WO2013100657A1 - 탈리도마이드를 포함하는 루프스 신염 치료용 약학 조성물 - Google Patents

탈리도마이드를 포함하는 루프스 신염 치료용 약학 조성물 Download PDF

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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of concomitant kidney disease comprising thalidomide or lenalidomide.
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • Lupus nephritis is a serious complication of systemic lupus erythematosus in patients with systemic lupus erythematosus, which not only directly contributes to morbidity and mortality, but also induces kidney disorders (Agrawal et al. , 2006). Although many other immune and non-immune factors contribute to the development of lupus nephritis, the production of autoantibodies against the nucleal and endogenous antigens and the formation of glomerular immune deposits Plays an important role in the development of lupus nephritis (Deocharan et al. 2002; Lefkowith and Gilkeson, 1996).
  • anti-DNA antibodies are important diagnostic markers that bind cell surface antigens or directly cross-reactive antigen (s) or inflammatory processes in the kidneys.
  • s directly cross-reactive antigen
  • the ability to indirectly bind glomerular basal membrane components through starting chromatin materials has been reported to be associated with the development of lupus nephritis (Yung and Chan, 2008).
  • cytokines and chemoattractants induced by kidney cells and invasive immune cells exacerbate immunocomplex mediated renal imjury (Aringer and Smolen, 2005; Kulkarni). and Anders, 2008).
  • Lupus therapy is currently focused on immunosuppressants such as corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, and mycophenolate mofetil (Waldman and Appel, 2006). .
  • immunosuppressants such as corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, and mycophenolate mofetil (Waldman and Appel, 2006).
  • these drugs carry dangerous side effects that are susceptible to infectious diseases and cancer (Radis et al., 1995). This raises interest in the development of molecules that directly counter inflammatory responses, as well as low-toxic drugs for controlling immune complex formation and deposition.
  • Thalidomide has been used to treat multiple myeloma with dexamethasone or other cytotoxic drugs prior to organ transplantation or maintenance therapy of autologous tissues. Thalidomide exhibits various anti-myeloma characteristics, such as immune-modulating, anti-angiogenic, anti-inflammatory, anti-acute effects, induction of cell death, and reduced drug resistance in multiple myeloma cells, and cytokines, cell adhesion proteins and angiogenesis It is known to exhibit features that alter the expression of angiogenesis. In addition, thalidomide modulates NF- ⁇ B activity in myeloma cells, indicating a decrease in anti-apoptotic protein and an increase in pro-apoptotic modulators. Recently, NF- ⁇ B has been known to be a major factor regulating the proliferation of vascular mesenteric cells in lupus mice.
  • thalidomide may have a novel therapeutic effect on lupus nephritis, and a combination of thalidomide and corticosteroids in the animal model When administered, it was confirmed that the degree of lupus nephritis was significantly reduced and the present invention was completed.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of concomitant kidney disease comprising thalidomide or lenalidomide.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of concomitant kidney disease comprising thalidomide or lenalidomide.
  • the present invention provides a dietary supplement for preventing or improving kidney disease, including thalidomide or lenalidomide.
  • the corticosteroid-based material may be selected from the group consisting of prednisolone, methyl prednisolone and dexamethasone.
  • the kidney disease may be selected from the group consisting of lupus nephritis, glomerulonephritis, kidney stones, renal tuberculosis and renal tumor.
  • the pharmaceutical composition and the dietary supplement may be characterized by reducing the amount of proteinuria
  • the pharmaceutical composition is a suspension, powder, powder, granules, tablets, sustained-release preparation, injection, ointment or capsule It may be characterized in that the form, the health functional food may be in the form of capsules, tablets, granules, powders or drinks.
  • composition may be characterized as targeting a human.
  • composition of the present invention may be prepared as a pharmaceutical composition, a neutraceutical composition or a food composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical compositions of the present invention are those commonly used in the preparation, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, Calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like It doesn't happen.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, and the like.
  • a lubricant e.g., talc, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, aminol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, talct, talct, glycerol, a talctal, a talcin, a glycerin, a glycerin, a glycerin,
  • the pharmaceutical and health food composition of the present invention may be formulated by using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to a method which can be easily carried out by those skilled in the art. It may be prepared in a dosage form or incorporated into a multi-dose container.
