や血液排出用に使用するヘパリン溶液などに代表される洗浄液を用いるのが好ましい。その他にも、血液の制御精度を上げるために水やミネラルオイルのような低粘性の液体が好ましい。

　なお、図１や後述する図３および図４中の符号Ｇは気体であり、図１や後述する図３および図４中の符号Ｌは採取対象の血液とは異なる液体であり、図１や後述する図３中の符号ＢＬ_１や後述する図４中の符号ＢＬ_１，ＢＬ_２およびＢＬ_３は採取対象の血液である。また、図１や後述する図３および図４では、液体Ｌを点描のハッチングで図示するとともに、気体Ｇを白塗りで図示する。

　第１流路２，第２流路３および第３流路４は接続端子６により接続されている。各実施例では、接続端子６は、微小な流路の穴を有するＰＤＭＳ樹脂（Polydimethylsiloxane）からなるブロックを使用している。各々の当該穴に第１流路２，第２流路３および第３流路４をそれぞれ接続する。また、上流側を基準にすると、接続端子６は、第１流路２を２つの第２流路３および第３流路４に分岐させることになる。

　各実施例では、流路を開閉する開閉手段は、チューブをピンチするピンチバルブ７を使用している。ピンチバルブ７は、チューブの外側から圧力をかける（図１や後述する図３および図４の「閉塞部７ａ」を参照）ことでチューブからなる流路（第１流路２および第２流路３）を閉じて、チューブの外側からの圧力を開放することでチューブからなる流路（第１流路２および第２流路３）を開けるように構成されている。また、各実施例では、ピンチバルブ７は、チューブからなる２つの流路（第１流路２および第２流路３）のうち、一方を開けたときに他方を閉じるように構成されている。したがって、ピンチバルブ７は、第１流路２を開けたときに第２流路３を閉じて、逆に第２流路３を開けたときに第１流路２を閉じるように閉塞部７ａを切り替える。

　採取された血液を滴下する滴下口８は、採取された血液を溜める容器１０の上に位置し、滴下する位置を滴下口移動機構９により変える。各実施例では、滴下口移動機構９は、ステッピングモータによる電動スライダを使用し、電動スライダにより滴下口８を前後左右（水平方向）に移動させる。

　また、ピンチバルブ７と流路における採取元（各実施例では小動物）との間の距離が１０［ｃｍ］～２０［ｃｍ］の範囲になるようにピンチバルブ７を配設するのが好ましい。ピンチバルブ７の接続作業を容易にすること、液体の拡散を防止することを両立させるためには、当該距離が１０［ｃｍ］～２０［ｃｍ］の範囲の中央である１５［ｃｍ］になるようにピンチバルブ７を配設するのがより好ましい。

　また、図１に示すように、流体（液体Ｌ・気体Ｇ）を採取対象の液体（図１や後述する図３および図４では血液ＢＬ_１～ＢＬ_３）よりも吸引吐出機構５側の流路に満たす。そして、採取と次の採取との間である待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた流体（液体Ｌ・気体Ｇ）を吸引吐出機構５により押し引きすることにより、採取対象の液体（血液ＢＬ_１～ＢＬ_３）を移動制御する。

　特に、本実施例１では、流体は液体Ｌおよび気体Ｇの両方であって、当該液体Ｌを吸引吐出機構５側の流路に満たし、吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌと採取対象の液体（血液ＢＬ_１～ＢＬ_３）との間に気体Ｇを流路内に挟み込む。そして、待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌを吸引吐出機構５により押し引きすることにより気体Ｇを押し引きして、採取対象の液体（血液ＢＬ_１～ＢＬ_３）を移動制御する。

　気体Ｇの体積は、２［μＬ］～１０［μＬ］の範囲であるのが好ましい。後述するように、吸引吐出手段側の流路に満たされた液体Ｌと採取対象の液体（各実施例では血液）との接触を防止すること、採取対象の液体（血液）の動きを制御する精度を保つことを両立させるためには、当該体積が２［μＬ］～１０［μＬ］の範囲の中央である５［μＬ］～６［μＬ］であるのがより好ましい。　

