WO2012132128A1 - 検出デバイスおよびその製造方法、センサ電極、ならびに、空隙配置構造体およびそれを用いた検出方法 - Google Patents

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target substance
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近藤　孝志
誠治 神波
功二 田中
和大 瀧川
上田　佳功
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株式会社村田製作所
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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/551—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being inorganic
    • G01N33/553—Metal or metal coated

Definitions

  • the present invention relates to a detection device and a manufacturing method thereof, a sensor electrode, a void arrangement structure, and a detection method using the same.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 59-67452 discloses an immobilized enzyme electrode for a biosensor made of a porous material.
  • An object of the present invention is to provide a detection device made of metal in which a probe substance having affinity with a detection target substance is immobilized on the surface and capable of detecting the detection target substance with higher sensitivity. It is in.
  • the present invention is a detection device and a manufacturing method thereof, a sensor electrode, a void arrangement structure, and a detection method using the same, which will be described below.
  • a metal detection device used for a sensor for detecting a target substance Provided with an oriented metal layer made of metal oriented in a specific crystal plane on the outermost surface, A detection device, wherein a probe substance having affinity for the target substance is fixed on the surface of the oriented metal layer.
  • the probe substance has a thiol group or a hydrolyzable group
  • the detection device according to (1) wherein the probe substance is immobilized on the surface of the oriented metal layer by chemical bonding via the thiol group or hydrolyzable group.
  • the probe substance is a substance containing at least one selected from the group consisting of proteins, peptides, nucleic acids, and sugar chains.
  • the oriented metal layer includes a base layer made of a base metal and an upper layer made of a noble metal formed on the surface of the base layer.
  • a method for manufacturing the detection device according to (1) above A method for producing a detection device, comprising: forming a metal plating layer on a surface of the detection device, and then forming the oriented metal layer by heat-treating the metal plating layer.
  • a metal gap arrangement structure used in the detection device according to (1) above has a flat plate shape, and at least two gap portions penetrating in a direction perpendicular to the main surface are periodically arranged in at least one direction on the main surface. Placement structure.
  • the detection device After attaching the target substance to the gap arrangement structure described in (12) above, the detection device is irradiated with electromagnetic waves, and the frequency or phase change in transmission or reflection, or the transmittance or reflection A method for detecting a target substance, wherein the amount of the target substance attached is detected based on a change in the rate.
  • the present invention it is possible to detect a target substance (particularly, a trace amount substance such as a specific protein, sugar, or antibody) with higher sensitivity, and it is possible to measure even a large amount of the target substance.
  • FIG. 6 is a schematic diagram for explaining an outline of a measurement method in Example 2.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of a transmittance spectrum of a void-arranged structure (obtained in Example 2) obtained by the measurement method shown in FIG. 5 (a void-arranged structure prior to porous surface formation without heat treatment).
  • the present invention configures the surface of a detection device when immobilizing a probe substance having affinity with a specific target substance (specific protein, sugar, antibody, etc.) on the surface of a metal detection device such as a sensor electrode. It is characterized in that the probe material is easily fixed by orienting the molecular crystal of the metal in a specific direction, and the amount of the probe material fixed is increased.
  • Examples of sensors for detecting a target substance include biosensors that detect target substances such as residual agricultural chemicals in food and antibodies and sugars in blood.
  • “Sensor electrode” is an electrode used in the biosensor or the like and connected to a circuit for measuring electrons in a system in which electrons move due to the presence of a target substance.
  • the detection device is used for such a sensor and is made of metal. Specifically, a sensor electrode and a gap arrangement structure are exemplified.
  • the “void arrangement structure” is usually a plate-like structure, and at least two gap portions penetrating in a direction perpendicular to the main surface are periodically arranged in at least one direction on the main surface. It is a structure. However, it is not necessary that the voids are periodically arranged over the entire void arrangement structure, and it is sufficient that the voids are periodically arranged at least in part. Preferably, it is a quasi-periodic structure or a periodic structure.
  • a quasi-periodic structure is a structure that does not have translational symmetry but is maintained in order. Examples of the quasi-periodic structure include a Fibonacci structure as a one-dimensional quasi-periodic structure and a Penrose structure as a two-dimensional quasi-periodic structure.
  • a periodic structure is a structure having spatial symmetry as represented by translational symmetry, and a one-dimensional periodic structure, a two-dimensional periodic structure, or a three-dimensional periodic structure according to the symmetry dimension. Classified into the body.
  • the one-dimensional periodic structure include a wire grid structure and a one-dimensional diffraction grating.
  • the two-dimensional periodic structure include a mesh filter and a two-dimensional diffraction grating.
  • a two-dimensional periodic structure is preferably used, and more preferably a two-dimensional periodic structure in which voids are regularly arranged in a vertical direction and a horizontal direction (square arrangement). .
  • the metal constituting the detection device is preferably Ni or Au. This is because, when a substance having a thiol group or a hydrolyzable group is selected as a probe substance described later, it is easy to form a bond with these functional groups.
  • the detection device of the present invention includes an oriented metal layer made of metal oriented in a specific crystal plane at least on the outermost surface.
  • the “aligned metal layer” is a layer made of a metal with enhanced orientation of the closest packed surface of the metal crystal, and is a layer formed by, for example, heat-treating (annealing) metal plating.
  • the specific crystal plane is preferably a (200) plane or a (111) plane. When Ni plating is heat-treated, the crystal planes are arranged in the (200) plane.
