WO2013154336A1 - 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들 및 망막하 주사기 - Google Patents

망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들 및 망막하 주사기 Download PDF

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subretinal
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hollow
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이창열
이광
이성호
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Definitions

  • the present invention was made by the task number A102003 under the support of the Ministry of Health and Welfare, the research and management institution of the project is the Ministry of Health Industry and Promotion, the research project name is "the future research and development of medical devices / treatment equipment", research project Myung-Hyun says, "Ophthalmic disease customized drug using the ultra-high aspect ratio microneedle technology.”
  • the host organization is Yonsei University Industry-Academic Cooperation Foundation, and the research period is 2010.05.01 ⁇ 2015.03.31.
  • the present invention relates to a method for producing hollow microneedle for subretinal injection or extraction and to a subretinal syringe or extractor.
  • 0431454 guide portion formed therein a guide groove larger than the diameter of the needle;
  • a guide body coupled to the rear end of the guide part and having a moving path formed therein;
  • a driving part for moving the needle back and forth in the guide groove in the guide body.
  • the present inventors have made diligent research efforts to solve the problems of the conventional subretinal syringes, in particular, inducing retinal damage, inaccurate penetration due to the bending property due to low strength, and easily detaching the adhesive part with the needle.
  • the present inventors fabricated a hollow microneedle optimized for subretinal syringes using the hollow microneedle technology, and confirmed that the hollow microneedle for subretinal injection can solve the above-mentioned problems.
  • the present invention has been completed.
  • an object of the present invention is to provide a method for manufacturing hollow microneedle for subretinal injection or extraction.
  • Another object of the present invention is to provide a subretinal syringe or extractor.
  • the present invention provides a method of manufacturing a hollow microneedle for subretinal injection or extraction comprising the following steps:
  • a solution of a viscous material is first applied to the surface of a substrate in order to prepare a solid microneedle which is a mold of a hollow microneedle.
  • a solid microneedle which is a mold of hollow microneedle.
  • the material used for this purpose is viscous material.
  • viscosity refers to a material having a low viscosity fluid form above a certain temperature but having a high viscosity when approaching the vitrification temperature by lowering the temperature.
  • Viscous materials used in the present invention include, but are not limited to, acrylic polymer amide polymers, acetyl polymers, vinyl polymers, epoxy polymers, silicone polymers, sulfone resins, polycarbonate polymers or copolymers thereof. Any viscous material commonly used in the art can be used.
  • the viscous material used in the present invention is viscous when fluidized. Such viscosity can be variously changed depending on the type, concentration and temperature of the viscous material, organic solvent, etc., can be adjusted to suit the purpose of the present invention. More preferably, the viscous material of the present invention has a viscosity of 200000 cSt (centistoke) or less when fluidized.
  • Fluidization of the viscous material can be carried out through various methods known in the art.
  • the viscous material is a liquid polymer
  • no fluidization process is required
  • the viscous material is viscous by heating at a temperature above the melting point and then lowering the temperature to approach the vitrification temperature.
  • a suitable organic solvent e.g., anhydrous or hydrous lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, acetone, ethyl acetate, chloroform 1,3-butylene glycol, nucleic acid, diethyl ether and butyl acetate, etc.
  • application means to make a layer of a certain thickness of a certain material on the object surface.
  • Substrates providing surfaces are made of materials such as polymers, organic chemicals, metals, ceramics, semiconductors, and the like.
  • the coating thickness of the viscous solution of the invention is controlled in the range of 10-500 urn, more preferably in the range 50-200, most preferably in the range 75-165 do.
  • the viscous material of step (a) is a high molecular compound removed by an organic solvent.
  • high molecular compound removed by an organic solvent refers to a compound having a solubility in an organic solvent as a natural or synthetic compound having a molecular weight of 5,000 or more.
  • the polymer compound used in the present invention is to produce a hollow microneedle It should be easy to remove after the metal deposition and plating for the present inventors have removed it by dissolving a polymer compound, a metal plated solid microstructure component in an organic solvent.
  • the polymer compound used in the present invention is an acrylonitrile styrene (AS), polyamide polyethylene, polyester ⁇ polyacryl, polyacetyl styrene, teflon, polyvinyl chloride, polyurethane, nylon, sulfone resin or epoxy polymer.
  • AS acrylonitrile styrene
  • polyamide polyethylene polyethylene
  • polyester ⁇ polyacryl polyacrylonitrile styrene
  • polyacetyl styrene polyacetyl styrene
  • teflon polyvinyl chloride
  • polyurethane polyurethane
  • nylon sulfone resin
  • epoxy polymer epoxy polymer
  • Organic solvents used in the present invention preferably include but are not limited to benzene toluene, xylene (xylene), nucleic acids, ethers, acetone, alcohols and amines, all of which are commonly used for the dissolution of each polymer compound Polar or nonpolar solvents can be used.
  • benzene toluene xylene
  • nucleic acids ethers, acetone, alcohols and amines
  • ethers ethers
  • acetone alcohols and amines
  • alcohols and amines all of which are commonly used for the dissolution of each polymer compound
  • Polar or nonpolar solvents can be used.
  • NMP N-methyl pyrrolidine
  • the fluidized viscous material herein preferably contacts the lifting frame on the interface of the viscous material after coating of the polymeric compound.
  • the diameter of the lifting frame used at this time is variable and can be adjusted in the range 1-1,000 urn, most preferably 10-500 im.
  • Preferred examples of the lifting frame used in the present invention include a cannulated stainless frame and a tubular frame with passages.
  • the frame used in the present invention is a syringe needle.
  • a syringe needle for example, in a syringe consisting of a syringe and a syringe needle, the formation of hollow microneedles on the syringe needle can provide a highly efficient subretinal syringe.
  • the frame used in the present invention is a syringe needle equipped with a syringe connection.
  • the syringe needle as the frame is preferably at least 23 gauge, more preferably 23-34 gauge, even more preferably 23-30 gauge or 23-27 gauge syringe needle.
  • solid microneedles refers to the mold of microneedles and hollow microneedles made integrally without the formation of hollows.
  • the viscosity of the fluidized viscous material is lowered to increase the viscosity while approaching the glass temperature.
  • a high speed of about 3000 ⁇ C after full contact of the hollow lifting frame with a fluidized (eg heated fluid) viscous material is fabricated by lifting up to 5000 m / s, and the solid structure is rapidly vitrified at room temperature.
  • Viscosity in step (c) affects various external factors of the finally manufactured hollow microneedle, namely effective length, inner diameter, outer diameter sharpness and aspect ratio, and especially the effective length of the solid microneedle and the hollow microneedle. It acts as a variable to change. The greater the viscosity of the viscous material in step (C), the greater the effective length of the hollow microneedle.
  • the viscosity of the viscous material is controlled by controlling the temperature in the range higher than the glass transition temperature (T g ) and lower than 130 ° C.
  • the term "glass transition temperature” refers to the temperature at which the solidification of a material in the form of a viscous fluid occurs. Therefore, at a temperature lower than the vitrification temperature, the lifting process for the already solidified material is impossible, and if the temperature is too high, the viscosity is low and the lifting process is also impossible.
  • the adjustment in step (c) The viscosity of the viscous material is 50-10,000 Poise, more preferably 80-8,000 Poise, even more preferably 100-6,500 Poise.
  • the term “separation” refers to increasing the distance between the substrates in contact with each other and opening them apart.
  • the inventors fabricated a solid microneedle by lifting the frame in contact with the viscous material (upward movement), but the method of spaced apart by fixing the frame and moving the substrate downward, or moving the frame and the substrate upward and downward simultaneously. It is possible .
  • the lifting speed of the viscous polymer by controlling the lifting speed of the viscous polymer, it is possible to control various external elements of the finally manufactured hollow microneedle, that is, effective length, inner diameter, outer diameter, sharpness and aspect ratio, in particular solid microneedle
  • effective length of, the effective length of the evaporation type microneedle can be adjusted.
  • lifting speed is meant to include not only the upward or downward movement speed of the frame or the substrate, but also the relative speed that moves away between them when the frame and the substrate simultaneously move upward and downward.
  • the lifting speed used herein has o.i-2, ooo / s, most preferably 1-1,000 / s.
  • the correlation (lift) between the lifting speed and the lifting time allows you to adjust the length of the final solid microneedle.
  • the method of imparting a curved shape may be performed by applying a force (for example, a wind hot air force) to a portion of the solid microneedle before the solid microneedle is completely solidified after the lifting process for manufacturing the solid microneedle. It can be carried out by bending.
  • a force for example, a wind hot air force
  • the curved part of the solid microneedle is formed by applying hot air to a portion of the solid microneedle after the solid microneedle is unfolded after the lifting process for manufacturing the solid microneedle. It can be carried out by bending.
  • the provision of the curved shape is carried out using wind power, more preferably hot air.
  • curvature is preferably such that the hollow microneedles have a curved angle of 10 o -70 o .
  • curving angle refers to a value obtained by dividing the difference between the y-coordinate values of two specific positions in the curved portion of the microneedle of the present invention, i.e., by the difference of the X-coordinate value, into tar ⁇ OO. Means the angle obtained by substitution: tan Kyi coordinate value -y 2 coordinate value) / (coordinate value x 2 coordinate value): I.
