WO2013157034A1 - 皮膚外用剤調製用組成物 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a two-part skin external preparation preparation composition for preparing an effervescent skin external preparation obtained by mixing the first agent and the second agent.
  • mucocutaneous diseases or mucocutaneous disorders such as skin grafts, flaps, etc. Engraftment failure; dental diseases such as gingivitis, alveolar pyorrhea, denture ulcers, blackened gingiva, stomatitis; obstructive thromboangiitis, obstructive arteriosclerosis, diabetic peripheral circulation disorder, peripheral circulation such as varicose veins Skin ulcers and cold sensations due to disability, numbness; rheumatoid arthritis, cervical shoulder arm syndrome, muscle pain, Musculoskeletal diseases such as nodal pain and low back pain; Nervous system diseases such as neuralgia, polyneuritis, SMON's disease; psoriasis, chicken eye, octopus, ichthyosis, palmokeratosis, lichen, rash etc.
  • dental diseases such as gingivitis, alveolar pyorrhea, denture ulcers, blackened gingiva, stomatitis;
  • Abnormal keratosis Abnormal keratosis; medical effects such as acne vulgaris, impetigo, folliculitis, hemorrhoids, sputum, cellulitis, pyoderma, purulent eczema and other purulent skin diseases; Recurrent hair after hair suppression (dead hair treatment), freckles, rough skin, dull skin, skin tension and skin gloss, cosmetic effects on skin and hair such as improvement in hair gloss, and partial obesity There are reports that it has an effect on resolution.
  • Patent Documents 1 to 7 a carbon dioxide transdermal supply method using an effervescent skin external preparation has been proposed (for example, Patent Documents 1 to 7).
  • the foamable external preparation for skin described in Patent Documents 1 to 7 is prepared by mixing a viscous second composition (first agent) with a second agent that is a granular material.
  • the carbonate contained in one of the first agent and the second agent reacts with the acidic substance contained in the other, and the skin external preparation that is the mixture produces carbonic acid. Gas will be generated.
  • the prepared external preparation for skin is applied to a desired position of the body in order to absorb the generated carbon dioxide gas into the body.
  • the application of the external preparation for skin may be performed, for example, on a portion that is not parallel to the ground, depending on the difference in the application location, the posture when applied, and the like. For example, when the user himself / herself is sitting on a chair and wants to absorb carbon dioxide in the cheek, the external preparation for skin is applied to the cheek that is substantially perpendicular to the ground, and in addition, the condition remains for a certain period of time ( For example 10-20 minutes). Therefore, the skin external preparation is required to have little dripping. On the other hand, in order to obtain sufficient medical effects, cosmetic effects, etc., the external preparation for skin may absorb carbon dioxide in the body in a more uniform state throughout the applied site. Desired.
  • the present invention has been made on the basis of such circumstances, can suppress dripping, can absorb carbon dioxide more uniformly within the range applied than before, and is easy to remove after use. It aims at providing the composition for skin external preparation preparation which can prepare a skin external preparation.
  • the present inventor used a predetermined proportion of sodium stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sulfonate, stearoxy hydroxypropyl methyl cellulose, and carbonate as a component for constituting the first agent of the external preparation for skin. It is found that it is possible to suppress anyone, absorb carbon dioxide more uniformly within the applied range than before, and more easily remove the external preparation for skin after use. It came to.
  • a two-part composition for preparing a skin external preparation for preparing a foamable skin external preparation that is applied to the skin and percutaneously absorbs the generated carbon dioxide gas into the body
  • a first agent which is a gel-like aqueous composition comprising sodium stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sulfonate, stearoxy hydroxypropyl methyl cellulose and carbonate
  • a second agent that is a granular material containing an acidic substance that generates carbon dioxide by acting as an acid on the carbonate when mixed with the first agent
  • the ratio of sodium stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sulfonate is 0.5 to 2% by mass with respect to the entire first agent, and the ratio of stearoxy hydroxypropyl methyl cellulose is 0.5 to 2 with respect to the entire first agent.
  • the composition for external preparation of skin wherein the composition is 2% by mass and the proportion of the carbonate is 0.5 to 5% by mass with respect to the entire first agent
  • the skin external preparation which can suppress dripping can absorb carbon dioxide more uniformly within the range applied conventionally, and can prepare the skin external preparation which is easy to remove after use.
  • a composition for preparation can be provided.
  • the composition for preparing an external preparation for skin is applied to the skin and is used to prepare an effervescent skin external preparation that supplies the generated carbon dioxide percutaneously into the body.
  • It is a composition comprising a gel-like first agent and a second agent that is a granular material mixed with the first agent for use.
  • the carbonate contained in the 1st agent and the acidic substance contained in the 2nd agent react, and carbon dioxide (carbon dioxide) is generated. Accordingly, carbon dioxide gas is generated (released) from the mixture (skin external preparation) obtained by mixing the first agent and the second agent, and exhibits foaming properties.
  • the first agent is a gel-like aqueous composition, and contains sodium stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sulfonate (Na stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sulfonate), stearoxy hydroxypropyl methyl cellulose and carbonate.
  • the aqueous composition refers to a composition containing water.
