WO2013099787A1 - 生体模擬ファントムおよび校正装置 - Google Patents

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WO2013099787A1
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ultrasonic
denaturation
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protein
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川畑　健一
玲衣 浅見
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株式会社日立製作所
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
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    • A61N7/02—Localised ultrasound hyperthermia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
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    • A61B2017/00707—Dummies, phantoms; Devices simulating patient or parts of patient
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    • A61B2017/00681—Aspects not otherwise provided for
    • A61B2017/00725—Calibration or performance testing

Definitions

  • the present invention relates to a phantom that displays a treatment area of an ultrasonic wave irradiated from an ultrasonic device used for measurement, diagnosis, treatment, and the like, and a device that calibrates the ultrasonic device.
  • HIFU high intensity focused ultrasound
  • the ultrasonic generator since the ultrasonic generator is not in contact with the treatment site, it is necessary to monitor the site where the treatment is performed by an image diagnostic device or the like. In order to perform selective treatment more reliably, in addition to monitoring, a treatment plan is made in advance, an appropriate amount of ultrasound is irradiated to the treatment site, and an inappropriately large amount of ultrasound is applied to other than the treatment site. It is also important to control so that sound waves are not irradiated.
  • An important step in treatment planning in ultrasound treatment is to check whether the device that has been set for treatment works as expected. Such confirmation can be performed using an ultrasonic phantom (biological model) that can be used to simulate the living body and display the degree and range of the biological effects caused by the irradiation of ultrasonic waves before being applied to the human body. The purpose is achieved by irradiating sound waves and observing and analyzing the results.
  • ultrasonic phantom biological model
  • ultrasonic phantom not only the ultrasonic energy itself but the one that visualizes the secondary action caused by the ultrasonic wave is mainly used.
  • a soluble protein is used as an indicator, and a temperature increase due to ultrasonic irradiation is detected.
  • protein when protein is thermally denatured, it coagulates and the molecules aggregate together, so that the scattering intensity becomes larger than before denaturation and optical changes occur, in particular, whitening occurs. .
  • albumin forms an aggregate, but such an aggregate is in a quasi-denatured state and is more easily denatured than albumin alone when the temperature rises due to ultrasonic irradiation or the like.
  • the effect of facilitating protein denaturation by ultrasonic irradiation is particularly remarkable in Tris.
  • the protein solution in which the aggregates are formed has a higher turbidity than that in which the protein is completely dissolved, which causes a problem when preparing a phantom having a particularly large size.
  • the protein in the state of such an aggregate works as the nucleus of the acoustic cavitation described below, but the nucleus is scattered due to the existence of the site where the aggregate is present and the site where the aggregate is not present in the phantom. As a result, there is a problem that denaturation does not occur uniformly in the phantom. Furthermore, since Tris or lower alcohol is a low molecule, it has the property of easily slipping through the mesh of the hydrogel, which is the base material of the biomimetic phantom, so that it easily leaks out of the phantom. is there.
  • the component concentration may change over time, and the characteristics of the phantom may change. Is expensive.
  • the acoustic cavitation is a phenomenon in which minute bubbles are generated from an object serving as a nucleus generated by ultrasonic irradiation of a liquid, a living body, and the like, grow by ultrasonic vibration, and finally collapse.
  • the living body simulation phantom in the present invention is an indicator that denatures due to temperature rise and simulates an ultrasonic treatment effect, and is a component different from the indicator, and serves as a core of cavitation at the time of ultrasonic irradiation. And a denaturation sensitivity control agent that assists in raising and denaturing the indicator.
  • the degree of optical change caused by ultrasonic irradiation, the optical transparency before ultrasonic irradiation, and the degree of acting as a cavitation nucleus during ultrasonic irradiation are controlled independently. Therefore, the intensity of the ultrasonic therapy apparatus can be calibrated more stably than before. Furthermore, according to the phantom of the present invention, the phantom can be taken out of the container and directly adhered to the ultrasonic irradiation device. There are few restrictions on usage.
  • a high molecular compound in which the turbidity at a wavelength of 600 nm when dispersed in pure water and in the vicinity of neutrality is 0.001 or more and 0.1 or less per cm when dispersed at 1 gram per liter is used. It is included as a denaturation sensitivity control agent.
  • the polymer compound used as the denaturation sensitivity control agent is preferably a protein having low solubility in water or a protein whose solubility in water has been reduced by pretreatment. More specifically, it has been found that ovalbumin, milk albumin, and globulins in general, which are less soluble in water than serum albumin, meet this purpose. It was also found that water-soluble proteins that had been previously heat-treated, sonicated, or irradiated with radiation were suitable for this purpose, regardless of their solubility in water.
  • test examples and examples of the present invention will be specifically described below, but the present invention is not limited to these examples.
  • the effect of generating cavitation when the substance was dispersed in water and irradiated with ultrasonic waves was measured.
  • the acrylic water tank 1 is filled with deaerated water 2 and the water temperature is maintained at 37 ° C. by a water temperature controller and a thermometer (not shown).
  • the sample 101 is dispersed in water and placed in a polyethylene bag having a thickness of 0.03 mm, and fixed to the focal position of the converging ultrasonic transducer 5 by the holder 4.
  • the transducer 5 is connected to a waveform generator 6 and a signal amplifier 7. Further, in order to confirm the position of the sample 101, the ultrasonic diagnostic apparatus 8 and the diagnostic probe 9 are disposed in water. Further, an acoustic signal generated from the sample 101 by ultrasonic irradiation is measured by the underwater microphone 100 and stored by the oscilloscope 102.