  • the (111) plane is a cross section obtained by cutting a crystal along a straight plane in a direction described as the (111) direction by the Miller index, and the (111) plane is generally a polycrystal. , The crystal plane is present on the surface more than the crystal planes represented by other indices.
  • the orientation of metal crystals can be determined by qualitative analysis by X-ray diffraction method using an ICDD (International Center for Diffraction Data) PDF (Powder Diffraction File) card which is a collection of X-ray diffraction data of standard materials. .
  • ICDD International Center for Diffraction Data
  • PDF Powder Diffraction File
  • a probe substance having affinity for the detection target substance is fixed on the surface of the oriented metal layer.
  • the probe substance is preferably a substance having a thiol group or a hydrolyzable group. This is because the probe substance can be immobilized on the surface of the oriented metal layer by chemical bonding via the thiol group or hydrolyzable group.
  • the probe substance include a substance containing at least one selected from the group consisting of proteins, peptides, nucleic acids, and sugar chains.
  • the probe substance is preferably one that can specifically bind the target substance.
  • a probe substance capable of specifically attaching a target substance and the target substance for example, antigen and antibody, sugar chain and protein, lipid and protein, low molecular weight compound (ligand) and protein, protein and protein, A single-stranded DNA, a single-stranded DNA, etc. are mentioned,
  • the other can be used as a probe substance. That is, when the antigen is a target substance, an antibody can be used as the probe substance. Conversely, when the antibody is a target substance, the antigen can be used as the probe substance.
  • the measurement sensitivity of the target substance can be increased.
  • the same effect as that of the present invention can be obtained even if an electron transfer material for transferring electrons to the electrode is fixed on the electrode surface (including the inside of the pore) instead of the probe material. it can.
  • the electron transfer substance include enzymes (such as oxidoreductases) that are accompanied by electron transfer by reaction with a substrate.
  • the oxidoreductase include dehydrogenase, reductase, oxidase, oxygenase, peroxidase, transhydrogenase, and catalase.
  • the amount of the probe substance or electron transfer substance that can be immobilized per unit area increases, so that the target substance can be detected with higher sensitivity. Can also be measured.
  • At least the outermost surface of the oriented metal layer is porous. This is because the amount of the probe substance that can be immobilized can be increased by increasing the surface area of the oriented metal layer.
  • the orientation metal layer is preferably a metal plating layer.
  • the oriented metal layer is formed by plating, there is an advantage that the manufacturing cost can be reduced as compared with the case where sputter deposition or the like is used.
  • the metal plating layer is composed of a base layer made of a base metal and an upper layer made of a noble metal formed on the surface of the base layer from the viewpoint of preventing oxidation. It is preferable.
  • the base metal is preferably Ni, and the noble metal is preferably Au or Pd.
  • an elution preventing layer is a layer for preventing the non-metal in the underlayer from eluting even when the upper layer is damaged.
  • an elution prevention layer is provided.
  • the material which comprises an elution prevention layer will not be specifically limited if it is a material passivated by oxidation, For example, Al, Ti, Cr etc. are mentioned.
  • the manufacturing process of the detection device includes a step of forming the oriented metal layer by forming a metal plating layer on the surface of the detection device and then heat-treating the metal plating layer.
  • Detection method using void structure When using the gap arrangement structure as a detection device, after attaching a target substance to the gap arrangement structure, irradiating the detection device with electromagnetic waves, changing the frequency or phase in the transmission or reflection, or transmitting The amount of the target substance attached can be detected based on the change in reflectance or reflectance, and various known methods can be used.
  • Example 1 the adsorption amount of the detection target substance before and after the heat treatment was compared for each of the untreated Ni substrate and the Ni-plated Ni substrate.
  • Ni substrate As the Ni substrate, a Ni flat plate having a size of 6 mm ⁇ 5 mm and a thickness of 1 mm was used. Ni plating was performed by immersing the Ni substrate in an electroless plating bath for about 10 minutes while rocking the Ni substrate. The plating thickness was about 10 ⁇ m.
  • Each of the unplated Ni substrate and the plated Ni substrate was subjected to heat treatment.
  • the heat treatment was performed at 500 ° C. for 2 hours in a nitrogen gas atmosphere.
  • the Ni-plated surface after heat treatment was analyzed by X-ray diffraction. The results are shown in Table 1.
  • a thiol-terminated sugar chain polymer (sugar portion is a mannose structure) was immobilized as a probe substance on the substrate before and after the heat treatment.
  • the above-mentioned substrate was allowed to stand in a sugar chain polymer aqueous solution having a concentration of 1 mg / mL for about 16 hours to obtain four types of substrates on which the probe substance was immobilized.
  • ConA protein
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • the amount of the target substance attached to each substrate was measured with a plate reader using a substrate color reaction by a labeling enzyme. The results are shown in FIG.
  • the amount of adsorption of the target substance is considerably increased compared to before the heat treatment.
  • the amount of adsorption of the target substance does not increase so much. This is considered to be related to the fact that the Ni plating before the heat treatment is basically amorphous, but the orientation of the (200) plane occurs after the heat treatment. From this result, it is considered that the amount of adsorption of the target substance can be increased as compared with the untreated Ni substrate by performing the heat treatment after the Ni porous plating.
  • Ni substrate a Ni flat plate having a size of 6 mm ⁇ 5 mm and a thickness of 1 mm was used.
  • Ni plating was performed by immersing in the electroless plating bath for about several tens of minutes while shaking the Ni substrate. The plating thickness was about 10 ⁇ m.