  • the base of the microneedle is not curved but has a straight shape, A curved shape is imparted to the intermediate portion of the microneedle.
  • the term "curved angle" is calculated using the coordinate values of two specific positions in a curved portion formed in, for example, an intermediate portion of the microneedle of the present invention.
  • curve refers to two points (B 'and B "of FIG. 3) that are half of the length in both directions of the microneedle about the point where the curvature is maximized, i.e., the maximum curvature point (A in FIG. 3). Means a portion of the microneedle formed by).
  • the degree of curvature is so small that it is inefficient to reach the subretinal region (e.g. subretinal region near the optic nerve) to be reached by the hollow microneedle for subretinal injection or extraction of the present invention. . If the curvature of the microneedles exceeds 70 ⁇ , the degree of curvature is so large that the hollow microneedles for subretinal injection or extraction are inefficient in reaching the subretinal area to be reached, as well as the force to puncture the sclera and retina. This greatly reduces the problem.
  • the curvature angle of the microneedle produced in the present invention is 40 o — 60 °.
  • FIGS. 2A and 2B An embodiment of a subretinal syringe comprising a hollow microstructure of the present invention is shown in FIGS. 2A and 2B.
  • the introduction of the bent portion may be made in the middle portion of the vacuum microneedle as shown in FIG. 2A, or may be made short at the end of the hollow microneedle as shown in FIG. 2B.
  • the curvature may have a curved shape as shown in FIG. 2A, or may have a straight line as shown in FIG. 2B. have. That is, the curvature in the present invention is preferably interpreted to include all forms of giving the angle to the microneedle so that the direct ion of the hollow microneedle changes.
  • the solid microneedle given the curved shape is deposited with a metal so that metal plating reaction for the subsequent hollow microneedle production is more likely to occur.
  • the term "deposit ion” refers to a process of forming a film by vaporizing or subliming a material to be coated in a physical or chemical manner so as to be deposited on the surface of a substrate in atomic or molecular units to increase the mechanical strength of the material.
  • Deposition of the present invention may be used for all physical vapor deposition (Physical Vapor Deposition) and chemical vapor deposition (Chemical Vapor Deposition) commonly used in the art.
  • the deposition metal of the present invention is stainless steel, aluminum (A1), chromium (Cr), nickel (Ni), gold (Au), silver (Ag), copper (Cu), titanium (Ti), cobalt (Co) or alloys thereof. More preferably, silver (Ag) is chemically deposited using a tol lens react ion.
  • silver (Ag) which precipitates through reduction reaction with an Elens reagent (Ag 2 0 + NH 4 0H + H 2 0), was deposited on the solid microneedle.
  • Elens reagent Ag 2 0 + NH 4 0H + H 2 0
  • the silver mirror reaction is more advantageous for metal deposition on the target surface because it does not require heating, pressurization, and a separate cooling process, compared to physical deposition using sputtering.
  • Plating the metal deposited solid microneedle may provide a foundation for the hollow microneedle.
  • One of the characteristics of the present invention is to perform metal plating without the process of masking the tip of the microneedle after the metal deposition.
  • Conventional Enhanced microneedle manufacturing techniques eg, Korean Patent No. 781702 and Patent Application No. 2010-0066940
  • the present invention shortens the production time and increases the convenience of the process without carrying out such a process.
  • a hollow microneedle for subretinal injection or extraction is provided by the process of "application-lifting-metal deposition-plating-bevel cutting-solid structure removal".
  • the plating thickness used in the present invention is preferably 5-100 urn, more preferably 10-50.
  • Plating materials used in the present invention include, for example, nickel, stainless steel, aluminum, crumb, cobalt-based alloys, titanium and alloys thereof, but is not limited to these as a bio-applicable metal is not toxic or carcinogenic, There is no rejection of the human body, and the mechanical properties such as tensile strength, elastic modulus, and wear resistance are good, and all metals known in the art may be used as a metal having corrosion resistance to withstand the corrosive environment in the human body.
  • the plating metal of the present invention is stainless steel, aluminum (A1) chromium (Cr), nickel (Ni), gold (Au) silver (Ag copper (Cu), titanium (Ti), cobalt (Co) or an alloy thereof, more preferably, the plating metal of the present invention is nickel (Ni) Step (g): bevel cutting of a metal plated solid microphone structure
  • the bevel angle imparted by the bevel cutting is preferably 5 ⁇ - 50 ⁇ .
  • the bevel angle is formed in the inner part of the microneedle of the present invention having a curved shape (see Fig. 4).
  • the bevel angle of the conventional hollow microneedle is 30-90 0
  • the bevel angle of the ocular disease custom microneedle of the present invention has a bevel angle value similar to that of a general syringe.
  • Bevel cutting uses all the precision cutting methods commonly used in the art. It can be used, preferably using a laser (Laser) or a micro saw (Dicing saw), more preferably using a laser cutting. Adjustment of the bevel angle provides sharpness suitable for subretinal injection applications. For hollow microneedle for subretinal injection or extraction, the bevel angle is preferably ⁇ -0 , more preferably ⁇ -0 , even more preferably s o -is 0 , even more preferably 10 ⁇ . -15 ⁇ is. Step (h): removing the solid microphone structure to obtain a hollow microphone structure imparted with a curved shape
  • a curved microneedle is formed. Removal of the solid microneedle may be dissolved, burned or physically removed using an appropriate organic solvent. Preferably it is removed using the appropriate organic solvents listed above.
  • the hollow microneedles for subretinal injection or extraction prepared through the above procedure have structural and physical properties in injecting drugs into the subretinal and suitable areas through the sclera and the retina.
  • the effective length of the finally produced hollow microneedle is 1-10 mm, more preferably 5-10 mm, even more preferably 8-10 mm 3.
  • Microneedles developed to date are only up to 2 mm long.
  • the present invention overcomes this limitation and provides an effective length suitable for subretinal injection.
  • the present invention can penetrate the sclera and retina, the most intense of the outer wall of the eye, and has a length that can be treated by injecting drugs into the subretinal area.
  • the term "effective length” as used herein means the vertical length from the upper end of the microneedle to the lower substrate surface, ie the needle frame.
  • the term “aspect ratio” as used herein means the ratio of the height to the vertical length from the top to the bottom substrate surface, ie the needle frame, to the maximum diameter of the microneedle.
  • the inner diameter of the upper end of the finally manufactured hollow microneedle is 20-150 / m, more preferably 40-150.
  • the term "upper end” means one end of the microneedle having the smallest diameter
  • “lower end” means the lower end of the microneedle in contact with the substrate (frame).
  • an effective length 1-10 ⁇ , an upper end inner diameter of 20-150 ⁇ , the bevel angle 50 - subretinal syringe containing 50 ⁇ ⁇ -70 ⁇ and curvature angle 10 of the hollow micro nideulreul Or provide an extractor.
  • the subretinal syringe of the present invention is equipped with a syringe needle at the base of the hollow microneedle and the syringe needle is openly connected to the hollow microneedle.
  • the subretinal syringe of the present invention comprises a syringe connection, a needle and a hollow microneedle (see Figure 2).
  • the syringe connecting portion connects the syringe and the needle.
  • the needle is in fluid communication with the syringe between the hollow microneedle.
  • the hollow microneedle is connected and fluidly connected to the end of the syringe needle.
  • the bending angle of the evaporation type microneedle is 40 ⁇ -60 ⁇
  • the hollow microneedle of the present invention is made of stainless steel, aluminum (A1), crumb (Cr) ⁇ nickel (Ni), gold (Au), silver (Ag), copper (Cu), Titanium (Ti), cobalt (Co) or alloys thereof.
  • the bevel angle of the hollow microneedle of the present invention is 5 ° -15 °, more preferably 10 o- 15 °.
  • the effective length of the hollow microneedle of the present invention is 5-10 mm.
  • the inner diameter of the upper end of the hollow microneedle of the present invention is 50-100.
  • the hollow microneedle of the present invention is manufactured by the method of the present invention described above.
  • the hollow microstructures of the invention have a strength of 0.1-5.0 N, more preferably 0.1-2.0 N, even more preferably 0.5-2.0 N, even more preferably 1.0 Has a strength of -2.0 N.
  • the minimum force required to penetrate the sclera of the eye is known to be less than 1 N (JS Pulido et al., Scleral penetration force requirements for commonly used intravitreal needles, EYE, 21: 1210-1211 (2007)),
  • the strength of the hollow microneedle can easily penetrate the sclera and retina to deliver the drug to the subretinal area.
  • the hollow microneedle of the present invention has the use of injecting the drug into a suitable area of the subretinal area (such as the subretinal center where the optic cells or optic nerves are gathered) through the sclera and the retina.
  • the hollow microneedle of the present invention has the use of treating retinal detachment by penetrating the retina and extracting (ie, removing) the material of the subretinal region. Therefore, using the hollow microneedle of the present invention can effectively treat retina detachment (Retina Detachment).