　次に、一連の採血処理について、図２、図３および図４を参照して説明する。図２は、各実施例に係る一連の採血処理の流れを示したフローチャートであり、図３および図４は、実施例１に係る一連の採血動作を順に説明した概略図である。また、図３および図４では、初期状態で引き出された所定量の採取対象の血液（廃液）（符号はＢＬ_１）を、右上斜線のハッチングで図示するとともに、最終的に採取される血液（符号はＢＬ_２）を、左上斜線のハッチングで図示し、それ以外の血液（符号はＢＬ_３）を黒塗りで図示する。なお、ステップＳ１の初期状態設定の段階で、液体Ｌを吸引吐出機構５側の流路に満たし、気体Ｇを液体の供給元である採取元（各実施例では小動物）側の流路に満たした状態に設定する。

　（ステップＳ１）初期状態設定
　図３のステップＳ１は採血前の初期状態を示す。動物に血液を全て押し戻すと空気などの気体が動物体内に入って死んでしまうので、それを防止するために血液ＢＬ_１を所定量だけ吸引することで血液ＢＬ_１を体外に少し残している。より具体的に説明すると、ピンチバルブ７により、第１流路２を開けて、第２流路３を閉じた状態で、吸引吐出機構５により所定量の血液ＢＬ_１を吸引することで採取前の初期状態と設定する。この所定量の血液ＢＬ_１の吸引により、吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌと吸引された血液ＢＬ_１との間に気体Ｇが流路内に挟み込まれる。

　（ステップＳ２）採取時刻？
　採血時刻に到達していない場合には、ステップＳ３の往復移動を行う。採血時刻に到達した場合には、ステップＳ４の第１吸引を行う。

　（ステップＳ３）往復移動
　図３のステップＳ３Ａは血液の吸引を示す。吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌを吸引吐出機構５により吸引することにより気体Ｇを吸引し、血液を吸引する。図３のステップＳ３Ｂは血液の押し戻しを示す。吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌを吸引吐出機構５により押し戻すことにより気体Ｇを押し戻し、血液を押し戻す。このステップＳ３ＡおよびＳ３Ｂを行うことで、採取と次の採取との間である待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌを吸引吐出機構５により押し引きすることにより気体Ｇを押し引きして、採取対象の血液を移動制御する。ステップＳ２に戻り、次の採血時刻に達するまで、ステップＳ２およびＳ３の処理を繰り返して行うことで、吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌの押し引きを繰り返すことにより気体Ｇの押し引きを繰り返し、採取対象の血液の往復移動を制御する。

　この間、第１流路２は開いた状態で、第２流路３は閉じた状態である。また、押し引きする量については特に限定されないが、凝固を防止することができる量であればよく、採取対象の液体が血液の場合には、押し引きする血液量は１［μＬ］～２［μＬ］である。また、血液を押し戻す際には、ステップＳ１の初期状態まで、あるいは血液が体外に少し残っている状態までとする。このように、血液の凝固を防ぐために、吸引吐出機構５は１［μＬ］～２［μＬ］の微量の押し引きを繰り返すことで血液が動き続けるようにする。

・　　（ステップＳ４）第１吸引
　採血開始とともに、吸引吐出機構５を引いて動物から血液ＢＬ_２，ＢＬ_３を引き出す。より具体的に説明すると、ピンチバルブ７により、第１流路２を開けて、第２流路３を閉じた状態で、初期状態で引き出された所定量の採取対象の血液ＢＬ_１に引き続いて、当該血液ＢＬ_１が接続端子６に位置するまで吸引吐出機構５により当該血液ＢＬ_２，ＢＬ_３をさらに吸引する。ステップＳ３でも述べたように液体Ｌ・気体Ｇを吸引することにより、血液を吸引する。

　（ステップＳ５）第１吐出
　採血時刻に体内にある血液ＢＬ_２を採取したいので、体外に出ていた血液ＢＬ_１（すなわち初期状態で引き出された所定量の採取対象の血液ＢＬ_１）を廃棄して、その後に来る血液ＢＬ_２を採取する。そのためには、廃棄する血液ＢＬ_１を接続端子６よりも吸引吐出機構５側（図３中の右側）まで引き出し、ピンチバルブ７の閉塞部７ａを第２流路３から第１流路２に切り替え、次に吸引吐出機構５を押して血液ＢＬ_１を、第２流路３経由で滴下口８から排出する。より具体的に説明すると、ステップＳ２の第１吸引の後に、ピンチバルブ７により、第１流路２を閉じて、第２流路３を開けた状態で、初期状態で引き出された所定量の採取対象の血液ＢＬ_１を押し戻して、第２流路３を経由して滴下口８から吐出して排出する。その際に、滴下口移動機構９により滴下口８を容器１０の上から外部に移動させてから、血液ＢＬ_１を排出する。ステップＳ３でも述べたように液体Ｌ・気体Ｇを押し戻すことにより、血液を押し戻す。