  • the thiol-terminated sugar chain polymer (sugar portion is mannose structure) was immobilized as a probe substance on the four types of substrates thus prepared. Specifically, the above-mentioned substrate was allowed to stand in a sugar chain polymer aqueous solution having a concentration of 1 mg / mL for about 16 hours to obtain four types of substrates on which the probe substance was immobilized.
  • ConA protein
  • ConA labeled with a color reaction enzyme was dissolved in a 10-fold diluted PBS solution at a concentration of 1 mg / mL.
  • Four types of substrates having sugar chains immobilized therein were allowed to stand for about 8 hours to adhere to the substrate.
  • the amount of the target substance attached to each substrate was measured with a plate reader using a substrate color reaction by a labeling enzyme. The results are shown in FIG.
  • the amount of adsorption of the target substance is reduced in a substrate that is simply Ni-plated without performing heat treatment as compared with an untreated Ni substrate. Further, it can be seen that by applying Ni porous plating, the adsorption amount is slightly higher than that of Ni plating, but the target substance adsorption amount is lower than that of the untreated Ni substrate. This is presumably because the Ni plating surface is in a state where the probe substance is less immobilized than the Ni substrate surface, and the amount of the probe substance immobilized is reduced.
  • Example 2 In this example, an example is shown in which sensing is performed using a metal gap arrangement structure as a metal detection device.
  • a void-arranged structure 1 in which flat plate-like square through holes are periodically arranged in a square lattice shape was prepared.
  • Manufacture is performed by electroforming (electroforming plating), and the size of the gap 11 is 18 ⁇ m square (d shown in FIG. 3 is 18 ⁇ m) and the pitch (lattice spacing: S shown in FIG. 3B) is vertical and horizontal.
  • a void-arranged structure having a thickness of 26 ⁇ m and a thickness of 6 ⁇ m was obtained.
  • FIG. 4A and FIG. 4B show observation photographs of the surface structure of the void arrangement structure.
  • FIG. 4B is a partially enlarged view of FIG.
  • the void arrangement structure before forming the porous surface and the void arrangement structure after formation were heated at 400 ° C. for 3 hours in a nitrogen gas atmosphere.
  • the thiol-terminated biotin molecule was immobilized as a probe substance on a total of four types of samples including a void-arranged structure after surface formation and heat treatment. Specifically, by leaving the aforementioned void arrangement structure in an ethanol solution of biotin molecules at a concentration of 1 mg / mL for about 16 hours, four types of void arrangement structures with immobilized probe substances were obtained. .
  • FIG. 5 is a diagram schematically showing the overall structure of the measuring device 2 used in the measuring method of the present embodiment and the arrangement of the plate-like periodic structures 1 in the measuring device 2.
  • the measuring apparatus 2 includes an irradiation unit 21 that generates and irradiates electromagnetic waves, and a detection unit 22 that detects the electromagnetic waves transmitted through the plate-like periodic structure 1.
  • the irradiation control part 23 which controls operation
  • the irradiation control unit 23 may also be connected to the analysis processing unit 24 for the purpose of synchronizing the detection timing.
  • FIG. 5 shows a case where the transmittance of electromagnetic waves is measured
  • the transmittance in the zeroth direction is preferable.
  • the grating interval of the diffraction grating is d (the gap interval in this specification)
  • the incident angle is i
  • the diffraction angle is ⁇
  • the wavelength is ⁇
  • the irradiation unit 21 generates and emits electromagnetic waves under the control of the irradiation control unit 23.
  • the electromagnetic wave radiated from the irradiation unit 21 is applied to the plate-like periodic structure 1, and the electromagnetic wave transmitted through the plate-like periodic structure 1 is detected by the detection unit 22.
  • the electromagnetic wave detected by the detection unit 22 is transferred to the analysis processing unit 24 as an electrical signal, and is displayed on the display unit 25 in a form that can be visually observed as a frequency characteristic (transmittance spectrum) of the transmittance.
  • Such an electromagnetic wave used in the measurement method of the present embodiment is not particularly limited as long as it is an electromagnetic wave that can cause scattering according to the structure of the plate-like periodic structure.
  • Radio waves, infrared rays, visible rays , Ultraviolet rays, X-rays, gamma rays and the like can be used, and the frequency is not particularly limited, but is preferably 1 GHz to 1 PHz, more preferably terahertz waves having a frequency of 20 GHz to 120 THz. is there.
  • the electromagnetic wave used in the present invention is usually a linearly polarized electromagnetic wave.
  • Specific electromagnetic waves include, for example, a terahertz wave generated by the optical rectification effect of an electro-optic crystal such as ZnTe using a short light pulse laser as a light source, an infrared ray emitted from a high-pressure mercury lamp or a ceramic lamp, or a semiconductor laser. Examples include visible light emitted and electromagnetic waves radiated from a photoconductive antenna.
  • FIG. 6 shows an example of the transmittance spectrum of the void-arranged structure (obtained in the present example) obtained by such a measurement (the void-arranged structure before the porous surface formation and without heat treatment).
  • the four types of void-arranged structures have substantially the same waveform, and a waveform in which a dip waveform is seen in the passband as shown in FIG. 6 was obtained.
  • bottom frequencies of dip waveforms of four types of void arrangement structures were obtained.
  • the above-mentioned four types of void-arranged structures were reduced in a PBS (Phosphate Buffered Saline) solution of streptavidin at a concentration of 1 mg / mL. By leaving it for 8 hours, four types of void-arranged structures to which streptavidin specifically adsorbed were obtained.