  • the content ratio of water is not particularly limited and can be appropriately set by those skilled in the art. For example, it can be 80 to 95% by mass with respect to the entire first agent.
  • the ratio of sodium stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sulfonate is 0.5 to 2% by mass with respect to the entire first agent.
  • the ratio of stearoxyhydroxypropyl methylcellulose is 0.5 to 2% by mass with respect to the entire first agent.
  • the proportion of carbonate is 0.5 to 5% by mass (preferably 1 to 5% by mass) with respect to the entire first agent.
  • the prepared external preparation for skin can be prevented from dripping and can be easily removed by washing away.
  • the first agent of the second agent can be easily mixed, and the reaction between the carbonate and the acidic substance can be advanced more quickly. Therefore, when the skin external preparation is applied to the skin, Carbon dioxide can be absorbed into the body in a uniform state.
  • the carbon dioxide gas can be supplied more uniformly, and the color stability and low temperature stability of the first agent can be improved.
  • the carbonate is not particularly limited as long as it reacts with an acidic substance to generate carbon dioxide when the second agent is mixed with the first agent, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • carbonates ammonium carbonate, ammonium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sesquipotassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium sesquicarbonate, lithium carbonate, lithium bicarbonate, lithium sesquicarbonate, cesium carbonate
  • carbonate Examples include cesium hydrogen, cesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate hydroxide, barium carbonate, or a mixture thereof.
  • the first agent may contain other components in an amount of 100% by mass in addition to water, sodium stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sulfonate, stearoxy hydroxypropyl methyl cellulose, and carbonate.
  • Other components include, for example, humectants such as 1,3-butylene glycol (1,3-B) and pentylene glycol, preservatives such as phenoxyethanol, fragrances, pigments, surfactants, oils, alcohols , Antioxidants, sequestering agents, anti-coloring agents, UV absorbers / scatterers, vitamins, amino acids, charcoal, mud, ocher, kaolin, gypsum and other natural inorganic components, plant extracts, astaxanthin, peptides, coenzymes Q10, polyphenols, hyaluronic acid Na, hyaluronic acid derivatives, placenta extract and other animal and fish extracts, seaweed extract, protein hydrolysates, arbutin, koji
  • the 2nd agent which is a granular material concerning the composition for preparation of this embodiment contains an acidic substance, and is mixed with the 1st agent in business.
  • the acidic substance means a substance that acts as an acid with respect to the carbonate contained in the first agent when mixed with the first agent, and reacts with the carbonate to generate carbon dioxide. Generate.
  • the acidic substance contained in the second agent one or more selected from the group consisting of organic acids or inorganic acids can be used.
  • organic acids include oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid and other dicarboxylic acids, glutamic acid, aspartic acid, and the like.
  • Acidic amino acids such as glycolic acid, malic acid, tartaric acid, itatartaric acid, citric acid, isocitric acid, lactic acid, hydroxyacrylic acid, ⁇ -oxybutyric acid, glyceric acid, tartronic acid, salicylic acid, gallic acid, tropic acid, ascorbic acid,
  • Examples include oxyacids such as gluconic acid.
  • Examples of the inorganic acid include phosphoric acid, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium sulfite, potassium sulfite, sodium pyrosulfite, potassium pyrosulfite, acidic sodium hexametaphosphate, acidic potassium hexametaphosphate, acidic pyrolin.
  • Examples include sodium acid, potassium acid pyrophosphate, and sulfamic acid.
  • the acidic substance is at least one selected from the group consisting of citric acid, malic acid, succinic acid, and ascorbic acid
  • the proportion of the acidic substance contained in the second agent is carbonate. It is preferable that it is at least 10 mol% with respect to the number of moles. Thereby, when not satisfy
  • the amount of the acidic substance contained in the second agent is not particularly limited, and can be set as appropriate by those skilled in the art.
  • the dosage form of the second agent is not particularly limited as long as it is a granular material, and can be, for example, a granule, a fine granule, a powder, or the like.
  • the particle size is not particularly limited, and can be appropriately set by those skilled in the art.
  • about the 2nd agent it can be comprised only with an acidic substance, and can also be comprised with the other component of the quantity made into an acidic substance and 100 mass%. Although it does not specifically limit about the other component which can be mix
  • a 2nd agent it does not specifically limit about the preparation method of a 2nd agent, According to the property and formulation of a mixing component, it can set suitably. Examples thereof include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, a dry crushing granulation method, a wet crushing granulation method, and an extrusion granulation method.
  • the 1st agent which is a gel-like aqueous composition, and the 2nd agent which is a granular material are preserve
  • the first agent and the second agent are preferably stored in a sealed state. Those skilled in the art can appropriately set the shape and material of the storage container for the first agent and the second agent.
  • the mixing ratio of the first agent and the second agent at the time of preparation of the external preparation for skin is not particularly limited, the ratio between the carbonate contained in the first agent and the acidic substance contained in the second agent, the application location, the purpose of use, etc.
  • the amount may be 10 to 100 parts by mass of the first agent with respect to 1 part by mass of the second agent.
  • the thickness when applying the obtained external preparation for skin, the time for maintaining the application, the use interval and the like can be appropriately set. Examples of the site where the external preparation for skin is applied include cheeks, feet, shoulders, chest, abdomen and the like.
