WO2013034119A1 - 4-methylcatecholderivate und deren verwendung - Google Patents

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WO2013034119A1
WO2013034119A1 PCT/DE2012/000790 DE2012000790W WO2013034119A1 WO 2013034119 A1 WO2013034119 A1 WO 2013034119A1 DE 2012000790 W DE2012000790 W DE 2012000790W WO 2013034119 A1 WO2013034119 A1 WO 2013034119A1
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aglycone
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methylphenoxy
ethylphenoxy
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Hans-Michael Thiede
Wolfgang Kehr
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to novel phenoxy derivatives with glycosidically bound sugar residues which are used in
  • degenerative diseases hypertension, atherosclerosis, venous insufficiency, diabetes mellitus, osteoporosis, cataract and photoaging of the skin are suitable, pharmaceutical
  • compositions containing such compounds are provided.
  • compositions and methods for preparing such compounds are provided.
  • NGF Neurotrophins Nerve Growth Factor
  • BDNF Brain Derived Nerve Growth Factor
  • GDNF Glia Derived Nerve Growth Factor
  • 4-MC stimulates the phosphoinositol 3-kinase / AKT and the Nrf2-ARE signal transduction pathway, thereby activating the expression of heme oxygenase, which in turn increases the formation of bilirubin and carbon monoxide in addition to iron in response to oxidative stress of the
  • diabetes mellitus The complications of diabetes mellitus include diabetic neuropathy, which affects 30-50% of diabetics, making them the most common peripheral
  • Sensitivity disorders with and without circulatory disorders develop into a clinical picture which often leads to an amputation of the lower extremity. Due to this diagnosis, about 30,000 lower limb amputations are performed each year in Germany alone
  • neurotrophins such as Glia Cell-derived Neurotrophic Factor (GDNF), neurotrophin 3 and NGF in the intestine
  • GDNF Glia Cell-derived Neurotrophic Factor
  • NGF NGF-derived Neurotrophic Factor
  • induced diabetic neuropathy can be favorably influenced by the administration of 4-MC (Hanaoka Y. et al., J Neurol Sci. 1994 Mar; 122 (1): 28-32).
  • 4-MC Haoka Y. et al., J Neurol Sci. 1994 Mar; 122 (1): 28-312.
  • gentamycin - induced ototoxicity by 4 - MC is antagonized via stimulation of NGF and other neurotrophins.
  • alkylcatechols and their derivatives also have preventive and therapeutic effects in humans in various forms of neuropathies, as in diabetic neuropathy, but also in
  • 4-MC has neuroprotective effects by activating heme oxigenase-1 expression, particularly against harmful oxidative stress (Furukawa Y. et al., Biomedical Res 2010; 31: 45-52). 4-MC also stimulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK / ERK1 / 2), the
  • CREB plays an important role in both nerve growth and neuronal survival.
  • Oxidative stress is associated with the demise of
  • AD antioxidant responsive element
  • Nrf2 Transcription factor NF-E2 -related factor 2 (Nrf2), which binds to ARE, protects neurons from oxidative stress-induced cell death (Johnson JA et al., Ann NY acad Sci. ' 2008; 1147: 61-69). 4-MC activates Nrf2 and may also act neuroprotective via this signal transduction pathway (Satoh T. et al., Biochem. Biophys Res. Commun., 2009; 379: 537-341).
  • Alkyl catechols such as 4-MC have additional
  • Cytokines such as TNF from microglia, which are associated with clear neuroprotective effects. (Zheng LT et al., Eur J Phormacol., 2008; 588: 106-113). These protective effects can be used to treat neurodegenerative diseases associated with pronounced activation of the microglia. The maintenance or improvement of cognitive functions is for demented patients, eg patients with morbus
  • 4-MC also improved rat spatial learning and memory, an effect in which BDNF appears to be involved because coadministration of BDNF antibodies abolished the effect of 4-MC.
  • O-methyl metabolites of alkyl catechols such as 2-methoxy-4-ethylphenol, have neuroprotective effects
  • Diabetes mellitus Inhibition of Non-oxidative AGE (Advanced Glycation End Product) Formation by 4-MC and DOPAC has been demonstrated in Pashikanti S. et al., Free Radical Biol Med. 2009 Dec
  • Melanoma / basalioma 4 -MC inhibits the proliferation of melanoma cells ohrie's
  • Metabolites of alkyl catechols such as 2-methoxy-4-methylphenol (creosol) and 2-methoxy-4-ethylphenol, which are produced by the
  • osteoporosis an experimental model of postmenopausal osteoporosis, is thought to be due to inhibition of bone-degrading osteoclasts in conjunction with an anti-oxidative effect on bone growth promoting osteoblasts (Moriguchi N. et al., Biochem Pharmacol 2007; 73: 385-393).
  • hydroxytyrosol 3,4-dihydroxyphenylethanol
  • ovariectomized rats has also been described (Puel C et al., J Agric Food Chem. 2008; 56: 9417-9422).
  • the invention is therefore based on the technical problem of specifying means which are suitable as mentioned above To prevent or treat diseases by establishing a high physiological availability of 4 MC or possibly its physiologically active derivatives.
  • Rl may alternatively be vicinal to the group -O-R2 but not a compound selected from the group consisting of 5-allyl catechol bis ( ⁇ -D-glucopysranoside), 3-OaD glucopyranosyl -Dopamine, 4-OaD-glucopyranosyl-dopamine, 3-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-DOPA, 4-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-DOPA, 3-O- ⁇ -D-manopyranosyl-dopamine, 4-O-aD -manopyranosyl-dopamine, 3-0- ⁇ -D-galactopyranosyl-dopamine, 4-0-aD-galactopyranosyl-dopamine, 3-0-aD-2-deoxyglucopyranosyl-dopamine, 4-0-aD-2-deoxyglucopyranosyl-dopamine, 4-0-aD-2-deoxy
  • R 2 is a residue that can not be split off microbiologically, which radical is coupled directly to the aromatic ring of formula I (that is, without the -0-atom shown in the formula I) and R3 is -H, wherein R2 contains at least one ionizable functional group, or physiologically acceptable salts of such compounds.
  • Physiologically acceptable salts include as counter ions for ionic compounds, for example Mg ++ , Pb ++ , Mn ++ , Ca ++ ,
  • the galenic preparation can take place in such a way that a metabolism in the stomach or in the small intestine practically does not take place.
  • Microbiota from these compounds increases 4 -MC arises.
  • R2 contains at least one ionizable functional group, it can be in particular quercetin derivatives, preferably
  • Quercetin sulfates wherein the sulfate group is bonded to one of the - OH group-bearing C atom of the quercetin molecule, or a glucoside, wherein the sugar residue on the -O atom of one of the -OH groups of the quercetin molecule is glycosidically bound.
  • Sugars are the sugars mentioned below in other contexts. They can be simple, 2-fold, 3-fold, 4-fold, or 5-fold, the same or different. Likewise, the sulfate groups can be 1-fold, 2-fold, 3-fold, 4-fold, or 5-fold. It is also possible to combine sugar group (s) and sulfate group (s) as desired.
  • Compound is quercetin-3-sulfate.
  • Other examples include all of the compounds and substances mentioned in the document DE patent application 10 2007 029 042.1, for example:
  • R is selected from -H, -OH, -CH 3, - CH 2 -CH 3, -CH 2 -COOH, or -CH 2 -COO ". It is further preferred if R 2 and R 3, identical or different, are selected from -OR 7, -O-CO-R 8 and L-sugar radical, in D or L form, as furanose, pyranose, in each case in alpha or beta. Form, or as aldehyde,
  • glycosidic -O-bridge Typically, the glycosidic bond in position 2 of the
  • Be arranged sugar molecule can also be set up at one of the 3, 4, or 5 positions of the sugar molecule.
  • the -O- bridge it is also possible to provide an -S- or -Se bridge as the glycosidic bond, and thus to be thioglycosides or selenoglycosides.
