WO2013187466A1 - 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体 - Google Patents

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WO2013187466A1
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triazol
benzamide
ethyl
methyl
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裕子 荒木
大 野沢
亮 鈴木
裕之 太田
彩 二村
正人 阿部
英明 天田
一豪 小西
有也 尾形
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大正製薬株式会社
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an orexin (OX) receptor antagonistic action and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sleep disorders, depressions, anxiety disorders, panic disorders, schizophrenia, drug dependence containing them as active ingredients
  • OX orexin
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as infectious diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive system diseases, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, and hypertension.
  • Orexin is a neuropeptide spliced from preproorexin that is specifically expressed in the lateral hypothalamic area. So far, OX-A consisting of 33 amino acids and OX-B consisting of 28 amino acids have been identified, both of which are deeply involved in the regulation of sleep / wake patterns and the regulation of food intake. .
  • OX-A and OX-B act on the OX receptor.
  • the OX receptor has been previously cloned into two subtypes of OX1 and OX2 receptors, and both are known to be 7-transmembrane G protein-coupled receptors that are mainly expressed in the brain. .
  • the OX1 receptor is specifically conjugated to Gq in the G protein subclass, while the OX2 receptor is conjugated to Gq and Gi / o (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • the tissue distribution varies depending on the subtype of the OX receptor.
  • the OX1 receptor is dense in the locus coeruleus, the origin of noradrenergic nerves, and the OX2 receptor in the nodule papillary nucleus, the origin of histamine neurons. (See Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5). Expression of both the OX1 receptor and the OX2 receptor is observed in the raphe nucleus which is the origin nucleus of the serotonin nerve and the ventral tegmental area which is the origin nucleus of the dopamine nerve (see Non-Patent Document 3). The orexin nerve projects to the brain stem and the monoamine nervous system of the hypothalamus and exerts an excitatory effect on those nerves. Furthermore, the expression of OX2 receptor is also seen in the acetylcholine nerve of the brain stem involved in REM sleep control. It also affects the activity of these nerve nuclei (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).
  • Non-patent Documents 6 and 7 When OX-A is administered into the cerebral ventricles of rats, the amount of spontaneous movement is increased (see Non-patent Documents 6 and 7), the normal behavior is enhanced (see Non-Patent Document 7), and the awakening time is extended (non-patent documents). 6).
  • the effect of shortening REM sleep time by administration of OX-A is completely antagonized by pretreatment with an OX receptor antagonist (see Non-Patent Document 8).
  • Patent Document 1 discloses a pyrazole derivative, but there is no disclosure of a compound having a pyrazole-branched alkylamide skeleton described in the present application.
  • OX receptor antagonistic compounds for example, compounds having various structures described in Non-Patent Document 11 are known as reviews, but compounds having a heteroaromatic ring-branched alkylamide skeleton described in the present application are known. There is no disclosure.
  • Patent Document 2 discloses a compound having a pyrazole-ethylamide skeleton
  • Patent Document 3 discloses a compound having a heteroaromatic ring-branched alkylamide skeleton.
  • OX receptor antagonism or a compound having a heteroaromatic ring-branched alkylamide skeleton described in the present application.
  • the object of the present invention is to find a novel compound having an OX receptor antagonistic action, sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, feeding
  • the object is to provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as disorders, headaches, migraines, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, and hypertension. More specifically, it is to provide a novel compound exhibiting excellent pharmacokinetics and safety as well as excellent OX receptor antagonism.
  • the present inventors have demonstrated excellent OX receptor antagonism for certain branched-chain alkylheteroaromatic derivatives represented by the following formulae: As a result, the present invention was completed. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
  • the embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) is shown below.
  • Formula (Ia) (Where X 1 and X 2 are the same or different and represent a nitrogen atom or the formula CH; Y represents any structure of the following formula group (a), R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group, R 2 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group includes a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, a diC 1-6 alkylamino group, and a cyano group.
  • R 3 represents a triazolyl group or a pyrimidinyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, or a C 1-6 alkoxy group
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group)
  • R 3 represents a triazolyl group or a pyrimidinyl group
  • R 4 represents a halogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl group
  • Y is any structure of the following formula group (a1).
  • X 1 and X 2 are the same or different and represent a nitrogen atom or the formula CH;
  • One of Y 1 and Y 2 represents a nitrogen atom and the other represents CH;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group,
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group,
  • R 3 represents a triazolyl group or a pyrimidinyl group;
  • R 4 represents a halogen atom,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom,
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl group
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (23) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the branched alkylheteroaromatic ring derivative of the present invention exhibits affinity for the OX receptor and antagonizes the stimulation of the receptor by a physiological ligand.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, neohexyl group and the like can be mentioned.
  • C 1-3 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and is a methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, Examples thereof include sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means a sulfonyl group substituted with the above “C 1-6 alkyl group”, and includes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl.
  • the “di-C 1-6 alkylamino group” means an amino group having the same or different “C 1-6 alkyl group” as a substituent, and includes dimethylamino, diethylamino, di (n-propyl) ) Amino, di (isopropyl) amino, ethylmethylamino, methyl (n-propyl) amino, methyl (isopropyl) amino and the like.
  • insomnia disorder refers to a disorder during sleep onset, the sleep sustaining phase, or awakening, and includes, for example, insomnia.
  • insomnia classification include sleep onset disorder, mid-wake awakening, early morning awakening, and deep sleep disorder.
  • “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid. Salts with inorganic acids such as acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactaric acid, glucoheptonic acid, glycol And salts with organic acids such as acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.
  • Y is preferably a compound having any structure of the following formula group (a1),
  • the compound which is the structure in any one of the following formula group (a2) is further more preferable.
  • Y is preferably a compound having the structure of the following formula (a3).
  • R 1 is preferably a compound that is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a methyl group.
  • R 2 is preferably a compound which is a methyl group or an ethyl group (the ethyl group may be substituted with one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a methoxy group), and a compound which is an ethyl group Further preferred.
  • R 3 is preferably a compound which is a 1,2,3-triazol-2-yl group or a pyrimidin-2-yl group.
  • R 4 is preferably a compound which is a fluorine atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 6 is preferably a compound having a C 1-3 alkyl group, and more preferably a compound having a methyl group. Further, a compound in which the configuration at the substitution position of R 6 is the (S) -form is preferable.
  • preferred compounds in the compounds of the present invention include N-ethyl-N- ⁇ (2S) -1- [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propan-2-yl ⁇ -5-methyl-2- (2H -1,2,3-triazol-2-yl) benzamide, N-ethyl-N- ⁇ (2R) -1- [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] propan-2-yl ⁇ -5-methyl-2- (2H -1,2,3-triazol-2-yl) benzamide, N-ethyl-N- ⁇ (2S) -1- [3- (4-fluoroph
  • the compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, racemates and the like.
  • the compounds according to the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms and halogen atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, skin patches, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulations It can be manufactured by technology (for example, the method prescribed in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia). These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, weight, and purpose of treatment.
  • These formulations are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose).
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient at a dosage of 0.001 to 500 mg once or several times a day.
  • the dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • a 1 and A 2 represent a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols are as defined above.
  • Step A-1 The compound (2) can be obtained by converting the hydroxy group of the compound (1) into a general leaving group.
  • Examples of the reaction in Step A-1 include chlorination, bromination, iodination, methanesulfonyloxylation, p-toluenesulfonyloxylation and the like.
  • chlorination reaction for example, a method in which a leaving group is formed using methanesulfonyl chloride or the like and then substituted with a chlorine atom can be mentioned. Further examples include a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionyl chloride and phosphorus oxychloride.
  • a chloride such as sodium chloride or potassium chloride may be added.
  • the bromination reaction include a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
  • Examples of the iodination reaction include a method using iodine, triphenylphosphine, and imidazole.
  • the methanesulfonylation and p-toluenesulfonylation of the compound (1) can be carried out using, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like. In these reactions, an appropriate base may be added.
  • Examples of the base to be added include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, or inorganic bases such as potassium carbonate.
  • Examples of the reaction solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, halogen solvents such as chloroform, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. It can be performed under temperature conditions near the boiling point of the solvent.
  • Step A-2 Compound (4) can be obtained by reacting compound (2) with compound (3).
  • the reaction in Step A-2 is carried out by using an alcohol solvent such as ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, a halogen solvent such as chloroform, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or the like.
  • Inorganic solvents such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., organic bases such as alkali alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, or lower alkoxides of alkaline earth metals
  • organic bases such as alkali alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, or lower alkoxides of alkaline earth metals
  • Step A-3 Compound (6) can be obtained by alkylation reaction of compound (4).
  • the reaction in Step A-3 can be performed by a general method for alkylating amides.
  • the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride and sodium hydroxide, and metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and tert-butoxypotassium.
  • the solvent used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and the like. These mixed solvents are mentioned.
  • This reaction can be carried out usually at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • Step A-4 Compound (7) is obtained by deprotecting tert-butoxycarbonyl group in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like. be able to.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • Step A-5 The compound (I) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of an amine compound (7) and a carboxylic acid compound (8).
  • the reaction in Step A-5 can be carried out by a general amidation method of carboxylic acid and amine. Examples thereof include a method in which a carboxylic acid is led to a carboxylic acid halide such as carboxylic acid chloride or carboxylic acid bromide and then reacted with an amine, and a method in which a carboxylic acid is reacted with an amine in the presence of a dehydrating condensing agent. These reactions can be performed in a solvent in the presence or absence of a base.
  • Examples of the halogenating agent used in this reaction include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide.
  • Examples of the dehydrating condensing agent used in this reaction include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride (EDC / HCl), O- (7-azabenzotriazol-1-yl)- N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), propanephosphonic acid anhydride, dicyclohexylcarbodiimide (DDC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), etc.
  • DDC dicyclohexylcarbodiimide
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • CDI carbonyldiimidazole
  • Activating agents such as 1-hydroxybenzotriazole and hydroxysuccinimide can be used as necessary.
  • Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and toluene.
  • An aromatic hydrocarbon solvent, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Examples of the base used in this reaction include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate.
  • organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate.
  • This invention compound (I) can be manufactured by the method shown to the scheme B as an alternative method.
  • Step B-1 The compound (9) can be obtained by deprotecting the tert-butoxycarbonyl group in the presence of an acid.
