WO2013047719A1 - 2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩 - Google Patents

2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩 Download PDF

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pyrimidin
amine
methoxy
compound
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PCT/JP2012/075014
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Inventor
淳司 佐藤
笠原　千義
亨 浅野
真二 伊藤
規夫 関
若山　竜太郎
加藤　靖子
西村　浩司
久 赤松
祐輔 田口
朋則 山口
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
湧永製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
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    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to 2- (pyridin-2-yl) pyrimidine-4 useful as an active ingredient in pharmaceutical compositions, for example, pharmaceutical compositions for the treatment of diseases involving RANKL / RANK signals such as osteoporosis, osteopenia and rheumatoid arthritis.
  • pharmaceutical compositions for the treatment of diseases involving RANKL / RANK signals such as osteoporosis, osteopenia and rheumatoid arthritis.
  • Bone metabolism is kept homeostatic by the metabolic balance between bone resorption and bone formation, where old bone is absorbed by osteoclasts while new bone is formed by osteoblasts (Developmental Cell, Volume 2). 389-406, 2002). Osteoporosis is a disease in which hormonal balance is lost due to aging or this balance is lost by drugs such as steroids, bone resorption exceeds bone formation, and bone weakens with bone density and bone quality deterioration (Nature Review) Genetics, Vol. 4, 638-649, 2003).
  • Osteoclasts responsible for bone resorption are cells that differentiate from monocytic cells.
  • RANKL Receptor Activator of NF
  • Osteoclast Differentiation Factor Osteoclast Differentiation Factor (ODF)
  • -kappa B Ligand a membrane protein expressed on the osteoblastic membrane, and binds to RANK (Receptor ⁇ ActivatorRANof NF-kappa B), a receptor expressed on the osteoclast membrane, to signal differentiation and activation of osteoclasts.
  • Induction Biochemistry, Vol. 72, pp. 507-525, 2000
  • activation of RANKL / RANK signal promotes bone resorption (Bone, Vol. 25, No. 5, 517) -523, 1999).
  • Estrogen a female hormone, is known to suppress RANKL expression, and in postmenopausal women, lack of estrogen secretion increases RANKL expression and increases osteoclast differentiation and activation In this case, bones are weakened because the balance between bone resorption and bone formation is lost. This is so-called primary osteoporosis, which is particularly common in elderly women (Lancet, 371, 760-770, 2008). In addition, steroidal (so-called secondary) osteoporosis, in which the balance between bone formation and bone resorption is disrupted by administration of steroids and bone weakening is well known (Clinical Nuclear Medicine, Vol. 35, No. 9, 740-742, 2010).
  • bone resorption inhibitors such as bisphosphonates, selective estrogen receptor modulators (SERM), active vitamin D3 preparations, and estrogen preparations have been mainly used so far.
  • bisphosphonates have a strong bone density improving effect, 1) they act not only on osteoclasts that control bone resorption, but also on osteoblasts and suppress bone formation, so they are expected to improve bone density.
  • the bone strength improvement effect is not seen as much as it is (so-called bone deterioration), 2) safety concerns due to accumulation in bone, and 3) gastrointestinal tract disorders.
  • bone resorption inhibitors other than bisphosphonates are insufficient in effectiveness because the effect of improving bone density is not sufficient.
  • rheumatoid arthritis in clinical trials of fully anti-human RANKL antibodies (Arthritis & 242 Rheumatology, Vol. 58, No. 5, pp. 1237-1242, 2008), cancer bone metastasis (2007 Breast Cancer Symposium, abstract 266, 2007) (September 7), osteopenia (New England Journal Medicine, Vol.361, No.8, 745-755, 2009), bone giant cell tumor (45th American Society of clinical Oncology, abstract 10510 , May-June 2002) has been reported to be effective. Therefore, RANKL / RANK signal inhibitors are expected to be therapeutic agents for these diseases.
  • Patent Document 1 methionine aminopeptidase 1b (non-malaria)
  • Patent Document 2 methionine has cancer cell growth inhibitory action based on aminopeptidase inhibitory action
  • Patent Document 3 it has been reported that it has a skin or mucous membrane cooling action based on the TRPM8 regulating action
  • these references do not specifically disclose the compounds of the present invention, nor do they disclose the possibility of treating RANKL / RANK signal inhibition or osteoporosis.
  • a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating a disease involving RANKL / RANK signals such as osteoporosis, osteopenia, rheumatoid arthritis and the like.
  • R 1 is phenyl optionally substituted with C 1-6 alkyl, —C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl, —C 1-6 alkylene-OH, or C 1-6 alkyl;
  • R 2 is pyrrolidin-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, adamantan-2-ylamino, decahydroisoquinolin-2-yl, 4- (4-chlorophenyl) -1,4- Diazepan-1-yl,
  • R 3 is F, Cl or CF 3 ;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are H, F or Cl;
  • n is 1 or 2;
  • R 2 is pyrrolidin-1-yl, R 1 is a group other than methyl.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to [1] and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition according to [9] which is a pharmaceutical composition for treating a disease involving RANKL / RANK signals.
