WO2014000452A1 - 一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶及其制备方法 - Google Patents

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WO2014000452A1
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traditional chinese
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许玲
王菊勇
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上海中医药大学附属龙华医院
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Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a pharmaceutical composition for external treatment of cancer pain and a preparation method thereof, in particular to a traditional Chinese medicine compound gel for treating cancer pain by using plant Chinese herbal medicine as a main raw material. And its preparation method.
  • Cancer pain is one of the common symptoms of malignant tumors. 70% to 90% of patients with advanced cancer suffer from varying degrees of pain, which seriously affects the quality of life of patients.
  • the western medicine treatment method for cancer pain is mainly based on the anti-tumor treatment plus the three-step analgesic method, biological treatment, nerve block treatment and the like. Despite this, 36% to 50% of cancer patients who have undergone routine treatment suffer from pain levels that affect their daily lives, and the main analgesic drugs (opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs) are caused by their side effects. Limit clinical application. At present, drugs are effective measures for the treatment of cancer pain. Three-step analgesic therapy is fast and pain-relieving, but long-term use of opioids is not effective and is prone to constipation, nausea, motor and cognitive impairment, respiratory depression, dependence. Sexual and other adverse reactions.
  • Traditional Chinese medicine plays an important role in the treatment of cancer pain with its unique theoretical system. Especially after nearly 20 years of rapid development, it has formed a multi-channel treatment method such as oral, topical, intravenous administration, inhalation administration, etc. A randomized controlled trial of cancer pain has been found to have good analgesic effects. Long-term oral administration or intravenous administration may cause inconvenience to the patient, and may have adverse effects on the gastrointestinal tract.
  • the external treatment of Chinese medicine has certain advantages in treating cancer pain, and is directly through the surface, acupoint, rectum, nasal cavity and the like. After administration, it is absorbed by the skin and meridians to prevent the gastrointestinal tract from being stimulated by the drug, which improves the speed of drug onset and its safety and patient compliance. It has anti-pain, anti-cancer, convenient use and adverse reactions. Small, non-dependent, soft and so on.
  • Chinese Patent Publication No. CN101433651A discloses a pure Chinese medicine for treating bone injury, bone disease, arthritis, and surgical sore, made of Babu paste-swelling pain paste, from dandelion, pueraria, scutellaria, savior, safari, and 19 kinds of traditional Chinese medicine raw materials, such as Ganoderma lucidum, the raw materials are first crushed, extracted by water, extracted by alcohol, etc., and concentrated into a thick paste, and added The auxiliary agent is used to make the "latest Chinese medicine ointment" of the cataplasm type. After clinical observation, it has a curative effect on osteomyelitis, osteonecrosis, bone tuberculosis, advanced cancer pain and the like.
  • CN 101670035A discloses a traditional Chinese medicine composition for treating cancer pain and a preparation method thereof, which comprises 3-5 parts by weight of a raw material rat, 4 parts by weight of sputum, 3-5 parts by weight, and a white aconite. It is prepared in an amount of 3-6 parts by weight, 1-3 parts by weight of the frankincense, and 2-6 parts by weight of the araceae. It has a good analgesic effect, improves the quality of life of cancer patients, and has a good anticancer effect.
  • a traditional Chinese medicine compound gel for topical treatment of cancer pain and its preparation method have not been reported yet.
  • the object of the present invention is to provide a traditional Chinese medicine compound gel for external treatment of cancer pain in view of the deficiencies in the prior art. Still another object of the present invention is to provide another Chinese herbal compound gel for external use for treating cancer pain.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a traditional Chinese medicine compound gel.
  • a traditional Chinese medicine compound gel for external treatment of cancer pain which is prepared from the following raw materials of weight: 40-60 parts of Chuanshanlong, 20-40 parts of Haifengteng, handles stone 20-40 copies of vine.
  • it is prepared from the following raw materials by weight: 45-55 parts of Chuanshanlong, 25-35 parts of sea breeze, and 25-35 parts of travertine.
  • the technical solution adopted by the present invention is: a traditional Chinese medicine compound gel for external treatment of cancer pain, which is mainly prepared from the following raw materials of weight: 40-60 parts of Chuanshanlong and 20-40 parts of Yanhusuo 20-40 parts of sea breeze, 20-40 parts of Dendrobium candidum, 6-12 parts of Chuanxiong, 6-12 parts of frankincense and 6-12 parts of myrrh.
  • it is mainly prepared from the following raw materials by weight: 40 parts of Chuanshanlong, 20 parts of Corydalis, 20 parts of sea vine, 20 parts of travertine, 6 parts of Chuanxiong, 6 parts of Frankincense and 6 parts of myrrh.
  • it is mainly prepared from the following raw materials by weight: 60 parts of chuanshan, 40 parts of Corydalis, 40 parts of sea vine, 40 parts of travertine, 12 parts of Chuanxiong, 12 parts of frankincense and 12 parts of myrrh.
  • it is mainly prepared from the following raw materials by weight: 50 parts of chuanshan, 30 parts of Corydalis, 30 parts of sea vine, 30 parts of travertine, 9 parts of Chuanxiong, 9 parts of frankincense and 9 parts of myrrh.
  • the preparation method of the traditional Chinese medicine compound gel comprises the following steps:
  • the traditional Chinese medicine compound gel provided by the invention is an empirical method for the external treatment of cancer pain caused by the inventors based on years of clinical experience.
  • the combination is rigorous, effective, easy to use, stable in quality, safe in external use, and can effectively treat cancer pain, including various pains caused by the occurrence and development of tumors, especially bone cancer pain, suitable for clinical use.
  • FIG. 5 Effect of different doses of Longtengtongluo Gel No. 2 or blank gel on the histopathology of rats for 42 days (HE staining, magnification: 400x).
  • the pathological tissues of the three groups of rats were similar, and there was no tissue damage.
  • FIG. Damage to rat tibia bone by Walker-256 breast cancer cells.
  • ICTP serum type I collagen pyridine cross-linking peptide
  • FIG. 12 Tartrate-resistant acid phosphatase staining of rat tibia.
  • the humeral pathology was obtained on the 0th (a, c, e) and 21 (b, d, f) days after the sacral injection of 3 Walker 256 breast cancer cells.
  • the a and b were sham operation group (the tibia was injected with PBS instead of cancer cells).
  • c and d are blank gel groups
  • e and f are Longtan Tongluo Gel 2 square group
  • B Osteoclast activity of the tibia of three groups of rats. Tumor cells cause osteoclasts, and Longteng Tongluo Gel No. 2 can reduce the number of osteoclasts.
  • FIG. 13 A: Alkaline phosphatase staining of rat tibia. The humeral pathology was obtained on the 0th (a, c, e) and 21 (b, d, f) days after the injection of 3.5xl0 5 Walker 256 breast cancer cells into the tibia, and a and b were sham operation groups (PBS replaced cancer cells). ), c and d are blank gel groups, and e and f are the 2nd square group of Longteng Tongluo Gel.
  • a traditional Chinese medicine compound gel for external treatment of cancer pain which is prepared from the following raw materials of weight: 40-60 parts of Rizoma Dioscoreae Nipponicae, 20-40 parts of Caulis Piperis Kadsurae, and travertine Caulis Trachelospermi ) 20-40 servings.
