WO2013129660A1 - オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤 - Google Patents

オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤 Download PDF

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WO2013129660A1
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cys
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phe
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吉川　正明
壮司 園田
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日本サプリメント株式会社
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    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides

Definitions

  • the present invention relates to a sleep disorder ameliorating agent, an anxiolytic agent or anxiety disorder, anxiety neuropathy comprising an oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist, an oxytocin receptor agonist and / or a vasopressin receptor antagonist Including prophylactic or therapeutic agents for depression, amnesia, obesity, diabetes (particularly type II diabetes), atherosclerosis, drug addiction, oxytocin receptor agonists and / or vasopressin receptor antagonists It is related with the composition for food / beverage products which consists of, or the food / beverage products which comprise this composition for food / beverage products.
  • Oxytocin is a hormone that is synthesized by neurosecretory cells of the hypothalamic paraventricular nucleus and the supraoptic nucleus and is secreted from the posterior pituitary gland and is a peptide hormone consisting of nine amino acids. The main action is involved in the contraction of smooth muscle in the peripheral tissue, and has functions such as uterine contraction during labor, and muscle secretion of the mammary gland is contracted to promote lactation. In addition to its action as a hormone, oxytocin is known to act as a neurotransmitter in the central nervous system. It is secreted by neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and the supraoptic nucleus, and includes various pituitary glands. It acts on the brain part and regulates the function (Patent Document 1).
  • Oxytocin receptor is a G protein-coupled receptor, and its expression is confirmed in the kidney, heart, thymus, pancreas, and adipose tissue in addition to the central nerve, uterus, and mammary gland.
  • OTR Oxytocin receptor
  • Non-Patent Document 1 As a new physiological function of oxytocin, it has been reported that it exhibits anxiolytic action (Non-Patent Document 1) and improves memory, in particular, reference memory which is a kind of long-term memory (Non-Patent Document 2).
  • the effect on obesity and diabetes (particularly type II diabetes) (particularly type II diabetes) (Non-patent document 3), the effect on the progression of atherosclerosis (Non-patent document 4), the effect on drug dependence (non-patent document) Document 5) has been confirmed.
  • oxytocin receptor agonists can be selected from anxiety disorders, anxiety, depression, amnesia, obesity, diabetes (especially type II diabetes). ), Is expected as a prophylactic or therapeutic drug for atherosclerosis, drug addiction and the like.
  • Vasopressin is a 9-amino acid peptide hormone also secreted from the posterior pituitary gland that contracts the uterus, bladder and vascular smooth muscle, stimulates glycogenolysis in the liver, induces platelet aggregation, It works by releasing corticotropin from the anterior pituitary gland and stimulating renal water reabsorption.
  • AVP vascular smooth muscle
  • it is known as a neurotransmitter of the central nervous system that it affects aggressive behavior, sexual behavior, stress response, social behavior, and memory (Patent Document 2).
  • V1a receptor is a central nervous system effect such as vasopressin anxiety and memory enhancement, smooth muscle contraction and liver glycogenolysis.
  • V1b receptors are known to mediate the anterior pituitary effect of vasopressin.
  • V2 receptor is found only in the kidney and is considered to affect the antidiuretic action of vasopressin that resolves the stimulation of intracellular adenylate cyclase (Patent Document 2).
  • vasopressin receptor antagonists can prevent or treat anxiety disorders, anxiety, sleep disorders, depression, amnesia, hypertension, etc. Expected as a medicine.
  • oxytocin receptor agonists agonists
  • / or vasopressin receptor antagonists are anxiety disorders, anxiety nerves. It can be expected as a prophylactic or therapeutic drug for infectious diseases, sleep disorders, depression, amnesia, obesity, diabetes (particularly type II diabetes), atherosclerosis, drug dependence and the like.
  • Cys-Phe-Gln-Trp-Gln-Arg (lactomedin 2) is a peptide isolated from the tryptic digest of human lactoferrin using the contractile activity on the isolated guinea pig ileum as an index.
  • the peptide is derived from residues 20-25 of human lactoferrin, shares structural homology with oxytocin and vasopressin, and is known for guinea pig ileal contractile activity.
  • the present invention relates to an oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist, an anxiolytic agent comprising an oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist, or anxiety disorder, anxiety disorder, sleep disorder, depression Food or beverage comprising a prophylactic or therapeutic agent for illness, amnesia, obesity, diabetes (particularly type II diabetes), atherosclerosis or drug dependence, oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist It is intended to provide a composition for food or a food or drink comprising the composition for food or drink.
  • lactomedin 2 and its derivatives have an action as an oxytocin receptor agonist and / or a vasopressin receptor antagonist, The present invention has been completed.
  • the present invention also provides: General formula (2) Cys-X 1 -X 2 -X 3 -X 4 - (X 5) m - (NH 2) n (2) (Wherein X 1 is Phe or Tyr, X 2 is Gln, Asn, Ser or Pro, X 3 is Trp, Phe, Tyr or Cys, X 4 is Gln or Pro, and X 5 is Arg, Lys, Gln, Val, Ile or Leu, and m and n are each independently 0 or 1.) Or an vasopressin receptor antagonist comprising the peptide represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable derivative thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to an anxiolytic agent comprising the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist.
  • the present invention also provides anxiety disorders, anxiety disorders, sleep disorders, depression, amnesia, obesity, diabetes (particularly type II diabetes) comprising the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist.
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for atherosclerosis or drug dependence.
  • the present invention also relates to a composition for food and drink comprising the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist.
  • this invention relates to the food / beverage products which comprise the said composition for food / beverage products.
  • the present invention provides a compound of the general formula (1-a) Cys-X 1 -X 2 -X 3 -X 4 - (X 5) m - (Gly) p - (NH 2) n
  • X 1 is Phe or Tyr
  • X 2 is Gln, Asn, Ser or Pro
  • X 3 is Trp
  • X 4 is Gln or Pro
  • X 5 is Arg, Lys, Gln, Val, Ile or Leu
  • m, p and n are each independently 0 or 1, provided that X 1 is Phe, X 2 is Gln, X 3 is Trp, and X 4 is Gln.
  • X 5 is Arg, m is 1, p is 0, and n is 0.