  • the mixing method of the first agent and the second agent is not particularly limited, and for example, the first agent and the second agent may be placed in a suitable container such as glass or plastic and mixed in the container. . Further, they may be mixed on the palm of the hand or fingertips, or may be mixed using a spatula or the like. Therefore, it is possible to configure a carbon dioxide transdermal supply kit including the first agent and the second agent and a device to be combined as necessary. Examples of the device to be combined as needed include a device for mixing the first agent and the second agent, and a device for applying the prepared skin external preparation to the skin.
  • the composition for preparation capable of preparing a skin external preparation that has little dripping can be absorbed in a more uniform state within the range where carbon dioxide gas is applied, and can be easily removed after use. Things can be provided. Effects of transcutaneous supply of carbon dioxide include athlete's foot, insect bites, atopic dermatitis, monetary eczema, dry skin, seborrheic eczema, hives, urticaria, housewife eczema, acne vulgaris, pus Skin mucosal diseases such as rash, folliculitis, hemorrhoids, erosion, cellulitis, pyoderma, psoriasis, ichthyosis, palmokeratosis, lichen, rash, wound, burn, crack, erosion, cryoid Or cutaneous mucosal damage such as itch, wound, wound, burn, stomatitis, stomatitis, skin ulcer, crack, erosion, frost
  • Nervous system diseases such as neuralgia, polyneuritis, Smon's disease; Abnormal keratosis such as psoriasis, chicken eye, octopus, ichthyosis, palmokeratosis, lichen, rash; vulgaris Medical effects such as acne, impetigo, folliculitis, hemorrhoids, acne, cellulitis, pyoderma, purulent eczema and other purulent skin diseases; and suppression of recurrent hair after hair removal ( There are reports of cosmetic effects on skin and hair, such as unwanted hair treatment, freckles, rough skin, dull skin, skin tension and skin luster, and hair luster, and effects on relieving partial obesity.
  • the skin external preparation prepared from the preparation composition according to the present embodiment can absorb carbon dioxide gas in a more uniform state as described above, these symptoms are more than the conventional foaming skin external preparation. Can be expected to improve further. Furthermore, the 1st agent which concerns on the preparation composition of this embodiment is excellent also in the color stability of low temperature, and low temperature stability compared with the gel-like aqueous composition contained in the conventional preparation composition. Yes. Therefore, according to this embodiment, the composition for skin external preparation preparation which has high commercial value can be provided.
  • composition for preparing a skin external preparation of the present invention is not limited to the form described in the examples.
  • a first agent according to Examples and Comparative Examples was prepared with the composition shown in FIGS. Specifically, after stearoxy PG hydroxyethyl cellulose sodium and stearoxy hydroxypropyl methyl cellulose were wetted with 1.3BG and pentylene glycol, they were gradually added and dissolved in purified water heated to 80 ° C or higher with stirring. After cooling to 40 ° C. and adding a 10% strength by weight aqueous sodium bicarbonate solution, degassing was performed to obtain the first agent.
  • Citric acid was used as the second agent for Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 7 as the second agent.
  • a mixture of citric acid and ascorbic acid (mixing ratio was 1: 1) was used as the second agent.
  • ascorbic acid was used as the second agent.
  • a mixture of citric acid and succinic acid (mixing ratio was 1: 1) was used as the second agent.
  • citric acid fine granules were used.
  • the shape of the granulated product was 0.5 to 1 mm in diameter and 1 to 2 mm in length.
  • Ascorbic acid in Example 8 was a fine-grained product.
  • the shape of the granulated product was 0.5 to 1 mm in diameter and 1 to 2 mm in length.
  • Example 5 For Examples and Comparative Examples except Example 5 and Example 6, the first agent (25 g) and the second agent (2.0 g) were mixed to prepare a skin external preparation. Moreover, about Example 5, it measured so that the ratio of a citric acid might be 10 mol% with respect to the number-of-moles of sodium hydrogencarbonate. Moreover, about Example 6, it measured so that the ratio of a citric acid might be 8 mol% with respect to the number-of-moles of sodium hydrogencarbonate.
  • Example 13 Furthermore, in order to prepare the skin external preparation of Example 13 described in Japanese Patent No. 483725 and an aqueous composition for preparing the skin external preparation, the external skin preparation of Example 7 described in Japanese Patent No. 4130181, and the external preparation of the skin. Aqueous compositions were also used for comparative studies.
  • the external preparation for skin and aqueous composition according to Example 13 described in Japanese Patent No. 4832725 are the same as Comparative Example 8 and the external preparation for skin according to Example 7 described in Japanese Patent No. 4130181 and an aqueous composition. Is referred to as Comparative Example 9.
  • the skin preparations for external use according to Examples and Comparative Examples were compared and examined by sensory evaluation. Specifically, the external preparation for skin obtained by Examples and Comparative Examples (total amount of one and two mixed agents) was applied to the face (cheek) of the panel so as to have a substantially uniform thickness. After 5 minutes, the dripping property, the redness uniformity in the applied skin (blood flow promoting effect), and the ease of removal after use (feel after washing) were evaluated in each of the following four criteria.
  • Dripping A No dripping.