  • the reaction in Step B-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
  • Step B-2 The compound (10) can be obtained by a condensation reaction of the carboxylic acid compound (8) and the amine compound (9).
  • the reaction in Step B-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step B-3 The compound (I) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (10).
  • the reaction in Step B-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Scheme C
  • Step C-1 Compound (13) can be obtained by oxadiazole cyclization reaction after amide oximation reaction of compound (11).
  • the cyano compound (11) is first converted into an amide oxime by treatment with hydroxylamine or a hydrochloride thereof in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, and then tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or the like.
  • Ether solvents aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, ethyl acetate, acetonitrile, or a mixed solvent thereof
  • a dehydrating condensation agent such as carboxylic acid compound (12) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, or carbonyldiimidazole.
  • Step C-2 Compound (14) can be obtained by alkylation reaction of Compound (13).
  • the reaction in Step C-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step C-3 Compound (15) can be obtained by reacting Compound (14) with an acid.
  • the reaction in Step C-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
  • Step C-4 The compound (Ic) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of the compound (15) and the compound (8).
  • the reaction in Step C-4 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step D-1 The compound (16) can be obtained by an alkylation reaction of the compound (11). The reaction in Step D-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step D-2 Compound (14) can be obtained by oxadiazole cyclization reaction after amide oximation reaction of compound (16).
  • the reaction in Step D-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step C-1.
  • Scheme E
  • Step E-1 Compound (18) can be obtained by reacting compound (2) with compound (17).
  • the reaction in Step E-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-2.
  • Step E-2 Compound (19) can be obtained by reacting Compound (18) with an acid.
  • the reaction in Step E-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
  • Step E-3 The compound (20) can be obtained by a condensation reaction of the compound (19) and the compound (8).
  • the reaction in Step E-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step E-4 The compound (Ie) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (20).
  • the reaction in step E-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in step A-3.
  • Scheme F
  • Step F-1 Compound (21) can be obtained by alkylation reaction of compound (18).
  • the reaction in step F-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in step A-3.
  • Step F-2 Compound (22) can be obtained by reacting Compound (21) with an acid.
  • the reaction in Step F-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
  • Step F-3 The compound (Ie) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of the compound (22) and the compound (8).
  • the reaction in Step F-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Scheme G
  • Step G-1 Compound (25) can be obtained by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of compound (23) and compound (24).
  • the reaction in Step G-1 can be carried out by a method of treating with a copper catalyst in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent used in this reaction include (L) -ascorbic acid and sodium ascorbate.
  • the copper catalyst used in this reaction include copper sulfate, copper iodide, copper bromide, and copper chloride.
  • a base is required, and triethylamine, diisopropylethylamine, or the like can be used.
  • Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, toluene
  • An aromatic hydrocarbon solvent such as water, water or a mixed solvent thereof. This reaction can be carried out usually at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 100 ° C.
  • Step G-2 The compound (26) can be obtained by reacting the compound (25) with an acid.
  • the reaction in Step G-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
  • Step G-3 The compound (27) can be obtained by a condensation reaction of the compound (26) and the compound (8).
  • the reaction in Step G-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step G-4 The compound (Ig) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (27).
  • the reaction in Step G-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • the compound of the present invention represented by the formula (Ih) can be produced by the method shown in Scheme H.
  • Step H-1 The compound (30) can be obtained by a coupling reaction of the compound (28) and the compound (29).
  • the reaction in Step H-1 can be carried out by a general method in which an aromatic ring is substituted with a nitrogen atom of an azole compound using a catalyst and a ligand in the presence of a base.
  • a catalyst used in this reaction include copper catalysts such as copper (0), copper (I) iodide, copper (I) chloride, and copper (I) oxide.
  • the ligand used in this reaction include N, N′-dimethylethylenediamine, N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 2-aminopyridine, 1,10-phenanthroline, 2-hydroxybenzaldehyde oxime, and the like.
  • Examples of the base used in this reaction include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, tert-butoxypotassium, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium methoxide, tetrabutylammonium hydroxide and the like. .
  • Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dichloromethane , Halogen solvents such as chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, or a mixed solvent thereof.
  • This reaction can be carried out usually at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 100 ° C.
  • Step H-2 The compound (31) can be obtained by the reduction reaction of the ester of the compound (30).
  • the reaction in Step H-2 is carried out by using an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a mixed solvent thereof, lithium aluminum hydride,
  • the reaction can be carried out under conditions for reaction with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride and the like. This reaction can be carried out at ⁇ 80 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • Step H-3 The compound (32) can be obtained by an oxidation reaction of the hydroxyl group of the compound (31).
  • the reaction in Step H-3 is carried out by using a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, a desvalent reagent, a hypervalent iodine compound such as 2-iodoxybenzoic acid, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, or the like.
  • the reaction can be carried out under the condition of reacting with an oxidizing agent such as chromate, tetrapropylammonium perruthenate, manganese dioxide. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 80 ° C.
  • Step H-4 The compound (33) can be obtained by a condensation reaction of the compound (32) and a nitroalkane (R 6 —CH 2 —NO 2 ).
  • the reaction in Step H-4 is carried out in a halogen solvent such as chloroform, an ether solvent such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, an aprotic solvent such as dimethylformamide, or without solvent.
  • a halogen solvent such as chloroform
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • an alcohol solvent such as methanol and ethanol
  • an aprotic solvent such as dimethylformamide
  • reaction In the presence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, and ethanolamine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, the reaction can be carried out under the condition of reacting with nitroalkane (R 6 —CH 2 —NO 2 ). This reaction can be carried out at 0 ° C. to 50 ° C.
  • organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, and ethanolamine
  • inorganic base such as sodium hydroxide
  • Step H-5 Compound (34) can be obtained by the reduction reaction of the double bond and nitro group of compound (33).
  • the reaction in Step H-5 is conducted in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst such as palladium or platinum in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • a metal catalyst such as palladium or platinum
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • This reaction can be carried out at 25 ° C to 80 ° C.
  • the reaction can be performed under the same reaction conditions as in Step H-2.
  • Step H-6 The compound (35) can be obtained by a condensation reaction of the compound (34) and the compound (8).
  • the reaction in Step H-6 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step H-7 The compound (Ih) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (35).
  • the reaction in Step H-7 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step I-1 The compound (37) can be obtained by a condensation reaction of the compound (36) and the compound (8).
  • the reaction in Step I-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step I-2 Compound (38) can be obtained by alkylation reaction of compound (37).
  • the reaction in Step I-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step I-3 Compound (39) can be obtained by hydrolysis reaction of Compound (38).
  • the reaction in step I-3 is described in J. Am. F. W. OMcOmie, Protective Groups Organic Chemistry. W. Greene and P.M. G. M. It can be carried out under the reaction conditions described in Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis.
  • the method etc. which hydrolyze using mineral acids, such as hydrochloric acid and a sulfuric acid, or inorganic bases, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, etc. are mentioned.
  • Examples of the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, water, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step I-4 Compound (41) can be obtained by condensation reaction of Compound (39) and Compound (40). The reaction in Step I-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step I-5 The compound (Ii) of the present invention can be obtained by dehydration cyclization reaction of the compound (41).
  • the reaction in Step I-5 is carried out in an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or the like, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixed solvent thereof, phosphorus oxychloride, sulfuric acid, Burgess reagent. It can carry out on the conditions made to react with dehydrating agents, such as. This reaction can be carried out at 25 ° C to 100 ° C.
  • the compound of the present invention represented by the formula (Ig) can be produced by the method shown in Scheme J.
  • Step J-1 The compound (42) can be obtained by an alkylation reaction of the compound (25).
  • the reaction in Step J-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step J-2 The compound (43) can be obtained by reacting the compound (42) with an acid.
  • the reaction in Step J-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
  • Step J-3 The compound (Ig) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of the compound (43) and the compound (8).
  • the reaction in Step J-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Scheme K
  • Step K-1 The compound (45) can be obtained by a condensation reaction of the compound (44) and the compound (8).
  • the reaction in Step K-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step K-2 The compound (46) can be obtained by an alkylation reaction of the compound (45).
  • the reaction in step K-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in step A-3.
  • Step K-3 The compound (47) can be obtained by removing the protecting group for the hydroxy group of the compound (46).
  • a comprehensive overview of the reaction in step K-3 can be found in F. W. OMcOmie, Protective Groupsin Organic Chemistry. W. Greene and P.M. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • Pr of the compound (46) is an acetal protecting group such as a methoxymethyl group
  • the compound (47) can be obtained by reacting with an acid such as hydrochloric acid.
  • Step K-4 The compound (48) can be obtained by converting the hydroxy group of the compound (47) into a general leaving group.
  • the reaction in Step K-4 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step K-5 Compound (49) can be obtained by replacing the leaving group of compound (48) with an azide ion.
  • an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, water, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof can be used as a solvent.
  • the reaction temperature can be about 0 ° C. to the boiling point of the reaction solvent, but preferably 50 ° C. to 80 ° C.
  • Step K-6 The compound (Ig) of the present invention can be obtained by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of the compound (49) and the compound (24).
  • the reaction in Step K-6 can be performed according to the same reaction conditions as in Step G-1.
  • Step L-1 Compound (50) can be obtained by substituting the leaving group of Compound (48) with an inorganic cyanide.
  • the reaction in Step L-1 can be carried out by using sodium cyanide or potassium cyanide in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, an alcohol such as MeOH, water, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at about room temperature to about the boiling point of the reaction solvent, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • Step L-2 Compound (Ic) of the present invention can be obtained by oxadiazole cyclization reaction after amide oximation reaction of compound (50).
  • the reaction in Step L-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step C-1.
  • Scheme M
  • Step M-1 The compound (47) can be obtained by a condensation reaction of the compound (51) and the compound (8).
  • the reaction in Step M-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step N-1 Compound (52) can be obtained by protecting the hydroxy group of Compound (1).
  • a comprehensive overview of the reaction in Step N-1 can be found in F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. W. Greene and P.A. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • the protecting group of the compound (52) is an acyl protecting group such as benzoyl group
  • an acyl halide such as benzoyl chloride, benzoic anhydride, acetic anhydride or the like is reacted with an organic base such as pyridine or triethylamine.
  • an organic base such as pyridine or triethylamine.
  • Step N-2 The compound (53) can be obtained by an alkylation reaction of the compound (52).
  • the reaction in Step N-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step N-3 The compound (54) can be obtained by reacting the compound (53) with an acid.