  • the present invention provides a compound of the general formula (2-a) Cys-X 1 -X 2 -X 3 -X 4 - (X 5) m - (NH 2) n (2-a) (Wherein X 1 is Phe or Tyr, X 2 is Gln, Asn, Ser or Pro, X 3 is Trp, Phe, Tyr or Cys, X 4 is Gln or Pro, and X 5 is Arg, Lys, Gln, Val, Ile or Leu, and m and n are each independently 0 or 1, provided that X 1 is Phe, X 2 is Gln, X 3 is Trp, X 4 is Gln, X ( Except when 5 is Arg, m is 1 and n is 0.) Or a pharmacologically acceptable derivative thereof.
  • the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist of the present invention is a peptide represented by the general formula (1) that exhibits excellent effects as an oxytocin receptor agonist (agonist) and / or a vasopressin receptor antagonist. Since its pharmacologically acceptable derivative is contained as an active ingredient, it is used as an anxiolytic agent, or as an anxiety disorder, anxiety neuropathy, sleep disorder, depression, amnesia, obesity, diabetes (especially, It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases such as type II diabetes), atherosclerosis or drug dependence. Moreover, if the oxytocin receptor operation
  • the present invention relates to a general formula (1) Cys-X 1 -X 2 -X 3 -X 4 - (X 5) m - (Gly) p - (NH 2) n (1) (Wherein X 1 is Phe or Tyr, X 2 is Gln, Asn, Ser or Pro, X 3 is Trp, Phe, Tyr or Cys, X 4 is Gln or Pro, and X 5 is Arg, Lys, Gln, Val, Ile or Leu, and m, p and n are each independently 0 or 1.) Is an oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist comprising as an active ingredient a peptide represented by (hereinafter also referred to as peptide (1) as appropriate) or a pharmacologically acceptable derivative thereof. .
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (2) Cys-X 1 -X 2 -X 3 -X 4 - (X 5) m - (NH 2) n (2) (Wherein X 1 is Phe or Tyr, X 2 is Gln, Asn, Ser or Pro, X 3 is Trp, Phe, Tyr or Cys, X 4 is Gln or Pro, and X 5 is Arg, Lys, Gln, Val, Ile or Leu, and m and n are each independently 0 or 1.) Is an oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist comprising as an active ingredient a peptide represented by (hereinafter also referred to as peptide (1) as appropriate) or a pharmacologically acceptable derivative thereof. .
  • peptide (1) a peptide represented by
  • the peptide represented by the general formula (1-a) or a pharmacologically acceptable derivative thereof and the peptide represented by the general formula (2-a) or a pharmacologically acceptable derivative thereof Is a novel compound.
  • X 1 is preferably Phe or Tyr
  • X 2 is preferably Gln or Pro
  • X 3 is preferably Trp or Cys
  • X 4 is preferably Gln or Pro
  • X 5 is Is preferably Arg
  • m is preferably 1
  • p is preferably 0 or 1
  • n is preferably 0 or 1.
  • X 2 is preferably Gln
  • X 3 is preferably Trp or Cys
  • X 5 is preferably Arg
  • m is preferably 1
  • n is preferably 0.
  • Preferable peptide (2) includes general formula (2-b) Cys-X 1 -Gln-X 3 -X 4 -Arg (2-b) (In the formula, X 1 is Phe or Tyr, X 3 is Trp or Cys, and X 4 is Gln or Pro.) The thing represented by is mentioned.
  • peptides (2) include those represented by the general formula (2-c) Cys-X 1 -Gln-X 3 -X 4 -Arg (2-c) (In the formula, X 1 is Phe or Tyr, X 3 is Trp or Cys, X 4 is Gln or Pro, provided that X 1 is Phe, X 3 is Trp, and X 4 is Gln. except for.) The thing represented by is mentioned.
  • the peptide (1) of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, it can exist as a racemate, racemic mixture, individual enantiomer (enantiomer) or diastereomer.
  • Peptide (1) of the present invention includes all such isomeric forms and mixtures thereof. In particular, peptides in which L-form amino acids are peptide-bonded are preferred.
  • the separation of diastereomers can be achieved by ordinary methods such as fractional crystallization, chromatography or HPLC.
  • single stereoisomers may be prepared from the optically pure corresponding intermediate, if necessary, or the corresponding racemate may be resolved using an appropriate chiral support (eg, HPLC).
  • diastereomeric salts formed by reaction of the corresponding racemate with the appropriate optically active acid or base can be prepared by fractional crystallization.
  • a mixture of enantiomers can be separated by chemical reaction with an appropriate chiral compound to form a new covalent species.
  • the “pharmacologically acceptable derivative” means a pharmacologically acceptable salt, solvate or prodrug (for example, ester) of the peptide (1) according to the present invention.
  • a pharmacologically acceptable salt, solvate or prodrug for example, ester
  • Preferred pharmacologically acceptable derivatives are salts, solvates or esters.
  • Pharmacologically acceptable salts can usually be easily produced by using a desired acid or base as necessary.
  • the salt can be recovered by precipitating from solution and filtering or by distilling off the solvent.
  • Suitable addition salts are formed with acids that form non-toxic salts.
  • Such salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, nitrate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, maleate, malate, Fumarate, lactate, tartrate, citrate, formate, gluconate, succinate, pyruvate, oxalate, oxaloacetate, trifluoroacetate, saccharate, benzoate, methanesulfone
  • Illustrative are acid salts, ethane sulfonates, benzene sulfonates and p-toluene sulfonates.
  • Salts of pharmaceutically acceptable bases include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and primary, secondary and tertiary amines (eg, isopropylamine, diethylamine) , Ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine and N-methyl-D-glucamine) and salts with organic bases.
  • alkali metal salts such as sodium and potassium
  • alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium
  • primary, secondary and tertiary amines eg, isopropylamine, diethylamine
  • Ethanolamine trimethylamine
  • dicyclohexylamine and N-methyl-D-glucamine salts with organic bases.
  • a “prodrug” is a carrier that releases peptide (1) in the body when administered to a patient.
  • Prodrugs are usually prepared by modifying functional groups by conventional means or by cleaving the modified moiety in vivo to yield the parent compound (see, for example, the literature [T. Higuchi and V. Stella, novel delivery Prodrugs as a system (Prodrugs Novel Delivery Systems), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Edward B. Roche, American Pharmacy Association and Pergamon Press , ACS Symposium Series, Vol. 14, (1987); and D. Fleischer, S.
  • examples of prodrugs include those in which a functional group such as hydroxy or amine of peptide (1) is modified.
