WO2013062248A1

WO2013062248A1 - 임플란트 표면의 생체활성을 증진시키는 유기용매를 이용한 임플란트 및 그 제조방법

Info

Publication number: WO2013062248A1
Application number: PCT/KR2012/008015
Authority: WO
Inventors: 최다미; 정용일; 김수경; 배수영; 강은정; 송주동; 엄태관; 최규옥
Original assignee: 오스템임플란트 주식회사
Priority date: 2011-10-25
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2013-05-02
Also published as: KR20130044918A; KR101306803B1

Abstract

본 발명은 임플란트 표면의 생체활성을 증진시키는 유기용매를 이용한 임플란트 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 구체예에 따른 유기용매에 침지되어 제조된 치과용 임플란트는 치과용 임플란트의 혈핵 단백질 부착능과 혈액 친화성을 향상시켜 효과적인 골유착이 가능하다.

Description

【명세서】

【발명의 명칭】

임플란트 표면의 생체활성을 증진시키는 유기용매를 이용한 임플란트 및 그 제조방법

【기술분야】

<ι> 본 발명은 임플란트 표면의 친수성을 보존하고 오염을 방지할 수 있으며， 임 플란트 표면의 생체활성을 증진시켜 임플란트의 유효성을 증대시킬 수 있는 유기용 매를 이용한 임플란트 및 그 제조방법에 관한 것이다.

【배경기술】

<2> 치과용 임플란트 (이하， '임플란트'라 간략히 칭함)는 결손된 치아를 영구적 으로 대체할 수 있는 인공 치아이므로 기능적으로 실제 치아의 역할을 대행할 수 있어야 한다. 뿐만 아니라 저작 (Ϊ且嚼) 중에 치아에 가해지는 하중을 적절히 분산할 수 있어 장시간 사용이 가능하도록 제작되어야 하며， 미용상으로도 실제 치아와 큰 차이가 없는 형태와 색감을 가지도록 만들어질 것이 요구된다.

<3> 임플란트는 구강 내 생체조직， 즉 치조골 안으로 이식되어 고정되는데， 생체 내에 이식된 후 시간이 지나면 체내의 조직액이나 체액에 의해 또는 생체조직과의 접촉과 마찰로 인해 금속 임풀란트의 금속 이온이 용출되어 임플란트를 부식시키게 된다. 또한 금속 임플란트로부터 용출된 금속이온은 생체내의 대식세포를 손상시 키거나 생체 내의 세포에 침입하여 염증성 세포 또는 거대 세포를 발생시키는 원인 이 되기도 하므로 , 임플란트는 생체적합성이 우수하여야 한다.

<4> 이러한 임플란트 소재는 다양한 금속 및 합금으로 개발이 시도되었으나, 인 간의 생체조직에 대한 높은 생체친화성, 높은 기계적 강도 및 생체 불활성을 장점 으로 갖는 티타늄 금속이나 그 합금을 이용하는 것이 대세를 이루고 있다.

<5> 한편 임플란트가 생체 내에서 안정적으로 골유착이 될 수 있도록 임플란트의 표면 거칠기를 증가시켜 생체조직과 접촉하는 표면적을 넓히는 방법이 사용되고 있 다. 임플란트의 표면적을 증가시키는 대표적인 처리법인 입자분사 후 산처리법

(Sandblasting with large grit and Acid etching, SA 법)은 임플란트의 표면에 A1₂0₃ 입자를 분사 (blasting)하고, 이후 강산 (¾S0₄/HC1 )을 처리하는 방법으로서 크 레이터 (crater)와 마이크로ᅳ피트 (micro-pit)를 생성시키는 방법이다. 이는 기존의 흡수성 분사 매질법 (resorbable blasting media, RBM 법)에 비하여 표면적이 40% 이상 증가하는 효과를 보였으며， 이에 따라 입자분사 후 산처리법에 의해 제조된 임플란트는 임플란트 시술 후 평균 치유 기간을 12주에서 6~8주로 단축할 수 있 다.

<6> 그러나 SA 법에 의해 표면 처리된 친수성 티타늄 표면은 공기 중 탄소 오염 원의 비가역적 흡착에 의해 빠르게 소수화되는 단점을 가진다. 소수화된 표면은 골세포의 임플란트 표면으로의 유입을 방해하여 임플란트 시술 초기부터 골과 임플 란트 사이의 접촉률을 감소시키기 때문에, 초기 임플란트 시술 실패에 대한 잠재적 인 이유가 된다.

<?> 따라서 SA 법으로 제조된 티타늄 임플란트 표면이 대기 중에서 소수화되는 것을 방지하여 친수성을 유지시키기 위한 대웅책이 마련되었는데， 그 중 대표적인 것이 물이나 불활성 기체가 층진된 용기 안에 티타늄 임플란트를 넣고 포장함으로 써 공기와의 접촉을 차단하는 것이다.