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • the electromagnetic wave transmission characteristics were measured, and the dip waveform bottom frequencies of the four types of void-arranged structures after streptavidin specific adsorption were determined.
  • the amount of change in frequency the dip waveform bottom frequency after specific adsorption of streptavidin—the dip waveform bottom frequency of the initial characteristics (after biotin immobilization) was compared for four types of void arrangement structures. The results are shown below.

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Abstract

　対象物質を検出するためのセンサに用いられる金属製の検出デバイスであって、特定の結晶面で配向した金属からなる配向金属層を最表面に備え、該配向金属層の表面に前記対象物質との親和性を有するプローブ物質が固定されていることを特徴とする検出デバイス。

Description

検出デバイスおよびその製造方法、センサ電極、ならびに、空隙配置構造体およびそれを用いた検出方法
　本発明は、検出デバイスおよびその製造方法、センサ電極、ならびに、空隙配置構造体およびそれを用いた検出方法に関する。
　バイオセンサ等に用いられる検知電極は、表面積が大きいほど検出対象物質と反応しやすいため、その表面を多孔質にする方が望ましいことが知られている。例えば、特許文献１（特開昭５９－６７４５２号公報）には、多孔性材料からなるバイオセンサ用の固定化酵素電極が開示されている。
　しかしながら、電極に多孔質メッキを施すことにより表面積を大きくし、検出対象物質との親和性を有するプローブ物質を電極表面に固定化した場合、意外にも多孔質メッキを施す前の電極と比べて対象物質の吸着量が減少することが、本発明者らの検討により判明した。
特開昭５９－６７４５２号公報
　本発明の目的は、検出対象物質との親和性を有するプローブ物質を表面に固定化した金属製の検出デバイスであって、検出対象物質をより感度良く検出することのできる検出デバイスを提供することにある。
　本発明は、以下に示す検出デバイスおよびその製造方法、センサ電極、ならびに、空隙配置構造体およびそれを用いた検出方法である。
　（１）　対象物質を検出するためのセンサに用いられる金属製の検出デバイスであって、
　特定の結晶面で配向した金属からなる配向金属層を最表面に備え、
　該配向金属層の表面に上記対象物質との親和性を有するプローブ物質が固定されていることを特徴とする検出デバイス。
　（２）　上記配向金属層の最表面が多孔性である、上記（１）に記載の検出デバイス。
　（３）　上記配向金属層が金属メッキ層である、上記（１）に記載の検出デバイス。
　（４）　上記特定の結晶面が（２００）面または（１１１）面である、上記（１）に記載の検出デバイス。
　（５）　上記プローブ物質は、チオール基または加水分解性基を有し、
　該チオール基または加水分解性基を介した化学結合により、上記プローブ物質が上記配向金属層の表面に固定化されている、上記（１）に記載の検出デバイス。
　（６）　上記プローブ物質は、タンパク質、ペプチド、核酸および糖鎖からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む物質である、上記（１）に記載の検出デバイス。
　（７）　上記配向金属層が、卑金属からなる下地層と、該下地層の表面に形成された貴金属からなる上地層とから構成される、上記（１）に記載の検出デバイス。
　（８）　上記卑金属はＮｉであり、上記貴金属はＡｕまたはＰｄである、上記（７）に記載の検出デバイス。
　（９）　上記下地層と上記上地層との間に溶出防止層を設けた、上記（７）に記載の検出デバイス。
　（１０）　上記（１）に記載の検出デバイスの製造方法であって、
　検出デバイスの表面に金属メッキ層を形成した後、該金属メッキ層を熱処理することによって上記配向金属層を形成する工程を含む、検出デバイスの製造方法。
　（１１）　上記（１）に記載の検出デバイスに用いられる金属製のセンサ電極であって、
　該対象物質の存在により電子の移動が生じる系において、該電子を測定するための回路に接続されていることを特徴とするセンサ電極。
　（１２）　上記（１）に記載の検出デバイスに用いられる金属製の空隙配置構造体であって、
　該空隙配置構造体は、平板状であり、その主面に垂直な方向に貫通した少なくとも２つの空隙部が上記主面上の少なくとも一方向に周期的に配置されていることを特徴とする空隙配置構造体。
　（１３）　上記（１２）に記載の空隙配置構造体に対象物質を付着させた後、上記検出デバイスに電磁波を照射して、その透過または反射における周波数もしくは位相の変化、または、透過率もしくは反射率の変化に基づいて、対象物質の付着量を検出する、対象物質の検出方法。