  • a functional group such as hydroxy or amine of peptide (1)
  • the modified moiety is cleaved. To produce hydroxy or amine.
  • the peptide (1) containing the peptide (1-a) is prepared by conventional methods for peptide synthesis, such as solid phase peptide synthesis (Boc (tert-butoxycarbonyl group), Fmoc (fluorenylmethoxycarbonyl group), etc. Or by solution phase synthesis.
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • Fmoc fluorenylmethoxycarbonyl group
  • solution phase synthesis e.g., Boc and Fmoc methods.
  • the general Boc and Fmoc methods are widely used and are also described in the following references: Merrifield, J. et al. A. Chem. Soc. , 88: 2149 (1963); Bodanzky and Bodanzky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 7-161 (1994);
  • the Fmoc solid phase synthesis method is by stepwise addition of amino acids to the C-terminal amino acid bound to a solid resin.
  • a solid resin As the Fmoc compatible resin, Wang resin, HPMA-PEGA resin, Rink acid resin, hydroxyethyl-photolinker resin, or the like can be preferably used.
  • the C-terminus of the peptide chain is covalently bonded to the polymer resin, and an ⁇ -amino acid with a protecting group is added stepwise by a coupling reagent.
  • a preferred ⁇ -amino protecting group is the Fmoc group, which is stable to coupling conditions and can be easily removed under mild conditions (usually DMF / 20% piperidine conditions).
  • reaction solvent is preferably, but not limited to, dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dichloromethane (DCM), MeOH and EtOH.
  • coupling agents include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), HATU, and HBTU.
  • Cleavage of the N-terminal protecting group is carried out in 10-100% piperidine in DMF at 0-40 ° C., preferably at room temperature.
  • the final Fmoc protecting group is removed by the N-terminal truncation procedure described above.
  • Peptides remaining on the resin are cleaved by treating the resin under acidic conditions.
  • the acid-sensitive side chain protecting group is simultaneously cleaved from the peptide.
  • the peptide (1) thus obtained has an excellent oxytocin receptor agonist activity and / or vasopressin receptor antagonistic activity. Therefore, by incorporating this as an active ingredient, the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist is obtained.
  • an anxiety disorder anxiety neuropathy, sleep disorder, depression, amnesia, obesity, diabetes (particularly type II diabetes), atherosclerosis or drug dependence.
  • the administration route of the oxytocin receptor operation and / or vasopressin receptor antagonist of the present invention may be either oral administration or parenteral administration.
  • the dosage form can be appropriately selected depending on the route of administration. For example, injection, infusion, powder, granule, tablet, capsule, pill, intestinal solvent, troche, internal solution, suspension Agents, emulsions, syrups, external preparations, poultices, nasal drops, ear drops, eye drops, inhalants, ointments, lotions, suppositories, enteral nutrients and the like. These can be used alone or in combination depending on the symptoms. In these preparations, auxiliary agents commonly used in this field such as excipients, binders, preservatives, oxidation stabilizers, disintegrants, lubricants, and corrigents are used as necessary.
  • the dose of the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist of the present invention varies depending on the purpose of administration, the status of the subject of administration (sex, age, weight, etc.), the degree of disease, etc.
  • oral administration per day it is 0.1 mg / kg to 100 mg / kg, preferably 0.3 mg / kg to 30 mg / kg, more preferably 1 mg / kg to 10 mg / kg
  • parenteral administration for example, intravenous administration
  • 0.003 mg / kg to 3 mg / kg preferably 0.01 mg / kg to 1 mg / kg, more preferably 0.03 mg / kg to 0.3 mg / kg. is there.
  • the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist of the present invention can be used not only as a pharmaceutical product as described above, but also as a quasi-drug, cosmetic product, and the like.
  • a quasi-drug or cosmetic it can be used together with various adjuvants usually used in the technical field such as quasi-drug or cosmetic, if necessary.
  • it may be used in a desired shape such as solution, suspension, syrup, granule, cream, paste, jelly, etc., or as necessary.
  • the amount of the active ingredient of the present invention contained in these is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose of use and the form of use.
  • composition for food and drink, food and drink The composition for food and drink according to the present invention is prepared by adding, as necessary, auxiliary agents commonly used in this field to the active ingredient of the present invention having oxytocin receptor agonist activity and / or vasopressin receptor antagonist activity. can do. Any of the above-mentioned adjuvants can be used.
  • composition for food and drink according to the present invention exhibits the pharmacological effect as described above based on the oxytocin receptor agonist activity and / or vasopressin receptor antagonistic activity. Therefore, the food and drink having the pharmacological effect, for example, health food, health It can also be used for beverages, foods for specified health use, functional foods, dietary supplements, and other feeds for non-human animals.
  • composition for food or drink of the present invention for food or drink, as necessary, for example, sweeteners, spices, seasonings, preservatives, preservatives, bactericides, antioxidants and other additives commonly used in foods
  • An agent can be blended. Further, it may be used in a desired shape such as solid, powder, granule, solution, suspension, syrup, cream, paste, jelly, etc., or as necessary.
  • the amount of the active ingredient of the present invention contained in these is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose of use and the form of use.
  • the above resin is put into a reaction vessel, and 1 mmol of Fmoc-Gln and 1 mmol of HBTU as an activator are dissolved in 10 mL of dimethylformamide containing 0.4 M N-methylmorpholine.
  • the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Fmoc amino acids were sequentially added from the C-terminal in the same manner as in the above method in which 20 ml of dimethylformamide containing 20% by volume piperidine was added to the obtained resin to remove the Fmoc group from the resin and then the Fmoc-Gln was coupled.
  • the elevated plus maze (EPM) used in this test consists of two open arms (24 cm x 5 cm x 0.5 cm) and two closed arms (24 cm x 5 cm x 13 cm), which are separated from the floor. Combined with a central platform raised 50 cm. Despite being in a high position, the mouse can safely walk because of the enclosure around the closed arm. On the other hand, since the surroundings of the open arm are open and there is no enclosure, the mouse walking on the open arm feels anxiety that it falls from a high position. Therefore, the longer the mouse stays in the open arm, the less the anxiety of the mouse, which becomes an index of anti-anxiety activity.
  • Test method In this test, the mouse was placed on a central platform facing one of the open arms and the test started. The cumulative time spent in the open arm during the 5 minute test time was recorded. The percentage of time spent in the open arm was calculated as an indicator of anxiety.
