WO2013071698A1

WO2013071698A1 - 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂

Info

Publication number: WO2013071698A1
Application number: PCT/CN2012/001551
Authority: WO
Inventors: 吴永谦; 张艳
Original assignee: 山东轩竹医药科技有限公司
Priority date: 2011-11-17
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2013-05-23
Also published as: US9284315B2; EP2781520A4; JP2014533661A; HK1183486A1; EP2781520B1; JP5820080B2; US20150166539A1; CN103224496B; CN103224496A; EP2781520A1

Abstract

本申请涉及通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用，以及使用这些化合物治疗或预防增殖性疾病的方法。式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、A和B如说明书中所定义。

Description

三环类 PI3K和 /或 mTOR抑制剂本申请要求申请日为 2011年 11月 17日、申请号为 2011 10364054.2 和申请日为 2012年 3月 20 日、申请号为 20120072834.4的中国专利申请的优先权，该优先权文本的内容在本申请中全部引用作为参考。本申请中所引用的全部文献的内容也全部作为本申请的一部分。技术领域

本发明涉及三环类 PI3K和 /或 mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、 S旨、溶剂化物或它们的立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和 /或预防增殖性疾病的药物中的应用。背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损乃至死亡。

治疗肿瘤的方法主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并降低了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加 66.7%, 晚期乳腺癌的治疗有效率提高 71.3%。

由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。磷脂酰肌醇 3激酶（PI3K )通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。 PI3K 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR )是 PI3K信号通路的重要激酶。 PI3K是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的 3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂（PIP3 )来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使 PIP3 可以使 P13K与下游的效应物 (特别是 Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇 3激酶，可以影响 PI3K 通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。

mTOR是存在于胞浆中的一种丝 /苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇 3激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即 mTORCl (雷帕霉素的作用靶点）和 mTORC2 (不被雷帕霉素抑制）。 mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。 mTOR 抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制 mTOR的作用使肿瘤体积缩小。

诺华公司的专利申请 WO2006122806和辉瑞公司的专利申请 WO201003816中，报道了对？131和1111¹01均有抑制作用的系列化合物，这些化合物具有良好的肿瘤治疗活性。但是，目前暂无对？131：和1₁1丁01 均有抑制作用的药物上市，因此，需要研发对 PI3K mTOR均具有抑制作用的多靶向药物，以利于癌症的治疗。发明内容

本发明的目的是提供一种 PI3K和 /或 mTOR抑制剂。具体地，本发明涉及：

( 1 )通式（ I ) 所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构

X为 0或 S;

A 和 B 分别为 CR⁸ R⁸为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、

-(CH₂)_nNR^10aR^10b -(CH₂)_nC(0)Rⁿ -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b

, -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b, -(CH₂)nOC(0)R¹¹ -(CH₂)nC(0)(CH₂)nOR¹¹ -(CH₂)_nN(R^10a)C(O)R¹¹ , 或任选被 1-3个选自素原子、羟基、羧基中的取代基取代的（^₆烷基、 Cl-6 ¾ 基;

R¹为氢，或任选被 1-5个 R^9a取代的 d-₆烷基、 C₂_₈烯基、 C₂.₈炔基、 C₃_₈环烷基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元杂环基、 7-12 元螺环基、 7-12元桥环基；

R²为氢，或任选被 1-5个 R^9b取代的 C_1-6烷基、 C_2-8烯基、 C₂-₈炔基、 C₃.₈环烷基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元杂环基、 7-12 元螺环基、 7-12元桥环基；

R³为氢、羧基，或任选被 1-3 个选自素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d.₆烷基；

R⁴、 R⁵分别独立地为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d-₆烷基，或 R⁴和 R⁵相互连接形成 C₃_₈环烷基、 5-6元单杂芳基或 5-6元单杂环基；

R⁶为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d_₆烷基；

R^9a、 R^9b分别独立地为

( 1 ) 鹵素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^1()aR^1()b、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ , -(CH₂)_nS(0)_mR^H、 -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mR¹¹ 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b、 -(CH₂)nOC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nC(0)(CH₂)_nOR¹¹ 、 -(CH₂)_nN(R^10a)C(O)Rⁿ ,

( 2 )任选被 1-3个选自素原子、羟基、氰基中的取代基取代的

C_1-6烷基、 C₂.₈烯基、 C₂.₈炔基、 d-₆烷氧基；

( 3 )任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟曱基、 C_1-6 烷基、 C_2-8 烯基、 C_2-8 炔基、 d-₆ 烷氧基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nS(0)_mR^u 、 -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mR^u、 -(CH₂)_nOC(0)Rⁿ , -(CH nlS R^X C R¹¹中的取代基取代的 C₃-₈环烷基、6-14元芳基、5-14 元杂芳基、 3-14元杂环基；

1⁰\ R^1Qb分别独立地为氢，或任选被 1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、 -(CH₂)_nNR^1GaR^1Gb、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰氨基中的取代基取代的 C_1-6烷基、 C_3-8环烷基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元杂环基；

R¹¹为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、

氨基磺酰基、氨基曱酰基中的取代基取代的 d_₆烷基、 d.₆烷氧基；

m为 0， 1或 2; n为 0-4。 ( 2 ) 上述通式（ I ) 所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，其中

R⁸ 为氢、素原子、氰基、羟基、羧基、 -(CH₂)_nNR^1GaR^1Gb、 -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR¹⁰\ -(C^^NCR^^SCO R¹¹ , 或任选被 1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d.₆烷基、 d_₆烷氧基；

R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的 C₃-₈环烷基、 6-10元芳基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R²为任选被 1-3个1 ^%取代的 C₃.₈环烷基、 6-10元芳基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶分别独立地为氢，或任选被 1-3个选自鹵素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d-₆烷基；

R^9a、 R^%分别独立地为

( i ) 卤素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^1()aR^1()b、 -(CH₂)_nC(0)R^u、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ , -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mRⁿ、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b、 -(CH₂)_nOC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)nC(0)(CH₂)nOR¹¹、 -(CH₂)_nN(R^10a)C(O)R¹¹ ,

( ii )任选被 1-3个选自素原子、羟基、氰基中的取代基取代的

Ci-6 基、 Ci_6 氣基，

( iii )任选被 1-3个选自鹵素原子、羟基、氰基、三氟甲基、 C_1-6 烷基、 C_1-6 烷氧基、

、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、 -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b 、 -(CHz^NCR^^SCO^R¹¹ , -(CH₂)_nOC(0) ⁿ -(Ο^ηΝ^^ θ)!^¹中的取代基取代的 C^₈环烷基、 6-10元芳基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R^1Qa、 R^1Gb分别独立地为氢，或任选被 1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、 -(CH₂)_nNR^1QaR^1Gb、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰氨基中的取代基取代的烷基；

R¹¹为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、 -NR^10aR¹⁰\ 氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的 d_₆烷基。

( 3 ) 上述（2 ) 中所述的通式（ I ) 所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，其中，

X为 0;

A和 B分别为 CH;

R¹为任选被 3个 R^9a取代的 6-10元芳基、 5-6元单杂芳基、 9-10 元稠杂芳基、 5-6元单杂环基、 9-10元稠杂环基；

R²为任选被 1-3个 R^9b取代的 6-10元芳基、 5-6元单杂芳基、 9-10 元稠杂芳基、 5-6元单杂环基、 9-10元稠杂环基；

R³、 R⁴、 R⁵分别为氢； R⁶为氢或 d_₆烷基；

R^9a、 R^9b分别独立地为

( i ) 卤素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nC(0)R^u、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、 -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b、 -(^^(R^^SCO R¹¹ 、 -(CH₂)nC(O)NR^10aR^10b、 -(CH₂)nOC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)nC(0)(CH₂)nOR¹¹ 、 -(CH₂)_nN(R^10a)C(O)Rⁿ ,

( ii )任选被 1-3个选自 [¾素原子、羟基、氰基中的取代基取代的 d-₆烷基、 d.₆烷氧基，

( iii )任选被 1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、 d_₆ 烷基、 C_1-6 烷氧、 -_(CH2)nC(0)Ri i 、

-(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b 、

H₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mR^u、 -(C^^OCCO)^¹ , -(CH^nlS R a C^R¹¹中的取代基取代的 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R^1Qa、 R^1Qb分别独立地为氢或 C_1-6烷基；

R¹¹ 为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、氰基、羟基、

-(CH₂)_nNR^10aR^10b中的取代基取代的 d.6烷基； n为 0-3。

( 4 ) 上述（3 ) 中所述的通式（ I ) 所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或他们的立体异构体，其中，

R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的 6-10元芳基、 5-6元单杂芳基；

R²为任选被 1-3个 R^9b取代的 6-10元芳基、 5-6元单杂芳基、 9-10 元稠杂芳基； R^9a和 R^9b分别独立地为

( i ) 卤素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^1QaR^I()b 、 -(CH₂)_nN(R^10a)C(O)Rⁿ 、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR¹⁰\ -(CH₂)_nC(0)(CH₂)_nORⁿ,

(ii)任选被 1-3个选自素原子、羟基、氰基中的取代基取代的

C]-6 基、 Ci_6 基，

(iii)任选被 1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、

、 -(CH₂)_nC(0)R¹¹ 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b、 -(CH2)nOC(0)R^H, -(CH nlS Rio^C C R¹¹中的取代基取代的 5-6元单杂芳基、 5-6元单杂环基。

( 5 ) 上述（4 ) 中所述的通式（ I ) 所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，其中，

R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的苯基、吡啶基、嘧啶基；

R²为任选被 1-3个 R^9b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲味基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基；

R^9a和 R^9b分别独立地为

( i )氰基、羟基、 -NR^10aR^10b、 -NCR^CCO)^¹,-^)^¹, -S(0)_mR^H -C(O)NR^10aR^10b> -C(0)CH₂ORⁿ,

(ii)任选被 1-3个选自素原子、羟基、氰基中的取代基取代的

。1-6 基、 Ci-6坑基，

(iii)任选被 1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟曱基、 d-₆ 烷基、烷氧基、 -NR^1()aR^1()b、 -C(0)Rⁿ, -C(O)NR^10aR^10b, -OC(0)R^l\ -Ν^ θ)!^¹中的取代基取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；