  • B Slightly dripping but no problem in use.
  • C There is a problem in using the liquid slightly.
  • D There is a problem in using the liquid.
  • Sensation after washing A: After washing, it is a refreshing sensation. B: Slight sliminess is felt, but there is no problem. C: There is a problem because it feels slightly slimy. D: There is a problem with the remaining stickiness.
  • the first agent was stored at 50 ° C. for one week, and the color stability was evaluated based on the following criteria based on the following four criteria. The evaluation was performed in two stages according to the criteria.
  • Color stability of first agent A No change in color. B: There is no problem with slight color change. C: There is a problem with slight color change. D: There is a problem with a significant change in color tone.
  • the results are shown in FIG. 1 and FIG.
  • the external preparation for skin obtained from the composition for preparation of Examples was able to suppress dripping and all of the panelists were able to absorb carbon dioxide more uniformly within the range applied than before, and removed after use.
  • the skin external preparations according to Comparative Examples 1 to 5 were inferior in dripping property than the skin external preparations according to Comparative Examples 8 and 9 which are conventional skin external preparations.
  • the viscosity of the component contained in the first agent was high, and it took time to uniformly mix the components in the production of the first agent. All the external preparations for skin according to the examples were free from dripping and easy to use.

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Abstract

【課題】液だれを抑制できるとともに従来よりもより均一に炭酸ガスを吸収させることができ、使用後の除去も容易である皮膚外用剤を調製可能である、皮膚外用剤調製用組成物を提供する。 【解決手段】発生する炭酸ガスを経皮吸収させる発泡性の皮膚外用剤を調製するための組成物であって、ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース及び炭酸塩を含むジェル状の水性組成物である第１剤と、炭酸塩に対して酸として作用し、二酸化炭素を生成させる酸性物質を含む粒状物である第２剤と、を備え、各成分の第１剤に対する割合が、ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウムは０．５～２質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースは０．５～２質量％、炭酸塩は０．５～５質量％である組成物。

Description

皮膚外用剤調製用組成物
　本発明は、第１剤と第２剤との用事における混合により得られる発泡性の皮膚外用剤を調製するための、２剤型の皮膚外用剤調製用組成物に関する。
　皮膚を介して炭酸ガス（二酸化炭素）が吸収されると皮下組織や筋肉において血行が促進され、新陳代謝が活発化することが知られている。そして、炭酸ガス経皮吸収による新陳代謝の活発化により、例えば、水虫、虫さされ、アトピー性皮膚炎、貨幣状湿疹、乾皮症、脂漏性湿疹、蕁麻疹、痒疹、主婦湿疹、尋常性ざ瘡、膿痂疹、毛包炎、癰、せつ、蜂窩織炎、膿皮症、乾癬、魚鱗癬、掌蹠角化症、苔癬、粃糠疹、創傷、熱傷、き裂、びらん、凍瘡などの皮膚粘膜疾患もしくは皮膚粘膜障害に伴う痒み、褥創、創傷、熱傷、口角炎、口内炎、皮膚潰瘍、き裂、びらん、凍瘡、壊疽等の皮膚粘膜損傷；移植皮膚片、皮弁などの生着不全；歯肉炎、歯槽膿漏、義歯性潰瘍、黒色化歯肉、口内炎等の歯科疾患；閉塞性血栓血管炎、閉塞性動脈硬化症、糖尿病性末梢循環障害、下肢静脈瘤等の末梢循環障害に基づく皮膚潰瘍や冷感、しびれ感；慢性関節リウマチ、頸肩腕症候群、筋肉痛、関節痛、腰痛症等の筋骨格系疾患；神経痛、多発性神経炎、スモン病等の神経系疾患；乾癬、鶏眼、たこ、魚鱗癬、掌蹠角化症、苔癬、粃糠疹等の角化異常症；尋常性ざ瘡、膿痂疹、毛包炎、癰、せつ、蜂窩織炎、膿皮症、化膿性湿疹等の化膿性皮膚疾患；などの改善といった医療的効果や、除毛後の再発毛抑制（むだ毛処理）、そばかす、肌荒れ、肌のくすみ、肌の張りや肌の艶の衰え、髪の艶の衰えの改善といった皮膚や毛髪に対する美容的効果、さらに部分肥満の解消に対する効果があるとの報告がある。
