WO2013117573A1 - Nouveaux peptides antivieillissement - Google Patents

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WO2013117573A1
WO2013117573A1 PCT/EP2013/052293 EP2013052293W WO2013117573A1 WO 2013117573 A1 WO2013117573 A1 WO 2013117573A1 EP 2013052293 W EP2013052293 W EP 2013052293W WO 2013117573 A1 WO2013117573 A1 WO 2013117573A1
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WO
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lys
peptide
acid
group
beta
Prior art date
Application number
PCT/EP2013/052293
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English (en)
Inventor
Michel Hocquaux
Estelle Loing
Original Assignee
Institut Europeen De Biologie Cellulaire
Lucas Meyer Cosmetics Canada Inc.
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Filing date
Publication date
Application filed by Institut Europeen De Biologie Cellulaire, Lucas Meyer Cosmetics Canada Inc. filed Critical Institut Europeen De Biologie Cellulaire
Publication of WO2013117573A1 publication Critical patent/WO2013117573A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the object of the present invention is a novel family of tetrapeptide compounds, as well as methods for their synthesis, use as anti-aging agents and compositions containing these tetrapeptide compounds.
  • the aging of the skin is a complex phenomenon due to intrinsic (genetic) and extrinsic factors.
  • the skin is a strong and flexible fabric, covering the entire body.
  • the skin establishes a barrier of protection against external aggressions, while allowing exchanges between the internal environment and the outside world.
  • the skin is the seat of many biological processes and consists of different strata each having its own functions:
  • epidermis is a coating epithelium.
  • the dermis is a connective tissue giving flexibility and resistance to the skin.
  • hypodermis is an adipose tissue.
  • JDE Dermo Epidermal Junction
  • the epidermis is the most superficial layer of the skin and ensures impermeability and protection.
  • keratinocytes While different cell types coexist in the epidermis, keratinocytes are largely in the majority.
  • Fibroblasts are the majority and synthesize all types of fibers and some constituents of the basilar membrane.
  • the fibroblasts are dispersed in a complex medium called Extra Cellular Matrix (ECM) which consists of collagen and elastin fibers, glycoproteins such as fibronectins and laminins.
  • ECM Extra Cellular Matrix
  • Type III fibrillar collagen whose dermal localization is recognized, is the essential component of the fibrous network and has a mechanical role in providing support and elasticity to the skin.
  • the hypodermis is the deepest layer of the skin.
  • the cells that populate the hypoderm are the adipocytes. This layer also contains fibroblasts and macrophages.
  • JDE Epidermal Dermo Junction
  • JDE also called basal lamina or basilar membrane
  • the JDE is therefore a very important structure for the maintenance and the dermo-epidermic cohesion since it ensures the solid junction between the 2 main layers of the skin.
  • the JDE thus has two roles:
  • JDE is elaborated by both basal keratinocytes and dermal fibroblasts.
  • the sub-lamina densa.
  • the lamina densa mainly ensures the strength of the JDE.
  • Sub-lamina densa mainly ensures the stability of the EDM by the presence of anchoring fibers.
  • the types of collagen mainly found in JDE are collagens III, IV and VII that are synthesized by basal keratinocytes and dermal fibroblasts.
  • the lamina densa contains mostly type IV collagen which gives it its natural strength, but also perlecan, nidogen and laminin 5.
  • Perlecan is the most abundant of the many heparan sulfate proteoglycans present in the JDE. Perlecan can bind to the nidogen contained in lamina densa, laminin, collagen IV and fibronectin. These interactions anchor perlecan to the structure of the JDE, which increases its resistance.
  • the function of the nidogen is to control the formation of a stable complex between collagen IV, laminin and perlecan. It has a role of stabilization and maintenance of its architecture.
  • the interstitial collagen fibers are mainly collagen III.
  • the major component of the sub-lamina densa is the anchoring fibers which are formed of type VII collagen.
  • Fibronectin is a glycoprotein that is not an integral part of the JDE structure; however, she helps with her training. Fibronectin is widespread in the dermis, but absent from the epidermis. Fibronectin promotes the synthesis of the components of the JDE and thus participates in its formation.
  • Membrane proteoglycans can be inserted into the JDE by a hydrophobic segment; this is the case of syndecans, among other minor constituents of JDE.
  • the syndecan is localized in the pericellular region of the keratinocytes of the supra-basal layers and is rather little expressed in the JDE.
  • the aging of the skin is clinically reflected by the appearance of wrinkles and fine lines, loss of skin elasticity, loosening of skin and subcutaneous tissues.
  • the dividing power of the keratinocytes in its basal layer decreases and the renewal time of the stratum corneum is extended, resulting in a decrease in the epidermis, its drying out and its coarse appearance.
  • the dermis that provides the fundamental function of cohesion is the main target in the aging phenomena of skin damage.
  • the fibroblasts disappear or become fibrocytes.
  • the molecular networks are disorganized, the protein framework is weakened, the adhesion of the basal keratinocytes is diminished. As a consequence, the support function and the biological function of the JDE are altered.
  • EP 0 869 969 peptides, homologous derivatives of the active peptide sequences of growth factors and cell co-operation, naturally secreted by keratinocytes, are disclosed.
  • the objective of EP 0 869 969 relates mainly to improving the healing of wounds.
  • EP 0 869 969 also discloses uses in different cosmetological formulations for the preventive and curative treatment of wrinkles of the face, neck and hands in the form of emulsions, creams, milk, lotions, gels or sprays in application local.
  • document EP 0 869 969 discloses a single in vitro test that a person skilled in the art would have related to the preventive and curative treatment of facial wrinkles: the synthesis of type 1 collagen by primoculture fibroblasts.
  • other tests relating to the JDE have made it possible to determine other peptide active ingredients, which would not have been identified by the tests described in EP 0 869 969.
  • WO 2009 / 003283A1 discloses compounds used to prevent, eliminate, reduce and treat the effects of age on the skin.
  • the tests disclosed in WO 2009 / 003283A1 relate to collagen VII and laminins.
  • the tests of the present invention made it possible to identify new peptide compounds that make it possible to stimulate the production of essential components of the JDE.
  • WO 2009 / 003284A1 discloses a family of peptides used to prevent, eliminate, reduce or treat the effects of age on the skin or the damage associated with sun exposure.
  • a family of peptides can act on several levels of the dermis by stimulating the production of essential components of the JDE. These peptides make it possible to stimulate in the fibroblasts the production of procollagen I, collagen VI, collagen XVI, collagen XVII, syndecan, perlecan, fibronectin. It is this specific selection of targets that has made it possible to identify new active products.
  • the peptides according to the present invention have all the qualities required to cross the epidermis properly and reach their target: JDE. In addition, because of their small size, they are little or not the target of specific and / or nonspecific proteolytic degradations.
  • the subject of the present invention is a family of novel peptides of formulas (I):
  • A represents a hydrogen, a lipoyl group, a linear or branched C1-C18 alkyl, optionally substituted by an aryl group, or a linear or branched C2-C19 acyl, optionally substituted with an aryl group, or a substituted C1-acyl group; by an aryl group,
  • X represents a fused amino acid selected from glycine, 4-aminobutyric acid and alanine,
  • Y represents a fused amino acid selected from glutamine, lysine or 2,3-diaminopropionic acid
  • Z represents -OH or -NH 2
  • Another object of the present invention relates to a process for synthesizing the peptides of formula (I) as described above, by a liquid phase synthesis technique and / or solid support.
  • Another subject of the present invention relates to the use of peptides of formula (I) as described above as cosmetic agents for combating the intrinsic aging of the skin, preferentially as agents stimulating the production of collagen I, VI, XVI, XVII, syndecan, perlecan and / or fibronectin.