R¹¹为氢，或被 1-3个选自卤素原子、氰基、羟基中的取代基取代的 C -₆烷基；

n为 0。 ( 6 ) 上述（5 ) 中所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，其中， R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的苯基。 (7) 上述（ 1 ) 中所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体其中，所述通式如下述通式（II) 所示：

(Π) 其中， R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 X、 A和 B如上述（ 1) 中所定义， R^9a为任选被 1-3个素原子取代的 d_₆烷基。本发明更优选的化合物如下述表 1 中所示。

ISST00/Z10ZN3/X3d 869ΐ.0/εΐΟΖ OAV -οι-

T£ST00/Z10ZN3/X3d 8691/,0/εΐΟΖ OAV

本发明所述的 " 1¾素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述的 "d_₆烷基"可以为直链或支链状，包括例如" C_M烷基"、 "d_₃烷基"、 "C_1-2烷基"等，具体实例包括但不限于：曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 2-甲基丙基、 1-曱基丙基、 1 ,1-二甲基乙基、正戊基、 3-甲基丁基、 2-甲基丁基、 1-甲基丁基、 1-乙基丙基、正己基、 4-曱基戊基、 3-曱基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、

2.2-二曱基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、

2.3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 1,2-二曱基丙基等。

本发明所述的 "C₃_₈环烷基 "包括例如" C₃_₇环烷基"、 "C₃-6环烷基"、 "C₄.₆环烷基"、 "C_5-6环烷基 "等；具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

本发明所述的 "C 烯基"可以为直链或支链或环状，包括例如" C₂-₅ 烯基"、 "C_2-4烯基"、 "C₂-₃烯基"、 "C₃.₆环烯基 "等，具体实例包括但不限于：乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 2-曱基 -1- 丙烯基、 1-甲基 -2-丙烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 2-甲基 -1-丁婦基、 1- 曱基 -2-丁浠基、 3-甲基 -2-丁烯基、 2-甲基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 U-二曱基 -2-丙烯基、 1-乙基 -2-丙烯基、 3-己烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 3-曱基小戊烯基、 1-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯基、 1-甲基 -3-戊烯基、 2-曱基 -3-戊烯基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-甲基 -4-戊烯基、 2-甲基 -4- 戊烯基、 1，1-二甲基 -2-丁烯基、 1 ,1-二甲基 -3-丁烯基、 1 ,2-二甲基 -3-丁烯基、 1 ,3-二曱基 -2-丁玲基、 2,3-二甲基小丁烯基、 2-乙基小丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 2-庚烯基、 3-庚烯基、 4-庚烯基、 1-辛烯基、 2-辛烯基、 4-辛烯基、 1 ,3-丁二烯基、 1,4-戊二烯基、 2,4-戊二烯基、 1,4-己二烯基、 2,4-己二烯基、环戊烯基、 1 ,3-环戊二烯基、环己烯基、 1,4-环己二烯基、环庚烯基、 1,4-环庚二烯基、环辛烯基和 1,5-环辛二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。

本发明所述的 "C^₈炔基"可以为直链或支链状，其中包括例如 "Cw 炔基"、 "0₂_₄炔基"、 "c_2-3炔基"等，具体实例包括但不限于：乙炔基、

1-丙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1 -曱基 -2-丙块基、 2-戊块基、 3-戊炔基、 2-甲基 -3-丁炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 2-甲基 -3-戊炔基、 2-甲基 -4-戊炔基、 3-曱基 -4-戊炔基、 1,2-二曱基 -3-丁炔基、 2,2-二曱基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、

2-乙基 -3-丁炔基、 2-庚炔基、 3-庚炔基、 4-甲基 -2-己炔基、 2-甲基 -3- 己炔基、 2-甲基 -4-己炔基、 3-甲基 -5-己炔基、 2-辛炔基、 4-辛炔基、 4- 甲基 -2-庚炔基、 2-曱基 -3-庚炔基、 5-甲基 -3-庚炔基、 1-曱基 -4-庚炔基、 2-甲基 -5-庚块基和 2-曱基 -6-庚炔基等。

本发明所述的 "d_₆烷氧基 "是指 "d-₆垸基 -0-", 其中" 烷基"的定义如前文所述；

本发明所述的 "d-₆烷基羰基"是指 "d-₆烷基 -C(O)-", 其中 "d-₆烷基"的定义如前文所述。

本发明所述的 "6-14元芳基 "包括 6-8元单环芳基和 8-14元稠环芳基。 6-8元单环芳基包括例如苯基、环辛四烯基等。 8-14元稠环芳基包括例如萘、菲、 2,3-二氢茚基、茚基、 1,2,3,4-四氢萘基、 1,4- 二氢萘基等。

本发明所述的 "5-14元杂芳基"包括 5-8元单杂芳基、 6-14元稠杂芳基，所述杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。

5- 8元单杂芳基的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、 1,2,3-三唑基、 1 ,2,4-三唑基、 1,2,3-噁二唑基、 1 ,2,4- 噁二唑基、 1 ,2,5-噁二唑基、 1，3,4-噁二唑基、吡啶基、 2-吡啶酮、 4-吡啶酮、嘧啶基、 1,4-二氧杂环己二烯基、 2 /-1,2-噁嗪基、 4 -1,2-噁嗪基、 6/7-1,2-噁嗪基、 4//-1,3-噁嗪基、 6 -1,3-噁嗪基、 4 -1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、 1 ,2，3-三嗪基、 1，3,5-三基、 1，2，4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等，优选为 "5-6元单杂芳基"。

6- 14 元稠杂芳基的具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、 2-喹啉酮、 4-喹啉酮、 1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等，优选为 "9-10 元稠杂芳基"。

本发明所述的 "3-14元杂环基"包括 3-8元单杂环基， 6-14元稠杂环基。所迷杂原子有氮、氧和硫等，还包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。

所述" 3-8元单杂环基"的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、 2 -氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、 3/ -二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、 1,4-二氧杂环己烷基、 1,3-二氧杂环己烷基、 1 ,3-二氧杂环戊烷基、 1，4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、 4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、 4，5-二氢吡唑基、 2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、 4，5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基基、 4,5-二氢噁唑基、 4,5-二氢异噁唑基、 2,3-二氢异噁唑基、 2//-1 ,2-噁嗪基、 6/7-1,3- 噁嗪基、 4 -1 ,3-噻嗪基、 6//-1，3-噻嗪基、 2 -吡喃基、 2/ -吡喃 -2-酮基、 3,4-二氢 -2/7-吡喃基等，优选为 "5-6元单杂环基"。

所迷" 6-14 元稠杂环基"的具体实例包括但不仅限于：四氢咪唑并 [4,5-c]吡啶基、 3,4-二氢喹唑啉基、 1 ,2-二氢喹喔啉基、苯并 [c ][l,3]二氧杂环戊烯基、 1，3-二氢异苯并呋喃基、 2 -色原烯基、 2 /-色原烯 -2- 酮基、 4 /-色烯基、 4 /-色烯 -4-酮基、色满基、 4 -1,3-苯并噁嗪基、 4,6- 二氢呋喃并 [3,4-ί ]咪唑基、 3",4,6,6 四氢呋喃并 [3,4-ί ]咪唑基、 4，6-二氢噻吩并 [3,4-c ]咪唑基、 4,6-二氢吡咯并 [3,4-ί ]咪唑基、 4,5,6,7-四氢苯并 [ ]咪唑基等，优选为 "9-10元稠杂环基"。

本发明所述的 "7-12 元桥环基"是指任意两个环共用两个不直接相连的原子形成的全部为碳原子的 7-12元桥环基，或其中含有至少一个杂原子的 7-12元桥杂环基，所述杂原子有氮、氧和硫等。 "7-12元桥环基"和 7-12元桥杂环基可以是饱和的或部分饱和的。

饱和桥环基是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为

7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于： Φ、 Θ、、 3¹、 Ok HN 、 G^NH、、 Φ、 H、、、 κβτ、 Θ、 Θ、 Θ、

。0¾H、

βτ、 °、

部分饱和桥环基是指该桥环中至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为 7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于： 3, ί' Η ^

本发明所述的 "7-12 元螺环 "是指一类至少有两个环共享一个原子形成的全部为碳原子的 7-12元螺环基，或其中含有至少一个杂原子的 7-12元螺杂环基，所述的杂原子有氮、氧和硫等。 "7-12元螺环基"和 7-12元螺杂环基可以是饱和的或部分饱和的。

饱和螺环基是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实

部分饱和螺环基是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括

CO, 00、

本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和 /或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以

(COCl₇)_?

中间体 3 式 I化合物

反应方程式中， R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 X、 A和 B如前文所定义。反应步骤：

( 1 ) 中间体 1的制备

将原料 2加入到原料 1 的醇类有机溶剂（例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等）溶液中，加热回流，用薄层色谱板测定反应结束，旋干溶剂，柱层析即得。

( 2 ) 中间体 2的制备

方法 1 : 将中间体 1溶于醇类有机溶剂（例如曱醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等）或二氯曱烷中，加入原料 3 , 加入少量醋酸调节为弱酸性体系，搅拌一段时间后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续搅拌，加水淬灭反应，用! ¾化烃类有机溶剂（例如氯苯、二氯苯、氯甲烷或二氯曱烷等）萃取，将有机相浓缩，柱层析得中间体 2。

方法 2: 将中间体 1、原料 3溶于醇类有机溶剂（例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等）中，室温搅拌一段时间后，分批加入硼氢化钠，继续搅拌，加水淬灭反应，旋除大部分醇溶剂，用化烃类有机溶剂 (例如氯苯、二氯苯、氯曱烷或二氯甲烷等）萃取，将有机相浓缩，柱层析得中间体 2。

( 3 ) 中间体 3的制备

在干燥的反应瓶中，将三光气、三乙胺溶于四氢呋喃或者二氯曱烷中，在冰浴冷却条件下，加入中间体 2，搅拌，用饱和的碳酸钠水溶液淬灭反应，用化烃类有机溶剂（例如氯苯、二氯苯、氯曱烷或二氯甲烷等）萃取，用饱和的碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，有机层用干燥剂（例如无水硫酸钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁等）干燥，柱层析纯化，得中间体 3化合物。