  • the formulation of the composition of the invention is a solution, suspension, syrup, emulsion, liposome, extract, powder, powder, granule, tablet, capsule, and may further comprise a dispersing or stabilizing agent.
  • a dispersing or stabilizing agent may further comprise a dispersing or stabilizing agent.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of concomitant kidney disease comprising thalidomide or lenalidomide according to the present invention is effective in treating and preventing lupus nephritis by significantly reducing the amount of proteinuria in a lupus nephritis animal model. There is.
  • Figure 1 shows the change in the amount of proteinuria according to the treatment group of thalidomide.
  • Figure 2 shows the extent of histological damage according to the treatment group of thalidomide.
  • Figure 3 shows the difference in immune complex deposition according to treatment group of thalidomide.
  • Figure 4 shows the serum concentration changes of anti-ds DNA and IgG according to the treatment group of thalidomide.
  • mice not treated with thalidomide died during the experiment, and eight mice in the untreated group and each treated group (group 1: untreated, group 2: 1.7 mg / kg thalidomide treated) , Group 3: 5 mg / kg thalidomide treatment, group 4: 10 mg / kg thalidomide treatment, group 5: 1.7 mg / kg thalidomide and PL treatment, group 6: 5 mg / kg thalidomide and PL treatment, group 7: 10 mg 5 mice in / kg thalidomide and PL treatment, group 8: MMF and PL treatment).
  • Treatment of thalidomide, MMF, and PL started at week 24, with three doses of thalidomide, MMF, and PL per
  • mice All mice were placed in OCT compositions and frozen at minus 20 ° C. Samples were sectioned 4 micrometers thick and fixed in 4% para-formaldehyde for 15 minutes and washed three times with cold PBS (phosphate buffer saline). Nonspecific binding is blocked for 30 minutes by 1% standard Xinyang serum in phosphate buffer saline tween (PBST) and the sample is goat anti-mouse IgG (1: 100, Sigma-aldrich, St. Luis, MO) and rabbit anti Incubated with mouse C3 (1: 100; Abcam, Cambridge, Mass.) for 4 hours at room temperature and then washed three times with PBS.
  • PBST phosphate buffer saline tween
  • the secondary antibody was incubated with alexa flour 488 donkey anti-goat IgG and alexa flour 568 donkey anti-rabbit IgG (both 1: 100, Molecular probe, Invitrogen, Carlsbad, Calif.) For 1 hour at room temperature and washed three times with PBS. After installation with a sealant (Vector laboratories, Southfield, MI), it was observed with a laser microscope (LSM 710 confocal microscope, Carl Zeiss AG, Germany).
  • mice To measure the effects of the combined treatment of thalidomide, PL and thalidomide, and to compare the effects with the effects of general induction therapy, the amount of proteinuria in lupus nephritis mice was measured and the survival rate was analyzed. When experimented with 24 week old mice, most mice showed proteinuria levels ranging from 2 to 2.2 on average. In untreated thalidomide mice and mice treated with 1.7 mg / kg of thalidomide, proteinuria increased gradually with time, and at 31 weeks, untreated mice reached 3.1 and mice treated with thalidomide at 1.7 mg / kg reached 2.6.
  • mice treated with 10 mg / kg of thalidomide and PL showed a greater therapeutic effect than mice treated with 5 mg / kg of thalidomide and PL and mice treated with MMF and PL (FIG. 1A).
  • Two mice in the untreated group and one mouse in the group treated with 1.7 mg / kg of thalidomide died during the experiment, while in the other group all mice survived during the experiment (FIG. 1B).
  • the group treated with 5 or 10 mg / kg of thalidomide and PL together than the group treated with thalidomide alone showed superior therapeutic effect in lupus nephritis mice.
  • the combination of thalidomide and PL in clinically used doses in humans is expected to have a superior therapeutic effect than conventional induction therapy.
  • mice In order to measure the histological deformation of kidneys in lupus nephritis mice, three categories of injury scores were measured: glomerular, tubular and vascular damage. As a result, increased glomerular cell proliferation was observed in untreated mice, whereas mice treated with 5 mg / kg of thalidomide and PL, mice treated with 10 mg / kg of thalidomide and PL, and mice treated with MMF and PL Relatively little cell proliferation, general structure, was observed (FIG. 2A).
