WO2013081333A1 - 염기 서열 정렬 장치 및 그 방법 - Google Patents

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WO2013081333A1
WO2013081333A1 PCT/KR2012/009981 KR2012009981W WO2013081333A1 WO 2013081333 A1 WO2013081333 A1 WO 2013081333A1 KR 2012009981 W KR2012009981 W KR 2012009981W WO 2013081333 A1 WO2013081333 A1 WO 2013081333A1
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fragment
mapping
read
error tolerance
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박민서
여윤구
박상현
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삼성에스디에스 주식회사
연세대학교 산학협력단
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
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    • G16B99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass

Definitions

  • a nucleotide sequence alignment apparatus and method thereof capable of alignment that allows for all variations and errors that may be present in a read sequence, can detect variations and errors across the entire region of the read sequence, and backtracking Nucleotide alignment devices and methods are provided that allow alignment to be performed with less computation without allowing.
  • Sequence alignment technology is one of the most widely used techniques throughout biology. For example, the process of mapping a read sequence to a known reference sequence using a reference assembly method can be used to complete the genome sequence for each individual and furthermore, to vary the nucleotide sequence between each individual. ) Can be analyzed. Large sequencing projects, such as the 1,000 genome project, are currently underway, and if this development continues, it will ultimately be possible to provide services such as personal genome analysis and customized medical systems based on genetic information.
  • a nucleotide sequence alignment device capable of alignment that allows for all variations and errors that may be present in a read sequence, and which can detect variations and errors in the entire region of the read sequence. It is provided with a recording medium on which the method and program are recorded.
  • a base sequence alignment device capable of performing alignment with less computation, without allowing back tracking unlike conventional base sequence alignment techniques, Provided is a recording medium on which methods and programs are recorded.
  • a nucleotide sequence alignment method for aligning a read sequence to a reference sequence comprising: selecting a reference position to find a position in the reference sequence that matches a reference fragment that is part of the read sequence; And mapping the reference sequence and the read sequence to each other based on the reference position.
  • the reference fragment may be composed of sequences of a predetermined length starting from any position of the read sequence.
  • the predetermined length of the reference fragment may be determined based on an average frequency value at which the reference fragment will appear in the reference sequence.
  • the average frequency value may be determined by the length of the reference sequence and the number of base sequences.
  • the reference position selection step may include a position in the reference sequence that completely matches the reference fragment; And selecting at least one position of the reference fragment and the reference sequence in the reference sequence within a predetermined error tolerance (E) range.
  • E error tolerance
  • the reference position selection step may include: finding at least one or more positions in the reference sequence that completely match the reference fragments; And finding at least one or more positions consistent with the reference sequence after insertion, deletion, and / or substitution with respect to the sequences constituting the reference fragment within a predetermined error tolerance (E). It may be.
  • E error tolerance
  • the step of mapping the reference sequence and the read sequence to each other based on the reference position may be a step of mapping the remaining sequence after the reference fragment in the read sequence and the sequence after the reference position in the reference sequence.
  • the nucleotide sequence alignment method is identical to the reference sequence inserted, deleted, and / or substituted for a sequence constituting the remaining sequence excluding the reference fragment in the read sequence within a predetermined error tolerance (E) range.
  • the method may further include determining whether or not.
  • the error tolerance E may be an error tolerance defined for the reference sequence.
  • the reference sequence from the position where the jump is made within a predetermined error tolerance (E), and the reference fragment This may be followed by mapping of the remaining sequence.
  • the sequence alignment method comprises the steps of: storing a reference fragment as a mapping fragment when the reference fragment matches the reference sequence; And if there is a portion of the remaining sequence after the reference fragment that matches the reference sequence after the reference position within a predetermined error tolerance E, storing the matching portions as mapping fragments. have.
  • mapping fragments are
  • mapping fragments are included in the mapping fragments.
  • is the distance difference between D r (M 1 , M 2 ) and D R (M 1 , M 2 ) It may be the absolute value for.
  • a computer is provided with a computer readable medium having recorded thereon a program for executing a method according to any one of claims 1 to 12.
  • a reference position selection unit for finding a position in a reference sequence that matches a reference fragment that is part of a read sequence;
  • a mapping unit for mapping the reference sequence and the read sequence to each other based on the reference position;
  • an alignment unit for aligning the read sequence to the reference position when the reference sequence and the read sequence match each other based on the reference position.
  • the reference position selection section may include a position in the reference sequence that completely matches the reference fragment; And selecting at least one position of the reference fragment and the reference sequence in the reference sequence within a predetermined error tolerance (E) range.
  • E error tolerance
  • the mapping unit maps the remaining sequence after the reference fragment in the read sequence and the sequence after the reference position in the reference sequence, or the remaining sequence before and after the reference fragment in the read sequence, and before and after the reference position in the reference sequence. It may be to map the sequence of.
  • the error tolerance E may be an error tolerance defined for the reference sequence.
  • the mapping unit may further determine whether the reference sequence after the reference position and the residual sequence after the reference fragment in the read sequence match each other, and the reference sequence after the reference position and the residual sequence after the reference fragment in the read sequence. If there is a mismatch between these portions, it may be to map the reference sequence from the position where the jump within the predetermined error tolerance (E) range and the remaining sequence after the reference fragment.
  • E error tolerance
  • the nucleotide sequence alignment apparatus further includes a storage unit, wherein the mapping unit stores the reference fragment as a mapping fragment in the storage unit when the reference fragment matches the reference sequence, and retains the residue after the reference fragment. If there is a portion of the sequence that matches the reference sequence after the reference position within the predetermined error tolerance E, it may be stored in the storage unit as such matching portions mapping fragments.
  • the sorting unit, the mapping pieces are the following formula
  • D r (M 1 , M 2 ) is the distance between the mapping fragments M 1 , M 2 in the read sequence
  • D R (M 1 , M 2 ) is the distance between the mapping fragments M 1 , M 2 in the reference sequence
  • E is the error tolerance allowed for the read sequence
  • E 0 is the sum of the error values contained in the mapping fragments
  • alignment is possible allowing for all variations and errors that may be present in the read sequence, and variations and errors may be searched across the entire region of the read sequence.
  • the alignment can be performed at a lower computation rate without allowing back tracking, unlike conventional sequencing techniques, resulting in faster alignment. have.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining a computer-readable recording medium having recorded thereon a program for performing a method of aligning a nucleotide sequence according to an exemplary embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is a block diagram of a base sequence alignment device according to an exemplary embodiment of the present invention
  • FIG. 3 is a flowchart illustrating a nucleotide sequence alignment method according to an exemplary embodiment of the inventive concept
  • 4 and 5 are diagrams provided to explain a method for mapping a reference piece according to an exemplary embodiment of the inventive concept.
  • an element, component, device, or system is referred to as including a component made up of a program or software, even if no explicit mention is made, the element, component, device, or system may be executed or operated by the program or software. It should be understood to include the hardware necessary to run (eg, memory, CPU, etc.) or other programs or software (eg, an operating system or drivers needed to run the hardware, etc.).