( 4 ) 式 I化合物的制备

将中间体 3，原料 4，钯催化剂（包括但不限于 Pd(PPh₃)₄、 Pd(dppf)₂Cl₂和 Pd(PPh₃)₂Cl₂ ) 和碱（包括但不限于 CH₃COOK、 K₃P0₄ 和 K₂C0₃ )依次加入到有机溶剂（包括但不限于二氧六环、 DMSO、 DMF和甲苯）和少量水（ v:v=2~4: l ) 中，氮气保护下，加热反应物，加水淬灭反应，用化烃类有机溶剂（例如氯苯、二氯苯、氯甲烷或二氯曱烷等）萃取，有机层用干燥剂（例如无水硫酸钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁等）干燥，柱层析，得式 I化合物。

反应过程中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以先被保护，然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如，如果存在氨基酸性质子，可用常规的"氨基保护基"进行保护。

本发明式（ I )化合物的 "药学上可接受的盐"，是指具有碱性氮原子的式（ I )化合物与无机酸、有机酸或者有机质子酸所形成的盐，包括例如盐酸盐等。

本发明式 (I)化合物的 "酯" 是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成，可以通过常规方法制得。

本发明式（ I )化合物的 "溶剂化物" ，是指其与溶剂締合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂（例如乙醇、曱醇、丙醇、乙腈等）、水等。例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇化物，与水形成水合物。

本发明式（I )化合物中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺 /反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些产生的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及它们的混合物都均包括在本发明的范围内。

本发明的式（ I )化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体可以治疗和 /或预防增殖性疾病。所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。

本发明式（ I )化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶嚢剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、注射用混悬剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。用于局部或经皮给药时，可制成软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液或透皮贴剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。

本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、体重、待治疗病征的严重性。一般而言，以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的日剂量可为 20mg〜500mg, 优选 50~300mg。

本发明的式（ I )化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体还可以与一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂并用。所述抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓朴异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓朴特肯、喜树碱、拓朴替康、依立替康；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫司、特癌适；嘌呤类似物，包括但不仅限于 6-巯基嘌呤、 6- υ鸟嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素类，包括但不仅限于菌素 D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；肾上腺皮质抑制剂类，包括但不仅限于氨鲁米特。

本发明还涉及治疗和 /或预防增殖性疾病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的本发明通式（I )的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体。具体实施方式

以下进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例 1 本发明化合物的体外酶学抑制活性

测试物

供试品：本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；

对照品： WO2006122806 (公开日 2006.1 1.23 ) 中公开的化合物

BGT

实睑方法一活性测试

下述实验中缩写所代表的含义如下：

HEPES: 羟乙基哌嗪乙硫磺酸；

EDTA: 乙二胺四乙酸；

CHAPS: 3-[3- (胆酰胺丙基)二曱氨基]丙磺酸内

DTT: 二^ L苏糖醇；

PIP2: 4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇；

ATP: 三磷酸腺苷（Sigma ) ；

DMSO: 二甲基亚砜；

Tween-20: 吐温 20;

PI3K酶的抑制活性测定

1. 试睑用试剂配制 ① 1倍激酶緩冲液（50 mM HEPES, pH 7.5 , 3 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS, 2 mM DTT ) ；

② 4倍激酶溶液（ 1倍激酶緩冲液中加入 ΡΙ3Κ α激酶，配制 4倍激酶溶液，终浓度为 1.65 ηΜ ) ；

③ 2倍底物溶液（ 1倍激酶緩冲液中加入底物 ΡΙΡ2和 ΑΤΡ, 配制

2倍底物溶液， ΡΙΡ2终浓度为 50 μ Μ, ATP终浓度为 25μΜ ) ；

④ 4倍测试物溶液（采用 100% DMSO配制 100倍不同浓度梯度的测试物溶液，用 1倍激酶緩冲液稀释 25倍，得到 4倍不同浓度梯度的测试物溶液）；

⑤ Invitrogen公司的活性测试试剂盒自带检测溶液，放至室温。

2. 取 2.5 4倍测试物溶液加入 384孔板，进行平行实桧；

3. 加入 2.5 4倍激酶溶液孵育 lOmin;

4. 然后加入 5 μί 2倍底物 PIP2和 ATP溶液，室温，孵育 lh;

5. 最后加入 10 检测溶液终止反应， 15min后，读数；

6. 曲线拟合得出 IC₅₀

计算抑制率（％) = (样本值-最小值） / (最大值 -最小值） x lOO 最大值指不加酶的对照孔读数，最小值指 DMSO对照孔读数。采用 Graphpad 5.0软件进行曲线拟合，得出 IC₅₀值。

mTOR酶的抑制活性测定

1. 试脸用试剂配制

① 1倍激酶緩冲液（50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 3 mM MnCl, 0.01% Tween-20, 2 mM DTT ) ；

② 4倍激酶溶液（ 1倍激酶緩沖液中加入 mTOR激酶，配制 4倍激酶溶液，终浓度为 2.5 nM ) ；

③ 2倍底物溶液（ 1倍激酶緩冲液中加入底物 4EBP1和 ATP，配制 2倍底物溶液， 4EBP1终浓度为 50 nM, ATP终浓度为 10.8μΜ ) ；

⑤ 检测液的配制（用活性测试试剂盒自带检测緩冲液配制含

EDTA和 4EBP1磷酸化抗体的检测液， EDTA终浓度为 8 mM, 4EBP 磷酸化抗体终浓度为 2 nM ) 2. 取 2.5 μL 4倍测试物溶液加入 384孔板，进行平行实睑；

3. 加入 2.5 μL 4倍激酶溶液孵育 10 min;

4. 然后加入 5 μί 2倍底物 4EBP1和 ATP溶液，室温，孵育 lh;

5. 最后加入 ΙΟμί检测液终止反应， 60 min后，读数；

6. 曲线拟合得出 IC₅₀

计算抑制率（％) = (样本值-最小值） / (最大值 -最小值） χ ΙΟΟ 最小值指不加酶的对照孔读数，最大值指 DMSO对照孔读数。采用 Graphpad 5.0软件进行曲线拟合，得出 IC₅₀值。实验结果：表 2 本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC₅₀ ) 测试物 ΡΙ3Κα (η mTOR (nl

BGT-226 41.91 1.99

化合物 7 29.3 38.7

化合物 14 3.3 8.5

化合物 22 10.2 17.5 表 3 本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC₅₀ ) 测试物 ΡΙ3Κα (ηΜ) mTOR (n

BEZ-235 32.5 3.23

化合物 2 88.4 54.3

化合物 3 10.43 8.86

化合物 6 33.8 24

化合物 8 260.3 76.5

化合物 9 872.6 43.7

化合物 11 495.6 31.2

化合物 13 21 30.3

化合物 52 154.3 66.5 方法二结合测定

PI3K酶的抑制活性测定 1. 试剂终浓度和测试物储备液的配制

1.1 3倍 ΡΙ3Κα 激酶 /抗体溶液，用含抗体的激酶緩沖液配置，终浓度为 8.469 ηΜ, 3倍底物 1710 ( kinase tracer 1710 ) , 终浓度为 57.29 ηΜ;

1.2 3倍 mTOR激酶 /抗体溶液，用含抗体的激酶緩沖液配置，终浓度 24.72 nM， 3倍底物 314 ( kinase tracer 314 )，终浓度为 32.50 nM;

1.3 用 DMSO配制测试物储备液，浓度 10 mM。

2. 实验步骤

2.1 测试物储备液，稀释至终浓度的最高浓度的 3倍，用激酶緩冲液 4倍梯度稀释 10个浓度梯度；

2.2 往 384孔板中每孔加入 5 μL梯度稀释的测试物；

2.3 每力口入 5 μL 3倍底物 ( kinase tracer ) 溶液；

2.4 每孔加入 5 μL激酶 /抗体溶液；

2.5 3倍 PDKot激酶溶液室温孵育 50 min, 3倍 mTOR激酶溶液孵育 40 min;

2.6 Envision 读取数据（激发波长 340nM, 发射波长 615和 665 nM ) 。

3. 数据处理抑制率％ = (最大值-样本值） I (最大值-最小值） χ ΙΟΟ; 输入 GraphPad Prism5.0 作图，得到曲线及 IC₅₀。实验结果

化合物 58的盐酸盐 8.6 91.94

化合物 86 9.7 257.2

化合物 114 115.0 732.3 在本发明中， IC₅o为 0-300nM时，代表测试物具有非常好的激酶抑制活性， IC_5Q为 0.3-3μΜ时，代表测试物具有良好的激酶抑制活性， 1(：₅₀为>3 ^时，代表测试物对激酶没有抑制活性。

实验结论由表 2-4可以看出 ,本发明化合物具有良好的体外酶学活性。实验例 2 本发明化合物的细胞活性测定实验

测试物本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；

对照品紫杉醇，购自 Sigma试剂公司，纯度 98%。

实验方法

1. 试剂和化合物配制

1) 磷酸緩冲液 (PBS) 配制：

分别称取： 8g NaCl, 0.2g Cl, 1.44g Na₂HP0₄和 0.24 g KH₂P0₄, 加入 800 mL超纯水，调至 pH=7.4，加入超纯水，定容至 1L, 高压灭菌 20 min。

2) XTT 检测工作液配制：

称取 lOO mg甲基四氮盐 (XTT) 粉末，避光溶解于 300 mL 加热至 50°C的不含盼红的无血清 RPMI1640 培养液中，过滤，分装，立即或一周内使用，所有过程需避光。

3) 配制测试化合物

配制测试物储液：将测试物粉末溶解于 DMSO中，浓度为 10 mM。配制测试物梯度稀释溶液：首先，取 10 mM 的测试物储液用 DMSO 4倍连续梯度稀释，共 10个浓度。再分别取 2μί的 DMSO 稀释的化合物加到 998μί含 10% 胎牛血清（FBS ) 的培养液中，测试物最高浓度为 20μΜ， DMSO浓度为 0.2%，共 10个浓度梯度。

4) 配制阳性化合物

配制紫杉醇储液：将紫杉醇粉末溶解于 DMSO中，浓度为 10mM; 紫杉醇梯度稀释的配制：首先， 10mM 紫杉醇用 DMSO进行连续梯度稀释，共 10个浓度。再分别取 2μί的 DMSO稀释的紫杉醇加到 998μί含 10%胎牛血清的培养液中， DMSO浓度为 0.2%，共 10个浓度梯度。 2. 细胞培养