  • mice treated with 10 mg / kg of thalidomide and PL mice treated with MMF and PL, respectively.
  • mice treated with thalidomide and PL at 10 mg / kg showed a lower degree of injury than mice treated with MMF and PL.
  • mice treated with 1.7% mg / kg of thalidomide and PL showed reduced glomerular damage and vascular damage
  • mice treated with 10 mg / kg of thalidomide showed a similar degree to the group treated with thalidomide and PL.
  • the degree of reduced tube damage was shown (FIG. 2B).
  • the degree of vascular damage did not show a significant difference in all experimental groups.
  • kidneys from NZB / WF1 mice were stained with antibodies specific for C3 (green) and IgG (red) and analyzed intensively by immunofluorescence.
  • immune complexes were present in capillary rings and glomerular epilepsy, and a large accumulation of C3 and IgG was observed in the glomeruli (in the case of the presence of C3 and IgG as immune complexes, they appear in yellow and orange color).
  • Similar fluorescence intensity remained in the kidney region in mice treated with 1.7 and 5 mg / kg of thalidomide, whereas fluorescence intensity disappeared in mice treated with 10 mg / kg of thalidomide.
  • mice treated with 5 mg / kg of thalidomide and PL mice treated with 10 mg / kg of thalidomide and PL, and mice treated with MMF and PL, compared to untreated mice or mice treated with thalidomide alone, Accumulation was significantly reduced (FIG. 3). From this, it can be seen that when thalidomide and PL are treated together, the effect of treating lupus nephritis is reduced by reducing glomerular accumulation of the immune complex.
  • mice treated with 5 mg / kg of thalidomide and PL and 10 mg / kg of thalidomide and PL were treated.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of concomitant kidney disease comprising thalidomide or lenalidomide according to the present invention is useful for treating and preventing lupus nephritis by significantly reducing the amount of proteinuria in a lupus nephritis animal model.

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Abstract

본 발명은 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 병용투여용 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 이용하면 루프스 신염 동물모델에서 단백뇨의 양을 유의적으로 감소시킴으로써 루프스 신염을 치료 및 예방하는 데 효과가 있다.

Description

탈리도마이드를 포함하는 루프스 신염 치료용 약학 조성물
본 발명은 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 병용투여용 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
전신성 홍반성 낭창(Systemic lupus erythematosus, SLE)은 속칭 '루푸스'로 불리는 복합적인 임상증상을 갖는 만성의 자가면역성 염증성 질환으로, 이는 과활성(hyper-activated) B와 T 세포들의 지나친 항체 생산으로 인한 병원성 자기항체와 면역복합체로 야기되는 자가면역질환이다.
루푸스 신염은 전신성 홍반성 낭창 환자들에게서 신장 기능의 저하로 발생되는 전신성 홍반성 낭창의 심각한 합병증으로, 이는 환자의 이환률과 사망률에 직접적으로 기여할 뿐만 아니라, 신장 장애를 유도하게 된다(Agrawal et al., 2006). 루푸스 신염의 질병 발현에 많은 다른 면역적, 비면역적 요인들이 기여하기는 하지만, 핵(nucleal)과 내인성 항원(endogenous antigens)에 대항하는 자가항체의 생산과 사구체 면역 침착(glomerular immune deposits)의 형성이 루푸스 신염 발병의 중요한 역할을 한다(Deocharan et al. 2002; Lefkowith and Gilkeson, 1996). 많은 연구에서 항-DNA(anti-DNA) 항체들은 중요한 진단 마커이면서 세포 표면 항원(cell surface antigens)을 결합하거나, 직접적으로 서로 교차하는 항원(cross-reactive antigen(s)) 또는 신장에서 염증성 공정을 시작하는 염색질(chromatin material)을 통해 간접적으로 사구체의 기초 멤브레인 성분을 결합하는 능력이 루푸스 신염의 발병과 관련이 있다고 보고되었다(Yung and Chan, 2008). 더군다나, 신장 세포들과 침윤성 면역 세포들에 의해 유도되는 사이토카인(cytokines)과 생화학물질(chemoattractants)은 면역복합매개성 신장손상(immune complex mediated renal imjury)을 악화시킨다(Aringer and Smolen, 2005; Kulkarni and Anders, 2008). 현재 루푸스 치료는 코르티코스테로이드(corticosteroids), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 아자티오프린(azathioprine), 그리고 미코페놀레이트모페틸(Mycophenolate mofetil)과 같은 면역 억제제에 집중되고 있다(Waldman and Appel, 2006). 그러나 이러한 약들은 전염병과 암에 걸리기 쉽게 하는 위험한 부작용을 동반한다(Radis et al., 1995). 이로 인하여 면역 복합 형성과 침착을 조절하기 위한 독성이 적은 약들뿐만 아니라 염증성 반응에 직접적으로 대항하는 분자들의 개발에 대한 관심이 증가되고 있다.
