WO2014001348A1 - Alcaloïdes dérivés de la cytisine utiles dans le traitement de maladies du système nerveux central - Google Patents

Alcaloïdes dérivés de la cytisine utiles dans le traitement de maladies du système nerveux central Download PDF

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WO2014001348A1
WO2014001348A1 PCT/EP2013/063305 EP2013063305W WO2014001348A1 WO 2014001348 A1 WO2014001348 A1 WO 2014001348A1 EP 2013063305 W EP2013063305 W EP 2013063305W WO 2014001348 A1 WO2014001348 A1 WO 2014001348A1
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alkyl
hydrogen atom
aryl
compound
group
Prior art date
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PCT/EP2013/063305
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Inventor
Isabelle POUNY
Georges Massiot
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Definitions

  • the present invention relates to molecules extracted from a legume and its analogs, a method of extraction and semisynthesis and the use of these compounds as a medicament, especially for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • plants have been the subject of studies to isolate new active substances potentially useful in the pharmaceutical field, in particular of the alkaloid type.
  • the inventors have thus been able to isolate a new family of molecules from the plant Ormosia (Leguminosae), native to the tropics and more specifically from East Asia, which has activity on the nicotinic receptor.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, aryl, (C 1 -C 6 ) alkyl-aryl or aryl group; - (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a group -R 5 or -C (O) R 5 ,
  • - R 3 represents a hydrogen atom or -OH, -OR O, -OC (0) R O, -OC (0) ORO, -OC (0) NR 7 R 8, -C (0) R 7 , -C (O) OR 7 , or -C (O) NR 7 R 8 ,
  • R4 represents a hydrogen atom or an -OH group
  • - R 5 and Re represent, independently of each other, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, aryl, (Ci-C) group; 6 ) alkyl-aryl or aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl, and
  • R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl group, aryl, (C 1 -C 6 ) alkyl-aryl or aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither bio-logical nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well. than human pharmaceutical.
  • salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, acid mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and
  • (C 1 -C 6 ) alkyl is meant, in the sense of the present invention, a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms.
  • (C 2 -C 6 ) alkenyl group is meant, in the sense of the present invention, a hydrocarbon chain, linear or branched, having at least one double bond and having 2 to 6 carbon atoms.
  • (C 2 -C 6 ) alkynyl group is meant, in the sense of the present invention, a hydrocarbon chain, linear or branched, having at least one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon group, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • aryl is an aromatic hydrocarbon group, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • it is phenyl.
  • aryl- (Ci-C 6) alkyl is understood within the meaning of the present invention, an aryl group, as defined above, bonded to the molecule via a chain (Ci-C 6 ) alkyl, as defined above.
  • (Ci-C 6 ) alkyl-aryl means a (C 1 -C 6 ) alkyl chain, as defined above, linked to the molecule via an aryl group, as defined above.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, in particular a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a group -OH, -OR, -OC (O) R 6, -OC (O) OR 6 or -OC (O) NR 7 R 8, especially a hydrogen atom or a -OH group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an -OH group, and in particular represents a hydrogen atom. act in particular of one of the following
  • the subject of the present invention is also a compound of formula (I) as defined above for its use as a medicament, in particular intended for the treatment of a disease of the central nervous system, in particular weaning. smoking, improvement of cognitive function, treatment of anxiety, treatment of depression, and treatment of pain, or as a neuroprotective agent.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) as described above for the preparation of a medicament, intended in particular for the treatment of a disease of the central nervous system, in particular smoking cessation, the improvement of cognitive functions, treatment of anxiety, treatment of depression, and treatment of pain, or as a neuroprotective agent.
  • the invention also relates to a method of treating a disease of the central nervous system, in particular a method of smoking cessation, improvement of cognitive functions, treatment of anxiety, treatment of depression, treatment of pain, or neuroprotection, comprising administering to a person in need of an effective dose of a compound of formula (I) as defined above.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) as defined above and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions according to the invention can be formulated for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration intended for mammals, including man.
  • the dosage varies according to the treatment and the condition in question.
  • the compounds of the invention as active ingredients can be used at doses of between 0.01 mg and 1000 mg per day, for example in a single dose administered once a day.