  • Retinal detachment refers to the phenomenon in which the retina responsible for intraocular vision falls from the choroid due to holes, tears and dissolution, and the vitreous material penetrates into the space between the retina and the choroid. Further exfoliation continues and early treatment is essential. If the retinal detachment lasts for a long time, it is difficult to treat it with surgery.
  • the microneedle of the present invention efficiently removes the material between the retina and the choroid while minimizing retinal damage, thereby safely treating retinal detachment.
  • the hollow microneedle for subretinal injection or extraction of the present invention is made of metal and has a strength or force that can pass through the sclera and the retina.
  • the microneedle for the subretinal injection or extraction of the present invention may have a small diameter to minimize damage to the retina.
  • the hollow microneedles for subretinal injection or extraction of the present invention are effective in delivering drugs because their length and curvature angle can reach a suitable location under the retina, for example, the subretinal central area where the optic nerve is dense. Can promote.
  • the hollow microneedle of the present invention can be very useful for the treatment of retinal detachment by extracting the subretinal material.
  • the subretinal syringe of the present invention is compatible with general syringes and can be easily used.
  • FIG. 1 is an image of a conventional subretinal syringe (Retinal cannula from MedOne).
  • Figure 2a is a schematic diagram of a subretinal syringe containing a hollow microstructure of the present invention.
  • 1 hollow microneedle; 2: syringe needle 3.
  • 2B is another embodiment of a subretinal syringe comprising a hollow microstructure of the present invention.
  • the curvature is short at the end of the evaporated microneedle.
  • Figure 3 schematically shows the curvature in the hollow microneedle for subretinal injection or extraction of the present invention.
  • A is the current Taiwan curved point.
  • the two points, one half of the length in both directions of the microneedle around the maximum bending point, are denoted by B 'and B ".
  • FIG. 4 is a schematic diagram of the hollow microneedle of the present invention.
  • the arrow indicates the tip of the microneedle to which the bevel engle is attached.
  • FIG. 5 is an image of a hollow microneedle for subretinal injection or extraction prepared in Example 1.
  • FIG. 6 is an image of a subretinal syringe including an enhanced microneedle for subretinal injection or extraction prepared by an embodiment of the present invention.
  • Solid microneedle was fabricated using SU-8 2050 photoresist (purchased from Microchem) with a viscosity of 14,000 cSt.
  • SU-8 2050 was applied at 1000 RPM on a 1.5 ⁇ 1.5 cm cover glass to maintain a thickness of about 160.
  • the cover glass was heated on a hot plate at 120 ° C. for about 30 minutes to maintain SU-8 2050 fluidity.
  • contact the 23 gauge needle with a flat end and attached syringe connection and lift it vertically to make a solid 50 ⁇ ⁇ in diameter and 5-10 ⁇ in length.
  • the structure was produced.
  • hot air was applied for a few seconds to impart the warp to the solid structure at an angle of 45-60 0 .
  • Nickel electroplating was performed after silver plating was performed on the manufactured solid structure using a Tollen's reagent. Nickel electroplating was performed at 0.206 / ni / min per 1 A / dm 2 for 75 minutes to obtain a plated metal thickness of 20 ⁇ .
  • the microneedle for subretinal injection or extraction was a hollow microneedle having an outer diameter of 120, an inner diameter of 50 ⁇ ⁇ , a diameter of 350 ⁇ ⁇ at the bottom, and a length of 9.02 mm 3.
  • the hardness of the manufactured hollow microneedle shows a value of 1-2 N, which is greater than the minimum strength that can puncture the retina.
  • Solid microneedle was fabricated using SU-8 2050 photoresist (purchased from Microchem) with a viscosity of 14,000 cSt.
  • SU-8 2050 was applied at 1000 RPM on a 1.5 ⁇ 1.5 cm cover glass to maintain a thickness of about 160.
  • the cover glass was heated on a hot plate at 120 ° C. for about 1 hour to maintain the SU-8 2050 fluidity.
  • the needles of 23 gauge flat ends were lifted vertically to produce a solid structure having a diameter of 20-60 and a length of 5-10 mm 3.
  • the cover glass is lifted while slowly lowering the temperature of the substrate to 90 ° C (polymer adhesion strength: 1N ⁇ viscosity: 100 Poise) and 60 ° C (polymer adhesion: 2N, viscosity: 6 ⁇ 500 Poise).
  • the frames (needles) were each lifted for 5 minutes at a rate of 10 / s.
  • Silver plating was performed on the produced solid structure using a Tollen's reagent, followed by nickel electroplating. Nickel electroplating was performed at 0.206 m / min per 1 A / dm 2 for 75 minutes to achieve a plated metal thickness of 20.
  • the manufactured subretinal injection or extraction microneedle is a hollow microneedle having an outer diameter of 110 at the top, an inner diameter of 40, a diameter of 350 at the bottom, and a length of 3-6 mm.
  • the hardness of the fabricated hollow microneedle shows a value of 1-2 N, which is greater than the minimum strength that can puncture the retina.
  • Solid Microneedle was fabricated using (purchased from Microchem).
  • the SU-8 2050 was applied at 1000 RPM on a 1.5 ⁇ 1.5 cm cover glass to maintain a thickness of about 160.
  • the cover glass was heated on a hot plate at 12 CTC for about 1 hour to maintain the SU-8 2050 fluidity.
  • a 23 gauge needle with a flat tip was contacted and lifted vertically to produce a solid structure having a diameter of 20-60 m and a length of 5-10 mm.
  • the lifting frame (needle) was lifted for 5 minutes at a rate of 5 JMTI / S and 10 im / s while slowly lowering the temperature of the cover glass, ie, the substrate, to 70 to 60 ° C.
  • Silver plating was performed on the produced solid structure using a Tollen's reagent, followed by nickel electroplating.
  • Nickel electroplating was performed at 0.206 mi / min per 1 A / dm 2 for 75 minutes to give a plated metal thickness of 20.
  • the manufactured subretinal injection or extraction microneedle is a hollow microneedle having an outer diameter of 120, an inner diameter of 50, a diameter of 350 urn of a lower portion, and a length of 5-8 mm.
  • the hardness of the fabricated hollow microneedle shows a value of 1-2 N, which is greater than the minimum strength to puncture the retina.
  • the microneedle for subretinal injection or extraction having various dimen dog characteristics was manufactured by adjusting the temperature and the lifting speed of the polymer.
  • Example 4 Retinal detachment treatment using subretinal injection or extraction microneedle
  • the subretinal injection or extraction Retina detachment was carried out using the microneedle of Example 1 in the microneedle for yong.
  • the pig eyes were fixed to the fixing frame. Pig eyes that were thawed in the frozen state had severe retinal detachment and were tested using the same. A water supply and a light source were connected at 1 o'clock and 7 o'clock of the pig's eye.
  • the vitreous was removed and perforated into the retina using the subretinal injection / extraction hollow microneedle of the present invention, followed by extraction. Before perforation, the retinal state filled most of the vitreous cavity away from the choroid.
  • the hollow microneedle of the present invention was punctured and extracted using a LEICA device at a pressure of 600 inmHg.

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Abstract

본 발명은 (a) 기판 표면에 점성물질의 용액을 도포하는 단계; (b) 상기 점성물질의 용액과 프레임을 접촉시키는 단계; (c) 상기 접촉된 프레임과 기판이 이격되도록 기판, 프레임 또는 기판과 프레임을 리프팅 하여 솔리드 마이크로니들를 제조하는 단계; (d) 상기 단계 (c) 과정 중 또는 상기 단계 (c) 과정이 종료된 후 상기 솔리드 마이크로니들에 만곡형(curved shape)을 부여하는 단계; (e) 상기 만곡형(curved shape)이 부여된 솔리드 마이크로니들에 금속 증착하는 단계; (f) 상기 금속 증착된 솔리드 마이크로니들를 금속 도금하는 단계; (g) 상기 금속 도금된 솔리드 마이크로니들의 선단부를 베벨 절삭하는 단계; 및 (h) 상기 솔리드 마이크로니들를 제거하여 만곡형이 부여된 중공형 마이크로니들를 수득하는 단계를 포함하는 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들은 금속으로 이루어져 있어 공막 및 망막을 통과할 수 있는 강도 또는 힘이 있다. 본 발명의 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들은 길이 및 만곡앵글이 망막하의 적합한 위치, 예를 들어 시신경이 밀집한 망막하 중심부까지 도달 할 수 있어 약물을 전달하는 데 효과적이며 약물의 효과를 증진할 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들 및 망막하 주사기 【기술분야】
본 발명은 대한민국 보건복지부의 지원 하에서 과제번호 A102003에 의해 이루어진 것으로서, 상기 과제의 연구관리전문기관은 보건산업진흥원, 연구사업명은 "본건의료연구개발사업 미래 융합 의료기기 개발 /치료기기" ， 연구과제명은 "초고횡비 마이크로니들 기술을 웅용한 안질환 맞춤형 약물" 주관기관은 연세대학교 산학협력단， 연구기간은 2010.05.01 ~ 2015.03.31이다.
본 특허출원은 2012년 04월 09일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2012-0036554 호에 대하여 우선권을 주장하며， 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들의 제조방법 및 망막하 주사기 또는 추출기에 관한 것이다.