  • composition for topical administration characterized in that it contains at least one peptide of formula (I) as described above.
  • Another object of the present invention relates to an anti-aging kit characterized in that it contains at least one element consisting of, or comprising, at least one peptide according to the invention.
  • peptides includes amino acid polymers, which amino acids are linked together by at least one peptide bond.
  • a peptide generally contains between 2 and 50 or more amino acids, the upper limit is not clearly defined. In the context of the present invention, the peptides contain 4 amino acids and are therefore "tetra peptides".
  • a peptide bond connects a CO carbonyl group and an NH amino group in an amino acid polymer, i.e. a peptide.
  • the peptide bond is therefore an amide bond linking two amino acids to each other.
  • amino acids are said to be "condensed” because they have lost at least one molecule of water to form the peptide bond or bonds in which they are involved.
  • amino acid includes any molecule having at least one carboxylic acid, at least one amine and at least one carbon connecting this amine and this carboxylic acid.
  • the amino acids that can be used in the context of the present invention are the amino acids chosen from lysine (“lys”), glycine (“Gly”), 2,3-diamino-propionic acid (“DAP”), alanine (“Ala”), glutamine (“Gin”), 4-aminobutyric acid (“GABA”) , histidine (“His”), their derivatives such as their enantiomers, their diastereoisomers, their isomers of positions, and their so-called “protected” forms.
  • alanine can of course be in its alpha form “a-Ala”, but also beta "(beta) -Ala” / " ⁇ -Ala”.
  • alanine which comprises, in the context of the present invention, both the alpha form and the beta form, the alpha forms of natural amino acids are, however, preferred.
  • the "natural amino acids” are Lys, Ala, Gin, His.
  • Glycine can be considered a natural amino acid, but it does not include asymmetric carbon.
  • enantiomers or “diastereoisomers”
  • the asymmetric carbons of the peptide backbone are of R or S configuration thus defining amino acids (condensed) L or D.
  • an object of the present invention therefore relates to a diastereoisomeric mixture of peptide having at least one condensed amino acid D / L in all proportions.
  • the condensed amino acid (s) is / are racemic (s).
  • racemic mixture it is understood that the enantiomeric mixture is about 50/50% by weight of each of the enantiomers.
  • the proportions of amino acids used for the synthesis of the peptides of formula (I) are greater than or equal to 80% / 20% by weight of each of the enantiomers relative to the total amount of the amino acid (c). 'ie, L and D) considered.
  • an amino acid is L or D
  • it must have a proportion greater than or equal to 90% / 10% by weight of each of the enantiomers relative to the total amount of the amino acid (i.e. L and D) considered.
  • the "natural" amino acids of the peptides of formula (I) are of L-form.
  • C1-C18 alkyl comprises a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 18 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl or n-pentyl group, etc. .
  • it may be a low molecular weight alkyl group such as methyl, ethyl or propyl.
  • alkyl of higher molecular weight for example C14 to C18.
  • aryl group is meant an aromatic group, preferably comprising from 5 to 10 carbon atoms, comprising one or more rings and optionally comprising one or more heteroatoms (s), in particular oxygen, nitrogen or sulfur, such as for example a phenyl, furan, indole, pyridine, naphthalene, etc. group.
  • aryl includes the phenyl group.
  • C1 to C18 alkyl substituted with aryl represents a C1 to C18 alkyl moiety as defined above, wherein a hydrogen atom has been replaced by an aryl group as defined above.
  • aryl substituted C1 to C18 alkyls include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1 - phenylbutyl, etc.
  • it is 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1-phenylbutyl, and more preferably 4-phenylbutyl.
  • acyl group such as acetyl or propionyl.
  • C10-C19 acyl such as palmitoyl (C16).
  • Peptides relatively restricted in number of amino acids are relatively easy to synthesize in the liquid phase and / or solid support. This is an undeniable advantage of the present invention.
  • Liquid phase synthesis includes liquid phase organic chemistry techniques at all scales of quantities / volumes / weight (ie techniques adapted to the research laboratory scale). example the milligram, up to the industrial quantities - for example the ton).
  • solid support synthesis it is understood techniques of organic chemistry on solid support, and in particular the techniques adapted to peptide synthesis on solid support.
  • peptide synthesis techniques are described in Paul Lloyd-Williams, Fernando Albericio, Ernest Giralt, “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, 1997 or Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics ", Vol E 22a, Vol E 22b, Vol E 22c, Vol E 22d., M. Goodmann Ed., Georg Thieme Verlag, 2002.
  • these syntheses pass through a "coupling-deprotection” strategy.
  • This strategy consists of activating the C-terminal end (that is to say the COOH) of an amino acid / peptide strand, of bringing it into contact with another amino acid or peptide strand, of which the N-terminus (i.e. NH 2 ) is free.
  • Activation is by conventional coupling techniques using DCC, BOP, PyBOP, anhydrides, mixed anhydrides, acid chloride, etc.
  • amino acids or peptide strands involved in the reaction are suitably protected to allow this coupling selectively between the two desired N and C-termini.
  • the functions that can react are of course masked or linked to appropriate protective groups, as described above.
  • the "coupling-deprotection" step is repeated as many times as necessary with the desired amino acids / peptide strands in order to obtain the desired peptide.
  • the final peptide, if supported by a resin, is detached.
  • the protective groups are then removed.
  • the last two steps can be done at the same time in the case of solid support synthesis.
  • Such strategies are well known in the state of the art.
  • protection of the amino group of the amino acid may be effected by a tert-butyloxycarbonyl group (hereinafter referred to as Boc-) or a -9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (hereinafter referred to as Fmoc-) represented by the formula :
  • protection by the Boc- group can be obtained by reacting the amino acid with di-tert-butylpyrocarbonate (Boc 2 0). If the synthesis is carried out on a solid support, then the appropriate resins are used, for example of the "Rink amide” or “Wang” type among others.
  • the peptides according to the present invention are synthesized by a series of deprotection / coupling cycles, preferentially by the Fmoc / tBu strategy.
  • the free N-terminus of the unreacted peptide in the coupling reaction is acetylated using a solution of acetic anhydride (so-called "capping" step).
  • the final step of deprotection of the side chains is preferably carried out in an acid medium, more preferably in the presence of trifluoroacetic acid (TFA).
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the synthesis is carried out on a solid support, such as on Rink amide resins, CTR ("chlorotrityl” type), Wang, etc., and the final acidic deprotection step also makes it possible to detach ("cleave”). ) the peptide of the resin.
  • topical route is meant the administration of the peptides and / or compositions containing the peptides directly to the skin areas to be treated.
  • anti-aging kit includes a device comprising a set of elements of which at least one element is intended to repair the intrinsic aging of the skin and of which at least one element comprises or consists of a peptide according to the invention.
  • said peptide is included in a composition according to the invention.
  • the term “element” includes the compositions according to the invention. DETAILED DESCRIPTION
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the group A represents a hydrogen, a lipoyl group, a linear or branched C1 to C18 alkyl, optionally substituted with an aryl group, or a C2 acyl group. linear or branched C19, optionally substituted with an aryl group.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the group A represents a hydrogen atom, an acetyl, palmitoyl, lipoyl and / or 4-phenylbutyl group.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the group X represents a fused amino acid selected from glycine, 4-aminobutyric acid, alpha-alanine or beta-alanine.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the group X represents a fused amino acid selected from glycine, 4-aminobutyric acid, or alanine in beta form.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the Y group represents a fused amino acid selected from glutamine DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture, lysine L, and 2,3-diamino-propionic acid DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture or more advantageously L.