  • -OH groups which may instead be -SH or -Se groups.
  • radicals R 2 or R 3 are each an L-sugar radical and the other radical is one of said non-glycosidic radicals (monoglycosides), or that both radicals R 2 and R 3 are each an L-sugar radical, the same or
  • R2 is selected from one of the sugar residues of L-rhamnose, L-lactulose, L-xylose, L-arabinose, L-mannose, L-glucose and R3 -OH, or vice versa. Examples of compounds according to the invention, without, however, being limiting, are given below by way of illustration.
  • Glycoside of L-xylose, where the aglycone residue is 4- is (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy,
  • Glycoside of L-glucose, with the aglycone residue 5 is (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy,
  • Furanose form or the pyranose form may be present.
  • glycosidic -O- or -S- or -Se-
  • This is bound on the one hand to the phenyl ring and on the other hand to one of the C atoms of the sugar numbered 2, 3, or 4.
  • the sugar residues may also dimers or oligomers,
  • the invention further relates to a pharmaceutical
  • composition comprising a compound of the invention and galenic excipients and / or carriers, prepared for oral administration, wherein the oral preparation
  • stable designates that less than 50% by weight, in particular less than 20% by weight, preferably less than 5% by weight, of the added compound is decomposed in the stomach or the small intestine, or that the Such materials are known to the person skilled in the art, for example: anionic copolymers based on methacrylic acid and methyl methacrylate, such as Eudragit, in particular Eudragit S, galactomannan, in particular
  • guar galactomannan guar galactomannan
  • dextran ethylated guar gum
  • Lauric acid amylose, especially cross-linked amylose, chitosan, cross-linked chondroitin, pectin (Bauer Kh., Colonic drug delivery: review of material trends, American Pharmaceutical Review 2001, 4, 8-16).
  • a pharmaceutical composition of the invention contains the compound of the invention in a physiologically effective dose.
  • a dose of a dosage unit is typically, but not necessarily, in the range of 0.1 mg to 2,000 mg, preferably in the range of 1 mg to 500 mg, in particular in the range of 10 mg to 200 mg.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, wherein a compound of the invention mixed in physiologically effective dose with pharmaceutical excipients and carriers and to a predetermined dosage form
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions and preparations with protracted release of active ingredient
  • Carrier blasting, binding, coating, swelling, lubricating or lubricating, flavoring, sweetening and
  • Solubilizer find use. It is also possible.
  • the active ingredient in preferably biologically, for example in the large intestine, but not stomach or small intestine, degradable
  • Auxiliary substances are, for example, sodium carbonates,
  • vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols,
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by at least one substance used according to the invention in
  • Suitable active ingredients, additives or excipients mixed with a defined dose and prepared for the desired dosage form are polyglycols, water and buffer solutions.
  • suitable Buffer substances are, for example, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate, or sodium carbonate.
  • Physiologically acceptable salts are salts with inorganic or
  • organic acids e.g. Lactic acid, hydrochloric acid,
  • Ethylenediamine, or with amino acids such as arginine, lysine, glutamic acid, etc. or with inorganic salts such as CaCl 2 , NaCl or their free ions, such as Ca 2+ , Na + , Pb ++ , Cl ⁇ , S0 4 2 " or corresponding salts and free ions of Mg ++ or Mn ++ , or combinations thereof, are prepared by standard methods.
  • the invention relates to the use of a compound of the invention for the preparation of a
  • compositions in particular for the prophylaxis or treatment of a disease of humans or animals from the group consisting of peripheral and autonomic neuropathies, central nervous degenerative diseases, hypertension,
  • Atherosclerosis venous insufficiency, diabetes mellitus,
  • the invention relates to a method for
  • Prophylaxis or treatment of a human or animal disease from the group consisting of peripheral and autonomic neuropathies, central nervous degenerative diseases,
  • Suitable daily doses are, for example, 0.3 mg to 6,000 mg, preferably 1 mg to 1,000 mg, in particular 10 mg to 500 mg.
  • the invention relates to a method for
  • Protective group compound is reacted, wherein OH groups of the sugar are protected, optionally leaving an OH group of the sugar without protective group, wherein the sugar is then reacted with a compound of formula III
  • R31 and R32 are selected from -OH and -O-R35 having R35 -H or C1-C6 alkyl, linear or branched, saturated or unsaturated, with the proviso that at least one of R31 or R32 is -OH, wherein R33 and R34, same or different, may have the same meaning as R1 or is -CHO,
  • Reaction conditions as well as the elimination of protective groups and their reaction conditions are the embodiments independently of their concrete embodiment removed.
  • reaction solution is extracted with 1 M aqueous NaOH (1 ⁇ 500 ml).
  • organic phase is dried over Na 2 S0 4 , filtered and in vacuo
  • Example 1.4 Further Substances According to the Invention The following are synthesis routes of further inventive
  • the substance used according to the invention was alternatively prepared without coat and with such a coat and used for comparative experiments.
  • Ratio 1 2 in isopropyl alcohol, available from Evonik Industries).
  • the dosage form was prepared by compressing tablet cores with different amounts of the active ingredients (20 mg to 250 mg) and the excipients 6 mg magnesium stearate and 600 mg Ludipress (93% lactose plus 3.5% Kollidon plus Kollidon CL, available from BASF).

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Abstract

Die Erfindung betrifft Phenoxyderivate mit glycosidisch gebundenen Zuckerresten, pharmazeutische Zusammensetzungen mit solchen Verbindungen, Verwendungen von solchen Verbindungen und Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Description

4-Methylcatecholderivate und deren Verwendung
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Phenoxyderivate mit glycosidisch gebundenen Zuckerresten, welche zum Einsatz in
pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von peripheren und autonomen Neuropathien, zentralnervös
degenerative Erkrankungen, Bluthochdruck, Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose, Katarakt und Photoaging der Haut geeignet sind, pharmazeutische
Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen,
Verwendungen solcher Verbindungen und pharmazeutischen
Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
4-Methyl-Catechol (4MC) ist eine in sehr geringen
Konzentrationen im menschlichen Organismus vorkommende endogene Verbindung, über deren Bildungsort und Regulation des Stoffwechsels im menschlichen Gewebe wenig bekannt ist. Bekannt ist allerdings, dass 4 -MC als StoffWechselprodukt von oral aufgenommenen Flavonoiden wie Quercetin und Rutin durch die Aktivität der intestinalen Mikrobiota im Dickdarm des Menschen entstehen kann.
In in-vitro Untersuchungen und in tierexperimentellen Studien sind Wirkungen von 4 -MC beschrieben worden, die eine
präventive und/oder therapeutische Wirkung beim Menschen nahelegen. Im Folgenden werden die verschiedenen Wirkungen
BESTÄTIGUNGSKOPIE und die daraus jeweils abgeleiteten therapeutischen Anwendungen beschrieben:
1. Antientzündliche Wirkungen 2. Peroxyl-Radikal und Superoxid Anion-Radikal Fänger
3. Chelatbildner mit Metallionen
4. Stimulation der Neurotrophine "Nerve Growth Factor" (NGF) , "Brain Derived Nerve Growth Factor" (BDNF) , Glia Derived Nerve Growth Factor (GDNF) u.a. 5. Hemmung der Cholesterin-Biosynthese
6. Hemmung der Lipoxygenase
7. Stimulation der Häm-Oxygenase
8. Hemmung der „Angiotensin Converting Enzyme" (ACE) - Aktivität
Zwischen diesen verschiedenen Wirkungen sind bestimmte kaskadenartige Abhängigkeiten beschrieben worden. 4 -MC stimuliert den Phosphoinositol-3-Kinase/AKT und den Nrf2-ARE Signaltransduktionsweg und aktiviert dadurch die Expression der Häm-Oxygenase, die ihrerseits auch als Reaktion auf oxidativen Stress neben Eisen die Bildung von Bilirubin und Kohlenmonoxid erhöht, die wiederum die Expression der
Neurotrophine BDNF und GDNF in Neuronen wie auch Gliazellen anregen. (Furukawa Y. et al . , Biomedical Research 2010, 31: 45-52; Hung S.Y. et al . , Neuropharmacology 2010 Feb., 58: 321-329) Alle vorstehend beschriebenen Effekte sind hinsichtlich einer neuroprotektiven Wirkung bedeutsam und unterstreichen die Funktion und Bedeutung der intestinalen mikrobiellen
Aktivität .