【배경기술】
물체의 상이 맺히고 시세포의 대부분이 모여 있는 눈의 망막 중심부에 위치한 황반의 병변은 시력상실을 포함한 시력장애의 중요한 원인을 제공한다. 황반변성은 삼출성과 비삼출성으로 나뉘고 삼출성의 경우 적극적인 치료가 필요하다. 현재 변성이 일어난 부위의 경계를 명확히 알 수 있는 경우는 레이저광 웅고술， 광역학요법， 항체주사 및 초자체 (유리체) 절제술 등의 시술을 시행하고 있으나 아직까지 완전한 치료법은 존재하지 않는다.
최근 23 게이지 또는 25 게이지 니들 끝에 40 게이지 폴리머 류브를 연결하여 망막하 주사기 (MedOne 社의 Retinal cannula)를 이용한 삼출성 황반변성을 치료하는 방법이 소개되었다 (참조: 도 1). 그러나， 플라스틱 폴리머의 휘는 특성 때문에 주사부위를 정확히 침투할 수 없어 망막 손상을 유발 할 수 있고 니들과의 접착부분이 쉽게 떨어져 의료 사고를 일으킬 수 있는 문제점이 있다. 한편, 대한민국 특허 게 0431454호는 내부에 주사바늘의 직경보다 큰 가이드 홈이 형성된 가이드부; 이 가이드부의 후단부에 결합되고, 내측에 이동로가 형성되는 가이드 몸체; 및 가이드 몸체의 내부에서 주사바늘을 가이드 홈에서 전후진 이동시키는 구동부를 포함하는 망막하 주사기를 개시하고 있다.
미국특허 게 5，409，457호는 미리 바늘 끝을 직각으로 꺾어 놓고， 공막의 어느 지점을 눌러서 공막을 수직으로 뚫게끔 하는 구조를 개시하고 있다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. 【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명자들은 종래의 망막하 주사기의 문제점, 특히 망막 손상의 유발, 낮은 강도에 의한 벤딩 되는 특성에 따른 정확하지 않은 침투， 니들과의 접착 부분이 쉽게 떨어지는 문제점 등을 해결하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과， 본 발명자들은 중공형 마이크로니들 기술을 이용하여 망막하 주사기에 최적화 된 중공형 마이크로니들을 제작하고, 이러한 망막하 주사용 중공형 마이크로니들이 상술한 종래의 문제점들을 해결할 수 있음을 확인함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서， 본 발명의 목적은 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 망막하 주사기 또는 추출기를 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다. 【과제의 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들의 제조방법을 제공한다:
(a) 기판 표면에 점성물질의 용액을 도포하는 단계;
(b) 상기 점성물질의 용액과 프레임을 접촉시키는 단계;
(C) 상기 접촉된 프레임과 기판이 이격되도톡 기판, 프레임 또는 기판과 프레임을 리프팅 하여 솔리드 마이크로니들를 제조하는 단계;
(d) 상기 단계 (c) 과정 중 또는 상기 단계 (c) 과정이 종료된 후 상기 솔리드 마이크로니들에 만곡형 (curved shape)을 부여하는 단계 ;
(e) 상기 만곡형 (curved shape)이 부여된 솔리드 마이크로니들에 금속 증착하는 단계；
(f) 상기 금속 증착된 솔리드 마이크로니들를 금속 도금하는 단계;
(g) 상기 금속 도금된 솔리드 마이크로니들의 선단부를 베벨 절삭하는 단계 ; 및
(h) 상기 솔리드 마이크로니들를 제거하여 만곡형이 부여된 중공형 마이크로니들를 수득하는 단계 . 본 발명자들은 종래의 망막하 주사기의 문제점 특히 망막 손상의 유발, 낮은 강도에 의한 벤딩 되는 특성에 따른 정확하지 않은 침투, 니들과의 접착 부분이 쉽게 떨어지는 문제점 등을 해결하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과， 본 발명자들은 증공형 마이크로니들 기술을 이용하여 망막하 주사기에 최적화 된 중공형 마이크로니들을 제작하고， 이러한 망막하 주사용 중공형 마이크로니들이 상술한 종래의 문제점들을 해결할 수 있음을 확인하였다. 본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다:
단계 (a): 기판 표면에 점성물질의 용액을 도포하는 단계
본 발명의 방법에 따르면 우선 중공형 마이크로니들의 몰드인 솔리드 마이크로니들를 제조하기 위하여 기판 표면에 점성물질의 용액을 도포한다. 중공형 마이크로니들의 몰드인 솔리드 마이크로니들를 제조하기 위하여 이용되는 물질은 점성물질이다. 본 명세서에서 용어 "점성물질" 은 일정 온도 이상에서 점성이 낮은 유체 형태를 갖지만 온도를 낮추어 유리화 온도에 접근시켰을 때 높은 점성을 가지는 물질을 의미한다. 본 발명에서 이용되는 점성물질에는 아크릴계 중합체 아마이드계 중합체， 아세틸계 중합체, 비닐계 중합체, 에폭시계 중합체， 실리콘계 중합체, 설폰 수지, 폴리카보네이트계 중합체 또는 이들의 공중합체를 포함하나 이에 쎄한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 점성물질이 사용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에서 이용되는 점성물질은 유체화된 경우에 점성을 갖는다. 이러한 점성은 점성물질의 종류, 농도 및 온도, 유기용매 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며 , 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는 본 발명의 점성물질은 유체화된 경우 200000 cSt(centistoke) 이하의 점성을 나타낸다.
점성물질의 유체화는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 실시할 수 있다. 예를 들어, 점성물질이 액상 폴리머인 경우는 유체화 과정이 필요 없으며, 열가소성 수지인 경우 녹는점 이상의 온도에서 가열한 후 다시 온도를 낮춰서 유리화 온도에 접근시킴으로써 점성을 갖는다. 또한 적합한 유기 용매 (예컨대, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름 1，3-부틸렌글리콜， 핵산， 디에틸에테르 및 부틸아세테이트 등)에 폴리머 물질을 용해시켜 유체화시킬 수 있다.
본 명세서에서 용어 "도포" 는 대상 표면을 어떤 특정 물질의 일정한 두께의 층을 만드는 것을 의미한다. 표면을 제공하는 기판은 폴리머, 유기화학 물질， 금속， 세라믹， 반도체 등의 물질로 제조된 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 점성물질 용액의 도포 두께는 10-500 urn 범위에서 조절되며, 보다 바람직하게는 50-200 범위에서 조절되고， 가장 바람직하게는 75-165 범위에서 조절된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 상기 (a)단계의 점성물질은 유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물이다.
본 명세서에서 용어 "유기용매에 의해 제거되는 고분자 화합물" 은 분자량 5,000 이상의 천연 또는 합성 화합물로서 유기용매에 대한 용해성을 갖는 화합물을 말한다.
본 발명에서 이용되는 고분자 화합물은 중공형 마이크로니들 제작을 위한 금속 증착 및 도금 후에 제거가 용이하여야 하는 바， 본 발명자들은 금속 도금된 솔리드 마이크로 구조체 성분인 고분자 화합물을 유기용매로 용해시킴으로서 이를 제거하였다.
본 발명에서 이용되는 고분자 화합물은 보다 바람직하게는 AS(acrylonitrile styrene), 폴리 아마이드 폴리에틸렌, 폴리에스테르ᅳ 폴리아크릴, 폴리아세틸 스틸론， 테프론， 폴리염화비닐， 폴리우레탄， 나일론, 설폰 수지 또는 에폭시 폴리머이다ᅳ 가장 바람직하게는 본 발명의 고분자 화합물은 에폭시 폴리머이다.
본 발명에서 이용되는 유기 용매는 바람직하게는 벤젠 를투엔, 크실렌 (자일렌) , 핵산， 에테르， 아세톤， 알코을 및 아민을 포함하나， 이에 제한되지 않고 통상적으로 각각의 고분자 화합물의 용해에 이용되는 모든 극성 또는 비극성 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 고분자 화합물로서 에폭시 폴리머가 사용될 경우， NMP(N-methyl pyrrolidine)를 용매로 사용할 수 있다. 단계 (b): 점성물질의 용액과 프레임을 접촉시키는 단계
본 명세서에서 유체화 된 점성물질ᅳ 바람직하게는 고분자 화합물의 코팅 후 점성물질의 계면 위에 리프팅 프레임을 접촉시킨다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 이 때 사용되는 리프팅 프레임의 직경은 변화가 가능하며 직경 1-1,000 urn, 가장 바람직하게는 10—500 im 범위에서 조절된다.
본 발명에서 이용되는 리프팅 프레임의 바람직한 예는 캐뉼러 형태의 스테인리스 프레임 및 통로가 있는 관형태의 프레임을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 프레임은 주사기바늘이다. 예를 들어， 실린지 및 주사기바늘로 이루어진 주사기에 있어세 상기 주사기바늘 상에 중공형 마이크로니들을 형성시키면 매우 효율적인 망막하 주사기가 제공될 수 있다.
보다 바람직하게는 본 발명에서 이용되는 프레임은 실린지 연결부가 장착된 주사기바늘이다.