　本発明によれば、対象物質（特に特定のタンパク質や糖、抗体等の微量物質）をより感度良く検出することができ、また、多量の対象物質であっても測定することが可能となる。
熱処理前後でのＮｉ基板への対象物質吸着量を示すグラフである。 熱処理を行わずにメッキを施した場合の対象物質吸着量を示すグラフである。 （ａ）は、実施例２の空隙配置構造体の構造を説明するための斜視図であり、（ｂ）は上面図である。 （ａ）は、実施例２の空隙配置構造体の表面構造の観察写真である。（ｂ）は、（ａ）の部分拡大図である。 実施例２における測定方法の概要を説明するための模式図である。 図５に示す測定方法で得られる（実施例２で得られる）空隙配置構造体の透過率スペクトルの一例（多孔質表面形成前の空隙配置構造体で熱処理がないもの）を示す図である。
　（検出デバイス）
　本発明は、特定の対象物質（特定のタンパク質や糖、抗体等）との親和性を有するプローブ物質を、センサ電極等の金属製の検出デバイスの表面に固定するにあたり、検出デバイスの表面を構成する金属の分子結晶を特定方向に配向させることで、プローブ物質が固定され易い状態とし、プローブ物質の固定量を増加さた点に特徴を有する。
　対象物質を検出するためのセンサとしては、例えば、食物の残留農薬や血液中の抗体や糖などの対象物質を検出するバイオセンサが挙げられる。
　「センサ電極」とは、上記バイオセンサなどに用いられ、対象物質の存在により電子の移動が生じる系において、該電子を測定するための回路に接続された電極である。
　「検出デバイス」は、かかるセンサに用いられるものであり、金属から構成される。具体的には、センサ電極や空隙配置構造体が挙げられる。
　「空隙配置構造体」とは、通常は平板状の構造体であり、その主面に垂直な方向に貫通した少なくとも２つの空隙部が上記主面上の少なくとも一方向に周期的に配置された構造体である。ただし、空隙配置構造体の全体にわたって空隙部が周期的に配置されている必要はなく、少なくとも一部において空隙部が周期的に配置されていればよい。好ましくは準周期構造体や周期構造体である。準周期構造体とは、並進対称性は持たないが配列には秩序性が保たれている構造体のことである。準周期構造体としては、例えば、１次元準周期構造体としてフィボナッチ構造、２次元準周期構造体としてペンローズ構造が挙げられる。周期構造体とは、並進対称性に代表される様な空間対称性を持つ構造体のことであり、その対称の次元に応じて１次元周期構造体、２次元周期構造体、３次元周期構造体に分類される。１次元周期構造体は、例えば、ワイヤーグリッド構造、１次元回折格子などが挙げられる。２次元周期構造体は、例えば、メッシュフィルタ、２次元回折格子などが挙げられる。これらの周期構造体のうちでも、２次元周期構造体が好適に用いられ、より好ましくは空隙部が縦方向および横方向に規則的に配列（方形配列）された２次元周期構造体が用いられる。
　検出デバイスを構成する金属は、Ｎｉ、Ａｕが好ましい。後述のプローブ物質として、チオール基または加水分解性基を有する物質を選択した場合、これらの官能基と結合を生じ易いためである。
　本発明の検出デバイスは、特定の結晶面で配向した金属からなる配向金属層を少なくとも最表面に備えている。「配向金属層」とは、金属結晶の最密面の配向性が強められた金属からなる層であり、例えば、金属メッキを熱処理（アニール処理）することにより形成される層である。上記特定の結晶面は、（２００）面または（１１１）面であることが好ましい。Ｎｉメッキを熱処理した場合、結晶面は（２００）面に配列される。（１１１）面とはミラー指数で（１１１）方向と記述される方向に結晶をまっすぐな平面で切断した断面のことで、（１１１）面で配向しているとは、一般的に多結晶体において、その結晶面が他の指数で表される結晶面よりも多く表面上に存在している状態を指す。
　金属結晶の配向性は、Ｘ線回折法による定性分析により、標準物質のＸ線回折データ集であるＩＣＤＤ（International　Center　for　Diffraction　Data）のＰＤＦ（Powder　Diffraction　File）カードを用いて決定することができる。粉末Ｘ線（ＰＤＦ）では、粉末（小さな結晶）がランダムな方向を向いて存在することから、（１１１）面、（２００）面および（２２０）面などが同じ割合で存在している試料のＸ線回折を測定できる。この粉末Ｘ線データと、ある金属層のＸ線回折のデータとを比較することにより、（１１１）面、（２００）面または（２２０）面のいずれかの回折強度が強くなれば、それらの面で金属層が配向していることがわかる。
　かかる配向金属層の表面には、検出対象物質との親和性を有するプローブ物質が固定される。プローブ物質は、チオール基または加水分解性基を有する物質が好ましい。該チオール基または加水分解性基を介した化学結合により、プローブ物質が配向金属層の表面に固定化することができるためである。
　具体的なプローブ物質としては、例えば、タンパク質、ペプチド、核酸および糖鎖からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む物質が挙げられる。