  • an element may be implemented in software, hardware, or any form of software and hardware, unless otherwise specified in the implementation of any element (or component).
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a computer readable recording medium having recorded thereon a program for performing a method for aligning a nucleotide sequence according to an exemplary embodiment of the inventive concept.
  • the present sequence alignment apparatus 100 includes a computer-readable recording medium 110 in which a program for performing a sequence alignment method according to an exemplary embodiment of the present inventive concept is recorded. Meanwhile, the sequencer 10 is further illustrated for the purpose of illustrating the inventive concept.
  • the sequencer 10 generates a read sequence from a sample, and the nucleotide sequence alignment device 100 maps and arranges the read sequence generated by the sequencer 10 to a known reference sequence.
  • the nucleotide sequencing device 100 (hereinafter, referred to as the ⁇ base sequencing device 100 '') including the computer-readable recording medium 110 having recorded thereon a program for performing the nucleotide sequence alignment method according to the present embodiment is a base.
  • the ⁇ base sequencing device 100 '' including the computer-readable recording medium 110 having recorded thereon a program for performing the nucleotide sequence alignment method according to the present embodiment is a base.
  • E error tolerance
  • the nucleotide sequence alignment apparatus 100 maps the reference sequence in consideration of all possible combinations (deletions, substitutions, or additions) for a portion of a read sequence (hereinafter, referred to as a 'reference fragment'). All possible positions are searched to determine the reference position.
  • the nucleotide sequence alignment apparatus 100 may search for a position matching the reference fragment using a conventionally known mapping method (for example, a method using a BWT and Suffix array).
  • the starting position of the reference fragment can be determined as the first position of the read sequence.
  • the second position of the read sequence can be determined.
  • it may be determined as the third position of the read sequence.
  • the position may be determined from any position positioned 50% of the length of the read sequence from the first position of the read sequence.
  • the inventive concept is not necessarily limited to such a position.
  • the position of the reference fragment is selected as starting from the first of the lead sequence, and there are three reference positions (M1, M2, and M3) that match the reference fragment and mismatch within an error tolerance. Is shown as an enemy.
  • the base sequence alignment device 100 compares the reference sequence with the remaining sequence of the read sequence based on the reference positions. For example, the nucleotide sequence alignment apparatus 100 maps the reference sequence R1 immediately after the reference position M1 and the remaining sequences of the read sequence to each other, and the reference sequence R2 and the read immediately after the reference position M2 and the read sequence. The remaining sequences of the sequence are mapped to each other, and the remaining sequence of the reference sequence (R3) and the read sequence immediately after the reference position (M3) is mapped to each other.
  • the nucleotide sequence alignment device 100 may map not only the reference sequence immediately after the reference position but also the reference sequence before the reference position with the residual sequence.
  • the base sequence alignment apparatus 100 performs a mapping operation between the remaining sequence of the read sequence and the reference sequence of the reference positions M1, M2, and M3, and if a match is not possible (for example, a mismatch is performed within an error tolerance). If not, the mapping can be continued after a certain distance jump.
  • the jump distance may be a value less than or equal to the maximum error tolerance E given in the read sequence. For example, if the sum of error tolerances of the predetermined reference positions is 'k', the jump distance may be equal to or less than E-k.
  • the nucleotide sequence alignment apparatus 100 performs a mapping operation between the remaining sequence of the read sequence and the reference sequence of the reference positions, and if the matching is not possible, the jumping sequence is not performed immediately, and the result of the previous mapping is minimally matched. Only jump if you are satisfied with the distance.
  • the nucleotide sequencing device 100 maps the residual sequence of the read sequence to R1 of the reference sequence
  • the nucleotide sequence aligning device 100 is unable to match at the reference sequence position E. If it is determined that the length of the previously mapped region S1 is larger than the minimum matching distance, the position E is jumped and the mapping operation is continued. If the length of the region S1 is less than the minimum matching distance, the nucleotide sequence alignment apparatus 100 excludes the R1 region from the alignment position of the read sequence.
  • the base sequence alignment device 100 stores such matching portions as mapping fragments when the mapping result between the remaining sequence of the read sequence and the reference position M1 is equal to or greater than the minimum matching length (mS) (in FIG. 5, the mapping operation is performed as S1). , S2, S3, and the sequence of the reference position may also be a mapping fragment).
  • mS minimum matching length
  • the nucleotide sequence alignment apparatus 100 attempts to connect the stored mapping fragments. For example, the nucleotide sequence alignment apparatus 100 determines whether the mapping fragments are connected based on the read sequence of the mapping fragment, the position information in the reference sequence, and the maximum error tolerance value received as a parameter value.
  • the nucleotide sequence alignment device 100 connects the mapping fragments when the following equation 1 is satisfied.
  • M 1 , M 2 are mapping fragments to be connected to each other
  • D r (M 1 , M 2 ) is the distance between the mapping fragments M 1 , M 2 in the read sequence
  • D R (M 1 , M 2 ) is the distance between the mapping fragments M 1 , M 2 in the reference sequence
  • E is the error tolerance allowed for the read sequence
  • E 0 is the sum of the error values included in the mapping fragments
  • D r (M 1 , M 2 )-D R (M 1 , M 2 ) is the absolute value of the distance difference between D r (M 1 , M 2 ) and D R (M 1 , M 2 ) .
  • the base sequence alignment device 100 connects between mapping fragments using linkage combinations of mapping fragments using conventionally known techniques (eg, the Needleman-Wunsch algorithm) or techniques to be discovered in the future.
  • conventionally known techniques eg, the Needleman-Wunsch algorithm
  • the length of the reference fragment may be determined based on the average frequency value at which the reference fragment will appear in the reference sequence, where the average frequency value is the length of the reference sequence and the base sequence (ie, A, G, C, T). It can be determined by the number of.
  • the minimum match length of the mapping piece may also be determined to be equal to the length of the reference piece.
  • the nucleotide sequence alignment apparatus 100 may additionally include H / W and S / W resources required to operate a program for performing a nucleotide sequence alignment method according to an exemplary embodiment of the present inventive concept.
  • a hardware resource may include a central processing unit (CPU), a memory, a hard disk, a network card, and the like
  • a software resource may include an operating system (OS) and a driver for driving hardware. ). For example, selection of a reference position, execution of a mapping operation, or the like is loaded into a memory and operated under the control of a CPU.
  • OS operating system
  • FIG. 2 is a block diagram of a base sequence alignment device according to an exemplary embodiment of the present invention concept.
  • the present base sequence alignment device 200 includes a reference position selection unit 201, a mapping unit 203, an alignment unit 205, and a storage unit 207. Also in FIG. 2, the sequencer 10 is further illustrated for illustrative purposes.
  • the reference position selection unit 201, the mapping unit 203, the alignment unit 205, and the storage unit 207 of the sequence alignment device 200 operate organically with each other, and thus the sequence alignment device described with reference to FIG. 1 ( The same or similar operation as that of 100 may be performed.