1) 细胞复苏：

从液氮中取出细胞冻存管，置于 37°C ~ 39°C水浴中，快速融化。将冻存液转移至 15 mL 无菌离心管中，加入 10倍于冻存液体积的培养液，于 1000 rpm、 4°C离心 5 min。弃除离心管中培养液，加入含 10% FBS 的培养液，重悬细胞，转移到培养瓶中，第二天换液。

2) 细胞传代

取对数生长期细胞，弃除培养液，加入适量体积 PBS 洗一次，再加入适量体积的含 0.25% 胰酶和 0.02% EDTA 的消化液。 37°C放置 2 ~ 5 min, 弃去消化液， PBS 洗一次。加入适量体积含 10% FBS 的培养液终止消化，用移液管轻轻吹打，将细胞消化下来制成细胞悬液供传代和实猃。

3) 细^ *冻存

取对数生长期细胞，用含 0.25% 胰酶和 0.02% EDTA 的消化液消化细胞，制成细胞悬液，于 1000 rpm、 4°C离心 5 min。弃去培养液，加入含 10% DMSO 和 90% FBS 的冻存液，重悬细胞，每管 2 χ 10⁶ 个细胞分装于冻存管中。将冻存管置于程序降温盒中， -80°C放置 24 h 后，转移到液氮中冻存。

3. 细包铺板

1) 制备细胞悬液

去除培养瓶中的培养基；用 PBS 润洗细胞两遍；加胰酶消化离心收集；用含 10% 胎牛血清的培养基重悬，计数并调整到合适浓度 (细胞活力必须大于 90%); 细胞浓度为 5 X lOVmL;

2 )将细胞悬液加入 96孔板，每孔 100

3 ) 在 37°C， 5% C0₂细胞培养箱中培养过夜； 4. 药物处理

向细胞培养板中加入稀释好的 2 倍化合物，共三个重复，每孔 \ 0μL, 终体积 200μΙ, 起始浓度为 ΙΟμΜ, 4倍稀释，共 10个浓度梯度，其中 ΒΕΖ-235浓度 Ι μΜ起始， 3倍稀释， 10个浓度梯度； 5. ΧΤΤ法检测细胞活力

去除培养基，加入 ΧΤΤ检测工作液， 150μί每孔，在 37。C , 5% C0₂ 细胞培养箱中放置 2小时，放入酶标仪中读取 450nm吸光。 6. 数据处理

1) 抑制百分率采用以下公式计算

%抑制 = (读数（溶剂）-读数 (化合物)) /(读数（溶剂）-读数（阳性对照)) χ 100% ；

2 )输入 GraphPad Prism5.0作图 , 得到曲线及 IC₅₀。实验结果表 5 本发明部分化合物的体外细胞学活性测定（IC₅₀ ) 供试品 U87MG (nM) SKOV-3 (nM)

化合物 3 84.7 155

化合物 7 900.9 895

化合物 14 436.7 890.3

化合物 22 275.1 551.2

化合物 30 499.2 348.9

化合物 52 436.2 466.7

化合物 80 278.9 542.4

IC₅₀为 0-300nM时，代表测试物具有非常好的细胞抑制活性， IC₅₀ 为 0.3-3μΜ时，代表测试物具有良好的细胞抑制活性， 10₅。为>3 1^时，代表测试物对细胞没有抑制活性。实验结论由表 5 的结果可知，本发明化合物具有良好的体外细胞学活性，能够抑制肿瘤细胞的增殖。实验例 3 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验

受试动物雄性 SD大鼠， 3只 /给药途径 /化合物，体重 200-250 g。测试物对照药 BGT-226 , BEZ-235 , 用灭菌注射用水溶解；本发明化合物，自制，用灭菌注射用水溶解。

实猃方法

给药供试品静脉推注给药（IV ) ，给药剂量为 2 mg/kg, 给药体积 2 mL/kg; 供试品灌胃给药（PO ) , 给药剂量为 4 mg/kg, 给药体积 4 mL/kg。

采血给药前 0小时， 0.083小时， 0.25小时， 0.5小时， 1小时， 2小时， 4小时， 6小时， 8小时， 24小时，每个时间点采取 100 左右全血，在 8000rpm的高速离心机中离心 6分钟分离血浆，血浆于 -80

°C水箱冻存。

血浆样品分析 BGT-226、化合物 58盐酸盐及化合物 86采用以下方法进行样品处理：取 2(^L血浆，加入 8(^L内标（ΚΒΡ-2906 ) , 1500 转 /分钟涡旋 3min, 然后 12000转 /分钟离心 5分钟，取上清液 60μί加入 ΙΟΟμί水，涡旋混匀； LC-MS/MS待分析。

其余化合物用以下方法进行样品处理：取 20μί血浆，加入 800μί 内标（ΚΒΡ-3957 ) ， 1500转 /分钟涡旋 lOmin, 然后 12000转 /分钟离心 5分钟，取上清液 40(^L于氮气下吹干，用 200μί曱醇：水（ 1 : 1 , V/V ) 复溶； LC-MS/MS待分析。表 6 本发明化合物的大鼠 ΡΚ评价结果（IV )

AUC CI— obs Vss— obs 测试物 Tl/2(h)

(h*ng/ml) (L/h/kg) (L/kg)

BGT-226 4.8 1520 1.3 8.72

ΒΕΖ-235 3.19 1439 1.38 5.93

化合物 3 6.48 1702.69 1.14 5.6

化合物 7 0.47 274.63 7.42 4.45

化合物 14 2.08 735.30 2.84 2.97

化合物 22 0.72 356.89 5.57 5.28

化合物 58

3.47 217.7 7.39 36.26

盐酸盐

化合物 86 0.2 153.9 13.6 3.58 本发明化合物的大鼠 PK评价结果（ PO )

AUC Cm ax

供试品 T 1/2 (h) Tmax (h) F%

(h*ng/ml) (ng/ml)

BGT-226 —— 852 61.1 6 28

BEZ-235 4.08 2175.69 229.33 2.83 77.44 化合物 3 5.33 1376.23 197.63 0.5 40.4 化合物 7 1.7 63.44 34.94 0.5 11.55 化合物 14 1.39 402.00 147.30 0.5 26.26 化合物 58

—— 258 46.8 4.67 59

盐酸盐

化合物 86 1.04 177 250.67 0.33 58 实验结论由表 6和 7的结果可知，本发明化合物具有良好的药代动力学特性，生物利用度良好。实验例 4 本发明化合物的大鼠重复给药毒性实验

测试物本发明化合物 3 , 自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；

对照药 BEZ-235 , 参照 WO2006122806中记载的方法制备。

将测试物用 0.5%甲基纤维素溶液混悬，制备浓度为 0.5 mg/mL、

1.5 mg/mL、 3 mg/mL的混悬液。

动物 SD大鼠， 6-8周龄， SPF级，购自北京维通利华试验动物技术有限公司， SCXK (京) 2006-0009。

实验方法

挑选符合试验要求的 140只 SD大鼠，雌雄各半，每组 20只，共分 7个剂量组，分别为化合物 3低、中、高剂量组， BEZ-235低、中、高剂量组，溶剂对照组。测试物以混悬液灌胃给药，给药体积 10mL/kg, 溶剂组 0.5%甲基纤维素溶液，给药体积 10mL/kg, 每天给药 1次，连续给药 14天。每天观察动物的外观和一般行为学变化。实验结果本发明化合物大鼠重复给药毒性实验体征观察

剂量动物精神

测试物稀便掉毛

( mg/kg/day ) 数量不振

化合物 3低剂量组 5 20 0/20 0/20 0/20 化合物 3中剂量组 15 20 1/20 0/20 0/20 化合物 3高剂量组 30 20 1/20 4/20 1/20

BEZ-235低剂量组 5 20 6/20 0/20 0/20

BEZ-235中剂量组 15 20 7/20 0/20 0/20

BEZ-235高剂量组 30 20 15/20 0/20 3/20 溶剂对照组 —— 20 0/20 0/20 0/20 实验结论

由表 8可知，低剂量时，化合物 3组动物体征均未出现异常，而 BEZ-235组有 6只大鼠出现稀便现象；中剂量时，化合物 3组动物有 1 只大鼠出现稀便现象，而 BEZ-235组有 7只大鼠出现稀便现象；高剂量时，化合物 3组有 1只大鼠出现稀便现象， 4只动物出现精神不振， 1只动物出现掉毛，而 BEZ-235组有 15只大鼠出现稀便， 3只动物出现掉毛现象，由此可见，本发明化合物比 BEZ-235毒性低，更安全。具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明仅限于以下实施例。

下面实施例中，缩写所代表的含义如下：

DCM: 二氯甲烷

Pd(PPh₃)₄: 四（三苯基膦)钯

DMAP: 4-二曱氨基吡啶

C3CI6O3: 三光气

Ac₂0: 乙酸酐

TEA: 三乙胺

toluene: 甲苯

4,6-二氯 -1 ,5-萘啶 -3-甲酸乙酯 (原料）的制备参照 WO2010/038165 Al的方法，制备过程如下:

1. 6-溴吡啶 -3-胺的制备

在 2-溴 -5-硝基吡啶（64 g, 0.317 mol) 的乙醇（ 1 L) 溶液中依次加入铁粉（ 88 g, 1.571 mmol ) 、浓盐酸（ 61 mL )和水（ 287 mL ) , 使该混合物在回流状态下反应 5 h, 将反应混合物冷却，过滤，将滤液浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液调至 pH 7-8, 再次过滤，所得滤液用二氯甲烷 200 mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到 40.5g 淡黄色固体。

2. 2-((6-溴吡啶 -3-基二酸二乙酯的制备

将 6-溴吡啶 -3-胺（ 74g, 0.43 mol )和乙氧基曱叉丙二酸二乙酯（ 100 mL)加至 680 mL乙醇中，加热回流 5h，将反应混合物冷却，析出固体，抽滤，将所得固体用石油醚洗涤，得到 125.4g淡黄色固体。

3. 6-溴 -4-羟基 -1,5-萘 -3-甲酸乙酯的制备

向沸腾的二苯醚（214mL) 中 5分钟内分批加入（ 2-((6-溴吡啶 -3- 基氨基)亚甲基）丙二酸二乙酯（ 40 g, 0.117 mol) 。加热回流 45分钟，通过薄层色谱板（乙酸乙酯：石油醚 =1:3)测定显示原料消失，将反应混合物冷却，倒入石油醚中，析出固体，抽滤，得到 24.6 g土黄色固体。