<8> 위와 같은 포장 방법도 티타늄 임플란트 표면의 친수성 유지라는 측면에서는 효과적이기는 하지만, 근래의 임플란트의 개발 방향에서 볼 때는 사용상 제약이 따 를 수 있다. 즉, 근래의 임플란트 개발의 커다란 줄기는 임플란트 표면에 골융합

(osseointegration)을 촉진할 수 있는 화학물질이나 펩타이드 또는 단백질 등을 코 팅함으로써 임플란트 시술 기간을 단축하는 것에 있는데, 이러한 물질이 코팅된 임 플란트를 물이나 불활성 기체로 감쌌올 때 코팅층에 어떤 영향을 미칠 것인지 검증 되어 있지 않다.

<9> 따라서， 안전성이 입증된 물질을 임플란트 및 제조방법에 적용하여， 종래의 불활성 환경 조성을 위한 포장방법과 달리 임플란트 표면의 소수화를 방지하고 친 수성 표면 특성을 유지하면서도 임플란트 표면의 혈액 친화성을 향상시켜 임플란트 의 초기 골유착능을 향상시킬 수 있는 신규한 임플란트 및 제조방법의 개발이 필요 한 실정이다.

【발명의 상세한 설명】

【기술적 과제】

<10> 본 발명은 표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트가 치조골에 식립되 기 전에 공기와 접촉하여 표면이 재오염되고 소수성으로 변하는 것을 방지하면서 임플란트 표면의 생체활성을 증신시키고 임플란트 초기 골유착능을 향상시킬 수 있 는 임플란트 및 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

【기술적 해결방법】

<11> 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명은 표면의 유기 오염원이 제거된 치과 용 임플란트로서, 기밀 밀봉 가능한 보관용기에 채워진 유기용매 내에 적어도 일부 분이 침지되는 치과용 임플란트를 제공한다. <i2> 상기 보관용기에 채워지는 최종 유기용매는 무수 글리세를 (glycerol)을 포함 할 수 있으며, 상기 치과용 임플란트 표면의 친수성 유지를 위하여 상기 유기용매 에 유기화학적 완충제 (organic chemical buffering agent)를 추가로 첨가할 수도 있다. 이때, 상기 유기화학적 완층제는 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온이나 무 기 또는 유기염 물질을 포함할 수 있으며， 바람직하게는 술폰산기를 갖는 유기 양 쪽성 이온으로 형성됨을 특징으로 한다.

<13> 여기서 상기 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온 물질은 초친수성 작용기를 가지는 물질로서， ACES(2- (카바모일메틸아미노)에탄술폰산)， BES(N,N-비스 [2-히드 록실 -2-아미노에탄술폰산), CHES ((시클로핵실아미노)에탄술폰산)， HEPES(4-(2-히드 록시에틸) -1-피페라진술폰산)， M0PS(3-(N-모르폴리노)프로판 술폰산)， PIPES (1,4- 피페라진디에탄술폰산) 및 TES K트리스 (히드록시메틸)메틸— 2-아미노에탄술폰산)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 될 수 있다.

<14> 또한， 상기 치과용 임플란트를 치조골에 식립하기 전에 상기 임플란트 표면 에 존재하는 유기용매를 세척용기 내에 채워진 세척액으로 세척할 수 있으며 , 바람 직하게는 상기 치과용 임플란트에 상기 보관용 용기와 상기 세척용 용기의 내부에 삽입 고정하거나 분리하는 역할을 하는 임플란트 거치대가 결합되고， 상기 보관용 용기로부터 분리된 상기 치과용 임플란트와 거치대를 상기 세척용 용기 내부에 삽 입 고정하고 흔들어 줌으로써 상기 임플란트 표면에 존재하는 유기용매를 세척할 수 있다.

<15> 한편 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명은 표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트를 준비하는 단계， 및 상기 표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트의 적어도 일부분을 공기와의 접촉을 차단할 수 있는 유기용매가 담겨진 용기 안에 침지하는 단계를 포함하는 치과용 임플란트의 제조방법을 제공한다.

<16> 이때， 상기 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트를 상기 유기용매에 단 회 침지할 수 있으며， 바람직하게는 상기 유기용매가 상기 치과용 임플란트의 표면과 완전히 밀착할 수 있도록 상기 치과용 임플란트를 저농도의 유기용매에서 고농도의 유기용매로 단계적으로 각 침지 단계마다 1시간 이상 침지할 수 있다.