  • Those skilled in the art may implement the reference position selector 201, the mapping unit 203, and the alignment unit 205 in software and / or hardware.
  • the sequencer 10 generates a read sequence from a sample, and the nucleotide sequence alignment device 200 maps the read sequence generated by the sequencer 10 to a known reference sequence and aligns the read sequence.
  • the reference position selector 201 searches for all positions that can be mapped in the reference sequence and determines the reference position in consideration of all possible combinations (delete, substitution, or addition) with respect to the reference fragment.
  • the length of the reference fragment may be determined based on the average frequency value at which the reference fragment will appear in the reference sequence, where the average frequency value is determined by the length of the reference sequence and the base sequence (ie, A, G, C, T). Can be determined by the number as described in the embodiment of FIG.
  • the mapping unit 203 maps the remaining sequence of the read sequence and the reference sequence based on the reference positions. Referring to the example of FIG. 4, the mapping unit 203 maps the reference sequence R1 immediately after the reference position M1 and the remaining sequence of the read sequence to each other, and the reference sequence immediately after the reference position M2 ( R2) and the remaining sequence of the read sequence are mapped to each other, and the reference sequence (R3) immediately after the reference position (M3) and the remaining sequence of the read sequence are mapped to each other.
  • the mapping unit 203 performs a mapping operation between the remaining sequence of the read sequence and the reference sequence of the reference positions M1, M2, and M3, and if the matching is impossible (for example, mismatching within an error tolerance is not performed). If not), the mapping can be continued after a certain distance jump.
  • the jump distance may be a value less than or equal to the maximum error tolerance E given in the read sequence. For example, if the sum of error tolerances of the predetermined reference positions is 'k', the jump distance may be equal to or less than E-k.
  • the mapping unit 203 performs a mapping operation between the remaining sequence of the read sequence and the reference sequence of the reference positions, and if the matching is impossible, the mapping unit 203 does not jump immediately, and the result of the previous mapping does not change the minimum matching distance. Only jump if you are satisfied.
  • mapping between the residual sequence of the read sequence and R1 of the reference sequence is performed, when the mapping unit 203 determines that matching is impossible at the reference sequence position E, the mapping region S1 of the previously mapped region S1 may be used. The length must be greater than the minimum registration distance to jump the E position and continue the mapping operation. If the length of the region S1 is smaller than the minimum matching distance, the mapping unit 103 no longer performs the mapping operation on the region R1.
  • the mapping unit 203 stores such matching portions in the storage unit 207 as a mapping fragment when the mapping result between the remaining sequence of the read sequence and the reference position M1 is equal to or greater than the minimum matching length (mS) (in FIG. 5).
  • the mapping manipulation can be S1, S2, S3, and the sequence of the reference position can also be a mapping fragment).
  • the alignment unit 205 connects the stored mapping fragments when all the mapping fragments are stored up to the end of the read sequence. For example, the alignment unit 205 determines whether the mapping fragments are connected based on the read sequence of the mapping fragment, the position information in the reference sequence, and the maximum error tolerance value input as a parameter value.
  • the alignment unit 205 may connect the mapping pieces when the above equation 1 is satisfied, and with respect to connectable combinations of the mapping pieces, a conventionally known technique (eg, a Needleman-Wunsch algorithm) may be used. Alternatively, the techniques to be discovered may be used to link between mapping fragments.
  • a conventionally known technique eg, a Needleman-Wunsch algorithm
  • the techniques to be discovered may be used to link between mapping fragments.
  • FIG. 3 is a flowchart illustrating a nucleotide sequence alignment method according to an exemplary embodiment of the inventive concept.
  • the nucleotide sequence alignment apparatus 100 or 200 selects a reference fragment from the read sequence generated by the sequencer 10 (S101).
  • the position of the reference fragment is not necessarily limited to the first position, although the first position of the read sequence is highly accurate.
  • the length of the reference fragment is also determined based on the average frequency value at which the reference fragment will appear in the reference sequence, the alignment speed of the base sequence can be further improved, but is not necessarily limited thereto.
  • the base sequence alignment device 100 or 200 maps the reference fragment selected in step S101 and the reference sequence (S103), and selects a reference position to be matched within a match or error tolerance (S105).
  • the base sequence alignment device 100 or 200 maps the remaining sequence of the read sequence and the reference sequence based on the reference position selected in step S105 (S107).
  • step S107 if the sequence alignment device (100 or 200) is impossible to map, it is possible to jump within the maximum error tolerance.
  • the base sequence alignment device 100 or 200 connects the mapping fragments satisfying Equation 1 above (S109).
  • the nucleotide sequence alignment apparatus 100 or 200 may fill the empty space of the mapping fragment using a conventionally known technique or a technique to be developed in the future.
  • the nucleotide sequence apparatus and the method according to the present invention include a single nucleotide polymorphism (SNP), multiple nucleotide polymorphism (MNP), indel, inversion, structural variations, copy number variation (CNV), and the like. It can be used for exploration, analysis of transcriptomes, and identification of binding sites for proteins for drug discovery.
  • SNP single nucleotide polymorphism
  • MNP multiple nucleotide polymorphism
  • CNV copy number variation
  • inventive concept as described above has been described by a limited embodiment and the drawings, the inventive concept is not limited to the above embodiments, and those skilled in the art to which the inventive concept belongs Various modifications and variations are possible from the substrate. Therefore, the scope of the inventive concept should not be limited to the described embodiments, but should be defined not only by the claims below but also by equivalents thereof.

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Abstract

참조 서열에서 리드 서열의 일부인 기준 조각과 일치되는 기준 위치를 찾고, 기준 위치를 기준으로 참조 서열과 상기 리드 서열을 서로 맵핑시키는 염기 서열 정렬 방법이 개시된다. 이로써, 리드 서열에 존재할 수 있는 모든 변이와 에러를 허용하는 정렬이 가능하고, 리드 서열의 전체 영역에서 변이와 에러를 탐색할 수 있고, 또한, 종래의 염기 서열 정렬 기술과 달리 백트래킹(back tracking)을 허용하지 않고, 더 적은 계산량으로 정렬을 수행할 수 있게 된다.

Description

염기 서열 정렬 장치 및 그 방법
염기 서열 정렬 장치 및 그 방법에 관한 것으로, 리드 서열에 존재할 수 있는 모든 변이와 에러를 허용하는 정렬이 가능하고, 리드 서열의 전체 영역에서 변이와 에러를 탐색할 수 있고, 백트래킹(back tracking)을 허용하지 않으면서도 더 적은 계산량으로 정렬을 수행할 수 있는 염기 서열 정렬 장치 및 방법이 제공된다.