  • the pharmaceutical composition according to [10], wherein the disease involving RANKL / RANK signal is osteoporosis, osteopenia or rheumatoid arthritis.
  • [14] Use of the compound according to [1] or a salt thereof for the treatment of a disease involving RANKL / RANK signals.
  • [15] A method for treating a disease involving a RANKL / RANK signal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a subject.
  • the “subject” is a human or other animal that needs the treatment, and in one embodiment, is a human that needs the treatment.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has RANKL / RANK signal inhibitory activity and can be used as a therapeutic agent for diseases involving RANKL / RANK signals such as osteoporosis, osteopenia and rheumatoid arthritis.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In another embodiment, it is C 1-3 alkyl, in yet another embodiment, methyl, ethyl or isopropyl, and in yet another embodiment, methyl.
  • C 1-6 alkylene means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like.
  • Another embodiment is C 1-3 alkylene, yet another embodiment is methylene or ethylene, and yet another embodiment is ethylene.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same or may mutually differ.
  • R 2 is
  • R 2 is 2,4,6-trifluorobenzylamino, 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzylamino, 2-fluorobenzylamino, 2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamino, 2
  • (8) A compound which is a combination of two or more of the groups described in (1) to (7) above.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I).
  • the compound of formula (I) may form an acid addition salt depending on the type of the substituent.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid
  • examples include salts.
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of the compound of the formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of the formula (I) in the same manner as the protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • L 1 represents a leaving group
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound (1) with the amine compound (2).
  • the leaving group for L 1 include halogen, methylsulfinyl group and the like.
  • the compound (1) and the amine compound (2) are used in an equal amount or in excess, and the mixture is used in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent, under cooling to heating under reflux.
  • stirring is performed at 0 ° C. to 90 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide. May be advantageous. (Second manufacturing method)
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound (3) with the compound (4).
  • the leaving group for L 2 include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group, and the like.
  • the compound (3) and the compound (4) are used in an equal amount or in an excess amount, and a mixture of these in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, preferably under cooling to heating under reflux. Is usually stirred at 0 ° C to 80 ° C for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • bases include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, organic bases such as n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, etc.
  • organic bases such as n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, etc.
  • phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium chloride.
  • the raw material compound used in the above production method may be a commercially available product as it is, and the method described in the below-mentioned production examples, a method obvious to those skilled in the art, or a modified method thereof is applied using a commercially available product. It can also be manufactured.
  • the compound of formula (I) is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorphic substance.
  • the salt of the compound of the formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • optical isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Suppression of differentiation of mouse monocyte-derived cell line RAW264 cells into osteoclasts by stimulating soluble RANKL (sRANKL) (RANKL / RANK signal inhibitory activity) DMEM containing mouse monocyte-derived cell line RAW264 cells (RIKEN) in 96-well plates, 1.5 ⁇ 10 4 per well, 5% FBS (Fetal bovine serum, fetal bovine serum, Nichirei Bioscience, catalog number 171012) (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Dulbecco's Modified Eagle Medium, SIGMA, Catalog No. D5795).
  • FBS Fetal bovine serum, fetal bovine serum, Nichirei Bioscience, catalog number 171012
  • FBS Fetal bovine serum, fetal bovine serum, Nichirei Bioscience, catalog number 171012
  • Dulbecco's Modified Eagle Medium Dulbecco's Modified Eagle Medium, SIGMA, Catalog No. D5795.
  • a dimethyl sulfoxide solution of a test compound diluted with the above medium to various concentrations was added to each well, and a sRANKL (Oriental Yeast Industry) solution diluted with the above medium was added to a final concentration of 8 ng / ml.
  • a sRANKL Oriental Yeast Industry
  • the inhibitory effect of the test compound on the differentiation into osteoclasts was evaluated by the number of tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) positive cells.
  • the number of TRAP positive cells was determined by adding 1% Triton X-100, staining the cells using LEUKOCYTE ACID PHOSPHATASE kit (Sigma, catalog number 387-A), and measuring the absorbance ratio at 550 nm and 430 nm.
  • IC 50 value is 50 % inhibition based on the inhibition rate (%) at each concentration of test compound (100-(absorbance ratio of 550 nm and 430 nm when test compound is added / absorbance ratio of 550 nm and 430 nm when dimethyl sulfoxide is added) X100).
  • the test compound concentration in was determined.
  • the results are shown in Table 1 for some compounds of formula (I). In the table, Ex represents an example number described later (the same applies hereinafter).
  • Test Example 2 Bone mineral content reduction improving effect in sRANKL-induced osteopenia model A test was conducted according to the method of WO2008 / 044379.
  • SRANKL Oriental Yeast Co., Ltd.
  • the group composition was sRANKL untreated group, solvent (0.1% methylcellulose aqueous solution) administration group and test compound (3 mg / kg, suspended or dissolved in 0.1% methylcellulose aqueous solution) administration group, and the test compound or solvent was administered on the same day as sRANKL administration. It was orally administered once a day.