탈리도마이드는 자가조직의 장기이식 또는 유지요법에 앞서서 유도 요법으로서, 덱사메타손 또는 다른 세포독성약물과 함께 다발성 골수종을 치료하는 데 사용되어 왔다. 탈리도마이드는 다발성 골수종 세포에서 면역-조절, 항-신생혈관형성, 항-염증, 항-급증 효과, 세포 사멸 유도, 약물 저항성 감소와 같은 다양한 항-골수종 특징을 나타내고, 사이토카인, 세포부착 단백질 및 신생혈관형성의 발현을 변경시키는 특징을 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한, 탈리도마이드는 골수종 세포에서 NF-κB의 활성을 조절하여, anti-apoptotic 단백질의 감소조절과 pro-apoptotic 조절자의 증가조절을 나타낸다. 최근, NF-κB은 루프스 마우스에서 혈관간막세포의 증식을 조절하는 주요인자임이 알려지게 되었다.
이에 본 발명자들은 탈리도마이드의 기능 메카니즘과 다발성 골수종에서의 치료 효과를 고려할 때, 탈리도마이드가 루프스 신염에 대한 새로운 치료 효과를 가질 수 있을 것으로 예상하였고, 탈리도마이드와 코르티코스테로이드 계열의 물질을 루프스 신염 동물 모델에 함께 투여한 경우 루프스 신염의 정도가 유의하게 감소하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 병용투여용 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 병용투여용 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 다른 구체예에서, 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물 및 건강기능식품은 코르티코스테로이드 계열의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 약학 조성물 및 건강기능식품은 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물 및 건강기능식품은 a) 코르티코스테로이드 계열의 물질 및 b) 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 계열의 물질은 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 신장 질환은 루프스 신염, 사구체 신염, 신장결석, 신결핵 및 신종양으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물 및 건강기능식품은 단백뇨의 양을 감소시키는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 약학 조성물은 현탁액, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 서방형 제제, 주사제, 연고제 또는 캡슐제 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 건강기능식품은 캡슐제, 정제, 과립제, 분말제 또는 음료 형태일 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물, 기능성 식품(neutraceutical) 조성물 또는 식품 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 1일 당 0.001-100 mg/kg(체중), 0.01-80 mg/kg(체중), 0.1-60 mg/kg(체중)일 수 있다. 또한, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 및 건강식품상의 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 시럽제, 에멀젼, 리포좀, 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제이고, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 병용투여용 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 이용하면 루프스 신염 동물모델에서 단백뇨의 양을 유의적으로 감소시킴으로써 루프스 신염을 치료 및 예방하는 데 효과가 있다.
도 1은 탈리도마이드의 처리 그룹에 따른 단백뇨의 양 변화를 나타낸 것이다.
도 2는 탈리도마이드의 처리 그룹에 따른 조직학적 손상 정도를 나타낸 것이다.
도 3은 탈리도마이드의 처리 그룹에 따른 면역 복합체 디포지션의 차이를 나타낸 것이다.