  • the reaction in Step N-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
  • Step N-4 The compound (55) can be obtained by the condensation reaction of the compound (54) and the compound (8).
  • the reaction in Step N-4 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
  • Step N-5 Compound (47) can be obtained by removing the protecting group for the hydroxy group of compound (55).
  • a comprehensive overview of the reaction in step N-5 can be found in F. W. OMcOmie, Protective Groupsin Organic Chemistry. W. Greene and P.M. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • Pr of the compound (55) is an acyl protecting group such as a benzoyl group
  • the compound (47) can be obtained by reacting the compound (55) with a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • KP-Sil when purified using column chromatography is Biotage's SNAPPartridge KP-Sil, “HP-Sil” is Biotage ’s SNAPPartrige HP-Sil, “SNAP Ultra”. ”For Biotage SNAPartridge SNAP Ultra,“ KP-NH ”for Biotage SNAPPartridge KP-NH,“ Grace ”for Grace Revelis Silica Flash Cartridge,“ GraceNH ”for GraceNH .
  • Biotage's ISOLUTE Phase Separator was used for “ISOLUTE Phase Separator” in the post-processing operations of the following Reference Examples and Examples.
  • LCMS liquid chromatography mass spectrum
  • MS measuring instrument Shimadzu LCMS-2010EV or MicroMass Platform LC
  • compound names were named by ACD / Name (ACD / Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).
  • 1,1 -′- carbonyldiimidazole (0.96 g, 5.94 mmol) was added to DMF (10 mL) of 5-fluoropyridine-2-carboxylic acid hydrochloride (0.97 g, 5.45 mmol), and 1 at room temperature. Stir for hours. A DMF (3 mL) solution of the residue obtained above was added to the reaction solution, heated to 90 ° C., stirred for 7 hours, and then stirred at room temperature for 60 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc.
  • Reference Examples 82 to 86 were obtained in the same manner as Reference Example 81.
  • Table 1 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Examples 2 to 17 were obtained in the same manner as in Example 1.
  • the structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 2-1 and 2-2.
  • Examples 19 to 33 were obtained in the same manner as in Example 18.
  • the structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 3-1 and 3-2.
  • Examples 35 to 40 were obtained in the same manner as in Example 34.
  • Table 4 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 42 to 44 were obtained in the same manner as in Example 41.
  • Table 5 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 46 to 61 were obtained in the same manner as in Example 45.
  • the structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 6-1 to 6-3.
  • Example 47-2 N-ethyl-N- ⁇ (2S) -1- [5- (5-fluoropyridin-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] propane-2- Yl ⁇ -5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzamide
  • the title compound can also be obtained as follows.
  • Example 63 was obtained in the same manner as in Example 62.
  • Table 7 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 66 to 70 were obtained in the same manner as in Example 65.
  • Table 8 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Example 72 was obtained in the same manner as in Example 71.
  • Table 9 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Example 75 was obtained in the same manner as in Example 74.
  • Table 10 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 78 to 84 were obtained in the same manner as in Example 77.
  • Table 11 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 86 to 88 were obtained in the same manner as in Example 85.
  • Table 12 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 89 to 91 were obtained in the same manner as in Example 71.
  • Table 13 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 93 to 99 were obtained in the same manner as in Example 92.
  • Table 14 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Test example (measurement of orexin antagonistic activity)
  • the antagonistic activity of test compounds against human orexin type 1 receptor (hOX1R) and orexin type 2 receptor (hOX2R) is described in the literature (Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 280, 976-981, 2001). The method was modified. Chinese hamster ovary (CHO) cells in which hOX1R and hOX2R are forcibly expressed were seeded in each well of a 96-well Black clear bottom plate (Nunc) at 20,000 cells, 0.1 mM MEM non-essential amino acids, 0.
  • CHO Chinese hamster ovary
  • the cells were cultured in Ham's F-12 medium (Invitrogen) containing 5 mg / mL G418, 10% fetal calf serum for 16 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • an assay buffer containing 25 ⁇ M Fluo-4AM ester (Dojin) 25 mM HEPES (Dojin), Hanks' balanced salt solution (Invitrogen), 0.1% bovine serum albumin, 2.5 mM probenecid, 100 ⁇ L of 200 ⁇ g / mL Amaranth (above Sigma-Aldrich), pH 7.4
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to 10 mM, diluted with assay buffer, 150 ⁇ L was added, and the mixture was incubated for 30 minutes.
  • Peptide substituted with 2 amino acids of human orexin-A ligand (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu -Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2 (Peptide Institute) is a final concentration of 300 pM for hOX1R and hOX2R Each was diluted with an assay buffer so as to be 3 nM, and 50 ⁇ L of this ligand solution was added to initiate the reaction.
  • the fluorescence value of each well was measured for 3 minutes every second using a Functional Drug Screening System (FDSS; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the antagonistic activity was determined using the maximum fluorescence value as an indicator of intracellular Ca 2+ concentration.
  • the antagonistic activity of the test compound was calculated by setting the fluorescence value of the well to which only the dilution buffer was added to 100% and the fluorescence value of the well to which the buffer solution containing no ligand and compound was added to 0%.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) was determined from the fluorescence value upon addition.
  • the IC 50 values of the compounds of the present invention are shown in Table 15.
  • the compound of the present invention was shown to have an OX receptor antagonistic action. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease modulated by OX receptor antagonism, such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease , Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension, etc. .
  • OX receptor antagonism such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease , Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension, etc.

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Abstract

　式（Ｉａ）で示される分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用である。

Description

分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体
　本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
　オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ－Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ－Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
　ＯＸ－ＡおよびＯＸ－Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
　ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
　近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ－Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ－Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
　ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１にはピラゾール誘導体が開示されているが、本願記載のピラゾール－分岐鎖アルキルアミド骨格を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のヘテロ芳香環－分岐鎖アルキルアミド骨格を有する化合物についての開示はない。一方、特許文献２にはピラゾール－エチルアミド骨格を有する化合物が、また、特許文献３にはヘテロ芳香環－分岐鎖アルキルアミド骨格を有する化合物が開示されているが、特許文献２及び特許文献３にはＯＸ受容体拮抗作用に関する開示や本願記載のヘテロ芳香環－分岐鎖アルキルアミド骨格を有する化合物の開示はない。
ＷＯ２００３／００２５５９号公報 ＷＯ２００８／０６２８７８号公報 ＷＯ２０１１／０５１５４０号公報
Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol., 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett., 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
　本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
　本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種の分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）
式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、
Ｘ1及びＸ2は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは下記式群（ａ）のいずれかの構造を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、水酸基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２）式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、
Ｘ1及びＸ2は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは下記式群（ａ）のいずれかの構造を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ4は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ5は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（Ｉａ）において、
Ｙが下記式群（ａ１）のいずれかの構造である（１）又は（２）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （４）上記式（Ｉａ）において、
Ｒ1が、水素原子、フッ素原子、又はメチル基である（１）～（３）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５）上記式（Ｉａ）において、
Ｒ2が、メチル基、又はエチル基（該エチル基は、水酸基及びメトキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい）である（１）～（４）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（６）上記式（Ｉａ）において、
Ｒ4が、フッ素原子である（１）～（５）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（７）上記式（Ｉａ）において、
Ｒ5が、水素原子、又はフッ素原子である（１）～（６）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（８）上記式（Ｉａ）において、
Ｒ6が、Ｃ1-3アルキル基である（１）～（７）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（９）上記式（Ｉａ）において、
Ｙが下記式群（ａ２）のいずれかの構造である（１）～（８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （１０）上記式（Ｉａ）において、
Ｙが下記式（ａ３）である（１）～（８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （１１）上記式（Ｉａ）において、
Ｒ2が、エチル基である（１）～（１０）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１２）上記式（Ｉａ）において、
Ｒ6が、メチル基である（１）～（１１）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１３）上記式（Ｉａ）が、式（ＩＩａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される（１）～（１２）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１４）上記式（Ｉａ）が、式（ＩＩＩａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表される（１）～（１３）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１５）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、
Ｘ1及びＸ2は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ1及びＹ2は、いずれか一方が窒素原子、他方がＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ4は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ5は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１６）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素原子、フッ素原子、又はメチル基である（１５）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１７）上記式（Ｉ）において、
Ｒ2が、メチル基、又はエチル基である（１５）又は（１６）いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１８）上記式（Ｉ）において、
Ｒ4が、フッ素原子である（１５）～（１７）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１９）上記式（Ｉ）において、
Ｒ5が、水素原子、又はフッ素原子である（１５）～（１８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２０）上記式（Ｉ）において、
Ｒ6が、Ｃ1-3アルキル基である（１５）～（１９）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２１）上記式（Ｉ）において、
Ｒ6が、メチル基である（１５）～（２０）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２２）上記式（Ｉ）が、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で表される（１５）～（２１）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２３）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｒ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－２－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，６－ジメチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，６－ジメチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－イル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド。
（２４）上記（１）～（２３）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２５）上記（１）～（２３）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
　本発明の分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
　本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
　「Ｃ1-3アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～３個のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピル基である。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
　「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル等の基を挙げることができる。
　「ジＣ1-6アルキルアミノ基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」を置換基として同一又は異なって２個有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノ、メチル（イソプロピル）アミノ等の基を挙げることができる。
　本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
　本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
　本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
　Ｙは、下記式群（ａ１）のいずれかの構造である化合物が好ましく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 下記式群（ａ２）のいずれかの構造である化合物がさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　Ｙは、別の態様として、下記式（ａ３）の構造である化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　Ｒ1は、水素原子、フッ素原子、又はメチル基である化合物が好ましい。
　Ｒ2は、メチル基、又はエチル基（該エチル基は、水酸基及びメトキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい）である化合物が好ましく、エチル基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ3は、１，２，３－トリアゾール－２－イル基、又はピリミジン－２－イル基である化合物が好ましい。
　Ｒ4は、フッ素原子である化合物が好ましい。
　Ｒ5は、水素原子又はフッ素原子である化合物が好ましい。
　Ｒ6は、Ｃ1-3アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。また、Ｒ6の置換位置の立体配置は（Ｓ）－体である化合物が好ましい。
　本発明化合物中の好ましい化合物の例として、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｒ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－２－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，６－ジメチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，６－ジメチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－イル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
又はその医薬上許容される塩が挙げられる。
　なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
　本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
　これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
　本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１～５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ～Ｊに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成しても良い。
スキームＡ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ａ1及びＡ2は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
工程Ａ－１：化合物（２）は、化合物（１）のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換することで得ることができる。工程Ａ－１における反応としては、例えばクロロ化、ブロモ化、ヨード化、メタンスルホニルオキシ化、ｐ－トルエンスルホニルオキシ化等が挙げられる。クロロ化反応の例としては、例えば塩化メタンスルホニル等を用いて脱離基とした後、塩素原子で置換する方法が挙げられる。更に四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法等が挙げられる。この際、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物を添加しても良い。ブロモ化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。化合物（１）のメタンスルホニル化、ｐ－トルエンスルホニル化は、それぞれ例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル等を用いて行うことができる。これらの反応の際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、反応は－８０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
工程Ａ－２：化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）を反応させることにより得ることができる。工程Ａ－２における反応は、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド等の有機塩基存在下、－８０℃付近～溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