  • the Y group represents a fused amino acid selected from glutamine DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture, lysine L, and 2,3-diamino-propionic acid DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture or more advantageously L.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the Y group represents a fused amino acid chosen from glutamine L, lysine DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture, and 2,3-diamino-propionic acid DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture or more advantageously L.
  • the Y group represents a fused amino acid chosen from glutamine L, lysine DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture, and 2,3-diamino-propionic acid DL in all proportions, advantageously a racemic D / L mixture or more advantageously L.
  • a particularly preferred embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the Y group represents a fused amino acid selected from glutamine L, lysine L, and 2,3-diaminopropionic acid DL in all proportions, advantageously in a racemic D / L mixture or more advantageously L.
  • a preferred embodiment relates to the peptides according to the present invention characterized in that: the group X represents a condensed amino acid chosen from 4-aminobutyric acid, alanine in alpha form, and alanine in beta form, and
  • the group Y represents a fused amino acid chosen from glutamine, lysine and 2,3-diamino-propionic acid.
  • the group X represents a fused amino acid selected from glycine, 4-aminobutyric acid, alanine in alpha form, alanine in beta form, and
  • the group Y represents a fused amino acid chosen from glutamine L and 2,3-diaminopropionic acid DL or L.
  • the group X represents a condensed amino acid chosen from 4-aminobutyric acid, alanine in alpha form, and alanine in beta form, and
  • the group Y represents a fused amino acid chosen from glutamine, lysine and 2,3-diaminopropionic acid,
  • the group X represents a fused amino acid selected from glycine, 4-aminobutyric acid, alanine in alpha form, alanine in beta form, and
  • the group Y represents a fused amino acid chosen from glutamine L and 2,3-diaminopropionic acid DL or L.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the group Z represents -NH 2 .
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the group Z represents -OH.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the salts of organic or inorganic acids are chosen from the salts of acetic acid, citric acid, lactic acid, mandelic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the salts of organic acids are chosen from the salts of acetic acid, citric acid, lactic acid, mandelic acid and trifluoroacetic acid.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that the salts of inorganic acids are chosen from the salts of phosphoric acid and hydrochloric acid.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that said peptides are chosen from:
  • Acetyl L-Lys-G ly-G I H is-nN H 2
  • Palmitoyl-Lys-Gly-His-Gln-NH 2 Palmitoyl-Lys-Gly-His-Gln-NH 2
  • amino acids of these peptides are all L-shaped when they have an asymmetric carbon.
  • the 2,3-diaminopropionyl is in the form of a D / L mixture in all proportions, more preferably a racemic D / L mixture.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that said peptides are chosen from:
  • Palmitoyl-Lys-Gly-His-Gln-NH 2 Palmitoyl-Lys-Gly-His-Gln-NH 2
  • amino acids of these peptides are all L-shaped when they have an asymmetric carbon.
  • the 2,3-diaminopropionyl is in the form of a D / L mixture in all proportions, more preferably a racemic D / L mixture.
  • a particular embodiment relates to the peptides according to the present invention, characterized in that said peptides are further vectorized, preferentially in a vehicle such as liposomes or ionosomes.
  • the compounds of formula (I) can be used to prevent, reduce or eliminate the appearance of wrinkles and fine lines of the skin. This effect can be achieved in particular by the administration of a composition containing the peptides of formula (I).
  • a particular embodiment therefore relates to a composition for topical administration containing at least one peptide of formula (I) according to the present invention, characterized in that it is a cosmetic or dermatological composition.
  • a particular embodiment relates to a composition according to the present invention, characterized in that the peptides of formula (I) are present in the composition between 0.01% to 1% by weight, preferably between 0.02% and 0, 1% by weight.
  • a particular embodiment relates to a composition according to the present invention, characterized in that it is in the form of emulsion, aqueous gel, water / butylene glycol solution, water / glycerine solution and / or water / ethanol.
  • a particular embodiment relates to a composition according to the present invention, characterized in that it comprises at least one other cosmetic or dermatological active agent, preferentially acting as a sunscreen, moisturizing agent, relipidant, antioxidant, soothing, antibacterial, and / or or acting on the enhancement of the extracellular matrix.
  • at least one other cosmetic or dermatological active agent preferentially acting as a sunscreen, moisturizing agent, relipidant, antioxidant, soothing, antibacterial, and / or or acting on the enhancement of the extracellular matrix.
  • Example 1 illustrates the synthesis of peptides according to the invention.
  • Examples 2 to 5 illustrate the restructuring effect of the epidermis and dermis of these peptides.
  • the peptides of Table 1 were thus synthesized with conventional peptide / organic synthesis techniques (Fmoc / tBu strategy).
  • the Fmoc group of the resin is released with a solution of piperidine in dimethylformamide.
  • the synthesis is carried out by sequencing peptide synthesis gels on a solid support. Each cycle comprises a Fmoc deprotection step and a coupling step. After the last deprotection step of Fmoc, the free N-terminus of the peptide is acetylated using a solution of acetic anhydride.
  • the cleavage of the peptide is made in a TFA / TIPS / H 2 0 mixture.
  • Chromatographic analysis is performed by HPLC.
  • the peptide is analyzed by liquid chromatographic-ESI mass spectrometry coupling.
  • the keratinocyte or fibroblastic cells are cultured until confluence.
  • the cells are treated with the peptides for 24 hours.
  • Syndecan is part of the family of proteoglycans heparan sulfate; it is present in the cells on their surface but also in the extracellular matrix.
  • Syndecan has an action on cell adhesion, migration and growth. He is involved in the balance between proteases and anti-proteases during the process of tissue repair. Syndecan synthesis has been shown to decrease with age.
  • the cells used are the keratinocyte line NCTC 2544.
  • Peptides were tested at concentrations of 10 "5 to 10" 8 M.
  • the peptides are placed in contact with the cells for 72 hours.
  • the technique used for these studies uses immunofluorescence in optical or confocal microscopy. Immunofluorescence allows both a qualitative analysis (Appendix I photos) and a semi-quantitative assay.
  • Example 4 Effect of peptides D10, E6, E7 on the production of Pro-collagen I in normal human dermal fibroblasts.
  • the principle of this test is based on the synthesis of peptide-induced Pro-collagen I in fibroblasts isolated from a human dermis.
  • Peptides are tested at concentrations of 10 -6 to 10 -9 M.
  • the peptides are in contact with the cells for 24 hours.
  • the principle of this test is based on peptide-induced synthesis of fibronectin in fibrobiasts isolated from a normal human dermis.
  • the peptide was tested at concentrations of 10 -8 M to 10 -9 M.
  • the peptide is in contact with the cells for 24 hours.

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Abstract

L'objet de la présente invention concerne une nouvelle famille de composés tétrapeptidiques, ainsi que leurs procédés de synthèse, leur utilisation en tant qu'agent antivieillissement et les compositions contenant ces composés tétrapeptidiques.

Description

Nouveaux peptides antivieillissement
L'objet de la présente invention concerne une nouvelle famille de composés tétrapeptidiques, ainsi que leurs procédés de synthèse, leur utilisation en tant qu'agent antivieillissement et les compositions contenant ces composés tétrapeptidiques.
Le vieillissement de la peau est un phénomène complexe dû à des facteurs intrinsèques (génétiques) et extrinsèques.
De manière générale, la peau est un tissu résistant et souple, recouvrant la totalité du corps.
Ainsi, la peau établit une barrière de protection contre les agressions extérieures, tout en permettant les échanges entre le milieu intérieur et le monde extérieur.