  • the traditional Chinese medicine compound gel is prepared from the following raw materials by weight: 45-55 parts of Chuanshanlong, 25-35 parts of sea vine, and 25-35 parts of travertine.
  • the traditional Chinese medicine compound gel is prepared from the following raw materials by weight: 50 parts of Chuanshanlong, 30 parts of sea breeze, and 30 parts of Dendrobium.
  • a traditional Chinese medicine compound gel for external treatment of cancer pain mainly made up of the following raw materials: 40-60 parts of Rhizoma Dioscoreae Nipponicae, 20-40 parts of Rhizoma Corydalis, Caulis Piperis Kadsurae 20-40 parts, 20-40 parts of Caulis Trachelospermi, 6-12 parts of F ctus Tooesndan, 6-12 parts of Boswellia carteri and Commiphora Myrrha 6-12 Share.
  • the traditional Chinese medicine compound gel is mainly prepared from the following raw materials of weight: 40 parts of Chuanshanlong, 20 parts of Corydalis, 20 parts of sea breeze, 20 parts of Dendrobium, 6 parts of Chuanxiong, 6 parts of frankincense And 6 parts of myrrh; or, 60 parts of mountain dragon, 40 parts of Corydalis, 40 parts of sea vine, 40 parts of travertine, 12 parts of Chuanxiong, 12 parts of frankincense and 12 parts of myrrh; or, 50 parts of mountain dragon, 30 30 parts of sea buckthorn, 30 parts of Dendrobium, 9 parts of Chuanxiong, 9 parts of frankincense and 9 parts of myrrh.
  • the traditional Chinese medicine compound gel is mainly prepared from the following raw materials of the following weight: 50 parts of Chuanshanlong, 30 parts of Corydalis, 30 parts of sea breeze, 30 parts of Dendrobium, 9 parts of Chuanxiong, and frankincense 9 9 parts and myrrh.
  • Example 2 Chinese medicine compound one 50 copies of the mountain dragon, 30 parts of the sea vine, 30 parts of the vine.
  • Carbopol 940 The prescribed amount of Carbopol 940 (carbopol 940) is uniformly dispersed in an appropriate amount of distilled water and swelled overnight; the drug extract extract is dissolved in ethanol, and added to Carbopol 940 under stirring; Add azone, propylene glycol, glycerin, stir until evenly mixed, the ratio of Carbopol 940, distilled water, drug extract, propylene glycol, glycerol and azone is: 0.6 ⁇ 1.0: 80.0-90.0: 6.0 ⁇ 8.0: 3.0 -5.0: 1.0-3.0: 1.0 ⁇ 3.0; slowly add triethanolamine dropwise; adjust the pH to 6.0 ⁇ 6.5, and stir evenly to obtain the traditional Chinese medicine compound gel preparation.
  • Example 24 The compound gel of the 7-flavor drug of the present invention is also called Longtan Tongluo Gel.
  • Tongluo Gel No. 1 side 40 parts of Chuanshanlong, 20 parts of Corydalis, 20 parts of sea vine, 20 parts of travertine, 6 parts of Chuanxiong, 6 parts of frankincense and 6 parts of myrrh.
  • Tongluo Gel No. 2 50 parts of Chuanshanlong, 30 parts of Corydalis, 30 parts of sea vine, 30 parts of travertine, 9 parts of Chuanxiong, 9 parts of frankincense and 9 parts of myrrh.
  • Tongluo Gel No. 3 60 parts of Chuanshanlong, 40 parts of Corydalis, 40 parts of sea vine, 40 parts of travertine, 12 parts of Chuanxiong, 12 parts of frankincense and 12 parts of myrrh.
  • MRM multi-reaction monitoring
  • How to use Clean the skin when using. Apply a gel swab to the skin of the affected area.
  • the area of the sputum is about 1cm larger than the pain.
  • the dose is 0.5g/cm 2 , 2 times a day.
  • the formula of this embodiment consists of the main drug Chuanshanlong, which is compatible with the painkillers Yanhusuo, Chuanxiongzi, the vine medicine Haifengteng, Qingfengteng, and the resinous medicine frankincense and myrrh.
  • the pharmacological effects of its ingredients are now described.
  • Corydalis Chuanxiongzi: It has the effect of relieving pain and relieving pain. Modern pharmacological studies have shown that Corydalis has analgesic, sedative, stable and hypnotic effects;
  • Haifeng vine, travertine vine According to the theory of Chinese medicine, the vine medicine has a good effect of relieving pain and relieving pain; frankincense, myrrh: it has the effect of promoting qi and activating blood circulation, reducing swelling and relieving pain.
  • the main ideas of the external treatment of traditional Chinese medicine are: qi and qi, promoting blood circulation and removing blood stasis, detoxification and dispersing, relieving pain and relieving pain. It is one of the most commonly used methods for treating cancer pain.
  • the side uses Qi and activating blood circulation, relieving pain and relieving pain, and combining cold and heat. It is in line with the pathogenesis of cancer pain and the idea of external treatment.
  • Longteng Tongluo Gel No. 1 can alleviate the mechanical pain and heat pain of rats with bone cancer pain, and the effect of Longtan Tongluo Gel No. 2 is the best.
  • Longteng Tongluo Gel No. 2 can reduce the levels of type I collagen pyridine cross-linking peptide (ICTP) and bone-specific alkaline phosphatase (BAP) in peripheral blood of rats with bone cancer pain, inhibiting osteoclasts and Osteoblast activity.
  • ICTP type I collagen pyridine cross-linking peptide
  • BAP bone-specific alkaline phosphatase
  • Longtengtongluo Gel No.1, No.2 and No.3 were applied to the outside, and the mechanical pain test was performed on the 0th (before modeling), 5, 11, 17 and 21 days, and the cancer cells were able to significantly reduce the bone.
  • the threshold of mechanical painful contraction in the rat model of cancer pain, compared with the blank gel, Longtan Tongluo Gel No.1, No.2 and No.3 can improve the mechanical pain of rats with bone cancer pain, Longteng Tongluo Glue 2 can significantly improve the mechanical pain of bone cancer pain, and the best effect. **P ⁇ 0.01 vs blank gel group, *P ⁇ 0.05 vs blank gel group. See Figure 1.
  • Longtangtongluo gel No.1, No.2 and No.3 were applied to the rats every day after modeling, and the thermal pain test was performed on the 0th (before modeling), 4, 10, 16 and 20 days, and the cancer cells were able to significantly reduce the bone.
  • the threshold of lateral thermal pain sensation in the rat model of cancer pain, compared with the blank gel, Longtan Tongluo Gel No.1, No.2 and No.3 can improve the thermal pain sensation of rats with bone cancer pain.
  • Jiao 2 can significantly improve the pain and pain of bone cancer, and the best effect. **P ⁇ 0.01 vs blank gel group, *P ⁇ 0.05 vs blank gel group. See Figure 2.
  • the present invention studies the UPLC fingerprint of No. 2 of Longteng Tongluo Gel, and the effective components in Longtan Tongluo Gel have been marked with peaks. See Figure 3.
  • the body mass of the rats was measured at 0 (pre-dose), 14, 28 and 42 days after administration, and the body mass of the rats increased normally from 0 to 42 days, and there was no difference between the three groups. See Figure 4.