  • artificial cerebrospinal fluid aqueous solution having the following composition: 124 mM NaCl, 3 mM KCl, 26 mM NaHCO 3 , 2 mM CaCl 2 / 2H 2 O, 1 mM MgSO 4. / 7H 2 O, 1.25 mM KH 2 PO 4 , 10 mM D-Glu
  • This administration group was designated as the sample administration group.
  • Sample 1 (0.1 nmol)
  • OTR oxytocin receptor
  • 10 times the amount of OTR antagonist (1 nmol) was administered in combination, and it was observed whether the anxiolytic activity of Sample 1 was suppressed.
  • the elevated plus maze test was performed according to the test method described above, and the percentage (%) of the time that the mouse was in the open arm was calculated, and the mean value and standard error were calculated for each group. The results are shown in Table 1.
  • the sample administration group showed superior anxiolytic activity compared to the control group. Moreover, since the anxiolytic activity of the specimen 1 was inhibited by a known OTR antagonist, it was revealed that it was expressed via an oxytocin receptor. The OTR antagonist itself (1 nmol) did not show anxiolytic activity.
  • Test 2 oral administration
  • specimen 1 was treated with physiological saline so that each group received 6 ddY mice (male, 4 weeks old, Nippon SLC Co., Ltd.) at a dose of 10 mg / kg. What was dissolved in water (0.28 mL) was orally administered.
  • the control group was similarly administered with physiological saline.
  • Each group was subjected to an elevated plus maze test according to the test method described above, and the obtained data was processed in the same manner as in Test 1. The results are shown in Table 2.
  • Sample 2 showed excellent anxiolytic activity when administered intraperitoneally at 0.3 mg / kg.
  • the oxytocin receptor agonist and / or vasopressin receptor antagonist of the present invention can be used as an anxiolytic agent or as anxiety disorder, anxiety, sleep disorder, depression, amnesia, obesity, diabetes (particularly type II diabetes) ), A prophylactic or therapeutic agent for diseases such as atherosclerosis or drug dependence, and further useful as a composition for food or drink or a food or drink useful for the prevention and amelioration of the above diseases.

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Abstract

　一般式（１） Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(Ｇｌｙ)p－(ＮＨ2)n　（１） （式中、Ｘ1はＰｈｅ等、Ｘ2は、Ｇｌｎ等、Ｘ3はＴｒｐ等、Ｘ4はＧｌｎ等、Ｘ5はＡｒｇ等であり、ｍ、ｐおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。）で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤、これを含んでなる抗不安剤、または、不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症の予防または治療剤等に関する。

Description

オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤
　本発明は、オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤、オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる睡眠障害改善剤、抗不安剤、もしくは、不安障害、不安神経症、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症、薬物依存症などの予防または治療剤、オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる飲食品用組成物、または、該飲食品用組成物を含んでなる飲食品に関する。
　オキシトシン（ＯＴ）は、視床下部の室傍核と視索上核の神経分泌細胞で合成され、下垂体後葉から分泌されるホルモンであり、９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンである。主な作用は、抹消組織で平滑筋の収縮に関与し、分娩時の子宮収縮、および乳腺の筋線維を収縮させて乳汁分泌を促すなどの働きを持つ。オキシトシンは、ホルモンとしての作用以外にも、中枢神経における神経伝達物質としての作用が知られており、視床下部の室傍核や視索上核にあるニューロンから分泌され、下垂体後葉をはじめ様々な脳の部位に作用し機能を調節している（特許文献１）。
　オキシトシンの受容体（ＯＴＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体であり、中枢神経、子宮、乳腺の他、腎臓、心臓、胸腺、膵臓、脂肪組織でも発現が確認されている。最近、オキシトシンの新たな生理機能として、抗不安作用を示すこと（非特許文献１）、記憶力、特に、長期記憶の一種である参照記憶を改善すること（非特許文献２）が報告されており、さらには、肥満症や糖尿病（特に、II型糖尿病）に対する効果（非特許文献３）や、アテローム性動脈硬化症の進行遅延に対する効果（非特許文献４）、薬物依存症に対する効果（非特許文献５）などが確認されている。
　上記の如き、オキシトシン受容体を介したオキシトシンの多様な作用から、オキシトシン受容体アゴニスト（作動薬）は、不安障害、不安神経症、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症、薬物依存症などの予防または治療薬として期待されている。
　バソプレッシン（ＡＶＰ）は、同じく下垂体後葉から分泌される、９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであって、子宮、膀胱および血管平滑筋の収縮、肝臓におけるグリコーゲン分解の刺激、血小板凝集の誘発、下垂体前葉からのコルチコトロピンの放出、並びに腎臓の水再吸収の刺激などの働きを持つ。また、中枢神経系の神経伝達物質として、攻撃行動、性行動、ストレス応答、社会行動および記憶に影響していることが知られている（特許文献２）。
　バソプレッシン受容体（ＡＶＰＲ）として、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２の三つの受容体が知られており、Ｖ１ａ受容体はバソプレッシンの不安および記憶増強作用等の中枢神経系効果、平滑筋の収縮および肝臓グリコーゲン分解効果を媒介し、Ｖ１ｂ受容体はバソプレッシンの下垂体前葉効果を媒介することが知られている。また、Ｖ２受容体は、腎臓のみに見出され、細胞内アデニル酸シクラーゼの刺激を解するバソプレッシンの抗利尿作用に影響していると考えられている（特許文献２）