Ainsi, la peau est le siège de nombreux processus biologiques et est constituée de différentes strates ayant chacune ses fonctions propres :
épiderme est un épithélium de revêtement.
le derme est un tissu conjonctif donnant la souplesse et la résistance à la peau.
hypoderme est un tissu adipeux.
- Enfin, la Jonction Dermo Epidermique (JDE), encore appelée lame basale, permet le maintien de la cohésion de la peau puisqu'elle assure la jonction solide entre l'épiderme et le derme, qui sont les 2 couches principales de la peau.
• L'épiderme
L'épiderme constitue la couche la plus superficielle de la peau et assure imperméabilité et protection.
Si différents types cellulaires coexistent dans l'épiderme, les kératinocytes sont largement majoritaires.
• Le derme
Plusieurs cellules peuplent ce tissu. Les fibroblastes sont majoritaires et synthétisent tous les types de fibres et quelques constituants de la membrane basilaire. Les fibroblastes sont dispersés dans un milieu complexe appelé Matrice Extra Cellulaire (MEC) qui est constituée de fibres de collagènes et d'élastines, de glycoprotéines telles que fibronectines et laminines.
La nature et la quantité des composants du derme régissent les propriétés mécaniques de la peau et sont à l'origine des modifications physiopathologiques les plus visibles du relief cutané, observées au cours du vieillissement. Le collagène fibrillaire de type III dont la localisation dermique est reconnue constitue le composant essentiel du réseau fibreux et possède un rôle mécanique en assurant le soutien et l'élasticité de la peau.
D'un point de vue structural le derme se subdivise en deux parties distinctes :
- le derme papillaire (superficiel), et
- le derme réticulaire (profond).
• l'hypoderme
L'hypoderme est la couche la plus profonde de la peau. Les cellules qui peuplent l'hypoderme sont les adipocytes. Cette couche contient aussi des fibroblastes et des macrophages.
• Jonction Dermo Epidermique (« JDE »)
- Rôles de la JDE
Derme et Epiderme sont reliés par cette structure unique et complexe qu'est la JDE, encore appelée lame basale ou membrane basilaire.
La JDE est donc une structure très importante pour le maintien et la cohésion dermo-épidermique puisqu'elle assure la jonction solide entre les 2 couches principales de la peau.
La JDE assure ainsi deux rôles :
- un support mécanique responsable en partie de la tonicité de la peau, et
- un rôle biologique, comme filtre de diffusion vis-à-vis des éléments nutritifs et métaboliques.
- Synthèse de la JDE
La production des constituants de la membrane basilaire, qui interagissent ensemble pour assurer solidité et stabilité, est le résultat de la coopération des kératinocytes de l'épiderme et des fibroblastes du derme.
Ainsi, la JDE est élaborée à la fois par les kératinocytes basaux et par les fibroblastes dermiques.
- Structure de la JDE
II peut être identifié au sein de la JDE trois sous-couches principales :
la lamina lucida,
la lamina densa, et
la sub-lamina densa.
La lamina densa assure principalement la solidité de la JDE.
La sub-lamina densa assure principalement la stabilité de la JDE par la présence de fibres d'ancrage. - Constituants de la JDE
Les types de collagène principalement trouvés dans la JDE sont les collagènes III, IV et VII qui sont synthétisés par les kératinocytes basaux et les fibroblastes dermiques.
Ainsi, la lamina densa contient en majorité un collagène de type IV qui lui confère sa force naturelle, mais également du perlécan, du nidogène et de la laminine 5.
- Le perlécan est le plus abondant des nombreux héparanes sulfates protéoglycanes présents dans la JDE. Le perlécan peut se lier au nidogène contenu dans la lamina densa, aux laminines, au collagène IV et à la fibronectine. Ces interactions ancrent le perlécan à la structure de la JDE, ce qui en augmente la résistance.
- Le nidogène a pour fonction de contrôler la formation d'un complexe stable entre le collagène IV, les laminines et le perlécan. Il a un rôle de stabilisation et de maintien de son architecture.
De plus, dans la région de la sub-lamina densa, les fibres interstitielles de collagène sont principalement du collagène III. Le composant majeur de la sub-lamina densa est les fibres d'ancrage qui sont formés de collagène de type VII.
La fibronectine est une glycoprotéine ne faisant pas partie intégrante de la structure de la JDE ; elle aide toutefois à sa formation. La fibronectine est très répandue dans le derme, mais absente de l'épiderme. La fibronectine favorise la synthèse des composants de la JDE et participe ainsi à sa formation.
Les protéoglycanes membranaires peuvent être insérés dans la JDE par un segment hydrophobe, c'est le cas des syndécans, entre autres constituants mineurs de la JDE.
- Outre leur rôle de récepteur aux facteurs de croissance, ils possèdent une activité importante dans l'adhérence cellulaire.
- Les syndécans jouent un rôle important dans la modulation de la signalisation par le biais des intégrines.
- Dans l'épiderme, le syndécan est localisé dans la région péricellulaire des kératinocytes des couches supra basales et est assez peu exprimé dans la JDE.
• Vieillissement de la peau
Le vieillissement de la peau se traduit cliniquement par l'apparition de rides et de ridules, une perte d'élasticité cutanée, un relâchement des tissus cutanées et sous cutanés. Ainsi, le pouvoir de division des kératinocytes dans sa couche basale diminue et le temps de renouvellement de la couche cornée se rallonge, d'où une diminution de l'épiderme, son dessèchement et son aspect rêche.
De plus, le derme qui assure la fonction fondamentale de cohésion, est la cible principale dans les phénomènes de vieillissement des dégâts cutanés.
En effet, la perte d'élasticité du derme s'explique entre autres par la diminution de la quantité de collagènes et la réduction du taux de fibronectine.
En outre, les fibroblastes disparaissent ou se transforment en fibrocytes.
Egalement, au cours du vieillissement cutané la JDE s'aplatit et perd progressivement ses ondulations caractéristiques, ce qui réduit considérablement l'interface épiderme-derme.
Les réseaux moléculaires se désorganisent, la charpente protéique se fragilise, l'adhérence des kératinocytes basaux est amoindrie. Conséquence, la fonction de soutien et la fonction biologique de la JDE sont altérées.
De nombreuses voies de recherche sont/ont été proposées contre le vieillissement cutané : protection contre les effets délétères du soleil, activation de la régénération cellulaire, renforcement de la matrice extracellulaire, renforcement de la JDE.
Dans EP 0 869 969, il est divulgué des peptides, dérivés homologues des séquences peptidiques actives des facteurs de croissance et de coopération cellulaire, sécrétés naturellement par les kératinocytes. L'objectif de EP 0 869 969 concerne surtout l'amélioration à la cicatrisation des plaies. EP 0 869 969 divulgue également des utilisations dans différentes formulations cosmétologiques pour le traitement préventif et curatif des rides du visage, du cou et des mains sous forme d'émulsions, de crèmes, de lait, de lotions, de gels ou de sprays en application locale. Toutefois, le document EP 0 869 969 divulgue un seul test in vitro que l'homme du métier aurait relié au traitement préventif et curatif des rides du visage : la synthèse du collagène de type 1 par des fibroblastes de primoculture. Or, dans la présente invention, d'autres tests relatifs à la JDE ont permis de déterminer d'autres actifs peptidiques, qui n'auraient pas été identifiés par les tests décrits dans EP 0 869 969.