  • the waveform generator 6, the ultrasound diagnostic device 8, and the oscilloscope 102 are connected to the control computer 11 so that the acoustic signal captured by the underwater microphone 100 is captured in synchronization with the ultrasound irradiation from the waveform generator 6. It is set.
  • FIG. 10 shows the signal intensity captured by the underwater microphone 100 as an index of cavitation intensity by changing the sample concentration using turbidity at a wavelength of 600 nm as an index.
  • the sample titanium oxide fine particles, egg albumin, milk albumin, blood globulin, and serum albumin treated with an ultrasonic washing machine for 2 minutes were used. From the figure, it can be seen that acoustic signals are returned from those other than titanium oxide and act as cavitation nuclei. Furthermore, it can be seen that the effect can be obtained when the turbidity is 0.001 or more in samples other than titanium oxide.
  • each sample was adjusted to 2 cm in thickness, and a chicken breast piece cut into a 1 cm cubic size was placed behind the sample to check if the shape could be determined, and the turbidity was 0.1 or less per 1 cm In this case, it was found that the shape of the chicken breast pieces could be clearly determined.
  • the denaturation indicator in the present invention are serum albumin having a concentration of about 10%, and the denaturation region is not mottled so that the concentration of the denaturation sensitivity control agent is 1/10 or less of the denaturation indicator. Considering that it is desirable, the concentration of the denaturation sensitivity control agent is preferably about 1% or less. From this, it can be seen that the modified sensitivity control agent in the present invention desirably has a turbidity at a wavelength of 600 nm of 0.001 or more and 0.1 or less when dispersed at 10 grams per liter.
  • serum albumin is used as a denaturing indicator that denatures by raising the temperature and simulates the effect of ultrasonic therapy, and ovalbumin becomes the core of cavitation during ultrasonic irradiation, and the denaturation sensitivity that controls the temperature rise and the denaturing sensitivity of the indicator.
  • the acrylic water tank 1 is filled with deaerated water 2 and the water temperature is maintained at 37 ° C. or 25 ° C. by a water temperature controller and a thermometer (not shown).
  • the living body simulated phantom 3 or the control phantom prepared according to the above-mentioned phantom preparation method (1) is placed in a polyethylene bag having a thickness of 0.03 mm, and is brought into the focal position of the converging ultrasonic transducer 5 by the holder 4. Fix it.
  • the transducer 5 is connected to a waveform generator 6 and a signal amplifier 7.
  • the ultrasonic diagnostic apparatus 8 and the diagnostic probe 9 are disposed in water. Furthermore, a camera 10 for observing optical changes of the phantom due to ultrasonic irradiation is arranged at a position where an image of the phantom 3 can be acquired.
  • the waveform generator 6, the ultrasonic diagnostic device 8, and the camera 10 are connected to the control computer 11, and are set so that the image of the camera 10 is captured in synchronization with the ultrasonic irradiation from the waveform generator 6. .
  • FIG. 3 shows a binarized image by the above processing method (3) -2). It can be seen that the focal point of the ultrasound is white like football. This is the denatured region.
  • FIG. 4 shows an example of a result obtained by calculating this denatured region in the unit of cubic millimeters by the above processing method (3) and obtaining the dependence on the ultrasonic intensity.
  • the result of a phantom encapsulating ovalbumin which is a denaturation sensitivity control agent
  • the result of a control phantom not having the denaturation sensitivity control agent are shown together.
  • the effect of the denaturation sensitivity control agent is remarkable.
  • the maximum intensity at which denaturation does not occur is 600 W / cm 2
  • the intensity decreases to 200 W / cm 2.
  • the denaturation region becomes large when the denaturation sensitivity control agent is contained at any intensity.
  • the denaturation sensitivity control agent is contained at any intensity.
  • the volume is denatured.
  • the larger the volume the easier the visual confirmation and the smaller the error in quantification, so the effect of the phantom encapsulating the denaturation sensitivity control agent is clear from FIG.
  • the same experiment was performed by changing the ultrasonic frequency from 1 to 6 MHz, and the ultrasonic intensity required for denaturation can be reduced by coexisting a denaturation sensitivity control agent, as in FIG. It was found that the higher the ultrasonic intensity, the more the denatured region tends to increase.
  • the denaturation sensitivity control agent shows an effect when the turbidity shown in FIG. 10 is 0.001 or more, in order to ensure the optical transparency of a phantom and the uniformity of modification
  • ⁇ Test Example 2 Effect of irradiating ultrasonic waves with changing sound intensity (examination at room temperature)
  • a study was performed at room temperature, assuming use in a simple configuration without heating the phantom.
  • a phantom was prepared according to the gel preparation method (1) described above.
  • a convergent ultrasonic transducer having a diameter of 48 mm and an F number of 1.0 is brought into close contact, and the acoustic intensity is changed from 0 to 1200 W / cm 2 to exceed 1.1 MHz.
  • the sound wave was irradiated for 15 seconds.
  • FIG. 1 convergent ultrasonic transducer having a diameter of 48 mm and an F number of 1.0
  • FIG. 5 shows an example of the result of calculating the denatured region in the unit of cubic millimeters by the above processing method (3) and obtaining the dependence on the ultrasonic intensity.
  • the results of the phantom encapsulating ovalbumin, a denaturation sensitivity control agent, the control phantom without the denaturation sensitivity control agent, and the control phantom without the denaturation sensitivity control agent were heated to 37 ° C. The results of performing are also shown.