<17> 상기 단계적 침지 단계는 다양하게 실시될 수 있으며， 바람직하게는 상기 단 계적 침지의 마지막 단계는 100% 유기용매에 침지하는 것일 수 있다. 또한, 일 구 체예로서 상기 단계적 침지는 30-6 。의 유기용매에 침지하는 1차 침지단계， 60~90% 의 유기용매에 침지하는 2차 침지단계, 및 100% 유기용매에 침지하는 3차 침지단계 로 이루어질 수 있다. 【유리한 효과】

<18> 본 발명에 따른 임풀란트 및 제조방법에 의하면, 표면의 유기 오염원이 제거 된 치과용 임플란트가 치조골에 식립되기 전에 공기와 접촉하여 표면이 재오염되고 소수성으로 변하는 것을 방지하면서 임플란트 초기 골유착능을 향상시킬 수 있다.

<19> 또한 임플란트가 유기용매에 침지되어 제조되므로， 임플란트 식립시 임플란 트 표면에 유기용매가 잔류하게 되며 상기 임플란트 표면에 잔류한 유기용매에 의 해 임플란트의 생체활성 및 유효성이 증대되는 효과를 갖는다. 이에 따라 임플란트 시술의 성공률을 향상시키면서 시술기간을 단축하는 효과를 얻올 수 있다.

【도면의 간단한 설명】

<20> 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트 보관용기의 분해도 및 단면 도이다.

<21> 도 3 은 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트를 제조하기 위한 유기용매로 서 글리세를의 유효성을 평가하기 위한 세포 실험 결과이다. (SA ： 산처리 가공， SAa ： 탄소 오염원이 제거된 SA, SAa-GC: SA a에 글리세를을 첨가)

<22> 도 4 는 본 발명의 일 실시예에 따라 글리세를에 침지한 임플란트를 미내돼 지 하악에 식립하여 그 유효성을 평가한 결과이다. (SA ： 산처리 가공, SAa ： 탄 소 오염원이 제거된 SA, SAa-GC ： SAa에 글리세를을 첨가)

<23> 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 임풀란트의 혈액 친화성 시험 결과를 보 여주는 사진 결과이다. (SA ： 산처리 가공, SAa ： 탄소 오염원이 제거된 SA, SAa +GC ： SAa에 무수 글리세를을 단회 침지， SAa+GC' ： SAa에 저농도에서 고농도의 글리세를을 단계적 침지， SAa+GC7H ： SAa에 글리세롤 단계적 침지 시 HEPES 첨 가)

<24> 도 ₆， ₇은 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 혈액 단백질 부착능 시험 결과를 보여주는 그래프 및 사진 결과이다. (SA ： 산처리 가공， SAa ： 탄소 오염원 이 제거된 SA, SAa+GC ： SA a에 무수 글리세를을 단회 침지， SAa+GC' ： SA a에 저농도에서 고농도의 글리세를을 단계적 침지, SAa+GC7H ： SAa에 글리세를 단 계적 침지 시 HEPES 첨가)

<25> 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트의 세포독성 실험을 나타낸 그 래프 및 사진 결과이다. (PBS ； positive control , DMS0 ； negative control , SA ： 산처리 가공， SAa ： 탄소 오염원이 '제거된 SA, SAa+GC ： SA a에 무수 글리세를을 단회 침지， SAa+GC' ： SAa에 저농도에서 고농도의 글리세를을 단계적 침지， SA Q+GC7H ： SAa에 글리세를 단계적 침지 시 HEPES 첨가) - <26> 도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 임플란트를 미니돼지 하악에 식립하여 골유착 기간을 거친 후의 풀림 토크 (removal torque)를 평가한 동물유효성 평가 결 과이다. (SA ： 산처리 가공, SAa ： 탄소 오염원이 제거된 SA, SAa+GC ： SAa에 무수 글리세롤을 단회 침지， SAa+GC' ： SAa에 저농도에서 고농도의 글리세를을 단계적 침지， SAa+GC7H ： SAa에 글리세를 단계적 침지 시 HEPES 첨가)

<27> <도면의 간단한 설명〉

<28> 10： 본체 20: 임플란트

<29> 21： 픽스쳐 22： 어버트먼트

<30> 110： 외통 111: 돌기

<31> 120: 내통 121: 절개면

<32> 122： 착탈홈 130： 뚜껑

<33> 131： 홈

【발명의 실시를 위한 최선의 형태】

<34> 본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명은 표면의 유기 오염원이 제 거된 치과용 임플란트로서， 기밀 밀봉 가능한 보관용기에 채워진 유기용매 내에 적 어도 일부분이 침지되는 치과용 임플란트를 제공한다.

<35> 또한 본 발명은 표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트를 준비하는 단계， 및 상기 표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트의 적어도 일부분을 공기와의 접촉을 차단할 수 있는 유기용매가 담겨진 용기 안에 침지하는 단계를 포 함하는 치과용 임플란트의 제조방법을 제공한다.

<36> 상기 임플란트 및 임플란트의 제조방법은 임플란트 표면의 오염 방지와 친수 성 보존이 가능하며, 임플란트 식립시 유기용매가 임플란트 표면에 잔류하도록 하 여 임플란트의 생체 활성 및 유효성을 증대시킬 수 있다.