　このステップＳ５の第１吐出による血液ＢＬ_１の排出時には、気体Ｇを滴下口８で止めるのが好ましい。ただし、気体Ｇの全体積をＶとしたときに全体積Ｖ分の気体Ｇを滴下口８で止める必要はない。特に、気体Ｇが空気の場合には、排出される血液の液滴を作って押し出し切るために、全体積Ｖの半分の０．５Ｖも一緒に滴下口８から押し出すのがより好ましい。これにより流路内には気体Ｇが０．５Ｖ残っている。滴下後に、余分に押し出された０．５Ｖ分の気体Ｇ（この場合には空気）を滴下口８から吸入しながら後述するステップＳ６の状態に戻れば、吸入された０．５Ｖの気体Ｇと併せると、０．５Ｖ＋０．５Ｖで全体積Ｖに戻る。

　これにより滴下口８で血液ＢＬ_１が残留することなく液切れを向上させることができる。その際に、図４のステップＳ５では、第２流路３に接続された滴下口８に気体Ｇが流れ込んでおり、接続端子６での分岐点において、液体Ｌと血液ＢＬ_２とが直接に接触する。ただし、ピンチバルブ７の閉塞部７ａは第１流路２にあり、第１流路２を閉じて、第２流路３を開けた状態であるので、液体Ｌが第１流路２に混入されることなく第２流路３に必ず流れる。したがって、液体Ｌの混入を防ぐことができる。特に、ヘパリン溶液を液体Ｌに使用した場合には、ヘパリン溶液と血液との間に界面ができるので、液体Ｌの混入をより一層防ぐことができる。さらに、各実施例の場合には、断面積が小さい（すなわち細い径の）チューブを使用しているので、液体Ｌと血液とが接触する断面積も小さく、液体Ｌの混入をより一層防ぐことができる。

　引き続いて、気体Ｇが接続端子６での分岐点に位置するまで吸引吐出機構５により液体Ｌ・気体Ｇを吸引することで、液体Ｌと血液ＢＬ_２との間に気体Ｇが流路内に挟み込まれる。

　（ステップＳ６）第２吸引
　滴下口移動機構９により滴下口８を容器１０の上に移動し、ピンチバルブ７の閉塞部７ａを第１流路２から第２流路３に切り替え、吸引吐出機構５により血液ＢＬ_２を接続端子６よりも吸引吐出機構５側（図３中の右側）まで引いてくる。より具体的に説明すると、ステップＳ５の第１吐出の後に、ピンチバルブ７により、第１流路２を開けて、第２流路３を閉じた状態で、採取対象の血液ＢＬ_２が接続端子６よりも吸引吐出機構５側に位置するまで吸引吐出機構５により当該血液ＢＬ_２を吸引する。このとき、血液ＢＬ_２の吸引に引き続いて血液ＢＬ_３も吸引される。ステップＳ３やＳ４でも述べたように液体Ｌ・気体Ｇを吸引することにより、血液を吸引する。

　（ステップＳ７）第２吐出
　ピンチバルブ７の閉塞部７ａを第２流路３から第１流路２に切り替え、吸引吐出機構５を押して滴下口８から血液ＢＬ_２を容器１０に滴下する。より具体的に説明すると、ステップＳ６の第２吸引の後に、ピンチバルブ７により、第１流路２を閉じて、第２流路３を開けた状態で、ステップＳ６の第２吸引で引き出された採取対象の血液ＢＬ_２を押し戻して、第２流路３を経由して滴下口８から吐出して採取する。ステップＳ３やＳ５でも述べたように液体Ｌ・気体Ｇを押し戻すことにより、血液を押し戻す。