4. 4,6-二氯- 1 ,5-萘啶 - 备

将 6-溴 -4-羟基 -1,5-萘啶 -3-曱酸乙酯 (49.8g, 0.168 mmol)和 Ν,Ν- 二曱基苯胺（8 mL)加至三氯氧磷（ 400 mL) 中，加热回流 3h，将反应混合物冷却，减压蒸出三氯氧磷，将所得剩余物倒入水水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液调至 pH 8, 然后用二氯甲烷 200 mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =3:1 )纯化，得到 20.2 g淡黄色固体。实施例 1 9-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -l-(3- (三氟曱基)苯基) -3,4· 二氢嘧啶并 [5,

( 1 ) 6-氯 -4-(3- (三氟甲 -1,5-萘啶 -3-曱酸乙酯的制备

将 4,6-二氯 -1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯 (2.70 g, 10.0 mmol) 和 3-三氟甲基苯胺（ 1.77 g, 11.0 mmol) 溶解于叔丁醇（ 50 mL ) 中，向体系中加入碳酸钾（4.15 g, 30.0 mmol) , 将反应物在回流状态下搅拌 3小时，通过薄层色谱板（乙酸乙酯：石油醚 =1:3)测定显示原料消失后，抽滤，用 30 mL二氯甲烷洗涤固体，所得洗涤液与滤液合并，减压浓缩，所得剩余物用乙醚重结晶，得到淡黄色固体 3.7 g

(2) 6-氯 -4-(3- (三氟甲基)苯氨基 )-15-萘啶 -3-曱醛的制备

将 4-(3-三氟曱基苯氨基) -6-氯 -1,5-萘啶 -3-曱酸乙酯（2.5 g 6.3 mmol )加入到乙醇（ 80 mL ) 中，向体系中分批次加入硼氢化钠（ 0.95 g, 25.1 mmol) , 室温下搅拌 24小时，减压除去乙醇，加入 20mL水，用 150 mL二氯曱烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的粗品 1.3 g溶于二氯甲烷（20 mL) ，向溶液中分批次加入二氧化锰（9.6g 110.5 mmol) , 将反应物在室温下搅拌 8 h。过滤，用 50 mL 二氯甲烷洗涤滤饼，所得洗涤液与滤液合并，浓缩，所得固体硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =2:1) , 得到产品 1.1 g

( 3 ) 6-氯 -3-((甲氨基)曱基) -Λ 3- (三氟甲基)苯基) - 1 ,5-萘啶 -4-胺的

将 6-氯 -4-(3- (三氟甲基）苯氨基 )-l,⁵_萘啶 -3-甲醛 (0.75 g, 2.13 mmol )溶于乙醇（20 mL)中，向其中加入甲胺的乙醇溶液（浓度 27% ) 1.2 mL, 室温下搅拌 4h, 然后，向体系中加入硼氢化钠（ 0.82 g, 21.7 mmol) , 继续在室温下搅拌 18 h，用饱和碳酸钠水溶液终止反应，减压浓缩除去乙醇后，用 80 mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到 0.77 g。

(4) 9-氯 -3-甲基小 (3- (三氟甲基)苯基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5〗萘啶 -1(2 /)-酮的制备

将 ⁶-氯 -3-((曱氨基)曱基) - -(³- (三氟曱基)苯基) - 1 ,⁵-萘啶 _⁴_胺( 0.77 g, 2.10 mmol) 溶于二氯曱烷（ 20 mL ) 中，在;水浴下向反应瓶中加入三光气（0.68 g, 2.29 mmol) 、三乙胺（0.8 mL) 。然后，在室温下搅拌 2h。用饱和碳酸钠水溶液终止反应，用 80 mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到 0.82 g。

( 5 ) 9-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-(3- (三氟甲基)苯基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c|[l,5]萘啶 -1(2//)-酮

将上步得到的 9-氯 -3-甲基小 (3- (三氟甲基)苯基) -3,4-二氢嘧啶并 [5，4-c][l，5]萘啶 -1(2 /)-酮 ( 0.82 g, 2.09 mmol )、 6-氨基 -3-吡啶硼酸（ 462 mg, 2.10 mmol )溶于甲苯（ 15 mL)与乙醇（ 5 mL ) 中，向体系中加入四（三苯基膦)钯（ 12mg) 、 2 N碳酸钠水溶液（3.2 mL) 。在氮气保护下回流反应 6h, 冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩后溶于 30 mL二氯甲烷中，依次用水、饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:1) ，得到产品 373 mg。

分子式： C₂₃H₁₇F₃N₆0 分子量： 450.14 质谱（M+H) : 450.9 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (1Η, s), 8.30-8.16 (2H, m),

8.10 (1H, t), 7.86 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.55-7.42 (2H, m), 6.92 (1H, dd),

6.45 (2H, s), 6.26 (1H, d),.4.75 (2H, s), 3.00 (3H， s) 实施例 2 iV-(5-(3-甲基 -2-氧代 -l-(3- (三氟甲基)苯基) -1,2,3,4-四氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -9-基)吡啶 -2-基）乙酰胺的制备（化合物 7)

( 1 ) ΛΚ5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼环戊烷 -2-基)吡啶 -2-基) 乙酰胺的制备

向 5-(4,4，5，5-四曱基 -1，3,2-二氧杂硼环戊烷 -2-基)吡啶 -2-胺（300 mg, 1.36 mmol)的二氯曱烷（ 15mL)溶液中，依次加入 4-二曱氨基吡啶（ 17 mg, 0.139 mmol)、三乙胺（0.19 mL, 1.36 mmol)、乙酸（ 153 mg, 1.50 mmol) , 将反应物在室温下搅拌小时。然后，用 30mL二氯甲烷稀释，饱和氯化铵水溶液 50 mL洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到产品 225 mg。

(2)^-(5-(3-曱基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -9-基)吡啶 - -基）乙酰胺的制备

向 ΛΚ5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼环戊烷 -2-基)吡啶 -2-基）乙酰胺（225 mg, 0.858 mmol) 的 1,4-二氧六环（ 15 mL) 溶液中，加入 9-氯 -3-曱基 -l-(3- (三氟甲基）苯基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -2(1 )-酮 (314 mg, 0.80 mmol )、四（三苯基膦)钯（ 15 mg, 0.013 mmol )、 2N碳酸钠水溶液（ 1.3 mL) 。体系在氮气保护下于 90 °C反应 16 h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于 50 mL二氯甲烷中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯），得到产品 267 mg。

分子式： C₂₅H₁₉F₃N₆0₂ 分子量： 492.1 盾讲（M+H) : 493.2 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 10.64 (IH, s), 8.81 (IH, s), 8.41 (IH, d), 8.37 (IH, d), 8.25 (IH, d), 7.98 (IH, d), 7.82 (1H， s), 7.67-7.62 (IH, m), 7.61-7.52 (2H, m), 7.37 (IH, dd), 4.79 (2H, s)， 3.01 (3H, s), 2.10 (3H, s) 实施例 3 9-(2-氨基嘧啶 -5-基) -3-甲基 -l-(3- (三氟甲基)苯基) -3,4- 二氢嘧啶并 [5， -c][l，5]萘啶 -1(2 )-酮的制备（化合物 14)

将 9-氯 -3-曱基 -1-(3- (三氟甲基)苯基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-_C][l,5]萘啶 -1(2 )-酮（ 315 mg， 0.802 mmol) 、 5-(4,4,5，5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)嘧啶 -2-胺（ 195 mg, 0.882 mmol ) 溶于 1,5-二氧六环（ 15 mL) 中，向体系中加入四（三苯基膦)钯（ 12 mg) 、 2N碳酸钠水溶液 ( 1.4 mL)。在氮气保护下回流反应 16 h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于 50 mL二氯曱烷中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:1 ) ，得到产品 185 mg。

分子式： C₂₂H₁₆F₃N₇0 分子量： 451.1 质语（M+H) : 452.2 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 8.74 (IH, s), 8.28 (IH, d),

8.12-8.07 (3H, m)， 7.70 (IH, s), 7.67-7.54 (3H, m), 7.06 (2H, s), 4.76 (2H, s), 3.00 (3H, s) 实施例 4 3-甲基 -9-(1 /-吡咯并 [2，3-b]吡啶 -5-基) -l-(3- (三氟曱基)

将 9-氯 -3-甲基 -l-(3- (三氟曱基)苯基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c|[l,5]萘啶 -1(2//)-酮 ( 326 mg, 0.83 mmol ) 、 5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼环戊烷 -2-基) -1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶 ( 244 mg, 1.0 mmol ) 溶于 1，4-二氧六环（ 12 mL ) , 向体系中加入四（三苯基膦)钯（ 12 mg, 0.0104 mmol )、 2 N碳酸钠水溶液（0.6 mL )。在氮气保护下回流反应 16 h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于 50 mL二氯甲烷中，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯），得到产品 243 mg。

分子式： C₂₅H₁₇F₃N₆0 分子量： 474.14 质谱（M+H ) : 475.2 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 1 1.78 (IH, s), 8.77 (IH, s), 8.34 (IH, d), 8.30 (IH, d), 8.27 (IH, d), 7.83 (IH, s), 7.75-7.69 (IH, m), 7.63-7.58 (3H, m), 7.50 (IH, t), 6.46 (IH, dd), 4.78 (2H, s), 3.01 (3H, s) 实施例 5 2-(4-(9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -3-曱基 -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2 /)-基)苯基) -2-甲基丙腈（化合物 30 ) 的制备

( 1 )6-氯 -4-(4-(2-氰基丙基 -2-基)苯氨基 )-1,5-萘啶 -3-羧酸乙酯的制备

将 4,6-二氯 -1，5-萘啶 -3-甲酸乙酯 ( 6.4 g, 23.6 mmol )和 2-(4-氨基苯基) -2-甲基丙腈（ 5.6 g, 35 mmol )溶解于叔丁醇（ 200 mL ) 中，向体系中加入碳酸钾（ 16.4 g, 119 mmol ) ，将反应物在回流状态下搅拌 2 小时，通过薄层色谱板（乙酸乙酯：石油醚 =1 :3 ) 测定显示原料消失。反应物抽滤，减压浓缩滤液，所得剩余物用乙醚洗涤，得到淡黄色固体 8.1 g。 ( 2 ) 2-(4-(6-氯 -3- (羟甲基) - 1 ,5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-甲基丙腈的制备