  • the present invention studies the effects of different doses of Longteng Tongluo Gel No. 2 or blank gel on the histopathology of rats for 42 days (HE staining, magnification: 400x).
  • the pathological tissues of the three groups of rats were similar, and there was no tissue damage. See Figure 5.
  • the present invention studies the destruction of rat tibia bone by Walker-256 breast cancer cells.
  • the invention relates to the effect of Longteng Tongluo Gel No. 2 on the body weight of rats with bone cancer pain.
  • the body weight was measured.
  • the thermal pain test was performed on the 0th, 4th, 10th, 16th and 20th day after modeling.
  • the cancer cells can significantly reduce the lateral contraction latency of the rat model of bone cancer pain.
  • Longteng Tongluo Gel No. 2 Fang can significantly improve the thermal pain sensation in rats with bone cancer pain, and there is no change in the thermal pain gestation period of the non-modeling side (conservative side). **P ⁇ 0.01 vs sham operation group, ## P ⁇ 0.01 vs blank gel group. See Figure 9.
  • the present invention studies the resistance to tartrate acid phosphatase staining and osteoclast activity of rat tibia.
  • Figure 10. A: Tartrate-resistant acid phosphatase staining of rat tibia. The humeral pathology was obtained on the 0th (a, c, e) and 21 (b, d, f) days after the injection of 3.5xl0 5 Walker 256 breast cancer cells into the tibia. The a and b were sham operation group (the tibia was injected with PBS instead). Cancer cells), c and d were blank gel groups, e and f were Longtan Tongluo Gel No. 2 group; B: osteoclast activity of three groups of rat tibia. Tumor cells cause osteoclasts, and Longteng Tongluo Gel No. 2 can reduce the number of osteoclasts. See Figure 12.
  • the present invention investigates alkaline phosphatase staining and osteoblast activity of rat tibia.
  • Figure 11. Alkaline phosphatase staining of rat tibia. The humeral pathology was obtained on the 0th (a, c, e) and 21 (b, d, f) days after the injection of 3.5xl0 5 Walker 256 breast cancer cells into the tibia. A and B b were sham operation group (PBS instead of cancer) Cells), c and B d are blank gel groups, and e and f are Longtan Tongluo Gel No. 2 square group.
  • B Osteoblast activity of the tibia of three groups of rats. Tumor cells cause osteoblasts, and Longtengtongluo Gel No. 2 can reduce the number of osteoblasts. See Figure 13.
  • Example 25 Chinese herbal compound gel No. 1 side: 40 parts of mountain dragon, 20 parts of sea breeze, 20 parts of travertine.
  • Chinese herbal compound gel No. 2 50 parts of the mountain dragon, 30 parts of the sea vine, 30 parts of the vine.
  • Chinese herbal compound gel No. 3 60 copies of the mountain dragon, 40 parts of the sea vine, 40 parts of the vine.
  • MRM multi-reaction monitoring
  • How to use Clean the skin when using. Apply a gel swab to the skin of the affected area.
  • the area of the sputum is about 1cm larger than the pain.
  • the dose is 0.5g/cm 2 , 2 times a day.
  • the results show that the traditional Chinese medicine compound gel of the present invention is stable and reliable, and the traditional Chinese medicine compound gel of the present invention No. 1, No. 2 and No. 3 can alleviate mechanical pain and heat pain in rats with bone cancer pain, and the Chinese medicine compound gel No. 2 of the present invention has the best effect.
  • the traditional Chinese medicine compound gel No. 2 of the invention can reduce the level of type I collagen pyridine cross-linking peptide (ICTP) and bone-specific alkaline phosphatase (BAP) in the peripheral blood of rats with bone cancer pain, inhibiting osteoclasts and Osteoblast activity.
  • Pathological and biochemical examination studies showed that the traditional Chinese medicine compound gel No. 2 of the present invention was safe for external use, and no obvious side effects were observed.
  • the Chinese herbal compound gels No. 1, No. 2 and No. 3 were applied daily, and the mechanical pain test was performed on the 0th (before modeling), 5, 11, 17 and 21 days.
  • the cancer cells can significantly reduce the bone cancer pain.
  • the threshold of mechanical pain-reduction in the rat model was compared with that of the blank gel.
  • the Chinese herbal compound gels No. 1, No. 2 and No. 3 were all able to improve the mechanical pain of rats with bone cancer pain.
  • the Chinese herbal compound gel No. 2 was obvious. Improve the mechanical pain of bone cancer pain, the best effect. **P ⁇ 0.01 vs blank gel group, *P ⁇ 0.05 vs blank gel group. See Table 4.
  • Thermal pain test was performed at 4, 10, 16 and 20 days before the model was established.
  • the cancer cells can significantly reduce the threshold of thermal pain and contraction in the rat model of bone cancer pain.
  • the Chinese herbal compound gel No. 1 , No. 2 and No. 3 can improve the thermal pain of rats with bone cancer pain.
  • Chinese herbal compound Gel No. 2 can significantly improve the pain and pain of bone cancer, and the best effect. **P ⁇ 0.01 vs blank gel group, *P ⁇ 0.05 vs blank gel group. See Table 5.