<37> 이하 첨부된 도면올 참조하면서 상기 본 발명의 일 양상에 따른 치과용 임플 란트 및 임플란트의 제조방법을 상세하게 설명하면 다음과 같다.

<38> 먼저， 본 명세서에서 용어, "임플란트 (implant)' '는 상실된 인체 조직을 회복 시켜 주는 대치물을 의미하는 것으로， 치과용 임플란트는 일반적으로 상실된 치아 . 의 치근을 대신할 수 있도록 자연 치근이 빠져나간 치조골에 픽스쳐 (fixture)를 매 식하여 유착시킨 후， 그 상부에 인공 치아를 고정시켜 치아의 원래 기능을 회복하 도록 하는 대치물을 의미한다.

<39> 특히, 본 명세서에서 치과용 임플란트의 표면은 치조골과 유착할 수 있는 픽 스쳐의 표면을 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 구체적으로는 본 발명의 치과용 임플란트는 티타늄 또는 알루미늄, 탄탈륨, 니오븀, 바나듐， 지르코늄, 플래티늄, 마그네슴， 나트륨 증 하나 이상 및 티타늄을 포함하는 티타늄 합금으로 이루어진 것일 수 있다.

<40> 임플란트 표면의 성질은 임플란트 표면에 신생골 조직이 융합되는 골유착 과 정에서의 중요한 인자이다. 경질 조직 내에서의 임플란트의 안정성은 임플란트 표 면 및 주변 조직의 경계에서의 상호 작용과 임풀란트의 형태에 의해 결정된다. 예 를 들면， 임플란트 표면에 변화를 주어 , 경질 조직에 대한 임플란트의 정착성과 또 한 임플란트 흔화성을 향상시키고 임풀란트의 골유착 (osseointegration)을 강화하 여 치유 과정을 가속화시킬 수 있다.

<41> 이러한 임플란트의 골유착은 임폴란트 표면의 가공에 의해 개선될 수 있으 며, 이는 임플란트의 표면에 거칠기를 생성하는 방법에 의할 수 있다. 상기 거칠기 는 일반적으로 마이크로 단위로 형성될 수 있으며， 예를 들어 0.1~50 의 범위 또 는 1~30 의 범위로 임플란트의 표면에 형성될 수 있다.

<42> 이러한 마이크로 단위의 거칠기는 예를 들어, 입자분사법 (grit blasting), 흡수성 분사 매질법 (resorbable blasting media), 산 에칭법 (acid etching), 알칼 리 에칭법 (alkali etching), 티타늄 플라스마 스프레이법 (titanium plasma spray) , 입자분사 후 산처리법 (sandblasting with large grit and acid etching), 양극산화 법 (anodizing), 레이저 표면가공법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 형성될 수 있다.

<43> 이와 같이 마이크로 단위의 거칠기를 갖도록 조면화된 임플란트의 표면은 그 표면적이 증가하여 임플란트의 골유착을 향상시킨다는 장점이 있지만， 임플란트의 시술 전까지 보관하는 동안에 표면적이 넓은 만큼 공기 중의 여러 오염원으로 인한 오염 발생도 증가할 수 있다는 단점이 있다.

<44> 특히， 이산화탄소， 유기 탄소와 같은， 공기 중에 존재하는 탄소 오염원은 상 기 임플란트의 표면에 비가역적으로 흡착되어 임플란트 표면을 소수화

(hydrophobic)시킬 수 있다. 임플란트의 표면이 상기 오염원으로 인해 오염되어 소 수화되면， 생체 내에 이식되었을 때 혈액 내에 존재하는 여러 단백질이 임플란트 표면에 부착되지 못하므로 생체 적합성이 감소하여 골유착에 문제가 발생할 수 있 으며， 오염원으로 인한 염증 반응이 유발될 수도 있다.

<45> 따라서 임플란트 표면의 유기 오염원을 제거할 필요가 있는데， 유기 오염원 의 제거 방법으로는, 예를 들어， 마이크로 단위의 거칠기가 형성된 임플란트의 표 면에 자외선을 조사하는 방법， 플라즈마를 이용하는 방법， 에칭 방법 등이 있으며， 이 중에서도 가장 바람직하게는 자외선을 조사하는 방법을 사용할 수 있다.

<46> 본 발명은 자외선 조사 등의 방법에 의해 오염원이 완전히 제거된 임플란트 의 표면이 다시 공기 중에 존재하는 탄소 오염원에 의하여 재오염되는 것을 방지하 기 위하여 상기 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트를 공기와의 접촉을 차단할 수 있는 유기용매에 단 회 또는 단계적 침지한다.

<47> 이때, 상기 유기용매가 상기 임플란트의 표면과 밀착하여 공기와의 접촉을 완벽하게 차단할 수 있도록， 상기 임플란트를 저농도의 유기용매에서 고농도의 유 기용매로 단계적으로 침지하는 것이 바람직하다 .