이와 같이， 마이크로니들를 주사용바늘에 부착하여 일체형으로 제작하면， 망막하 주사기가 제공되는 이점이 있다. 상기 프레임으로서의 주사기바늘은 바람직하게는 23 게이지 이상， 보다 바람직하게는 23-34 게이지, 보다 더 바람직하게는 23-30 게이지 또는 23-27 게이지의 주사기바늘이다. 단계 (c): 접촉된 프레임과 기판이 이격되도록 기판, 프레임 또는 기판과 프레임을 리프팅 하여 솔리드 마이크로니들를 제조하는 단계
본 명세서에서 사용된 용어， "솔리드 마이크로니들" 는 중공의 형성 없이 일체형으로 제작된 마이크로니들 및 중공형 마이크로니들의 주형을 의미한다.
본 발명에서는 유체화 된 점성물질 (바람직하게는 고분자 물질)의 온도를 낮추어 유리화 온도 (Glass temperature)에 접근시키면서 점성을 증가시킨다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 망막하 주사에 적합한 증공형 마이크로니들을 제공하기 위하여, 유체화된 (예컨대， 가열된 유체)의 점성물질에 중공형 리프팅 프레임을 완전히 접촉한 후 빠른 속도 약 3000- 5000 m/s로 상향식 리프팅하여 솔리드 구조물을 제작하며, 제작되는 솔리드 구조물은 상온에서 급속히 유리화 시킨다.
단계 (c)에서의 점성은 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 유효길이, 내경, 외경 날카로움 및 종횡비 등에 영향을 미치며, 특히 솔리드 마이크로니들 및 중공형 마이크로니들의 유효길이를 변화시키는 변수로 작용한다. 단계 (C)에서 점성물질의 점성이 클수록 중공형 마이크로니들의 유효길이가 증가하게 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 상기 점성물질의 온도는 유리화 온도 (glass transition temperature: Tg)보다 높고 130°C보다 낮은 범위에서 조절됨으로써 상기 점성물질의 점성이 조절된다.
본 명세서에서 용어 "유리화 온도 (glass transition temperature)" 는 점성을 된 유체 형태의 물질의 솔리드화가 이루어지는 온도를 말한다. 따라서 유리화 온도보다 낮은 온도에서는 이미 고형화 된 물질에 대한 리프팅 공정이 불가능하며， 온도가 너무 높으면 점성이 낮아져 역시 리프팅 공정이 불가능하므로 솔리드 마이크로니들를 제작할 수 없다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 단계 (c)에서 조절되는 점성물질의 점성은 50-10,000 Poise 이고， 보다 바람직하게는 80-8，000 Poise이며， 보다 더 바람직하게는 100-6,500 Poise 이다.
본 명세서에서 용어 "이격" 이란 서로 접촉된 기질들 간의 거리를 증가시켜 사이를 벌려놓는 것을 말한다. 본 발명자들은 점성물질과 접촉한 프레임의 리프팅 (상향이동)에 의하여 솔리드 마이크로니들를 제작하였으나， 프레임을 고정시키고 기판을 하향이동 시키거나, 프레임과 기판을 동시에 상향 및 하향으로 이동시킴으로서 이격시키는 방법이 모두 가능하다 .
본 발명에 따르면， 점성을 지닌 폴리머의 리프팅 속도를 조절함으로써 최종적으로 제조되는 중공형 마이크로니들의 다양한 외형적 요소, 즉 유효길이, 내경, 외경， 날카로움 및 종횡비 등을 조절할 수 있으며， 특히 솔리드 마이크로니들의 유효길이， 증공형 마이크로니들의 유효길이를 조절 할 수 있다.
본 명세서의 용어 "리프팅 속도" 는 프레임 또는 기판의 상향 또는 하향이동 속도 뿐 아니라 프레임과 기판이 동시에 상향 및 하향으로 이동할 경우 이들 간의 멀어지는 상대속도를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 이용되는 리프팅 속도는 o.i-2,ooo /s, 가장 바람직하게는 1-1，000 /s를 가진다. 리프팅 속도와 리프팅 시간의 상관관계 (곱)로 최종 솔리드 마이크로니들의 길이를 조절 할 수 있다. 단계 (d): 솔리드 마이크로니들에 만곡형 (curved shape)을 부여하는 단계 상기 단계 (c) 과정 중 또는 상기 단계 (c) 과정이 종료된 후 상기 솔리드 마이크로니들에 만곡형 (curved shape)을 부여하여 만곡부를 포함하는 솔리드 마이크로니들를 얻는다.
예를 들어， 만곡형을 부여하는 방법은 솔리드 마이크로니들를 제작하기 위한 리프팅 과정 후 솔리드 마이크로니들이 완전히 웅고 (solidifying) 되기 전에 솔리드 마이크로니들의 일정 부위에 힘 (예컨대 풍력 열풍력)을 인가하여 솔리드 마이크로니들를 벤딩시켜 실시할 수 있다.
또한 솔리드 마이크로니들의 만곡부 형성은 솔리드 마이크로니들를 제작하기 위한 리프팅 과정 후 솔리드 마이크로니들가 웅고된 후에 솔리드 마이크로니들의 일정 부위에 열풍을 인가하여 솔리드 마이크로니들를 벤딩시켜 실시할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 만곡형의 부여는 풍력, 보다 바람직하게는 열풍을 이용하여 실시한다.
만곡형의 부여는 바람직하게는, 중공형 마이크로니들이 10ο-70ο의 만곡앵글 (curved angle)을 가지도록 하는 것이다. 본 명세서에세 용어 "만곡앵글" 은 본 발명의 마이크로니들에서 만곡형이 부여된 부분 즉 만곡부에서의 특정 두 위치의 y 좌표 값의 차이를 X 좌표 값의 차이로 나누어서 얻은 값을 tar^OO에 대입하여 얻은 각도를 의미한다: tan Kyi 좌표 값 -y2 좌표 값) /( 좌표 값 x2 좌표 값)： I. 본 발명에 따르면， 마이크로니들의 기저부는 만곡이 되지 않고 직선 형태를 갖으며 , 상기 마이크로니들의 증간 부분에서 만곡형이 부여된다. 따라서, 본 명세서에서, 용어 "만곡앵글" 은 본 발명의 마이크로니들의 예컨대 중간 부위에 형성된 만곡부에서의 특정 두 위치의 좌표 값을 이용하여 계산된다.
본 명세서에서 용어 "만곡부" 는 만곡이 최대로 이루어지는 지점 즉 최대만곡점 (도 3의 A)을 중심으로 마이크로니들의 양쪽 방향 길이의 1/2이 되는 두 지점 (도 3의 B' 및 B")으로 이투어진 마이크로니들의 부위를 의미한다.
마이크로니들의 만곡앵글이 10ο미만인 경우에는 만곡 정도가 작아서 본 발명의 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들이 도달하고자 하는 망막하 부위 (예컨대， 시신경 근처의 망막하 부위)에 도달하는 데 비효율적이다. 마이크로니들의 만곡맹글이 70ο를 초과하는 경우에는， 만곡 정도가 커서 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들이 도달하고자 하는 망막하 부위에 도달하는 데 비효율적일 뿐만 아니라, 공막과 망막을 천공하는 힘이 크게 감소하는 문제점이 있다.
보다 바람직하게는， 본 발명에서 제조되는 마이크로니들의 만곡앵글은 40ο— 60°이다.
본 발명의 중공형 마이크로구조체를 포함하는 망막하 주사기의 구현예는 도 2a 및 2b에 나타나 있다. 만곡부의 도입은 도 2a와 같이 증공형 마이크로니들의 증간 부분에서 이루어질 수 있고, 도 2b와 같이 중공형 마이크로니들의 말단에서 짧게 이루어질 수도 있다. 또한, 만곡은 도 2a와 같이 곡선의 형태일 수 있고， 도 2b와 같이 직선 형태를 일 수도 있다. 즉, 본 발명에서의 만곡은 중공형 마이크로니들의 방향 (direct ion)이 변화 되도록 마이크로니들에 각도를 부여하는 모든 형태를 포함하는 것으로 해석하는 것이 바람직하다. 단계 (e): 만곡형이 부여된 솔리드 마이크로니들에 금속 증착하는 단계
본 발명에 따르면, 만곡형 (curved shape)이 부여된 솔리드 마이크로니들를 금속으로 증착 (deposition)시김으로써 이후의 중공형 마이크로니들 제작을 위한 금속도금 반웅이 더 잘 일어나도록 한다.
본 명세서에서 용어 "증착 (deposit ion)" 이란 물질의 기계적 강도를 높이기 위해 코팅시키고자 하는 물질을 물리적 방법 또는 화학적 방법으로 기화 또는 승화시켜서 원자 또는 분자 단위로 기판 표면에 웅고되도록 함으로써 피막을 형성시키는 것을 말한다. 본 발명의 증착은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 물리적 증착 (Physical Vapor Deposition) 및 화학적 증착 (Chemical Vapor Deposition)이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 증착용 금속은 스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크롬 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는, 은거울반웅 (tol lens react ion)을 이용하여 화학적으로 은 (Ag)을 증착시킨다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 를렌스 시약 (Ag20 + NH40H + H20)을 이용한 환원반웅을 통해 침전되는 은 (Ag)을 솔리드 마이크로니들에 증착시켰다. 은거울 반웅은 스퍼터 (Sputter) 등을 이용한 물리적 증착에 비해 가열, 가압 및 별도의 냉각과정이 필요 없어 대상 표면에 대한 금속 증착에 더 유리하다. 단계 (f): 상기 금속 증착된 솔리드 마이크구조체의 표면을 금속 도금하는 단계
상기 금속 증착된 솔리드 마이크로니들에 도금을 함으로써 중공형 마이크로니들의 기반을 제공할 수 있다.