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Abstract

一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶由以下原料制成（按重量份计）：穿山龙（40-60），海风藤（20-40）和络石藤（20-40）；或者穿山龙（40-60），延胡索（20-40），海风藤（20-40），络石藤（20-40），川楝子（6-12），乳香（6-12）和没药（6-12）。该中药复方凝胶能有效治疗癌性疼痛，包括各种因肿瘤的发生、发展导致的疼痛，尤其是骨癌性疼痛，适于临床使用。

Description

一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域， 具体地说， 是外用治疗癌性疼痛的药物组合物及其制备 方法， 特别是涉及一种以植物中草药为主要原料制成的外用治疗癌性疼痛的中药复方凝 胶及其制备方法。
背景技术
癌痛是恶性肿瘤常见的症状之一， 70%〜90%的中、 晚期癌症患者遭受不同程度的 疼痛困扰， 严重影响了患者的生活质量。 目前癌痛的西医治疗方法主要是在抗肿瘤治疗 基础上加药物三阶梯止痛法、 生物治疗、 神经阻滞治疗等。 尽管如此， 经过常规治疗仍 有 36%〜50% 的癌症患者忍受的疼痛程度足以影响他们的日常生活， 且主要的镇痛药物 (阿片类药物和非甾体类抗炎药物） 因其副作用而使临床应用受限。 目前药物是治疗癌性 疼痛的有效措施， 三阶梯止痛疗法作用速度快、 止痛力强， 但长期服用阿片类药物效果 欠佳且易产生如便秘、 恶心、 运动和认知障碍、 呼吸抑制、 依赖性等不良反应。
中医学以其独特的理论体系在治疗癌痛领域发挥了重要作用，特别是经过近 20年的 迅速发展， 形成了口服、 外用、 静脉给药、 吸入给药等多途径治疗方法， 同时开展了治 疗癌性疼痛的临床随机对照试验研究， 结果发现中药具有良好的镇痛效果。 长期大量口 服或静脉给药给患者带来不便， 且有可能对胃肠道产生不良影响， 近年来中医外治法治 疗癌性疼痛具有一定优势， 通过体表、 穴位、 直肠、 鼻腔等部位直接给药， 经过皮肤、 经络吸收使药达病所， 避免了药物对胃肠道的刺激， 提高了药物起效速度及其安全性和 患者的依从性； 具有止痛抑癌、 使用方便、 不良反应小、 无依赖性、 作用柔和等特点。
目前癌性疼痛治疗领域存在以下问题： （1 ) 西医治疗方法主要是在抗肿瘤治疗基础 上加药物三阶梯止痛法、 生物治疗、 神经阻滞治疗， 但是临床疗效并不理想； （2) 阿片 类药物是治疗癌性疼痛的主要药物， 而长期服用阿片类药物易产生如便秘、 恶心、 运动 和认知障碍、 呼吸抑制、 依赖性等不良反应； （3 ) 中药治疗癌性疼痛的主要给药方式为 口服和静脉给药， 长期大量口服或静脉给药给患者带来许多不便； （4) 癌性疼痛多发生 于晚期肿瘤患者， 在肿瘤治疗的基础上长期口服或静脉给药， 增加了患者的胃肠道负担 和身体负荷， 影响患者的生活质量； （5 ) 目前中药外用治疗癌性疼痛的药物多为膏剂、 散剂和酊剂等传统剂型， 限制了中医外治癌痛的发展， 需要进行剂型改革。
中国专利公开号 CN101433651A公开了一种治疗骨伤、 骨病、 关节炎、 外科疮疡的 纯中药制成巴布膏剂-肿痛贴， 由蒲公英、 葛根、 骨碎补、 救必应、 穿山龙、 灵芝等 19 种中药原料药组方， 原料药先粉碎， 经水提， 醇提等法分别提取， 浓縮成稠膏状， 并加 入辅型剂， 制成巴布剂型的"最新中药膏剂"， 经临床观察， 对骨髓炎， 骨质坏死， 骨结 核， 晚期癌痛等病症有治愈作用。 中国专利公开号 CN 101670035A公开了治疗癌性疼痛 的中药组合物及其制备方法，由原料药鼠妇 3-5重量份、蚤休 4-重量份、荜拔 3-5重量份、 制白附子 3-6重量份、 制乳香 1-3重量份、 制天南星 2-6重量份制成， 具有良好的镇痛作 用，提高癌症患者的生活质量， 而且具有较好的抗癌作用。 但是关于一种外用治疗癌痛的 中药复方凝胶及其制备方法目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足， 提供一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶。 本发明的再一的目的是， 提供另一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶。
本发明的另一的目的是， 提供一种中药复方凝胶的制备方法。
为实现上述目的， 本发明采取的技术方案是： 一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶， 由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 40-60份、 海风藤 20-40份、 络石藤 20-40份。
优选的， 由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 45-55份、 海风藤 25-35份、 络石藤 25-35份。
优选的， 由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 50份、 海风藤 30份、 络石藤 30份。 为实现上述第二个目的， 本发明采取的技术方案是： 一种外用治疗癌痛的中药复方 凝胶，主要由以下重量份的原料药制成：穿山龙 40-60份、延胡索 20-40份、海风藤 20-40 份、 络石藤 20-40份、 川楝子 6-12份、 乳香 6-12份和没药 6-12份。
优选的， 主要由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 40份、 延胡索 20份、 海风藤 20 份、 络石藤 20份、 川楝子 6份、 乳香 6份和没药 6份。
优选的， 主要由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 60份、 延胡索 40份、 海风藤 40 份、 络石藤 40份、 川楝子 12份、 乳香 12份和没药 12份。
优选的， 主要由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 50份、 延胡索 30份、 海风藤 30 份、 络石藤 30份、 川楝子 9份、 乳香 9份和没药 9份。
为实现上述第三个目的， 本发明采取的技术方案是： 所述的中药复方凝胶的制备方 法， 包括以下步骤：
( 1 )提取： 将中药配方中的所述药材， 粉碎后以体积浓度为 60〜80%乙醇回流提取， 提取次数为 2〜3次， 每次加乙醇量为总体积的 6〜10倍量， 提取时间分别为 l〜3h， 提取 液合并， 回收乙醇， 浓縮， 减压干燥至稠， 得药物提取浸膏；
(2) 制剂： 称取卡波普 940均匀分散于适量蒸馏水中， 溶胀过夜； 将药物提取浸 膏以乙醇溶解， 在搅拌状态下加入上述卡波普 940中； 再依次加入氮酮、 丙二醇、 甘油， 搅拌至混合均匀， 卡波普 940、 蒸馏水、 药物提取浸膏、 丙二醇、 甘油和氮酮的量比关系 为： 0.6〜1.0： 80.0-90.0： 6.0〜8.0： 3.0-5.0： 1.0-3.0： 1.0-3.0； 缓慢滴加三乙醇胺； 调 pH 值至 6.0〜6.5， 搅拌均匀， 即得所述中药复方凝胶制剂。