Periphere und autonome Neuropathien:
Zu den Folgeerkrankungen des Diabetes mellitus gehört die diabetische Neuropathie, von der 30 - 50% der Diabetiker betroffen sind und die damit die häufigste periphere
Neuropathie in den westlichen Ländern ist (Pittenger G. , Vinik A. , Exp Diabesity Res. 2003 Oct-Dec, 4(4):277-85.
Review) . Als Erkrankung des peripheren Nervensystems betrifft sie sowohl sensible als auch motorische Nerven und durch die Heterogenität sind neben den stark myelinisierten auch die dünn myelinisierten Fasern betroffen. Eine gefürchtete, und für die Betroffenen stark beeinträchtigende Komplikation, ist der sog. "diabetische Fuß" (diabetische Podopathie) .
Sensibilitätsstörungen mit und ohne Durchblutungsstörungen entwickeln sich dabei zu einem klinischen Bild das häufig zu einer Amputation der unteren Extremität führt. Jahr für Jahr werden aufgrund dieser Diagnose allein in Deutschland etwa 30.000 Amputationen der unteren Extremität durchgeführt
(Chantelau E., Deutsches Ärzteblatt 2002, 99: A 2052-2056).
Aus tierexperimentellen Untersuchungen an Streptozotozin behandelten, diabetischen Ratten ist bekannt, dass die
Expression von Neurotrophinen (Nervenwachstumsfaktoren) wie „Glia Cell derived neurotrophic factor" (GDNF) , Neurotrophin 3 und NGF im Darm reduziert ist. Dies wird zur Erklärung der bekannten gastrointestinalen Komplikationen bei Diabetes- Patienten herangezogen (Liu W. et al . , Auton Neurosci. 2010, 154: 79-83) Seit Anfang der neunziger Jahre ist bekannt, dass es eine Reihe von Verbindungen gibt, die in der Lage sind, die endogene Neurotrophinbildung zu stimulieren (Furukawa Y. et al., Biochem Pharmacol . 1990 Nov 75; 40 (10) : 2337-42) . Zu diesen Substanzen gehören die Alkylcatechole und hier
insbesondere das 4 -MC. Für 4 -MC ist gezeigt worden, dass Neuropathien in diversen tierexperimentellen Modellen
(Resiniferatoxin, Pyridoxin, Acrylamid und Cytostatika induzierte Neuropathien sowie auch die Streptozotozin
induzierte diabetische Neuropathie) durch die Gabe von 4 -MC günstig beeinflusst werden (Hanaoka Y. et al., J Neurol Sei. 1994 Mar; 122 (1) : 28-32) . Ebenso wird die Gentamycin - induzierte Ototoxizität durch 4 -MC via Stimulation von NGF und anderen Neurotrophinen antagonisiert .
Auch im „ crush-injury" Modell des Ischiasnerven der Maus verbesserte 4 -MC die Reinnervation der Hautnerven
insbesondere der nicht-myelinisierten Nervenfasern (Hsieh Y.L. et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2009; 68: 1269-128 7).
Diese Ergebnisse legen nahe, dass Alkylcatechole und ihre Derivate auch beim Menschen präventive und therapeutische Wirkungen bei verschiedenen Formen von Neuropathien haben, wie bei diabetischer Neuropathie aber auch bei
Chemotherapie induzierter Neuropathie und
Neuropathie in Folge von chronischem Alkoholabusus Zentralnervös degenerative Erkrankungen:
Allein in Deutschland leiden derzeit mehr als eine Million Menschen unter einer Demenzerkrankung, etwa 700.000 davon unter Morbus Alzheimer, einer neurodegenerativen Erkrankung. Jedes Jahr werden ca. 200.000 neue Demenzerkrankungen
diagnostiziert, von denen etwa 120.000 vom Alzheimertyp sind. An M. Parkinson sind in Deutschland derzeit 300.000-400.000 erkrankt. Aufgrund der demographischen Entwicklung wird die Prävalenz beider Erkrankungen zunehmen. Die finanziellen
Belastungen des GesundheitsSystems durch diese Erkrankungen sind sehr hoch - die Behandlungs- und Pflegekosten eines Alzheimer Patienten liegen heute bei etwa 40.000 € pro Jahr - und werden weiter steigen. Therapeutika zur symptomatischen Behandlung des M. Parkinson stehen heute zwar schon zur
Verfügung und erste Produkte zur Verbesserung kognitiver Funktionen bei Patienten mit M. Alzheimer zeigen marginale Wirkung, ein wirklicher Durchbruch mit Wirkstoffen, die die Progredienz dieser neurodegenerativen Erkrankungen aufhalten, konnte allerdings trotz intensiver weltweiter Forschung bisher nicht erzielt werden.
Die Wirkungen der Alkylcatechole und ihrer Metabolite weisen auf ein deutliches therapeutisches Potential hin: Neben der schon erwähnten Stimulation der Neurotrophine, die auch im Zentralnervensystem stattfindet und dem
Neurodegenerationsprozess entgegen wirkt, sind
Signaltransduktionswirkungen beschrieben worden, die
nahelegen, dass 4-MC durch Aktivierung der Häm-Oxigenase-1- Expression neuroprotektive Wirkungen besitzt insbesondere gegenüber dem schädlichen oxidativem Stress (Furukawa Y. et al., Biomedical Res 2010; 31: 45-52). 4-MC stimuliert auch die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK/ERK1/2) , die
ihrerseits das „ cAMPresponse element binding protein" (CREB) aktiviert. CREB spielt eine wichtige Rolle sowohl für das Nervenwachstum als auch für das Überleben der Nervenzellen.
Oxidativer Stress ist assoziiert mit dem Untergang von
Nervenzellen und spielt eine große Rolle in der Pathogenese vieler chronischer degenerativer Erkrankungen wie dem M.
Alzheimer, M. Parkinson, der Huntington1 sehen Chorea und der amyotrophen Lateralsklerose. Ein Signaltransduktionsweg, bei dem die Transkriptionsaktivierung von protektiven Genen durch ein „cis-acting element", dem sogenannten „Antioxidant responsive element" (ARE) vermittelt wird, ist von
zunehmender Bedeutung. Aktivierung durch den
Transkriptionsfaktor NF-E2 -related factor 2 (Nrf2) , der an ARE bindet, schützt Nervenzellen vor oxidativem Stress induziertem Zelltod (Johnson J.A. et al . , Ann NY acad Sei.' 2008; 1147: 61-69) . 4-MC aktiviert Nrf2 und kann auch über diesen Signaltransduktionsweg neuroprotektiv wirken (Satoh T. et al., Biochem Biophys Res Commun. 2009; 379: 537-341).
Alkyl-Catechole wie 4-MC besitzen zusätzliche
antientzündliche Eigenschaften, die sich äußern in der
Hemmung der Expression der induzierbaren NO-Synthase sowie der Hemmung der Freisetzung von proinflammatorischen
Zytokinen wie TNF aus Mikroglia, womit klare neuroprotective Wirkungen verbunden sind. (Zheng L.T. et al . , Eur J Phormacol. 2008; 588: 106-113). Diese Schutzwirkungen lassen sich zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen nutzen, die mit ausgeprägter Aktivierung der Mikroglia assoziiert sind. Die Aufrechterhaltung bzw Verbesserung kognitiver Funktionen ist für demente Patienten, z.B. Patienten mit Morbus
Alzheimer, von großer Bedeutung. Hinweise, das Alkylcatechole einen positiven Einfluss auf kognitive Leistung haben, ergeben sich aus Untersuchungen von Sun M.K. et al.,
Neuroreport. 2008; 19: 355-359) Nach intraventrikulärer
Verabreichung verbesserte 4 -MC auch das räumliche Lernen und Gedächtnis von Ratten, eine Wirkung, an der offenbar BDNF beteiligt ist, denn gleichzeitige Verabreichung von BDNF- Antikörpern hob die Wirkung von 4 -MC auf.