工程Ａ－３：化合物（６）は、化合物（４）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ａ－３における反応は、一般的なアミドのアルキル化の方法により実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシドが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で行うことができる。
工程Ａ－４：化合物（７）は、化合物（６）を塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の脱保護により得ることができる。工程Ａ－３における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。
工程Ａ－５：本発明化合物（Ｉ）は、アミン化合物（７）とカルボン酸化合物（８）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ－５における反応は、一般的なカルボン酸とアミンとのアミド化の方法により実施できる。例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、及びカルボン酸を脱水縮合剤存在下、アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられるハロゲン化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン等を挙げることができる。また、本反応で用いられる脱水縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられ、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～８０℃で行うことができる。
スキームＢ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、記号は前記と同義である。）
　本発明化合物（Ｉ）は、別法としてスキームＢに示す方法で製造することができる。
工程Ｂ－１：化合物（９）は、化合物（４）を酸の存在下、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の脱保護により得ることができる。工程Ｂ－１における反応は工程Ａ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ－２：化合物（１０）は、カルボン酸化合物（８）とアミン化合物（９）との縮合反応により得ることができる。工程Ｂ－２における反応は、工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ－３：本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１０）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｂ－３における反応は、工程Ａ－３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＣ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｃ）で表される本発明化合物は、スキームＣに示す方法で製造することができる。
工程Ｃ－１：化合物（１３）は、化合物（１１）のアミドオキシム化反応の後、オキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｃ－１における反応は最初にシアノ化合物（１１）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩で処理することでアミドオキシム化した後、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、カルボン酸化合物（１２）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、又はカルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤と反応させる条件で実施できる。
工程Ｃ－２：化合物（１４）は、化合物（１３）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｃ－２における反応は、工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｃ－３：化合物（１５）は、化合物（１４）を酸と反応させることにより得られる。工程Ｃ－３における反応は工程Ａ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ－４：本発明化合物（Ｉ－ｃ）は、化合物（１５）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ－４における反応は、工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
　スキームＤ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、記号は前記と同義である。）
中間体（１４）は、スキームＤに示す方法でも製造することができる。
工程Ｄ－１：化合物（１６）は、化合物（１１）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｄ－１における反応は、工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｄ－２：化合物（１４）は、化合物（１６）のアミドオキシム化反応の後、オキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｄ－２における反応は、工程Ｃ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
　スキームＥ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｅ）で表される本発明化合物は、スキームＥに示す方法で製造することができる。
工程Ｅ－１：化合物（１８）は、化合物（２）と化合物（１７）を反応させることにより得ることができる。工程Ｅ－１における反応は、工程Ａ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｅ－２：化合物（１９）は、化合物（１８）を酸と反応させることにより得られる。工程Ｅ－２における反応は工程Ａ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｅ－３：化合物（２０）は、化合物（１９）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｅ－３における反応は、工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｅ－４：本発明化合物（Ｉ－ｅ）は、化合物（２０）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｅ－１における反応は、工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＦ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｅ）で表される本発明化合物は、スキームＦに示す方法で製造することができる。
工程Ｆ－１：化合物（２１）は、化合物（１８）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｆ－１における反応は、工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｆ－２：化合物（２２）は、化合物（２１）を酸と反応させることにより得られる。工程Ｆ－２における反応は工程Ａ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ－３：本発明化合物（Ｉ－ｅ）は、化合物（２２）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｆ－３における反応は、工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
　　スキームＧ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｇ）で表される本発明化合物は、スキームＧに示す方法で製造することができる。
工程Ｇ－１：化合物（２５）は化合物（２３）と化合物（２４）の１，３－双極子付加環化反応により得ることができる。工程Ｇ－１における反応は、還元剤存在下、銅触媒で処理する方法により実施できる。本反応で用いられる還元剤としては（Ｌ）－アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる銅触媒としては硫酸銅、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅等が挙げられる。銅触媒としてハロゲン化銅を用いた場合は塩基が必要となり、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｇ－２：化合物（２６）は化合物（２５）を酸と反応させることにより得ることができる。工程Ｇ－２における反応は工程Ａ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｇ－３：化合物（２７）は化合物（２６）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｇ－３における反応は工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｇ－４：本発明化合物（Ｉ－ｇ）は化合物（２７）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｇ－４における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｙ3及びＹ4は、いずれか一方が窒素原子、他方がＣＨを示し、Ａ3は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。その他の記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｈ）で表される本発明化合物は、スキームＨに示す方法で製造することができる。
工程Ｈ－１：化合物（３０）は、化合物（２８）と化合物（２９）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｈ－１における反応は塩基の存在下、触媒及びリガンドを用いてアゾール化合物の窒素原子への芳香環置換を行う一般的方法により実施できる。例えば、Synlett, 2003, 15, 2428-2439.に記載の方法又はそれに準じた方法が挙げられる。本反応で用いられる触媒としては、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）等の銅触媒が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、２－アミノピリジン、１，１０－フェナンスロリン、２－ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｈ－２：化合物（３１）は、化合物（３０）のエステルの還元反応により得ることができる。工程Ｈ－２における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は－８０℃～１５０℃、好ましくは０℃～２５℃で行うことができる。
工程Ｈ－３：化合物（３２）は、化合物（３１）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｈ－３における反応はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中、デスマーチン試薬、２－ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素化合物、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、二酸化マンガン等の酸化剤と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～８０℃で行うことができる。
工程Ｈ－４：化合物（３３）は、化合物（３２）とニトロアルカン（Ｒ6-ＣＨ2-ＮＯ2）の縮合反応により得ることができる。工程Ｈ－４における反応は、クロロホルム等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、または無溶媒で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム等の無機塩基存在下、ニトロアルカン（Ｒ6-ＣＨ2-ＮＯ2）と反応させる条件で実施できる。本反応は、０℃～５０℃で行うことができる。
工程Ｈ－５：化合物（３４）は、化合物（３３）の二重結合およびニトロ基の還元反応により得ることができる。工程Ｈ－５における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒中、パラジウムや白金等の金属触媒存在下で水素雰囲気下、還元する条件で実施できる。本反応は２５℃～８０℃で行うことができる。または、工程Ｈ－２と同様の反応条件によっても実施可能である。
工程Ｈ－６：化合物（３５）は、化合物（３４）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｈ－６における反応は、工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｈ－７：本発明化合物（Ｉ－ｈ）は、化合物（３５）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｈ－７における反応は、工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＩ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｉ）で表される本発明化合物は、スキームＩに示す方法で製造することができる。
工程Ｉ－１：化合物（３７）は化合物（３６）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｉ－１における反応は工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｉ－２：化合物（３８）は化合物（３７）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｉ－２における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－３：化合物（３９）は化合物（３８）の加水分解反応により得ることができる。工程Ｉ－３における反応は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.等に記載されている反応条件により実施できる。例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いて加水分解する方法等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｉ－４：化合物（４１）は化合物（３９）と化合物（４０）の縮合反応により得ることができる。工程Ｉ－４における反応は工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｉ－５：本発明化合物（Ｉ－ｉ）は化合物（４１）の脱水環化反応により得ることができる。工程Ｉ－５における反応はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒中、オキシ塩化リン、硫酸、バージェス試薬等の脱水剤と反応させる条件で実施できる。本反応は２５℃～１００℃で行うことができる。
スキームＪ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｇ）で表される本発明化合物は、スキームＪに示す方法で製造することができる。
工程Ｊ－１：化合物（４２）は、化合物（２５）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｊ－１における反応は、工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｊ－２：化合物（４３）は、化合物（４２）を酸と反応させることにより得られる。工程Ｊ－２における反応は工程Ａ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｊ－３：本発明化合物（Ｉ－ｇ）は、化合物（４３）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｊ－３における反応は、工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＫ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｐｒは、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的なヒドロキシ基の保護基を示す。その他の記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ-ｇ）で表される本発明化合物は、スキームＫに示す方法で製造することができる。
工程Ｋ－１：化合物（４５）は化合物（４４）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｋ－１における反応は工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｋ－２：化合物（４６）は化合物（４５）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｋ－２における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｋ－３：化合物（４７）は化合物（４６）のヒドロキシ基の保護基を除去することにより得られる。工程Ｋ－３における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groupsin Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。化合物（４６）のＰｒがメトキシメチル基等のアセタール系保護基である場合、塩酸等の酸と反応させることにより化合物（４７）を得ることができる。
工程Ｋ－４：化合物（４８）は、化合物（４７）のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換することで得ることができる。工程Ｋ－４における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｋ－５：化合物（４９）は化合物（４８）の脱離基をアジ化物イオンで置換することにより得ることができる。工程Ｋ－５における反応には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒や、水、テトラヒドロフラン等、もしくはこれらの混合溶媒を溶媒として用いることができる。反応温度は０℃付近～反応溶媒の沸点付近で実施できるが、５０℃～８０℃が好ましい。
工程Ｋ－６：本発明化合物（Ｉ－ｇ）は化合物（４９）と化合物（２４）の１，３－双極子付加環化反応により得ることができる。工程Ｋ－６における反応は工程Ｇ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、記号は前記と同義である。）
　式（Ｉ‐ｃ）で表される本発明化合物は、スキームＬに示す方法で製造することができる。
工程Ｌ－１：化合物（５０）は化合物（４８）の脱離基を無機シアン化物で置換することにより得られる。工程Ｌ－１における反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒やＭｅＯＨ等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、もしくはこれらの混合溶媒中でシアン化ナトリウムやシアン化カリウムを用いることで実施できる。反応温度は室温付近～反応溶媒の沸点付近、好ましくは５０℃～１００℃で実施する。
工程Ｌ－２：本発明化合物（Ｉ－ｃ）は化合物（５０）のアミドオキシム化反応の後、オキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｌ－２における反応は、工程Ｃ－１と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＭ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、記号は前記と同義である。）
　中間体（４７）は、スキームＭに示す方法でも製造することができる。
工程Ｍ－１：化合物（４７）は化合物（５１）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｍ－１における反応は工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＮ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、記号は前記と同義である。）
　中間体（４７）は、スキームＮに示す方法でも製造することができる。
工程Ｎ－１：化合物（５２）は化合物（１）のヒドロキシ基を保護することにより得られる。工程Ｎ－１における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groupsin Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。例えば、化合物（５２）の保護基がベンゾイル基等のアシル系保護基である場合、塩化ベンゾイル等のハロゲン化アシルや安息香酸無水物、無水酢酸等をピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基とともに反応させることにより得ることができる。
工程Ｎ－２：化合物（５３）は化合物（５２）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｎ－２における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｎ－３：化合物（５４）は、化合物（５３）を酸と反応させることにより得られる。工程Ｎ－３における反応は工程Ａ－４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｎ－４：化合物（５５）は化合物（５４）と化合物（８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｎ－４における反応は工程Ａ－５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｎ－５：化合物（４７）は化合物（５５）のヒドロキシ基の保護基を除去することにより得られる。工程Ｎ－５における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groupsin Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。例えば化合物（５５）のＰｒがベンゾイル基等のアシル系保護基である場合、化合物（４７）は化合物（５５）を水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等の塩基と反応させることにより得られる。
　以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ、「ＨＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ、「ＫＰ－ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｆｌａｓｈ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「Ｇｒａｃｅ　ＮＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ　Ａｍｉｎｏ　Ｆｌａｓｈ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを使用した。
　以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
　以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂　Ｃａｐｃｅｌｐａｋ　Ｃ１８　ＭＧII　５μｍ　２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
　以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の２種類の条件のいずれかにより測定した。
条件１
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８　２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
条件２
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＣＳＨ　Ｃ１８　１．７μｍ　２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２～１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
　以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはMｉｃｒｏMａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、Ｎａ2ＣＯ3（炭酸ナトリウム）、Ｃｓ2ＣＯ3（炭酸セシウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｈ2Ｏ（水）、ＨＡＴＵ［Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｍｓ（メタンスルホニル）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）、ＥｔＩ（ヨウ化エチル）、ＣｕＩ（ヨウ化銅（Ｉ））、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＬＡＨ（ＬｉＡｌＨ4、水素化アルミニウムリチウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）。
参考例１　５－フルオロ－２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００．５ｇ、３６１．３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリジン（５６．５ｇ、３２８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３７．９６ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）－トルエン（３００ｍＬ）混合溶液に２Ｍ　Ｎａ2ＣＯ3水溶液（４９２．７ｍＬ、９８５．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物に水、ＥｔＯＡｃを加え室温で３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別したところにＮＨシリカゲル（４００ｇ）を加えて１５時間撹拌した。これを酸性シリカゲルで濾過（ｎ－ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１→ＥｔＯＡｃで溶出）し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（１００ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+
参考例２　５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　参考例１で得られた５－フルオロ－２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ピリジン（８１．２ｇ、３２８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に４Ｍ　ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ溶液（２４６．３ｍＬ、９８５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷冷し、析出物を濾取、乾燥することにより表題化合物の塩酸塩（無色固体)を得た。得られた塩酸塩に水（７００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を加え、３０分攪拌した後、分液した。得られた有機層を１．２Ｍ　塩酸（１００ｍＬ）を用いて３回抽出した。水層を合わせ、８Ｍ　ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝１２に調整後、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷冷し、析出物を濾取、乾燥することにより表題化合物（４４．９ｇ）を得た（淡桃色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 164 [M+H]+
参考例３　５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（１５．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－５－フルオロピリジン（８．４０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１００ｍＬ）にＰｄ（ＰＰｈ3）4（５．５２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、２Ｍ　Ｎａ2ＣＯ3水溶液（７１．６ｍＬ、１４３．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した後、室温で７２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを少量加え、濾取、乾燥することにより、表題化合物（４．９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 164 [M+H]+
参考例４　４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－１，２－ジフルオロベンゼン（１．１９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）－トルエン（１０ｍＬ）混合溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．７１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２Ｍ　Ｎａ2ＣＯ3水溶液（９．２６ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分撹拌後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　１００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００））にて精製することにより、表題化合物（０．５５ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 179 [M-H]-