<48> 상기 단계적 침지단계는 저농도에서 고농도로 점차 농도를 증가시키다 최종 적으로 순수한 100% 유기용매에 저장되는 것을 특징으로 하며， 증가하는 정도는 유 기용매의 종류에 따라 다양하게 실시할 수 있으나 바람직하게는 30~60%의 유기용매 에 침지하는 1차 침지단계， 60~90%의 유기용매에 침지하는 2차 침지단계 및 100% 유기용매에 침지하는 3차 침지단계로 이루어질 수 있다.

<49> 상기와 같이 임플란트를 유기용매 내에 침지하여 제조하게 되면, 임플란트를 식립하기 위하여 유기용매로부터 임플란트를 꺼낼 때 임플란트 표면에 유기용매가 잔류하게 되며， 상기 표면에 잔류한 유기용매에 의하여 임플란트의 생체활성이 향 상되게 된다.

<50> 즉 유기용매를 통하여 임플란트 표면과 외부 오염원과의 접촉을 방지하는 것 뿐만 아니라, 임플란트가 이식되었을 때 임플란트 표면과 혈액과의 친화성을 향상 시킬 수 있고， 이에 따라 혈액을 통하여 제공되는 여러 혈액 단백질 (예를 들면， 골 유착을 유도하는 신호 단백질 등)과의 친화성이 향상되므로， 이는 결국 임플란트의 초기 골유착성을 향상시키는 결과로 이어진다.

<51> 나아가, 본 발명의 유기용매를 이용한 제조방법은 임플란트 표면에 골융합

(osseointegration)을 촉진할 수 있는 화학물질， 펩타이드 또는 단백질 등이 코팅 되어 있는 경우， 이들의 효능을 유지할 수 있는 환경을 만들어줄 수 있다.

<52> 상기 유기용매는 수분을 함유하지 않은 고분자 물질이 사용될 수 있으나, 바 람직하게는 무수 글리세롤 (glycerol)이 사용될 수 있다. 최종적으로 보관용기에 담기는 글리세를은 물을 포함하지 않는 용액으로서 친수성을 유지시켜주는 효과와 함께 초기 골유착을 증가시키는 효과가 있기 때문에 임플란트 식립 시 표면에 글리 세를이 잔류하고 있는 경우라도 임플란트의 초기 골유착성을 향상시키는데 기여할 수 있다.

<53> 한편， 상기 임플란트 표면의 친수성 유지 효과를 더욱 높이기 위하여 상기 유기용메에 유기화학적 완층제 (organic chemical buffering agent)를 추가로 첨가 할 수도 있다. 상기 완층제는 임플란트를 유기 용매에 바로 침지하였을 때 발생 할 수 있는 급격한 상변이에 따른 임플란트 표면의 변화나 손상을 최소화하는 역할 을 한다.

<54> 상기 완충제는 완층역할을 하는 다양한 물질이 사용될 수 있으나 바람직하게 는 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온이나 무기 또는 유기염 물질을 포함할 수 있 으며， 더욱 바람직하게는 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온을사용할 수 있다.

<55> 여기서 상기 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온 물질은 초친수성 작용기를 가지는 물질로서， ACES(2- (카바모일메틸아미노)에탄술폰산)， BES(N,N—비스 [2-히드 록실 -2-아미노에탄술폰산)， CHES ((시클로핵실아미노)에탄술폰산)， HEPES(4-(2-히드 록시에틸 )-1ᅳ피페라진술폰산)， M0PS(3-(N-모르폴리노)프로판 술폰산), PIPES (1,4- 피페라진디에탄술폰산) 및 TES(N-트리스 (히드록시메틸)메틸 -2-아미노에탄술폰산)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 될 수 있으며， 바람직하게는 HEPES(4-(2-hydroxyethyl )-l-piperazineethanesulfonic acid)를 사용할 수 있다._.

<56> 한편 상기 임풀란트가 침지되는 보관용기는 유기 용매가 채워진 다양한 형 태를 가질 수 있으며， 도 1， 2에 도시된 본 발명의 일 실시예와 같이, 본체 (10)가 뚜껑 (130)에 대해 동심을 이루며 각각 밀봉 결합되는 내통 (120) 및 상기 내통 (120) 올 감싸는 외통 (110)의 2중 구조로 이루어지는 것도 가능하다.

<57> 이때， 상기 내통 (120)의 적어도 일부분에 절개면 (121)를 만들어 내통 (120)과 외통 (110)이 함께 유기 용매가 채워지는 공간을 형성하도톡 하고， 상기 절개면

(121) 상의 일부분에 일단이 개구되어 임플란트 (20)가 삽입 고정될 수 있는 착탈홈

(122)을 형성함으로써 임플란트 (20)를 손쉽게 착탈할 수 있는 거치대를 구성할 수 있다.