　ステップＳ５と同様に、このステップＳ７の第２吐出による血液ＢＬ_２の採取時においても、気体Ｇを滴下口８で止めるのが好ましい。ステップＳ５と同様に、採取される血液の液滴を作って押し出し切るために、全体積Ｖの半分の０．５Ｖも一緒に滴下口８から押し出すのがより好ましい。そして滴下後に、余分に押し出された０．５Ｖ分の気体Ｇ（この場合には空気）を滴下口８から吸入しながら後述するステップＳ９の状態に戻れば、吸入された０．５Ｖの気体Ｇと併せると、０．５Ｖ＋０．５Ｖで全体積Ｖに戻る。

　これにより滴下口８で血液ＢＬ_２が残留することなく、必要な量のみ採取する血液ＢＬ_２を滴下することができる。その際に、図４のステップＳ７においても、ステップＳ５と同様に液体Ｌと血液ＢＬ_３とが直接に接触するが、第１流路２を閉じて、第２流路３を開けた状態であるので、液体Ｌが第１流路２に混入されることなく第２流路３に必ず流れ、液体Ｌの混入を防ぐことができる。

　引き続いて、気体Ｇが接続端子６での分岐点に位置するまで吸引吐出機構５により液体Ｌ・気体Ｇを吸引することで、液体Ｌと血液ＢＬ_３との間に気体Ｇが流路内に挟み込まれる。

　（ステップＳ８）採取するか？
　引き続いて採血を行う場合には、ステップＳ９の押し戻しを行った後にステップＳ２に戻って、同様のステップＳ２～Ｓ８の処理を繰り返して行う。採血を行わない場合には、一連の採血処理を終了する。

　（ステップＳ９）押し戻し
　滴下後はピンチバルブ７の閉塞部７ａを第１流路２から第２流路３に切り替え、吸引吐出機構５を押して血液ＢＬ_３を動物にまで押し戻してステップＳ２に戻る。より具体的に説明すると、ステップＳ７の第２吐出の後に、ピンチバルブ７により、第１流路２を開けて、第２流路３を閉じた状態で、吸引吐出機構５により採取対象の血液ＢＬ_３を採取元である動物にまで押し戻して初期状態とする。このように、ステップＳ９の押し戻しの後に、ステップＳ２の採取時刻の判断，ステップＳ３の往復移動，ステップＳ４の第１吸引，ステップＳ５の第１吐出，ステップＳ６の第２吸引およびステップＳ７の第２吐出を繰り返し行う。ステップＳ３やＳ５やＳ７でも述べたように液体Ｌ・気体Ｇを押し戻すことにより、血液を押し戻す。

　本実施例１に係る液体制御方法によれば、本実施例１に係る採血装置１において、吸引吐出機構５により採取対象の液体（各実施例では血液）を能動的に押し引きすることで液体（血液）の供給元（採取元）の状況に依らず液体（血液）を採取することができる。各実施例のように、動物の場合で採取対象の液体が血液の場合には、動物の生理状態によって血圧が低下しても採血することができる。その結果、たとえ動物の血圧が低下した状況でも、液体（血液）を採取することができる。また、採血装置１において、所定の長さを有する流路（各実施例では第１流路２，第２流路３および第３流路４）を備えることで、長さが予め規定され体積が既知の流路を有するので、採取対象の液体（血液）の長さや採取量を体積測定手段（例えば、光学的な測定手段）で測定することなく、規定の体積量を採取することができる。このように測定手段が不要となることで液体採取装置（各実施例では採血装置１）を小型化することができ、液体の採取元（各実施例では動物）の近傍に設置することができる。この結果、デッドボリューム(無効となる体積を指す)の減少、delay, dispersionといった濃度波形の歪みの要因の排除を実現している。

　このような採血装置１を用いて液体（血液）を採取する際に、液体Ｌ，気体Ｇの少なくともいずれか一方からなる流体を採取対象の液体（図１、図３および図４では血液ＢＬ_１～ＢＬ_３）よりも吸引吐出機構５側の流路に満たし、採取と次の採取との間である待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた流体（液体Ｌ・気体Ｇ）を吸引吐出機構５により押し引きすることにより、採取対象の液体（血液）を移動制御する。流体（液体Ｌ・気体Ｇ）を流路に詰めて、待機時間に吸引吐出機構５により流体（液体Ｌ・気体Ｇ）を押し引きすることで採取対象の液体（血液）が動き続けるので、採取対象の液体（血液）が流路内で固まることなく、採取対象の液体（血液）の凝固を防止することができる。