Auch O-Methyl-Metabolite von Alkylcatecholen wie 2-Methoxy-4- ethylphenol haben neuroprotektive Wirkungen, die sich
therapeutisch bei der Behandlung von degenerativen
Erkrankungen des Zentralnervensystems nutzen lassen. Sie schützen Nervenzellen - wie an Hippocampus-Neuronen gezeigt wurde - vor dem durch NMDA-Rezeptoren vermittelten
exzessiven, neurotoxischen Einstrom von Kalziumionen
(Fukumori R. et al . , J Pharmacol Sei. 2010; 112: 273-281).
Bluthochdruck/Atherosklerose :
Aus in-vitro Untersuchungen an Leberzellen geht hervor, dass nicht nur Quercetin sondern auch 4 -MC die hepatozelluläre Cholesterinsynthese im μΜοΙ-Bereich hemmt (Glässer G. et al . , Phytomedicine . 2002; 9: 33-40)
Hemmung des Angiotensin Converting Enzymes und anderer
Metallopeptidasen ist beschrieben in Bormann H. et al., Pharmazie. 2000; 55: 129-132)
Diabetes mellitus: Hemmung der nicht-oxidativen AGE (Advanced Glycation Endproduct) Bildung durch 4 -MC und DOPAC wurde gezeigt in Pashikanti S. et al., Free Radic Biol Med. 2009 Dec .4
Melanom/Basaliom: 4 -MC hemmt die Proliferation von Melanomzellen ohrie das
Wachstum normaler menschlicher epidermaler Melanocyten zu beeinflussen (Payton F. et al . , Biochem. Pharmacol . 2011 )
Osteoporose:
Metabolite der Alkylcatechole wie 2-Methoxy-4-methylphenol (Creosol) und 2 -Methoxy-4 -ethylphenol , die durch die
katalytische Wirkung der Catechol-O-methyltransferase
entstehen, verhindern die nach Ovariektomie von Mäusen eintretende Osteoporose - einem experimentellen Modell der postmenopausalen Osteoporose - wahrscheinlich durch Hemmung der Knochen abbauenden Osteoklasten in Verbindung mit einer anti-oxidativen Wirkung auf die Knochenwachstum fördernden Osteoblasten (Moriguchi N. et al., Biochem Pharmacol 2007; 73: 385-393). Auch für Hydroxytyrosol (3 , 4 -Dihydroxyphenyl- ethanol) ist eine entsprechende Knochen protektive Wirkung an ovariektomierten Ratten beschrieben worden (Puel C. et al . , J Agric Food Chem. 2008; 56: 9417-9422).
Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass es wünschenswert wäre, sowohl zur Prophylaxe als auch zur
Therapie der genannten Erkrankungen, Mittel zur Verfügung zu stellen, welche eine hohe physiologische Verfügbarkeit von 4- MC im Organismus gewährleisten.
Technisches Problem der Erfindung Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu Grunde, Mittel anzugeben, welche geeignet sind, vorstehend genannte Erkankungen zu verhindern oder zu therapieren unter Einrichtung einer hohen physiologischen Verfügbarkeit von 4 MC oder ggf. dessen physiologisch wirksamen Derivate.
Grundzüge der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000010_0001
wobei Rl und RIO, gleich oder verschieden, ausgewählt ist aus -H, -OH, Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder mit -COOR4, -CONR5R6, und/oder -NR5R6 substituiert, wobei R4 , R5 und R6 , gleich oder verschieden, ausgewählt ist aus -H, -Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, oder -(CH2)n- COOR7, mit n=l-5 und R7 -H oder -C1-C6 -Alkyl , linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, wobei R2 und R3 mikrobiotisch oder durch den menschlichen Organismus
abspaltbare Reste, gleich oder verschieden, sind, welche abgespalten physiologisch verträglich sind, und wobei nach Abspaltung der Reste R2 und R3 ein Catecholderivat mit Rl in Position 4 gebildet wird (also mit R2 und R3 dann nach
Abspaltung durch -H ersetzt sind) , und wobei Rl alternativ vicinal der Gruppe -0-R2 angeordnet sein kann, nicht jedoch eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus 5- Allylbrenzcatechin-bis (ß-D-glucopysranosid) , 3-O-a-D- glucopyranosyl-Dopamin, 4 -O-a-D-glucopyranosyl-Dopamin, 3-0- α-D-glucopyranosyl-DOPA, 4-0-a-D-glucopyranosyl-DOPA, 3-0-a- D-manopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-manopyranosyl-Dopamin, 3-0- α-D-galactopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-galactopyranosyl- Dopamin, 3-0-a-D-2-desoxyglucopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-2- desoxyglucopyranosyl-Dopamin, 3-0-a-D-O-methylglucopyranosyl- Dopamin, 4 -O-a-D-O-methylglucopyranosyl-Dopamin,
Dihydrocoffeinsäure-Diglucosid, 3 , 4-dihydroxy-allylbenzene-3- O-a-L-rhamnopyranosyl (l->6) -ß-D-glucopyranosid und 3,4- dihydroxy-allyibenzene-3-0-a-L-rhamnopyranosyl (l->2) -ß-D- glucopyranosid .
Bei den vorstehend disclaimten Substanzen handelt es sich um Verbindung 21 aus WO 2010/075282 AI, Formel Ϊ aus ES
2,156,777, Verbindungen der Figur 4 aus Seung-Heon Yoon et al., Carbohydrate Research 334 (2009) 2349-2356, Verbindung 12 aus Tabelle 4 aus Helmja K. et al . , Electrophoresis 2008. 29, 3980-3988, sowie Verbindungen 1 und 2 aus Deng, S.M. et al, Chinese Chemical Letters Vol. 11, No. 11, pp. 1001-1002, 2000.
Alternativ zu den vorstehend genannten Disclaimern kann vorgesehen sein, dass Rl nicht -CH2-CH=CH2 oder -CH2-CH2-NH2 oder -CH2-CH (NH2) -C00H oder -CH=CH-C00H ist, vorzugsweise wenn RIO -H ist, oder umgekehrt.
In einer selbstständigen alternativen Variante der Erfindung ist R2 ein mikrobiotisch nicht abspaltbarer Rest, welcher direkt an an den aromatischen Ring der Formel I gekoppelt ist (also ohne das in der Formel I gezeichnete -0- Atom) und R3 - H ist, wobei R2 zumindest eine ionisierbare funktionelle Gruppe enthält, oder physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen.
In einer weiterhin selbstständigen alternativen Variante- der Erfindung weist die Verbindung die Struktur gemäß Formel II auf, wobei die Reste R21, R22, R23 und R24 , gleich oder verschieden, entsprechend dem Rest Rl ausgebildet sein können und wobei n=0-20, vorzugsweise n=0-10, insbesondere n=0-5.
Figure imgf000012_0001
Formel II
Bevorzugt ist es, wenn R21 und R23 Cl-C6-Alkyl, insbesondere Methyl, sind. Weiterhin bevorzugt ist es, wenn R22 und R24 - OH sind. Schließlich ist n=l-3 bevorzugt, insbesondere n=0 und n=l und n=2.