Dans WO 2009/003283A1, il est divulgué des composés peptidiques. Ainsi, dans WO 2009/003283A1 est divulgué des composés utilisés pour prévenir, éliminer, réduire et traiter les effets de l'âge sur la peau. Toutefois, les tests divulgués dans WO 2009/003283A1 concernent le collagène VII et les laminines. De la même façon que pour EP 0 869 969, les tests de la présente invention ont permis d'identifier de nouveau composés peptidiques permettant de stimuler la production de composants essentiels de la JDE. WO 2009/003284A1 divulgue une famille de peptides utilisés pour prévenir, éliminer, réduire ou traiter les effets de l'âge sur la peau ou les dommages liés à l'exposition au soleil. Les tests divulgués dans WO 2009/003284A1 concerne plutôt des paramètres impliqués dans le stress oxydatif, ainsi que des peptides capables d'agir sur la régénération du glutathion. La JDE n'est pas mentionnée ou suggérée dans WO 2009/003284A1.
Enfin, l'article scientifique de Nikhil H Gokhale et al. (Jbic, Journal of Biological Inorganic Chemistry, Springer, Berlin, DE, vol. 11, no 7, 28 juillet 2006, pages 937-947) divulgues des peptides dans le cadre d'une étude qui concerne des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiostensine. Il n'est pas question dans cet article de traiter les effets de l'âge via une intervention au niveau de la JDE.
Par la présente invention, il a été mis en évidence qu'une famille de peptides permettait d'agir à plusieurs niveaux du derme en stimulant la production de composants essentiels de la JDE. Ces peptides permettent de stimuler dans les fibroblastes la production de procollagène I, collagène VI, collagène XVI, collagène XVII, syndécan, perlécan, fibronectine. C'est cette sélection spécifique de cibles qui a permis d'identifier de nouveaux produits actifs.
Ainsi, de part leur petite taille et leur grande stabilité, les peptides selon la présente invention ont toutes les qualités requises pour traverser convenablement l'épiderme et atteindre leur cible : la JDE. De plus, de par leur petite taille, ils sont peu ou pas la cible de dégradations protéolytiques spécifiques et/ou non spécifiques.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet une famille de nouveaux peptides de formules (I) :
A-Lys-X-His-Y-Z
(D dans lesquels :
A représente un hydrogène, un groupement lipoyle, un alkyle en Cl à C18 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement aryle, ou un acyle en C2 à C19 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement aryle, ou un acyle en Cl substitué par un groupement aryle,
X représente un acide aminé condensé choisi parmi la glycine, l'acide 4- aminobutyrique et l'alanine,
Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine, la lysine ou l'acide 2,3-diamino-propionique, Z représente un -OH ou un -NH2,
ou leurs sels d'acides organiques ou inorganiques,
à la condition où : si X représente une glycine condensée, Y ne peut pas représenter une lysine condensée.
Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de synthèse des peptides de formule (I) tels que décrits ci-dessus, par une technique de synthèse en phase liquide et/ou sur support solide.
Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation de peptides de formule (I) tels que décrits ci-dessus en tant qu'agents cosmétiques pour lutter contre le vieillissement intrinsèque de la peau, préférentiellement en tant qu'agents stimulant la production de collagène I, VI, XVI, XVII, syndécan, perlécan et/ou fibronectine.
Un autre objet de la présente invention concerne une composition pour une administration par voie topique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un peptide de formule (I) tel que décrit ci-dessus.
Un autre objet de la présente invention concerne un kit antivieillissement caractérisé en ce qu'il contient au moins un élément consistant en, ou comprenant, au moins un peptide selon l'invention. DEFINITIONS
« Peptides »
Le terme « peptides » comprend les polymères d'acides aminés, lesquels acides aminés sont reliés entre eux par au moins une liaison peptidique. Un peptide contient généralement entre 2 et une cinquantaine d'acides aminés, voire plus, la limite supérieure n'étant pas clairement définie. Dans le cadre de la présente invention, les peptides contiennent 4 acides aminés et sont donc des « tétra peptides ».
« Liaison peptidique »
Une liaison peptidique relie un groupement carbonyle CO et un groupement aminé NH dans un polymère d'acides aminés, c'est-à-dire un peptide. La liaison peptidique est donc une liaison amide reliant deux acides aminés entre eux. Ainsi les acides aminés sont dits « condensés » car ils ont perdu au moins une molécule d'eau pour former la ou les liaisons peptidiques dans lesquels ils sont impliqués.
« Acides aminés »
L'expression « acide aminé » comprend toute molécule présentant au moins un acide carboxylique, au moins une aminé et au moins un carbone reliant cette aminé et cet acide carboxylique. Les acides aminés pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention sont les acides aminés choisis parmi la lysine (« Lys »), la glycine (« Gly »), l'acide 2,3-diamino-propionique (« DAP »), l'alanine (« Ala »), la glutamine (« Gin »), l'acide 4-aminobutyrique (« GABA »), l'histidine (« His »), leurs dérivés tels que leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, leurs isomères de positions, et leurs formes dites « protégées ».
Par formes dites « protégés » d'acides aminés, il est compris que les groupements fonctionnels de ces acides aminés sont substitués ou masqués par des groupements dits protecteurs adéquats choisis parmi ceux cités dans les ouvrages de référence Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4e édition et/ou Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996).
Par « isomère de position », il est compris que certains des acides aminés tels que l'alanine peuvent se présenter avec des variations structurelles bien connues de l'homme du métier. Par exemple, l'alanine peut bien entendu se présenter sous sa forme alpha « a-Ala », mais également béta « (béta)-Ala » / « β-Ala ». A l'exception du cas de l'alanine qui comprends dans le cadre de la présente invention à la fois la forme alpha et la forme béta, les formes alpha d'acides aminés naturels sont toutefois privilégiées.
Dans le cadre de la présente invention les « acides aminés naturels » sont Lys, Ala, Gin, His. La glycine peut être considérée comme acide aminé naturel, mais elle ne comprend pas de carbone asymétrique.
Par « énantiomères » (ou « diastéréoisomères »), il est compris que les carbones asymétriques du squelette peptidique sont de configuration R ou S définissant ainsi des acides aminés (condensés) L ou D.
En outre, pour des questions de coûts de production liés à la pureté énantiomérique ou diastéréomérique des acides aminés engagés dans la synthèse peptidique, il peut être avantageux par exemple de synthétiser les peptides de formule (I) avec un/des mélanges d'acides aminés de forme D et L. Le résultat de la synthèse est donc un mélange diastéréomérique de peptides de formule (I). Un objet de la présente invention concerne donc un mélange diastéréoisomérique de peptide ayant au moins un acide aminé condensé D/L en toutes proportions. Avantageusement le ou les acides aminés condensés est/sont racémique(s).
Par « mélange racémique », il est compris que le mélange d'énantiomères est d'environ 50/50 % en poids de chacun des énantiomère.
Le terme « environ » comprend des variations de ± 10% pour chacun des énantiomères dans le mélange. Ainsi, un « mélange racémique » couvre un mélange 40/60% en poids d'un mélange de deux énantiomères. N.B. : En toute rigueur, l'expression « mélange D/L » concerne les acides aminés avant leur incorporation dans les peptides. Toutefois, expérimentalement, l'utilisation d'un mélange racémique d'un acide aminé dans la synthèse d'un peptide de petite taille, comme c'est le cas selon la présente invention, permet d'obtenir un mélange d'environ 50/50% de diastéréoisomères du peptide synthétisé. Ainsi, par abus de langage, il est commun dans le domaine de faire référence à un « mélange racémique » d'un acide aminé condensé dans un peptide donné. Il est évident qu'il s'agit dans ce cas d'un mélange de diastéroisomères comme expliqué ci-dessus.