将 6-氯 -4-(4-(2-氰基丙基 -2-基)苯氨基 )-1 ,5-萘啶 -3-羧酸乙酯（ 8.1 g, 20.5 mmol ) 加入到乙醇（120 mL ) 和二氯甲烷（ 12 mL ) 的混合溶剂中 , 向体系中分批次加入硼氢化钠（ 5.4 g, 143 mmol ) , 室温下搅拌 24 小时，减压除去乙醇，用 1 Ν 稀盐酸调溶液 ρΗ到中性，用乙酸乙酯 200 mL萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得固体粗品 9.0 g直接用于下一步。

( 3 )2-(4-(6-氯 -3-甲酰基- 1 ,5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-甲基丙腈的制

将上步得到的 2-(4-(6-氯 -3- (羟曱基) - 1 ,5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-曱基丙腈粗品 9.0 g溶于二氯甲烷（ 250 mL ) ，向溶液中分批次加入二氧化锰（ 67 g, 0.77 mol ) , 将反应物在室温下搅拌 30 h。过滤，用 50 mL 二氯曱烷洗涤滤饼，所得洗涤液与滤合并，减压浓缩得到固体，所得固体通过硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =2: 1 ) , 得到产品 2.5 g。

( 4 ) 2-(4-(6-氯 -3- ((甲氨基)甲基) -1,5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-甲基丙腈的制备

将 2-(4-(6-氯 -3-曱酰基 -1，5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-甲基丙腈（ 2.5 g, 7.1 mmol )溶于乙醇（ lOO mL )中，向其中加入甲胺的乙醇（浓度 27% ) 溶液 3 mL,室温下搅拌 10 h。然后，向体系中加入硼氢化钠（ 1.5 g, 3.97 mol ) , 继续室温搅拌 18 h，用饱和碳酸钠水溶液终止反应，减压浓缩除去乙醇后，用 150 mL二氯甲烷萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到固体 2.2 g。

( 5 ) 2-(4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5，4-c][l,5]萘啶 - 1 (2 /)-基)苯基) -2-甲基丙腈

将 2-(4-(6-氯 -3-((甲氨基)甲基) - 1 ,5-萘啶 -4-基氨基)苯基) -2-曱基丙腈（2.0 g, 5.5 mmol ) 溶于二氯曱烷（ 25 mL ) 中，在水浴下向反应瓶中加入三光气（ 1.8 g, 6.1 mmol ) 、三乙胺（0.7 mL ) 。然后，在室温下搅拌 2 h。用饱和碳酸钠水溶液终止反应，用 100 mL二氯曱烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到 1.6 g淡黄色固体。

( 6 ) 2-(4-(9-(6-曱氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [5,4-c] [ 1，5]萘啶- 1 (2 )-基)苯基) -2-甲基丙腈的制备

将 2-(4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2/ )- 基)苯基) -2-甲基丙腈（ 700 mg, 1.79 mmol )、 6-甲氧基 -3-吡啶硼酸（ 328 mg, 2.15 mmol ) 溶于甲苯（ 30 mL ) 与乙醇（10 mL ) 中，向体系中加入四（三苯基膦)钯（40 mg ) 、 2 N 碳酸钠水溶液（2.7 mL ) 。在氮气保护下回流反应 3 h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于 50 mL 二氯曱烷中，依次水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体用硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1 : 1 )，得到产品 120 分子式： C₂₇H₂₄N₆0₂ 分子量： 464.20 质谱（M+H ) : 465.0 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 8.75 (1Η, s), 8.32 (1H, d), 8.14 (1H d), 8.00 (lH,d), 7.68 (1H, dd), 7.53-7.46 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 6.75 (1H, d), 4.74 (2H, s), 3.87 (3H, s), 2.99 (3H, s),1.68 (6H, s) 实施例 6 2-甲基 -2-(4-(3-甲基 -2-氧代 -9- (喹啉 -3-基) -3，4-二氢嘧啶并 [5,4-c l,5]萘啶 -1(2 /)-基)苯基）丙腈（化合物 52 ) 的制备

将 2-(4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2 )- 基)苯基) -2-甲基丙腈 ( 700 mg, 1.79 mmol ) 、喹啉 -3-基硼酸 (372 mg, 2.15 mmol)溶于曱苯（ 30 mL )与乙醇（ 10 mL )中，向体系中加入四（三苯基膦)钯（70 mg ) 、 2 N碳酸钠水溶液（2.7 mL ) 。在氮气保护下回流反应 3 h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于 50 mL二氯甲烷中，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1 : 1 ) , 得到产品 140 mg。

分子式： C₃₀H₂₄N₆O 分子量： 484.20 质谱（M+H ) : 485.0 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 8.82 (IH, s), 8.69 (IH, d), 8.52 (IH d), 8.47-8.37 (2H, m), 8.03 (IH, d), 7.98 (IH, d), 7.79 (IH, t), 7.64 (IH, t), 7.53-7.42 (4H, m), 4.78 (2H, s), 3.02 (3H, s), 1.54 (6H, s) 实施例 7 9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基- 1 -(4- (哌嗪- 1 -基) -3- (三氟曱基)苯基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -2(1/ )-酮盐酸盐的制备（化合物 58盐酸盐）的制备

( 1 ) 4-(4-(4- (叔丁氧羰基)哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯胺) -6-氯 -1_: 萘啶 -3-曱酸曱酯的制备

将 4,6-二氯 -1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯 ( 0.5 g， 1.84 mmol )和 4-(4-氨基 -2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 ( 0.766 g, 2.22 mmol ) 溶解于二氯曱烷（5 mL ) 和叔丁醇（5 mL ) 的混合溶液中，向体系中加入碳酸钾（0.612 g, 4.43 mmol ) , 将反应物在室温下搅拌 24小时。抽滤，用 30 mL二氯甲烷洗涤固体，所得洗涤液与滤液合并，减压浓缩，所得剩余物用乙醚重结晶，得到淡黄色固体 0.73 g。

( 2 ) 4-(4-(6-氯 -3- (羟甲基) -1,5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟甲基)苯基) 哌嗪 -1-甲酸叔丁酯制备

将 4-(4-(4- (叔丁氧羰基)哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯胺) -6-氯 -1 ,5-萘啶 -3-甲酸甲酯（ 0.565 g, 1.0 mmol ) 加入到乙醇（ 10 mL ) 中，向体系中分批次加入硼氢化钠（ 0.228 g, 6 mmol ) , 室温下搅拌 18小时，减压除去乙醇，加入 10 mL水，用 80 mL二氯曱烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得固体粗品 0.568 g直接用于下一步。 ( 3 ) 4-(4-(6-氯 -3-曱酰基 -1,5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯的制备

将上步得到的 4-(4-(6-氯 -3- (羟甲基) -1,5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟甲基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯（粗品 0.568 g, 约 1 mmol )溶于二氯甲烷 ( 10 mL ) , 向溶液中加入二氧化锰（2.14 g, 24.6 mmol ) , 将反应物在室温下搅拌 3 h。过滤，用 30 mL二氯曱烷洗涤固体，所得洗涤液与滤液合并，浓缩，所得固体通过硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =2: 1 ) , 得到产品 0.33 g。

( 4 ) 4-(4-(6-氯 -3-((曱氨基)甲基) - 1 ,5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟曱基) 苯基)哌嗪- 1 -甲酸叔丁酯

将 4-(4-(6-氯 -3-甲酰基- 1 ,5-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟甲基)苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯（ 0.223 g， 0.416 mmol )溶于 20 mL乙醇中，向其中加入甲胺的乙醇溶液（浓度 27% ) 0.3 mL, 室温下搅拌 24 h, 通过 LC-MS 监测原料后，向体系中加入硼氢化钠（0.09 g, 2.38 mmol ) ，继续室温搅拌 18 h, 用饱和碳酸钠水溶液终止反应，减压浓缩除去乙醇后，用 100 mL二氯曱烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到固体 0.193 g。

( 5 ) 4-(4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l，5]萘啶

- 1 (2 基 )-2- (三氟甲基)苯酯的制备

将 ₄_(⁴_(6-氯 -3-((曱氨基)甲基) -1 ,⁵-萘啶 -4-基氨基 )-2- (三氟甲基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯（ 0.452 g， 0.82 mmol ) 溶于二氯曱烷（ lO mL ) 中，在;水浴下向反应瓶中加入三光气（ 0.268 g， 0.90 mmol )、三乙胺（ 0.38 mL)。然后，在室温下搅拌 2h。用饱和碳酸钠水溶液终止反应，用 80mL 二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得固体 0.473 g直接用于下一步。

( 6 ) 4-(4-(9-(6-曱氧基 -3-基） -3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,⁴-c][l,⁵]萘啶 -1(² /)-基) -2- (三氟甲基）苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯的制

将 4-(4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2 )- 基) -2- (三氟甲基)苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (0.139 g， 0.241 mmol ) 、 6- 曱氧基 -3-吡啶硼酸（40.7 mg, 0.266 mmol) 溶于甲苯（ 6 mL ) 与乙醇 (2mL) 中，向体系中加入四（三苯基膦)钯（5mg) 、 2N碳酸钠溶液 (0.36 mL) 。在氮气保护下回流反应 16h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于 30 mL二氯甲烷中，依次水洗、饱和食盆水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =2:1 ) , 得到产品 94.4 mg。

(7) 9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基小 (4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟曱基) 苯基 )-3,4-二氢嘧啶并 [5，4- -2(1/)-酮盐酸盐的制备

将 4-(4-(9-(6-甲氧基 -3-基）-3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2 )-基) -2- (三氟甲基)苯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁酯（94.4 mg, 0.145 mmol) 溶于二氯甲烷（ 10 mL) 中，向体系中通氯化氢气体半小时，析出固体，反应物抽滤，滤饼依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，干燥，得到 64 mg固体。

分子式: C₂₈H₂₇C1F₃N₇0₂ 分子量： 586.01 盾谱（M+H): 586.1 !Η-ΝΜΚ(0₂0, 400 MHz): δ 8.77-8.65 (IH, m), 8.17 (IH, d), 7.95