  • Bone mineral content reduction improvement rate (%) is expressed by the formula ((Bone mineral content of the test compound administration group ⁇ Bone mineral content of the solvent administration group) / (Bone mineral content of the sRANKL untreated group ⁇ Bone mineral content of the solvent administration group)) Obtained with X100. The results are shown in Table 2 for some compounds of formula (I).
  • Test Example 3 Effect in rat ovariectomized osteoporosis model
  • Female Wistar rats (Nippon Charles River) aged 10 to 11 weeks with anesthesia (introduction and maintenance) with isoflurane (Mylan Pharmaceutical) or pentobarbital (Dainippon Sumitomo Pharma) anesthesia ( (5-10 mg / kg, intraperitoneal administration)
  • the hair on both sides of the animal is shaved and wiped with Hibiten-alcohol solution (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) so that the left side or right side is in a natural shape
  • Hibiten-alcohol solution Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
  • the wound was disinfected with isodine disinfectant (Meiji Seika).
  • the opposite side was similarly treated and the ovaries on both sides were removed. Seven days after the operation, the suture was removed under isoflurane anesthesia, and the sutured part was disinfected with isodine disinfectant.
  • the group composition is an untreated group, a solvent (0.5% methylcellulose aqueous solution) administration group, and a test compound (suspended or dissolved in 0.5% methylcellulose aqueous solution) administration group, and the test compound and the solvent are 28 days from the first day after the operation.
  • a solvent (0.5% methylcellulose aqueous solution) administration group
  • a test compound (suspended or dissolved in 0.5% methylcellulose aqueous solution) administration group
  • the test compound and the solvent are 28 days from the first day after the operation.
  • femurs were collected and bone density was measured.
  • the position of 18% of the entire length from the distal end of the femur was used as a measurement slice plane (1 slice).
  • the measurement was performed with a peripheral quantitative computed tomography apparatus manufactured by Norland Stratec.
  • the bone density improvement rate (%) was determined by the formula ((bone density of test compound administration group ⁇ bone density of solvent administration group) / (bone density of untreated group ⁇ bone density of vehicle administration group)) X100.
  • the compound of Example 1 significantly and dose-dependently improved the bone density of whole bone, cortical bone and cancellous bone at 0.3-1 mg / kg, and the ED 50 value in whole bone (the bone density of whole bone was 50% The improving dose) was 0.81 mg / kg.
  • Test Example 4 Action in Bovine Type-II Collagen-Induced Mouse Arthritis Model Bovine Type-II Collagen (Collagen Technology Research Group, Catalog No. K42) 125 ⁇ g / body of Complete Freund's adjuvant (Containing tuberculosis-killed H37Rv 7.5 mg, Wako Pure Chemical, Catalog No. 014-09541) and intradermally administered to the ridge of 7-8 week old DBA / 1 mice (Nippon Charles River). This antigen sensitization was performed on the 0th and 21st days, with the first administration day as the 0th day.
  • the group composition is an untreated group, a solvent (0.1% methylcellulose aqueous solution) administration group and a test compound (suspended or dissolved in 0.1% methylcellulose aqueous solution) administration group, and the test compound and the solvent are orally once a day from the 21st day. It was administered for 13 days.
  • the hind limb was imaged with a Rigaku micro X-ray computed tomography device, and the bone destruction status of the bone image of the rib, talus, scaphoid, cuneiform bone, tibia and metatarsal bones in six places Scored and evaluated.
  • Bone destruction score improvement rate (%) is expressed by the formula (100 ⁇ ((bone destruction score of test compound administration group ⁇ bone destruction score of untreated group) / (bone destruction score of solvent administration group ⁇ bone destruction score of untreated group)). ) X100).
  • the bone destruction score improvement rate in the 10 mg / kg administration group of Example 1 was 95%.
  • some compounds of the formula (I) have RANKL / RANK signal inhibitory activity, improve RANKL-induced bone mineral loss, and are effective in osteoporosis models and arthritis models. confirmed. Therefore, the compound of formula (I) can be used for the treatment of diseases involving RANKL / RANK signals.
  • “disease involving RANKL / RANK signal” means a disease that is sensitive to inhibition of RANKL / RANK signal transmission, that is, its symptom is improved by inhibiting RANKL / RANK signal transmission.
  • the disease involving RANKL / RANK signal specifically means osteoporosis, rheumatoid arthritis, cancer bone metastasis, osteopenia, giant cell tumor of the bone, etc., in particular, osteoporosis, osteopenia or joint It means rheumatism.
  • Osteopenia includes those associated with chronic kidney disease (CKD).
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier. Can be prepared by a commonly used method.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. Or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown in a manufacture example, respectively.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for compound naming.
  • concentration mol / l is expressed as M.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution means a 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution.
  • N-dimethylformamide (0.1 ml) was added to a mixture of 5- (2-methoxyethoxy) -2- (pyridin-2-yl) pyrimidin-4-ol (1.0 g) and thionyl chloride (11.8 ml) under a nitrogen stream. And stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction solution was carefully added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 4-chloro-5- (2-methoxyethoxy) -2- (pyridin-2-yl) pyrimidine (0.531 g). Got.