Für beide alternative Varianten gelten ansonsten alle hier im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel I angebrachten
Erläuterungen, Verwendungen usw. analog. Physiologisch verträglich Salze umfassen als Gegenionen für ionische Verbindungen beispielsweise Mg++, Pb++, Mn++, Ca++,
CaCl+, Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl", Br" , Acetat, Trifluoracetät , Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Putrecin, Cadaverin, Spermidin, Spermin, usw. in Frage. Salze der in Anspruch 1 ausgeschlossenen Reste sind jedoch ebenfalls ausgeschlossen.
Alle diese Verbindungen sind geeignet, um im Dickdarm durch die dort aktive Mikrobiota in Verbindungen umgewandelt zu werden, welche die physiologische Aktivität von 4 -MC
aufweisen. Wie später erläutert, kann dabei die galenische Herrichtung dergestalt erfolgen, dass eine Verstoffwechselung in Magen oder im Dünndarm praktisch nicht stattfindet.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die Mikrobiota des Dickdarms eine entscheidende Rolle für eine reproduzierbare hohe Verfügbarkeit von 4 -MC für den menschlichen Organismus spielt. Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Weg
aufgezeigt, wie nach oraler Verabreichung Verbindungen durch Schutz vor Resorption im Magen und Dünndarm den Dickdarm erreichen und hier durch die metabolische Aktivität der
Mikrobiota aus diesen Verbindungen vermehrt 4 -MC entsteht.
In der Variante, wobei R2 ein mikrobiotisch nicht
abspaltbarer und direkt an das Ring-C-Atom der Formel I gebundener Rest und R3 -H ist, wobei R2 zumindest eine ionisierbare funktionelle Gruppe enthält, kann es sich insbesondere um Quercetinderivate handeln, vorzugsweise
Quercetin Sulfate, wobei die Sulfatgruppe an einem der eine - OH Gruppe tragenden C-Atom des Quercetinmoleküls gebunden ist, oder ein Glucosid, wobei der Zuckerrest am -O- Atom einer der -OH-Gruppen des Quercetinmoleküls glycosidisch gebunden ist. Als Zucker kommen die nachstehend in anderen Zusammenhängen genannten Zucker in Frage. Sie können, einfach, 2-fach, 3-fach, 4-fach, oder 5-fach, gleich oder verschieden, vorliegen. Ebenso können die Sulfatgruppen 1- fach, 2-fach, 3-fach, 4-fach, oder 5-fach vorliegen. Es ist ebenfalls möglich, Zuckergruppe (n) und Sulfatgruppe (n) beliebig zu kombinieren. Ein Beispiel einer geeigneten
Verbindung ist Quercetin-3-sulfat . Andere Beispiele umfassen alle in der Literaturstelle DE-Patentanmeldung 10 2007 029 042.1 genannten Verbindungen und Substanzen, beispielsweise:
2- (3 , 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl hydrogen sulfat;
5, 7-dihydroxy-2^ (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) 4-oxo-4H-chromen-
3-yl hydrogen sulfat;
5, 7-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 4-oxo-4H-chromen- 3-yl hydrogen sulfat;
2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-3 -yl hydrogen sulfat;
2-hydroxy-5- (3 , 5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;
2-methoxy-5- (3,5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;
2-hydroxy-4- (3, 5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;
2-methoxy-4- (3 , 5 , 7-trihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;
2- (3 , 4-dihydroxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-7 -yl hydrogen sulfat;
2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7-yl hydrogen sulfat;
3, 5-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H-chromen- 7-yl hydrogen sulfat;
3, 5-dihydroxy-2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -4-oxo-4H-chromen- 7-yl hydrogen sulfat;
6- { [2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3- yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure; 6-{ [5 , 7-dihydroxy-2- (3-hydroxy-4 -methoxyphenyl) 4-oxo-4H- chromen-3 -yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2- carbonsäure ; 6-{ [5 , 7-dihydroxy-2- (4 -hydroxy-3 -methoxyphenyl) 4 -oxo-4H- chromen-3-yl] oxy} -3 , 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2 - carbonsäure ;
6- { [2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5 , 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3- yl] oxy} -3 , 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure ;
6- { [2- (3 , 4 -dihydroxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7- yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2-carbonsäure ; 6- { [2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-7- yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2-carbonsäure ; 6- { [2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy} -3 , 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2 -H-pyran-2- carbonsäure ;
6-{ [2- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2- carbonsäure ;
3, 5, 7-trihydroxy-2- (3 -hydroxy-4 - { [3 , 4 , 5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxyjphenyl) -4H- chromen-4 -one ;
3,5, 7-trihydroxy-2- (4-hydroxy-3- { [3 , 4 t 5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2 -yl] oxyjphenyl) -4H- chromen-4-one;
5,7-dihydroxy-3- { [3,4,5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} -2- (3,4- dihydroxyphenyl) -4H-chromen-4 -one ;
3 , 5 , 7-trihydroxy-2- (3-hydroxy- 4 - { [3 , 4 , 5-trihydroxy-6-
(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxyjphenyl) -4H- chromen-4-one;
3,5-dihydroxy-7- { [3,4,5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} -2- (3,4- dihydroxyphenyl) -4H-chromen-4 -one ,
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugt ist es, wenn Rl ausgewählt ist aus -H, -OH, -CH3, - CH2-CH3, -CH2-COOH, oder -CH2-COO". Weiterhin bevorzugt ist es, wenn R2 und R3 , gleich oder verschieden, ausgewählt sind aus -OR7, -0-CO-R8 und L- Zuckerrest, in D- oder L-Form, als Furanose, Pyranose, jeweils in alpha oder beta-Form, oder als Aldehyd,
insbesondere L-Zuckerreste der L-Rhamnose, L-Laktulose, L- Xylose, L-Arabinose, L-Mannose, L-Glucose, und wobei R7 und R8 ausgewählt sind aus -H, -Cl-C6-Alkyl , linear oder
verzweigt, gesättigt oder ungesättigt. Der Begriff des
Zuckerrestes bezeichnet dabei den Rest des Zuckers
ausschließlich der glycosidischen -O- Brücke. Typischerweise wird die glycosidische Bindung in Position 2 des
Zuckermoleküls angeordnet sein. Sie kann aber ebenso an einer der Positionen 3, 4, oder 5 des Zuckermoleküls eingerichtet seih. Dabei kann jeweils an Stelle der -O- Brücke auch eine - S- oder -Se- Brücke als glycosidische Bindung vorgesehen sein, es sich folglich um Thioglycoside oder Selenoglycoside handeln. Dies gilt auch in Bezug auf -OH Gruppen, welche stattdessen -SH oder -Se Gruppen sein können. Diese Varianten gelten sowohl für die vorstehenden allgemeinen Formeln, als auch für die folgend erläuterten speziellen Formeln oder spezifischen Substanzen.
Es ist möglich, dass lediglich einer der Reste R2 oder R3 ein L- Zuckerrest ist und der andere Rest einer der genannten nicht-glycosidischen Reste (Monoglycoside) , oder dass beide Reste R2 und R3 jeweils ein L-Zuckerrest , gleich oder
verschieden, sind (Diglycoside) . Im Einzelnen ist es bevorzugt, wenn R2 ausgewählt ist aus einem der Zuckerreste der L-Rhamnose, L-Laktulose, L-Xylose, L-Arabinose, L-Mannose, L-Glucose und R3 -OH ist, oder umgekehrt . Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, ohne jedoch limitierend zu sein, sind folgend zur Erläuterung angegeben.
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5-
( carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose,. wobei der Aglyconrest 4-
(carboxymethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4-
(aminomethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2 -ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2 -ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist ,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- ( carboxymethy1) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4 - (aminomethyl) - 2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) - 2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyco.nrest 5-
(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist ,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, .wobei der Aglyconrest 4-
(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist, wobei jeder der Zuckerreste in der Aldehydform, der
Furanoseform oder der Pyranoseform vorliegen kann.