　そのため、従来から様々な炭酸ガスの経皮供給方法が考案されており、このうち、炭酸泉に浸かるなどよりも手軽に施術でき、また、所望される位置に炭酸ガスが効率よく吸収されるようにすることもできる方法として、発泡性の皮膚外用剤を用いた炭酸ガス経皮供給方法が提案されている（例えば特許文献１～７）。
　特許文献１～７に記載の発泡性の皮膚外用剤は、粘性を有する水性組成物（第１剤）に粒状物である第２剤が混合されることにより用事調製される。第１剤と第２剤との混合により、第１剤と第２剤のいずれか一方に含まれる炭酸塩と他方に含まれる酸性物質とが反応して、混合物である皮膚外用剤からは炭酸ガスが発生するようになる。調製された皮膚外用剤は、発生する炭酸ガスを体内に吸収させるために、体の所望される位置に塗布される。
特許４１３０１８１号 特許４２４８８７８号 特許４５８９４３２号 特許４８２３２９６号 特開２０１０－１８９４１６号公報 特許４６５９９８０号 特許４８３２７２５号
　皮膚外用剤の塗布は、塗布箇所の違いや塗布されるときの姿勢等にも応じて、例えば地面に対して平行でない箇所にも行われることがある。例えば使用者自身が椅子に座った状態で頬に炭酸ガスを吸収させようとする場合には、皮膚外用剤は地面に対して略垂直である頬に塗布され、加えてその状態が一定時間（例えば１０～２０分）にわたって維持される。よって、皮膚外用剤には液だれが少ないことが求められる。
　一方で皮膚外用剤には、十分な医療的効果や美容的効果等を得ることができるようにするために、塗布された箇所全体でより均一な状態で体内に炭酸ガスが吸収されることも求められる。ここで、従来の皮膚外用剤調製用組成物については、液だれを抑制するためにジェル状である第１剤の粘性を高め過ぎると、第１剤への第２剤の混合及び溶解が不十分となる場合があった。そのため、炭酸塩と酸との反応が不十分となって二酸化炭素が十分に発生しなかったり、混合に時間がかかって発生した二酸化炭素の多くが空気中に発散してしまったりして、皮膚外用剤を塗布しても塗布した部分の一部においては十分な量の二酸化炭素が供給されず、その結果、炭酸ガスの吸収が塗布した範囲内で不均一な状態となることがあった。
　すなわち、従来の皮膚外用剤調製用組成物については、液だれ抑制と体内への均一な状態での炭酸ガス吸収との両立が容易でなかった。加えて、使用後の皮膚外用剤については、皮膚に直接触れる態様で使用されることから、皮膚から容易に除去できることが好ましい。
　本発明はこのような事情に基づきなされたものであり、液だれを抑制できるとともに従来よりも塗布した範囲内でより均一に炭酸ガスを吸収させることができ、さらに使用後の除去も容易である皮膚外用剤を調製可能である、皮膚外用剤調製用組成物を提供することを目的とする。
目的を解決するための手段
　本発明者は鋭意研究の結果、皮膚外用剤の第１剤を構成するための成分として所定の割合のステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び炭酸塩を用いることで、液だれを抑制できるとともに、従来よりも塗布した範囲内でより均一に炭酸ガスを吸収させることができ、しかも使用後の皮膚外用剤の除去をより容易に行うことができることを見出し、本発明を成すに至った。
　本発明の一態様は、
　皮膚に塗布され、発生する炭酸ガスを体内に経皮吸収させる発泡性の皮膚外用剤を調製するための、2剤式の皮膚外用剤調製用組成物であって、
　ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース及び炭酸塩を含むジェル状の水性組成物である第１剤と、
　前記第１剤に混合されたときに前記炭酸塩に対して酸として作用することにより二酸化炭素を生成させる酸性物質を含む粒状物である第２剤と、を備え、
　前記ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウムの割合が前記第１剤全体に対して０．５～２質量％であり、前記ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合が前記第１剤全体に対して０．５～２質量％であり、前記炭酸塩の割合が前記第１剤全体に対して０．５～５質量％である皮膚外用剤調製用組成物である。
　本発明によれば、液だれを抑制できるとともに従来よりも塗布した範囲内でより均一に炭酸ガスを吸収させることができ、使用後の除去も容易である皮膚外用剤を調製できる、皮膚外用剤調製用組成物を提供することができる。
実施例と比較例の皮膚外用剤調製用組成物に含まれる第１剤と第２剤の組成、得られた皮膚外用剤及び第１剤に対する評価を示す表である。 実施例と比較例の皮膚外用剤調製用組成物に含まれる第１剤と第２剤の組成、得られた皮膚外用剤及び第１剤に対する評価を示す表である。
　以下、本発明の実施形態の1つについて詳細に説明する。
　本実施形態の皮膚外用剤調製用組成物（以下、単に調製用組成物とも称す）は、皮膚に塗布され、発生する炭酸ガスを体内に経皮供給する発泡性の皮膚外用剤を調製するための組成物であり、ジェル状の第１剤と、用事において第１剤に混合される粒状物である第２剤とを含んで構成される。第１剤と第２剤とが混合されると、第１剤に含まれる炭酸塩と第２剤に含まれる酸性物質とが反応し、炭酸ガス（二酸化炭素）が生成される。これにより、第１剤と第２剤との混合から得られる混合物（皮膚外用剤）からは炭酸ガスが発生（放出）するようになり、発泡性を呈するようになる。