　上記の如き、バソプレッシン受容体を介したバソプレッシンの多用な作用から、バソプレッシン受容体アンタゴニスト（拮抗薬）は、不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、高血圧症などの予防または治療薬として期待されている。
　オキシトシン受容体並びにバソプレッシンのＶ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体は、いずれも、Ｇ－タンパク質結合受容体として知られる膜横断受容体のスーパーファミリーを構成している。これら受容体は、上述の如く、密接に関係する同様の薬理効果に関係しているので、オキシトシン受容体アゴニスト（作動薬）および／またはバソプレッシン受容体アンタゴニスト（拮抗薬）は、不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症、薬物依存症などの予防または治療薬として期待できる。
　ヒトラクトフェリンのトリプシン消化物から、摘出モルモット回腸に対する収縮活性を指標として単離されたペプチドに、Cys-Phe-Gln-Trp-Gln-Arg（lactomedin 2）がある。該ペプチドは、ヒトラクトフェリンの第２０～２５残基に由来するペプチドであり、オキシトシンおよびバソプレッシンと構造上のホモロジーを共有し、モルモット回腸収縮活性が知られている。
特開２０１１－９８８９８号公報 特表２０１１－５０３０８５号公報
Eur. J. Neurosci. 27: 1947-1956, 2008 Nature Neurosci. 6: 384-390, 2003 Plos one September 2011, Volume 6, Issue 9, e25565 Int J Clin Exp Med 2011;4(3):169-178 Horm. Behav. 2011 Dec 14. [Epub ahead of print]
　本発明は、オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤、オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる抗不安剤、または、不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症もしくは薬物依存症の予防または治療剤、オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる飲食品用組成物、または、該飲食品用組成物を含んでなる飲食品を提供しようとするものである。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、lactomedin 2およびその誘導体に、オキシトシン受容体アゴニストおよび／またはバソプレッシン受容体アンタゴニストとしての作用があることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
一般式（１）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(Ｇｌｙ)p－(ＮＨ2)n　　（１）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍ、ｐおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。）
で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤に関する。
　また、本発明は、
一般式（２）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(ＮＨ2)n　　（２）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。）
で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤に関する。
　また、本発明は、前記オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる抗不安剤に関する。
　また、本発明は、前記オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症もしくは薬物依存症の予防または治療剤に関する。
　また、本発明は、前記オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる飲食品用組成物に関する。
　また、本発明は、前記飲食品用組成物を含んでなる飲食品に関する。
　さらに、本発明は、一般式（１－ａ）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(Ｇｌｙ)p－(ＮＨ2)n　　（１－ａ）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍ、ｐおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。但し、Ｘ1がＰｈｅ、Ｘ2がＧｌｎ、Ｘ3がＴｒｐ、Ｘ4がＧｌｎ、Ｘ5がＡｒｇ、ｍが１、ｐが０、ｎが０である場合を除く。）
で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体に関する。
　さらに、本発明は、一般式（２－ａ）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(ＮＨ2)n　　（２－ａ）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。但し、Ｘ1がＰｈｅ、Ｘ2がＧｌｎ、Ｘ3がＴｒｐ、Ｘ4がＧｌｎ、Ｘ5がＡｒｇ、ｍが１、ｎが０である場合を除く。）
で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体に関する。
　本発明のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤は、オキシトシン受容体アゴニスト（作動薬）および／またはバソプレッシン受容体アンタゴニストとして優れた効果を奏する、一般式（１）で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるものであるため、抗不安剤として、あるいは、不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症もしくは薬物依存症などの疾患の予防剤または治療剤として有用である。また、本発明のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を用いれば、上記疾患の予防および改善に有用な、飲食品用組成物および飲食品を提供することができる。
　本発明は、一般式（１）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(Ｇｌｙ)p－(ＮＨ2)n　　（１）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍ、ｐおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。）
で表されるペプチド（以下、適宜、ペプチド（１）ともいう。）またはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤に関するものである。
　また、本発明は、一般式（２）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(ＮＨ2)n　　（２）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。）
で表されるペプチド（以下、適宜、ペプチド（１）ともいう。）またはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤に関するものである。
　上記ペプチドの内、一般式（１－ａ）で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体、および、一般式（２－ａ）で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体は、新規化合物である。
（本願に係るペプチド）
　上記ペプチド（１）において、Ｘ1としてはＰｈｅまたはＴｙｒが好ましく、Ｘ2としてはＧｌｎまたはＰｒｏが好ましく、Ｘ3としてはＴｒｐまたはＣｙｓが好ましく、Ｘ4としてはＧｌｎまたはＰｒｏが好ましく、Ｘ5としてはＡｒｇが好ましく、ｍは１が好ましく、ｐは０または１が好ましく、ｎは０または１が好ましい。
　上記ペプチド（２）において、Ｘ2としてはＧｌｎが好ましく、Ｘ3としてはＴｒｐまたはＣｙｓが好ましく、Ｘ5としてはＡｒｇが好ましく、ｍは１が好ましく、ｎは０が好ましい。
　好ましいペプチド（２）としては、一般式（２－ｂ）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｇｌｎ－Ｘ3－Ｘ4－Ａｒｇ　　（２－ｂ）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ3はＴｒｐまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏである。）
で表されるものが挙げられる。
　他の好ましいペプチド（２）としては、一般式（２－ｃ）
Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｇｌｎ－Ｘ3－Ｘ4－Ａｒｇ　　（２－ｃ）