本发明优点在于：
本发明提供的中药复方凝胶， 是发明人根据多年临床经验总结出的外用治疗癌性疼 痛的经验方。 配伍严谨， 疗效确切， 使用方便， 质量稳定， 外用安全， 可有效治疗癌性 疼痛， 包括各种由于肿瘤的发生、 发展导致的疼痛， 尤其是骨癌性疼痛， 适于临床使用。 附图说明
图 1. 龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方对骨癌痛大鼠机械痛的影响（均数 ±标准差， n=10
图 2. 龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方对骨癌痛大鼠热痛的影响 （均数 ±标准差， n=10
图 3. 龙藤通络凝胶 2号方的 UPLC指纹图谱。
图 4. 不同剂量龙藤通络凝胶 2号方或空白凝胶对大鼠体质量的影响 （n=10)。
图 5. 不同剂量龙藤通络凝胶 2 号方或空白凝胶外用 42 天对大鼠组织病理的影响 (HE染色， 放大倍数： 400x)。 A: 龙藤通络凝胶 2号方， 0.5 g/cm2/day， B: 龙藤通络凝 胶 2号方， 1 g/cm2/day， C: 空白凝胶； 1 : 脾脏， 2: 肝脏， 3: 肾脏， 4: 心脏， 5: 皮肤。 三组大鼠的病理组织相似， 均无组织损伤。
图 6. Walker-256 乳腺癌细胞对大鼠胫骨骨质的破坏。 A: 胫骨注射癌细胞造模后 第 0天（造模前）， B: 胫骨注射癌细胞造模后第 21天。 肿瘤细胞被注射到大鼠胫骨骨髓 腔， 放大倍数： 400x。
图 7. 龙藤通络凝胶 2号方对骨癌痛大鼠体重的影响。
图 8. 龙藤通络凝胶 2号方对骨癌痛大鼠机械痛的影响 （均数 ±标准差， n=10)。 图 9. 龙藤通络凝胶 2号方对骨癌痛大鼠热痛觉过敏的影响 （均数 ±标准差， n=10)。 图 10. 龙藤通络凝胶 2号方对血清 I型胶原吡啶交联终肽（ICTP)水平的影响 （均 数±标准差， n=5 )。
图 11. 龙藤通络凝胶 2号方对血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP)水平的作用（均数 ± 标准差， n=5
图 12. A: 大鼠胫骨的抗酒石酸酸性磷酸酶染色。 胫骨病理组织在胫骨注射 3 Walker 256乳腺癌细胞造模后第 0 (a， c， e)和 21 (b， d， f)天取材， a和 b为假手术组（胫 骨注射 PBS代替癌细胞）， c和 d 为空白凝胶组， e和 f 是龙藤通络凝胶 2号方组； B: 三组大鼠胫骨的破骨细胞活性。 肿瘤细胞导致破骨细胞增多， 龙藤通络凝胶 2号方能够 降低破骨细胞数目。
图 13. A: 大鼠胫骨的碱性磷酸酶染色。 胫骨病理组织在胫骨注射 3.5xl05 Walker 256乳腺癌细胞造模后第 0 (a，c，e)和 21 (b, d, f)天取材， a和 b为假手术组 （PBS代 替癌细胞）， c和 d 为空白凝胶组， e 和 f 是龙藤通络凝胶 2号方组。 B: 三组大鼠胫 骨的成骨细胞活性。 肿瘤细胞导致成骨细胞增多， 龙藤通络凝胶 2号方能够降低成骨细 胞数目。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶， 由以下重量份的原料药制成： 穿山龙（R izoma Dioscoreae Nipponicae )40-60份、海风藤（Caulis Piperis Kadsurae )20-40份、络石藤（Caulis Trachelospermi ) 20-40份。
优选的， 所述的中药复方凝胶， 由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 45-55 份、 海 风藤 25-35份、 络石藤 25-35份。
最优选的， 所述的中药复方凝胶， 由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 50份、 海风 藤 30份、 络石藤 30份。
一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶， 主要由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 (Rhizoma Dioscoreae Nipponicae) 40-60份、 延胡索 ( Rhizoma Corydalis ) 20-40份、 海 风藤 (Caulis Piperis Kadsurae) 20-40份、 络石藤 (Caulis Trachelospermi) 20-40份、 川 楝子（F ctus Tooesndan) 6-12份、 乳香（Boswellia carteri) 6-12份和没药（Commiphora Myrrha) 6-12份。
优选的， 所述的中药复方凝胶， 主要由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 40份、 延 胡索 20份、 海风藤 20份、 络石藤 20份、 川楝子 6份、 乳香 6份和没药 6份； 或， 穿山 龙 60份、 延胡索 40份、 海风藤 40份、 络石藤 40份、 川楝子 12份、 乳香 12份和没药 12份； 或， 穿山龙 50份、 延胡索 30份、 海风藤 30份、 络石藤 30份、 川楝子 9份、 乳 香 9份和没药 9份。
最优选的， 所述的中药复方凝胶， 主要由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 50份、 延胡索 30份、 海风藤 30份、 络石藤 30份、 川楝子 9份、 乳香 9份和没药 9份。
实施例 1 中药复方一
穿山龙 40份、 海风藤 20份、 络石藤 20份。
实施例 2 中药复方一 穿山龙 50份、 海风藤 30份、 络石藤 30份。
实施例 3 中药复方一
穿山龙 60份、 海风藤 40份、 络石藤 40份。
实施例 4 中药复方一
穿山龙 42份、 海风藤 38份、 络石藤 22份。
实施例 5 中药复方一
穿山龙 44份、 海风藤 36份、 络石藤 24份。
实施例 6 中药复方一
穿山龙 46份、 海风藤 34份、 络石藤 26份。
实施例 7 中药复方一
穿山龙 48份、 海风藤 32份、 络石藤 28份。
实施例 8 中药复方一
穿山龙 52份、 海风藤 28份、 络石藤 32份。
实施例 9 中药复方一
穿山龙 54份、 海风藤 26份、 络石藤 34份。
实施例 10 中药复方一
穿山龙 56份、 海风藤 24份、 络石藤 36份。
实施例 11 中药复方一
穿山龙 58份、 海风藤 22份、 络石藤 38份。
实施例 12 中药复方二
穿山龙 40份、 延胡索 20份、 海风藤 20份、 络石藤 20份、 川楝子 6份、 乳香 6份 和没药 6份。
实施例 13 中药复方二
穿山龙 60份、 延胡索 40份、 海风藤 40份、 络石藤 40份、 川楝子 12份、 乳香 12 份和没药 12份。
实施例 14 中药复方二
穿山龙 50份、 延胡索 30份、 海风藤 30份、 络石藤 30份、 川楝子 9份、 乳香 9份 和没药 9份。
实施例 15 中药复方二