　まず、本実施形態の調製用組成物に係る第１剤と第２剤について説明する。
　第１剤は、ジェル状の水性組成物であり、ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム（ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸Na）、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース及び炭酸塩を含む。
　本明細書において、水性組成物は、水を含む組成物をいう。なお、水の含有割合については特に限定されず、当業者が適宜設定することができるが、例えば、第１剤全体に対して８０～９５質量％とすることができる。
　ここで、第１剤に関し、ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウムの割合は、第１剤全体に対して０．５～２質量％である。また、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合は、第１剤全体に対して０．５～２質量％である。そして、炭酸塩の割合は、第１剤全体に対して０．５～５質量％（好ましくは１～５質量％）である。
　ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウムを第１剤全体に対して０．５～２質量％、及びステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースを第１剤全体に対して０．５～２質量％の割合で含有することで、調製された皮膚外用剤は液だれが抑えられ、また、洗い流すことなどにより容易に除去することができる。さらに、第２剤の第１剤の混合も容易に行うことができ、より速やかに炭酸塩と酸性物質との反応を進行させることができるので、皮膚外用剤を皮膚に塗布したときに、より均一な状態で炭酸ガスを体内に吸収させることができる。
　さらにまた、当該割合のステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム、当該割合のステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースとともに第１剤全体に対して０．５～５質量％である炭酸塩を含有することで、体内への炭酸ガス供給をより均一に行うことができるほか、第１剤の経日の色調安定性及び低温安定性も改善することができる。
　炭酸塩としては、第２剤が第１剤に混合されたときに酸性物質と反応して二酸化炭素を発生するものであれば特に限定されず、当業者が適宜選択することができる。例えば、炭酸塩として、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、セスキ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、セスキ炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、セスキ炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水酸化マグネシウム、炭酸バリウム、またはこれらの混合物が挙げられる。
　また、第１剤には、水、ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭酸塩に加えて、１００質量％とする量の他の成分を含んでもよい。
　他の成分としては、例えば、１，３－ブチレングリコール（１，３－Ｂ）やペンチレングリコール等の保湿剤、フェノキシエタノール等の防腐剤のほか、香料、色素、界面活性剤、油分、アルコール類、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、着色防止剤、紫外線吸収・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、炭、泥・黄土・カオリン・石膏等の天然無機成分、植物エキス、アスタキサンチン、ペプチド類、コエンザイムQ10、ポリフェノール類、ヒアルロン酸Na、ヒアルロン酸誘導体、プラセンタエキス等の動物・魚類からの抽出物、海藻エキス、タンパク加水分解物、アルブチン、コウジ酸、栄養剤、抗炎症剤、血管拡張剤、ホルモン剤、収斂剤、抗ヒスタミン剤、殺菌剤、皮脂抑制剤、角質剥離・溶解剤、抗脂漏剤、鎮痒剤などを配合できる。
　第１剤は、ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウムと、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースと、炭酸塩と、水と、その他必要に応じて加えられる成分とを公知の方法に従い混合して製造することができる。
　本実施形態の調製用組成物に係る粒状物である第２剤は、酸性物質を含み、用事において第１剤と混合される。本明細書において、酸性物質とは、第１剤に混合されたときに第１剤中に含まれている炭酸塩に対して酸として作用する物質をいい、炭酸塩と反応して二酸化炭素を生成させる。
　第２剤に含まれる酸性物質としては、有機酸または無機酸からなる群の中から選ばれる１種以上を用いることができる。このうち、有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等のジカルボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、イタ酒石酸、クエン酸、イソクエン酸、乳酸、ヒドロキシアクリル酸、α－オキシ酪酸、グリセリン酸、タルトロン酸、サリチル酸、没食子酸、トロパ酸、アスコルビン酸、グルコン酸等のオキシ酸が挙げられる。