도 4는 탈리도마이드의 처리 그룹에 따른 anti-ds DNA와 IgG의 혈청 농도 변화를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
동물 모델 및 시험군
본 발명에서 사용된 모든 동물 모델은 연세대학교의 동물 사용 및 취급에 관한 규정에 따라서 사용하였다. 18주 된 43 마리의 암컷 NZB/WF1 마우스를 구입하여 살균 조건의 특정 무균 사육 시설에서 사육하였다. 1차 실험에 따르면, 탈리도마이드를 처리하지 않은 마우스의 25-30%는 실험기간 동안 사망하였고, 미처리 그룹 중 8마리의 마우스와 각 처리 그룹(그룹1: 미처리, 그룹2:1.7 mg/kg 탈리도마이드 처리, 그룹3: 5 mg/kg 탈리도마이드 처리, 그룹4: 10 mg/kg 탈리도마이드 처리, 그룹5: 1.7 mg/kg 탈리도마이드 및 PL 처리, 그룹 6: 5 mg/kg 탈리도마이드 및 PL 처리, 그룹7: 10 mg/kg 탈리도마이드 및 PL 처리, 그룹8: MMF 및 PL 처리) 중 5마리의 마우스를 사용하였다. 탈리도마이드, MMF 및 PL의 처리는 24주째부터 시작하여, 31주가 될 때까지 탈리도마이드, MMF 및 PL을 하루에 3알씩 투여하였다.
단백뇨의 측정
단백뇨는 알부민 시약 스트립(URiSCA; 영동제약, 대한민국)을 이용하여 각 마우스로부터 채취한 시점뇨(spot urine)에서 실험기간 동안 일주일에 두 번씩 측정하였다. 단백뇨는 반정량법적으로 표현하였다: 0 = 없음 또는 미량, 1+ = 100 mg/dL 이하, 2+ = 300 mg/dL 이하, 3+ = 2,000 mg/dL 이하, and 4+ = 2,000 mg/dL 이상.
병리조직학적 검사
31주 된 마우스로부터 신장 표본을 획득하고, 완충포르말린에 고정시킨 다음 기체 질소에 저장하였다. 포르말린으로 응고된 신장 표본을 파라핀에 넣은 후, 4 마이크로미터 두께로 섹션하였다. 그 다음 통상적인 방법에 따라 periodic-acid Schiff (PAS)으로 염색하였다. 사구체 손상, 관 손상 및 혈관 손상을 포함하는 마우스의 신장 조직학적 변형 점수는 두 명의 병리학자에 의해 독립적으로 four-point scale로 반정량법적으로 수행되었고, 평균 점수를 계산하여 0=변화없음(no change), 1=다소 변함(mild change), 2=변화 있음(moderate changes), 3=현저히 변함을 나타낸다. 마우스 한 마리 당 적어도 30 사구체가 실험에 사용되었다.
신장의 면역형광법 염색
모든 마우스는 OCT 조성물에 넣어 영하 20℃에서 동결시켰다. 샘플은 4 마이크로미터 두께로 섹션하고 4% 파라-포름알데히드 속에 15분간 고정시키고, 차가운 PBS(phosphate buffer saline)로 3번 세척하였다. 비특이적인 결합은 PBST(phosphate buffer saline tween)의 1% 표준 신양 혈청에 의해 30분 동안 블럭되고, 샘플은 goat anti-mouse IgG(1:100, Sigma-aldrich, St. Luis, MO) 및 rabbit anti-mouse C3 (1:100; Abcam, Cambridge, MA)로 상온에서 4시간 동안 배양하고 그 다음, PBS로 세 번 세척하였다. 2차 항체는 alexa flour 488 donkey anti-goat IgG 및 alexa flour 568 donkey anti-rabbit IgG (both 1:100, Molecular probe, Invitrogen, Carlsbad, CA)로 상온에서 1시간 동안 배양한 다음, PBS로 세번 세척하고 봉입제(Vector laboratories, Southfield, MI)로 설치한 후, 레이저현미경(LSM 710 confocal microscope, Carl Zeiss AG, Germany)으로 관찰하였다.
anti-ds DNA 및 IgG의 혈청 농도 측정
실험 동물로부터 혈액 샘플을 얻어 혈청을 분리하고 영하 80℃에 저장하였다. 마우스 anti-ds DNA IgG 농도는 제조사(Alpha diagnostic international, San Antonio, TX)의 설명에 따라 샌드위치 ELISA법으로 측정하였다. 또한, IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3는 Milliplex MAP 마우스 면역글로불린 아이소타입 키트 (Millipore, Billerica, MA)로 분석하였다.