  • the effect of the denaturation sensitivity control agent is remarkable even at room temperature (25 ° C.).
  • the ultrasonic intensity required for denaturation is significantly increased from 800 W / cm 2 to 400 W / cm 2 of the control phantom (25 ° C.). It can be seen that it has dropped.
  • denaturation is performed, in any intensity
  • the volume is about 4.5 times larger than the control phantom (25 ° C.) without the sensitivity control agent.
  • denaturation sensitivity control agent shows an effect when the turbidity shown in FIG. 10 is 0.001 or more, in order to ensure the optical transparency of a phantom and the uniformity of modification
  • Example 3 The serum albumin concentration was changed in order to confirm that the size of the effect-denaturing region when the indicator concentration was changed and irradiated with ultrasonic waves could be controlled by changing the concentration of the indicator.
  • a phantom was prepared according to the above-described phantom preparation method (1). Using the experimental system shown in FIG. 2, in a state where this phantom is kept at 37 ° C. or 25 ° C., a convergent ultrasonic transducer having a diameter of 48 mm and an F number of 1.0 is brought into close contact, and the acoustic intensity is fixed to 800 W / cm 2. . 1 MHz ultrasonic wave was irradiated for 15 seconds.
  • FIG. 6 shows an example of the result of calculating the denatured region in the unit of cubic millimeters by the above processing method (3) and determining the dependency on the albumin concentration in the phantom.
  • FIG. 6 shows that the effect of the denaturation accelerator is changed depending on the albumin concentration. At both 37 ° C. and 25 ° C., the higher the albumin concentration, the larger the denatured region. From this result, it can be seen that the phantom in the present invention can change the denatured region in accordance with the characteristics of the site to be simulated.
  • the same experiment was performed by changing the ultrasonic frequency from 1 to 6 MHz, and the effect of increasing the size of the denaturation region as the albumin concentration was increased as in FIG. 6 was confirmed. Furthermore, the same was true when blood globulin or ultrasonically denatured serum albumin was used as the denaturation sensitivity control agent.
  • denaturation sensitivity control agent shows an effect when the turbidity shown in FIG. 10 is 0.001 or more, in order to ensure the optical transparency of a phantom and the uniformity of modification
  • FIG. 7 is a view showing an outer frame of the phantom. It consists of an outer frame main body 14, an ultrasonic irradiation acoustic window 15, an ultrasonic irradiation result observation window 16, and an ultrasonic antireflection layer 17.
  • FIG. 8 shows an example of the phantom body. It consists of three components, a bubble mixing phantom 18-1, a liquid mixing phantom 18-2, and a solid mixing phantom 18-3, and each is prepared in close contact. When the phantom is used, the phantom body prepared according to the phantom preparation method (1) is enclosed in the outer frame shown in FIG.
  • the ultrasonic irradiation source to be evaluated When used as a phantom, the ultrasonic irradiation source to be evaluated is brought into close contact with the ultrasonic irradiation acoustic window 15 and irradiated with ultrasonic waves, and the result is observed through the ultrasonic irradiation result observation window 16.
  • the ultrasonic wave can be irradiated by putting the phantom and the ultrasonic irradiation source in a water tank.
  • the space between the ultrasonic irradiation acoustic window 16 and the ultrasonic irradiation source can be filled with an acoustic coupling agent such as an acoustic jelly for irradiation.
  • a homogeneous phantom is prepared, but the characteristics of the phantom used in the outer frame shown in FIG. 8 do not necessarily have to be uniform. For example, as shown in FIG. It is also possible to use phantoms simulating different parts in the living body in the same frame, such as using a bubble mixing phantom 18-1, a liquid mixing phantom 18-2, and a solid mixing phantom 18-3. . Furthermore, in addition to the phantom, an absorption or scatterer for preventing the ultrasonic wave irradiated to the phantom from returning to or reflecting from the irradiation source can be arranged in the outer frame shown in FIG. .
  • the calibration apparatus for an ultrasonic therapy apparatus includes a phantom holding unit 19, a temperature adjustment unit 20, a temperature adjustment control unit 21, a phantom imaging unit 22, a device control unit 23, and an interface unit 24 with a treatment apparatus. .
  • the phantom holding unit 9 is configured to hold a phantom as shown in FIG. 7 and irradiate ultrasonic waves.
  • the temperature adjustment unit 20 is configured to control the temperature of the phantom placed in the phantom holding unit 19 in the range of 20 ° C. to 40 ° C., and is controlled by the temperature adjustment control unit 21.
  • the phantom photographing unit 22 is configured to photograph the entire phantom, and the photographing result is transferred to the apparatus control unit 23.
  • the device control unit 23 controls the temperature adjustment control unit 20 and the phantom imaging unit 22, holds the phantom image captured by the phantom imaging unit 22, and can perform image processing such as binarization, difference, and superposition. It is configured as follows.
  • the interface unit 24 with the treatment device is connected to the treatment device, receives a condition of the ultrasonic wave to be received from the treatment device, transfers the condition to the device control unit 23, a degeneration region of the phantom after the ultrasonic irradiation, a degeneration center position, etc. It has a function of receiving information about the phantom from the apparatus control unit 23 and transferring it to the treatment apparatus.
  • the following procedure is taken when implementing the calibration apparatus in the present embodiment.
  • conditions such as an irradiation position of treatment ultrasonic waves and an irradiation time at each point are determined.