염기 서열 정렬 기술은 생물학 전반에 걸쳐 가장 널리 사용되는 기술 중 하나다. 예를 들어, 참조 어셈블리(Reference assembly) 방법을 이용해 리드 서열을 알려진 참조 서열에 맵핑하는 과정을 통해 각 개체(individual)에 대한 유전체 서열을 완성할 수 있고 더 나아가 각 개체간의 염기 서열의 차이(variation)를 분석할 수 있다. 1,000 genome project와 같은 대형 시퀀싱 프로젝트가 현재 수행되고 있으며, 이러한 발전이 계속된다면 궁극적으로 개인 유전체 분석 및 유전 정보에 따른 맞춤 의료 시스템 등의 서비스가 가능할 것으로 보인다.
본 발명적 개념의 하나 이상의 예시적 실시예에 따르면, 리드 서열에 존재할 수 있는 모든 변이와 에러를 허용하는 정렬이 가능하고, 리드 서열의 전체 영역에서 변이와 에러를 탐색할 수 있는 염기 서열 정렬 장치, 방법 및 프로그램이 기록된 기록매체가 제공된다.
또한, 본 발명적 개념의 하나 이상의 예시적 실시예에 따르면, 종래의 염기 서열 정렬 기술과 달리 백트래킹(back tracking)을 허용하지 않고, 더 적은 계산량으로 정렬을 수행할 수 있는 염기 서열 정렬 장치, 방법 및 프로그램이 기록된 기록매체가 제공된다.
본 발명적 개념의 하나 이상의 예시적 실시예에 따르면, 리드 서열을 참조 서열에 정렬하는 염기 서열 정렬 방법에 있어서, 참조 서열에서 리드 서열의 일부인 기준 조각과 일치되는 위치를 찾는 기준 위치 선택 단계; 및 상기 기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열을 서로 맵핑시키는 단계를 포함하는 염기 서열 정렬 방법이 제공된다.
기준 조각은, 리드 서열의 임의의 위치부터 시작하여 소정 길이의 서열로 구성된 것일 수 있다.
기준 조각의 소정 길이는, 상기 참조서열에서 상기 기준 조각이 나타날 평균 빈도 값에 기초하여 정해진 것일 수 있다.
평균 빈도 값은, 상기 참조서열의 길이와 염기서열의 개수에 의해 정해지는 것일 수 있다.
기준 위치 선택 단계는, 상기 참조 서열에서 기준 조각과 완전히 일치하는 위치; 및 상기 참조 서열에서, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 기준 조각과 참조 서열이 일치하는 위치 중 적어도 어느 하나의 위치를 선택하는 단계인 것일 수 있다.
기준 위치 선택 단계는, 상기 참조 서열에서 기준 조각과 완전히 일치하는 위치를 적어도 하나 이상 찾는 단계; 및 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 상기 기준 조각을 구성한 서열에 대하여 삽입, 삭제, 및/또는 치환한 후 상기 참조 서열과 일치하는 위치를 적어도 하나 이상 찾는 단계 중 적어도 어느 하나의 단계를 포함하는 것일 수 있다.
기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열을 서로 맵핑시키는 단계는, 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열과, 상기 참조 서열에서 상기 기준 위치 이후의 서열을 맵핑시키는 단계인 것일 수 있다.
본 염기 서열 정렬 방법은, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서, 상기 리드 서열 중 기준 조각을 제외한 잔여 서열을 구성하는 서열에 대하여 삽입, 삭제, 및/또는 치환한 것과 상기 참조서열과 일치하는지 여부를 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
에러 허용치(E)는, 상기 기준 서열에 대하여 정해진 에러 허용치일 수 있다.
기준 위치 이후의 참조 서열과 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열이 서로 일치하지 않는 부분이 있는 경우, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 점프를 한 위치 부터의 참조 서열과, 상기 기준 조각 이후의 잔여 서열을 맵핑시키는 것일 수 있다.
본 서열 정렬 방법은, 기준 조각이 상기 참조 서열과 일치되면, 상기 기준 조각을 맵핑조각으로서 저장하는 단계; 및 상기 기준 조각 이후의 잔여서열 중에서 기 정해진 에러 허용치(E)내에서 상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 일치되는 부분들이 있는 경우, 그러한 일치되는 부분들 맵핑조각들로서 저장하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 염기 서열 정렬 방법은, 맵핑조각들이 다음의 수식
Figure PCTKR2012009981-appb-I000001
을 만족하는 경우, 서로 연결하는 단계를 더 포함하며, 여기서,M 1 , M 2 은 서로 연결하고자 하는 맵핑 조각이고, D r (M 1 , M 2 ) 은 리드 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고, D R (M 1 , M 2 ) 은 참조 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고, E 는 리드 서열에 허용된 에러 허용치이고, E 0 는 맵핑조각들에 포함된 에러 값들의 총합이고, ｜D r (M 1 , M 2 ) - D R (M 1 , M 2 )｜는 D r (M 1 , M 2 ) 와 D R (M 1 , M 2 ) 의 거리차에 대한 절대값인 것일 수 있다.
본 발명적 개념의 다른 예시적 실시예에 따르면, 컴퓨터에, 청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 방법을 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 매체가 제공된다.
본 발명적 개념의 다른 예시적 실시예에 따르면, 참조 서열에서 리드 서열의 일부인 기준 조각과 일치되는 위치를 찾는 기준 위치 선택부; 상기 기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열을 서로 맵핑시키는 맵핑부; 및 상기 기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열이 서로 일치되면, 상기 기준 위치에 상기 리드 서열을 정렬시키는 정렬부를 포함할 수 있다.
기준 위치 선택부는, 상기 참조 서열에서 기준 조각과 완전히 일치하는 위치; 및 상기 참조 서열에서, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 기준 조각과 참조 서열이 일치하는 위치 중 적어도 어느 하나의 위치를 선택하는 것일 수 있다.
맵핑부는, 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열과, 상기 참조 서열에서 상기 기준 위치 이후의 서열을 맵핑시키거나, 또는 상기 리드 서열 중 기준 조각 전후의 잔여서열과, 상기 참조 서열에서 기준 위치 전후의 서열을 맵핑시키는 것일 수 있다.
에러 허용치(E)는, 상기 기준 서열에 대하여 정해진 에러 허용치일 수 있다.
맵핑부는, 또한, 상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열이 서로 일치하는지 여부를 판단하며, 상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열이 서로 일치하지 않는 부분이 있는 경우, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 점프를 한 위치 부터의 참조 서열과, 상기 기준 조각 이후의 잔여 서열을 맵핑시키는 것일 수 있다.
본 염기 서열 정렬 장치는, 저장부;를 더 포함하며, 상기 맵핑부는, 상기 기준 조각이 상기 참조 서열과 일치되면, 상기 기준 조각을 맵핑조각으로서 상기 저장부에 저장하고, 상기 기준 조각 이후의 잔여서열 중에서 기 정해진 에러 허용치(E)내에서 상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 일치되는 부분들이 있는 경우, 그러한 일치되는 부분들 맵핑조각들로서 상기 저장부에 저장하는 것일 수 있다.