De manière avantageuse, les proportions d'acides aminés utilisés pour la synthèse des peptides de formule (I) sont supérieurs ou égaux à 80%/20% en poids de chacun des énantiomères par rapport à la quantité totale de l'acide aminé (c'est-à-dire L et D) considéré.
Dans le cadre de la présente invention, pour considérer qu'un acide aminé est L ou D, il faut qu'il ait une proportion supérieure ou égale à 90%/10% en poids de chacun des énantiomères par rapport à la quantité totale de l'acide aminé (c'est-à-dire L et D) considéré.
Préférentiellement, les acides aminés « naturels » des peptides de formule (I) sont de forme L.
« Lipoyle »
Par « lipoyle », il est compris la forme condensée -c'est-à-dire avec perte de -
OH, de l'acide lipoïque de formule :
Figure imgf000009_0001
Acide lipoïque
« Alkyle en Cl à C18 »
L'expression « alkyle en Cl à C18», comprend une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 18 atomes de carbone, comme par exemple un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, n-pentyle, etc. Pour des questions de coûts de production, il peut s'agir d'un groupement alkyle de faible poids moléculaire, tel qu'un méthyle, éthyle ou propyle. Pour des questions de lipophylicité, il peut s'agir d'un alkyle de poids moléculaire plus élevé, par exemple en C14 à C18. « Aryle »
Par groupement « aryle », on entend un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs cycles et comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatome(s) en particulier un oxygène, un azote ou un soufre, comme par exemple un groupement phényle, furane, indole, pyridine, naphtalène, etc. De préférence, par groupement « aryle » il est compris le groupement phényle.
« Alkyle en Cl à C18 substitué par un aryle »
Dans la présente invention, l'expression « alkyle en Cl à C18 substitué par un aryle » représente un fragment alkyle en Cl à C18 comme défini ci-dessus, dans lequel un atome d'hydrogène a été remplacé par un groupement aryle tel que défini ci- dessus. Par exemple les alkyles en Cl à C18 substitués par un aryle comprennent les groupements benzyle, 1-phényléthyle, 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 2- phénylpropyle, 1-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-phénylbutyle, 1- phénylbutyle, etc. Préférentiellement il s'agit de 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2- phénylbutyle, 1-phénylbutyle, et plus préférentiellement du 4-phénylbutyle.
« Acyle en C2 à C19 »
Par groupement « acyle en C2 à C19 », il est compris qu'il s'agit d'un alkyle en C1-C18 tel que définit ci-dessus, relié au peptide de formule (I) par un groupement carbonyle (C=0).
Pour des questions de coûts de production, il peut ainsi s'agir avantageusement d'un groupement acyle de faible poids moléculaire, tel qu'un acétyle, ou propionyle. Pour des questions de lipophylicité, il peut s'agir avantageusement d'un acyle en C10 à C19 tel que le palmitoyle (en C16).
« Acyle en Cl substitué par un groupement aryle »
Par groupement « acyle Cl substitué par un groupement aryle », il est compris qu'il s'agit d'un groupement carbonyle (C=0) substitué par un groupement aryle, tel que Phe-(C=0)-.
« Synthèse en phase liquide et/ou sur support solide »
Les peptides relativement restreints en nombre d'acides aminés, comme ceux selon la présente invention, sont relativement facile à synthétiser en phase liquide et/ou sur support solide. Ceci est un avantage indéniable de la présente invention.
Par « synthèse en phase liquide », il est compris les techniques de chimie organique en phase liquide à toutes échelles de grandeurs/volumes/poids confondues (c'est-à-dire des techniques adaptées à l'échelle du laboratoire de recherche - par exemple le milligramme, jusqu'aux quantités industrielles - par exemple la tonne). Par « synthèse sur support solide » il est compris les techniques de chimie organique sur support solide, et en particulier les techniques adaptées à la synthèse peptidique sur support solide.
Par exemple, des techniques de synthèse peptidique sont décrites dans l'ouvrage de Paul Lloyd-Williams, Fernando Albericio, Ernest Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, 1997 ou Houben- Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", Vol E 22a, Vol E 22b, Vol E 22c, Vol E 22d., M. Goodmann Ed., Georg Thieme Verlag, 2002.
Typiquement, ces synthèses (tant en phase liquide que sur support solide) passent par une stratégie de « couplage-déprotection ». Cette stratégie consiste en l'activation de l'extrémité C-terminale (c'est-à-dire le COOH) d'un acide aminé/brin peptidique, de sa mise en présence avec un autre acide aminé ou brin peptidique, dont l'extrémité N-terminale (c'est-à-dire le NH2) est libre. L'activation se fait par des techniques classiques de couplage par l'utilisation de DCC, de BOP, de PyBOP, d'anhydrides, d'anhydrides mixte, chlorure d'acides, etc.
Les acides aminés ou brin peptidiques engagés dans la réaction sont convenablement protégés afin de permettre ce couplage sélectivement entre les deux extrémités N et C-terminales voulues. Les fonctions pouvant réagir sont bien entendues masquées ou liées à des groupements protecteurs adéquats, tels que décrits ci-dessus.
L'étape de « couplage-déprotection » est répétée autant de fois que nécessaire avec les acides aminés/brins peptidiques voulus afin d'obtenir le peptide voulu. Le peptide final, s'il est supporté par une résine, est détaché. Les groupements protecteurs sont alors retirés. Les deux dernières étapes peuvent être faites en même temps dans le cas de synthèse sur support solide. De telles stratégies sont bien connues dans l'état de la technique. Par exemple, la protection du groupe amino de l'acide aminé peut être effectuée par un groupe tert-butyloxycarbonyle (désigné ci- après par Boc-) ou un groupe -9-fluorénylméthyloxyca rbonyle (désigné ci-après par Fmoc-) représenté par la formule :
Figure imgf000011_0001
La protection est effectuée selon les procédés connus de l'art antérieur. exemple, la protection par le groupe Boc- peut être obtenue en faisant réagir l'acide aminé avec le di-tert-butylpyrocarbonate (Boc20). Si la synthèse est effectuée sur support solide, alors les résines adéquates sont utilisées, par exemple de type « Rink amide » ou « Wang » parmi d'autres.
Ces techniques sont très courantes dans le domaine, si bien qu'il est régulièrement fait mention de « stratégies Boc ou Fmoc » pour la synthèse des peptides.
Par exemple, les peptides selon la présente invention sont synthétisés par un enchaînement de cycles de déprotection/couplage, préférentiellement par la stratégie Fmoc/tBu.
L'avancement de chaque étape de déprotection/couplage est suivi par les techniques usuelles telles que la spectrométrie de masse.
Avantageusement, l'extrémité N-terminale libre du peptide n'ayant pas réagie dans la réaction de couplage, est acétylée à l'aide d'une solution d'anhydride acétique (étape dite de « capping »).
L'étape finale de déprotection des chaînes latérales est effectuée préférentiellement en milieu acide, plus préférentiellement en présence d'acide trifluoroacétique (TFA).
Avantageusement, la synthèse s'effectue sur support solide, tel que sur des résines Rink amide, CTR (de type « chlorotrityle »), Wang, etc., et l'étape de déprotection finale acide permet en outre de détacher (« cliver ») le peptide de la résine.
Les techniques de purifications usuels de peptides, tels que la précipitation, la cristallisation, la chromatographie liquide (en phase normale ou préférentiellement en phase inverse et à haute pression) sont appliquées aux peptides obtenus.
« Vieillissement intrinsèque de la peau »
Par « vieillissement intrinsèque de la peau », il est compris qu'il s'agit d'une altération naturelle de la peau en fonction du temps, se caractérisant par l'apparition de rides, ridules, crevasses, etc.