본 발명의 특징 중 하나는， 상기 금속 증착 후 마이크로니들의 선단부을 마스킹 하는 과정 없이 금속 도금을 실시하는 것이다. 종래의 증공형 마이크로니들 제조 기술들 (예컨대, 대한민국 특허 제 781702호 및 특허출원 제 2010-0066940호)은, 금속 도금 이전에 마이크로니들의 선단부를 마스킹 하는 과정을 필수적으로 포함한다. 본 발명은 이러한 과정을 실시하지 않으면서 제작시간 단축과 공정의 편의성을 증대한다.
종래의 기술들은 "도포 ― 리프팅 - 금속증착 ― 팁부분 마스킹 ― 도금 - 솔리드 구조물 제거 ― 베벨 절삭" 의 과정을 따르지만， 본 발명은
"도포 - 리프팅 - 금속증착 - 도금 - 베벨 절삭 - 솔리드 구조물 제거" 의 과정에 의해 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들를 제공한다. 본 발명에서 이용되는 도금 두께는 바람직하게는 5-100 urn, 보다 바람직하게는 10-50 이다.
본 발명에서 이용되는 도금 재료는 예를 들어 니켈, 스테인리스강, 알루미늄， 크름， 코발트계 합금， 티타늄 및 그 이들의 합금을 포함하나， 이에 제한되지 않고 생체 적용 가능한 금속으로서 독성이나 발암성이 없으며, 인체 거부반웅이 없으며, 인장강도와 탄성률, 내마모성 등 기계적 성질이 양호하고, 인체 내 부식 환경에 견딜 수 있는 내부식성을 갖추는 금속으로서 당업계에 알려진 모든 금속이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 도금 금속은 스테인레스강, 알루미늄 (A1) 크롬 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au) 은 (Ag 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금이다. 보다 바람직하게는， 본 발명의 도금 금속은 니켈 (Ni)이다. 단계 (g): 금속 도금된 솔리드 마이크구조체의 베벨 절삭 단계
이어， 상기 금속 도금된 솔리드 마이크로니들의 선단 부위를 베벨 절삭한다. 상기 베벨 절삭에 의해 부여되는 베벨앵글 (Bevel angle)은 바람직하게는 5ο-50ο이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면，베벨 앵글은 만곡 형상을 갖는 본 발명의 마이크로니들의 안쪽 부분에 형성된다 (참조: 도 4).
종래의 중공형 마이크로니들의 베벨앵글은 30-900이지만， 본 발명의 안질환 맞춤형 마이크로니들의 베벨앵글은 일반 주사기와 유사한 베벨앵글 값을 갖는다.
베벨 절삭은 당업계에서 통상적으로 이용되는 모든 정밀절삭 방법이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 레이저 절삭 (Laser) 또는 마이크로 톱 (Dicing saw)을 이용하며, 보다 바람직하게는 레이저 절삭을 이용한다. 베벨앵글의 조절을 통해 망막하 주사 용도에 적합한 날카로움을 제공한다. 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들에 있어서， 베벨앵글은 바람직하게는 ^-so^ 보다 바람직하게는 ^- 0, 보다 더 바람직하게는 so- is0, 보다 더욱 더 바람직하게는 10ο-15ο이다. 단계 (h): 솔리드 마이크구조체를 제거하여 만곡형이 부여된 중공형 마이크구조체를 수득하는 단계
솔리드 마이크로니들을 제거함으로써 만곡형이 부여된 중공형 마이크로니들을 제작한다. 솔리드 마이크로니들의 제거는 적절한 유기용매를 사용하여 용해시키거나， 연소시키거나， 혹은 물리적으로 제거할 수 있다. 바람직하게는 상기에서 나열한 적절한 유기용매를 사용하여 제거한다. 상기 과정을 통하여 제조된 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들은 공막 및 망막을 투과하여 망막하의 적합한 부위에 약물을 주입하는 데 구조적 및 물리적 특성을 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 최종적으로 제조된 중공형 마이크로니들의 유효길이는 1-10 mm, 보다 바람직하게는 5-10 mm, 보다 더 바람직하게는 8-10画이다.
현재까지 개발된 마이크로니들의 길이는 최대 2 mm에 불과하다. 본 발명은 이러한 한계점을 극복하여 망막하 주사에 적합한 유효길이를 제공한다. 본 발명은 안구 외벽 중 가장 강도가 높은 공막과 망막을 투과할 수 있고， 망막하 부위에 약물을 주입하여 치료가 가능한 수준의 길이를 갖는다.
본 명세서에서 용어 "유효길이" 는 마이크로니들의 상단부로부터 하단부 기판 표면， 즉 니들 프레임까지의 수직 길이를 의미한다. 본 명세서에서 용어 "종횡비" 는 마이크로니들의 최대 직경에 대한 상단부로부터 하단부 기판 표면, 즉 니들 프레임까지의 수직 길이와의 비 (height to diameter at base)를 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 최종적으로 제조된 중공형 마이크로니들의 상단부 내경은 20-150 /m이고, 보다 바람직하게는 40-150 이다.
본 명세서에서 용어 "상단부" 는 최소직경을 갖는 마이크로니들의 일 말단부를 의미하며， "하단부" 는 기판 (프레임)에 접한 마이크로니들의 아래 말단부를 의미한다 . 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 유효길이 1-10睡, 상단부 내경 20—150 μ , 베벨앵글 50— 50ο 및 만곡앵글 10ο-70ο인 중공형 마이크로니들를 포함하는 망막하 주사기 또는 추출기를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 망막하 주사기는 중공형 마이크로니들의 기저부에 주사기 바늘이 장착되어 있으며 상기 주사기 바늘은 상기 중공형 마이크로니들에 연통 (openly connected)되어 있다.
보다 바람직하게는， 본 발명의 망막하 주사기는 실린지 연결부, 주사바늘 및 중공형 마이크로니들을 포함한다 (참조: 도 2). 실린지연결부는 실린지와 주사바늘을 연결하는 부분이다. 주사바늘은 실린지와 중공형 마이크로니들 사이를 연결하며 유체 소통된다. 중공형 마이크로니들는 주사기바늘의 끝 부분에 연결되어 유체 소통된다ᅳ
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 증공형 마이크로니들의 만곡앵글은 40ο-60ο이다ᅳ
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 중공형 마이크로니들은 스테인레스강, 알루미늄 (A1), 크름 (Cr)ᅳ 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금의 재질을 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 중공형 마이크로니들의 베벨앵글은 5°-15°, 보다 바람직하게는 10ο-15°이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 중공형 마이크로니들의 유효길이는 5-10 mm이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 중공형 마이크로니들의 상단부 내경은 50-100 이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 중공형 마이크로니들은 상술한 본 발명의 방법에 의해 제조된 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 중공형 마이크로구조체는 0.1—5.0 N의 강도， 보다 바람직하게는 0.1—2.0 N, 보다 더 바람직하게는 0.5-2.0 N, 보다 더욱 더 바람직하게는 1.0-2.0 N의 강도를 갖는다.
안구의 공막을 투과하기 위하여 필요한 최소한의 힘은 1 N 이하로 알려져 있어 (J.S. Pulido et al . , Scleral penetration force requirements for commonly used intravitreal needles, EYE, 21:1210-1211(2007))， 본 발명의 중공형 마이크로니들의 강도는 층분히 공막 및 망막을 쉽게 투과하여 망막하 부위에 약물을 전달할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 본 발명의 중공형 마이크로니들은 공막 및 망막을 투과하여 망막하 부위의 적합한 부위 (예컨대 시세포 또는 시신경이 모여 있는 망막하 중심부)에 약물을 주입하는 용도를 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 중공형 마이크로니들은 망막을 투과하여 망막하 부위의 물질을 추출 (즉, 제거)함으로써， 망막박리를 치료하는 용도를 갖는다. 따라서， 본 발명의 중공형 마이크로니들을 이용하면 망막박리 (Retina Detachment)를 효과적으로 치료할 수 있다. 망막박리는 인체 안구내 시력을 담당하는 망막이 원공 (hole), 열공 (tear) 및 해리 (dialysis) 등에 의해 맥락막에서 떨어지는 현상을 말하며, 유리체 (Vitreous) 물질이 망막과 맥락막 사이의 공간으로 침투하여 추가 박리가 계속되어 조기 치료가 필수적이다. 망막박리가 오래 지속되면 수술로도 치료하기 힘들기 때문에 망막을 맥락막에 빠른 시간 내에 다시 붙여 주어 영양공급을 받도록 해야 한다. 망박박리의 치료에 있어서， 망막을 맥락막에 붙여 회복시키는 것이 일반적인 방법이다. 망막을 붙이기 위해 공막두르기 (Scleral buckling, et al., Schwartz SG, Flynn HW., Curr Opin Ophthalmol 2006； 17:245-250), 수술이나 유리체 절제술 (pars plana vitrectomy :PPV, Schwartz SG, Flynn HW. , Clin Ophthalmol., 2008; 2:57—63), 가스 주입술 (Itakura H, Kishi S. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009 ;247(8) : 1147-50) , 실리콘기름 주입술 (Moisseiev J et . al., Retina. 1998； 18(3)：221-7) 또는 눈속레이저 (안내레이저) 등이 사용 되고 있으나 현재까지 망막박리 치료를 위해 선호되는 방법에는 논란이 많다.