  • ultrasonic irradiation is performed under exactly the same conditions as the treatment using the calibration apparatus according to the present invention including a phantom adapted to the form and properties of the affected area. If the degenerative region is within the assumed range, treatment is started, and if not, maintenance is performed for abnormality of the treatment device.

Abstract

　超音波治療用生体模擬ファントムおよび該ファントムを用いる超音波治療用装置の校正装置の提供を目的とする。上記課題を解決するため、本発明における生体模擬ファントムは、温度上昇により変性し超音波治療効果を模擬する指示剤と、該指示剤と異なる成分であって、超音波照射時にキャビテーションの核となり温度上昇および前記指示剤の変性を補助する変性感度制御剤とを含むことを特徴とする。該構成により感度不足を解消し、かつ安定性に優れる生体模擬ファントムを得ることが可能となる。

Description

生体模擬ファントムおよび校正装置
　本発明は、計測、診断、治療等に用いられる超音波装置から照射される超音波の治療域を表示するファントムおよび超音波装置の校正を行う装置に関する。
　近年、疾病の治療に関し、施術後の患者の生活の質(Quality Of Life)を重視する方向にあり、がんのような重篤な疾病においても従来よりも侵襲性の低い治療法への社会的ニーズが高まっている。現在、低侵襲治療として臨床で主に用いられているのは、内視鏡手術や腹腔鏡手術といった、管状のガイドを体内に挿入するもの、あるいはラジオ波焼灼治療といった針状の治療機器を体内に挿入するものであり、いずれも体内への機器の侵襲を伴うものである。これに対し、超音波は、波長と体内減衰の関係に基づき、体内への機器の挿入なしに体外から体内の1cm角ないしはそれ以下の領域に収束させることが可能である。この特性を利用し、侵襲性の低い超音波治療法の臨床応用が始まっている。現在最も臨床的に進んでいる超音波治療は、子宮筋腫および乳がんを対象とした、高強度収束超音波(HIFU)を照射して患部温度を数秒の間にタンパクの凝固温度以上に上昇させて患部組織を焼灼させるHIFU治療である。
　超音波を用いる治療においては、治療部位に超音波発生装置が接触していないため、画像診断装置等により治療が行われている部位をモニタリングする必要がある。また、より確実に選択的な治療を行うには、モニタリングに加え、事前に治療計画を立て、治療部位に適切な量の超音波が照射され、かつ治療部位以外へ不適切に多い量の超音波が照射されないよう制御することも重要となる。
　超音波治療における治療計画の重要なステップとして、治療用セッティングを行った装置が、想定通りに動作するかどうかの確認がある。このような確認は、人体へ適用する前に、生体を模擬でき、かつその内部に超音波照射により生じる生体効果の程度・範囲を表示できるよう構成された超音波ファントム（生体模擬体）へ超音波を照射し、結果を観察・解析することで目的が達せられる。
　上述の超音波ファントムとしては、超音波のエネルギーそのものではなく、超音波により生じる二次的な作用を可視化するものが主に用いられている。例えば、非特許文献１に示されるような、可溶性のタンパクを指示剤として用い、超音波照射による温度上昇を検出するものが挙げられる。このファントムにおいては、タンパクが熱変性すると、凝固して分子同士が凝集するため、変性前に比べて散乱強度が大きくなり光学的な変化が生じること、特に白変が生じることを利用している。
C Lafon et al. Proc. IEEE Ultrasonics Symposium pp.1295-1298 (2001)
　従来用いられていたＨＩＦＵ治療用の生体模擬ファントムは、タンパクの変性に伴う白変を視認あるいは光学的手法により検出するものであるが、白変の生じる超音波強度の制御と光学的濁度ならびにキャビテーション核の制御とを独立して行えないという問題があった。それは、白変に必要な超音波強度の強さの判断の基準が、もっぱら低級アルコールやtris-(hydroxymethyl)-aminomethane (以下、Trisと略)等のバッファの作用により行われていたからである。低級アルコールやTris等の特定のバッファは、牛血清アルブミンの三次元構造を変化させ溶液中での溶解安定性を低下させる。このため、アルブミンは会合体を形成するが、このような会合体は準変性状態であり、超音波照射等により温度上昇が生じるとアルブミン単体よりも変性をうけやすい。このような、超音波照射によりタンパクの変性を生じやすくする効果は特にTrisで顕著である。しかしながら、会合体を形成したタンパク溶液はタンパクが完全に溶解した状態よりも濁度が高く特にサイズの大きいファントムを調製する際には問題となる。
　さらには、このような会合体の状態のタンパクは以下に記載する音響キャビテーションの核として働くが、ファントム中に会合体が存在する部位と存在しない部位とが存在することにより核が散在してしまい、この結果、変性がファントム中で均一に生じないという問題点がある。さらには、Trisあるいは低級アルコールは低分子であることから、生体模擬ファントムの母材であるハイドロゲルの網目を容易にすり抜ける性質を持っており、このため容易にファントムから漏れ出てしまうという問題がある。このため、ベッド一体型の大型超音波照射装置など、ファントムを直接超音波装置に接触させて用いる必要がある場合には、経時的に成分濃度が変化し、ファントムとしての特性が変化する可能性が高い。