« Voie topique »
Par « voie topique », il est compris l'administration des peptides et/ou des compositions contenant les peptides directement sur les zones de peau à traiter.
« Kit antivieillissement »
Par « kit antivieillissement » il est compris un dispositif comprenant un ensemble d'éléments dont au moins un élément est destiné à réparer le vieillissement intrinsèque de la peau et dont au moins un élément comprend ou consiste en un peptide selon l'invention. Préférentiellement ledit peptide est compris dans une composition selon l'invention.
Ainsi, le terme « élément » comprend les compositions selon l'invention. DESCRIPTION DETAILLEE
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement A représente un hydrogène, un groupement lipoyle, un alkyle en Cl à C18 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement aryle, ou un acyle en C2 à C19 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement aryle.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement A représente un atome d'hydrogène, un groupement acétyle, palmitoyle, lipoyle, et/ou 4-phénylbutyle.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi la glycine, l'acide 4-aminobutyrique, l'alpha-alanine ou la béta- alanine.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi la glycine, l'acide 4-aminobutyrique, ou l'alanine sous forme béta.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine DL en toutes proportions, avantageusement en un mélange D/L racémique, la lysine L, et l'acide 2,3-diamino-propionique DL en toutes proportions, avantageusement en un mélange D/L racémique ou plus avantageusement L.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine L, la lysine DL en toutes proportions, avantageusement en un mélange D/L racémique, et l'acide 2,3-diamino-propionique DL en toutes proportions, avantageusement en un mélange D/L racémique ou plus avantageusement L.
Un mode de réalisation particulièrement préféré concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine L, la lysine L, et l'acide 2, 3-diamino- propionique DL en toutes proportions, avantageusement en un mélange D/L racémique ou plus avantageusement L.
Un mode de réalisation préféré concerne les peptides selon la présente invention caractérisés en ce que : - le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi l'acide 4- aminobutyrique, l'alanine sous forme alpha, l'alanine sous forme béta, et
- le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine, la lysine et l'acide 2,3-diamino-propionique.
Un autre mode de réalisation préféré concerne les peptides selon la présente invention caractérisés en ce que :
- le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi la glycine, l'acide 4-aminobutyrique, l'alanine sous forme alpha, l'alanine sous forme béta, et
- le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine L et l'acide 2, 3-diamino-propionique DL ou L.
Un mode de réalisation préféré concerne donc les peptides selon la présente invention caractérisés en ce que :
- le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi l'acide 4- aminobutyrique, l'alanine sous forme alpha, l'alanine sous forme béta, et
- le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine, la lysine et l'acide 2,3-diamino-propionique,
ou
- le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi la glycine, l'acide 4-aminobutyrique, l'alanine sous forme alpha, l'alanine sous forme béta, et
- le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine L et l'acide 2, 3-diamino-propionique DL ou L.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement Z représente -NH2.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que le groupement Z représente -OH.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que les sels d'acides organiques ou inorganiques sont choisis parmi les sels d'acide acétique, d'acide citrique, d'acide lactique, d'acide mandélique, d'acide phosphorique, d'acide chlorhydrique et d'acide trifluoroacétique.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que les sels d'acides organiques sont choisis parmi les sels d'acide acétique, d'acide citrique, d'acide lactique, d'acide mandélique et d'acide trifluoroacétique. Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que les sels d'acides inorganiques sont choisis parmi les sels d'acide phosphorique et d'acide chlorhydrique.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que lesdits peptides sont choisis parmi :
Acétyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Palmitoyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Lipoyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
H-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Acétyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Palmitoyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Lipoyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
H-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Acéty l-Lys-G ly-H is-G I n-N H2,
Palmitoyl-Lys- Gly-His-Gln-NH2,
H-Lys-Gly-His-Gln-NH2,
Acétyl-Lys-Gly-His- (2,3-diamino-propionyl)-NH2.
Préférentiellement les acides aminés de ces peptides sont tous de forme L lorsqu'ils présentent un carbone asymétrique.
Il peut néanmoins être avantageux que le 2,3-diamino-propionyle soit sous la forme d'un mélange D/L en toutes proportions, plus avantageusement en un mélange D/L racémique.
Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que lesdits peptides sont choisis parmi :
Palmitoyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Lipoyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Palmitoyl-Lys-Gly-His-Gln-NH2,
Acétyl-Lys-Gly-His-(2, 3-diamino-propionyl)-NH2.
Préférentiellement les acides aminés de ces peptides sont tous de forme L lorsqu'ils présentent un carbone asymétrique.
Il peut néanmoins être avantageux que le 2,3-diamino-propionyle soit sous la forme d'un mélange D/L en toutes proportions, plus avantageusement en un mélange D/L racémique. Un mode de réalisation particulier concerne les peptides selon la présente invention, caractérisés en ce que lesdits peptides sont en outre vectorisés, préférentiellement dans un véhicule tel que des liposomes ou des ionosomes.
Dans le cadre de la présente invention, il a été découvert que les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour prévenir, diminuer ou supprimer l'apparition des rides et ridules de la peau. Cet effet peut se faire en particulier par l'administration d'une composition contenant les peptides de formule (I).
Un mode de réalisation particulier concerne donc une composition pour une administration par voie topique contenant au moins un peptide de formule (I) selon la présente invention, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique ou dermatologique.
Un mode de réalisation particulier concerne une composition selon la présente invention, caractérisée en ce que les peptides de formule (I) sont présents dans la composition entre 0,01% à 1% en poids, de préférence entre 0,02% et 0,1% en poids.
Un mode de réalisation particulier concerne une composition selon la présente invention, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'émulsion, de gel aqueux, de solution eau/butylène glycol, de solution eau/glycérine et/ou de solution eau/éthanol.
Un mode de réalisation particulier concerne une composition selon la présente invention, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre actif cosmétique ou dermatologique, préférentiellement agissant en tant que filtre solaire, agent hydratant, relipidant, antioxydant, apaisant, antibactérien, et/ou agissant sur le renforcement de la matrice extracellulaire.
EXEMPLES
La présente invention est décrite plus en détail à l'aide des exemples suivants, qui sont donnés à titre d'illustration et auxquels l'invention n'est pas limitée.
L'exemple 1 illustre la synthèse de peptides selon l'invention.
Les exemples 2 à 5 illustrent l'effet restructurant de l'épiderme et du derme de ces peptides. Exemple 1 : synthèse des peptides
Les peptides suivants ont été synthétisés manuellement en stratégie Fmoc/tBu sur support solide avec une résine de type Fmoc/Rink amide aminométhylpolystyrène :
Tableau 1 : Peptides synthétisés
Figure imgf000017_0001
Ac: acétyle, Palm: palmitoyle, Lip: lipoyle, Pbu: 4-phénylbutyl, Gaba: 4- aminobutyryl, Dap: 2,3-diamino-propionyle.
Les peptides du tableau 1 ont ainsi été synthétisés avec des techniques de synthèse peptidiques/organiques classiques (stratégie Fmoc/tBu).
Toutefois, à titre d'illustration, l'exemple du peptide E12 est donné : Dans le cas du peptide E12, les amino-acides utilisés sont : Fmoc-Dap(Boc)-
OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH.
Le groupement Fmoc de la résine est libéré à l'aide d'une solution de pipéridine dans le diméthylformamide.
La synthèse s'effectue par enchaînement de gels de synthèse peptidique sur support solide. Chaque cycle comporte une étape de déprotection de Fmoc et une étape de couplage. Après la dernière étape de déprotection du Fmoc, l'extrémité N-terminale libre du peptide est acétylée à l'aide d'une solution d'anhydride acétique.