(IH, d), 7.94-7.86 (IH, m), 7.48 (IH, s), 7.32-7.21 (3H, m), 6.69-6.58 (IH, m), 4.77 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.25 (4H, t), 3.04 (3H, s), 2.91-2.91(4H, br 实施例 8 3-甲基 -l-(4- (哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -9- (喹啉 -3- 基) -3,4-二氢嘧啶并 [5，4-c][l,5]萘啶 -2(1 /)-酮盐酸盐的制备（化合物 80

( 1 ) 4-(4-(3-甲基 -2-氧代 -9- (喹啉 -3-基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5] 萘啶- 1 (2 /)-基) -2- (三氟曱 - 1 -曱酸叔丁酯的制备

具体操作参考实施例 7中的（6 )，投 4-(4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3,4- 二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2 )-基) -2- (三氟曱基）苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 ( 0.449 g, 0.779 mmol ) , 得到产品 331 mg。

( 2 ) 3-曱基 - 1 -(4- (哌嗪- 1 -基) -3- (三氟曱基)苯基) -9- (喹啉 -3-基) -3,4- 二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘 -2(1/ )-酮盐酸盐的制备

具体操作参考实施例 7中的（7 ) ，投 4-(4-(3-曱基 -2-氧代 -9- (喹啉 -3-基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2 )-基) -2- (三氟曱基)苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 ( 0.331 g, 0.494 mmol ) ，得到产品 261 mg。

分子式： C₃₁H₂₇C1F₃N₇0 分子量： 606.04 质谱（M+H ) : 606.1 !H-NMR ^, 400 MHz): δ 8.81 (1Η, s)， 8.75 (1H, s)， 8.64 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.13-8.00 (3H, m)， 7.90-7.85 (1H, m),7.70 (1H, dd), 7.45-7.40 (2H, m), 4.82 (2H, s), 3.09 (3H, s)， 2.93 (4H, brs), 2.48 (4H, brs) 实施例 9 (W)-l-[l-(2-羟基丙酰基)哌啶 -4-基] -9-(6-曱氧基吡啶 -3- 基) -3-曱 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -2(1 /)-酮的制备（化合物 86 )

将 9-(6-曱氧基吡啶 -3-基) -3-曱基 -1- (哌啶 -4-基) -3,4-二氢嘧啶并

[5,4-c][l,5]萘啶 -2(1//)-酮盐酸盐 (化合物 1 14 盐酸盐 ( 100 mg, 0.227 mmol ) 、三乙胺（ 0.177 mL )加入到二氯甲烷（ 20 mL ) ，室温下搅拌半小时，然后向体系中依次加入乳酸（26.7 mg, 0.296 mmol ) 、 1- 羟基苯并三氮唑（ 37.8 mg, 0.280 mmol ) 、 1-乙基 -(3-二曱基氨基丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐（70.8 mg, 0.37 mmol ) , 将反应物在室温下搅拌 2 小时，通过薄层色谱板（二氯甲烷：曱醇 =10: 1 ) 测得反应彻底后，将反应液依次用饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：曱醇 =10: 1 ) , 得到 88 mg白色固体。

分子式： C₂₅H₂₈N₆0₄ 分子量： 476.53 质讲（M+H ) : 477.2

^-NM^CDCls, 400 MHz): δ 8.76 (IH, d), 8.59(1H, s), 8.42 (IH, d), 8.17-8.13 (IH, m)， 7.97 (IH, d), 6.91 (IH, d), 5.11-5.01 (1H， m), 4.72 (IH, t), 4.54-4.37 (3H, m), 4.03 (3H, d), 4.00-3.86 (IH, br s), 3.82 (IH, d)， 3.06 (3H, s), 2.99-2.68 (3H, m)， 2.59-2.30 (2H, m), 2.28-2.10 (IH, m), 1.40 (1.5 H, d), 1.27 (1.5 H, d) 实施例 10 9-(6-曱氧基吡啶 -3-基) -3-甲基- 1 - (哌啶 -4-基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]蔡啶 -2(1 -酮盐酸盐的制备（化合物 114盐酸盐）

( 1 ) 6-溴吡啶 -3-胺的制备

在 2-溴 -5-硝基吡啶（2.03 g, lOmmol) 的乙醇（ 48 mL )溶液中依次加入铁粉（2.8 g, 50mmol) 、浓盐酸（ 1.9mL) 、水（9.1 mL) , 体系在回流状态下反应 5h, 冷却，过滤，滤液浓缩后，用饱和碳酸钠水溶液调 pH 7-8，用 100 mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到 1.58g红棕色固体。

(2) 2-((6-溴吡啶 -3-基氨基)亚曱基）丙二酸二乙酯的制备

将 6-溴吡啶 -3-胺（ 40.3 g, 0.233 mol ) 和乙氧基曱叉丙二酸二乙酯 (56.5 g, 0.261 mol)加入 400 mL的乙醇中，反应回流 5 h，冷却，析出固体，反应物抽滤，所得固体用石油醚洗涤，得到淡黄色的固体 71 g。

( 3 ) 6-溴 -4-羟基- 1 ,5-萘的制备

向沸腾的二苯醚（ 185 mL) 中 5分钟内分批加入（ 2-((6-溴吡啶 -3- 基氨基)亚甲基）丙二酸二乙酯（ 36 g, 0.105 mol) 。反应回流 45分钟，通过薄层色谱板（乙酸乙酯：石油醚 =1:3)测得原料消失后，冷却，倒入石油醚中，析出固体，反应物抽滤，得到土黄色固体 17.1 g。 (4) 4,6-二氯 -1，5-萘啶 - 制备

将 6-溴 -4-羟基 -1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯 ( 15 g, 50.5 mmol ) 和 NiN-二曱基苯胺（5 mL)加入三氯氧磷（50 mL) 中，反应回流 3 h，冷却，减压蒸出三氯氧磷，剩余物倒入冰水中 ,用饱和碳酸钠水溶液调 pH - 8，然后用 100 mL二氯甲烷萃取，有机层用无水酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =3:1 ) , 得到淡黄色固体 5.1 g, 收率 37.3%。

(5) 4-(1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-基氨基 )-6-氯 -1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯的制备

将 4,6-二氯 -1,5-萘啶 -3-曱酸乙酯 (0.5 g， 1.85 mmol) 和 4-氨基哌啶 -1-甲酸叔丁酯（0.45 g, 2.22 mmol)溶解于二氯甲烷（ 5 mL )和叔丁醇（ 5 mL )的混合溶液中 , 向体系中加入碳酸钾（0.612 g， 4.43 mmol ) , 将反应物在室温下搅拌 24小时。抽滤，用 30mL二氯甲烷洗涤固体，洗涤液与滤液合并，减压浓缩，所得剩余物用乙醚重结晶，得到淡黄色固体 0.73 g。

(6) 4-(6-氯 -3- (羟甲基) -1,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶 -1-曱酸叔丁酯的制备

将 4-(1- (叔丁氧羰基）哌啶 -4-基氨基 )-6-氯 -1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯

( 0.43 g, 1.0 mmol )加入到乙醇（ 10 mL ) 中，向体系中分批次加入硼氢化钠（ 0.228 g, 6 mmol) , 室温下搅拌 18小时，减压除去乙醇，加入 10 mL水，用 80 mL二氯曱烷萃取，有机层用无水石克酸钠干燥，减压浓缩，得固体 0.39g直接用于下一步。

(7) 4-(6-氯 -3-曱酰基- 1，5-萘啶 -4-基氨基)哌啶- 1 -曱酸叔丁酯的制

将 4-(6-氯 -3- (羟曱基) -1,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶 -1 -甲酸叔丁酯（0.39 g, 1 mmol )溶于二氯曱烷（ 10 mL ) ，向溶液中加入二氧化锰（ 2.14 g, 32 mmol ) ，将反应物在室温下搅拌 3 h。过滤，用 30 mL二氯甲烷洗涤固体，所得洗涤液与滤液合并，浓缩，所得固体用甲醇重结晶，得到白色固体 0.31 1 g。

( 8 ) 4-(6-氯 -3-((甲氨基）甲基) - 1 ,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶- 1 -甲酸叔丁酯的制备

将 4-(6-氯 -3-甲酰基 -1 ,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯（ 0.31 g, 0.79 mmol )溶于乙醇中，向其中加入甲胺的乙醇（浓度 27% )溶液 0.59 mL, 室温下搅拌 24 h, 通过 LC-MS监测原料消失后，向体系中加入硼氢化钠（0.181 g, 4.60 mmol ) , 继续室温搅拌 18 h，用饱和碳酸钠水溶液终止反应，减压浓缩除去乙醇后，用 100 mL二氯甲烷萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到固体 0.27 g, 收率 84.2%。

( 9 ) 4-(9-氯 -3-曱基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l，5]萘啶 -1(2 )- 基)哌啶- 1 -曱酸叔丁酯的制备

将 4-(6-氯 -3-((甲氨基）甲基) - 1 ,5-萘啶 -4-基氨基)哌啶- 1 -甲酸叔丁酯 ( 0.312 g, 0.77 mmol )溶于二氯甲烷（ 10 mL ) 中，在水浴下向反应瓶中加入三光气（ 0.274 g, 0.923 mmol ) 、三乙胺（ 0.324 mL ) 。然后，在室温下搅拌 2 h。用饱和碳酸钠水溶液终止反应，用 80 mL二氯曱烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得固体 0.332 g直接用于下一步。

( 10 ) 4-(9-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并

[5,4-c] [ 1 ,5]萘啶- 1 (2//)-基)哌啶- 1 -甲酸叔丁酯的制备

将 4-(9-氯 -3-甲基 -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2 /)-基) 哌啶 -1-甲酸叔丁酯（0.104 g, 0.241 mmol )、 6-甲氧基 -3-吡啶硼酸（ 40.7 mg, 0.266 mmol )溶于甲苯（ 6 mL )与乙醇（ 2 mL ) 中，向体系中加入四（三苯基膦)钯（5 mg ) 、 2 N 碳酸钠溶液（0.36 mL ) 。在氮气保护下回流反应 16 h, 冷却到室温，过滤，将有机层减压浓缩后溶于 30 mL 二氯甲烷中，依次水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =2: 1 ) , 得到产品 75 mg。

( 11 ) 9-(6-曱氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1- (哌啶 -4-基) -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c] [ 1 ,5]萘啶 -2( 1 酮盐酸盐的制备