　本実施例１では、流体として液体Ｌおよび気体Ｇの両方を採用している。すなわち、本実施例１では、流体は液体Ｌおよび気体Ｇであって、当該液体Ｌを吸引吐出機構５側の流路に満たし、吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌと採取対象の液体（血液ＢＬ_１～ＢＬ_３）との間に気体Ｇを流路内に挟み込み、待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌを吸引吐出機構５により押し引きすることにより気体Ｇを押し引きして、採取対象の液体（血液）を移動制御する。液体Ｌを流路に詰めて、採取対象の液体（血液）との間に気体Ｇを挟み込んで押し引きすれば、吸引吐出機構５による押し引きによって圧縮または膨張される気体Ｇの体積が減るので採取対象の液体（血液）を精度良く動かすことができる。よって、所定の長さを有する流路を用いて所望の位置（例えばステップＳ３での押し戻しで血液を供給元の位置）の直前に採取対象の液体（血液）を止めることもできる。このように、待機時間に吸引吐出機構５により液体Ｌ・気体Ｇを押し引きすることで採取対象の液体（血液）が動き続けるので、採取対象の液体（血液）が流路内で固まることなく、採取対象の液体（血液）の凝固を防止することができる。さらに、吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌと採取対象の液体（血液）との間に気体Ｇを挟み込むことで、前者の液体Ｌと後者の（採取対象の）液体（血液）とが接触して混合するのを防止することができ、混合により採取対象の液体（血液）が薄まることも防止することができる。

　本実施例１では、吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌの押し引きを繰り返すことにより上述の気体Ｇの押し引きを繰り返し、採取対象の液体（血液）の往復移動を制御するのが好ましい。待機時間に採取対象の液体（血液）が往復移動するので、採取対象の液体（血液）の凝固をより一層防止することができる。

　また、本実施例１のように流体が液体Ｌおよび気体Ｇの場合、吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌは、採取対象の液体（血液）とは異なる液体であり、吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌが流路内を移動することで流路内を洗浄するのが好ましい。本実施例１では、上述したように液体Ｌは、ヘパリン溶液や水やミネラルオイルを使用し、流路内を洗浄するのが好ましい。吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌが流路内を移動することで流路内を洗浄することで、流路内に残存した採取対象の液体（血液）を洗浄する効果をも奏する。

　各実施例に係る液体制御方法において、採取対象の液体として血液を例に説明している。この場合には、液体制御方法を行う液体採取装置は採血するための装置、すなわち採血装置１となる。

　また、本実施例１のように流体が液体Ｌおよび気体Ｇの場合、気体Ｇの体積は、２［μＬ］～１０［μＬ］の範囲であるのが好ましい。下限における制御限界の気体の体積が１［μＬ］であるので、その２倍である２［μＬ］が下限値である。制御限界未満だと、気体Ｇの体積が小さくなりすぎて、流体が液体Ｌおよび気体Ｇの場合で当該液体Ｌと採取対象の液体（血液）との間に気体Ｇを流路内に挟み込んだ場合において、押し引きした際に気体Ｇが圧縮されて吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌと採取対象の液体（血液）とが接触する可能性がある。逆に気体Ｇの体積が１０［μＬ］を超えると制御不能となり、採取対象の液体（血液）の動きを制御する精度が落ちる。

　次に、図面を参照してこの発明の実施例２を説明する。上述した実施例１では、流体として液体および気体の両方を採用したが、本実施例２では、流体として液体または気体のいずれか一方のみを採用するので、液体Ｌや気体Ｇについては、図１や図３や図４を流用する。

　すなわち、本実施例２では、押し引きによる媒体（流体）として液体Ｌのみ、あるいは気体Ｇのみを採用している。

　気体Ｇについては、特に限定されず、実施例１のような空気であってもよいし、ヘリウムやネオンやアルゴンなどの希ガス、あるいは窒素ガスに例示されるように、血液やヘパリン溶液と反応しないガスであれば良い。液体Ｌについても、特に限定されず、実施例１のようにヘパリン溶液や水やミネラルオイルである。