정렬부는, 상기 맵핑조각들이 다음의 수식
Figure PCTKR2012009981-appb-I000002
을 만족하는 경우, 서로 연결시키며, 여기서,M 1 , M 2 은 서로 연결하고자 하는 맵핑 조각이고, D r (M 1 , M 2 ) 은 리드 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고, D R (M 1 , M 2 ) 은 참조 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고, E 는 리드 서열에 허용된 에러 허용치이고, E 0 는 맵핑조각들에 포함된 에러 값들의 총합이고, ｜D r (M 1 , M 2 ) - D R (M 1 , M 2 )｜는 D r (M 1 , M 2 ) 와 D R (M 1 , M 2 ) 의 거리차에 대한 절대값이다.
본 발명적 개념의 하나 이상의 예시적 실시예에 따르면, 리드 서열에 존재할 수 있는 모든 변이와 에러를 허용하는 정렬이 가능하며, 리드 서열의 전체 영역에서 변이와 에러를 탐색할 수 있다.
또한, 본 발명적 개념의 하나 이상의 예시적 실시예에 따르면, 종래의 염기 서열 정렬 기술과 달리 백트래킹(back tracking)을 허용하지 않고, 더 적은 계산량으로 정렬을 수행할 수 있어서 정렬속도가 빨라질 수 있다.
도 1은 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 방법을 수행하는 프로그램이 기록된 컴퓨터 판독 가능한 기록매체를 설명하기 위한 도면이고,
도 2는 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 장치의 구성도이고,
도 3은 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 방법을 설명하기 위한 흐름도이고, 그리고
도 4와 도 5는 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 기준조각 맵핑 방법을 설명하기 위해서 제공되는 도면이다.
이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 본 명세서에서, 어떤 구성요소가 다른 구성요소 상에 있다고 언급되는 경우에 그것은 다른 구성요소 상에 직접 형성될 수 있거나 또는 그들 사이에 제 3의 구성요소가 게재될 수도 있다는 것을 의미한다.
또한, 어떤 엘리먼트 (또는 구성요소)가 다른 엘리먼트(또는 구성요소) 상(ON)에서 동작 또는 실행된다고 언급될 때, 그 엘리먼트(또는 구성요소)는 다른 엘리먼트(또는 구성요소)가 동작 또는 실행되는 환경에서 동작 또는 실행되거나 또는 다른 엘리먼트(또는 구성요소)와 직접 또는 간접적으로 상호 작용을 통해서 동작 또는 실행되는 것으로 이해되어야 할 것이다.
어떤 엘리먼트, 구성요소, 장치, 또는 시스템이 프로그램 또는 소프트웨어로 이루어진 구성요소를 포함한다고 언급되는 경우, 명시적인 언급이 없더라도, 그 엘리먼트, 구성요소, 장치, 또는 시스템은 그 프로그램 또는 소프트웨어가 실행 또는 동작하는데 필요한 하드웨어(예를 들면, 메모리, CPU 등)나 다른 프로그램 또는 소프트웨어(예를 들면 운영체제나 하드웨어를 구동하는데 필요한 드라이버 등)를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
또한 어떤 엘리먼트(또는 구성요소)가 구현됨에 있어서 특별한 언급이 없다면, 그 엘리먼트(또는 구성요소)는 소프트웨어, 하드웨어, 또는 소프트웨어 및 하드웨어 어떤 형태로도 구현될 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소는 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명하도록 한다. 아래의 특정 실시예들을 기술하는데 있어서, 여러 가지의 특정적인 내용들은 발명을 더 구체적으로 설명하고 이해를 돕기 위해 작성되었다. 하지만 본 발명을 이해할 수 있을 정도로 이 분야의 지식을 갖고 있는 독자는 이러한 여러 가지의 특정적인 내용들이 없어도 사용될 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 어떤 경우에는, 발명을 기술하는 데 있어서 흔히 알려졌으면서 발명과 크게 관련 없는 부분들은 본 발명을 설명하는 데 있어 별 이유 없이 혼돈이 오는 것을 막기 위해 기술하지 않음을 미리 언급해 둔다.
도 1은 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 방법을 수행하는 프로그램이 기록된 컴퓨터 판독 가능한 기록매체를 설명하기 위한 도면이다.
도 1을 참조하면, 본 염기 서열 정렬 장치(100)는, 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 방법을 수행하는 프로그램이 기록된 컴퓨터 판독 가능한 기록매체(110)를 포함한다. 한편, 본 발명적 개념을 설명하기 위한 목적으로 시퀀서(10)를 추가적으로 도시하였다.
시퀀서(10)는 샘플로부터 리드 서열(Read Sequence)을 생성하며, 염기 서열 정렬 장치(100)는 시퀀서(10)가 생성한 리드 서열을 기지의 참조 서열(Reference Sequence)에 맵핑시켜서 정렬시킨다.
본 실시예에 따른 염기 서열 정렬 방법을 수행하는 프로그램이 기록된 컴퓨터 판독 가능한 기록매체(110)를 포함한 염기 서열 정렬 장치(100)(이하, '염기 서열 장치(100)'라고 함)는, 염기 서열의 상동성(homology)에 기반한 일치 정합(exact matching)을 수행할 뿐만 아니라, 에러 허용치(E)만큼의 불일치를 허용하는 불일치 정합도 수행할 수 있다.
본 실시예에 따른 염기 서열 정렬 장치(100)는, 리드 서열의 일부 구간(이하, '기준 조각'이라고 함)에 대하여 조합 가능한 모든 변이(삭제, 치환, 또는 추가)를 고려하여 참조 서열에서 맵핑 가능한 모든 위치를 검색하여 기준위치로 결정한다. 여기서, 염기 서열 정렬 장치(100)는, 종래 알려지는 맵핑 방법(예를 들면, BWT와 Suffix 배열을 이용한 방법)을 사용하여 기준 조각과 일치되는 위치를 검색할 수 있다.
본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따르면, 기준 조각의 시작 위치는 리드 서열의 첫번째 위치로 결정될 수 있다. 다르게는, 리드 서열의 두번째 위치로 결정될 수 있다. 또 다르게는 리드 서열의 세번째 위치로 결정될 수 있다. 또 다르게는 리드 서열의 첫번째 위치부터 리드 서열 길이의 50% 지점되는 위치 중 임의의 위치로 결정될 수 있다. 여기서, 기준 조각의 위치는 리드 서열의 첫번째 서열부터 소정 길이의 구간으로 결정하는 것이 정확도가 높지만, 본 발명적 개념이 반드시 이러한 위치에만 한정되는 것이 아님을 알아야 한다.
도 4를 참조하여 설명하면, 기준 조각의 위치는 리드서열의 첫번째부터 시작한 것으로 선택되어 있고, 기준조각과 일치 정합 또는 에러 허용치 이내의 불일치 정합하는 기준 위치가 3군데(M1, M2, M3) 예시적으로 도시되어있다.