穿山龙 42份、 延胡索 38份、 海风藤 22份、 络石藤 38份、 川楝子 6份、 乳香 12份 和没药 6份。 实施例 16 中药复方二
穿山龙 44份、 延胡索 36份、 海风藤 24份、 络石藤 36份、 川楝子 7份、 乳香 11份 和没药 7份。
实施例 17 中药复方二
穿山龙 46份、 延胡索 34份、 海风藤 26份、 络石藤 34份、 川楝子 8份、 乳香 10份 和没药 8份。
实施例 18 中药复方二
穿山龙 48份、 延胡索 32份、 海风藤 28份、 络石藤 32份、 川楝子 10份、 乳香 9份 和没药 9份。
实施例 19 中药复方二
穿山龙 52份、 延胡索 28份、 海风藤 32份、 络石藤 28份、 川楝子 11份、 乳香 8份 和没药 10份。
实施例 20 中药复方二
穿山龙 54份、 延胡索 26份、 海风藤 34份、 络石藤 26份、 川楝子 12份、 乳香 7份 和没药 11份。
实施例 21 中药复方二
穿山龙 56份、 延胡索 24份、 海风藤 36份、 络石藤 24份、 川楝子 9份、 乳香 6份 和没药 12份。
实施例 22 中药复方二
穿山龙 58份、 延胡索 22份、 海风藤 38份、 络石藤 22份、 川楝子 6份、 乳香 9份 和没药 9份。
实施例 23 中药复方凝胶的制备方法
( 1 ) 提取： 将实施例 1-22所述的中药配方中的药材， 粉碎后以体积浓度为 60-80% 乙醇回流提取， 提取次数为 2〜3次， 每次加乙醇量为总体积的 6〜10倍量， 提取时间分别 为 l〜3h.， 提取液合并， 回收乙醇， 浓縮， 减压干燥至稠， 得药物提取浸膏；
(2)制剂： 称取处方量的卡波普 940 ( carbopol 940 )均匀分散于适量蒸馏水中， 溶 胀过夜； 将药物提取浸膏以乙醇溶解， 在搅拌状态下加入卡波普 940中； 再依次加入氮 酮、 丙二醇、 甘油， 搅拌至混合均匀， 卡波普 940、 蒸馏水、 药物提取浸膏、 丙二醇、 甘 油和氮酮的量比关系为： 0.6〜1.0： 80.0-90.0： 6.0〜8.0： 3.0-5.0： 1.0-3.0： 1.0〜3.0； 缓慢 滴加三乙醇胺； 调 pH值至 6.0〜6.5， 搅拌均匀， 即得所述中药复方凝胶制剂 。
实施例 24 本发明的 7味药的复方凝胶也称为龙藤通络凝胶。
龙藤通络凝胶 1号方： 穿山龙 40份、 延胡索 20份、 海风藤 20份、 络石藤 20份、 川楝子 6份、 乳香 6份和没药 6份。
龙藤通络凝胶 2号方： 穿山龙 50份、 延胡索 30份、 海风藤 30份、 络石藤 30份、 川楝子 9份、 乳香 9份和没药 9份。
龙藤通络凝胶 3号方： 穿山龙 60份、 延胡索 40份、 海风藤 40份、 络石藤 40份、 川楝子 12份、 乳香 12份和没药 12份。
( 1 ) 提取： 将中药配方中的所述 7味药材， 粉碎后以体积浓度为 60-80%乙醇回流 提取， 提取次数为 2〜3次， 每次加乙醇量为总体积的 6〜10倍量， 提取时间分别为 l〜3h.， 提取液合并， 回收乙醇， 浓縮， 减压干燥至稠， 得药物提取浸膏；
(2)制剂： 称取卡波普 940均匀分散于适量蒸馏水中， 溶胀过夜； 将药物提取浸膏 以乙醇溶解， 在搅拌状态下加入卡波普 940中； 再依次加入氮酮、 丙二醇、 甘油， 搅拌 至混合均匀， 卡波普 940、 蒸馏水、 药物提取浸膏、 丙二醇、 甘油和氮酮的量比关系为： 0.6〜1.0： 80.0-90.0： 6.0〜8.0： 3.0-5.0： 1.0-3.0： 1.0〜3.0； 缓慢滴加三乙醇胺； 调 H值 至 6.0〜6.5， 搅拌均匀， 即得所述中药复方凝胶制剂 。
质量控制： 采用 LC/MS法对配方中延胡索的主要成分延胡索乙素的含量进行测定： 色谱柱： XTerraR MS C18column， 2.1mmx l50 mm, 5μηι,； 流动相： 甲醇： 水 （85:15， v/v); 流速： 0.3mL/min; 柱温： 40 °C ; 进样量： 5 L; 运行时间： 3min。 质谱条件： 离 子源为 ESI源； 负离子模式检测； 扫描方式为多反应监测 （MRM); 用于定量分析的离 子为 m/z=165 ; 毛细管电压 4000V; 干燥气流速 8L/min; 干燥气温度 350°C ; 雾化器压力 40psi; 裂解器电压 105eV; 碰撞能量为 33。
使用方法： 使用时清洁皮肤， 用棉签沾取凝胶涂于患处皮肤， 涂搽面积约大于痛处 皮肤 lcm， 剂量为 0.5g/cm2， 1 日 2次。
本实施例配方是由主药穿山龙， 配伍行气止痛药延胡索、 川楝子， 藤类药海风藤、 青风藤以及树脂类药乳香、 没药组成。 现就其成份的药理作用予以阐述。
穿山龙： 根据中医理论， 具有舒筋活血， 通络止痛之功；
延胡索、 川楝子： 有行气止痛的作用， 现代药理研究表明延胡索具有镇痛、 镇静、 安定和催眠作用；
海风藤、 络石藤： 依据中医取象比类的理论， 藤类药物具有通络止痛的良好效果； 乳香、 没药： 具有行气活血， 消肿止痛的作用。
全方共奏行气活血、 通络止痛之功。 "不通则痛"和 "不荣则痛"是癌性疼痛主要的病因病机。 本虚标实为癌痛的病理 特征， 全身虚， 局部实， 多是因虚而得癌病， 因实而致癌痛。 风寒闭阻、 热毒内蕴、 痰 湿结聚、 气滞血瘀、 阴阳亏虚等为癌痛的基本病机，它们常相互影响、 相互转化， 互为因 果而成虚实夹杂、 寒热相间的证候。 中医药外治法主要的组方思路为： 理气行气、 活血 化瘀、 解毒散结、 通络止痛， 是中药治疗癌痛最常用的方法之一。 该方行气活血、 通络 止痛、 寒热并用， 符合癌性疼痛的病机和外治组方思路。
综上所述， 为该配方外用治疗癌性疼痛取得确切疗效提供了理论依据。
发明人经多年对龙藤通络凝胶进行质量控制和安全性评价， 并对其外用治疗大鼠骨 癌痛模型进行实验研究， 结果表明龙藤通络凝胶质量稳定可靠， 龙藤通络凝胶 1 号、 2 号和 3号方均可以减轻骨癌痛大鼠机械痛和热痛， 且以龙藤通络凝胶 2号方疗效最佳。 龙藤通络凝胶 2号方能够降低骨癌痛大鼠外周血中 I型胶原吡啶交联终肽 （ICTP) 和骨 特异性碱性磷酸酶 （BAP) 的水平， 抑制破骨细胞和成骨细胞活性。 病理学和生化检查 研究表明龙藤通络凝胶 2号方外用安全， 未见明显毒副作用。 这些研究为该配方治疗癌 性疼痛取得良好疗效提供了实验依据， 具体实验数据见表 1、 表 2、 表 3和说明书附图。
表 1. 不同剂量的龙藤通络凝胶 2号方对大鼠心肌酶谱的影响
肌酸激酶 乳酸脱氢酶 肌酸激酶同工酶 α -羟丁酸脱氢 组别 Ν
(IU/L) (U/L) (IU/L) 酶 (IU/L) 低剂量组 10 1004.15±119.51 261.21±16.83 359.73±69.59 268.05±22.17 高剂量组 10 1033.69±109.01 275.38±32.20 387.19±59.34 271.18±18.15 空白凝胶组 10 1007.23±125.21 266.60±24.20 360.77±56.97 278.40±16.81
Ρ>0.05， 差异无统计学意义。
表 2. 不同剂量的龙藤通络凝胶 2号方对大鼠肝功能的影响 总蛋白 白蛋白 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 总胆红素 组别 Ν