본 발명의 증공형 마이크로니들은 그 구조적 특성 때문에， 망막손상을 최소화 하면서 망막과 맥락막 사이의 물질을 효율적으로 제거하여, 안전하게 망막박리를 치료할 수 있도록 한다.
【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
) 본 발명의 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들은 금속으로 이루어져 있어 공막 및 망막을 통과할 수 있는 강도 또는 힘이 있다.
(ii) 본 발명의 망막하 주사 또는 추출용 증공형 마이크로니들은 그 직경이 작아 망막의 손상을 최소화 할 수 있다.
(iii) 본 발명의 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들은 길이 및 만곡앵글이 망막하의 적합한 위치 예를 들어 시신경이 밀집한 망막하 중심부까지 도달 할 수 있어 약물을 전달하는 데 효과적이며 약물의 효과를 증진할 수 있다.
또한， 본 발명의 중공형 마이크로니들은 망막하 물질을 추출하여 망막박리를 치료하는 데 매우 유용하게 이용될 수 있다.
(iv) 본 발명의 망막하 주사기는 일반 주사기와 호환이 가능하여 쉽게 사용가능하다.
(V) 본 발명에서 프레임으로서 주사기바늘을 이용하는 경우 중공형 마이크로니들을 주사기바늘에 부착하여 일체형으로 제작하여 망막하 주사기를 제공할 수 있는 이점이 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 종래의 망막하 주사기 (MedOne 社의 Retinal cannula)의 이미지이다.
도 2a는 본 발명의 중공형 마이크로구조체를 포함하는 망막하 주사기에 대한 모식도이다. 1: 중공형 마이크로니들， 2: 주사기바늘 3. 실린지연결부
도 2b는 본 발명의 중공형 마이크로구조체를 포함하는 망막하 주사기의 다른 구현예이다. 만곡이 증공형 마이크로니들의 말단에서 짧게 이루어지고 있다.
도 3은 본 발명의 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들에서 만곡부를 도식적으로 나타낸 것이다. A는 촤대만곡점이다. 최대만곡점을 중심으로 마이크로니들의 양쪽 방향 길이의 1/2이 되는 두 지점은 B' 및 B"으로 표시된다.
도 4는 ^ 발명의 중공형 마이크로니들의 모식도이다. 화살표는 베벨엥글이 부여된 마이크로니들의 선단부를 지시한다.
도 5는 실시예 1에 의해 제작된 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들에 대한 이미지이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 의해 제작된 망막하 주사 또는 추출용 증공형 마이크로니들을 포함하는 망막하 주사기의 이미지이다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
실시예 1: 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들 디바이스의 제작 I
14,000 cSt 의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트 (Microchem 사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로니들를 제작하였다. 1.5 X 1.5 cm 의 커버글라스 위에 1000 RPM 으로 SU-8 2050 을 도포하여 두께가 약 160 를 유지시켰다. 상기 커버글라스를 핫플레이트 위에 120°C로 약 30 분 동안 가열하여 SU-8 2050 이 유동성을 유지하도록 하였다. 이어， 끝이 평평하고 실린지연결부가 부착된 23 게이지의 주사바늘을 접촉하여 수직으로 들어 을려 직경이 50 μη\, 길이가 5-10 画 인 솔리드 구조체를 제작하였다. 그런 다음, 수 초간 열풍을 가하여 45-600 각도로 휘어짐을 솔리드 구조체에 부여하였다.
제작된 솔리드 구조체 위에 를렌스 시약 (Tollen' s reagent)을 사용하여 은도금을 시행한 후 니켈 전해도금을 실시하였다. 니켈 전해도금은 1 A/dm2 당 0.206 /ni/min 으로 75 분간 처리하여 도금된 금속 두께가 20 ^가 되도록 하였다. 파이버 레이저를 이용하여 도금된 구조물 끝부분에 150 의 베벨을 주어 절삭하고 SU-8 리무버 (Microchem 사로부터 구입) 또는 아세톤을 사용하여 솔리드 구조체를 제거하여 중공형 마이크로니들 형태의 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들 디바이스를 제작하였다 (도 4).
제작된 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들은 상단부 외경 120 , 내경 50 ^ι, 하단부 직경 350 μη\, 길이 9.02 隱의 중공형 마이크로니들이다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 Ν 값을 나타내며, 이는 망막을 천공할 수 있는 최소의 강도보다 큰 값이다. 실시예 2: 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들 디바이스의 제작 Π
14,000 cSt 의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트 (Microchem 사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로니들를 제작하였다. 1.5 X 1.5 cm 의 커버글라스 위에 1000 RPM 으로 SU-8 2050 을 도포하여 두께가 약 160 를 유지시켰다. 상기 커버글라스를 핫플레이트 위에 120°C로 약 1 시간 동안 가열하여 SU-8 2050 이 유동성을 유지하도록 하였다. 이어， 끝이 평평한 23 게이지의 주사바늘을 접촉하여 수직으로 들어 올려 직경이 20-60 ， 길이가 5-10 隱 인 솔리드 구조체를 제작하였다. 이 경우, 상기 커버글라스 즉 기판의 온도를 90° C (폴리머의 부착력 ： 1Nᅳ 점도 : 100 Poise) 와 60° C (폴리머의 부착적 ： 2N, 점도 ： 6ᅳ 500 Poise)까지 천천히 낮추는 동안 리프팅 프레임 (주사바늘)을 10 / /s 의 속도로 5 분간 각각 리프팅 하였다. 제작된 솔리드 구조체 위에 틀렌스 시약 (Tollen' s reagent)을 사용하여 은도금을 시행한 후, 니켈 전해도금을 실시하였다. 니켈 전해도금은 1 A/dm2 당 0.206 m/min 으로 75 분간 처리하여 도금된 금속 두께가 20 가 되도록 하였다. 파이버 레이저를 이용하여 도금된 구조물 끝부분에 150 의 베벨을 주어 절삭하고 SU-8 리무버 (Microchem 사로부터 구입) 또는 아세톤을 사용하여 솔리드 구조물을 제거하여 중공형 마이크로니들 형태의 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들 디바이스를 제작하였다.
제작된 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들은 상단부 외경 110 / ， 내경 40 , 하단부 직경 350 ， 길이 3-6画의 중공형 마이크로니들이다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 N 값을 나타내며, 이는 망막을 천공 할 수 있는 최소의 강도보다 큰 값이다. 실시예 3: 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들 디바이스의 제작 m
14,000 cSt 의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트
(Microchem 사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로니들를 제작하였다. 1.5 X 1.5 cm 의 커버글라스 위에 1000 RPM 으로 SU— 8 2050 을 도포하여 두께가 약 160 를 유지시켰다. 상기 커버글라스를 핫플레이트 위에 12CTC로 약 1 시간 동안 가열하여 SU-8 2050 이 유동성을 유지하도록 하였다. 이어， 끝이 평평한 23 게이지의 주사바늘을 접촉하여 수직으로 들어 올려 직경이 20—60 m, 길이가 5-10 mm인 솔리드 구조체를 제작하였다. 이 경우, 커버글라스 즉 기판의 온도를 70 내지 60° C 까지 천천히 낮추는 동안 리프팅 프레임 (주사바늘)을 5 JMTI/S, 10 im/s 의 속도로 5 분간 각각 리프팅 하였다.
제작된 솔리드 구조체 위에 를렌스 시약 (Tollen' s reagent)을 사용하여 은도금을 시행한 후, 니켈 전해도금을 실시하였다. 니켈 전해도금은 1 A/dm2 당 0.206 mi/min 으로 75 분간 처리하여 도금된 금속 두께가 20 가 되도톡 하였다. 파이버 레이저를 이용하여 도금된 구조물 끝부분에 150 의 베벨을 주어 절삭하고 SU-8 리무버 (Microchem 사로부터 구입) 또는 아세톤을 사용하여 솔리드 구조물을 제거하여 중공형 마이크로니들 형태의 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들 디바이스를 제작하였다.
제작된 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들은 상단부 외경 120 , 내경 50 , 하단부 직경 350 urn, 길이 5-8隱의 중공형 마이크로니들이다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 N 값을 나타내며， 이는 망막을 천공 할 수 있는 최소의 강도보다 큰 값이다. 상기 실시예에서, 폴리머의 온도 및 리프팅 속도 등을 조절하여 다양한 디멘견 특성 (내경 , 직경 및 길이)을 갖는 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들을 제작하였다. 실시예 4: 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들을 이용한 망막 박리 치료 제작된 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들의 작동성 (workability)이 우수한 지 여부를 확인하기 위하여， 상기 제작된 망막하 주사 또는 추출용 마이크로니들 증에서 실시예 1 의 마이크로니들을 이용하여 망막박리 (Retina Detachment)를 실시하였다.