염기 서열 정렬 장치(100)는, 기준 위치들을 기준으로 리드 서열의 잔여 서열과 참조 서열을 비교한다. 예를 들면, 염기 서열 정렬 장치(100)는, 기준 위치(M1) 직후의 참조 서열(R1)과 리드 서열의 잔여 서열을 서로 맵핑시키고, 기준 위치(M2) 직후의 참조 서열(R2)과 리드 서열의 잔여 서열을 서로 맵핑시키고, 기준 위치(M3) 직후의 참조 서열(R3)과 리드 서열의 잔여 서열을 서로 맵핑시킨다.
한편, 만약 기준조각이 리드 서열의 첫번째 위치에서부터 선택된 것이 아니고 그 다음 위치들 중 어느 하나의 위치부터 선택된 경우라면, 잔여 서열은 기준 조각의 전후로 위치되게 된다. 이러한 경우, 염기 서열 정렬 장치(100)는 기준 위치 직후의 참조서열 뿐만 아니라 기준 위치 이전의 참조서열을 잔여 서열과 맵핑시킬 수 있을 것이다.
염기 서열 정렬 장치(100)는 리드 서열의 잔여 서열과 기준 위치들(M1, M2, M3)의 참조 서열간에 맵핑 동작을 수행하다가 정합이 불가능한 경우(예를 들면, 에러 허용치 이내의 불일치 정합이 이루어지지 않는 경우)에는, 일정 거리 점프한 뒤 맵핑을 계속 수행할 수 있다. 여기서, 점프 거리는 리드 서열에 주어진 최대 에러 허용치(E) 이하의 값이 될 수 있다. 예를 들면, 이미 선정된 기준 위치들의 에러 허용치의 합들이 'k'라고 하면, 상기 점프 거리는 E-k 이하일 수 있다.
다르게는(alternatively), 염기 서열 정렬 장치(100)는 리드 서열의 잔여 서열과 기준 위치들의 참조 서열간에 맵핑 동작을 수행하다가 정합이 불가능한 경우에, 바로 점프하는 것이 아니고, 앞서 맵핑한 결과가 최소 정합 거리를 만족한 경우에만 점프를 한다. 도 5를 참조하여 설명하면, 염기 서열 정열 장치(100)가 리드 서열의 잔여 서열과 참조 서열의 R1과 맵핑을 한다고 가정하면, 염기 서열 정렬 장치(100)는 참조 서열 위치 E에서 정합이 불가능하다고 판단된 경우, 앞서 맵핑한 영역 S1의 길이가 최소 정합 거리 보다는 커야 E 위치를 점프하고 맵핑 동작을 계속 수행한다. 만약, 영역 S1의 길이가 최소 정합 거리 보다 적은 경우라면, 염기 서열 정렬 장치(100)는, R1 영역은 리드 서열의 정렬 위치에서 제외시킨다.
염기 서열 정렬 장치(100)는, 리드 서열의 잔여 서열과 기준 위치(M1)간의 맵핑 결과, 최소 정합 길이(mS) 이상 일치되면 그러한 일치 부분들을 맵핑 조각으로서 저장한다(도 5에서 맵핑 조작은 S1, S2, S3가 될 수 있고, 기준 위치의 서열도 맵핑 조각이 될 수 있다).
염기 서열 정렬 장치(100)는 리드 서열 끝까지 맵핑 조각이 모두 저장되면, 저장된 맵핑 조각들의 연결을 시도한다. 예를 들면, 염기 서열 정렬 장치(100)는 맵핑 조각의 리드 서열과 참조 서열에서의 위치 정보, 파라미터 값으로서 입력받은 최대 에러 허용 값을 기준으로 맵핑 조각들의 연결 여부를 판단한다.
예를 들면, 염기 서열 정렬 장치(100)는 다음의 수학식 1을 만족하는 경우에 맵핑 조각들을 연결한다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2012009981-appb-I000003
여기서,M 1 , M 2 은 서로 연결하고자 하는 맵핑 조각이고,
D r (M 1 , M 2 ) 은 리드 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고
D R (M 1 , M 2 ) 은 참조 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고
E 는 리드 서열에 허용된 에러 허용치이고,
E 0 는 맵핑조각들에 포함된 에러 값들의 총합이고,
｜D r (M 1 , M 2 ) - D R (M 1 , M 2 )｜는 D r (M 1 , M 2 ) 와 D R (M 1 , M 2 ) 의 거리차에 대한 절대값임.
염기 서열 정렬 장치(100)는 맵핑 조각들의 연결가능한 조합들에 대하여, 종래 알려진 기법(예를 들면, Needleman-Wunsch 알고리즘) 또는 장차 발견될 기법들을 이용하여 맵핑 조각 사이를 연결한다.
한편, 기준조각의 길이는, 참조서열에서 기준 조각이 나타날 평균 빈도 값에 기초하여 정해질 수 있으며, 여기서 평균 빈도 값은, 참조서열의 길이와 염기서열(즉, A, G, C, T)의 개수에 의해 정해질 수 있다. 또한, 맵핑 조각의 최소 정합 길이도 기준 조각의 길이와 같도록 정해질 수 있다.
본 염기 서열 정렬 장치(100)는, 도시하지는 않았지만, 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 방법을 수행하는 프로그램이 동작하는 데 필요한 H/W 및 S/W 자원들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 하드웨어 자원으로는 CPU(Central Processing Unit), 메모리(MEMORY), 하드디스크, 네트워크 카드 등을 예로 들 수 있고, 소프트웨어 자원으로는 OS(Operating System), 하드웨어를 구동하기 위한 드라이버(driver)를 예로 들 수 있다. 예를 들면, 기준 위치의 선택이나 맵핑 동작의 수행 등은 CPU의 제어 하에 메모리에 로딩되어 동작된다. 이처럼, 기록매체(210)에 저장된 프로그램들이 실행되기 위해서는 하드웨어 자원들 및/또는 소프트웨어 자원들이 필요하며, 이들 자원들과 기록매체(210)에 저장된 프로그램간의 상호 작용은 본 발명적 개념이 속한 기술분야의 자라면 누구라도 쉽게 이해할 수 있는 기술일 것이다.
도 2는 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 장치의 구성도이다.
도 2을 참조하면, 본 염기 서열 정렬 장치(200)는, 기준 위치 선택부(201), 맵핑부(203), 정렬부(205), 및 저장부(207)을 포함한다. 도 2에서도, 설명의 목적을 위해서 시퀀서(10)를 추가적으로 도시하였다.
염기 서열 정렬 장치(200)의 기준 위치 선택부(201), 맵핑부(203), 정렬부(205), 및 저장부(207)는 서로 유기적으로 동작하여, 도 1에서 설명한 염기 서열 정렬 장치(100)과 동일 또는 유사한 동작을 수행할 수 있다. 본 발명적 개념이 속하는 기술 분야의 자라면, 기준 위치 선택부(201), 맵핑부(203), 및 정렬부(205)를 소프트웨어 및/또는 하드웨어로 구현할 수 있다.