　また、プローブ物質は、対象物質を特異的に結合させることのできるものであることが好ましい。対象物質を特異的に付着させることのできるプローブ物質と対象物質との関係については、例えば、抗原と抗体、糖鎖とタンパク質、脂質とタンパク質、低分子化合物（リガンド）とタンパク質、タンパク質とタンパク質、一本鎖ＤＮＡと一本鎖ＤＮＡなどが挙げられ、これらの特異的親和性を有する両者のうちいずれか一方が対象物質である場合に、他方をプローブ物質として用いることができる。すなわち、抗原が対象物質である場合は、プローブ物質として抗体を用いることができ、逆に抗体が対象物質である場合には、プローブ物質として抗原を用いることができる。このような、対象物質を特異的に付着させることのできるプローブ物質を用いることにより、対象物質の測定感度を高めることができる。
　なお、センサ電極の場合、プローブ物質に代えて、電極表面（多孔内を含む）に、電極に電子を伝達するための電子伝達物質を固定しても、本発明と同様の効果を得ることができる。電子伝達物質としては、例えば、基質との反応により電子の移動を伴う酵素（酸化還元酵素など）が挙げられる。酸化還元酵素としては、デヒドロゲナーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、オキシゲナーゼ、ペルオキシダーゼ、トランスヒドロゲナーゼ、カタラーゼなどが挙げられる。
　本発明のセンサ電極においては、単位面積当たりに固定化できるプローブ物質や電子伝達物質等の量が増加するため、対象物質をより感度良く検出することができ、また、多量の対象物質であっても測定することが可能となる。
　上記配向金属層の少なくとも最表面は多孔性であることが好ましい。配向金属層の表面積が増加することで、固定できるプローブ物質の量を増加させることが可能となるからである。
　上記配向金属層は金属メッキ層であることが好ましい。配向金属層をメッキによって形成する場合は、スパッタ蒸着等を用いた場合と比べて製造コストを削減できる利点がある。
　配向金属層が金属メッキ層である場合は、酸化防止等の観点から、該金属メッキ層は、卑金属からなる下地層と、該下地層の表面に形成された貴金属からなる上地層とから構成されることが好ましい。卑金属はＮｉであることが好ましく、また、貴金属はＡｕまたはＰｄであることが好ましい。
　ここで、下地層と上地層との間には、溶出防止層を設けることが好ましい。「溶出防止層」とは、上地層に傷などが生じた場合でも、下地層の非金属が溶出することを防止するための層である。特に、検出デバイスがセンサ電極であり、液体中に浸漬されている場合は、溶出防止層が設けられていることが好ましい。溶出防止層を構成する材料は、酸化により不動態化する材料であれば特に限定されないが、例えば、Ａｌ、Ｔｉ、Ｃｒなどが挙げられる。
　（検出デバイスの製造方法）
　上記検出デバイスの製造工程には、検出デバイスの表面に金属メッキ層を形成した後、該金属メッキ層を熱処理することによって上記配向金属層を形成する工程が含まれることが好ましい。
　（空隙配置構造体を用いた検出方法）
　検出デバイスとして、上記空隙配置構造体を用いる場合、空隙配置構造体に対象物質を付着させた後、上記検出デバイスに電磁波を照射して、その透過または反射における周波数もしくは位相の変化、または、透過率もしくは反射率の変化に基づいて、対象物質の付着量を検出することができ、種々公知の方法を用いることができる。
　以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　（実施例１）
　本実施例では、無処理のＮｉ基板と、Ｎｉメッキを施したＮｉ基板のそれぞれについて、熱処理前後の検出対象物質の吸着量を比較した。
　Ｎｉ基板としては、６ｍｍ×５ｍｍの大きさ、厚さ１ｍｍのＮｉ製の平板を用いた。Ｎｉメッキは、上記Ｎｉ基板を揺動させながら、無電界メッキ浴中に、１０分程度浸漬することで行った。メッキ厚みとしては、１０μｍ程度であった。
　メッキされていないＮｉ基板とメッキされたＮｉ基板の各々について、熱処理を行った。熱処理は、窒素ガス雰囲気下で、５００℃の加熱を２時間行った。熱処後のＮｉメッキ表面についてＸ線回折法による分析を行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　このようにして準備したメッキされていないＮｉ基板とメッキされたＮｉ基板の各々について、熱処理前後の基板に、プローブ物質としてチオール末端の糖鎖高分子（糖部分はマンノース構造）を固定化した。具体的には、１ｍｇ／ｍＬの濃度の糖鎖高分子水溶液中に前述の基板を約１６時間放置することで、プローブ物質が固定化された４種類の基板を得た。
　得られた各基板を用いて、ＣｏｎＡ（タンパク質）を対象物質として、10倍希釈のＰＢＳ（Phosphate　Buffered　Saline：リン酸緩衝生理食塩水）溶液に１ｍｇ／ｍＬの濃度で、呈色反応酵素で標識されたＣｏｎＡを溶解させ、得られたＣｏｎＡ溶液中に糖鎖固定化済みの基板４種類を約８時間放置することで、基板に付着させた。
　各基板に付着された対象物質の量を標識酵素による基質の呈色反応を利用して、プレートリーダーで測定した。結果を図１に示す。
　図１に示されるように、熱処理を行ったＮｉメッキ基板では、熱処理前に比べて対象物質の吸着量がかなり上昇することが分かる。一方、メッキを施していないＮｉ基板に熱処理を行っても、対象物質の吸着量はあまり上昇していない。これは、熱処理前のＮｉメッキは基本的にアモルファスであるが、熱処理後は（２００）面の配向が生じることと関係しているものと考えられる。この結果から、、Ｎｉ多孔メッキを施した後に熱処理を行うことで、無処理のＮｉ基板よりも対象物質の吸着量を多くすることができると考えられる。