　なお、音響キャビテーションとは、液体・生体等への超音波照射により生成する、核となる物体から微小な気泡が生成し、超音波振動により成長し、最終的に圧壊する現象である。
　上記課題を解決するため、本発明における生体模擬ファントムは、温度上昇により変性し超音波治療効果を模擬する指示剤と、該指示剤と異なる成分であって、超音波照射時にキャビテーションの核となり温度上昇および前記指示剤の変性を補助する変性感度制御剤とを含むことを特徴とする。
　本発明による超音波ファントムによれば、超音波照射により光学的に変化が生じる程度と超音波を照射する前の光学的な透明度、さらに超音波照射時にキャビテーション核として働く程度とを独立に制御することが可能であり、従来よりも安定して、超音波治療装置の強度の校正を行うことができる。さらに本発明によるファントムによれば、ファントムを容器から出して直接超音波照射装置に密着させて用いることも可能であり。使用形態の制限が少ない。
本発明の生体模擬ファントム用の変性感度制御剤の効果検証を行った実験系を示す図。 本発明の生体模擬ファントムの効果検証を行った実験系を示す図。 本発明の生体模擬ファントムに収束超音波を照射した後の光学像の一例を示す図。 本発明の生体模擬ファントムを３７℃に保温した状態で強度を変化させて集束超音波を照射した際の変性領域の変化の一例を示す図。 本発明の生体模擬ファントムを２５℃に保温した状態で強度を変化させて集束超音波を照射した際の変性領域の変化の一例を示す図。 血清アルブミン濃度を変化させて調製した本発明の生体模擬ファントムを３７℃に保温した状態で強集束超音波を照射した際の変性領域の違いを示す一例の図。 本発明の超音波ファントムの一実施例の外枠を示す図。 本発明の超音波ファントムの一実施例のファントム本体ゲルを示す図。 本発明の超音波ファントムと組み合わせて用いる超音波治療装置の校正装置の一例を示す図。 本発明の生体模擬ファントム用の変性感度制御剤の効果検証の一例を示す図。
　従来の超音波ファントムにおいて、超音波照射時に変性が生じる感度と光学的濁度およびキャビテーション核としての作用を独立して制御することが困難であったのは、Trisや低級アルコールの作用により、超音波を照射することで変性を生じる成分が準安定状態になり感度が向上するものの、この準安定状態が光学的濁度を上昇させ、かつキャビテーション核としての作用を持つためである。さらに、このような既存のファントムにおいては、効果を発現するのにTris等の低分子を用いているために、ゲルの形態を有するファントム内部からのTris等の低分子の流出により前記三つの効果が消失しやすく、経時的安定性に欠けている。
　これらの点に鑑み、我々は、Trisに代表される、超音波照射時に変性を生じる成分に直接作用する物質を用いるのではなく、超音波照射時に変性を生じる成分とは別に、変性を生じる成分がTris等の存在により準安定になった状態とほぼ同じ特性の物質を変性感度制御剤として別途ファントムに含ませる方式を考案した。特に従来のファントムと異なり、低分子でなく高分子を用いることにより、経時的安定性に勘案したファントムを実現する。
　具体的には、純水および中性付近で分散させた際の波長６００ｎｍにおける濁度が、１リットルあたり１グラム分散させた場合に１ｃｍあたり０．００１以上０．１以下となる高分子化合物を変性感度制御剤として含み構成される。このような方式を用いることにより、従来のような準安定状態のタンパクを用いることによるファントム全体の濁度が高くなってしまう問題を解決することが可能となる。
　検討を行った結果、変性感度制御剤として用いる高分子化合物としては、水への溶解性の低いタンパク、あるいは前処理により水への溶解性を低下させたタンパクが好ましいことがわかった。より具体的には、血清アルブミンよりも水への溶解性の低い卵白アルブミンあるいは乳アルブミン、グロブリン全般がこの目的に合致することがわかった。また、水への溶解性に関わらず、事前に熱処理あるいは超音波処理、あるいは放射線照射を行った水溶性タンパクもこの目的に合致することがわかった。
　以下に本発明の試験例および実施例を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限られるものではない。
　まず、変性感度制御剤として用いる物質を探索するため、図１に示す実験系を用いて、物質を水に分散させて超音波を照射した際にキャビテーションを生成する効果を測定した。アクリル製の水槽１に脱気水２を満たし、図示されない水温調整器および温度計によって水温を３７℃に保つ。この水槽の中に、サンプル１０１を水に分散させ厚さ０．０３ｍｍのポリエチレン袋に入れた状態でホルダー４により収束超音波トランスデューサ５の焦点位置に固定する。
　トランスデューサ５は波形発生器６および信号増幅器７と接続されている。また、サンプル１０１の位置を確認するために、超音波診断装置８および診断プローブ９が水中に配置されている。さらに、超音波照射によりサンプル１０１から生成する音響信号を水中マイクロフォン１００にて計測し、オシロスコープ１０２にて保存する。波形発生装置６、超音波診断装置８、およびオシロスコープ１０２は制御用コンピュータ１１と接続されており、波形発生装置６からの超音波照射に同期して水中マイクロフォン１００が捉えた音響信号が取り込まれるよう設定されてある。