(g/L) (g/L) (U/L) (U/L) (μηιοΙ/L) 低剂量组 10 57.66±5.69 40.75±6.61 41.93±6.22 157.98±36.28 1.38±0.24 高剂量组 10 55.25±3.32 40.80±2.33 45.12±10.21 143.26±43.21 1.48±0.25 空白凝胶组 10 56.00±4.40 40.92±2.90 44.47±3.27 155.10±34.43 1.42±0.24
P>0.05 , 差异无统计学意义。
表 3. 不同剂量的龙藤通络凝胶 2号方对大鼠肾功能的影响
肌酐 尿素氮 尿酸 半胱氨酸蛋白酶抑制剂 组别 N
(μηιοΙ/L) (mmol/L) (μηιοΙ/L) (mg/L) 低剂量组 10 29.84±2.19 6.58±0.93 69.15±8.69 0.36±0.04 高齐 U量组 10 30.62±5.03 7.42±0.99 70.60±5.87 0.34±0.03 空白凝胶组 10 31.62±2.59 6.83±1.11 70.31±14.58 0.33±0.02
P>0.05， 差异无统计学意义。
本发明对龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方对骨癌痛大鼠机械痛的影响 （均数 ±标准 差， n=10)进行研究。 造模后每天分别给予龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方外用， 第 0 (造模前）、 5、 11、 17和 21天进行机械痛觉测试， 癌细胞能够显著降低骨癌痛大鼠模型 侧机械痛觉縮足阈值， 与空白凝胶相比， 龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方均能够改善骨 癌痛大鼠机械痛觉， 龙藤通络凝胶 2 号方能够明显改善骨癌痛机械痛觉， 疗效最佳。 **P<0.01 vs空白凝胶组， *P<0.05 vs空白凝胶组。 参见图 1。
本发明对龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方对骨癌痛大鼠热痛觉的影响 （均数 ±标准 差， n=10)进行研究。 造模后每天分别给予龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方外用， 第 0 (造模前）、 4、 10、 16和 20天进行热痛觉测试， 癌细胞能够显著降低骨癌痛大鼠模型侧 热痛觉縮足阈值， 与空白凝胶相比， 龙藤通络凝胶 1号、 2号和 3号方均能够改善骨癌痛 大鼠热痛觉， 龙藤通络凝胶 2号方能够明显改善骨癌痛热痛觉， 疗效最佳。 **P<0.01 vs 空白凝胶组， *P<0.05 vs空白凝胶组。 参见图 2。
本发明对龙藤通络凝胶 2号方的 UPLC指纹图谱进行研究， 龙藤通络凝胶中的有效 成分已用峰值标出。 见图 3。
本发明对不同剂量龙藤通络凝胶 2号方或空白凝胶对大鼠体质量的影响 （n=10) 进 行研究。 大鼠体质量在给药后第 0 (给药前）、 14、 28和 42天检测， 大鼠体质量从第 0 到 42天一直正常增加， 三组之间相比均无差异。 参见图 4。
本发明对不同剂量龙藤通络凝胶 2号方或空白凝胶外用 42天对大鼠组织病理的影响 (HE染色， 放大倍数： 400x)进行研究。 A: 龙藤通络凝胶 2号方， 0.5 g/cm2/day， B: 龙 藤通络凝胶 2号方， 1 g/cm2/day， C: 空白凝胶； 1 : 脾脏， 2: 肝脏， 3 : 肾脏， 4: 心脏， 5： 皮肤。 三组大鼠的病理组织相似， 均无组织损伤。 参见图 5。
本发明对 Walker-256乳腺癌细胞对大鼠胫骨骨质的破坏进行研究。 A: 胫骨注射癌 细胞造模后第 0天（造模前）， B: 胫骨注射癌细胞造模后第 21天。 肿瘤细胞被注射到大 鼠胫骨骨髓腔， 放大倍数： 400x。 参见图 6。
本发明对龙藤通络凝胶 2号方对骨癌痛大鼠体重的影响进行研究。 在胫骨注射癌细 胞造模后第 0、 5、 11、 17和 21天进行体重测量， 在第 11到 21天， 龙藤通络凝胶 2号 方增加大鼠体重， 改善大鼠一般状况。 **P <0.01 vs 假手术组； ##P <0.01 vs 空白凝胶组， n=10 o 参见图 7。
本发明对龙藤通络凝胶 2号方对骨癌痛大鼠机械痛的影响（均数 ±标准差， n=10)进 行研究。 造模后第 0、 5、 11、 17和 21天进行机械痛觉测试， 癌细胞能够显著降低骨癌 痛大鼠模型侧机械痛觉縮足阈值， 与空白凝胶相比， 龙藤通络凝胶 2号方能够明显改善 骨癌痛大鼠机械痛觉， 非造模侧 （健侧） 的机械痛觉縮足阈值没有变化。 **P<0.01 vs假 手术组； #P <0.05，##P <0.01 vs空白凝胶组。 参见图 8。
本发明对龙藤通络凝胶 2号方对骨癌痛大鼠热痛觉过敏的影响（均数 ±标准差， n=10) 进行研究。 造模后第 0、 4、 10、 16和 20天进行热痛觉测试， 癌细胞能够显著降低骨癌 痛大鼠模型侧縮足潜伏期， 与空白凝胶相比， 龙藤通络凝胶 2号方能够明显改善骨癌痛 大鼠热痛觉，非造模侧（健侧）的热痛觉縮足潜伏期没有变化。 **P<0.01 vs假手术组， ##P <0.01 vs空白凝胶组。 参见图 9。
本发明对龙藤通络凝胶 2号方对血清 I型胶原吡啶交联终肽（ICTP)水平的影响（均 数±标准差， n=5 )进行研究。 用 ELISA法在造模后第 0、 5、 11、 17和 21天对大鼠血清 ICTP进行检测。与空白凝胶相比，龙藤通络凝胶 2号方可以降低血清 ICTP水平。 **P<0.01 vs 假手术组， ##P <0.01 vs 空白凝胶组。 参见图 10。
本发明对龙藤通络凝胶 2号方对血清骨特异性碱性磷酸酶 （BAP) 水平的作用 （均 数±标准差， n=5 )进行研究。 用 ELISA法在造模后第 0、 5、 11、 17和 21天对大鼠血清 BAP进行检测。与空白凝胶相比，龙藤通络凝胶 2号方可以降低血清 BAP水平。 **P<0.01 vs 假手术组， P <0.01 vs空白凝胶组。 参见图 11。
本发明对大鼠胫骨的抗酒石酸酸性磷酸酶染色和破骨细胞活性进行研究。 图 10. A: 大鼠胫骨的抗酒石酸酸性磷酸酶染色。胫骨病理组织在胫骨注射 3.5xl05 Walker 256乳腺 癌细胞造模后第 0 (a， c， e) 和 21 (b， d， f) 天取材， a和 b为假手术组 （胫骨注射 PBS 代替癌细胞）， c和 d 为空白凝胶组， e 和 f 是龙藤通络凝胶 2号方组； B: 三组大鼠胫 骨的破骨细胞活性。 肿瘤细胞导致破骨细胞增多， 龙藤通络凝胶 2号方能够降低破骨细 胞数目。 参见图 12。
本发明对大鼠胫骨的碱性磷酸酶染色和成骨细胞活性进行研究。 图 11. A: 大鼠胫骨 的碱性磷酸酶染色。 胫骨病理组织在胫骨注射 3.5xl05 Walker 256乳腺癌细胞造模后第 0 (a, c, e) 和 21 (b， d， f) 天取材， a禾 B b为假手术组 （PBS代替癌细胞）， c 禾 B d 为空 白凝胶组， e和 f 是龙藤通络凝胶 2号方组。 B: 三组大鼠胫骨的成骨细胞活性。 肿瘤 细胞导致成骨细胞增多， 龙藤通络凝胶 2号方能够降低成骨细胞数目。 参见图 13。