  • the pharmaceutical composition is used as a medicament, for example for the treatment of a disease of the central nervous system, in particular for smoking cessation, improvement of cognitive functions, treatment of anxiety, treatment of depression, treatment of pain, or as a neuro-protective agent.
  • the subject of the present invention is also a process for obtaining a compound as defined above, comprising the following successive stages:
  • Step (i) may include the following successive steps:
  • the last step (i-4) of isolation of the compound according to the invention may be carried out in particular by dry evaporation of the organic phase, followed by chromatography on silica gel.
  • the product obtained can then be purified by techniques well known to those skilled in the art, and in particular by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • protecting group or “protecting group” is intended to denote a group that selectively blocks a reactive site in a multifunctional compound so that a chemical reaction can be selectively carried out at the level of another unprotected reactive site in the meaning conventionally associated with it in synthetic chemistry.
  • O-protecting group is intended to mean any substituent which protects the hydroxyl or carboxyl group, that is to say a reactive oxygen atom, against undesirable reactions such as cleavage groups. O-protecting described in Greene, “protective Groups in Organic synthesis,” (John Wiley & Sons, New York (2006) - 4th edition) and Harrison et al. “Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols.1 to 8 (J.
  • O-protecting groups include methyl or substituted or unsubstituted alkyl ethers, for example, methoxymethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, t-butyl, benzyl and triphenylmethyl, benzyl ethers (substituted or unsubstituted), tetrahydropyranyl ethers, allyl ethers, substituted ethyl ethers, for example, 2.2 , 2-trichloroethyl, silyl ethers or alkylsilyl ethers, for example, trimethylsilyl (TMS), t-butyldimethylsilyl (TBDMS or TBS) and t-butyldiphenylsilyl, hetero ring ethers and esters prepared by reaction of the hydroxyl group with a carboxylic acid for example, ter
  • deprotection is meant, in the sense of the present invention, the process by which a protecting group is removed once the selective reaction is complete. Some protecting groups may be preferred over others because of their convenience or relative ease of disposal.
  • the substitution reaction of the secondary amine can be carried out by techniques well known to those skilled in the art. In particular, it can be carried out in the presence of a base and a compound of formula Ri-Ai with Ri ⁇ H and Ai representing a leaving group.
  • the term "leaving group” is intended to mean a chemical group which can be easily displaced by a nucleophile during a nucleophilic substitution reaction, the nucleophile being more particularly an amine, and in particular a secondary amine in this case.
  • a leaving group may be more particularly a halogen atom such as a chlorine or bromine atom, a mesylate (-OS (O 2 ) -CH 3 ), a triflate (-OS (O) 2 -CF 3 or a tosylate (-OS (O) 2 - (p-Me-C 6 H 4 )).
  • the position of a compound of formula (I), located in alpha of an amide function, can be deprotonated in a strongly basic medium, such as in the presence of LDA. (lithium diisopropylamide).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the thus deprotonated molecule can then react with a compound of formula R 2 -A 2 with R 2 ⁇ H and A 2 representing a leaving group.
  • This step may be carried out by techniques well known to those skilled in the art, and in particular by mixing the compound of formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the compound thus obtained may be separated from the reaction medium by methods well known to those skilled in the art, such as, for example, by extraction, evaporation of the solvent or by precipitation and filtration.
  • the compound may also be purified if necessary by techniques well known to those skilled in the art, such as by recrystallization if the compound is crystalline, by distillation, by column chromatography on silica gel or by high performance liquid chromatography (HPLC). ).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the organic fraction obtained is washed with water and then concentrated to dryness to become the alkaloid totum (TA).
  • the TA is monitored by analytical high performance liquid chromatography (HPLC) on an XBridge RP18 column (100 x 4.6 mm, 5 ⁇ ).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the TA is first purified by Medium Pressure Liquid Chromatography (MPLC) on a pre-packaged Silica column (gradient CH 2 C1 2 / MeOH 1: 0 -
  • UV (MeOH): max (box) 210, 232, 308
  • Receptor specific binding is defined as the difference between total and nonspecific binding (determined in the presence of an excess of unlabeled ligand, nicotine).
  • the ICso values of compounds 1, 2 and 3 were calculated by nonlinear regression method of competition curves generated from mean values using software Hill software.