동결상태의 돼지 눈을 2 시간 동안 해동시킨 후 돼지 눈을 고정틀에 고정시켰다. 동결상태에서 해동된 돼지 눈은 망막박리가 심하게 일어나 있으므로 이를 이용하여 실험하였다. 돼지 눈 1 시 방향과 7 시 방향에 수압보조장치 (Water supply)와 광원을 연결하였다. 이어， 유리체를 제거하고 본 발명의 망막하 주사 /추출용 중공형 마이크로니들을 사용하여 망막에 천공한 후 추출작업을 시행하였다. 천공하기 전 망막상태는 막 대부분이 맥락막에서 떨어져서 유리체강 (Vitreous)을 채우고 있었다. 본 발명의 중공형 마이크로니들을 사용하여 천공하고 LEICA 기기를 사용하여 600 inmHg 의 압력으로 추출을 시도하였으며， 추출을 시작하고 수초 내에 망막박리가 사라지고 망막과 맥락막이 붙어 있음을 확인할 수 있었다. 따라서 ᅳ ,본 증공형 마이크로니들은 망막하 주사 또는 추출용으로 뿐만 아니라 망막손상을 최소화 하면서 망막과 맥락막 사이 물질을 효을적으로 제거할 수 있음을 알 수 있다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구，체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이몌 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 11
다음의 단계를 포함하는 망막하 주사 또는 추출용 중공형 마이크로니들의 제조방법 :
(a) 기판 표면에 점성물질의 용액을 도포하는 단계 ;
(b) 상기 점성물질의 용액과 프레임을 접촉시키는 단계;
(c) 상기 접촉된 프레임과 기판이 이격되도록 기판， 프레임 또는 기판과 프레임을 리프팅 하여 솔리드 마이크로니들를 제조하는 단계;
(d) 상기 단계 (c) 과정 중 또는 상기 단계 (c) 과정이 종료된 후 상기 솔리드 마이크로니들에 만곡형 (curved shape)을 부여하는 단계;
(e) 상기 만곡형 (curved shape)이 부여된 솔리드 마이크로니들에 금속 증착하는 단계 ;
(0 상기 금속 증착된 솔리드 마이크로니들를 금속 도금하는 단계;
(g) 상기 금속 도금된 솔리드 마이크로니들의 선단부를 베벨 절삭하는 단계; 및
(h) 상기 솔리드 마이크로니들를 제거하여 만곡형이 부여된 중공형 마이크로니들를 수득하는 단계.
【청구항 2]
제 1 항에 있어서， 상기 프레임은 주사기바늘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 3]
제 2 항에 있어서， 상기 주사기바늘은 23 게이지 이상의 주사기바늘인 것을 특징으로 하는 제조방법 .
【청구항 4】
제 1 항에 있어서, 상기 점성물질의 온도는 유리화 온도 (glass temperature)보다 높고 130°C보다 낮은 범위에서 조절됨으로써 상기 점성물질의 점성이 조절되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 5]
제 1 항에 있어서, 상기 도금 금속은 스테인레스강， 알루미늄 (A1), 크름 (Cr), 니켈 (Ni), 금 (Au), 은 (Ag), 구리 (Cu), 티타늄 (Ti), 코발트 (Co) 또는 이들의 합금인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 6】
제 1 항에 있어서 상기 만곡형이 부여된 상기 중공형 마이크로니들는 10ο-70ο의 만곡앵글을 가지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 7】
제 6 항에 있어서, 상기 만곡앵글은 40ο-60ο인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 8】
제 1 항에 있어서， 상기 베벨 절삭은 상기 중공형 마이크로니들의 선단부의 베벨앵글을 5ο-50ο로 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 9]
제 8 항에 있어서， 상기 중공형 마이크로니들의 선단부의 베벨앵글은 50-150인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 10】
제 1 항에 있어서， 상기 중공형 마이크로니들의 유효길이는 1-10 隱인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 111
제 1 항에 있어서, 상기 중공형 마이크로니들의 상단부 내경은 20- 150 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
【청구항 12】
제 1 항에 있어서， 상기 프레임은 실린지 연결부가 장착된 주사기바늘인 것을 특징으로 하는 제조방법
【청구항 13]
유효길이 1—10 mm, 상단부 내경 20-150 im, 베벨앵글 5ο-50ο 및 만곡앵글 10ο— 70ο인 중공형 마이크로니들을 포함하는 망막하 주사기 또는 추출기.
【청구항 14]
제 13 항에 있어서， 상기 망막하 주사기는 상기 중공형 마이크로니들의 기저부에 주사기 바늘이 장착되어 있으며 상기 주사기 바늘은 상기 중공형 마이크로니들에 연통 (openly connected)되어 있는 것을 특징으로 하는 망막하 주사기 또는 추출기 .
【청구항 15】
제 13 항에 있어서， 상기 만곡앵글은 40ο-60ο인 것을 특징으로 하는 망막하 주사기 또는 추출기 .
【청구항 16]
제 13 항에 있어서 상기 중공형 마이크로니들는 상기 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 망막하 주사기 또는 추출기 .
【청구항 17】
제 13 항에 있어서, 상기 중공형 마이크로니들은 0.1-5.0 Ν의 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 망막하 주사기 또는 추출기.
【청구항 18】
제 13 항에 있어서, 상기 중공형 마이크로니들은 망막하에 약물을 운반하기 위한 것을 특징으로 하는 망막하 주사기 또는 추출기. 【청구항 19]
제 13 항에 있어서， 상기 중공형 마이크로니들은 망막하의 물질을 추출 또는 제거하기 위한 것을 특징으로 하는 망막하 주사기 또는 추출기 .
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105902341A (zh) * 2016-07-05 2016-08-31 李树宁 Tenon囊下注药装置
US9949875B1 (en) * 2014-07-08 2018-04-24 Jeffrey N. Weiss Retinal and optic nerve autologous bone-marrow derived stem cell surgery

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3240612B1 (en) * 2014-12-30 2020-12-23 Cell Cure Neurosciences Ltd. Methods of treating retinal diseases
US20180056053A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Juvic Inc. Protruding microstructure for transdermal delivery
KR102165489B1 (ko) * 2019-02-18 2020-11-05 주식회사 케이바이오미라클니들 무통 주사바늘 제조방법 및 그 무통 주사바늘
WO2021241776A1 (ko) * 2020-05-28 2021-12-02 주식회사 스핀 무통 주사바늘 제조방법 및 그 무통 주사바늘
JP2024097353A (ja) * 2021-03-25 2024-07-19 テルモ株式会社 医療器具
WO2023081528A1 (en) * 2021-11-08 2023-05-11 Georgia Tech Research Corporation Methods for administration of drug to the retina
CN117339063A (zh) * 2023-12-06 2024-01-05 杭州迪视医疗生物科技有限公司 一种微针管及显微注射针的制造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030037261A (ko) * 2000-07-03 2003-05-12 도쿠타 쟈판 가부시키가이샤 의료용 베벨 바늘
KR100431454B1 (ko) * 2001-10-15 2004-05-14 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) 망막하 주사기
KR20090059971A (ko) * 2007-12-07 2009-06-11 인싸이토 주식회사 중공형 마이크로 니들
US7918814B2 (en) * 2006-05-02 2011-04-05 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010001478A1 (en) * 1996-05-31 2001-05-24 Rudolf J. Dams And Wim J. Vanneste Fire-fighting agents containing polysaccharides and fluorochemical oligomeric surfactants
ES2228165T3 (es) * 1998-12-09 2005-04-01 Cook Incorporated Aguja hueca, curvada, superelastica, para uso medico.
US7217263B2 (en) * 2000-01-03 2007-05-15 The Johns Hopkins University Device and method for manual retinal vein catheterization
US7004928B2 (en) * 2002-02-08 2006-02-28 Rosedale Medical, Inc. Autonomous, ambulatory analyte monitor or drug delivery device
US8197435B2 (en) * 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
KR101180032B1 (ko) * 2010-07-12 2012-09-05 인싸이토(주) 외형 조절이 가능한 중공형 마이크로니들의 제조방법
US20130011652A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 Abraham Juergen Paper machine clothing having monofilaments with nano-graphene platelets

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030037261A (ko) * 2000-07-03 2003-05-12 도쿠타 쟈판 가부시키가이샤 의료용 베벨 바늘
KR100431454B1 (ko) * 2001-10-15 2004-05-14 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) 망막하 주사기
US7918814B2 (en) * 2006-05-02 2011-04-05 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
KR20090059971A (ko) * 2007-12-07 2009-06-11 인싸이토 주식회사 중공형 마이크로 니들

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9949875B1 (en) * 2014-07-08 2018-04-24 Jeffrey N. Weiss Retinal and optic nerve autologous bone-marrow derived stem cell surgery
CN105902341A (zh) * 2016-07-05 2016-08-31 李树宁 Tenon囊下注药装置

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