（式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ3はＴｒｐまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏである。但し、Ｘ1がＰｈｅ、Ｘ3がＴｒｐ、Ｘ4がＧｌｎである場合を除く。）
で表されるものが挙げられる。
　より好ましいペプチドとしては、例えば、
Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ（ペプチド１＝lactomedin 2）
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ペプチド２）
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｃｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ（ペプチド３）
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ペプチド４）
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＳＨ型）（ペプチド５）
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｓ－Ｓ型）（ペプチド６）
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－ＮＨ2（ペプチド７）
などが挙げられる。
　本発明のペプチド（１）は、１つ以上の不斉炭素原子を有するため、ラセミ体、ラセミ体混合物、個々のエナンチオマー（鏡像異性体）またはジアステレオマーとして存在し得る。本発明のペプチド（１）は、このような異性体型の全ておよびそれらの混合物をも含むものであるが、特に、Ｌ型のアミノ酸がペプチド結合したものが好ましい。
　ジアステレオマーの分離は、分別晶出、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ等により、通常の方法で達成し得る。また、単独の立体異性体は、必要に応じて、光学的に純粋な対応する中間体から製造するか、または適当なキラル支持体を用い、対応するラセミ体を分割する（例えば、ＨＰＬＣ）か、あるいは対応するラセミ体と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオマー性の塩を分別晶出によって、製造できる。あるいは、エナンチオマーの混合物は、適当なキラル化合物と化学反応させて新規な共有結合種を形成することによって分離することができる。
　本明細書中、「薬理的に許容しうる誘導体」とは、本発明に係るペプチド（１）の薬理的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ等（例えばエステル）を意味し、これらは患者に投与されたとき、本発明に係るペプチド（１）を与えることができるものをいう。そのような誘導体は、当業者であれば過度の実験を行なうことなく得ることができる（例えば、バーガー、医薬品化学および薬物発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)、第５版、第１巻「原則と実務(Principles and Practice)」参照）。好ましい薬理的に許容しうる誘導体は、塩、溶媒和物、またはエステルである。
　薬理的に許容しうる塩は、通常、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより簡単に製造することができる。塩は溶液から析出させて濾取するか、溶媒を留去することにより回収することができる。適当な付加塩は非毒性の塩を形成する酸を用いて形成される。そのような塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、蓚酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩が例示される。薬理的に許容しうる塩基の塩として、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属塩ならびに第１、第２および第３アミン（例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミンおよびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン）の塩を含む有機塩基との塩が例示される。
　多数の有機化合物が、反応系の溶媒と複合体を形成して析出または晶出し得ることは周知である。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」である。本発明に係るペプチド（１）の溶媒和物も本発明の範囲内である。
　本発明において、「プロドラッグ」とは、患者に投与した際に、体内で、ペプチド（１）を放出するキャリアである。通常、プロドラッグは常套手段で、またはin vivoで修飾部分が切断されて親化合物が生じるよう、官能基を修飾することにより製造される（例えば、文献［T. ヒグチおよびV. ステラ、新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)、“薬物設計における生体可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”、エドワード B. ロッシュ編、米国薬学会およびペルガモンプレス(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), A.C.S. Symposium Series、第14巻、(1987)；およびD. フレイシャー、S. ロマンおよび H.バーバラ、“経口ドラッグデリバリーの改善：プロドラッグの使用による可溶性の限界の克服(Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs), Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2)：115-130）］参照）。
　本発明においては、特に、プロドラッグの例として、ペプチド（１）のヒドロキシまたはアミンなどの官能基が修飾されたものを挙げることができ、該プロドラッグは患者に投与されると修飾部分が切断されてヒドロキシまたはアミンが生ずる。
（製法）
　本発明において、ペプチド（１－ａ）を含むペプチド（１）は、ペプチド合成の常法、例えば、固相ペプチド合成（Ｂｏｃ（tert-ブトキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル基）などを用いる）または溶液相合成により合成することができる。一般的なＢｏｃおよびＦｍｏｃ方法は、広く用いられており、以下の参考文献にも記載されている：Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８：２１４９（１９６３）；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，７－１６１（１９９４）；Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈｅｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，（１９８４）。
　例えば、Ｆｍｏｃ固相合成方法は、固体樹脂に結合したＣ末端アミノ酸へのアミノ酸の段階的付加によるものである。Ｆｍｏｃ適合樹脂としては、Ｗａｎｇ樹脂、ＨＰＭＡ－ＰＥＧＡ樹脂、Ｒｉｎｋ酸樹脂またはヒドロキシエチル－フォトリンカー樹脂などを好適に使用できる。ペプチド鎖のＣ末端は高分子樹脂に共有結合しており、保護基のついたαアミノ酸がカップリング試薬により段階的に付加される。好ましいαアミノ保護基はＦｍｏｃ基であり、カップリング条件に対して安定であり、穏和な条件（通常、ＤＭＦ／２０％ピペリジン条件）下で容易に除去できる。また、αアミノ基以外の官能基も適宜保護される。例えば、アルギニンのグアニジノ基は、Ｍｔｒ（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル基）で保護することができる。反応溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨが好ましいが、これらに限定されない。カップリング剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵがある。Ｎ末端保護基の切断は、ＤＭＦ中１０～１００％ピペリジン中で、０～４０℃、好ましくは室温で実施される。合成の最後で、最終的なＦｍｏｃ保護基を上記のＮ末端切断処置により除去する。樹脂上に残ったペプチドは、樹脂を酸性条件下で処理することにより切断される。このとき、酸に敏感な側鎖保護基も、同時にペプチドから切断される。
（医薬品製剤）
　かくして得られるペプチド（１）は、優れたオキシトシン受容体作動活性および／またはバソプレッシン受容体拮抗活性を有するので、これを活性成分として配合することにより、オキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤として、不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症もしくは薬物依存症の予防または治療に用いることができる。