  • the inhibition constant Ki was calculated from the Cheng Prusoff equation. The following values were obtained:
  • Ki of compound 2 1.3 nM
  • Ki of compound 3 1.6 nM
  • Compound 1 showed no inhibition of proliferation of the KG-1 line after 72 hours of treatment and up to 20 ⁇ , thus showing its absence of cytotoxicity.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi que son procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques le comprenant et son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'une maladie du système nerveux central, en particulier au sevrage tabagique, à l'amélioration des fonctions cognitives, au traitement de l'anxiété, au traitement de la dépression, et au traitement de la douleur, ou en tant qu'agent neuro -protecteur.

Description

ALCALOÏDES DÉRIVÉS DE LA CYTISINE UTILES DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
La présente invention concerne des molécules extraites d'une légumineuse et ses analogues, un procédé d'extraction et d'hémi- synthèse et l'utilisation de ces composés en tant que médicament, notamment pour le traitement de maladies du système nerveux central.
De longue date, les plantes sont le sujet d'études en vue d'isoler de nouvelles substances actives potentiellement utiles dans le domaine pharmaceutique, en particulier de type alcaloïde.
Les inventeurs ont ainsi pu isoler une nouvelle famille de molécules à partir de la plante Ormosia (Leguminosae), originaire des régions tropicales et plus spécifiquement d'Asie de l'Est, qui présente une activité sur le récepteur nicotinique.
Ainsi, la présente invention a our objet un composé de formule (I) suivante
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ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C2- C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -R5 ou -C(0)R5,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, -ORÔ, -OC(0)RÔ, -OC(0)ORÔ, -OC(0)NR7R8, -C(0)R7, -C(0)OR7, ou -C(0)NR7R8,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, - R5 et Re représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe (Ci-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci- C6)alkyle, et
- R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, aryle, (Ci-Ce)alkyl- aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle.
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1) les hydrates et les solvates,
(2) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfo nique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfo nique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfo nique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfo nique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou
(3) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Par groupement « (Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par groupement « (C2-C6)alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle.
Par groupement « (C2-C6)alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.
Par « aryl-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (Ci-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle.
Par « (Ci-C6)alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne (Ci-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus, liée à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle, tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe tolyle. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, notamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, R2 représente un atome d'hydrogène.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, -ORé, -OC(0)R6, -OC(0)OR6 ou -OC(0)NR7R8, notamment un atome d'hydrogène ou un groupe -OH.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, et notamment représente un atome d'hydrogène. 'agir en particulier de l'un des composés suivants
Figure imgf000006_0001
4
La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'une maladie du système nerveux central, en particulier au sevrage tabagique, à l'amélioration des fonctions cognitives, au traitement de l'anxiété, au traitement de la dépression, et au traitement de la douleur, ou en tant qu'agent neuroprotecteur.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que décrit précédemment pour la préparation d'un médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie du système nerveux central, en particulier au sevrage tabagique, à l'amélioration des fonctions cognitives, au traitement de l'anxiété, au traitement de la dépression, et au traitement de la douleur, ou en tant qu'agent neuroprotecteur.
L'invention concerne aussi une méthode de traitement d'une maladie du système nerveux central, en particulier une méthode de sevrage tabagique, d'amélioration des fonctions cognitives, de traitement de l'anxiété, de traitement de la dépression, de traitement de la douleur, ou de neuroprotection, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, destinée aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause.
Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, par exemple en une seule dose administrée une fois par jour.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique est utilisée en tant que médicament, par exemple pour le traitement d'une maladie du système nerveux central, en particulier pour le sevrage tabagique, l'amélioration des fonctions cognitives, le traitement de l'anxiété, le traitement de la dépression, le traitement de la douleur, ou en tant qu'agent neuro -protecteur. La présente invention a également pour objet un procédé d'obtention d'un composé tel que défini précédemment, comprenant les étapes successives suivantes :
(i) extraction d'une plante de l'espèce Ormosia, et en particulier des racines ou des tiges, pour obtenir un composé de formule (I) pour lequel Ri = CH3 et R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R4 = H et R3 = OH ; ou Ri = R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R3 = H, et R4 = OH, et en particulier pour obtenir un composé de formule (I) pour lequel Ri = CH3 et R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R4 = H et R3 = OH ; ou Ri = R2 = R3 = R4 = H,
(ii) éventuellement substitution des positions 12, 10 et/ou 16 du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) précédente, et
(iii) éventuellement salifïcation du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) ou (ii) précédente.