　図１０は、サンプルの濃度を波長６００nmにおける濁度を指標として変化させ、水中マイクロフォン１００が捉えた信号強度をキャビテーション強度の指標として示したものである。サンプルとしては、酸化チタン微粒子、卵アルブミン、乳アルブミン、血中グロブリン、および超音波洗浄機にて2分間処理を行った血清アルブミンを用いた。図より、酸化チタン以外からは音響信号が返ってきておりキャビテーションの核として働くことがわかる。さらに、酸化チタン以外のサンプルにおいては、濁度が0.001以上で効果が得られることがわかる。
　さらに、各サンプルを厚さ２ｃｍとなるよう調整し、サンプルの後ろに１ｃｍ立方のサイズにカットした鶏胸肉片を配置してその形状が判断できるか確認し、濁度が１ｃｍあたり０．１以下の場合に鶏胸肉片の形状が明瞭に判断可能であることがわかった。
　以上の実験事実および本発明における変性指示剤が概ね１０％程度の濃度の血清アルブミンであり、変性領域がまだらにならないためには変性感度制御剤の濃度が変性指示剤の１０分の１以下であることが望ましいことを勘案すると、変性感度制御剤の濃度は概ね１％程度以下になることが望ましい。このことから、本発明における変性感度制御剤は、波長６００nmにおける濁度が、１リットルあたり１０グラム分散した際に０．００１以上０．１以下であることが望ましいことがわかる。
　続いて、血清アルブミンを、温度上昇により変性し超音波治療効果を模擬する変性指示剤とし、卵白アルブミンを、超音波照射時にキャビテーションの核となり温度上昇及び前記指示剤の変性感度を制御する変性感度制御剤として含む生体模擬ファントムを調製し特性評価を行った結果について説明する。
　（１）ファントムの調製
　以下の作業は全て４℃において行った。牛血清アルブミン１５％を含む水溶液８６．５mlと卵白アルブミン０．１%を分散させた純水5mlをアクリルアミド４０％溶液(アクリルアミド：ビスアクリルアミド=３９:１)２５mlとをよく混合し、脱気した後、直方体型容器に流し込む。スターラーにてゆるやかに攪拌しながら、過硫酸アンモウム１０%溶液５mlおよびN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン５mlをすばやく添加し、均一に混ざったら、攪拌を停止し、スターラーバーを除去して直方体容器にカバーをして20分間放置する。以上の操作により、ほぼ透明なゲルを調製し生体模擬ファントムとして使用した。また、卵白アルブミンを含まないゲルを調製し、対照ファントムとして使用した。
　（２）試験に用いた実験系
　以降に示す試験は、図２に示す実験系を用いて行ったものである。アクリル製の水槽１に脱気水２を満たし、図示されない水温調整器および温度計によって水温を３７℃あるいは２５℃に保つ。この水槽の中に、上述のファントム調製法（１）に従って調製した生体模擬ファントム３あるいは対照ファントムを厚さ０．０３ｍｍのポリエチレン袋に入れた状態でホルダー４により収束超音波トランスデューサ５の焦点位置に固定する。トランスデューサ５は波形発生器６および信号増幅器７と接続されている。また、ファントム３の位置を確認するために、超音波診断装置８および診断プローブ９が水中に配置されている。さらに、超音波照射によるファントムの光学的変化を観察するためのカメラ１０がファントム３の映像を取得できる位置に配置されている。波形発生装置６、超音波診断装置８、およびカメラ１０は制御用コンピュータ１１と接続されており、波形発生装置６からの超音波照射に同期してカメラ１０の映像が取り込まれるよう設定されてある。
　（３）ファントム中の変性領域の算出
　以降に示す試験におけるファントム中の変性領域の算出は以下の手順により行った。
（動画からの静止画の切り出し）
・ＡＶＩ形式で記録された動画の中から超音波照射中の部分を選択し、さらにそれらをグレースケールに変換した後、ＢＭＰ形式の静止画群に切り出す。
（差分像作成および二値化）
・１）にて得られた各静止画の各ピクセル輝度から、超音波照射の輝度を差し引いた差分像を作成し、さらに、予備検討により求めた閾値よりも高い輝度差分を有するピクセルを白、それ以外のピクセルを黒とする二値化処理を行う。
（回転軸決定）
二値化処理を行った各画像のピクセル値を超音波の照射方向に積算し、最も高い値を示す部位を変性が生じた中心軸とする。
（積分処理）
上記中心軸を中心に、回転対称を仮定して積分処理を行う。なお、あらかじめ求めておいた隣接ピクセル間の画像内での実際の距離（ミリメータ単位）を適用することで、積分処理結果が立法ミリメータ単位となるようにする。
　＜試験例１＞音響強度を変えて超音波を照射した際の効果
　まず、上述のゲル調製法（１）に従ってファントムを調製した。図２に示す実験系を用い、３７℃に保温した状態で、直径４８ｍｍ、F数1.0の収束超音波トランスデューサを密着させ音響強度を０から１２００W/cm2まで変化させて1.1MHzの超音波を15秒間照射した。超音波照射後ファントムの概観の一例を図３に示す。図３は、上記処理方法（３）－２）により二値化したものである。超音波の焦点部位がフットボール状に白くなっていることが分かる。これが変性領域である。この変性領域を上記処理方法（３）により立法ミリメータ単位で算出し、超音波強度に対する依存性を求めた結果の一例を図４に示す。図中、変性感度制御剤である卵白アルブミンを封入したファントムの結果と変性感度制御剤を有しない対照ファントムの結果とを併せて示してある。図４によれば、変性感度制御剤の効果は顕著である。