통계분석
모든 통계분석은 윈도우 버전 15 (SPSS Inc., Chicago, IL)의 SPSS 패키지를 이용하여 수행하였다. 대표값은 각 그룹의 각 마우스로부터 얻은 값의 평균수치이고, 처리 그룹의 모든 값은 미처리 그룹의 값과 비교하였다. 모든 결과는 평균±표준편차로 표시되었다. 생존률에 대한 Kaplan-Meier plot은 log-rank test로 분석하였다. 두 그룹 간의 단백뇨, 조직학적 손상정도 및 항체의 혈청 농도의 양을 통계학적으로 비교하는 것은 Mann-Whitney U test에 의해 평가되었다. 미처리 그룹과 각 처리 그룹 간의 값을 비교할 때, 통계학적으로 의미있는(P-value < 0.05) 각 처리 그룹의 평균값에 별표를 표시하였다.
실시예 1
NZB/WF1 마우스의 단백뇨 측정
탈리도마이드, PL과 탈리도마이드의 혼합 치료의 효과를 측정하고, 그 효과를 일반적인 유도 요법(induction therapy)의 효과와 비교하기 위하여 루프스 신염 마우스의 단백뇨 양을 측정하고 생존률을 분석하였다. 24주 된 마우스로 실험을 수행하였을 때, 대부분의 마우스는 평균적으로 2 내지 2.2 범위의 단백뇨 수치를 나타내었다. 탈리도마이드를 미처리한 마우스와 1.7 mg/kg의 탈리도마이드를 처리한 마우스에서, 단백뇨는 시간에 따라 점차적으로 증가하였고, 31주째 미처리 마우스는 3.1, 탈리도마이드를 1.7 mg/kg 처리한 마우스는 2.6에 달하였다. 10 mg/kg의 탈리도마이드 처리된 마우스와 1.7 mg/kg의 탈리도마이드와 PL이 처리된 마우스는 시작점의 단백뇨 양에 비하여 31주째 단백뇨가 약간 감소한 반면, 5 mg/kg의 탈리도마이드를 처리한 마우스에서는 단백뇨 양이 거의 감소하지 않았다. 또한, 5 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스 및 MMF와 PL을 처리한 마우스에서는 미처리 마우스와 비교하여 31주째에 단백뇨의 양이 상당히 감소함을 확인하였다(각각 67%, 99% 및 62% 감소하였음). 특히, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스에서는 5 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스, MMF와 PL을 처리한 마우스에 비하여 큰 치료효과를 나타내었다(도 1A). 미처리 그룹에서 2 마리의 마우스, 1.7 mg/kg의 탈리도마이드를 처리한 그룹에서 1 마리의 마우스가 실험 도중에 사망하였으나, 다른 그룹에서는 모든 마우스가 실험 동안 생존하였다(도 1B). 이로부터, 탈리도마이드만을 단독으로 처리한 그룹보다 5 또는 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 함께 처리한 그룹의 경우, 루프스 신염 마우스에서 우수한 치료효과를 나타냄을 알 수 있다. 더욱이, 사람에게 임상적으로 사용되는 용량에서 탈리도마이드와 PL을 함께 투여하면 그 치료효과는 일반적인 유도 요법보다 더 우월할 것으로 예상된다.
실시예 2
NZB/WF1 마우스 신장의 조직학적 손상 정도 확인
루프스 신염 마우스에서 신장의 조직학적 변형을 측정하기 위하여, 사구체(glomerular), 관(tubular) 및 혈관(vascular) 손상과 같은 3가지 카테고리의 손상 스코어를 측정하였다. 그 결과, 미처리 마우스에서는 증가한 사구체의 세포 증식이 관측된 반면, 5 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스 및 MMF와 PL을 처리한 마우스에서는 상대적으로 적은 세포 증식, 일반적인 구조가 관측되었다(도 2A). 조직학적 평가 결과에 따르면, 5 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스 및 MMF와 PL을 처리한 마우스에서는 사구체 손상 정도가 각각 62%, 85% 및 81%로 상당히 감소하였고, 관 손상 정도는 각각 67%, 72% 및 72%로 감소하였다. 사구체 손상 정도에 있어서, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스는 MMF 및 PL을 처리한 마우스에 비하여 낮은 손상 정도를 나타내었다. 또한, 1.7% mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스에서는 감소된 사구체 손상, 관 손상을 나타내었고, 10 mg/kg의 탈리도마이드를 처리한 마우스에서는 탈리도마이드 및 PL을 함께 처리한 마우스 그룹과 비슷한 정도의 감소된 관 손상 정도를 나타내었다(도 2B). 그러나, 혈관 손상 정도는 모든 실험 그룹에서 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
실시예 3
신장에서 면역 복합체의 디포지션
면역 복합체 디포지션(immune complex depositoin)의 양을 측정하기 위하여, NZB/WF1 마우스로부터 얻은 신장을 C3(녹색) 및 IgG(붉은색)에 특이적인 항체로 염색하여 면역형광법을 통해 집중적으로 분석하였다. 미처리 그룹에서는 모세혈관 고리와 사구체간질에서 면역 복합체가 존재하는 양상으로, 사구체에서 C3 및 IgG의 많은 축적이 관측되었다(면역 복합체로서 C3와 IgG가 함께 존재하는 경우에는 옐로우&오렌지 컬러로 나타남). 1.7 및 5 mg/kg의 탈리도마이드로 처리한 마우스에서는 신장 부위에 비슷한 형광 강도가 남아있는 반면, 10 mg/kg의 탈리도마이드를 처리한 마우스에서는 형광 강도가 점점 사라지는 것을 확인하였다. 5 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스 및 MMF와 PL을 처리한 마우스에서는 미처리 마우스 또는 탈리도마이드를 단독으로 처리한 마우스와 비교하여 면역 복합체의 축적이 유의적으로 감소하였다(도 3). 이로부터, 탈리도마이드와 PL을 함께 처리한 경우에 면역 복합체의 사구체 축적을 감소시킴으로써 루프스 신염 치료 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