시퀀서(10)는 샘플로부터 리드 서열(Read Sequence)을 생성하며, 염기 서열 정렬 장치(200)는 시퀀서(10)가 생성한 리드 서열을 기지의 참조 서열(Reference Sequence)에 맵핑시켜서 정렬시킨다.
기준 위치 선택부(201)는 기준 조각에 대하여 조합 가능한 모든 변이(삭제, 치환, 또는 추가)를 고려하여 참조 서열에서 맵핑 가능한 모든 위치를 검색하여 기준위치로 결정한다.
상술한 바와 같이 기준 조각의 위치는 리드 서열의 첫번째 서열부터 소정 길이의 구간으로 결정하는 것이 정확도가 높지만, 본 발명적 개념이 반드시 이러한 위치에만 한정되는 것이 아니다. 또한, 기준 조각의 길이는 참조서열에서 기준 조각이 나타날 평균 빈도 값에 기초하여 정해질 수 있고, 여기서 평균 빈도 값은, 참조서열의 길이와 염기서열(즉, A, G, C, T)의 개수에 의해 정해질 수 있음은 도 1의 실시예에서 설명한 바와 같다.
맵핑부(203)는, 기준 위치들을 기준으로 리드 서열의 잔여 서열과 참조 서열을 맵핑시킨다. 도 4의 예를 참조하여 설명하면, 맵핑부(203)는, 기준 위치(M1) 직후의 참조 서열(R1)과 리드 서열의 잔여 서열을 서로 맵핑시키고, 기준 위치(M2) 직후의 참조 서열(R2)과 리드 서열의 잔여 서열을 서로 맵핑시키고, 기준 위치(M3) 직후의 참조 서열(R3)과 리드 서열의 잔여 서열을 서로 맵핑시킨다.
맵핑부(203)는, 리드 서열의 잔여 서열과 기준 위치들(M1, M2, M3)의 참조 서열간에 맵핑 동작을 수행하다가 정합이 불가능한 경우(예를 들면, 에러 허용치 이내의 불일치 정합이 이루어지지 않는 경우)에는, 일정 거리 점프한 뒤 맵핑을 계속 수행할 수 있다. 여기서, 점프 거리는 리드 서열에 주어진 최대 에러 허용치(E) 이하의 값이 될 수 있다. 예를 들면, 이미 선정된 기준 위치들의 에러 허용치의 합들이 'k'라고 하면, 상기 점프 거리는 E-k 이하일 수 있다.
다르게는(alternatively), 맵핑부(203)는 리드 서열의 잔여 서열과 기준 위치들의 참조 서열간에 맵핑 동작을 수행하다가 정합이 불가능한 경우에, 바로 점프하는 것이 아니고, 앞서 맵핑한 결과가 최소 정합 거리를 만족한 경우에만 점프를 한다. 도 5를 참조하여 설명하면, 리드 서열의 잔여 서열과 참조 서열의 R1과 맵핑을 한다고 가정하면, 맵핑부(203)는 참조 서열 위치 E에서 정합이 불가능하다고 판단된 경우, 앞서 맵핑한 영역 S1의 길이가 최소 정합 거리 보다는 커야 E 위치를 점프하고 맵핑 동작을 계속 수행한다. 만약, 영역 S1의 길이가 최소 정합 거리 보다 적은 경우라면, 맴핑부(103)는, R1 영역에 대하여는 더 이상 맵핑 동작을 수행하지 않는다.
맵핑부(203)는, 리드 서열의 잔여 서열과 기준 위치(M1)간의 맵핑 결과, 최소 정합 길이(mS) 이상 일치되면 그러한 일치 부분들을 맵핑 조각으로서 저장부(207)에 저장한다(도 5에서 맵핑 조작은 S1, S2, S3가 될 수 있고, 기준 위치의 서열도 맵핑 조각이 될 수 있다).
정렬부(205)는 리드 서열 끝까지 맵핑 조각이 모두 저장되면, 저장된 맵핑 조각들을 연결시킨다. 예를 들면, 정렬부(205)는 맵핑 조각의 리드 서열과 참조 서열에서의 위치 정보, 파라미터 값으로서 입력받은 최대 에러 허용 값을 기준으로 맵핑 조각들의 연결 여부를 판단한다.
예를 들면, 정렬부(205)는 상술한 수학식 1을 만족하는 경우에 맵핑 조각들을 연결할 수 있으며, 맵핑 조각들의 연결가능한 조합들에 대하여, 종래 알려진 기법(예를 들면, Needleman-Wunsch 알고리즘) 또는 장차 발견될 기법들을 이용하여 맵핑 조각 사이를 연결할 수 있다.
도 3은 본 발명적 개념의 예시적 실시예에 따른 염기 서열 정렬 방법을 설명하기 위한 흐름도이다.
도 3을 참조하면, 염기 서열 정렬 장치(100 또는 200)는, 시퀀서(10)에서 생성된 리드 서열에서 기준 조각을 선택한다(S101).
기준 조각의 위치는 리드 서열의 첫번째 위치가 정확도가 높지만, 반드시 첫번째 위치에 한정될 필요는 없다. 또한, 기준 조각의 길이도 참조서열에서 기준 조각이 나타날 평균 빈도 값에 기초하여 정해지는 것이 염기 서열의 정렬 속도를 보다 향상시킬 수 있지만, 이에만 반드시 한정될 필요는 없다.
염기 서열 정렬 장치(100 또는 200)는, S101 단계에서 선택한 기준 조각과 참조 서열을 맵핑시키고(S103), 일치 정합 또는 에러 허용치 이내에서 정합되는 기준 위치를 선택한다(S105).
염기 서열 정렬 장치(100 또는 200)는, S105 단계에서 선택한 기준위치를 기준으로 리드 서열의 잔여 서열과 참조 서열을 맵핑시킨다(S107).
S107 단계에서, 염기 서열 정렬 장치(100 또는 200)는 맵핑이 불가능할 경우, 최대 에러 허용치 이내에서 점프가 가능하다.
염기 서열 정렬 장치(100 또는 200)는 상기 수학식 1을 만족하는 맵핑 조각들을 연결시킨다(S109). S109에서, 염기 서열 정렬 장치(100 또는 200)는 종래 알려진 기법 또는 향후 개발될 기법을 사용하여 맵핑 조각의 빈공간을 채울 수 있다.
상술한 바와 같은 본 발명적 개념에 따른 염기 서열 장치와 방법은, SNP(Single Nucleotide Polymorphism), MNP(Multiple Nucleotide Polymorphism), Indel, Inversion, 구조적 다양성(Structural variations), CNV(Copy Number Variation) 등의 탐색에 활용할 수 있고, 전사체(transcriptome)에 대한 분석, 신약 개발을 위한 단백질의 결합 위치(binding site) 파악 등 생물학 전반의 분야에 걸쳐 활용될 수 있다.
상기와 같이 본 발명적 개념은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명적 개념은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명적 개념이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 그러므로, 본 발명적 개념의 범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.