参考例５　（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
ｔｅｒｔ－ブチル [（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル]カルバマート（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒを通した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（２．１ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 276 [M+Na]+
参考例６　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－[３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル]プロパン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
参考例２で得られた５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にＣｓ2ＣＯ3（１．２０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（０．９３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加え、９０℃に加熱して２４時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　５５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０～５０／５０）にて精製することにより、表題化合物（０．２ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 321 [M+H]+
参考例７　ｔｅｒｔ－ブチル エチル{（２Ｓ）－１－[３－（５－フルオロピリジン－２－イル） －１Ｈ－ピラゾール－１－イル]プロパン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
参考例６で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－[３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル]プロパン－２－イル}カルバマート（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に６０％　ＮａＨ（０．０３７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌後、ＥｔＩ（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（０．２５ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 349 [M+H]+
参考例８　（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
参考例７で得られたｔｅｒｔ－ブチル エチル{（２Ｓ）－１－[３－（５－フルオロピリジン－２－イル） －１Ｈ－ピラゾール－１－イル]プロパン－２－イル}カルバマート（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）に４Ｍ　ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ溶液（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（０．１４ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+
参考例９　（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
参考例６で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－[３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル]プロパン－２－イル}カルバマート（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（１．２ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 221 [M+H]+
参考例１０　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
参考例９で得られた（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩（０．３６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．７０７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えて２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９０／１０）にて精製することにより、表題化合物（０．１６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 392 [M+H]+
参考例１１　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
参考例９で得られた（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．１３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
参考例１２　ｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（３．２６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）と参考例３で得られた５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（１．４０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同様な手法により、表題化合物（２．７０ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 321 [M+H]+
参考例１３　（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
参考例１２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（２．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（１．６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 221 [M+H]+
参考例１４　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
参考例１３で得られた（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩（０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．２４ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 392 [M+H]+
参考例１５　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
参考例１３で得られた（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩（０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．２８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
参考例１６　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｒ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
ｔｅｒｔ－ブチル ［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバマート（４．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）にトリエチルアミン（６．１６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２．２８ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒを通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のＤＭＦ溶液およびＣｓ2ＣＯ3（７．７９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を参考例２で得られた５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（１．３０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に加え、９０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０～５０／５０）にて精製することにより、表題化合物（０．３０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 321 [M+H]+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
参考例１７　ｔｅｒｔ－ブチル エチル｛（２Ｒ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
参考例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｒ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様な手法により、表題化合物（０．２６ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 349 [M+H]+
参考例１８　（２Ｒ）－Ｎ－エチル－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
参考例１７で得られたｔｅｒｔ－ブチル エチル｛（２Ｒ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．２６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．１７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+
参考例１９　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル}－３－メチルブタン－２－イル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
ｔｅｒｔ－ブチル [（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル]カルバマート（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１６と同様な手法により表題化合物（０．０９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 349 [M+H]+
参考例２０　（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－メチルブタン－２－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
参考例１９で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル}－３－メチルブタン－２－イル］カルバマート（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．０７５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+
参考例２１　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－メチルブタン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
参考例２０で得られた（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－メチルブタン－２－アミン 二塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０５７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．０５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 434 [M+H]+
参考例２２　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
ｔｅｒｔ－ブチル [（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル]カルバマート（０．５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１６と同様な手法により、表題化合物（０．１４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 335 [M+H]+
参考例２３　（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
参考例２２で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－イル}カルバマート（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．０６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例２４　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
参考例２３で得られた（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－アミン 二塩酸塩（０．０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．０３４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
参考例２５　ｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（３．６２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同様な手法により、表題化合物（０．６７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 320 [M+H]+
参考例２６　ｔｅｒｔ－ブチル エチル｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
参考例２５で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．６７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様な手法により、表題化合物（０．３５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 348 [M+H]+
参考例２７　（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
参考例２６で得られたｔｅｒｔ－ブチル エチル｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．３５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．２６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+
参考例２８　ｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
参考例６で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－[３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル]プロパン－２－イル}カルバマート（０．６３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を原料とし、ＭｅＩ（０．１９ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を用いて参考例７と同様な手法により、表題化合物（０．７４ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 335 [M+H]+
参考例２９　（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
参考例２８で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝メチルカルバマート（０．６６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．４６ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例３０　ｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
ｔｅｒｔ－ブチル ［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバマート（４．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１６と同様な手法により表題化合物（１．０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 320 [M+H]+
参考例３１　ｔｅｒｔ－ブチル エチル｛（２Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
参考例３０で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様な手法により、表題化合物（０．６５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 348 [M+H]+
参考例３２　（２Ｒ）－Ｎ－エチル－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
参考例３１で得られたｔｅｒｔ－ブチル エチル｛（２Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．６５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+
参考例３３　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（０．４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同様な手法により、表題化合物（０．３０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+
参考例３４　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}エチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
参考例３３で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様な手法により、表題化合物（０．３４ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 366 [M+H]+
参考例３５　（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－エチルプロパン－２－アミン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
参考例３４で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}エチルカルバマート（０．３３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．１９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 266 [M+H]+
参考例３６　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（０．４１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（０．９７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同様な手法により、表題化合物（０．６８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 320 [M+H]+
参考例３７　（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
参考例３６で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート（０．６８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．５４ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 220 [M+H]+
参考例３８　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
参考例３７で得られた（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸（０．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．２６ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
参考例３９　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（１．１６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）と参考例４で得られた４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（０．５５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同様な手法により、表題化合物（０．９１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+
参考例４０　（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
参考例３９で得られたｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル}カルバマート（０．９１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様な手法により、表題化合物（０．７３ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 238 [M+H]+
参考例４１　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
参考例４０で得られた（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩（０．３７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸（０．２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．３５ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 424 [M+H]+
参考例４２　５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
参考例３７で得られた（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）安息香酸（０．２９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．３０ｇ）を得た（褐色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
参考例４３　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
参考例４０で得られた（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 塩酸塩（０．３７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）安息香酸（０．３７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様な手法により、表題化合物（０．４３ｇ）を得た（褐色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 460 [M+Na]+
参考例４４　ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
シアン化ナトリウム（０．５４ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を３５℃で３０分撹拌後、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。そこへ、参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（２．１７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、３５℃で４時間撹拌後、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９５／５～６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（０．９１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 207 [M+Na]+
参考例４５　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
参考例４４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］カルバマート（０．９１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．６５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。５－フルオロピリジン－２－カルボン酸　塩酸塩（０．９７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．９６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液へ先ほど得られた残渣のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えて９０℃に加熱して７時間撹拌後、室温で６０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９８／２～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物（１．１６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 345 [M+Na]+
参考例４６　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
参考例４５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．５８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を原料にして、ＭｅＩ（０．１３４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を用いて参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．３４ｇ）を得た（薄褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 359 [M+Na]+
参考例４７　（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
参考例４６で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝メチルカルバマート（０．３４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3溶液を用いて抽出した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（０．２４ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 237 [M+H]+
参考例４８　ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
参考例４５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．５８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．２２ｇ）を得た（黄色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 373 [M+Na]+
参考例４９　ｔｅｒｔ－ブチル {（２Ｓ）－１－[３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル]プロパン－２－イル}カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
参考例４８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４７と同様の手法により、表題化合物（０．０７５ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