対照ファントムにおいては、変性が生じない最大強度は６００W/cm2であるのに対し、変性促進剤を含む場合には、２００W/cm2まで低下している。さらに、変性に必要な強度以上の超音波照射を行うと、いずれの強度においても変性感度制御剤が入っている場合には変性領域が大きくなっており、例えば１２００W/cm2の強度においては、約３．５倍の体積が変性している。体積が大きいほど、目視による確認が容易であると共に、定量化を行う際の誤差が小さくなることから、図４より変性感度制御剤を封入したファントムの効果は明らかである。なお、超音波周波数を１～6 MHzまで変化させて同様の実験を行い、図４と同様に、変性感度制御剤を共存させることで変性に必要な超音波強度を低下させることができ、また、超音波強度が高いほど変性領域が多くなる傾向を示すことがわかった。さらに、変性感度制御剤として乳アルブミン、血中グロブリン、超音波変性血清アルブミンを用いた場合にも同様であった。なお、変性感度制御剤は図１０に示す濁度が０．００１以上で効果を示すが、ファントムの光学的透明性および変性の均一性の確保のため、濁度が概ね０．１以下となる濃度で使用する。
　＜試験例２＞音響強度を変えて超音波を照射した際の効果（室温での検討）
　ファントムの加温を行わない簡便な構成での使用を想定した、室温での検討を行った。まず、上述のゲル調製法（１）に従ってファントムを調製した。図２に示す実験系を用い、２５℃に保温した状態で、直径４８ｍｍ、F数１．０の収束超音波トランスデューサを密着させ音響強度を０から１２００W/cm2まで変化させて１．１MHzの超音波を１５秒間照射した。変性領域を上記処理方法（３）により立法ミリメータ単位で算出し、超音波強度に対する依存性を求めた結果の一例を図５示す。図中、変性感度制御剤である卵白アルブミンを封入したファントムの結果と変性感度制御剤を有しない対照ファントムの結果、さらには変性感度制御剤を有しない対照ファントムを３７℃に加温して実験を行った場合の結果を併せて示してある。
　図５によれば、室温（２５℃）においても変性感度制御剤の効果は顕著であり、まず、変性に必要な超音波強度が対照ファントム（２５℃）の８００W/cm2から４００W/cm2に有意に低下していることがわかる。さらに、変性に必要な強度以上の超音波照射を行うと、いずれの強度においも変性感度制御剤が入っている場合には変性領域が大きくなっており、例えば１２００W/cm2の強度においては、変性感度制御剤が入っていない対照ファントム（25℃）に比べ、約４．５倍大きい体積が変性している。
　体積が大きいほど、目視による確認が容易であると共に、定量化を行う際の誤差が小さくなることから、図５より変性感度制御剤を封入したファントムの効果は明らかである。特に、本検討は室温での検討であることから、検証用に水槽を加温する必要がなく、検証用系ならびに検証作業の簡便化を図ることができる。なお、超音波周波数を１～6 MHzまで変化させて同様の実験を行い、図５と同様に、変性感度制御剤を共存させることで変性に必要な超音波強度を低下させることができ、また、超音波強度が高いほど変性領域が多くなる傾向が見られることがわかった。
　さらに、変性感度制御剤として乳アルブミン、血中グロブリン、超音波変性血清アルブミンを用いた場合にも同様であった。なお、変性感度制御剤は図１０に示す濁度が０．００１以上で効果を示すが、ファントムの光学的透明性および変性の均一性の確保のため、濁度が概ね０．１以下となる濃度で使用する。
　＜試験例３＞指示剤濃度を変えて超音波を照射した際の効果
変性領域の大きさを指示剤の濃度を変化させることで制御可能なことを確認するため、血清アルブミン濃度を変更して上述のファントム調製法（１）に従ってファントムを調製した。図２に示す実験系を用い、このファントムを３７℃あるいは２５℃に保温した状態で、直径４８ｍｍ、F数１．０の収束超音波トランスデューサを密着させ音響強度を８００W/cm2まで固定し、１．１MHzの超音波を１５秒間照射した。変性領域を上記処理方法（３）により立法ミリメータ単位で算出し、ファントム中のアルブミン濃度に対する依存性を求めた結果の一例を図６に示す。
　図６によれば、変性促進剤の効果はアルブミン濃度に依存して変化させることがわかる。３７℃および２５℃いずれの温度においても、アルブミン濃度が高いほど、変性領域は大きくなっている。この結果から、本発明におけるファントムが、模擬したい部位の特性に合わせて変性領域を変化させることが可能であることがわかる。
　なお、超音波周波数を１～6 MHzまで変化させて同様の実験を行い、図６と同様にアルブミン濃度を高くするほど変性領域の大きさが大きくなる効果が確認できた。ささらに、変性感度制御剤として血中グロブリン、超音波変性血清アルブミンを用いた場合にも同様であった。なお、変性感度制御剤は図１０に示す濁度が０．００１以上で効果を示すが、ファントムの光学的透明性および変性の均一性の確保のため、濁度が概ね０．１以下となる濃度で使用する。
　以上の試験により、本発明のおける生体模擬ファントムの有効性が示された。以下、実際に用いる場合の実施例について説明する。
　超音波生体作用評価用ファントムの例について説明する。以下、本発明の一実施例について、図７および図８を用いて説明する。図７はファントムの外枠を示す図である。外枠本体１４、超音波照射用音響窓１５、超音波照射結果観察用窓１６、超音波反射防止層１７からなる。また、図８はファントム本体の一例を示す図である。気泡混合ファントム１８－１、液体混合ファントム１８－２、および固体混合ファントム１８－３の３成分からなり、それぞれが密着した状態で調製されている。ファントム使用時には、図８に示す外枠の内部にファントムの調製法（１）に従って調製されたファントム本体を封入して用いる。