Etape (i) :
L'étape (i) pourra notamment comprendre les étapes successives suivantes :
(i-l) macération d'un broyât d 'Ormosia, et en particulier d'un broyât de racines et/ou de tiges d'Ormosia, dans du méthanol, suivie d'une fïltration et d'une évaporation à sec pour donner un extrait méthanolique sec,
(i-2) partition de l'extrait obtenu à l'étape (i-l) précédente entre une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (notamment à 1 à 5 %, avantageusement à environ 2 %) et de l'acétate d'éthyle et séparation de la phase aqueuse acide et de la phase organique résultantes,
(i-3) alcanisation de la phase aqueuse acide obtenue à l'étape (i-2) précédente (de préférence jusqu'à un pH compris entre 10 et 12, notamment d'environ 1 1 , notamment par ajout d'une base telle que Na2C03), ajout de dichlorométhane et séparation des nouvelles phases aqueuse et organique résultantes, et
(i-4) isolement du composé de formule (I) pour lequel Ri = CH3 et R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R4 = H et R3 = OH ; ou Ri = R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R3 = H, et R4 = OH, en particulier du composé de formule (I) pour lequel Ri = CH3 et R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R4 = H et R3 = OH ; ou Ri = R2 = R3 = R4 = H, à partir de la phase organique obtenue à l'étape (i-3) précédente. La dernière étape (i-4) d'isolement du composé selon l'invention pourra être réalisée notamment par évaporation à sec de la phase organique, suivie d'une chromatographie sur gel de silice. Le produit obtenu pourra alors être purifié par des techniques bien connues de l'homme du métier, et notamment par chromatographie liquide haute performance (CLHP).
Etape (ii) :
Avant de réaliser cette ou ces étape(s) de substitution, il peut être nécessaire au préalable de protéger par un groupe protecteur certaines fonctionnalités présentes sur la molécule qui pourraient être réactives ou sensibles aux conditions réactionnelles de substitution. Il peut s'agir notamment des fonctions OH qui peuvent être protégées par un groupe O-protecteur.
Par « groupe protecteur » ou « groupe de protection », on entend désigner, au sens de la présente invention, un groupe qui bloque sélectivement un site réactif dans un composé multifonctionnel de telle sorte qu'une réaction chimique peut être effectuée sélectivement au niveau d'un autre site réactif non protégé dans la signification classiquement associée à celui-ci en chimie de synthèse.
Par « groupe O-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est-à-dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes O-protecteur décrits dans Greene, « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (2006) - 4eme édition) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes O-protecteur comprennent les éthers de méthyle ou d'alkyle substitués ou non, par exemple, méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2-(triméthylsilyle) éthoxyméthyle, t-butyle, benzyle et triphénylméthyle, les éthers de benzyle (substitués ou non), les tétrahydropyranyle éthers, les éthers d'allyle, les éthyle éthers substitués, par exemple, 2,2,2-trichloroéthyle, les silyle éthers ou les éthers d'alkylsilyle, par exemple, triméthylsilyle (TMS), t-butyldiméthylsilyle (TBDMS ou TBS) et t- butyldiphénylsilyle, les éthers d'hétéro cycle; et les esters préparés par réaction du groupe hydroxyle avec un acide carboxylique par exemple, les esters de tert-butyle, de benzyle ou de méthyle, les carbonates en particulier le carbonate de benzyle ou d'halogénoalkyle, l'acétate, le propionate, le benzoate et similaires.
Une fois la réaction de substitution réalisée, les fonctions protégées au préalable pourront être déprotégées dans une étape dite de déprotection.
Par « déprotection », on entend, au sens de la présente invention, le procédé par lequel un groupe protecteur est éliminé une fois que la réaction sélective est achevée. Certains groupes protecteurs peuvent être préférés par rapport à d'autres en raison de leur commodité ou de leur facilité relative d'élimination.
L'homme du métier saura déterminer quelles fonctions nécessitent d'être protégées avant cette ou ces réactions de substitution. Il saura également déterminer les conditions à mettre en œuvre pour protéger et déprotéger ces fonctions.