  • Example 2 4-chloro-5-methoxy-2- (pyridin-2-yl) pyrimidine (10 g), 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzylamine (9.66 g), potassium carbonate (6.91 g) and acetonitrile ( 100 ml) was refluxed for 3 days. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 A mixture of 4-chloro-5-methoxy-2- (pyridin-2-yl) pyrimidine (100 mg), 2-trifluoromethylbenzylamine (78 ⁇ l), potassium carbonate (94 mg) and acetonitrile (2.3 ml) Heated to reflux for 4 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 5- (2- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethoxy) -4- (methylsulfinyl) -2- (pyridin-2-yl) pyrimidine (250 mg), potassium carbonate (200 mg), 1 , 4-Dioxane (5 ml) and 2-trifluoromethylbenzylamine (0.27 ml) were stirred at 95 ° C. for 16 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous sodium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 6 5-hydroxy-2- (pyridin-2-yl) -4- (pyrrolidin-1-yl) pyrimidine (200 mg), N, N-dimethylformamide (4 ml), potassium carbonate (342 mg) and isopropyl iodide (98.9 ⁇ l) of the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • NMR1 [delta] in 1 H NMR in DMSO-d 6 (ppm)
  • NMR2 ⁇ in 1 H NMR in CD 3 OD (ppm)
  • NMR3 ⁇ (ppm) in 1 H NMR in CDCl 3
  • ESI + ESI-MS (positive ion)
  • APCI / ESI + APCI / ESI-MS (positive ion)
  • Me methyl
  • Et ethyl
  • iPr isopropyl
  • TBS tert-butyldimethylsilyl.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has RANKL / RANK signal inhibitory activity and can be used as a therapeutic agent for diseases involving RANKL / RANK signals such as osteoporosis, osteopenia and rheumatoid arthritis.

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Abstract

　骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。　本発明者らは、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有する化合物について検討し、2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩がRANKL/RANKシグナル阻害活性を有すること、RANKL誘発骨塩量減少を改善すること、並びに、骨粗鬆症モデル及び関節炎モデルで有効であることを確認し、本発明を完成した。本発明の2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩はRANKL/RANKシグナル阻害活性を有し、骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療剤として使用しうる。

Description

2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩
　本発明は医薬組成物、例えば骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩に関する。
　骨代謝は、古い骨が破骨細胞により吸収される一方で骨芽細胞により新しい骨が形成されるという骨吸収と骨形成の代謝バランスによって恒常性が保たれている(Developmental Cell、第2巻、第389-406頁、2002年)。骨粗鬆症は、加齢によるホルモンバランスの崩れ又はステロイド等の薬剤によって、このバランスが崩れ、骨吸収が骨形成を上回り、骨密度や骨質の低下を伴って骨が脆弱化する疾患である(Nature Review Genetics、第4巻、第638-649頁、2003年)。
　骨吸収を司る破骨細胞は単球系細胞から分化する細胞であり、1997年に保田らによってその分化誘導因子(破骨細胞分化因子；Osteoclast Differentiation Factor(ODF))としてRANKL(Receptor Activator of NF-kappa B Ligand)が見い出された(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、第95巻、第7号、第3597-3602頁、1998年)。RANKLは骨芽細胞膜上に発現する膜蛋白であり、破骨細胞膜上に発現する受容体であるRANK(Receptor Activator of NF-kappa B)と結合して破骨細胞の分化及び活性化のシグナルを誘導し(生化学、第72巻、第507-525頁、2000年)、RANKL/RANKシグナルが活性化されることにより骨吸収が促進される(Bone、第25巻、第5号、第517-523頁、1999年)。
　女性ホルモンであるエストロゲンはRANKLの発現を抑制することが知られており、閉経後の女性においては、エストロゲン分泌の欠乏によってRANKLの発現が亢進し、破骨細胞の分化及び活性化が亢進することで骨吸収と骨形成のバランスが崩れるために骨の脆弱化を呈する。これがいわゆる原発性骨粗鬆症であり、特に高齢女性に多く発症している(Lancet、第371巻、第760-770頁、2008年)。また、ステロイド剤の投与によって骨形成と骨吸収のバランスが崩れて骨の脆弱化を呈するステロイド性(いわゆる続発性)骨粗鬆症もよく知られている(Clinical Nuclear Medicine、第35巻、第9号、第740-742頁、2010年)。
　骨粗鬆症治療薬としては、これまでビスホスホネート剤、選択的エストロゲン受容体調節薬(Selective Estrogen Receptor Modulator(SERM))、活性型ビタミンD3製剤、エストロゲン製剤等の骨吸収阻害剤が主に用いられている。しかしながら、ビスホスホネート剤は強力な骨密度改善効果を有するものの、1)骨吸収を司る破骨細胞だけでなく骨芽細胞にも強力に作用して骨形成を抑制するため、骨密度改善効果から期待されるほどの骨強度改善効果が見られない(いわゆる骨質低下)、2)骨への蓄積性による安全性の懸念、3)消化管障害等の問題がある。また、ビスホスホネート剤以外の骨吸収阻害剤は、骨密度改善効果が十分でないため有効性が不十分である。
　このように、現状の骨粗鬆症治療薬は有効性、安全性の面で満足のいくものではなく、十分な骨密度改善、骨質改善による骨強度改善効果を有し、かつ、安全性の高い薬剤が求められている。
　以上の現状を鑑み、RANKL/RANKシグナル阻害剤は破骨細胞に特異的なRANKL/RANKシグナルを阻害することから、有効性と安全性に優れた骨粗鬆症治療薬となることが期待される。
　さらに、完全抗ヒトRANKL抗体の臨床試験における関節リウマチ(Arthritis & Rheumatology、第58巻、第5号、第1237-1242頁、2008年)、癌骨転移(2007 Breast Cancer Symposium、抄録266、2007年9月7日)、骨減少症(New England Journal of Medicine、第361巻、第8号、第745-755頁、2009年)、骨巨細胞腫(第45回American Society of clinical Oncology、抄録10510、2002年5-6月)への有効性が報告されている。従って、RANKL/RANKシグナル阻害剤はこれらの疾患の治療薬となることも期待される。