　また、無機酸としては、例えばリン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、酸性へキサメタリン酸ナトリウム、酸性ヘキサメタリン酸カリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、酸性ピロリン酸カリウム、スルファミン酸が挙げられる。
　ここで、本実施形態においては、酸性物質が、クエン酸，リンゴ酸，コハク酸，及びアスコルビン酸からなる群から少なくとも１種選択され、且つ、第２剤に含まれる酸性物質の割合が炭酸塩のモル数に対して少なくとも１０モル％であることが好ましい。これにより、当該要件を満たさない場合、例えば第２剤に含有されるクエン酸の割合が炭酸塩に対して１０モル％未満である場合と比較して、より均一な状態で炭酸ガスを吸収させることができる。
　なお、第２剤に含有される酸性物質の量は特に限定されず、当業者が適宜設定することができる。
　第２剤の剤形については粒状物である限り特に限定されず、例えば、顆粒、細粒、粉末などとすることができる。粒径についても特に限定されず、当業者が適宜設定できる。また、第２剤については、酸性物質のみにより構成することができるほか、酸性物質と１００質量％とする量の他の成分とにより構成することもできる。第２剤に配合可能な他の成分については特に限定されないが、例えば、増粘剤、水溶性分散剤、結合剤等を挙げることができる。
　第２剤の調製方法については特に限定されず、配合成分の性質や剤形に応じて適宜設定することができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、乾式破砕造粒法、湿式破砕造粒法、押し出し造粒法などを挙げることができる。
　本実施形態において、ジェル状の水性組成物である第１剤と粒状物である第２剤とは接触しない状態で保存され、用事において第１剤と第２剤とを混合して使用される。
  第１剤と第２剤はそれぞれが密閉状態で保存されることが好ましい。第１剤及び第２剤の保存容器の形状や材質は、当業者が適宜設定することができる。
　皮膚外用剤調製時における第１剤と第２剤との混合割合は特に限定されず、第１剤に含まれる炭酸塩と第２剤に含まれる酸性物質との比率、塗布箇所や使用目的等に応じて適宜設定できるが、例えば、第２剤１質量部に対し第1剤１０～１００質量部とすることができる。
　さらにまた、得られる皮膚外用剤を塗布するときの厚さ、塗布を維持する時間、使用間隔等も適宜設定することができる。
　皮膚外用剤の塗布箇所としては、例えば、頬、足、肩、胸、腹部などを例示できる。
　第１剤と第２剤との混合方法についても特に限定されず、例えば、ガラスやプラスチックなどの適当な容器中に第１剤と第２剤を入れ、容器内で混合するなどしてもよい。また、手のひらの上や指先などで混合したり、へらなどを用いて混合してもよい。
　したがって、第１剤及び第２剤と、必要に応じて組み合わされる器具とを含む、炭酸ガス経皮供給用キットを構成することもできる。必要に応じて組み合わされる器具としては、第１剤と第２剤との混合用器具や、調製された皮膚外用剤を皮膚に塗布するための器具を挙げることができる。
　以上、本実施形態によれば、液だれが少なく、炭酸ガスを塗布した範囲内でより均一な状態で吸収させることができ、使用後の除去も容易である皮膚外用剤を調製できる調製用組成物を提供することができる。
　炭酸ガスの経皮供給による効果としては、水虫、虫さされ、アトピー性皮膚炎、貨幣状湿疹、乾皮症、脂漏性湿疹、蕁麻疹、痒疹、主婦湿疹、尋常性ざ瘡、膿痂疹、毛包炎、癰、せつ、蜂窩織炎、膿皮症、乾癬、魚鱗癬、掌蹠角化症、苔癬、粃糠疹、創傷、熱傷、き裂、びらん、凍瘡などの皮膚粘膜疾患もしくは皮膚粘膜障害に伴う痒み、褥創、創傷、熱傷、口角炎、口内炎、皮膚潰瘍、き裂、びらん、凍瘡、壊疽などの皮膚粘膜損傷；移植皮膚片、皮弁などの生着不全；歯肉炎、歯槽膿漏、義歯性潰瘍、黒色化歯肉、口内炎などの歯科疾患；閉塞性血栓血管炎、閉塞性動脈硬化症、糖尿病性末梢循環障害、下肢静脈瘤などの末梢循環障害に基づく皮膚潰瘍や冷感、しびれ感；慢性関節リウマチ、頸肩腕症候群、筋肉痛、関節痛、腰痛症などの筋骨格系疾患；神経痛、多発性神経炎、スモン病などの神経系疾患；乾癬、鶏眼、たこ、魚鱗癬、掌蹠角化症、苔癬、粃糠疹などの角化異常症；尋常性ざ瘡、膿痂疹、毛包炎、癰、せつ、蜂窩織炎、膿皮症、化膿性湿疹などの化膿性皮膚疾患；などの改善といった医療的効果や、除毛後の再発毛抑制（むだ毛処理）、そばかす、肌荒れ、肌のくすみ、肌の張りや肌の艶の衰え、髪の艶の衰えといった皮膚や毛髪に対する美容的効果や部分肥満の解消に対する効果等が報告されている。本実施形態に係る調製用組成物から調製される皮膚外用剤は、上述のとおり、より均一な状態で炭酸ガスを吸収させることができるので、これらの症状について、従来の発泡性皮膚外用剤よりもさらなる改善ができることも期待できる。
　さらに、本実施形態の調製用組成物に係る第１剤は、従来の調製用組成物に含まれるジェル状水性組成物と比較して、経日の色調安定性及び低温安定性にも優れている。
　よって本実施形態によれば、高い商品価値を有している皮膚外用剤調製用組成物を提供することができる。
　以下実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の皮膚外用剤調製用組成物は実施例記載の形態のみに限られるものではない。
　第１剤の調製
　図１及び図２に示す組成で、実施例及び比較例に係る第１剤を調製した。具体的には、ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム及びステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースを1.3BG及びペンチレングリコールで湿潤させた後、８０℃以上に加温した精製水に撹拌しながら徐々に加えて溶解させた後４０℃まで冷却し、１０質量％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、脱泡を行い第１剤を得た。