　各ステップＳ１～Ｓ９のフローチャートについては、実施例１と同じであるので、その説明について省略する。

　流体が気体Ｇの場合には、当該気体Ｌを採取対象の液体（血液）よりも吸引吐出機構５側の流路に満たし、待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該気体Ｇを吸引吐出機構５により押し引きすることにより、採取対象の液体（血液）を移動制御する。気体Ｇを流路に詰めて、待機時間に吸引吐出機構５により気体Ｇを押し引きすることで採取対象の液体（血液）が動き続けるので、採取対象の液体（血液）が流路内で固まることなく、採取対象の液体（血液）の凝固を防止することができる。また、媒体として他の液体を用いずに気体Ｇのみを用いているので、採取対象の液体（血液）と他の液体とが接触して混合するのを防止することができ、混合により採取対象の液体（血液）が薄まることも防止することができる。

　流体が液体Ｌの場合には、当該液体Ｌを採取対象の液体（血液）よりも吸引吐出機構５側の流路に満たし、待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた当該液体Ｌを吸引吐出機構５により押し引きすることにより、採取対象の液体（血液）を移動制御する。液体Ｌを流路に詰めて、待機時間に吸引吐出機構５により液体Ｌを押し引きすることで採取対象の液体（血液）が動き続けるので、採取対象の液体Ｌが流路内で固まることなく、採取対象の液体（血液）の凝固を防止することができる。なお、採取対象の液体（血液）が（媒体となる）液体Ｌと混合する可能性があるが、採取対象の液体（血液）との間に界面ができる液体（例えばヘパリン溶液）を、媒体となる液体Ｌに使用することで、採取対象の液体（血液）と（媒体となる）液体Ｌとが接触して混合するのを防止することができる。

　この発明は、上記実施形態に限られることはなく、下記のように変形実施することができる。

　（１）上述した各実施例では、液体採取装置（各実施例では採血装置１）における液体制御方法において、採取対象の液体として血液を例に採って説明したが、採取対象の液体であれば、血液に限定されずに、血液以外の生理液（例えばリンパ液やタンパクが含まれた液など）や、蛍光剤が含まれた液体や、分析装置に用いられる混合液などであってもよい。

　（２）上述した各実施例では、図１に示す採血装置１であったが、図１に示す構造に限定されない。所定の長さを有する流路と、その流路に接続し液体を押し引きする吸引吐出手段（吸引吐出機構）を備えた液体採取装置であれば、図５あるいは図６に示すような液体採取装置に適用することができる。

　（３）例えば、図５に示すように、血液凝固の発生を防ぐための抗凝固剤を容器１１に塗布した状態で血液を収容、あるいは上述した変形例（１）でも述べたように、採取対象の液体が血液以外の液体を容器１１に収容した際に、容器１１に第１流路２を挿入した状態で採取対象の液体（右上斜線のハッチングで図示）を吸引して、待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌ・吸引吐出機構５により押し引きすることにより気体Ｇを押し引きして、採取対象の液体を移動制御してもよい。この変形例においても、押し引きによる媒体（流体）は、液体Ｌのみであってもよいし、気体Ｇのみであってもよい。

　（４）または、図６に示すように、分岐しない単一の流路（チューブ）を容器１１に挿入した状態で採取対象の液体（右上斜線のハッチングで図示）を吸引して、待機時間に吸引吐出機構５側の流路に満たされた液体Ｌ・吸引吐出機構５により押し引きすることにより気体Ｇを押し引きして、採取対象の液体を移動制御してもよい。図６の場合には、採取対象の液体を吐出して滴下する際に、流路を容器１１から外して、流路の滴下口から吐出して採取用の容器（図６では図示省略）に滴下することにより採取することで、当該流路は液体を吸引する流路と滴下する流路とを兼用することになる。また、採取対象の液体を供給元の位置の直前に止めることができるので、図６に示す構造の場合にはピンチバルブ７のような開閉手段は必ずしも必要でない。この変形例においても、押し引きによる媒体（流体）は、液体Ｌのみであってもよいし、気体Ｇのみであってもよい。