<58> 또한， 상기 내통 (120)과 외통 (110)을 상기 뚜껑 (130)에 나사결합 대신 돌기

(111)ᅳ홈 (131) 결합 방식을 사용하여 고정함으로써, 상기 본체 (10) 내부에 채워진 유기 용매가 외부로 누출되지 않도록 기밀 밀봉할 수 있다.

<59> 상기 보관용기 내의 유기용매에 침지된 치과용 임플란트는 치조골에 식립되 기 직전에 상기 유기용매로부터 분리되며， 식립 직전에 임플란트 표면에 존재하는 유기용매 일부를 세척액으로 세척할 수도 있다. 이와 같이 식립자가 식립 직전에 임플란트를 세척하여 바로 사용하면 임플란트 표면이 오염되는 것을 최대한방지할 수 있으며， 임플란트 표면에 적당량의 유기용매만 잔류하도록 하여 임플란트의 생 체활성 및 유효성을 최대화할 수 있다. <60> 이하 하나 이상의 구체예가 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러 나， 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<61>

<62> [실시예 1] 표면 처리 및 글리세를에 침지한 임플란트의 제조

<63> 티타늄 성분의 임플란트 표면은 일반적으로 자동 선반을 이용한 기계 가공에 의해 제작되며, 이때 표면의 평균 거칠기는 약 0. ffll 정도이다. 상기 임플란트 표 면에 입자분사 후 산처리법을 이용하여 임플란트 표면의 평균 거칠기를 약 20iffll 정 도로 조절하였다 (SA). 또한 일정기간 동안 노화된 임플란트에 대해 임플란트 표면 의 탄소오염원을 제거하였다 (SAa).

<64> 아울러 상기 탄소 오염원이 제거된 임플란트 (SAa)에 글리세를 (glycerol)을 첨가한 임플란트 (SAa-G)를 준비하였다.

<65> 또한 상기 탄소 오염원이 제거된 임폴란트 (SAa)를 무수 글리세를에 침지하 여， 100% 무수 글리세를에 단회 침지한 임플란트 (SAa+GC), 30%, 60%, 100%의 무수 글리세를에 각각 1~4시간 동안 단계적으로 침지한 임플란트 (SAa+GC'), 및 HEPES를 첨가하여 단계적으로 침지한 임플란트 (SAa+GC 7H)를 각각 준비하였다.

<66>

<67> [실시예 2] 글리세를 첨가에 대한 세포 부착 실험

<68> 도 3은 상기 실시예 1에서 제작한 산처리 가공만 된 임폴란트 (SA), 탄소 오 염원이 제거된 임플란트 (SAa), 탄소 오염원이 제거된 임플란트 (SAa) 글리세롤을 처리하여 세포 실험을 진행하였다. 도면에서 볼 수 있듯이 완층제를 처리한 실험군 이 산처리된 임플란트 또는 탄소 오염원이 제거된 임플란트 (SAa) 대비 초기 세포 부착능이 증가함을 확인할 수 있었다. 특히 이들 중 글리세를을 처리한 실험군 (SA a— GC)은 임플란트 표면의 탄소 오염원을 완전히 제거한 실험군과 완층용액을 처리 한 실험군보다 약 50% 증가된 초기 세포 부착력을 나타내었다. 따라서 유기용매로 서 글리세롤은 물질 자체의 첨가만으로 세포의 초기 부착능을 증대시키는 물질임을 확인할 수 있었다.

<69>

<70> [실시예 3] 글리세를에 대한 동물유효성평가 실험

<71> 글리세를 자체에 대한 물질 유효성을 평가하기 위하여 산처리 가공 후 표면 이 노화된 임플란트 (SA), 탄소 오염원이 제거된 임플란트 (SAa), 탄소 오염원이 제 거된 임플란트를 식립 시 글리세를을 직접 첨가 (SAa-GC)하여 미니돼지 하악에서 유효성 평가를 실시하였다. 미니돼지의 치조골에 임플란트를 식립한 후 16일의 골 유착 기간을 거친 후 임플란트를 제거시 풀림토크를 측정하였다. 도면 4에서 볼 수 있듯이， 임플란트에 대한 가속노화가 진행될수록 산처리 가공 (SA)과 탄소 오염원이 제거된 임플란트 (SAa)보다, 임플란트 식립 시 글리세를을 직접 첨가한 실험군 (SA a-GC)에서 풀림 토크가 더 높게 관찰되었으며， 이는 글리세를 물질 자체의 첨가만 으로도 임플란트의 식립 시 골유착을 촉진키는 결과를 보여주는 사례이다.