Cas de la position 12 :
Si l'on part d'un composé de formule (I) pour lequel Ri = H, la réaction de substitution de l'aminé secondaire peut être réalisée par des techniques bien connues de l'homme du métier. En particulier, elle peut être réalisée en présence d'une base et d'un composé de formule Ri-Ai avec Ri≠ H et Ai représentant un groupe partant.
Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant plus particulièrement une aminé, et notamment une aminé secondaire dans le cas présent. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome, un mésylate (-OS(02)-CH3), un triflate (-OS(0)2-CF3) ou encore un tosylate (-OS(0)2-(p-Me-C6H4)).
Si l'on part d'un composé de formule (I) pour lequel Ri = CH3, il convient de réaliser une étape de déméthylation (conduisant à un composé pour lequel Ri = H), avant de réaliser la réaction de substitution nucléophile mentionnée ci-dessus. Cette déméthylation peut être réalisée notamment par une réaction de Polonovski ou de von Braun, suivie d'une hydrolyse de l'adduit formé.
Cas de la position 10 :
La position 10 d'un composé de formule (I), située en alpha d'une fonction amide, peut être déprotonée en milieu fortement basique, tel qu'en présence de LDA (diisopropylamidure de lithium). La molécule ainsi déprotonée peut alors réagir avec un composé de formule R2-A2 avec R2≠ H et A2 représentant un groupe partant.
Une réaction analogue est notamment décrite dans HOULLIER N. et coll., Regio- and diastereoselective functionalization of (-)-cytisine, Tetrahedron, 2006, 62, 50, 1 1679-11686.
Cas de la position 16 :
Cette réaction peut être réalisée à partir d'un composé de formule (I) pour lequel R3 = OH par des techniques bien connues de l'homme du métier, notamment par réaction d'oxydation et/ou substitution nucléophile, cette dernière réaction pouvant plus particulièrement être réalisée en milieu basique.
Etape (iii) :
Cette étape pourra être réalisée par des techniques bien connues de l'homme du métier, et en particulier par mélange du composé de formule (I) avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
Le composé ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et fïltration.
Le composé pourra par ailleurs être purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (CLHP). L'invention est plus particulièrement décrite de manière non limitative dans les exemples qui suivent.
EXEMPLES :
Obtention des composés selon l'invention Les racines et/ou tiges de l'espèce Ormosia, séchées et broyées, sont mises à macérer dans du méthanol (lg de racines/tiges pour 10 mL de méthanol) à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite filtré sur papier filtre et amené à sec sous pression réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif. L'extrait méthanolique sec obtenu est dissout dans une solution d'HCl 2 % (préparée à partir d'une solution pure d'HCl à 37 %), puis partitionné par extraction liquide/liquide avec de l'acétate d'éthyle (2 fois). La phase aqueuse acide est ensuite alcalinisée avec Na2C03 jusqu'à pH = 11, et partitionnée par liquide/liquide avec du dichlorométhane (2 fois). La fraction organique obtenue est lavée à l'eau, puis concentrée à sec pour devenir le totum alcaloïdique (TA). Le TA est contrôlé par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) analytique sur une colonne XBridge RP18 (100 x 4.6 mm, 5μιη). Un mélange Eau + 0,02 % TEA et acétonitrile + 0,02 % TEA est utilisé comme phase éluante avec un gradient linéaire de 80/20 à 100 % d' acétonitrile + 0,02 % TEA, à un débit de 1 ml/mn et une détection à λ=230 nm.
Le TA est purifié dans un premier temps par Chromatographie Liquide Moyenne Pression (CLMP) sur colonne pré-packée de Silice (gradient CH2C12 / MeOH 1 : 0 -
0 : 1). Après analyse des fractions obtenues par Chromatographie sur Couche Mince (CCM) (éluant dichlorométhane /méthanol 95/5), 5 fractions sont constituées. Ces différentes fractions sont purifiées par CLHP semi-préparative sur phase inverse C18 (gradient eau + 0,02 % TEA/ acétonitrile + 0,02 % TEA). On obtient alors les composés
1 (5 % dans le TA, 200 mg/Kg de racines sèches), 2 (1 % dans le TA, 30 mg/Kg de racines sèches), 3 (0,2 % dans le TA, 6 mg/Kg de tiges sèches) et 4 (0,04 % dans le TA, 1 m /Kg de tiges sèches) suivants.