　2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物としては、例えば、以下のような化合物が知られており、それぞれ、メチオニン　アミノぺプチダーゼ1b阻害作用に基づき抗マラリア活性を有すること（非特許文献１）、メチオニン　アミノぺプチダーゼ阻害作用に基づき癌細胞増殖抑制作用を有すること（特許文献１）、ヘプシジン拮抗活性作用に基づき貧血のような鉄代謝障害に有用であること（特許文献２）、TRPM8調節作用に基づき皮膚又は粘膜冷却作用を有すること（特許文献３）が報告されている。しかしながら、これらの文献には、本発明化合物の具体的開示はなく、また、RANKL/RANKシグナル阻害や骨粗鬆症等の治療への可能性も開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
国際公開パンフレットWO2009/064388号 国際公開パンフレットWO2011/026835号 国際公開パンフレットWO2011/061330号
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、第103巻、第39号、第14548-14553頁、2006年
　医薬組成物、例えば骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らは、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有する化合物について鋭意検討した結果、2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩がRANKL/RANKシグナル阻害活性を有すること、RANKL誘発骨塩量減少を改善すること、並びに、骨粗鬆症モデル及び関節炎モデルで有効であることを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は以下に関する。
[1] 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、
R1は、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-OH、又はC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり；
R2は、ピロリジン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、アダマンタン-2-イルアミノ、デカヒドロイソキノリン-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 であり；
R3は、F、Cl又はCF3であり；
R4及びR5は、同一又は異なって、H、F又はClであり；
nは、１又は２であり；
但し、R2がピロリジン-1-イルの場合、R1はメチル以外の基である。）
[2] R2が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 である[1]に記載の化合物又はその塩。
[3] R1がC1-6アルキルである[2]に記載の化合物又はその塩。
[4] R2が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 である[1]に記載の化合物又はその塩。
[5] R1がC1-6アルキルである[4]に記載の化合物又はその塩。
[6] 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
5-イソプロポキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
N-(2-シクロヘプチルエチル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
rel-(1R,4S)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-(2-メチルフェノキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-フェノキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル）ピリミジン、
rel-N-[(1R,3R,5R,7R)-アダマンタン-2-イル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル) ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
rel-(4aR,8aS)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]デカヒドロイソキノリン、及び
1-(4-クロロフェニル)-4-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパンからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[7] 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[8] 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[9] [1]に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[10] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物である[9]に記載の医薬組成物。
[11] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患が骨粗鬆症、骨減少症又は関節リウマチである[10]に記載の医薬組成物。
[12] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための[1]に記載の化合物又はその塩。
[13] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の製造のための[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[14] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[15] [1]に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療方法。
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有し、骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１～６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-3アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル又はイソプロピルであり、またさらに別の態様としては、メチルである。
　「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-3アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン又はエチレンであり、またさらに別の態様としては、エチレンである。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　式（Ｉ）の化合物のある態様を以下に示す。
（１）R1がC1-6アルキルである化合物。
（２）R1がメチル、エチル又はイソプロピルである化合物。
（３）R1がメチルである化合物。
（４）R1がメチル、エチル、イソプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、フェニル又は2-メチルフェニルである化合物。
（５）R2が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 である化合物。
（６）、R2が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 である化合物。
（７）R2が2,4,6-トリフルオロベンジルアミノ、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ、2-フルオロベンジルアミノ、2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミノ、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ、2-クロロ-6-フルオロベンジルアミノ、2,4-ジフルオロベンジルアミノ又は4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノである化合物。
（８）上記（１）～（７）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
　式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Progress in Medicine、第5巻、第2157-2161頁、1995年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物はその置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、L1は脱離基を示す。）
　本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１）とアミン化合物（２）との反応により得ることができる。ここで、L1の脱離基の例には、ハロゲン、メチルスルフィニル基等が含まれる。