　（５）上述した各実施例では、流路はチューブであったが、例えば基板等に設けられた溝であってもよい。その場合には、流路を開閉する開閉手段については、ピンチバルブ以外の内部に液体を通すタイプのバルブを使用して、溝を開閉するのが好ましい。

　（６）上述した各実施例では、流路を開閉する開閉手段はピンチバルブであったが、上述した変形例（５）でも述べたように、ピンチバルブ以外の内部に液体を通すタイプのバルブであってもよい。

　（７）上述した各実施例では、ピンチバルブでピンチされる部分だけシラスコンチューブで第１流路および第２流路を形成したが、シラスコンに限定されない。シリーコン、タイゴン、ポリウレタンなどの柔らかく復元力のあるゴム系の材質のチューブで各流路を形成してもよい。また、ピンチされる部分だけ材質を変えず、第１流路および第２流路、あるいは第１～第３流路全体が同一の素材であってもよい。

　（８）上述した各実施例では、吸引吐出手段（吸引吐出機構）の流路に満たされた流体の押し引きを繰り返すことにより、採取対象の液体の往復移動を制御したが、待機時間のうち、凝固する可能性のある時間のみ液体・気体からなる流体を押し引きして、採取対象の液体を移動制御してもよい。この変形例においても、押し引きによる媒体（流体）は、液体Ｌのみであってもよいし、気体Ｇのみであってもよい。

　１　…　採血装置
　２　…　第１流路
　３　…　第２流路
　４　…　第３流路
　５　…　吸引吐出機構
　ＢＬ_１～ＢＬ_３　…　血液
　Ｌ　…　液体
　Ｇ　…　気体

Claims

　所定の長さを有する流路と、
　その流路に接続し液体を押し引きする吸引吐出手段と
　を備えた液体採取装置における液体制御方法であって、
　液体，気体の少なくともいずれか一方からなる流体を採取対象の液体よりも前記吸引吐出手段側の前記流路に満たし、
　採取と次の採取との間である待機時間に前記吸引吐出手段側の流路に満たされた前記流体を吸引吐出手段により押し引きすることにより、採取対象の液体を移動制御することを特徴とする液体制御方法。
　請求項１に記載の液体制御方法において、
　前記吸引吐出手段側の流路に満たされた前記流体の押し引きを繰り返すことにより、採取対象の液体の往復移動を制御することを特徴とする液体制御方法。
　請求項１または請求項２に記載の液体制御方法において、
　前記流体は液体および気体であって、
　当該液体を前記吸引吐出手段側の前記流路に満たし、
　前記吸引吐出手段側の前記流路に満たされた当該液体と採取対象の液体との間に気体を流路内に挟み込み、
　前記待機時間に前記吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体を吸引吐出手段により押し引きすることにより前記気体を押し引きして、前記採取対象の液体を移動制御することを特徴とする液体制御方法。
　請求項１または請求項２に記載の液体制御方法において、
　前記流体は気体であって、
　当該気体を前記採取対象の液体よりも前記吸引吐出手段側の前記流路に満たし、
　前記待機時間に前記吸引吐出手段側の流路に満たされた当該気体を吸引吐出手段により押し引きすることにより、採取対象の液体を移動制御することを特徴とする液体制御方法。
　請求項１または請求項２に記載の液体制御方法において、
　前記流体は液体であって、
　当該液体を前記採取対象の液体よりも前記吸引吐出手段側の前記流路に満たし、
　前記待機時間に前記吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体を吸引吐出手段により押し引きすることにより、採取対象の液体を移動制御することを特徴とする液体制御方法。
　請求項３または請求項５に記載の液体制御方法において、
　前記吸引吐出手段側の流路に満たされた前記液体は、前記採取対象の液体とは異なる液体であり、
　吸引吐出手段側の流路に満たされた当該液体が流路内を移動することで流路内を洗浄することを特徴とする液体制御方法。
　請求項１から請求項６のいずれかに記載の液体制御方法において、
　前記採取対象の液体は血液であって、
　前記液体採取装置は採血するための装置であることを特徴とする液体制御方法。
　請求項３または請求項４に記載の液体制御方法において、
　前記気体の体積は、２［μＬ］～１０［μＬ］の範囲であることを特徴とする液体制御方法。