Figure imgf000012_0001
4 4 4
Figure imgf000013_0001
4
Composé 1
Formule chimique : C15H20N2O
Masse exacte : 244.16
Poids moléculaire : 244.33
HRESIMS :m/z = 245.1650 [M+H]+ (calculé pour Ci5H2iN20 245.1648)
UV (MeOH) : max (loge)= 206, 234, 308
IR :vmax (film) = 1645 et 1543 (-CO-CH=CH-)
[a]D 20 : -130° (c 0.001, MeOH)
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ= 7.46 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, H-4), 6.43 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 1.3 Hz, H-3), 6.25 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 1.3 Hz, H-5), 4.06 (2H, m, H-10), 3.12 (1H, t, J = 5 Hz, H-l l), 2.81 (1H, tt, J = 4.2 Hz, J = 2 Hz, H-7), 2.63 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 4.2 Hz, H-13'), 2.53 (1H, m, H-9), 2.48 (1H, brd, J = 11.6 Hz, H-13"), 2.23 (1H, dd, J = 14.2 Hz, J = 8.8 Hz, H-14'), 2.12 (1H, m, H-15), 2.09 (3H, s, H-17), 1.87 (1H, t, J = 4.5 Hz, H-8), 1.11 (3H, d, J = 7 Hz, H-16), 1.09 (1H, dt, J = 14.2 Hz, J = 5 Hz, H-14").
13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ= 165.7 (C-2), 154.3 (C-6), 141.7 (C-4), 116.8 (C-3), 107.8 (C-5), 68.8 (C-11), 56.3 (C-13), 45.9 (C-10), 43.2 (C-17), 41.5 (C-7), 40.5 (C-8), 37.6 (C-9), 36.2 (C-15), 31.1 (C-14), 22.7 (C-16).
Composé 2
Formule chimique : C15H20N2O2
Masse exacte : 260.15
Poids moléculaire : 260.33
HRESIMS :m/z = 261.1594 [M+H]+ (calculé pour ^Η2ιΝ202 261.1598) UV (MeOH) : max (loge)= 206, 234, 308
IR :vmax (film) = 3396 (OH), 1646 et 1547 (-CO-CH=CH-)
[a]D 20 : +65° (c 0.00075, MeOH)
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ= 7.47 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, H-4), 6.44 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 1.4 Hz, H-3), 6.26 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 1.4 Hz, H-5), 4.05 (2H, m, H-10), 3.51 (1H, dd, J = 10.6 Hz, J = 6 Hz, H-16'), 3.45 (1H, dd, J = 10.6 Hz, J = 8.2 Hz, H- 16"), 3.1 1 (1H, t, J = 4.9 Hz, H-l l), 2.80 (1H, tt, J = 4 Hz, J = 1.8 Hz, H-7), 2.65 (1H, dd, J = 11.8 Hz, J = 4.2 Hz, H-13'), 2.51 (1H, brd, J = 11.6 Hz, H-13"), 2.45 (1H, m, H- 9), 2.18 (1H, t, J = 4.4 Hz, H-15), 2.14 (1H, m, H-8), 2.11 (3H, s, H-17), 2.09 (1H, m, H-14'), 1.16 (1H, dt, J = 13.9 Hz, J = 4.9 Hz, H-14").