Le clivage du peptide est fait dans un mélange TFA/TIPS/H20.
Le peptide brut est précipité dans l'éther.
L'analyse chromatographique est réalisée par HPLC. Le peptide est analysé par couplage chromatographique liquide-spectrométrie de masse ESI.
Exemple 2. Evaluation sur l'expression de gènes d'intérêts majeurs
L'étude DNA array menée sur kératinocytes (164 gènes cibles) et sur fibroblastes (143 gènes cibles), cellules majoritaires de la peau a permis l'évaluation des composés sur l'expression de gènes d'intérêts majeurs.
Les cellules kératinocytaires ou fibroblastiques sont cultivées jusqu'à confluence. Les cellules sont traitées par les peptides pendant 24h.
Après extraction des ARN totaux, purification et analyse de ces ARN, hybridation sur des minichips, l'effet de chaque composé sur l'expression de différents gènes est révélé.
Tableau 2 : le cas du composé E12, effet sur l'expression de différents gènes
Gènes (Type cellulaire) Activités Pourcentage de
stimulation
PERLECAN (NHDF) Sa fonction est de renforcer +54%
la liaison entre la laminine
et le nidogène
SYNDECAN (NHDF) Protéoglycane héparan +40%
sulfate transmembranaire
qui permet un ancrage à la
JDE
COLLAGENE VI (NHDF) Abondant dans le derme +31%
papillaire et réticulaire,
joue un rôle important dans
le maintien de l'intégrité du
derme
COLLAGENE XVI (NHDF) Le Collagène XVI s'associe +30%
aux collagènes de type 1 et Il essentiellement afin
maintenir l'intégrité de
MEC
Exemple 3. Effet des peptides E12, D10, E6 sur la production de Syndécan par le NCTC 2544.
Le Syndécan fait partie de la famille de protéoglycanes héparan sulfate ; il est présent dans les cellules à leur surface mais aussi dans la matrice extracellulaire.
Le Syndécan possède une action sur l'adhésion cellulaire, la migration et la croissance. Il est impliqué dans la balance entre protéases et anti-protéases lors du processus de réparation tissulaire. Il a été démontré que la synthèse de Syndécan diminuait avec l'âge.
Les cellules utilisées sont la lignée kératinocytaire NCTC 2544.
Les peptides sont testés à des concentrations de 10"5 à 10"8 M.
Les peptides sont mis au contact des cellules pendant 72h. La technique utilisée pour ces études fait appel à l'immunofluorescence en microscopie optique ou confocale. L'immunofluorescence permet à la fois une analyse qualitative (photos Annexe I) et un dosage semi-quantitatif.
Tableau 3 : production de Syndécan par le NCTC 2544
Figure imgf000019_0001
Exemple 4. Effet des peptides D10, E6, E7 sur la production de Pro-collagène I dans des fibroblastes de derme humain normaux.
Le principe de ce test repose sur la synthèse de Pro-collagène I induite par les peptides dans des fibroblastes isolés d'un derme humain.
Les peptides sont testés à des concentrations de 10"6 à 10"9 M.
Les peptides sont mis au contact des cellules pendant 24h.
La quantification est effectuée par dosage ELISA. Tableau 4 : production de Pro-collagène I dans des fibrobiastes de derme humain normaux
Figure imgf000020_0001
Exemple 5. Effet du peptide ES sur la production de fibronectine dans des fibrobiastes de derme humain normaux
Le principe de ce test repose sur la synthèse de fibronectine induite par le peptide dans des fibrobiastes isolés d'un derme humain normal.
Le peptide a été testé à des concentrations de 10~8M à 10~9M.
Le peptide est mis au contact des cellules pendant 24h.
Tableau 5 : production de fibronectine dans des fibrobiastes de derme humain normaux
Peptide Dose % d'activation
10"8M 74%
E3
10"9M 52%

Claims

REVENDICATIONS
1. Peptide de formule (I):
A-Lys-X-His-Y-Z
(I) dans lequel :
A représente un hydrogène, un groupement lipoyle, un alkyle en Cl à C18 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement aryle, un acyle en C2 à C19 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement aryle, ou un acyle en Cl substitué par un groupement aryle,
X représente un acide aminé condensé choisi parmi la glycine, l'acide 4- aminobutyrique et l'alanine,
Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine, la lysine ou l'acide 2,3-diamino-propionique,
Z représente un -OH ou un -NH2,
ou son sel d'acide organique ou inorganique,
à la condition où : si X représente une glycine condensée, Y ne peut pas représenter une lysine condensée.
2. Peptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement A représente un atome d'hydrogène, un groupement acétyle, palmitoyle, lipoyle, ou 4- phénylbutyle.
3. Peptide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
- le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi l'acide 4- aminobutyrique, l'alanine sous forme alpha, l'alanine sous forme béta, et
- le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine, la lysine et l'acide 2,3-diamino-propionique.
4. Peptide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
- le groupement X représente un acide aminé condensé choisi parmi la glycine, l'acide 4-aminobutyrique, l'alanine sous forme alpha, l'alanine sous forme béta, et
- le groupement Y représente un acide aminé condensé choisi parmi la glutamine L et l'acide 2, 3-diamino-propionique DL ou L.
5. Peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le groupement Z représente -NH2.
6. Peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le sel d'acide organique ou inorganique est choisi parmi les sels d'acide acétique, d'acide citrique, d'acide lactique, d'acide mandélique, d'acide phosphorique, d'acide chlorhydrique et d'acide trifluoroacétique.
7. Peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ledits peptide est choisi parmi :
Acétyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Palmitoyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Lipoyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
H-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Acétyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Palmitoyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Lipoyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
H-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Acéty l-Lys-G ly-H is-G I n-N H2,
Palmitoyl-Lys-Gly-His-Gln-NH2,
H-Lys-Gly-His-Gln-NH2,
Acétyl-Lys-Gly-His-(2, 3-diamino-propionyl)-NH2.
8. Peptide selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit peptide est choisi parmi :
Palmitoyl-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(béta)Ala-His-Lys-NH2,
Lipoyl-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
(4-phénylbutyl)-Lys-(4-aminobutyryl)-His-Lys-NH2,
Palmitoyl-Lys-Gly-His-Gln-NH2,
Acétyl-Lys-Gly-His-(2, 3-diamino-propionyl)-NH2.
9. Peptide de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que ledit peptide est en outre vectorisé, préférentiellement dans un véhicule tel qu'un liposome ou un ionosome.
10. Procédé de synthèse de peptide de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, par une technique de synthèse en phase liquide et/ou sur support solide.
11. Utilisation d'un peptide de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en tant qu'agent cosmétique pour lutter contre le vieillissement intrinsèque de la peau, préférentiellement en tant qu'agent stimulant la production de collagène I, VI, XVI, XVII, syndécan, perlécan et/ou fibronectine.
12. Composition pour une administration par voie topique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un peptide de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il s'agit d'une composition cosmétique ou dermatologique.
14. Composition selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que le ou les peptides de formule (I) sont présents dans la composition entre 0,01% à 1% en poids, de préférence entre 0,02% et 0,1% en poids.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'émulsion, de gel aqueux, de solution eau/butylène glycol, de solution eau/glycérine et/ou de solution eau/éthanol.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre actif cosmétique ou dermatologique, préférentiellement agissant en tant que filtre solaire, agent hydratant, relipidant, antioxydant, apaisant, antibactérien, et/ou agissant sur le renforcement de la matrice extracellulaire.
17. Kit antivieillissement caractérisé en ce qu'il contient au moins un élément comprenant au moins un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
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