Der Begriff des Aglyconrestes bezeichnet dabei den Nicht- Zuckerrest mit dem glycosidischen -O- (bzw. -S- oder -Se-). Dieser ist einerseits am Phenylring gebunden und andererseits an eines der C-Atome des Zuckers mit der Nummerierung 2, 3, oder 4. Die Zuckerreste können auch Dimere oder Oligomere,
beispielsweise mit 3, 4 oder 5 Zuckermonomeren, sein, wobei die Zuckermonomere gleich oder verschieden sein können und miteinander über 1-4 oder 1-6 verknüpft sein können. Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische
Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung sowie galenische Hilfs- und/oder Trägerstoffe, hergerichtet zur oralen Darreichung, wobei die orale Herrichtung
vorzugsweise eine Ummantelung der Verbindung mit einem Film oder einer Kapsel umfasst, dessen Material gegenüber den biologischen Bedingungen in Magen und im Dünndarm stabil ist. Der Begriff „stabil" bezeichnet dabei, dass weniger als 50 Gew.-%, insbesondere weniger als 20 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%, der zugeführten Verbindung im Magen oder dem Dünndarm zersetzt werden, bzw. dass das Komplement dieser Werte zu 100 Gew.-% der Verbindung in den Dickdarm gelangt . Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt. Lediglich beispielsweise seien genannt: Anionische Copolymere basierend auf Methacrylsäure und Methyl-methacrylat, wie Eudragit, insbesondere Eudragit S, Galaktomannan, insbesondere
ethyliertes Guaran (Guar-Galaktomannan) , Dextran- und
Polygalactomannanfettsäureester, insbesondere Ester mit
Laurylsäure, Amylose, insbesondere quervernetzte Amylose, Chitosan, quervernetztes Chondroitin, Pektin (Bauer Kh. , Colonic drug delivery: review of material trends, American Pharma Review 2001, 4, 8-16).
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält die erfindungsgemäße Verbindung in einer physiologisch wirksamen Dosis. Eine solche Dosis einer Gabeeinheit liegt typischerweise, aber nicht zwingend, im Bereich von 0,1 mg bis 2.000 mg, vorzugsweise im Bereich von 1 mg bis 500 mg, insbesondere im Bereich von 10 mg bis 200 mg.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung in physiologisch wirksamer Dosis mit galenischen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt und zu einer vorgegebenen Darreichungsform
hergerichtet wird.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff- Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie
Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleitoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und
Lösungsvermittler, Verwendung finden. Auch ist es möglich, . den Wirkstoff in vorzugsweise biologisch, beispielsweise im Dickdarm, aber nicht Magen oder Dünndarm, abbaubaren
Nanokapseln zu verkapseln oder in Poren poröser Nanopartikel, biologisch abbaubar, beispielsweise im Dickdarm, aber nicht Magen oder Dünndarm, oder stabil, einzubringen. Als
Hilfsstoffe seien beispielsweise Natriumcarbonate,
Magnesiumcarbonat, Magnesiumbicarbonat , Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und
pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole,
beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanz in
definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren
geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise Ν,Ν'- Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N- Methylglucamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat , oder Natriumcarbonat . Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden. Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, wie z.B. Milchsäure, Salzsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure , p- Toluolsulfonsäure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. NaOH, KOH, Mg(OH)2, Diethanolamin,
Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Pb++, Cl~, S04 2" bzw. entsprechende Salze und freien Ionen des Mg++ oder Mn++, oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.
Des Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative Erkrankungen, Bluthochdruck,
Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus,
Osteoporose Katarakt und Photoaging der Haut.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative Erkrankungen,
Bluthochdruck, Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose Katarakt und Photoaging der Haut, wobei einem Organismus, welcher an der Erkrankung erkrankt ist oder droht zu erkranken, eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einer vorgegebenen physiologisch wirksamen Dosis dargereicht wird. Als geeignete Tagesdosen kommen beispielsweise 0,3 mg bis 6.000 mg in Frage, vorzugsweise 1 mg bis 1.000 mg, insbesondere 10 mg bis 500 mg.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei ein Zucker, monomer, dimer oder oligomer, mit einer
Schutzgruppenverbindung umgesetzt wird, wobei OH-Gruppen des Zuckers geschützt werden, wobei optional eine OH-Gruppe des Zuckers ohne Schutzgruppe verbleibt, wobei der Zucker dann mit einer Verbindung der Formel III
33
Figure imgf000029_0001
Formel III umgesetzt wird, worin R31 und R32, gleich oder verschieden, ausgewählt sind aus -OH und -0-R35 mit R35 -H oder -C1-C6- Alkyl , linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste R31 oder R32 -OH ist, worin R33 und R34, gleich oder verschieden, die gleiche Bedeutung wie Rl haben kann oder -CHO ist,
wobei das Produkt aus dieser Umsetzung von Schutzgruppen befreit wird, wobei geschützte OH-Gruppen wieder zu freien OH-Gruppen umgesetzt werden, und
wobei vor oder nach der Befreiung von Schutzgruppen das
Produkt im Bereich der Reste R33 und/oder R34 und/oder, im Falle dass eine der Reste R31 oder R32 im Produkt -OH ist, R31 oder R32 optional derivatisiert wird.
R31 und/oder R32 und/oder R34 können insbesondere -H oder - CH3 sein. R33 kann insbesondere Rl sein.
Beispiele für Schutzgruppen, Reagenzien hierfür,
Reaktionsbedingungen, sowie die Abspaltung von Schutzgruppen und deren Reaktionsbedingungen sind den Ausführungsbeispielen unabhängig von deren konkreter Ausgestaltung entnehmbar.
Derivatisierungen können auf fachübliche Weise erfolgen.