　本発明のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤の投与経路は、経口投与または非経口投与のいずれであってもよい。その剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、例えば、注射液剤、輸液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、腸溶剤、トローチ剤、内用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、外用液剤、湿布剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ローション剤、坐剤、経腸栄養剤などを挙げることができる。これは、症状に応じてそれぞれ単独でまたは組み合わせて用いることができる。これらの製剤には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、防腐剤、酸化安定剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの、この分野において通常用いられる補助剤が使用される。
　本発明のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤の投与量は、投与の目的、投与対象の状況（性別、年齢、体重など）、疾患の程度などに応じて異なるが、通常、成人に対して、１日あたり、経口投与の場合、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇであり、一方、非経口投与（例えば、静脈内投与）の場合、０．００３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇである。
（医薬部外品、化粧品）
　本発明のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤は、上記のような医薬品としてだけでなく、医薬部外品、化粧品などとしても用いることができる。医薬部外品または化粧品として用いる場合、必要に応じて、医薬部外品または化粧品などの技術分野で通常用いられている種々の補助剤とともに用いられ得る。また、溶液状、懸濁液状、シロップ状、顆粒状、クリーム状、ペースト状、ゼリー状などの所望の形状で、あるいは必要に応じて成形して使用してもよい。これらに含まれる本発明の活性成分の量は、特に限定されず、使用目的、使用形態に応じて適宜選択することができる。
（飲食品用組成物、飲食品）
　本発明の飲食品用組成物は、オキシトシン受容体作動活性および／またはバソプレッシン受容体拮抗活性を有する本発明の活性成分に、必要に応じて、この分野で通常用いられる補助剤を添加して調製することができる。かかる補助剤としては、上述のものをいずれも用いることができる。
　本発明の飲食品用組成物は、オキシトシン受容体作動活性および／またはバソプレッシン受容体拮抗活性に基づき、上述の如き薬理効果を奏するので、該薬理効果を備えた飲食品、例えば、健康食品、健康飲料、特定保健用食品、機能性食品、栄養補助食品、その他ヒト以外の動物に対する飼料などに用いることもできる。
　本発明の飲食品用組成物を飲食物に用いる場合、必要に応じて、例えば、甘味料、香辛料、調味料、防腐剤、保存料、殺菌剤、酸化防止剤などの食品に通常用いられる添加剤を配合することができる。また、固形状、粉末状、顆粒状、溶液状、懸濁液状、シロップ状、クリーム状、ペースト状、ゼリー状などの所望の形状で、あるいは必要に応じて成形して使用してもよい。これらに含まれる本発明の活性成分の量は、特に限定されず、使用目的、使用形態に応じて適宜選択することができる。
　以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
１．ペプチドの調製
［合成例１］（ペプチド１（Cys-Phe-Gln-Trp-Gln-Arg）の合成）
　市販のＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｍｔｒ）－Ａｌｋｏ樹脂（置換率：　０．５ｍｅｑ／ｇ、渡辺化学工業（株）製）０．６ｇをＰＳ３型ペプチド合成機（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）の反応槽に分取し、以下のようにペプチドの合成を行った。
　まず、上記の樹脂を反応容器に入れて、１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ－Ｇｌｎと、さらに活性化剤として、１ｍｍｏｌのＨＢＴＵを、１０ｍＬの０．４Ｍ　Ｎ－メチルモルフォリンを含むジメチルフォルムアミドに溶解したものを反応槽に加え、室温にて２０分撹拌反応させた。
　得られた樹脂に２０容量％ピペリジンを含むジメチルフォルムアミド２０ｍＬを加えて、該樹脂からＦｍｏｃ基を除去し、次いで上記のＦｍｏｃ－Ｇｌｎをカップリングさせた方法と同様に、Ｃ末端から順次Ｆｍｏｃアミノ酸をカップルさせて、Ｃｙｓ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ（Ｍｔｒ）－Ａｌｋｏ樹脂を得た。該樹脂を１０ｍＬの脱保護液（８２容量％トリフルオロ酢酸、５容量％チオアニソール、３容量％エタンジチオール、２容量％エチルメチルスルフィド、３容量％フェノール、５容量％水の混合液）中で室温にて４時間撹拌し、各アミノ酸の保護基を除去するとともに、ペプチドを樹脂から遊離させた。
　該混液に、４０ｍＬの冷エーテルを添加し、ペプチドを沈殿させ、さらに冷エーテルにて３回洗浄して粗ペプチドを得た。これをＯＤＳカラム（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８－ＡＲII、２０×２５０ｍｍ）による逆相クロマトグラフィーにより０．１重量％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの直線的濃度勾配にて展開、精製し、標記ペプチド１を得た。なお、本品をプロテインシーケンサー（アプライド バイオシステムズ社製「４９２型」）により分析して、上記の配列であることを確認した。
［合成例２］（ペプチド３（Cys-Tyr-Gln-Cys-Gln-Arg）の合成）
　対応原料化合物を、合成例１と同様に処理して、標記ペプチド３を得た。また、プロテインシーケンサーにより、上記の配列であることを、合成例１と同様に確認した。
［合成例３］（ペプチド２、ペプチド４および５、並びにペプチド７の合成）
　対応原料化合物を、合成例１と同様に処理して、下記のペプチドを得た。また、プロテインシーケンサーにより、その配列を、合成例１と同様に確認した。
ペプチド２：Cys-Tyr-Gln-Trp-Pro-Arg
ペプチド４：Cys-Tyr-Gln-Cys-Pro-Arg
ペプチド５：Cys-Tyr-Pro-Cys-Pro-Arg（SH型）
ペプチド７：Cys-Tyr-Pro-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
［合成例４］（ペプチド６（Cys-Tyr-Pro-Cys-Pro-Arg）（S-S型））
　ペプチド６の１ｍｇ／ｍＬ溶液を、二個のCys間でのＳ－Ｓ結合形成のため、３７℃で８時間振盪したのち、２週間、冷蔵庫（４℃）で冷蔵し、ペプチド６を得た。
２．高架十字迷路試験
（使用した検体、その他薬物）
検体１：上記ペプチド１
検体２：上記ペプチド３
ＯＴＲ拮抗薬：（Ｌ－３７１２５７：１－（１－［４－［（Ｎ－アセチル－４－ピペリジニル）オキシ］－２－メトキシベンゾイル］ピペリジン－４－イル）－４Ｈ－３，１－ベンゾキサジン－２（１Ｈ）－オン；ＣＡＳ　Ｎｏ：１６２０４２－４４－６）
（試験の概要）
　本試験で用いる高架十字迷路（Eleveted plus maze：ＥＰＭ）は、２つのオープンアーム（２４ｃｍ×５ｃｍ×０．５ｃｍ）と２つのクローズドアーム（２４ｃｍ×５ｃｍ×１３ｃｍ）からなり、それらのアームは床から５０ｃｍ高くなった中央プラットフォームと結合している。高い位置にあるにも関わらず、クローズドアームの周りには囲いがあるために、マウスは安全に歩行することができる。一方オープンアームの周囲は開放されていて囲いがないために、オープンアームを歩行するマウスは高い位置から転落するという不安感を感じる。そのために、マウスがオープンアームにいる時間が長いほどマウスの不安感は緩和されており、抗不安活性の指標となる。
（オキシトシン受容体結合実験）
　Ａｔｓｕｏ　Ｔａｈａｒａらの方法（British Journal of Pharmacology (2000) 129(1): 131-139）に従い、検体１のオキシトシン受容体に対するＫＩ値を測定したところ、６２．８μＭであった。
（バソプレッシン受容体結合実験）
　Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒらの方法（Journal of Biological Chemistry (1994) 269(5): 3304-3310）に従い、ペプチド１のバソプレッシンＶ１ａ受容体に対するＫi値を測定したところ、１８．０μＭであった。
（試験方法）
　本試験においては、オープンアームの一つに面している中央プラットフォーム上にマウスを置いて、試験を開始した。５分の試験時間の間、オープンアーム内で過ごした累積時間を記録した。オープンアーム内で過ごした時間のパーセンテージを不安の指標として計算した。
［試験１］（脳室内投与）
　高架十字路試験開始の２０分前に、検体１（ペプチド１）を人工脳脊髄液（以下の組成からなる水溶液：１２４ｍＭ　ＮａＣｌ、３ｍＭ　ＫＣｌ、２６ｍＭ　ＮａＨＣＯ3、２ｍＭ　ＣａＣｌ2／２Ｈ2Ｏ、１ｍＭ　ＭｇＳＯ4／７Ｈ2Ｏ、１．２５ｍＭ　ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ　Ｄ－Ｇｌｕｃｏｓｅ；「ａＣＳＦ溶液」という。）に溶解した液（４μＬ）を、ｄｄＹマウス（雄性、４週齢、日本エスエルシー（株）；ｎ＝６）に投与した（投与量は、検体１の量に換算して０．１ｎｍｏｌに相当する量）。かかる投与群を検体投与群とした。