13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ= 165.7 (C-2), 154.1 (C-6), 141.7 (C-4), 116.9 (C-3), 107.8 (C-5), 67.9(C-11), 66.2 (C-16), 56.3 (C-13), 45.7 (C-10), 44.5 (C-8), 43.3 (C-17), 41.4 (C-7), 37.9 (C-9), 35.5 (C-15), 25.4 (C-14). Composé 3
Formule chimique : C14H18N2O
Masse exacte : 230.14
Poids moléculaire : 230.31
HRESIMS :m/z = 231.1496 [M+H]+ (calculé pour Ci4Hi9N20 231.1492)
UV (MeOH) : max (loge)= 210, 232, 308
IR :vmax (film) = 1644 et 1543 (-CO-CH=CH-)
[a]D 20 : -32° (c 0.0009, MeOH)
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ= 7.48 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, H-4), 6.45 (1H, dd, J = 9 Hz, J= 1.3, H-3), 6.25 (1H, dd, J = 7 Hz, J= 1.3, H-5), 4.16 (1H, d, J = 16.2 Hz, H- 10), 4.11 (1H, dd, J = 16.2 Hz, J = 7.7 Hz, H-10), 3.38 (1H, m, H-l l), 3.34 (1H, m, H- 13'), 2.80 (1H, t, J = 4.2 Hz, H-7), 2.60 (1H, d, J = 13 Hz, H-13"), 2.49 (1H, m, H-9), 2.33 (1H, m, H-15), 2.12 (1H, dd, J = 14 Hz, J = 8.7 Hz, H-14'), 1.93 (3H, t, J = 4.6 Hz, H-8), 1.52 (1H, dt, J = 14 Hz, J = 5.4 Hz, H-14"), 1.11 (3H, d, J = 7 Hz, H-16).
13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ= 165.9 (C-2), 153.9 (C-6), 141.7 (C-4), 116.8 (C-3), 107.9 (C-5), 61.3 (C-11), 47.6 (C-13), 45.6 (C-10), 41.8 (C-7), 41.1(C-8), 39.3 (C-14), 37.0 (C-9), 36.0 (C-15), 22.8 (C-16). Composé 4
Formule chimique : C15H20N2O2
Masse exacte : 260.15
Poids moléculaire : 260.33
HRESIMS : m/z = 261.1594 [M+H]+ (calculé pour Ci5H2iN202261.1598)
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ= 7.47 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, H-4), 6.42 (1H, dd, J = 9 Hz, J= 1.3, H-3), 6.26 (1H, dd, J = 7 Hz, J= 1.3, H-5), 4.22 (1H, d, J = 15.5 Hz, H- 10), 3.82 (1H, d, J = 15.5 Hz, H-10), 2.97 (1H, dd, J = 5.5 Hz, J= 1.3, H-l l), 2.94 (1H, dt, J = 4.5 Hz, H-7), 2.55 (1H, dd, J = 12 Hz, J= 4.5, H-13'), 2.40 (1H, d, J = 12 Hz, H- 13"), 2.12 (1H, m, H-15), 2.09 (1H, d, J = 12 Hz, H-14'), 2.05 (1H, m, H-15), 1.88 (1H, dd, J = 4.6 Hz, H-8), 1.48 (1H, dt, J = 13.2 Hz, J = 5.2 Hz, H-14'), 1.26 (3H, d, J = 7 Hz, H- 16).
13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ= 165.2 (C-2), 153.3 (C-6), 141.9 (C-4), 116.8 (C-3), 107.1 (C-5), 78.8 (C-9), 74.2 (C-l l), 55.1 (C-13), 53.8 (C-10), 46.0 (C-8), 44.6 (C-7), 43.1 (C-17), 37.4 (C-15), 29.5 (C-14), 24.0 (C-16).
Pharmacologie :
Les composés 1, 2 et 3 ont été évalués sur le test radioligand agoniste α4β2 selon la méthode décrite par Gopalakrishnan M. et al. J.Pharmacol.Exp.Ther., 276:289-297, 1996.
Les études de déplacement du radio ligand [3H]cytisine sur membrane de cellules humaines SH-SY5Y ont été réalisées avec une concentration de [3H]cytisine de 0,6 nM en absence ou présence de concentrations croissantes de composé 1, 2 ou 3 (de 0,03 nM à 100 nM en triplicate) pendant 120 minutes à 4°C. La liaison résiduelle non spécifique a été mesurée en utilisant une concentration de 10μΜ de nicotine (ligand de référence α4β2). Après filtration et rinçage des membranes incubées sur filtre en fibre de verre, la détection de la radioactivité est assurée par scintillation liquide. La liaison spécifique au récepteur est définie comme la différence entre la liaison totale et non spécifique (déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué, la nicotine). Les valeurs d'ICso des composés 1, 2 et 3 ont été calculées par méthode de régression non linéaire des courbes de compétitions générées à partir des valeurs moyennes à l'aide du logiciel Hill software. La constante d'inhibition Ki a été calculée à partir de l'équation de Cheng Prusoff. Les valeurs suivantes ont été obtenues :
Ki du composé 1 = 0,32 Nm
Ki du composé 2 = 1,3 nM
Ki du composé 3 = 1,6 nM
Les composés 1, 2 et 3 selon l'invention présentent donc une activité équivalente, voire meilleure, que celles des molécules de référence (cytisine, nicotine) sur le test récepteur nicotinique α4β2 (Ki de la nicotine = 1,6 nM, référence utilisée dans le test), démontrant ainsi leur activité sur le récepteur nicotinique.