　（熱処理を行わずにメッキを施した場合の対象物質吸着量の測定）
　本実施例では、無処理のＮｉ基板、Ｎｉメッキを施したＮｉ基板、Ｎｉ多孔化メッキ（Ｓ／Ｓ（比表面積［ｃｍ2/ｃｍ2］、単位面積当たりの表面積）が６および１５の２種類）を施したＮｉ基板について、検出対象物質の吸着量を比較した。
　Ｎｉ基板としては、６ｍｍ×５ｍｍの大きさ、厚さ１ｍｍのＮｉ製の平板を用いた。Ｎｉメッキは、上記Ｎｉ基板を揺動させながら、無電界メッキ浴中に、数１０分程度浸漬することで行った。メッキ厚みとしては、１０μｍ程度であった。Ｎｉ多孔メッキは、上記Ni基板を揺動させながら、無電界多孔質メッキ浴中に、５～２０分程度浸漬することで行った。メッキ厚みは、Ｓ／Ｓ＝６のＮｉ多孔化メッキを施したＮｉ基板の場合が約５μｍであり、Ｓ／Ｓ＝１５のＮｉ多孔化メッキを施したＮｉ基板の場合が約１５μｍであった。
　このようにして準備した４種類の基板に、プローブ物質としてチオール末端の糖鎖高分子（糖部分はマンノース構造）を固定化した。具体的には、１ｍｇ／ｍＬの濃度の糖鎖高分子水溶液中に前述の基板を約１６時間放置することで、プローブ物質が固定化された４種類の基板を得た。
　得られた各基板を用いて、ＣｏｎＡ（タンパク質）を対象物質として、１０倍希釈のＰＢＳ溶液に１ｍｇ／ｍＬの濃度で、呈色反応酵素で標識されたＣｏｎＡを溶解させ、得られたＣｏｎＡ溶液中に糖鎖固定化済みの基板４種類を約８時間放置することで、基板に付着させた。
　各基板に付着された対象物質の量を標識酵素による基質の呈色反応を利用して、プレートリーダーで測定した。結果を図２に示す。
　図２に示されるように、無処理のＮｉ基板と比較して、熱処理を行わず、単にＮｉメッキを施した基板では、対象物質の吸着量が低下してしまうことが分かる。また、Ｎｉ多孔メッキを施すことで、Ｎｉメッキよりも若干吸着量は増加しているものの、無処理のＮｉ基板よりも対象物質吸着量が低いことが分かる。これは、Ｎｉメッキの表面はＮｉ基板の表面よりもプローブ物質が固定化されにくい状態となっており、プローブ物質の固定化量が少なくなったためであると考えられる。
　（実施例２）
　本実施例では、金属製の検出デバイスとして、金属製の空隙配置構造体を用いてセンシングを行った実施例を示す。
　図３に示すように、平板状で正方形の貫通穴が正方格子状に周期配列した空隙配置構造体１を用意した。作製は、エレクトロフォーミング（電鋳メッキ）で行い、Ｎｉ製で空隙部１１の寸法が１８μｍ角（図３に示すｄが１８μｍ）、ピッチ（格子間隔：図３（ｂ）に示すＳ）が縦横２６μｍ、板厚が６μｍの空隙配置構造体を得た。
　このようにして得られた空隙配置構造体に対し、多孔質形成剤を添加したNi無電解メッキを施すことで、厚みが約２μｍ、Ｓ／Ｓ＝３の多孔質表面を有する空隙配置構造体を得た。図４（ａ）および図４（ｂ）に、空隙配置構造体の表面構造の観察写真を示す。なお、図４（ｂ）は図４（ａ）の部分拡大図である。
　多孔質表面形成前の空隙配置構造体と形成後の空隙配置構造体について、窒素ガス雰囲気下で、４００℃の加熱を３時間行った。多孔質表面形成前の空隙配置構造体で熱処理がないもの、多孔質表面形成前の空隙配置構造体で熱処理が有るもの、多孔質表面形成後の空隙配置構造体で熱処理がないもの、多孔質表面形成後の空隙配置構造体で熱処理が有るもの、の計４種類のサンプルについて、プローブ物質として、チオール末端のビオチン分子を固定化した。具体的には、１ｍｇ／ｍＬの濃度のビオチン分子のエタノール溶液中に前述の空隙配置構造体を約１６時間放置することで、プローブ物質が固定化された４種類の空隙配置構造体を得た。
　プローブ分子が固定化された４種類の空隙配置構造体について、図５に示すような測定系で電磁波の透過特性を測定した。図５は、本実施例の測定方法に用いられる測定装置２の全体構造と、測定装置２における平板状の周期的構造体１の配置を模式的に示す図である。図５に示すように、この測定装置２は、電磁波を発生して照射する照射部２１と、平板状の周期的構造体１を透過した電磁波を検出する検出部２２とを備えている。また、照射部２１の動作を制御する照射制御部２３、検出部２２の検出結果を解析する解析処理部２４、および、解析処理部２４の解析結果を表示する表示部２５を備えている。なお、照射制御部２３は、検出のタイミングを同期させる目的で、解析処理部２４にも接続されていても良い。
　図５では、電磁波の透過率を測定する場合を示しているが、好ましくは、０次方向の透過率である。なお、一般的に、回折格子の格子間隔をｄ（本明細書では空隙部の間隔）、入射角をｉ、回折角をθ、波長をλとしたとき、回折格子によって回折されたスペクトルは、
　　ｄ（ｓｉｎ　ｉ　－ｓｉｎ　θ）＝ｎλ　…（１）
と表すことができる。上記「０次方向」の０次とは、上記式（１）のｎが０の場合を指す。ｄおよびλは０となり得ないため、ｎ＝０が成立するのは、ｓｉｎ　ｉ　－ｓｉｎ　θ＝０の場合のみである。従って、上記「０次方向」とは、入射角と回折角が等しいとき、つまり電磁波の進行方向が変わらないような方向を意味する。
　上記のような測定装置２において、照射部２１は、照射制御部２３の制御の下、電磁波を発生・放射する。照射部２１から放射された電磁波は、平板状の周期的構造体１に照射され、平板状の周期的構造体１を透過した電磁波が検出部２２で検出される。検出部２２において検波された電磁波は、電気信号として解析処理部２４に転送され、透過率の周波数特性（透過率スペクトル）として目視できる形式で表示部２５に表示される。