参考例５０　ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］エチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
参考例４４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］カルバマート（１．７ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．９４ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 213 [M+H]+
参考例５１　（ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
参考例５０で得られたｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］エチルカルバマート（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と４－フルオロ安息香酸（０．３３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４５と同様の手法により、表題化合物（０．３５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 372 [M+Na]+
参考例５２　（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
参考例５１で得られた（ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．３５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４７と同様の手法により、表題化合物（０．２４ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 250 [M+H]+
参考例５３　ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
参考例４４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］カルバマート（０．３５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を原料にして、ＭｅＩ（０．１４２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．１２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 221 [M+Na]+
参考例５４　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
参考例５３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］メチルカルバマート（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と４－フルオロ安息香酸（０．０９１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４５と同様の手法により、表題化合物（０．０７６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 358 [M+Na]+
参考例５５　（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
参考例５４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝メチルカルバマート（０．０７６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４７と同様の手法により、表題化合物（０．０３９ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 236 [M+H]+
参考例５６　エチル　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、６０％ＮａＨ（０．２９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温に戻して１時間撹拌した。再び氷冷し、２，５－ジフルオロピリジン（０．６８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて６６時間撹拌後、８０℃に加熱して５時間撹拌した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を加え、析出物を濾取した。これをカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９２／８～３５／６５）にて精製することにより、表題化合物（０．５８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z :  258 [M+Na]+
参考例５７　［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
参考例５６で得られたエチル　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（０．６７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２ｍＬ）に－６０℃以下で１．０２Ｍ　水素化ジイソブチルアルミニウム－ヘキサン溶液（６．１０ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を滴下したあと徐々に昇温させた。３時間撹拌後、－４８℃で１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９２／８～３５／６５）にて精製することにより、表題化合物（０．４０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 216 [M+Na]+
参考例５８　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
参考例５７で得られた［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メタノール（０．４０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とＭｎＯ2（１．８０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）を室温で５時間半、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を用いて濾過し、クロロホルムで洗浄後、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（０．３６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 192 [M+H]+
参考例５９　５－フルオロ－２－｛４－［（１Ｅ）－２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
参考例５８で得られた１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（０．１６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ギ酸：２－アミノエタノール（１：１）（２．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を減圧下濃縮後、カラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９２／８～３５／６５）にて精製することにより、表題化合物（０．３２ｇ）を得た（薄褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+
参考例６０　１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
参考例５９で得られた５－フルオロ－２－｛４－［（１Ｅ）－２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ピリジン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）のＴＨＦ－ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ－５ｍＬ）を水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５～０／１００）にて精製することにより、表題化合物（０．０４ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 221 [M+H]+
参考例６１　Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
参考例６０で得られた１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－アミン（０．０４３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０３９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．００５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
参考例６２　エチル　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
エチル　１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（０．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）と２，５－ジフルオロピリジン（０．４９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例５６と同様の手法により表題化合物（０．１５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 236 [M+H]+
参考例６３　［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
参考例６２で得られたエチル　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例５７と同様の手法により、表題化合物（８．０ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 194 [M+H]+
参考例６４　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
参考例６３で得られた［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタノール（８．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例５８と同様の手法により、表題化合物（５．３ｇ）を得た（薄褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 192 [M+H]+
参考例６５　５－フルオロ－２－｛３－［（１Ｅ）－２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
参考例６４で得られた１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例５９と同様の手法により、表題化合物（０．１３ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+
参考例６６　１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
参考例６５で得られた５－フルオロ－２－｛３－［（１Ｅ）－２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝ピリジン（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を氷冷下、ＬＡＨ（０．１２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に滴下した。そのまま氷冷中で１時間撹拌後、室温に昇温して１時間撹拌した。反応混合物にＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを加えて反応を停止後、Ｎａ2ＳＯ4を加え、撹拌した。セライト（登録商標）を用いて不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣを用いて精製することにより、表題化合物（０．００６８ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 221 [M+H]+
参考例６７　Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
参考例６６で得られた１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン－２－アミン（０．００６８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．００６９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．００５４ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 428 [M+Na]+
参考例６８　メチル（３Ｓ）－３－｛［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（３Ｓ）－３－アミノブタン酸（０．２０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）－ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に２．０Ｍ　（ジアゾメチル）（トリメチル）シラン－Ｅｔ2Ｏ溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．２６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．０２９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 303 [M+H]+
参考例６９　エチル（３Ｓ）－３－｛エチル［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
参考例６８で得られたメチル（３Ｓ）－３－｛［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタノアート（０．０６７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．０４７ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 345 [M+H]+
参考例７０　（３Ｓ）－３－｛エチル［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
参考例６９で得られたエチル（３Ｓ）－３－｛エチル［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタノアート（０．０４４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２ｍＬ）を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。水層に１Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約１に調整後、ＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）を用いて３回抽出した。得られた有機層をＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（０．０２９ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 317 [M+H]+
参考例７１　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－フルオロベンゾイル）ヒドラジニル］－４－オキソブタン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
参考例７０で得られた（３Ｓ）－３－｛エチル［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタン酸（０．０２８ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾヒドラジド（０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．０２７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z :475 [M+Na]+
参考例７２　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（２．８９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール（１．８６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同様の手法により、表題化合物（０．５４ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 322 [M+H]+
参考例７３　（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
参考例７２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に４Ｍ　ＨＣｌ－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣にクロロホルム、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（０．３４ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 222 [M+H]+
参考例７４　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
参考例７３で得られた（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－アミン（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．１８ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 407 [M+H]+
参考例７５　ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
参考例７２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．２６ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 350 [M+H]+
参考例７６　（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
参考例７５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．２６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７３と同様の手法により、表題化合物（０．１７ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 250 [M+H]+
参考例７７　［（２Ｓ）－１－アジドプロパン－２－イル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（４．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（３．３４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を８０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～０／１００）で精製することにより、表題化合物（１．８ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm : 1.04 - 1.27 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 3.14 - 3.50 (m, 2 H), 3.84 (br. s., 1 H), 4.53 (br. s., 1 H)
参考例７８　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
参考例７７で得られた［（２Ｓ）－１－アジドプロパン－２－イル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／４－メチルピペリジン溶液（５ｍＬ／５ｍＬ）に１－エチニル－４－フルオロベンゼン（０．４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸（０．１４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、セライト（登録商標）を用いて濾過した。濾液に水を加えＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～０／１００）で精製することにより、表題化合物（０．８２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 321 [M+H]+
参考例７９　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
参考例７８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．７９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を参考例７３と同様の手法によりＢｏｃ基を脱離させ、淡黄色油状物を得た。得られた淡黄色油状物と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．５０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．６５ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
参考例８０　（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン　塩酸塩
参考例２５で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（３．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様の手法により、表題化合物（２．５８ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 220 [M+H]+
参考例８１　５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
参考例１３で得られた（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）安息香酸（０．０９９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同手法により、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
参考例８２～８６を参考例８１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
参考例８７　ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
参考例７７で得られた［（２Ｓ）－１－アジドプロパン－２－イル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と２－エチニル－５－フルオロピリジン（０．３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７８と同様の手法により、表題化合物（０．５８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 322 [M+H]+
参考例８８　ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
参考例８７で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．３３ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 350 [M+H]+
参考例８９　（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
参考例８８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．３３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７３と同様の手法により、表題化合物（０．１９ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 250 [M+H]+
参考例９０　５－フルオロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、ジブロモ亜鉛（１．８４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．５９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の水溶液（１６ｍＬ）を１１０℃で１５時間撹拌した。反応溶液に２Ｍ　ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、固体が溶解するまで室温で１時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出した後、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、濾取することにより、表題化合物（１．１７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 166 [M+H]+
参考例９１　ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
参考例５で得られた（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル メタンスルホナート（１．３０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）と参考例９０で得られた５－フルオロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（０．８５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同様の手法により、表題化合物（０．４２ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 345 [M+Na]+
参考例９２　ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
参考例９１で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸（０．４２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．４５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 373 [M+Na]+
参考例９３　（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
参考例９２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７３と同様の手法により、表題化合物（０．３１ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
参考例９４　ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
参考例７８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同様の手法により、表題化合物（０．５４ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 349 [M+H]+
参考例９５　（（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
参考例９４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（０．５４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７３と同様の手法により、表題化合物（０．３９ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+
参考例９６　２－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）と２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（１９．７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水で洗浄しＮａ２ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（２４．３ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 206 [M+H]+
参考例９７　２－［（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－イル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　参考例９６で得られた２－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１６．７ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２１．３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液にクロロ（メトキシ）メタン（８．５２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温まで昇温させて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水で洗浄しＮａ２ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～０／１００）にて精製することにより、表題化合物（９．３ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 250 [M+H]+