　コントロール群（ｎ＝６）には、ａＣＳＦ溶液を、同様にして投与した。
　また、検体１の抗不安活性が、オキシトシン受容体（ＯＴＲ）を介してのものであることを明らかにするため、ＯＴＲ拮抗薬併用群（ｎ＝６）として、検体１（０．１ｎｍｏｌｏｌ）に加え、その１０倍量のＯＴＲ拮抗薬（１ｎｍｏｌ）を併せて投与し、検体１による抗不安活性が抑制されるかどうかを観察した。
　さらに、ＯＴＲ拮抗薬投与群（ｎ＝６）として、ＯＴＲ拮抗薬（１ｎｍｏｌ）のみを投与した。
　各群について、上記試験方法に従い、高架十字迷路試験を行い、マウスがオープンアームにいる時間の割合（％）を算出し、各群毎に、平均値（mean）および標準誤差を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（評価）
　検体投与群は、コントロール群に比して、優れた抗不安活性を示した。また、検体１の抗不安活性は、既知のＯＴＲ拮抗薬により阻害されるものであったことから、オキシトシン受容体を介して発現されたものであることが明らかとなった。なお、該ＯＴＲ拮抗薬自体（１ｎｍｏｌ）は、抗不安活性を示さなかった。
［試験２］（経口投与）
　高架十字路試験開始の３０分前に、各群６匹のｄｄＹマウス（雄性、４週齢、日本エスエルシー（株））に、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇの投与量となるように、検体１を生理食塩水（０．２８ｍＬ）に溶解したものを経口投与した。
　コントロール群には、生理食塩水を同様に投与した。
　各群について、上記試験方法に従い、高架十字迷路試験を行い、得られたデータを試験１の場合と同様に処理した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（評価）
　検体１は、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与で、優れた抗不安活性を示した。
［試験３］（腹腔内投与）
　高架十字路試験開始の３０分前に、各群６匹のｄｄＹマウス（雄性、４週齢、日本エスエルシー（株））に、それぞれ０．３ｍｇ／ｋｇの投与量となるように、検体２を生理食塩水（０．２８ｍＬ）に溶解したものを経口投与した。
　コントロール群には、生理食塩水を同様に投与した。
　各群について、上記試験方法に従い、高架十字迷路試験を行い、得られたデータを試験１の場合と同様に処理した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（評価）
　検体２は、０．３ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、優れた抗不安活性を示した。
［試験４］（経口投与）
　検体として、以下のペプチドを、以下の用量で使用する以外は、試験２（経口投与）と同様に処理して、表４に示す結果を得た。
ペプチド１（Cys-Phe-Gln-Trp-Gln-Arg）：１０ｍｇ／ｋｇ
ペプチド５（Cys-Tyr-Pro-Cys-Pro-Arg）（SH型）：０．３ｍｇ／ｋｇ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（評価）
　各検体は優れた抗不安活性を示した。
［試験５］（腹腔内投与）
　検体として、以下のペプチドを、以下の用量で使用する以外は、試験３（腹腔内投与）と同様に処理して、表５に示す結果を得た。
ペプチド３（Cys-Tyr-Gln-Cys-Gln-Arg）：０．３ｍｇ／ｋｇ
ペプチド４（Cys-Tyr-Gln-Cys-Pro-Arg）：０．３ｍｇ／ｋｇ
ペプチド５（Cys-Tyr-Pro-Cys-Pro-Arg）（SH型）：０．０１ｍｇ／ｋｇ
ペプチド６（Cys-Tyr-Pro-Cys-Pro-Arg）（S-S型）：０．００３ｍｇ／ｋｇ
ペプチド７（Cys-Tyr-Pro-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2）：０．００１ｍｇ／ｋｇ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（評価）
　各検体は優れた抗不安活性を示した。
　本発明のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤は、抗不安剤として、あるいは、不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症もしくは薬物依存症などの疾患の予防剤または治療剤として、さらには、上記疾患の予防および改善に有用な飲食品用組成物または飲食品として有用である。

Claims (8)

  1. 一般式（１）
    Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(Ｇｌｙ)p－(ＮＨ2)n　　(１）
    （式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍ、ｐおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。）
    で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤。
  2. 一般式（２）
    Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(ＮＨ2)n　　（２）
    （式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。）
    で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体を活性成分として含んでなるオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤。
  3. 請求項１または２記載のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる抗不安剤。
  4. 請求項１または２記載のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる不安障害、不安神経症、睡眠障害、うつ病、健忘症、肥満症、糖尿病（特に、II型糖尿病）、アテローム性動脈硬化症もしくは薬物依存症の予防または治療剤。
  5. 請求項１または２記載のオキシトシン受容体作動および／またはバソプレッシン受容体拮抗剤を含んでなる飲食品用組成物。
  6. 請求項５記載の飲食品用組成物を含んでなる飲食品。
  7. 一般式（１－ａ）
    Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(Ｇｌｙ)p－(ＮＨ2)n
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （１－ａ）
    （式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍ、ｐおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。但し、Ｘ1がＰｈｅ、Ｘ2がＧｌｎ、Ｘ3がＴｒｐ、Ｘ4がＧｌｎ、Ｘ5がＡｒｇ、ｍが１、ｐが０、ｎが０である場合を除く。）
    で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体。
  8. 一般式（２－ａ）
    Ｃｙｓ－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－(Ｘ5)m－(ＮＨ2)n　　（２－ａ）
    （式中、Ｘ1はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｘ2は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＰｒｏ、Ｘ3はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、Ｘ4はＧｌｎまたはＰｒｏであり、Ｘ5はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０または１である。但し、Ｘ1がＰｈｅ、Ｘ2がＧｌｎ、Ｘ3がＴｒｐ、Ｘ4がＧｌｎ、Ｘ5がＡｒｇ、ｍが１、ｎが０である場合を除く。）
    で表されるペプチドまたはその薬理的に許容し得る誘導体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2011098898A (ja) * 2009-11-05 2011-05-19 Nippon Menaade Keshohin Kk オキシトシン産生促進剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090232822A1 (en) * 2005-07-21 2009-09-17 Celera Corporation Lung disease targets and uses thereof
JP2011503085A (ja) * 2007-11-07 2011-01-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びバソプレッシン受容体拮抗薬を含む複合治療
JP2011098898A (ja) * 2009-11-05 2011-05-19 Nippon Menaade Keshohin Kk オキシトシン産生促進剤

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