<72>

<73> [실시예 4] 임플란트의 혈액 단백질 부착능 및 혈액 친화성 실험

<74> 상기 실시예 1에서 제작한산처리 가공한 임플란트 (SA), 탄소 오염원이 제거 된 임플란트 (SAa), 탄소 오염원이 제거된 임플란트를 무수 글리세를에 단회 침지 한 임플란트 (SAa+GC), 탄소 오염원이 제거된 임플란트를 글리세를에 단계적 침지 한 임플란트 (SAa+GC'), 상기 단계적 침지 과정에서 유기화학적 완충제로서 HEPES 를 첨가한 임플란트 (SAci+GC'/H) 각각을 가속 노화시킨 후， 혈액 단백질 (알부민, 글로불린, 피브리노겐)이 포함된 용액에 침지시켜 임플란트 표면에 부착되는 혈액 단백질의 정도를 관찰하였다.

<75> 도 5에서 보는 바와 같이， 장시간 노화에도 불구하고, 탄소 오염원이 제거된 임플란트 (SAa)보다 본 발명에 따라 글리세를에 침지된 임플란트의 혈액 단백질의 부착능이 훨씬 높게 유지됨을 확인할 수 있었다.

<76> 또한， 4주 동안 가속노화 조건 (55^°C)에서 방치한 상기 각각의 임플란트를 혈 액에 침수시켜 혈액 친화성을 관찰하였다. 도 6， 7에서 보는 바와 같이 혈액 단백 질 부착능 실험 결과와 마찬가지로 무수 글리세롤에 단회 침지한 임폴란트 (SAa +GC), 글리세를 (glycerol)에 단계적 침지한 임플란트 (SA a +GC' )， HEPES를 첨가한 임폴란트 (SAa+GC7H)는 혈액이 임플란트의 픽스쳐 상부까지 타고 올라와 있어， 임 플란트 표면이 노화된 임풀란트 (SA또는 SAa)에 비하여 혈액 친화성이 높음을 육 안으로 확인할 수 있었다.

<77>

<78> [실시예 5] 임풀란트의 세포독성실험

<79> 상기 실시예 1에서 제작한 산처리 가공한 임플란트 (SA), 탄소 오염원이 제거 된 임플란트 (SAa), 탄소 오염원이 제거된 임플란트를 무수 글리세를에 단회 침지 한 임플란트 (SAa+GC), 탄소 오염원이 제거된 임플란트를 글리세롤에 단계적 침지 한 임플란트 (SAa+GC¹), 상기 단계적 침지 과정에서 유기화학적 완충제로서 HEPES 를 첨가한 임플란트 (SAa+GC 7H) 각각에 대한 세포독성 (cytotoxicity)실험을 시행 하였다.

<80> 양성대조군과 음성대조군으로 각각 PBS와 DMS0를 사용하였으며 , 도 8에서 볼 수 있듯이， 실험결과 모든 임플란트 실험군에서 세포독성을 발견할 수 없었다. 이 를 통해 본 발명에서 처리한 유기용매로서 글리세를과 완충제로서 HEPES는 임플란 트에 적용할 수 있는 안전한 물질임을 알 수 있었다.

<81>

<82> [실시예 6] 임플란트의 풀림 토크 비교 실험

<83> 상기 실시예 1에서 제작한 산처리 가공한 임플란트 (SA), 탄소 오염원이 제거 된 임플란트 (SAa), 탄소 오염원이 제거된 임플란트를 무수 글리세를에 단회 침지 한 임플란트 (SAa+GC), 탄소 오염원이 제거된 임플란트를 글리세를에 단계적 침지 한 임플란트 (SAa+GC'), 상기 단계적 침지 과정에서 유기화학적 완층제로서 HEPES 를 첨가한 임플란트 (SAa+GC'/H) 각각을 가속 노화 과정을 거친 후 미니돼지의 치 조골에 식립하였다.

<84> 도 9는 임플란트 식립 후 16일의 골유착 기간올 거친 임폴란트를 제거할 때 측정된 풀림 토크를 그래프로 도시한 것인데， 풀림 토크가 높을수록 임플란트의 골 유착이 양호하게 진행되었음을 의미한다. 도면에서 볼 수 있듯이， 노화가 진행될 수록 산처리 가공 (SA)과 탄소오염원이 제거된 임플란트 (SAa)보다 본원 발명에 따 라 글리세를에 침지된 임플란트의 풀림 토크가 더 높은 것을 알 수 있다.

<85> 따라서 글리세를 용액 내 임플란트의 침지 및 임플란트 표면에 잔류하는 글 리세를 및 완충제는 임플란트의 혈액 단백질 부착능과 혈액 친화성을 상당히 장시 간 동안 효과적으로 유지시킬 뿐만 아니라， 골유착의 저해 요소로도 작용하지 않음 을 확인할 수 있다.

<86> 본 발명은 상술한 특정의 실시예 및 설명에 한정되지 아니하며， 청구범위에 서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식올 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능하며， 그와 같은 변 형은 본 발명의 보호 범위 내에 있게 된다.