Beispiel 1: Herstellung erfindunggemäßer Verbindungen
Beispiel l.l: Herstellung von 2-Hydroxy-5-methylphenyl-ß-D- rhamnopyranosid bzw. 2- (2-methoxy-5- methylphenoxy) tetrahydro-2H-pyran-3,, 4 , 5-triol
Zu einer Lösung aus 1, 2 , 3 , 4-Tetra-O-acetyl- /ß-D- rhamnopyranose (45,9 g, 0,13 mol, Herstellung beispielsweise gemäß Journal of Medicinal Chemisty 1987, 30(8), 1521-1525, oder Bioscience, Biotechnology and Biochemisty 1996, 60(12), 2038-2042) und 4-Methylcatechol (32,4 g, 0,26 mol) in absolutem Dichlormethan (250 ml) tropft man innerhalb von 30 min. bei Raumtemperatur eine 0,1 M
Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (12,2 ml) und rührt das Reaktionsgemisch ca. 2 Std. bei Raumtemperatur (DC- Kontrolle) . Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit halbkonzentrierter wässriger NaHC03-Lösung (1 x 300 ml) und danach mit halbkonzentrierter NaCl-Lösung (200 ml)
extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Kristallisation aus
Essigsäureethylester sowie anschließendem Aufschlämmen/
Ausrühren mit Diisopropylether (100 ml) . Nach einer weiteren Umkristallisation aus MeOH (100 ml) wird die Verbindung 2- Hydroxy-5 -methylphenyl-2 , 3 , 4-tri-O-acetyl-ß-D-rhamnopyranosid als farbloser Feststoff (5,8 g, 11,3%) erhalten. LC/MS: ber. : Ci9H2409 (396.4), gef.: [M+Na+] 419.5
Figure imgf000031_0001
Zu einer Lösung aus demgemäß synthetisiertem 2 -Hydroxy-5 - methylphenyl-2 , 3 , 4- tri-O-acetyl- ß-D-rhamnopyranosid (5,75 g, 15,0 mmol) in absolutem Methanol (50 ml) gibt man unter
Rühren bei Raumtemperatur Natriummethanqlat (30%ig, 0,13g, 1 mmol) . Nach ca. 1 Std. (DC-Kontrolle) wird die
Reaktionslösung durch Zugabe von Ionentauscher (Amberlite IR 120, H+-Form) neutralisiert (pH = 7). Der Ionentauscher wird abfiltriert und mit Methanol (15 ml) nachgewaschen. Die gesammelten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das
erhaltene Rohprodukt (3,2 g) wird in Essigsäureethylester (15 ml) aufgenommen und ausgerührt . Nach der Filtration erhält man das erfindungsgemäße Produkt als gelblichen Feststoff (4,0 g, 99%). LC/MS: ber.: Ci3H1807 (270,3), gef.: [M+Na+] 293 , 230
Figure imgf000031_0002
Beispiel 1.2: Herstellung von 2 -Hydroxy-5 -methylphenyl-ß -D- glucopyranosid bzw. 2- (hydroxymethyl) -6- (2- methoxy- 5 -methylphenoxy) tetrahydro-2H- yran- 3.4.5-triol
Zu einer Lösung aus 1 , 2 , 3 , 4 , 6 -Penta-O-acetyl-α/β -D- glucopyranose (110,4 g, 0,28 mol, herstellbar beispielsweise gemäß Journal of the American Chemical Society 1999, 121(51), 12196-12197, oder Journal of Carbohydrate Chemistry 1997, 16(3), 327-342) und 4 -Methylcatechol (50,7 g, 0,40 mol) in absolutem Dichlormethan (500 ml) tropft man innerhalb von 30 min. bei Raumtemperatur eine 0,1 M
Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (85 ml) und rührt das Reaktionsgemisch ca. 2 Std. bei Raumtemperatur (DC- Kontrolle) . Anschließend tropft man wiederum eine 0,1 M
Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (21 ml) zur
Reaktionslösung und rührt 1 Std. bei Raumtemperatur (DC-
Kontrolle) . Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit 1 M wässriger NaOH (l x 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingeengt. Die weitere Reinigung des Rohprodukts erfolgt über Flash-Säulenchrpmatographie [Heptan -> Heptan/EE (8:2)] und liefert die Titelverbindung zunächst als gelbes Öl. Nach mehreren Kristallisationen aus heißem EtOH und MeOH sowie anschließendem Aufschlämmen/ Ausrühren mit Diisopropylether (200 ml) wird die Verbindung 2-Hydroxy-5-methylphenyl- 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid als farbloser
Feststoff (2.2,8 g, 17,3%) isoliert. LC/MS : ber. : 02ιΗ260ιι (454,4), gef.: [M+Na+] 477,5
Figure imgf000032_0001
Zu einer Lösung aus so erhaltenem 2-Hydroxy-5-methylphenyl- 2, 3 , 4 , 6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid (5,0 g, 11,0 mmol) in absolutem Methanol (50 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur Natriummethanolat (30%ig, 0,2g, 1 mmol). Nach ca. 4 Std. (DC-Kontrolle) wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Ionentauscher (Amberlite IR 120, H+-Form)
neutralisiert (pH = 7) . Der Ionentauscher wird abfiltriert und mit Methanol (15 ml) nachgewaschen. Die gesammelten
Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,2 g) wird in Essigsäureethylester (20 ml) aufgenommen und ausgerührt. Nach der Filtration erhält man die Verbindung 2- Hydroxy-5-methylphenyl-ß-D-glucopyranosid als farblosen
Schaum (3,0 g, 92%). LC/MS: ber. : Ci3Hi807 (286,3), gef.:
[M+Na+] 309,232
Figure imgf000033_0001
Beispiel 1.3: Herstellung von 4 -Methylbrenzcatechin-bis (ß glucopyranosid)
Zu einer Lösung aus 2-Hydroxy-5-methylphenyl-2 , 3 , 4 , 6- tetra- acetyl- ß-D-glucopyranosid (10,1 g, 22,2 mmol (Herstellung siehe Beispiel 1.2) und (2, 3,4, 6-tetra-O-acetyl-a/ß-D- glucopyranosyl) -trichloroacetimidat (16,3 g, 33,0 mmol, erhältlich beispielsweise gemäß der Literaturstellen Liebigs Ann. Chem. 1984, 7, 1343-1357, Carb. Res. 2006, 342(12), 2115-2125, oder Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47(18), 3396- 3399) in absolutem Dichlormethan (100 ml) tropft man unter Eiskühlung eine 0,1 M Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (0,6 ml) und rührt das Reaktionsgemisch 2 Std. bei 0°C (DC- Kontrolle) . Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Triethylamin neutralisiert, mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt sowie mit Wasser (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt . Die weitere Reinigung erfolgt über Flash- Säulenchromatographie [Heptan/EE (4:1) -> Heptan/EE (3:7)] und liefert Verbindung 4-Methylbrenzcatechin-bis (2 , 3 , 4 , 6-' tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid) (12,3 g, 71%) als
farbloser Schaum. LC/MS: ber. : C35H44O20 (784,7), gef . : [M+Na+] 807,6
Figure imgf000034_0001
Zu einer Lösung aus 4-Methylbrenzcatechin-bis- (2 , 3 , 4 , 6-tetra- 0-acetyl- ß-D-glucopyranosid) (6,0 g, 8,0 mmol) in absolutem Methanol (60 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur Natriummethanolat (30%ig, 0,14g, 1 mmol). Nach ca. 2 Std. (DC-Kontrolle) wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Ionentauscher (Amberlite IR 120, H+-Form) neutralisiert (pH = 7) . Der Ionentauscher wird abfiltriert und mit Methanol (20 ml) nachgewaschen. Die gesammelten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,6 g) wird in
Essigsäureethylester (20 ml) aufgenommen und ausgerührt. Nach der Filtration erhält man die Verbindung 4 -Methylbrenz- catechin-bis (ß-D-glucopyranosid) als leicht beigen Feststoff (3,2 g, 89%). LC/MS: ber. : Ci9H280i2 (448,4), gef.: [M+Na+] 471,3
Figure imgf000035_0001
Beispiel 1.4: Weitere erfindungsgemäße Substanzen Folgend werden Synthesewege weiterer erfindungsgemäßer
Substanzen graphisch dargestellt. Dabei entsprechen die Edukte, Reagenzien und Reaktionsbedingungen in analoger Weise jenen der Beispiele 1.1 bis 1.3. 1.4.1:
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003

Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
10 1.4.7:
Figure imgf000038_0001
Beispiel 2 : Galenische Herrichtung
In diesem Beispiel wurde die erfindungsgemäß eingesetzte Substanz alternativ ohne Coat und mit einem solchen Coat hergerichtet und zu vergleichenden Versuchen eingesetzt.
Als Coat wurde Eudragit S 12,5 (Anionische Copolymere basierend auf Methacrylsäure und Methyl-methacrylat im
Verhältnis 1:2 in Isopropylalkohol, erhältlich von Evonik Industries) eingesetzt.
Die Darreichungsform wurde hergestellt, indem Tablettenkerne mit unterschiedlichen Mengen der Wirkstoffe (20 mg bis 250 mg) und den Hilfsstoffen 6 mg Magnesiumstearat und 600 mg Ludipress (93% Laktose plus 3,5% Kollidon plus Kollidon CL, erhältlich von BASF) verpresst wurden.
Ein Teil der Tablettenkerne wurde mit einem 4% igen oder 6 % Coat mit Eudragit S aus isopropanolischer Lösung überzogen. Ein anderer Teil der Tablettenkerne erhielt keinen Coat.
Man erkennt, dass das im Stoffwechsel entstehende Produkt 4- MC und deren O-methylierte Metabolite, Methylguaiacol und Guaiacol, - mit erfindungsgemäßer galenischer Herrichtung erfindungsgemäßer Substanzen - im Urin in erheblich höherer Menge und zu späteren Zeitpunkten (>6 h) nach Darreichung ausgeschieden wird, verglichen mit der Darreichung ohne Coat bzw. Kapsel, was belegt, dass eine wesentlich bessere
physiologische Verfügbarkeit mit der Erfindung erreicht wird.