将 4-(9-(6-曱氧基吡啶 -3-基）-3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [5,4-c][l,5]萘啶 -1(2//)-基)哌啶 -1-曱酸叔丁酉旨 ( 75 mg, 0.149 mmol ) 溶于二氯甲烷（ 10 mL ) 中，向体系中通氯化氢气体半小时，析出固体，反应物抽滤，滤饼依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，所得固体干燥，得到 50 mg。

分子式： C₂₂H₂₅C1N₆0₂ 分子量： 440.93 质语（M+H ) : 441.1

400 MHz): δ 8.65 (IH, d), 8.52 (IH, d), 8.34 (IH, d), 8.25-8.20 (IH, m), 8.16 (1H， d), 7.05-7.02 (IH, m), 4.97 (IH, m), 4.56 (2H, s), 3.93(3H, d), 3.41(2H, d), 2.98 (3H, s), 2.89-2.67 (4H, m), 2.35(2H, d)

Claims

权利要求书

1. 通式（ I ) 所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体：

X为 0或 S;

A 和 B 分别为 CR⁸， R⁸为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、

, -(CH₂)_nC(O)NR^1()aR^10b、 -(CH₂)_nOC(0)R¹¹、 -(CH₂)_nC(0)(CH₂)_nOR¹¹、 -(CH₂)_nN( ^10a)C(O)R¹¹ , 或任选被 1-3个选自 1¾素原子、羟基、羧基中的取代基取代的烷基、 CL₆烷氧基；

R¹为氢，或任选被 1-5个 R^9a取代的 C_1-6烷基、 C_2-8烯基、 C₂-₈炔基、 C₃-₈环烷基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元杂环基、 7-12 元螺环基、 7-12元桥环基；

R²为氢，或任选被 1 -5个 R^9b取代的 C_1-6烷基、 C₂_₈烯基、 C₂-₈炔基、 C₃_₈环烷基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元杂环基、 7-12 元螺环基、 7-12元桥环基；

R³为氢、羧基，或任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d-₆烷基；

R⁴、 R⁵分别独立地为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d-₆烷基，或 R⁴和 R⁵相互连接形成 C^₈环烷基、 5-6元单杂芳基或 5-6元单杂环基；

R⁶为氢，或任选被 1-3 个选自鹵素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d.₆烷基；

R^9a、 R^9b分别独立地为

( 1 ) 卤素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ、 -(CH₂)_nS(O)_mN ^10aR^10b、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mRⁿ、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b、 -(CH₂)_nOC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nC(0)(CH₂)_nOR¹¹、 -(CH₂)_nN(R^1Ua)C(0)Rⁿ ,

( 2 )任选被 1-3个选自 [¾素原子、羟基、氰基中的取代基取代的 d-₆烷基、 C₂-₈烯基、 C_2-8炔基、 d.₆烷氧基；

( 3 )任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟曱基、 C_1-6 烷基、 C_2-8 烯基、 C₂-₈ 炔基、 C_1-6 烷氧基、 -(CH nNR^R¹⁰¹³、 -(CH₂)_nC(0) ^H 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、 -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mR^u、 -(CH₂)_nOC(0)R^u、

中的取代基取代的 C₃-₈环烷基、6-14元芳基、5-14 元杂芳基、 3-14元杂环基；

R^1Qa、 R^1Gb分别独立地为氢，或任选被 1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、 -(CH₂)_nNR^1QaR^1()b、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰氨基中的取代基取代的 C_1-6烷基、 C₃.₈环烷基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元杂环基；

R¹¹为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b 氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的 d.₆烷基、 Ci-e fe^L基;

m为 0, 1或 2;

n为 0-4。

2. 如权利要求 1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体：其中

R⁸ 为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、 -(CH₂)_nNR^1QaR^1Qb、 -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mRⁿ , 或任选被 1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 d—₆烷基、 d-₆烷氧基；

R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的 C₃_₈环烷基、 6-10元芳基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R²为任选被 1-3个 R^9b取代的 C₃.₈环烷基、 6-10元芳基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶分别独立地为氢，或任选被 1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的 CL₆烷基；

R^9a、 R^9b分别独立地为

( 1 ) 卤素原子、氰基、基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ , -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、 -(CH₂)nS(O)_mNR^10aR^10b、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mRⁿ 、 -(CH₂)_nC(0)NR^1UaR -(CH₂)_nOC(0)R^H -(CH₂)_nC(0)(CH₂)_nORⁿ -(CH₂)_nN(R^10a)C(O)R¹¹ ,

( 2 )任选被 1-3个选自 1¾素原子、羟基、氰基中的取代基取代的烷基、 d-₆烷氧基，

( 3 )任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、 C_1-6 烷基、 C_1-6 烷氧基、 -(CH₂)_nNR^1()aR^1Gb -(CH₂)_nC(0)Rⁿ -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mR¹¹ -(CH₂)_nOC(0)Rⁿ -(CH^IS RW^C C R¹¹中的取代基取代的（3₃_₈环烷基、 6-10元芳基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R^1Qa R^1Qb分别独立地为氢，或任选被 1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、 -(CH₂)_nNR^1QaR^1Qb、氨基磺酰基、氨基曱酰基、磺酰氨基中的取代基取代的 CL₆烷基；

R¹¹为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、 -NR^10aR¹⁰\ 氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的 C_1-6烷基。

3. 如权利要求 2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体：

X为 0;

A和 B分别为 CH;

R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的 6-10元芳基、 5-6元单杂芳基、 9-10 元稠杂芳基、 5-6元单杂环基、 9-10元稠杂环基；

R³ R⁴ R⁵分别为氢；

R⁶为氢或烷基；

R^9a R^9b分别独立地为

( 1 ) 卤素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b -(CH₂)nC(0)Rⁿ , -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ -(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mRⁿ -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b -(CH₂)_nOC(0)Rⁿ -(CH₂)_nC(0)(CH₂)_nOR¹¹ -(CH2)nN(R^10a)C(O)Rⁿ ,

( 2 )任选被 1-3个选自 1¾素原子、羟基、氰基中的取代基取代的

Ci-6坑基、 Ci-6坑氧基, ( 3 )任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟曱基、 d-₆ 烷基、 C_1-6 烷氧基、 -(CH₂)_nNR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、 -(CH₂)nS(O)_mNR^10aR^10b 、 -(CH₂)_nN(R^10a)S(O)_mRⁿ -(CH₂)_nOC(0)R^u , -(CH nlS R C C R¹¹中的取代基取代的 5-10元杂芳基、 5-10元杂环基；

R^10a R^1Qb分别独立地为氢或 d-₆烷基；

R¹¹ 为氢，或任选被 1-3 个选自卤素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^1GaR^1Gb中的取代基取代的 C_1-6烷基；

n为 0-3

4. 如权利要求 3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体：

R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的 6-10元芳基、 5-6元单杂芳基； R²为任选被 1-3个 R^9b取代的 6-10元芳基、 5-6元单杂芳基、 9-10 元稠杂芳基；

R^9a和 R^%分别独立地为

( 1 ) 卤素原子、氰基、羟基、 -(CH₂)_nNR^1QaR^1Qb 、 -(CH₂)_nN(R^10a)C(O)Rⁿ 、 -(CH₂)_nC(0)Rⁿ 、 -(CH₂)_nS(0)_mRⁿ 、 -(CH₂)_nC(O)NR^10aR^10b、 -(CH₂)_nC(0)(CH2)nOR^H ,

( 2 )任选被 1-3个选自素原子、羟基、氰基中的取代基取代的 Ci_-6烷基、 C_1-6烷氧基，

( 3 )任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟曱基、 C_1-6 烷基、 C_1-6 烷氧基、 -(CH₂)_nNR^1()aR^1Qb 、 -(CH₂)nC(0)Rⁿ 、

-(CH₂)_nOC(0)Rⁿ , -(Ο^ηΝ^^ θ)!^¹中的取代基取代的 5-6元单杂芳基、 5-6元单杂环基。

5. 如权利要求 4所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体：

R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； R²为任选被 1-3个 R^9b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲味基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基；

R^9a和 R^9b分别独立地为

( 1 )氰基、羟基、 -NR^10aR^10b、 -N(R^10a)C(O)Rⁿ , -C(0)R^H -S(0)_mRⁿ -C(O)NR^10aR^10b、 -C(0)CH₂ORⁿ , ( 2 )任选被 1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的 CL₆烷基、 C_1-6烷氧基，

( 3 )任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟曱基、 d.₆ 烷基、 C_1-6烷氧基、 -NR^R¹^ -C(0)R^u、 -C(O)NR^10aR¹⁰ -OC(0)Rⁿ, "^(R^ C R¹¹中的取代基取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；

R¹¹为氢，或被 1-3个选自卤素原子、氰基、羟基中的取代基取代的 C ₆烷基；

n为 0。

6. 如权利要求 5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，其中， R¹为任选被 1-3个 R^9a取代的苯基。

7. 如权利要求 1 所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，通式（II ) 所示：

其中， R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 X、 A和 B如权利要求 1 中所定义， R^9a为任选被 1-3个鹵素原子取代的 d_₆烷基。

8. 如权利要求 1 所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体，该化合物选自下列化合物：

19

工：) d 8691Z.0/C101 OAV Z9

lSSlOO/llOlN3/X3d 869 0/£10I O/W 一 SSS謹o g/ludi OsiM

65

lSSlOO/ZTOZN3/X3d 869l .0/ClOZ OAV

lSSlOO/HOlN3/I3d 869 0/ 0Z OAV 震3/3一1d 869/〇02SM

9. 药物组合物，该组合物含有权利要求 1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体以及一种或多种药用载体，优选该组合物进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为

( 1 ) 抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；

( 2 ) 生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；

(3) 抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；

(4) 有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；

(5)抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；

(6) 烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；

(7) 金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；

(8) 拓朴异构酶抑制剂，选自拓朴特肯喜树碱、拓朴替康、依立替康；

(9) 免疫抑制剂类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；

( 10) 嘌呤类似物，选自 6-巯基嘌呤、 6-充鸟嘌呤、 ^琉唑嘌呤；

( 11 ) 抗生素类，选自菌素 D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；

或

( 12) 肾上腺皮质抑制剂氨鲁米特。

10. 权利要求 1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体在制备治疗和 /或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶盾母细胞瘤、胶盾肉瘤、前列腺癌、曱状腺癌、生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。

11. 治疗和 /或预防增殖性疾病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求 1 所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体。