Claims

【청구의 범위】

【청구항 1】

표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트로서, 기밀 밀봉 가능한 보관 용기에 채워진 유기용매 내에 적어도 일부분이 침지되는 치과용 임플란트.

【청구항 2]

제 1항에 있어서，

상기 유기용매가무수 글리세를 (glycerol)인 치과용 임플란트.

【청구항 3】

제 1항에 있어서，

상기 유기용매에 유기화학적 완충제 (organic chemical buffering agent)가 첨가되는 치과용 임폴란트.

【청구항 4]

제 3항에 있어서，

상기 유기화학적 완층제 (organic chemical buffering agent)가 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온이나 무기 또는 유기염 물질을 포함하는 치과용 임플란트.

【청구항 5]

제 4항에 있어서，

상기 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온은 초친수성 작용기를 가지는 물질로 서， ACES(2ᅳ (카바모일메틸아미노)에탄술폰산), BES(N,Nᅳ비스 [2-히드록실 -2-아미노 에탄술폰산)， CHES ((시클로핵실아미노)에탄술폰산)， HEPES(4-(2-히드록시에틸 )ᅳ1ᅳ피 페라진술폰산)， M0PS(3-(N-모르폴리노)프로판 술폰산), PIPES(1,4-피페라진디에탄술 폰산) 및 TES(N-트리스 (히드록시메틸)메틸 -2-아미노에탄술폰산)로 이루어지는 군으 로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 치과용 임플란트.

【청구항 6]

제 1항에 있어서，

치조골에 식립하기 전에 상기 임폴란트 표면에 존재하는 유기용매가 세척용 기 내에 채워진 세척액으로 세척되는 치과용 임플란트.

【청구항 7】

제 6항에 있어서，

상기 치과용 임플란트에 상기 보관용 용기와 상기 세척용 용기의 내부에 삽 입 고정하거나 분리하는 역할을 하는 임플란트 거치대가 결합되고，

상기 보관용 용기로부터 분리된 상기 치과용 임플란트와 거치대를 상기 세척 용 용기 내부에 삽입 고정하고 흔들어 줌으로써 상기 임플란트 표면에 존재하는 유 기용매가세척되는 치과용 임플란트.

【청구항 8】

표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트를 준비하는 단계; 및 상기 표면의 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트의 적어도 일부분을 공기 와의 접촉을 차단할 수 있는 유기용매가 담겨진 용기 안에 침지하는 단계;

를 포함하는 치과용 임플란트의 제조방법.

【청구항 9]

제 8항에 있어서，

상기 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트를 상기 유기용매에 단 회 침지 하는 치과용 임플란트의 제조방법.

【청구항 10]

게 8항에 있어서，

상기 유기 오염원이 제거된 치과용 임플란트를 저농도의 유기용매에서 고농 도의 유기용매로 단계적으로 침지하며， 상기 각 침지 단계마다 1시간 이상 침지하 는 치과용 임플란트의 제조방법 .

【청구항 11】

제 10항에 있어서，

상기 단계적 침지의 마지막은 100% 유기용매에 침지하는 것인 치과용 임플란 트의 제조방법.

【청구항 12】

제 10항에 있어서， 상기 단계적 침지가

30~60%의 유기용매에 침지하는 1차 침지단계 ;

60~90¾의 유기용매에 침지하는 2차 침지단계 ; 및

100%유기용매에 침지하는 3차 침지단계 ;

를 포함하는 치과용 ¾플란트의 제조방법.

【청구항 13】

제 8항에 있어서,

상기 유기용매가 무수 글리세롤 (glycerol)인 치과용 임플란트의 제조방법.

【청구항 14]

제 8항에 있어서，

상기 유기용매에 유기화학적 완층제 (organic chemical buffering agent)가 첨가되는 치과용 임플란트의 제조방법 .

【청구항 15】

제 14항에 있어서，

상기 유기화학적 완충제 (organic chemical buffering agent )가 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온이나 무기 또는 유기 염 물질을 포함하는 치과용 임플란트의 제조방법 .

【청구항 16】

제 15항에 있어서 ,

상기 술폰산기를 갖는 유기 양쪽성 이온은 초친수성 작용기를 가지는 물질로 서， ACES(2- (카바모일메틸아미노)에탄술폰산)， BES(N,N—비스 [2-히드록실 -2-아미노 에탄술폰산)， CHES ( (시클로핵실아미노)에탄술폰산) , HEPES(4-(2-히드록시에틸 )-1-피 페라진술폰산) , M0PS(3-(N-모르폴리노)프로판 술폰산)， PIPES(1,4-피페라진디에탄술 폰산) 및 TES(N-트리스 (히드록시메틸 )메틸 -2-아미노에탄술폰산)로 이루어지는 군으 로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 치과용 임플란트의 제조방법 .