　この反応では、化合物（１）とアミン化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下～加熱還流下、好ましくは0℃～90℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、L2は脱離基を示す。）
　本発明化合物（Ｉ）は、化合物（３）と化合物（４）との反応により得ることができる。ここで、L2の脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
　この反応では、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱還流下、好ましくは0℃～80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が含まれる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
（原料合成）
　上記製法において使用する原料化合物は、市販品をそのまま用いることができる場合があるし、市販品を用いて後述の製造例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１　可溶型RANKL(sRANKL)刺激によるマウス単球由来細胞株RAW264細胞の破骨細胞への分化抑制作用　(RANKL/RANKシグナル阻害活性)
　マウス単球由来細胞株RAW264細胞(理化学研究所)を96 wellプレートに1 wellあたり1.5X104個、5%のFBS(Fetal bovine serum, ウシ胎児血清, Nichirei Bioscience, カタログ番号171012)を含有するDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium, ダルベッコ変法イーグル培地, SIGMA, カタログ番号D5795)を用いて播種した。種々の濃度になるよう上記培地で希釈した被験化合物のジメチルスルホキシド溶液を各wellに添加し、さらに、上記培地で希釈したsRANKL(オリエンタル酵母工業)溶液を終濃度8ng/mlとなるよう添加した。培養後、破骨細胞への分化に対する被験化合物による抑制作用を、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP)陽性細胞数で評価した。TRAP陽性細胞数は1% Triton X-100を添加後、LEUKOCYTE ACID PHOSPHATASE kit(Sigma, カタログ番号387-A)を用いて細胞を染色し、550nm及び430nmで吸光度比を測定することにより行った。IC50値は、被験化合物各濃度における抑制率(%)（100－(被験化合物添加時の550nm及び430nmの吸光度比／ジメチルスルホキシド添加時の550nm及び430nmの吸光度比)X100)から、50%抑制における被験化合物濃度を求めた。いくつかの式（Ｉ）の化合物について、結果を表１に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す（以下同様）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例２　sRANKL誘発骨減少症モデルにおける骨塩量減少改善作用
　WO2008/044379の方法に準拠して試験を行った。雌性のC57BL/6マウス(日本チャールス・リバー)にsRANKL(オリエンタル酵母工業)を40μg/body/dayの用量で2日間腹腔内投与し、骨減少症モデルマウスを作製した。群構成は、sRANKL未処置群、溶媒(0.1%メチルセルロース水溶液)投与群及び被験化合物(3mg/kg、0.1%メチルセルロース水溶液に懸濁又は溶解)投与群とし、被験化合物又は溶媒はsRANKL投与と同日に1日1回経口投与した。sRANKL投与開始後3日目に大腿骨を採取し、骨塩量を測定した。測定は、リガク社製マイクロX線Computed Tomography装置で測定した。測定領域は、大腿骨遠位部の成長板直下の1次海綿骨から、近位部に向かって5mmまでの領域とした。骨塩量減少改善率(%)は式((被験化合物投与群の骨塩量－溶媒投与群の骨塩量)／(sRANKL未処置群の骨塩量－溶媒投与群の骨塩量))X100で求めた。いくつかの式（Ｉ）の化合物について、結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
試験例３　ラット卵巣摘出骨粗鬆症モデルにおける作用
　10～11週齢のWistar系雌性ラット(日本チャールス・リバー)にイソフルラン(マイラン製薬)吸入麻酔(導入および維持)もしくはペントバルビタール(大日本住友製薬)麻酔(5-10mg/kg、腹腔内投与)下で、動物の両脇腹の毛を刈り取り、ヒビテン-アルコール液(大日本住友製薬)で清拭し、左側部または右側部が上になるよう自然な形に横臥させ、大腿骨上部で腎臓下部の皮膚を0.5cm皮切用はさみで切った。脂肪、筋肉を順に切開し卵巣を露出させ、卵巣から1cm程離れた輸卵管部分に縫合糸を一巻きし、硬く結び、眼科用はさみで卵巣を摘出した。卵管を元の位置に戻し、筋肉、皮膚を縫合糸で縫合した。傷口をイソジン消毒液(明治製菓)で消毒した。反対側も同様にし、両側の卵巣を摘出した。術後7日後にイソフルラン麻酔下で抜糸を行い、縫合部をイソジン消毒液で消毒した。群構成は、未処置群、溶媒(0.5%メチルセルロース水溶液)投与群及び被験化合物(0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁又は溶解)投与群とし、被験化合物及び溶媒は術後翌日、１日目より28日間経口投与した28日後に大腿骨を採取して骨密度を測定した。骨密度測定は、大腿骨遠位端からその全長の18%の位置を測定スライス面とした(１スライス)。測定は、ノーランドストラテック社製peripheral Quantitative Computed Tomography装置で測定した。骨密度改善率(%)は式((被験化合物投与群の骨密度－溶媒投与群の骨密度)／(未処置群の骨密度－溶媒投与群の骨密度))X100で求めた。例えば、実施例１の化合物は0.3-1mg/kgで有意かつ用量依存的に全骨、皮質骨及び海綿骨の骨密度を改善し、全骨におけるED50値(全骨の骨密度を50%改善する用量)は0.81mg/kgであった。
試験例４　ウシType-IIコラーゲン誘発マウス関節炎モデルにおける作用
　ウシType-IIコラーゲン(コラーゲン技術研究会、カタログ番号K42) 125μg/bodyをComplete Freund’s adjuvant(結核死菌H37Rv 7.5mg含有、和光純薬、カタログ番号014-09541)に懸濁させて、7～8週齢のDBA/1マウス(日本チャールス・リバー)の尾根部に皮内投与した。この抗原感作は最初に投与した日を0日目として、0日目及び21日目に行った。群構成は、未処置群、溶媒(0.1%メチルセルロース水溶液)投与群及び被験化合物(0.1%メチルセルロース水溶液に懸濁又は溶解)投与群とし、被験化合物及び溶媒は経口で21日目より1日1回13日間投与した。足の骨破壊は、後肢をリガク社製マイクロX線Computed Tomography装置で撮像し、骨画像の踵骨、距骨、舟状骨、楔状骨、脛骨及び中足骨の6か所の骨破壊状態をスコア化して評価した。骨破壊スコア改善率(%)は式(100－((被験化合物投与群の骨破壊スコア－未処置群の骨破壊スコア)／(溶媒投与群の骨破壊スコア－未処置群の骨破壊スコア))X100)で求めた。例えば、実施例１の化合物10mg/kg投与群で骨破壊スコア改善率は95%であった。
　上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物において、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有すること、RANKL誘発骨塩量減少を改善すること、並びに、骨粗鬆症モデル及び関節炎モデルで有効であることが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療等に使用できる。
　本明細書において、「RANKL/RANKシグナルが関与する疾患」とは、RANKL/RANKシグナルの伝達の阻害に感受性の疾患、すなわち、RANKL/RANKシグナルの伝達を阻害することによって、その症状が改善される疾患、その症状の悪化が停止する疾患、または、その症状の悪化速度が遅くなる疾患を意味する。
　ここで、RANKL/RANKシグナルが関与する疾患とは、具体的には、骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移、骨減少症、骨巨細胞腫等を意味し、特に、骨粗鬆症、骨減少症又は関節リウマチを意味する。なお、骨減少症は慢性腎臓病(chronic kidney disease(CKD))に伴うものを含む。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
　製造例１
　(2-メトキシエトキシ)酢酸エチル(20.0 g)とギ酸メチル(99.3 ml)の混合物に、氷冷下、ナトリウムメトキシド(7.33 g)を加え、同温で6時間撹拌し、更に室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール(200 ml)とピリジン-2-カルボキシイミドアミド塩酸塩(19.4 g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、メタノール／クロロホルム混合溶媒(1:4)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散させ、固形物をろ取、減圧乾燥して、5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-オール(21.2 g)を得た。