　このような、本実施例の測定方法で用いられる電磁波は、平板状の周期的構造体の構造に応じて散乱を生じさせることのできる電磁波であれば特に限定されず、電波、赤外線、可視光線、紫外線、Ｘ線、ガンマ線等のいずれも使用することができ、その周波数も特に限定されるものではないが、好ましくは１ＧＨｚ～１ＰＨｚであり、さらに好ましくは２０ＧＨｚ～１２０ＴＨｚの周波数を有するテラヘルツ波である。また、本発明で用いられる電磁波は、通常、直線偏光の電磁波である。具体的な電磁波としては、例えば、短光パルスレーザを光源として、ＺｎＴｅ等の電気光学結晶の光整流効果により発生するテラヘルツ波や、高圧水銀ランプやセラミックランプから放射される赤外線や、半導体レーザーから出射される可視光や光伝導アンテナから放射される電磁波が挙げられる。
　図６に、このような測定で得られる（本実施例で得られる）空隙配置構造体の透過率スペクトルの一例（多孔質表面形成前の空隙配置構造体で熱処理がないもの）を示す。４種類の空隙配置構造体は、ほぼ同じような波形をしており、図６に示されるように通過帯中にディップ波形がみられるような波形が得られた。初期特性として、４種類の空隙配置構造体のディップ波形のボトム周波数を求めた。
　続いて、ストレプトアビジン（タンパク質）を検出物質として、１ｍｇ／ｍＬの濃度のストレプトアビジンのＰＢＳ（Phosphate　Buffered　Saline：リン酸緩衝生理食塩水）溶液中に、前述の４種類の空隙配置構造体を約８時間放置することで、ストレプトアビジンが特異吸着した４種類の空隙配置構造体を得た。
　前述と同様に、電磁波の透過特性を測定し、ストレプトアビジン特異吸着後の４種類の空隙配置構造体のディップ波形ボトム周波数を求めた。
　周波数変化量＝ストレプトアビジン特異吸着後のディップ波形ボトム周波数－初期特性（ビオチン固定化後）のディップ波形ボトム周波数を４種類の空隙配置構造体について比較した。結果を以下に示す。
　多孔質表面形成前の空隙配置構造体で熱処理がないもの　⇒　－３０［GHz］
　多孔質表面形成前の空隙配置構造体で熱処理が有るもの　⇒－１２０［GHz］
　多孔質表面形成後の空隙配置構造体で熱処理がないもの　⇒　＋１０［GHz］
　多孔質表面形成後の空隙配置構造体で熱処理が有るもの　⇒－２６０［GHz］

　この結果から、熱処理と多孔質化を行うことで、周波数変化量が大きくなっていることがわかる。
　今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
　１　空隙配置構造体、１１　空隙部、２　測定装置、２１　照射部、２２　検出部、２３　照射制御部、２４　解析処理部、２５　表示部。

Claims (13)

  1. 　対象物質を検出するためのセンサに用いられる金属製の検出デバイスであって、
    　特定の結晶面で配向した金属からなる配向金属層を最表面に備え、
    　該配向金属層の表面に前記対象物質との親和性を有するプローブ物質が固定されていることを特徴とする検出デバイス。
  2. 　前記配向金属層の最表面が多孔性である、請求項１に記載の検出デバイス。
  3. 　前記配向金属層が金属メッキ層である、請求項１に記載の検出デバイス。
  4. 　前記特定の結晶面が（２００）面または（１１１）面である、請求項１に記載の検出デバイス。
  5. 　前記プローブ物質は、チオール基または加水分解性基を有し、
    　該チオール基または加水分解性基を介した化学結合により、前記プローブ物質が前記配向金属層の表面に固定化されている、請求項１に記載の検出デバイス。
  6. 　前記プローブ物質は、タンパク質、ペプチド、核酸および糖鎖からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む物質である、請求項１に記載の検出デバイス。
  7. 　前記配向金属層が、卑金属からなる下地層と、該下地層の表面に形成された貴金属からなる上地層とから構成される、請求項１に記載の検出デバイス。
  8. 　前記卑金属はＮｉであり、前記貴金属はＡｕまたはＰｄである、請求項７に記載の検出デバイス。
  9. 　前記下地層と前記上地層との間に溶出防止層を設けた、請求項７に記載の検出デバイス。
  10. 　請求項１に記載の検出デバイスの製造方法であって、
    　検出デバイスの表面に金属メッキ層を形成した後、該金属メッキ層を熱処理することによって前記配向金属層を形成する工程を含む、検出デバイスの製造方法。
  11. 　請求項１に記載の検出デバイスに用いられる金属製のセンサ電極であって、
    　該対象物質の存在により電子の移動が生じる系において、該電子を測定するための回路に接続されていることを特徴とするセンサ電極。
  12. 　請求項１に記載の検出デバイスに用いられる金属製の空隙配置構造体（１）であって、
    　該空隙配置構造体（１）は、平板状であり、その主面に垂直な方向に貫通した少なくとも２つの空隙部（１１）が上記主面上の少なくとも一方向に周期的に配置されていることを特徴とする空隙配置構造体。
  13. 　請求項１２に記載の空隙配置構造体（１）に対象物質を付着させた後、前記検出デバイスに電磁波を照射して、その透過または反射における周波数もしくは位相の変化、または、透過率もしくは反射率の変化に基づいて、対象物質の付着量を検出する、対象物質の検出方法。
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