[부호의 설명]
10: 시퀀서 100, 200; 염기 서열 정렬 장치
201: 기준 위치 선택부 203: 맵핑부
205: 정렬부 207: 저장부

Claims (22)

  1. 리드 서열을 참조 서열에 정렬하는 염기 서열 정렬 방법에 있어서,
    참조 서열에서 리드 서열의 일부인 기준 조각과 일치되는 위치를 찾는 기준 위치 선택 단계; 및
    상기 기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열을 서로 맵핑시키는 단계; 를 포함하는 염기 서열 정렬 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 기준 조각은, 리드 서열의 임의의 위치부터 시작하여 소정 길이의 서열로 구성된 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 기준 조각의 소정 길이는, 상기 참조 서열에서 상기 기준 조각이 나타날 평균 빈도 값에 기초하여 정해진 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 평균 빈도 값은, 상기 참조 서열의 길이와 염기서열의 개수에 의해 정해지는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 기준 위치 선택 단계는,
    상기 참조 서열에서 기준 조각과 완전히 일치하는 위치; 및
    상기 참조 서열에서, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 기준 조각과 참조 서열이 일치하는 위치; 중 적어도 어느 하나의 위치를 선택하는 단계인 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 기준 위치 선택 단계는,
    상기 참조 서열에서 기준 조각과 완전히 일치하는 위치를 적어도 하나 이상 찾는 단계; 및
    기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 상기 기준 조각을 구성한 서열에 대하여 삽입, 삭제, 및/또는 치환한 후 상기 참조서열과 일치하는 위치를 적어도 하나 이상 찾는 단계; 중 적어도 어느 하나의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열을 서로 맵핑시키는 단계는,
    상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여 서열과, 상기 참조 서열에서 상기 기준 위치 이후의 서열을 맵핑시키는 단계인 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서, 상기 리드 서열 중 기준 조각을 제외한 잔여 서열을 구성하는 서열에 대하여 삽입, 삭제, 및/또는 치환한 것과 상기 참조서열과 일치하는지 여부를 판단하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 에러 허용치(E)는, 상기 기준 서열에 대하여 정해진 에러 허용치인 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열이 서로 일치하지 않는 부분이 있는 경우, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 점프를 한 위치부터의 참조 서열과, 상기 기준 조각 이후의 잔여 서열을 맵핑시키는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 기준 조각이 상기 참조 서열과 일치되면, 상기 기준 조각을 맵핑조각으로서 저장하는 단계; 및
    상기 기준 조각 이후의 잔여 서열 중에서 기 정해진 에러 허용치(E)내에서 상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 일치되는 부분들이 있는 경우, 그러한 일치되는 부분들 맵핑조각들로서 저장하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 맵핑조각들이 다음의 수식
    Figure PCTKR2012009981-appb-I000004
    을 만족하는 경우, 서로 연결하는 단계를 더 포함하며,
    여기서,M 1 , M 2 은 서로 연결하고자 하는 맵핑 조각이고,
    D r (M 1 , M 2 ) 은 리드 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고
    D R (M 1 , M 2 ) 은 참조 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고
    E 는 리드 서열에 허용된 에러 허용치이고,
    E 0 는 맵핑조각들에 포함된 에러 값들의 총합이고,
    ｜D r (M 1 , M 2 ) - D R (M 1 , M 2 )｜는 D r (M 1 , M 2 ) 와 D R (M 1 , M 2 ) 의 거리차에 대한 절대값인 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 방법.
  13. 컴퓨터에,
    청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 방법을 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 매체.
  14. 리드 서열을 참조 서열에 정렬하는 염기 서열 정렬 장치에 있어서,
    참조 서열에서 리드 서열의 일부인 기준 조각과 일치되는 위치를 찾는 기준 위치 선택부;
    상기 기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열을 서로 맵핑시키는 맵핑부; 및
    상기 기준 위치를 기준으로 상기 참조 서열과 상기 리드 서열이 서로 일치되면, 상기 기준 위치에 상기 리드 서열을 정렬시키는 정렬부; 를 포함하는 염기 서열 정렬 장치.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 기준 조각은, 리드 서열의 임의의 위치부터 시작하여 소정 길이의 서열로 구성된 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 기준 조각의 소정 길이는, 상기 참조서열에서 상기 기준 조각이 나타날 평균 빈도 값에 기초하여 정해지며,
    상기 평균 빈도 값은, 상기 참조서열의 길이와 염기서열의 개수에 의해 정해지는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 기준 위치 선택부는,
    상기 참조 서열에서 기준 조각과 완전히 일치하는 위치; 및
    상기 참조 서열에서, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 기준 조각과 참조 서열이 일치하는 위치; 중 적어도 어느 하나의 위치를 선택하는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 맵핑부는,
    상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열과, 상기 참조 서열에서 상기 기준 위치 이후의 서열을 맵핑시키거나, 또는
    상기 리드 서열 중 기준 조각 전후의 잔여서열과, 상기 참조 서열에서 기준 위치 전후의 서열을 맵핑시키는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 에러 허용치(E)는, 상기 기준 서열에 대하여 정해진 에러 허용치인 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 맵핑부는, 또한,
    상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열이 서로 일치하는지 여부를 판단하며,
    상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 상기 리드 서열 중 기준 조각 이후의 잔여서열이 서로 일치하지 않는 부분이 있는 경우, 기 정해진 에러 허용치(E) 범위 내에서 점프를 한 위치 부터의 참조 서열과, 상기 기준 조각 이후의 잔여 서열을 맵핑시키는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
  21. 제14항에 있어서,
    저장부를 더 포함하며,
    상기 맵핑부는, 상기 기준 조각이 상기 참조 서열과 일치되면, 상기 기준 조각을 맵핑조각으로서 상기 저장부에 저장하고,
    상기 기준 조각 이후의 잔여서열 중에서 기 정해진 에러 허용치(E)내에서 상기 기준 위치 이후의 참조 서열과 일치되는 부분들이 있는 경우, 그러한 일치되는 부분들 맵핑조각들로서 상기 저장부에 저장하는 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 정렬부는,
    상기 맵핑조각들이 다음의 수식
    Figure PCTKR2012009981-appb-I000005
    을 만족하는 경우, 서로 연결시키며,
    여기서,M 1 , M 2 은 서로 연결하고자 하는 맵핑 조각이고,
    D r (M 1 , M 2 ) 은 리드 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고
    D R (M 1 , M 2 ) 은 참조 서열에서의 맵핑 조각 M 1 , M 2 간의 거리이고
    E 는 리드 서열에 허용된 에러 허용치이고,
    E 0 는 맵핑조각들에 포함된 에러 값들의 총합이고,
    ｜D r (M 1 , M 2 ) - D R (M 1 , M 2 )｜는 D r (M 1 , M 2 ) 와 D R (M 1 , M 2 ) 의 거리차에 대한 절대값인 것을 특징으로 하는 염기 서열 정렬 장치.
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