Tabelle 1: Ausscheidung nach Gabe von 50 mg 4-MC Rhamnos
Tabletten ohne Tabletten mit Mantel Eudragitmante1 -MC Gesamtaussch.
[mg]
Person 1 5,0 13,5
Person 2 4,8 10, 3
4-MC Aussch. 0-12h
[% der Gesamtaussch.]
Person 1 48,8 3,2
Person 2 45,2 0,5
4-MC Aussch. 12-48h
[% der Gesamtaussch.]
Person 1 51, 2 96, 8
Person 2 54, 8 99, 3
4 -Methylguaiacol
Gesamtaussch. [mg]
Person 1 0, 69 1, 45
Person 2 0, 37 1, 32
Guaiacol
Gesamtaussch.
Person 1 7,4 9,5
Person 2 1,6 2, 8

Claims

Patentansprüche :
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
1
0
Figure imgf000041_0001
Formel I wobei Rl und RIO, gleich oder verschieden, ausgewählt ist aus -H, -OH, Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert . oder mit - COOR4, -CONR5R6, und/oder -NR5R6 substituiert, wobei R4 , R5 und R6, gleich oder verschieden, ausgewählt ist aus - H, -Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, oder - ( CH2 ) n-COOR7 , mit n=l-5 und R7 -H oder -Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, wobei R2 und R3 mikrobiotisch oder durch den
menschlichen Organismus abspaltbare Reste, gleich oder verschieden, sind, welche abgespalten physiologisch verträglich sind, und wobei nach Abspaltung der Reste R2 und R3 ein Catecholderivat mit Rl in Position 4 gebildet wird, und wobei Rl alternativ vicinal der Gruppe -0-R2 angeordnet sein kann, oder physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen, nicht jedoch eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus 5-Allylbrenzcatechin-bis (ß-D-glucopysranosid) , 3-0- -D-glueopyranosy1-Dopamin, 4-0-a-D-glueopyranosy1- Dopamin, 3-0-a-D-glucopyranosyl-DOPA, 4-0-a-D- glucopyranosyl-DOPA, 3 -O-a-D-manopyranosyl -Dopamin, 4-0- α-D-manopyranosy1-Dopamin, 3-O-a-D-galactopyranosyl- Dopamin, 4-0-a-D-galactopyranosyl-Dopamin, 3-0-a-D-2- desoxyglueopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-2- desoxyglucopyranosyl-Dopamin, 3 -O-a-D-0- methylglucopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-O- methylglucopyranosyl-Dopamin, Dihydrocoffeinsäure- Diglucosid, 3 , 4-dihydroxy-allylbenzene-3-0-a-L- rhamnopyranosyl (l->6) -ß-D-glucopyranosid und 3,4- dihydroxy-allylbenzene- 3 -0-α-L-rhamnopyranosyl ( 1- >2 ) -ß- D-glucopyranosid, zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative Erkrankungen, Bluthochdruck, Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose Katarakt und Photoaging der Haut bzw. Verwendung einer solchen Verbindung zur Prophylaxe oder Behandlung einer solchen Erkrankung .
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rl ausgewählt ist aus -H, -OH, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-C00H, oder -CH2-C00". Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 , wobei R2 und R3 , gleich oder verschieden, ausgewählt sind aus -H, -C1-C6- Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder
ungesättigt, -CO-R8 und Zuckerrest, in D- oder L-Form, als Furanose, Pyranose, jeweils in alpha oder beta-Form, oder als Aldehyd, wobei der Zuckerrest ein Monomer oder Oligomer mit 2,
3, 4, oder 5-10 Zuckermonomeren sein kann, wobei die Zuckermonomere gleich oder verschieden sein können, insbesondere L-Zuckerreste , monomer oder hetero- oder homodimer, der L-Rhamnose, L-Laktulose, L- Xylose, L-Arabinose, L-Mannose, L-Glucose, und wobei R8 ausgewählt ist aus -H, -Cl-C6-Alkyl, linear oder
verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, wobei eine gycosidische Bindung ersetzt sein kann durch eine thioglycosidische Bindung oder eine selenoglycosidische Bindung *
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei einer der Reste R2
oder R3 ein L-Zuckerres ist, oder wobei beide Reste R2 und R3 jeweils ein L-Zuckerrest , gleich oder
verschieden, sind.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, wobei R2 ausgewählt ist aus einem der Zuckerreste der L-Rhamnose, L- Laktulose, L-Xylose, L-Arabinose, L-Mannose, L-Glucose und R3 -H ist, oder umgekehrt.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ausgewählt aus :
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-4 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- ( carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose , wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 4 -methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) - 2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl ) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 5 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- ( carboxymethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 4 -methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 4 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethy1 ) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 4 -methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 4 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4-
(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-5-methylphenoxy ist ,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- methöxy-5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- hydroxy-4 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- methoxy-4 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4-
(carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4-
(aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2- ethoxy-4 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4-
(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 5 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Manndse, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 5 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 4 -ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist, Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-
5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 5-ethylphenoxy ist,"
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-
(carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 5-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 5-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-
(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy- 4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist, Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy- 4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4-
(carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4-
(aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 4-methylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy- 4-ethylphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,
Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4- ( aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist, wobei jeder der Zuckerreste in der Aldehydform, der Furanoseform oder der Pyranoseform vorliegen kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur
Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative
Erkrankungen, Bluthochdruck, Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose Katarakt und Photoaging der Haut bzw. Verwendung einer solchen Verbindung zur Prophylaxe oder Behandlung einer solchen Erkrankung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie galenische Hilfs- und/oder
Trägerstoffe, hergerichtet zur oralen Darreichung, wobei die orale Herrichtung vorzugsweise eine Ummantelung mit einem Film oder einer Kapsel umfasst, dessen Material gegenüber den biologischen Bedingungen in Magen und im Dünndarm stabil ist, wobei das Material der Ummantelung vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus anionische Copolymere basierend auf Methacrylsäure und Methyl-methacrylat, wie Eudragit, insbesondere Eudragit S, Galaktomannan, insbesondere ethyliertes Guaran (Guar- Galaktomannan) , Dextran- und
Polygalactomannanfettsäureester, insbesondere Ester mit Laurylsäure, Amylose, insbesondere quervernetzte
Amylose, Chitosan, quervernetztes Chondroitin und
Pektin.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in physiologisch wirksamer Dosis mit galenischen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt und zu einer vorgegebenen Darreichungsform hergerichtet wird.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative Erkrankungen, Bluthochdruck,
Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose Katarakt und Photoaging der Haut .
Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer
Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative Erkrankungen, Bluthochdruck,
Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose, Katarakt und Photoaging der Haut, wobei einem Organismus, welcher an der Erkrankung erkrankt ist oder droht zu erkranken, eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eine pharmazeutische
Zusammensetzung nach Anspruch 7 in einer vorgegebenen physiologisch wirksamen Dosis dargereicht wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei ein Zucker, monomer, dimer oder oligomer, mit einer Schutzgruppenverbindung umgesetzt wird, wobei OH- Gruppen des Zuckers geschützt werden,
wobei der Zucker mit einer Verbindung der Formel III
33
Figure imgf000054_0001
Formel III umgesetzt wird, worin R31 und R32, gleich oder
verschieden, ausgewählt sind aus -OH und -0-R35 mit R35 -H oder -Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste R31 oder R32 -OH ist, worin R33 und R34, gleich oder verschieden, die gleiche Bedeutung, wie Rl haben kann oder -CHO ist,
wobei das Produkt aus dieser Umsetzung von Schutzgruppen befreit wird, wobei geschützte OH-Gruppen wieder zu freien OH-Gruppen umgesetzt werden, und
wobei vor oder nach der Befreiung von Schutzgruppen das Produkt im Bereich der Reste R33 und/oder R34 optional derivatisiert wird.
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