参考例９８　（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
参考例９７で得られた２－［（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－イル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（９．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．９５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体を得た。これにクロロホルムを加えて撹拌し、ろ過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（２．３ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 3.01 - 3.54 (m, 6 H) 4.65 (s, 2 H)
参考例９９　Ｎ－［（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　参考例９８で得られた（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－アミン（０．９２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（１．５７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（２．３ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 305 [M+H]+
参考例１００　Ｎ－エチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　参考例９９で得られたＮ－［（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（２．２８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を原料にして、ＥｔＩ（０．９０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を用いて参考例７と同様の手法により、表題化合物（１．３４ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 333 [M+H]+
参考例１０１　安息香酸　（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　ｔｅｒｔ－ブチル [（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル]カルバマート（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２４ｍＬ）に、氷冷下トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（１．６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷したまま４時間半撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水を用いて２回洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去して得られた固体をｈｅｘａｎｅで撹拌洗浄後、ろ取、減圧乾燥することにより表題化合物（３．１１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 302[M+Na]+
参考例１０２　安息香酸　（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　参考例１０１で得られた安息香酸　（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル（１．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を原料にして、ＥｔＩ（０．４８ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を用いて参考例７と同様の手法により、表題化合物（１．５６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 330[M+Na]+
参考例１０３　安息香酸　（２Ｓ）－２－（エチルアミノ）プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　参考例１０２で得られた安息香酸　（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］プロピル（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７３と同様の手法により、表題化合物（０．２０ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 208[M+H]+
参考例１０４　安息香酸　（２Ｓ）－２－｛エチル［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　参考例１０３で得られた安息香酸　（２Ｓ）－２－（エチルアミノ）プロピル（０．３９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．４４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．５６ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+
参考例１０５－１　Ｎ－エチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　参考例１００で得られたＮ－エチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（メトキシメトキシ）プロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（１．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に４Ｍ　ＨＣｌ－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００）にて精製することにより、表題化合物（０．８９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+
参考例１０５－２　Ｎ－エチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
　表題化合物は以下の様にして得ることもできる。
　参考例１０４で得られた安息香酸　（２Ｓ）－２－｛エチル［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］アミノ｝プロピル（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と３Ｍ ＫＯＨ水溶液（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）を室温で１２時間撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ｂｒｉｎｅで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ　ＮＨ　１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８４／１６～０／１００）で精製することにより、表題化合物（０．２９ｇ）を得た（無色油状物）。
参考例１０５－３　Ｎ－エチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
　また、表題化合物は以下の様にして得ることもできる。
（２Ｓ）－２－（エチルアミノ）プロパン－１－オール（０．１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．２５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．３１ｇ）を得た（無色油状物）。
参考例１０６　Ｎ－［（２Ｓ）－１－アジドプロパン－２－イル］－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　参考例１０５で得られたＮ－エチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．５１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．１３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去することにより表題化合物（０．４８ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+
参考例１０７　Ｎ－［（２Ｓ）－１－クロロプロパン－２－イル］－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　参考例１０５で得られたＮ－エチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去したあと得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。そこへＮＨシリカゲル（約１ｇ）を加えて室温で１０分撹拌後、不溶物を濾別後、減圧下溶媒を濃縮することにより表題化合物（０．１１ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 307 [M+H]+
参考例１０８　Ｎ－［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　参考例１０７で得られたＮ－［（２Ｓ）－１－クロロプロパン－２－イル］－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４４と同様の手法により、表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 298 [M+H]+
参考例１０９　（４Ｓ）－２，４－ジメチル－１，３－オキサゾリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（５．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６７ｍＬ）にＭｇＳＯ４（１２．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。得られた懸濁液に９０％アセトアルデヒド水溶液（３．９１ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌後、室温にて一晩撹拌した。反応液をろ過後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（４．０ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 102 [M+H]+
参考例１１０　（２Ｓ）－２－（エチルアミノ）プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　参考例１０９で得られた（４Ｓ）－２，４－ジメチル－１，３－オキサゾリジン（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）にＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で１８時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えてろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏに注ぎ、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（０．６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 104 [M+H]+
実施例１　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例８で得られた（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－アミン 二塩酸塩（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍＬ）に５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＯＨ　２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）およびＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．０２７ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　5.07 min.
MS (ESI pos.) m/z : 434 [M+H]+
実施例２～１７を実施例１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表２－１～２－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
実施例１８　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　参考例１０で得られたＮ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍＬ）に６０％　ＮａＨ（０．０２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液にＥｔＩ（０．０３２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～４０／６０）にて精製することにより、表題化合物（０．０５８ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　4.82 min.
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
実施例１９～３３を実施例１８と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表３－１～３－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
これ以降に示すＬＣＭＳの測定は、すべて条件２で行った。
実施例３４　Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
参考例８１で得られた５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド（０．０２８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に６０％　ＮａＨ（０．００３９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応溶液にＥｔＩ（０．００６４ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応溶液に６０％　ＮａＨ（０．００３９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌後、ＥｔＩ（０．００６４ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）にて精製した。得られた油状物質を凍結乾燥し、表題化合物（０．０１９ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　0.94 min.
MS (ESI pos.) m/z : 449 [M+H]+
実施例３５～４０を実施例３４と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
実施例４１　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
参考例１５で得られたＮ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に６０％　ＮａＨ（０．００９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液に２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．００３６ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応溶液に６０％　ＮａＨ（０．０４４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１８２ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００）にて精製することにより、無色非晶質（０．０６７ｇ）を得た。これをＭｅＯＨ（０．３１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ　ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ溶液（０．０４７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００）にて精製した。得られた油状物にＥｔ2Ｏを加えて固体を析出させ、濾取した。表題化合物（０．０４５ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　0.758 min.
MS (ESI pos.) m/z : 450 [M+H]+
実施例４２～４４を実施例４１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
実施例４５　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
参考例４７で得られた（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（０．０３７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０３２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＨＰＬＣおよびＰＬＣ（ＮＨシリカ　１．０ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて精製した。得られた油状物を凍結乾燥し、表題化合物（０．０２３ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　0.841, 0.925 min.
MS (ESI pos.) m/z : 422 [M+H]+
実施例４６～６１を実施例４５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表６－１～６－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
実施例４７－２　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
　表題化合物は以下の様にして得ることもできる。
参考例１０８で得られたＮ－［（２Ｓ）－１－シアノプロパン－２－イル］－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０９９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（０．０６４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４５と同様の手法により、表題化合物（０．０７０ｇ）を得た（無色油状物）。
実施例６２　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　参考例７４で得られたＮ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０４０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例３４と同様の手法により、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time　0.710 min.
MS (ESI pos.) m/z : 435 [M+H]+
実施例６３を実施例６２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
実施例６４　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　参考例７４で得られたＮ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４１と同様の手法により、表題化合物（０．００８ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
LCMS retention time　0.914 min.
MS (ESI pos.) m/z : 451 [M+H]+
実施例６５　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　参考例７６で得られた（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－アミン（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸（０．０４５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４５と同様の手法により、表題化合物（０．００４２ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　0.500, 0.545 min.
MS (ESI pos.) m/z : 436 [M+H]+
実施例６６～７０を実施例６５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
実施例７１　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　参考例７９で得られたＮ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例３４と同様の手法により、表題化合物（０．０４２ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time　0.989 min.
MS (ESI pos.) m/z : 434 [M+H]+
実施例７２を実施例７１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
実施例７３　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　参考例７９で得られたＮ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４１と同様の手法により、表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　0.823 min.
MS (ESI pos.) m/z : 450 [M+H]+
実施例７４　Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　参考例６１で得られたＮ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例３４と同様の手法により、表題化合物（０．００３ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　1.173 min.
MS (ESI pos.) m/z : 434 [M+H]+
実施例７５を実施例７４と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
実施例７６　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　参考例７１で得られたＮ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－フルオロベンゾイル）ヒドラジニル］－４－オキソブタン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０２６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と３，３，３－トリエチル－１－（メトキシカルボニル）ジアザチアン－３－イウム－１－イド　２，２－ジオキシド（０．０４１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を５０℃で１時間半撹拌した。反応溶液に３，３，３－トリエチル－１－（メトキシカルボニル）ジアザチアン－３－イウム－１－イド　２，２－ジオキシド（０．０４１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で１時間半撹拌した。室温まで放冷後、減圧下溶媒を留去した、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５～０／１００）にて精製した。得られた油状物を凍結乾燥し、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　1.059 min.
MS (ESI pos.) m/z : 435 [M+H]+
実施例７７　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　参考例８９で得られた（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－アミン（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４５と同様の手法により、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　0.374, 0.438 min.
MS (ESI pos.) m/z : 436 [M+H]+
実施例７８～８４を実施例７７と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
実施例８５　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　参考例９３で得られた（２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－アミン（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４５と同様の手法により、表題化合物（０．０３３ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　0.556 min.
MS (ESI pos.) m/z : 436 [M+H]+
実施例８６～８８を実施例８５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
実施例８９～９１を実施例７１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
実施例９２　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　参考例１０６で得られたＮ－［（２Ｓ）－１－アジドプロパン－２－イル］－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０６４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１－クロロ－４－エチニルベンゼン（０．０２８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／４－メチルピペリジン溶液（１．６ｍＬ／０．４ｍＬ）にＣｕＩ（０．００２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸（０．００７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温にて放冷後、０℃で水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ4で乾燥させた。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）にて精製することにより、表題化合物（０．０６５ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　 1.064 min.
MS (ESI pos.) m/z : 450 [M+H]+
実施例９３～９９を実施例９２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
実施例１００　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　参考例１０６で得られたＮ－［（２Ｓ）－１－アジドプロパン－２－イル］－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０４４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とベンジル　４－エチニルフェニル　エーテル（０．０２９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例９２と同様の手法により無色油状物（０．００６ｇ）を得た。これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を用いてろ過後、得られたろ液を減圧下濃縮して表題化合物（０．００４５ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
LCMS retention time　0.784 min.
MS (ESI pos.) m/z : 432 [M+H]+
実施例１０１　Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　実施例９３で得られたＮ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（０．００４ｍｌ、０．０７０ｍｍｏｌ）を原料にして実施例３４と同様の手法により、表題化合物（０．００４ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　 0.964 min.
MS (ESI pos.) m/z : 446 [M+H]+
実施例１０２　Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　参考例８６で得られたＮ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と２－［（１－ブロモプロパン－２－イル）オキシ］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４１と同様の手法により、表題化合物（０．０１９ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　0.981 min.