实施例 25 中药复方凝胶 1号方： 穿山龙 40份、 海风藤 20份、 络石藤 20份。
中药复方凝胶 2号方： 穿山龙 50份、 海风藤 30份、 络石藤 30份。
中药复方凝胶 3号方： 穿山龙 60份、 海风藤 40份、 络石藤 40份。
( 1 ) 提取： 将中药配方中的所述 3味药材， 粉碎后以体积浓度为 60-80%乙醇回流 提取， 提取次数为 2〜3次， 每次加乙醇量为总体积的 6〜10倍量， 提取时间分别为 l〜3h.， 提取液合并， 回收乙醇， 浓縮， 减压干燥至稠， 得药物提取浸膏；
(2)制剂： 称取卡波普 940均匀分散于适量蒸馏水中， 溶胀过夜； 将药物提取浸膏 以乙醇溶解， 在搅拌状态下加入卡波普 940中； 再依次加入氮酮、 丙二醇、 甘油， 搅拌 至混合均匀， 卡波普 940、 蒸馏水、 药物提取浸膏、 丙二醇、 甘油和氮酮的量比关系为： 0.6〜1.0： 80.0-90.0： 6.0〜8.0： 3.0-5.0： 1.0-3.0： 1.0〜3.0； 缓慢滴加三乙醇胺； 调 H值 至 6.0〜6.5， 搅拌均匀， 即得所述中药复方凝胶制剂 。
质量控制： 采用 LC/MS法对配方中延胡索的主要成分延胡索乙素的含量进行测定： 色谱柱： XTerraR MS C18column， 2.1mmx l50 mm, 5μηι,； 流动相： 甲醇： 水 （85:15， v/v); 流速： 0.3mL/min; 柱温： 40 °C ; 进样量： 5 L; 运行时间： 3min。 质谱条件： 离 子源为 ESI源； 负离子模式检测； 扫描方式为多反应监测 （MRM); 用于定量分析的离 子为 m/z=165 ; 毛细管电压 4000V; 干燥气流速 8L/min; 干燥气温度 350°C ; 雾化器压力 40psi; 裂解器电压 105eV; 碰撞能量为 33。
使用方法： 使用时清洁皮肤， 用棉签沾取凝胶涂于患处皮肤， 涂搽面积约大于痛处 皮肤 lcm， 剂量为 0.5g/cm2， 1 日 2次。
经多年对本发明的凝胶进行质量控制和安全性评价， 并对其外用治疗大鼠骨癌痛模 型进行实验研究， 结果表明本发明的中药复方凝胶质量稳定可靠， 本发明的中药复方凝 胶 1号、 2号和 3号方均可以减轻骨癌痛大鼠机械痛和热痛，且以本发明的中药复方凝胶 2号方疗效最佳。本发明的中药复方凝胶 2号方能够降低骨癌痛大鼠外周血中 I型胶原吡 啶交联终肽 （ICTP) 和骨特异性碱性磷酸酶 （BAP ) 的水平， 抑制破骨细胞和成骨细胞 活性。 病理学和生化检查研究表明本发明的中药复方凝胶 2号方外用安全， 未见明显毒 副作用。
本发明对中药复方凝胶 1号、 2号和 3号方对骨癌痛大鼠机械痛的影响 （均数 ±标准 差， n=10)进行研究。 造模后每天分别给予中药复方凝胶 1号、 2号和 3号方外用， 第 0 (造模前）、 5、 11、 17和 21天进行机械痛觉测试， 癌细胞能够显著降低骨癌痛大鼠模型 侧机械痛觉縮足阈值， 与空白凝胶相比， 中药复方凝胶 1号、 2号和 3号方均能够改善骨 癌痛大鼠机械痛觉， 中药复方凝胶 2号方能够明显改善骨癌痛机械痛觉， 疗效最佳。 **P<0.01 vs空白凝胶组， *P<0.05 vs空白凝胶组。 参见表 4。
表 4. 中药复方凝胶对大鼠机械痛觉縮足阈值的影响 （g)
Figure imgf000013_0001
**P<0.01 vs空白凝胶组， *P<0.05 vs空白凝胶组。
本发明对中药复方凝胶 1号、 2号和 3号方对骨癌痛大鼠热痛觉的影响 （均数 ±标准 差， n=10)进行研究。 造模后每天分别给予中药复方凝胶 1号、 2号和 3号方外用， 第 0
(造模前） 、 4、 10、 16和 20天进行热痛觉测试， 癌细胞能够显著降低骨癌痛大鼠模型 侧热痛觉縮足阈值， 与空白凝胶相比， 中药复方凝胶 1号、 2号和 3号方均能够改善骨癌 痛大鼠热痛觉， 中药复方凝胶 2号方能够明显改善骨癌痛热痛觉，疗效最佳。 **P<0.01 vs 空白凝胶组， *P<0.05 vs空白凝胶组。 参见表 5。
表 5. 中药复方凝胶对大鼠热痛觉縮足潜伏期的影响 （s)
Figure imgf000013_0002
<0.01 vs空白凝胶组， *P<0.05 vs空白凝胶组。 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员， 在不脱离本发明方法的前提下， 还可以做出若干改进和补充， 这些改进和补充也应视为 本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶， 其特征在于， 由以下重量份的原料药制成： 穿山龙 40-60份、 海风藤 20-40份、 络石藤 20-40份。
2. 根据权利要求 1所述的中药复方凝胶，其特征在于， 由以下重量份的原料药制成: 穿山龙 45-55份、 海风藤 25-35份、 络石藤 25-35份。
3. 根据权利要求 1所述的中药复方凝胶，其特征在于， 由以下重量份的原料药制成: 穿山龙 50份、 海风藤 30份、 络石藤 30份。
5. 一种外用治疗癌痛的中药复方凝胶， 其特征在于， 主要由以下重量份的原料药制 成： 穿山龙 40-60份、 延胡索 20-40份、 海风藤 20-40份、 络石藤 20-40份、 川楝子 6-12 份、 乳香 6-12份和没药 6-12份。
6. 根据权利要求 5所述的中药复方凝胶， 其特征在于， 主要由以下重量份的原料药 制成： 穿山龙 40份、 延胡索 20份、 海风藤 20份、 络石藤 20份、 川楝子 6份、 乳香 6 份和没药 6份。
7. 根据权利要求 5所述的中药复方凝胶， 其特征在于， 主要由以下重量份的原料药 制成： 穿山龙 60份、 延胡索 40份、 海风藤 40份、 络石藤 40份、 川楝子 12份、 乳香 12 份和没药 12份。
8. 根据权利要求 5所述的中药复方凝胶， 其特征在于， 主要由以下重量份的原料药 制成： 穿山龙 50份、 延胡索 30份、 海风藤 30份、 络石藤 30份、 川楝子 9份、 乳香 9 份和没药 9份。
9. 权利要求 1-8任一所述的中药复方凝胶的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤:
( 1 )提取： 将中药配方中的所述药材， 粉碎后以体积浓度为 60〜80%乙醇回流提取， 提取次数为 2〜3次， 每次加乙醇量为总体积的 6〜10倍量， 提取时间分别为 l〜3h， 提取 液合并， 回收乙醇， 浓縮， 减压干燥至稠， 得药物提取浸膏；
(2)制剂： 称取卡波普 940均匀分散于适量蒸馏水中， 溶胀过夜； 将药物提取浸膏 以乙醇溶解， 在搅拌状态下加入上述卡波普 940中； 再依次加入氮酮、 丙二醇、 甘油， 搅拌至混合均匀， 卡波普 940、 蒸馏水、 药物提取浸膏、 丙二醇、 甘油和氮酮的量比关系 为： 0.6〜1.0： 80.0-90.0： 6.0〜8.0： 3.0-5.0： 1.0-3.0： 1.0-3.0； 缓慢滴加三乙醇胺； 调 pH 值至 6.0〜6.5， 搅拌均匀， 即得所述中药复方凝胶制剂。
10. 根据权利要求 1-8 任一所述的中药复方凝胶在制备外用治疗癌痛的药物中的应 用。
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