　製造例２
　5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-オール(1.0 g)と塩化チオニル(11.8 ml)の混合物に窒素気流下N,N-ジメチルホルムアミド(0.1 ml)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、析出物をろ取、減圧乾燥して、4-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(0.531 g)を得た。
　製造例３
　4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(5.00 g)、2.1Mナトリウムチオメトキシド水溶液(13 ml)及び1,4-ジオキサン(70 ml)の混合物を80℃で1時間撹拌した。更に2.1Mナトリウムチオメトキシド水溶液(6 ml)及びアセトニトリル(70 ml)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にピリジン塩酸塩(1.6 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)を加え、1時間加熱還流した後、反応液に水を加え、析出物をろ取し、減圧乾燥した。得られた固形物にピリジン塩酸塩(8.5 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(25 ml)を加え、1時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥した。得られた固形物を、酢酸エチル／n-ヘキサン混合溶媒(1:1)で洗浄して、4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-5-オール(2.53 g)を得た。
　製造例４
　4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-5-オール(800 mg)、炭酸カリウム(1.5 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15 ml)の混合物に、室温でヨウ化エチル(0.3 ml)を加え、同温で30分撹拌した。更に、室温でヨウ化エチル(0.2 ml)を加え、同温で30分撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサン混合溶媒から再結晶して、5-エトキシ-4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(713 mg)を得た。
　製造例５
　5-エトキシ-4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(784 mg)と塩化メチレン(18 ml)の混合物に、氷冷下、3-クロロ過安息香酸(75%, 900 mg)を加え、同温で2時間撹拌した。反応液に5%亜硫酸ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、5分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、5-エトキシ-4-(メチルスルフィニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(703 mg)を得た。
　製造例６
　5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(6.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60 ml)溶液にピリジン塩酸塩(13.5 g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して沈殿した固体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、5-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(5.26 g)を得た。
　製造例１～６の方法と同様にして、後記表に示す製造例７～１２の化合物を製造した。製造例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を表３及び４に示す。
　実施例１
　4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(5.00 g)、炭酸カリウム(7.0 g)、アセトニトリル(30 ml)及び2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(4.2 g)の混合物を80℃で24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0～97:3)で精製した。得られた5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミンとメタノール(50 ml)の混合物に、4M 塩化水素／酢酸エチル溶液(15 ml)を室温で加えた。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール／酢酸エチル混合溶媒(1:10)で洗浄し、減圧乾燥して、5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン 2塩酸塩(6.26 g)を得た。
　実施例２
　4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(10 g)、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(9.66 g)、炭酸カリウム(6.91 g)及びアセトニトリル(100 ml)の混合物を、3日間還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、淡褐色粉末のN-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン(14.31 g)を得た。得られた化合物(5 g)と酢酸エチル(250 ml)の混合物に、4M塩化水素／1,4-ジオキサン溶液(25 ml)を加えた。沈殿した固体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、エタノールから再結晶して、N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン 塩酸塩(3.08 g)を得た。
　実施例３
　4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(100 mg)、2-トリフルオロメチルベンジルアミン(78 μl)、炭酸カリウム(94 mg)及びアセトニトリル(2.3 ml)の混合物を4日間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100:0～91:9)で精製し、減圧乾燥して5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[２-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン(76 mg)を得た。
　実施例４
　5-エトキシ-4-(メチルスルフィニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(120 mg)、炭酸カリウム(126 mg)、1,4-ジオキサン(5 ml)及び2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(200 mg)の混合物を95℃で3時間撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0～90:10)、次いでクロマトレックス(登録商標) NH (富士シリシア化学、製品番号DM1020)カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：クロロホルム=60:40～20:80)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン(25 mg)を得た。
　実施例５