실시예 4
anti-ds DNA 및 IgG의 혈청 농도 측정
루프스 신염 특이적인 anti-ds DNA와 전체 IgG의 생산에 관여하는 B 세포의 기능에 대한 탈리도마이드와 PL의 혼합 처리에 대한 효과를 확인하기 위하여, 모든 마우스에서 anti-ds DNA 및 IgG의 혈청 농도를 측정하였다. 미처리 마우스와 비교할 때, 5 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스 및 MMF와 PL을 처리한 마우스에서는 anti-ds DNA의 혈청 농도가 각각 22%, 30% 및 24%로 유의적으로 감소하였다(도 4A). 또한, IgG1의 농도는 모든 실험군에서 크게 변화가 없었으나, IgG2a, IgG2b 및 IgG3의 혈청 농도에 있어서는, 5 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스, 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리한 마우스 및 MMF와 PL을 처리한 마우스에서 유의적인 감소를 확인하였다(도 4B). 이로부터, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 탈리도마이드와 PL을 처리하면 anti-ds DNA의 생산과 B 세포와 플라즈마 세포의 생산을 억제하고, 따라서 면역 복합체의 신장 축적을 감소시키고 루프스 신염을 완화시키는 결과를 나타내는 것을 알 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명에 따른 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 병용투여용 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 이용하면 루프스 신염 동물모델에서 단백뇨의 양을 유의적으로 감소시킴으로써 루프스 신염을 치료 및 예방하는 데 유용하다.

Claims (21)

  1. 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 병용투여용 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 코르티코스테로이드 계열의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 a) 코르티코스테로이드 계열의 물질 및 b) 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 2항 또는 제 4항에 있어서,
    상기 코르티코스테로이드 계열의 물질은 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 신장 질환은 루프스 신염, 사구체 신염, 신장결석, 신결핵 및 신종양으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 신장 질환은 루프스 신염인 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 현탁액, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 서방형 제제, 주사제, 연고제 또는 캡슐제 형태임을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 단백뇨의 양을 감소시키는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 코르티코스테로이드 계열의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 a) 코르티코스테로이드 계열의 물질 및 b) 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  15. 제 12항 또는 제 14항에 있어서,
    상기 코르티코스테로이드 계열의 물질은 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  16. 제 11항에 있어서,
    상기 신장 질환은 루프스 신염, 사구체 신염, 신장결석, 신결핵 및 신종양으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 신장 질환은 루프스 신염인 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  18. 제 11항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 캡슐제, 정제, 과립제, 분말제 또는 음료 형태임을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  19. 제 11항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 단백뇨의 양을 감소시키는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  20. 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포유류에 투여하여 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  21. 신장 질환을 예방 또는 치료하기 위한 탈리도마이드 또는 레날리도마이드의 용도.
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