　第２剤の調製
　第２剤として、実施例１～６、比較例１～７については、クエン酸を第２剤として用いた。実施例７は、クエン酸とアスコルビン酸の混合物（混合比率は１：１）を第２剤として用いた。実施例８は、アスコルビン酸を第２剤として用いた。実施例９は、クエン酸とコハク酸の混合物（混合比率は１：１）を第２剤として用いた。
　なお、実施例１～６、比較例１～７については、クエン酸の細粒品を用いた。
　　実施例７は、クエン酸とアスコルビン酸を水とエタノールの混合液（水：エタノール＝１：１）を用いて混合湿潤させた後、押し出し造粒・乾燥したものを用いた。造粒物の形状は、直径０．５～１ｍｍ、長さ１～２ｍｍであった。
　　実施例８のアスコルビン酸は細粒品を用いた。
　　実施例９は、クエン酸とコハク酸を水とエタノールの混合液（水：エタノール＝１：１）を用いて混合湿潤させた後、押し出し造粒・乾燥したものを用いた。造粒物の形状は、直径０．５～１ｍｍ，長さ１～２ｍｍであった。
　実施例５及び実施例６を除く実施例及び比較例については、第１剤（２５ｇ）と第２剤（２．０ｇ）とを混合し、皮膚外用剤を調製した。また、実施例５については、クエン酸の割合が炭酸水素ナトリウムのモル数に対して１０モル％となるように、秤量した。また、実施例６については、クエン酸の割合が炭酸水素ナトリウムのモル数に対して８モル％となるように、秤量した。
　さらに、特許４８３２７２５号記載の実施例１３の皮膚外用剤及び当該皮膚外用剤を調製するための水性組成物と、特許４１３０１８１号記載の実施例７の皮膚外用剤及び当該皮膚外用剤を調製するための水性組成物も、比較検討のために用いた。なお、本明細書においては、特許４８３２７２５号記載の実施例１３に係る皮膚外用剤及び水性組成物を比較例８と、また、特許４１３０１８１号記載の実施例７に係る皮膚外用剤及び水性組成物を比較例９と称す。
　実施例及び比較例に係る皮膚外用剤について、官能評価によって比較検討した。具体的には、パネラーの顔面（頬）に実施例および比較例により得られた皮膚外用剤（１剤と２剤を混合したもの全量）を略均一の厚さとなるように塗布し、塗布から5分後の、液だれ性、塗布した皮膚における発赤均一性（血流促進効果）、使用後の除去容易性（洗い流し後の感覚）を、以下に示す基準で、それぞれ４段階で評価した。
液だれ性
Ａ：液だれなし。Ｂ：やや液だれするが使用上問題なし。Ｃ：やや液だれし使用上問題あり。Ｄ：液だれし使用上問題あり。
発赤の均一性
Ａ：発赤が均一である。Ｂ：発赤が略均一である。Ｃ：発赤がやや不均一である。Ｄ：発赤が不均一で問題あり。
洗い流し後の感覚
Ａ：洗い流した後は、サッパリした感覚である。Ｂ：若干のぬるつきが感じられるが問題ない。Ｃ：ややぬるつきが感じられ問題あり。Ｄ：ぬるつきが残り問題あり。
　また、第１剤について、５０℃で一週間保存し、色調安定性を視覚に基づき以下の基準で４段階で評価したほか、０℃で一週間保存し、低温安定性についても視覚に基づき以下の基準で２段階で評価を行った。
第１剤の色調安定性
Ａ：色調の変化なし。Ｂ：若干の色調変化があるが問題なし。Ｃ：やや色調変化があり問題あり。Ｄ：著しい色調変化があり問題あり。
第１剤の低温安定性
０℃１週間保存後の浮遊物の有無を視覚判定する。
Ａ：浮遊物の発現は認められず。Ｄ：浮遊物の発生が認められる。
　結果を図１、及び図２に示す。
　実施例の調製用組成物から得られた皮膚外用剤は、パネラー全員が、液だれを抑制できるとともに従来よりも塗布した範囲内でより均一に炭酸ガスを吸収させることができ、使用後の除去も容易であると評価した。
　具体的に説明すると、比較例１～５に係る皮膚外用剤は、従来の皮膚外用剤である比較例８、９に係る皮膚外用剤よりも、液だれ性で劣っていた。比較例６に係る皮膚外用剤は、第１剤に含まれる成分の粘度が高く、第１剤の製造において成分を均一に混合するのに時間を要した。
　実施例に係る皮膚外用剤は、いずれも液だれが無く使い勝手が良好であった。さらに、比較例８、９の従来の皮膚外用剤と比較して、炭酸ガスが肌へ経皮吸収されることによる肌の発赤発現もより均一であった。さらに、比較例８、９の従来の皮膚外用剤と比較して、洗い流す際に速やかに洗い流せてヌルつきが無くサッパリした使用感であった。加えて、実施例に係る第１剤は、比較例８、９の第１剤（水性組成物）と比較して、経日の色調安定性及び低温安定性も良好であった。

Claims (2)

  1. 　皮膚に塗布され、発生する炭酸ガスを体内に経皮吸収させる発泡性の皮膚外用剤を調製するための、2剤式の皮膚外用剤調製用組成物であって、
    　ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウム、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース及び炭酸塩を含むジェル状の水性組成物である第１剤と、
    　前記第１剤に混合されたときに前記炭酸塩に対して酸として作用することにより二酸化炭素を生成させる酸性物質を含む粒状物である第２剤と、を備え、
    　前記ステアロキシＰＧヒドロキシエチルセルローススルホン酸ナトリウムの割合が前記第１剤全体に対して０．５～２質量％であり、前記ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合が前記第１剤全体に対して０．５～２質量％であり、前記炭酸塩の割合が前記第１剤全体に対して０．５～５質量％である皮膚外用剤調製用組成物。
  2. 　前記酸性物質が、クエン酸，リンゴ酸，コハク酸，およびアスコルビン酸からなる群から少なくとも1種選択され、且つ、
    　前記第２剤に含まれる前記酸性物質の割合が前記炭酸塩のモル数に対して少なくとも１０モル％である請求項１に記載の皮膚外用剤調製用組成物。
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