Cytotoxicité :
Afin de mettre en évidence une éventuelle activité cytotoxique du composé 1, un test d'inhibition de la prolifération cellulaire a été réalisé. La lignée humaine de leucémie aiguë myéloïde KG-1 a été choisie. Ces cellules en suspension sont ensemencées à 30 000 cellules par puits dans une plaque 96 puits puis mises en contact avec le composé à différentes doses pendant 72 heures. La mesure de la prolifération cellulaire est alors réalisée par dosage de ΓΑΤΡ intracellulaire. L'ATP étant présent dans les cellules métaboliquement actives, sa quantité est directement proportionnelle à la viabilité cellulaire.
Le composé 1 n'a montré aucune inhibition de prolifération de la lignée KG-1 après 72 heures de traitement et ce jusqu'à 20 μΜ, montrant ainsi son absence de cytoxicité.
Abréviations :
ATP Adénosine triphosphate
CLHP Chromatographie liquide haute pression
CLMP Chromatographie liquide moyenne pression
HRESIMS Spectre de masse en électrospray à haute résolution
IR Infrarouge
RMN Résonance magnétique nucléaire
TEA Triéthylamine
UV Ultra- violet

Claims

REVENDICATIONS
Figure imgf000017_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2- C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -R5 ou -C(0)R5,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, -OR5, -OC(0)RÔ,
-OC(0)ORÔ, -OC(0)NR7R8, -C(0)R7, -C(0)OR7, ou -C(0)NR7R8,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH,
- R5 et 5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe (Ci-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci- C6)alkyle, et
- R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, aryle, (Ci-Ce)alkyl- aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, notamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 représente atome d'hydrogène.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, -OR5, -OC(0)R5, -OC(0)OR5 ou -OC(0)NRÔR7, notamment un atome d'hydrogène ou un groupe -OH.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
Figure imgf000018_0001
4
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation à titre de médicament.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement d'une maladie du système nerveux central, en particulier au sevrage tabagique, à l'amélioration des fonctions cognitives, au traitement de l'anxiété, au traitement de la dépression, et au traitement de la douleur, ou en tant qu'agent neuro -protecteur.
8. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Procédé d'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant les étapes successives suivantes :
(i) extraction d'une plante de l'espèce Ormosia, et en particulier des racines ou des tiges, pour obtenir un composé de formule (I) pour lequel Ri = CH3 et R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R4 = H et R3 = OH ; ou Ri = R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R3 = H et R4 = OH,
(ii) éventuellement substitution des positions 12, 10 et/ou 16 du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) précédente, et
(iii) éventuellement salifïcation du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) ou (ii) précédente.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'étape (i) comprend les étapes successives suivantes :
(i-1) macération d'un broyât d 'Ormosia, et en particulier d'un broyât de racines et/ou de tiges d'Ormosia, dans du méthanol, suivie d'une fïltration et d'une évaporation à sec pour donner un extrait méthanolique sec,
(i-2) partition de l'extrait obtenu à l'étape (i-1) précédente entre une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (notamment à 1 à 5 %, avantageusement à environ 2 %) et de l'acétate d'éthyle et séparation de la phase aqueuse acide et de la phase organique résultantes,
(i-3) alcanisation de la phase aqueuse acide obtenue à l'étape (i-2) précédente (de préférence jusqu'à un pH compris entre 10 et 12, et notamment d'environ 1 1 , notamment par ajout d'une base telle que Na2C03), ajout de dichlorométhane et séparation des nouvelles phases aqueuse et organique résultantes, et
(i-4) isolement du composé de formule (I) pour lequel Ri = CH3 et R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R4 = H et R3 = OH ; ou Ri = R2 = R3 = R4 = H ; ou Ri = CH3, R2 = R3 = H et R4 = OH à partir de la phase organique obtenue à l'étape (i-3) précédente.
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