MS (ESI pos.) m/z : 463 [M+H]+
試験例　（オレキシン拮抗活性の測定）
　試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 280, 976-981, 2001）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(Ｎｕｎｃ)の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ　ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ2の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ　Ｆｌｕｏ－４ＡＭ　エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％　牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍＬ　Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ2にインキュベートした。Ｆｌｕｏ－４ＡＭ　エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
　リガンドであるヒトオレキシン-Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ａｌａ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ａｌａ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。
本発明化合物のＩＣ50値を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
　本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。

Claims (25)

  1. 式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｘ1及びＸ2は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ｙは下記式群（ａ）のいずれかの構造を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい）を示し、
    Ｒ3は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基を示し、
    Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、水酸基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基を示す）
    で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    Ｘ1及びＸ2は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ｙは下記式群（ａ）のいずれかの構造を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい）を示し、
    Ｒ3は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基を示し、
    Ｒ4は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ5は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基を示す）
    で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
  3. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｙが下記式群（ａ１）のいずれかの構造である請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  4. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｒ1が、水素原子、フッ素原子、又はメチル基である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  5. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｒ2が、メチル基、又はエチル基（該エチル基は、水酸基及びメトキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい）である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  6. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｒ4が、フッ素原子である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  7. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｒ5が、水素原子、又はフッ素原子である請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  8. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｒ6が、Ｃ1-3アルキル基である請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  9. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｙが下記式群（ａ２）のいずれかの構造である請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  10. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｙが下記式（ａ３）である請求項１～８のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  11. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｒ2が、エチル基である請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  12. 上記式（Ｉａ）において、
    Ｒ6が、メチル基である請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  13. 上記式（Ｉａ）が、式（ＩＩａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  14. 上記式（Ｉａ）が、式（ＩＩＩａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  15. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、
    Ｘ1及びＸ2は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ｙ1及びＹ2は、いずれか一方が窒素原子、他方がＣＨを示し、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ3は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基を示し、
    Ｒ4は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ5は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基を示す）
    で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
  16. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ1が、水素原子、フッ素原子、又はメチル基である請求項１５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  17. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ2が、メチル基、又はエチル基である請求項１５又は１６いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  18. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ4が、フッ素原子である請求項１５～１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  19. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ5が、水素原子、又はフッ素原子である請求項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  20. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ6が、Ｃ1-3アルキル基である請求項１５～１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  21. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ6が、メチル基である請求項１５～２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  22. 上記式（Ｉ）が、式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表される請求項１５～２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
  23. 請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｒ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    ５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－２－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，６－ジメチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，６－ジメチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    ５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－Ｎ－［２－（メチルスルホニル）エチル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－エチル－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－イル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド。
  24. 請求項１～２３いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  25. 請求項１～２３いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
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MX2014015298A MX2014015298A (es) 2012-06-15 2013-06-13 Derivado de anillo heteroaromatico de alquilo de cadena ramificada.
KR20147035123A KR20150023390A (ko) 2012-06-15 2013-06-13 분지쇄 알킬 헤테로 방향환 유도체
IN10489DEN2014 IN2014DN10489A (ja) 2012-06-15 2013-06-13
RU2015101115A RU2015101115A (ru) 2012-06-15 2013-06-13 Гетероароматическое циклическое производное с алкильной разветвленной цепью
US14/407,326 US20150166523A1 (en) 2012-06-15 2013-06-13 Branched chain alkyl heteroaromatic ring derivative
BR112014031109A BR112014031109A2 (pt) 2012-06-15 2013-06-13 derivado de anel heteroaromático de alquila de cadeia ramificada
JP2014521400A JPWO2013187466A1 (ja) 2012-06-15 2013-06-13 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体
IL236139A IL236139A0 (en) 2012-06-15 2014-12-08 Heteroaromatic ring derivatives with branched alkyls
PH12014502751A PH12014502751A1 (en) 2012-06-15 2014-12-09 Branched chain alkyl heteroaromatic ring derivative
ZA2014/09167A ZA201409167B (en) 2012-06-15 2014-12-12 Branched chain alkyl heteroaromatic ring derivative
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017057717A1 (ja) * 2015-10-02 2017-04-06 大正製薬株式会社 複素芳香環誘導体
WO2017178340A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel n-[(pyridyloxy)propanyl]benzamides
WO2017178339A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel n-[(pyrazinyloxy)propanyl]benzamides
WO2017178338A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel n-[(pyrimidinyloxy)propanyl]benzamides
JP2019503390A (ja) * 2016-01-29 2019-02-07 シー４エックス・ディスカヴァリー・リミテッド 治療用化合物
WO2019025275A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh NOVEL N - [(PYRIMIDINYLAMINO) PROPANYL] -, N - [(PYRIDYLAMINO) PROPANYL] - AND N - [(PYRAZINYLAMINO) PROPANYL] ARYLCARBOXAMIDES
WO2019063605A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh NOVEL N- (2,2-DIFLUOROETHYL) -N - [(PYRIMIDINYLAMINO) PROPANYL] ARYLCARBOXAMIDES
JP2019511546A (ja) * 2016-04-15 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なｎ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびｎ−［（ピリジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド
US11059828B2 (en) 2009-10-23 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-C]pyrroles as orexin receptor modulators
US11241432B2 (en) 2016-03-10 2022-02-08 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106243052B (zh) * 2015-06-09 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 取代的杂环化合物及其制备方法和用途
AU2016295693B2 (en) 2015-07-17 2020-05-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
WO2017178341A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel n-[(pyrimidinylamino)propanyl]-and n [(pyrazinylamino)propanyl]arylcarboxamides
EP3442965B1 (en) * 2016-04-15 2021-05-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel n-[(heteroaryloxy)propanyl]heteroaryl carboxamides
CN106674207B (zh) * 2016-12-09 2019-04-19 广东东阳光药业有限公司 取代的芳基杂芳基化合物及其用途
CN111909044A (zh) * 2019-05-09 2020-11-10 南京爱德程医药科技有限公司 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002559A2 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidine compounds for use as orexin receptor antagonist
WO2008062878A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
JP2010520206A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ビピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2010535769A (ja) * 2007-08-09 2010-11-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト
WO2011051540A1 (en) 2009-10-27 2011-05-05 Orion Corporation Androgen receptor modulating compounds
JP2012505263A (ja) * 2008-10-14 2012-03-01 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド フェネチルアミド誘導体及びそれらのヘテロシクリル類似体
JP2012506376A (ja) * 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換モルホリンオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2012507538A (ja) * 2008-10-30 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2012507539A (ja) * 2008-10-30 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換フェニルカルボキサミド・オレキシン受容体アンタゴニスト
WO2012081692A1 (ja) * 2010-12-17 2012-06-21 大正製薬株式会社 ピラゾール誘導体
WO2012153729A1 (ja) * 2011-05-10 2012-11-15 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522164A (ja) * 2003-04-03 2006-09-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のジアリール置換ピラゾール修飾因子
JP2015131802A (ja) * 2013-12-13 2015-07-23 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002559A2 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidine compounds for use as orexin receptor antagonist
WO2008062878A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
JP2010520206A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ビピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2010535769A (ja) * 2007-08-09 2010-11-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2012505263A (ja) * 2008-10-14 2012-03-01 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド フェネチルアミド誘導体及びそれらのヘテロシクリル類似体
JP2012506376A (ja) * 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換モルホリンオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2012507538A (ja) * 2008-10-30 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2012507539A (ja) * 2008-10-30 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換フェニルカルボキサミド・オレキシン受容体アンタゴニスト
WO2011051540A1 (en) 2009-10-27 2011-05-05 Orion Corporation Androgen receptor modulating compounds
WO2012081692A1 (ja) * 2010-12-17 2012-06-21 大正製薬株式会社 ピラゾール誘導体
WO2012153729A1 (ja) * 2011-05-10 2012-11-15 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環誘導体

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Japanese Pharmacopoeia"
BRISBARE-ROCH C ET AL., NAT. MED., vol. 13, 2007, pages 150 - 155
COX CD ET AL., J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 5320 - 5332
HAGAN JJ ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 96, 1999, pages 10911 - 10916
J. F. W. MCOMIE, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY
J. F.W. MCOMIE, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY
JOHN G ET AL., CHEMMEDCHEM., vol. 5, 2010, pages 1197 - 1214
JOHN GATFIELD ET AL.: "Orexin Receptor Antagonists: A New Concept In CNS Disorders", CHEMMEDCHEM, vol. 5, 2010, pages 1197 - 1214, XP009145815 *
MARCUS JN ET AL., J. COMP. NEUROL., vol. 435, 2001, pages 6 - 25
NAKAMURA T ET AL., BRAIN RES., vol. 873, 2000, pages 181 - 187
See also references of EP2862855A4
SMITH MI ET AL., NEUROSCI. LETT., vol. 341, 2003, pages 256 - 258
SYNLETT, vol. 15, 2003, pages 2428 - 2439
T. W. GREENE; P. G. M. WUTS, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS
TOSHIKATSU OKUMURA ET AL., BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 280, 2001, pages 976 - 981
TRIVEDI JP ET AL., FEBS LETT., vol. 438, 1998, pages 71 - 75
YAMANAKA A ET AL., BIOCHEM. BIOPHYS. RES. COMMUN., vol. 290, 2002, pages 1237 - 1245
ZEITZER JM ET AL., TRENDS PHARMACOL. SCI., vol. 27, 2006, pages 368 - 374
ZHU Y ET AL., J. PHARMACOL. SCI., vol. 92, 2003, pages 259 - 266

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11059828B2 (en) 2009-10-23 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-C]pyrroles as orexin receptor modulators
US11667644B2 (en) 2009-10-23 2023-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
USRE48841E1 (en) 2009-10-23 2021-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
WO2017057717A1 (ja) * 2015-10-02 2017-04-06 大正製薬株式会社 複素芳香環誘導体
JP2019503390A (ja) * 2016-01-29 2019-02-07 シー４エックス・ディスカヴァリー・リミテッド 治療用化合物
US11241432B2 (en) 2016-03-10 2022-02-08 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
WO2017178338A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel n-[(pyrimidinyloxy)propanyl]benzamides
JP2019511546A (ja) * 2016-04-15 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なｎ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−およびｎ−［（ピリジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド
WO2017178339A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel n-[(pyrazinyloxy)propanyl]benzamides
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