　ファントムとしての使用時は、評価対象となる超音波照射源を超音波照射用音響窓１５に密着させ超音波を照射し、超音波照射結果観察用窓１６より結果を観察する。超音波照射源と超音波照射用音響窓１５とを密着させられない場合、ファントムおよび超音波照射源を水槽に入れて超音波を照射することもできる。また、超音波照射用音響窓１６と超音波照射源との間を音響ゼリーなどの音響カップリング剤で満たして照射することもできる。
　なお、調製法（１）では均質なファントムが調製されるが、図８に示される外枠に入れて用いるファントムの特性は必ずしも均質である必要はなく、例えば図７に示されるように複数に分け、それぞれ気泡混合ファントム１８－１、液体混合ファントム１８－２、および固体混合ファントム１８－３を用いるといった具合に、生体中の異なる部位を模擬するファントムを同一の枠に入れて用いることもできる。さらに、図７に示される外枠内には、ファントム以外に、ファントムに照射された超音波が照射源に戻ったり反射したりすることを予防するための吸収あるいは散乱体を配置することもできる。
　超音波治療装置の校正装置の例について説明する。以下、図９を用いて本発明の一実施例について説明する。本実施例における超音波治療装置の校正装置は、ファントム保持部１９、温度調整部２０、温度調整制御部２１、ファントム撮影部２２、装置制御部２３、治療装置とのインターフェース部２４から構成される。
　ファントム保持部９は図７に示されるようなファントムを保持し、超音波を照射できるよう構成されている。温度調整部２０は、２０℃から４０℃の範囲でファントム保持部１９内に置かれたファントムの温度を制御できるよう構成されており、温度調整制御部２１により制御される。ファントム撮影部２２はファントム全体を撮影できるよう構成されており、撮影結果は装置制御部２３に転送される。装置制御部２３は、温度調整制御部２０およびファントム撮影部２２の制御を行い、かつファントム撮影部２２により撮影されたファントム画像を保持し、2値化、差分、重ね合わせなどの画像処理を行えるよう構成されている。治療装置とのインターフェース部２４は、治療装置と接続し、照射する超音波の条件を治療装置から受け取り装置制御部２３に転送する機能と超音波照射後のファントムの変性領域および変性中心位置などのファントムに関する情報を装置制御部２３から受け取り治療装置に転送する機能を有する。
　さらに、あらかじめパラメータを入力しておくことにより、変性領域および変性中心位置が設定された範囲に入っているかどうかに関する情報を治療装置に転送できるよう設定すること、および得られた結果が設定された範囲外で合った場合に警告を発する機能あるいは治療装置の超音波照射を行えなくする機能を有することもできる。
　本実施例における校正装置の実施にあたっては、例えば以下のような手順がとられる。まず、治療する患部の診断画像などを元に立てられた治療計画において、治療用超音波の照射位置、各地点での照射時間などの条件が決定される。治療の実施に際して、患部への超音波照射を行う直前に、患部の形態および性状に合わせたファントムを含む本発明における校正装置を用いて、治療と全く同じ条件で超音波照射を行う。変性領域が想定した範囲に入っている場合には治療を開始し、そうでない場合には、治療装置の異常についてメンテナンスを行うこととする。
１　　　　水槽
２　　　　脱気水
３　　　　生体模擬ファントム
４　　　　ホルダー
５　　　　収束超音波トランスデューサ
６　　　　波形発生器
７　　　　信号増幅器
８　　　　超音波診断装置
９　　　　診断プローブ
１０　　　カメラ
１１　　　制御用コンピュータ
１４　　　ファントム外枠本体
１５　　　音波照射用音響窓
１６　　　超音波照射結果観察用窓
１７　　　超音波反射防止層
１８　　　外枠に封入される生体模擬ファントムの例
１９　　　ファントム保持部
２０　　　温度調整部
２１　　　温度調整制御部
２２　　　ファントム撮影部
２３　　　装置制御部
２４　　　治療装置とのインターフェース部
１００　　水中マイクロフォン
１０１　　キャビテーション生成測定用サンプル
１０２　　オシロスコープ

Claims (5)

  1. 　温度上昇により変性し超音波治療効果を模擬する指示剤と、
    　前記指示剤と異なる成分から成り、超音波照射時にキャビテーションの核となり温度上昇および前記指示剤の変性を補助する変性感度制御剤と、
    　を含む、ことを特徴とする超音波治療用生体模擬ファントム。
  2. 　ハイドロゲルを母剤とし、タンパク変性指示薬および該指示薬と異なる成分であって、超音波照射時にタンパクの変性を促進する化合物を含むことを特徴とする超音波治療用生体模擬ファントム。
  3. 　超音波照射時にタンパクの変性を促進する化合物が、波長６００ｎｍにおける濁度が、１リットルあたり１０グラム分散させた場合に１ｃｍあたり０．００１以上０．１以下であるタンパクであることを特徴とする請求項２に記載の超音波治療用生体模擬ファントム。
  4. 　水に可溶化していない状態のタンパクが卵アルブミン、乳アルブミン、および血中グロブリンの中から選ばれたひとつ以上のタンパクであることを特徴とする請求項３に記載の超音波治療用生体模擬ファントム。
  5. 　水に可溶化していない状態のタンパクが熱的処理、超音波処理、あるいはX線照射により変性させた水溶性タンパクであることを特徴とする請求項３に記載の超音波治療用生体模擬ファントム。
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