　5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4-(メチルスルフィニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(250 mg)、炭酸カリウム(200 mg)、1,4-ジオキサン(5 ml)及び2-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.27 ml)の混合物を95℃で16時間撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を得た。得られた粗生成物と1,4-ジオキサン(10 ml)の混合物に、1M塩酸(10 ml)と濃塩酸(1 ml)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に酢酸エチル(70 ml)と5%塩化ナトリウム水溶液(70 ml)を加え、水層を分離した。得られた水層を1M水酸化ナトリウム水溶液(30 ml)でアルカリ性にし、酢酸エチル(100 ml)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0～92:8)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール(32 mg)を得た。
　実施例６
　5-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(200 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 ml)、炭酸カリウム(342 mg)及びヨウ化イソプロピル(98.9 μl)の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトレックス(登録商標) NH (富士シリシア化学、製品番号DM1020)カラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100:0～95:5）で精製して得られた固形物をジイソプロピルエーテル／n-ヘキサン混合溶媒(4:1)で洗浄し、減圧乾燥して、5-イソプロポキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(60 mg)を得た。
　実施例１～６の方法と同様にして、後記表に示す実施例７～２１の化合物を製造した。実施例化合物の構造及び製造法を表５～７に、物理化学的データを表８～１０にそれぞれ示す。
　なお、後記表中において、以下の略号を用いる。
Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Syn：製法（前記の実施例/製造例のうち、同様にして製造された製造例番号又は実施例番号を示す。ここでPは製造例を示し、Eは実施例を示す。例えば、製造例７の化合物は製造例４の化合物と同様にして製造したことを示し、実施例７の化合物は実施例１の化合物と同様にして製造したことを示す。）、Dat：物理化学的データ（NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CD3OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、ESI+：ESI-MS (陽イオン)、APCI/ESI+：APCI/ESI -MS (陽イオン)）、Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有し、骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療剤として使用できる。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    R1は、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-OH、又はC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり；
    R2は、ピロリジン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、アダマンタン-2-イルアミノ、デカヒドロイソキノリン-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     であり；
    R3は、F、Cl又はCF3であり；
    R4及びR5は、同一又は異なって、H、F又はClであり；
    nは、１又は２であり；
    但し、R2がピロリジン-1-イルの場合、R1はメチル以外の基である。）
  2. R2が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. R1がC1-6アルキルである請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R2が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. R1がC1-6アルキルである請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
    N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
    5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
    2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
    5-イソプロポキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
    N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
    N-(2-シクロヘプチルエチル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    rel-(1R,4S)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
    5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
    N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-(2-メチルフェノキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    5-フェノキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル）ピリミジン、
    rel-N-[(1R,3R,5R,7R)-アダマンタン-2-イル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル) ピリミジン-4-アミン、
    5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
    2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
    rel-(4aR,8aS)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]デカヒドロイソキノリン、及び
    1-(4-クロロフェニル)-4-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  7. 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
    N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
    5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
    2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
    N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
    5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  8. 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
    N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
    2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
    N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
    N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
  9. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  10. RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. RANKL/RANKシグナルが関与する疾患が骨粗鬆症、骨減少症又は関節リウマチである請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  13. RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  14. RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  15. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療方法。
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