WO2012120206A1 - Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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József Barkóczy
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István Gacsályi
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Definitions

  • the present invention relates to novel 1, 9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-z] [2,3] benzodiazepin-2-one derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions thereof. contain.
  • ⁇ -Aminobutyric acid is the major inhibitory neurotransmitter in the mammalian central nervous system.
  • GABA is mainly synthesized by interneurons that coordinate complex neuronal circuits via the GABAA and GABAB receptors.
  • GABA A receptors are ionotropic heteropentameric chloride channels, comprising ⁇ (6 genes), ⁇ (3 genes), and ⁇ (3 genes) protein subunits in a 2: 2: 1 ratio.
  • Benzodiazepines enhance the action of GABA on GABAA receptors by interacting on modulatory binding sites.
  • the non-selective agonist benzodiazepines cause sedative, hypnotic, anxiolytic, anticonvulsant, amnestic, anti-nociceptive and myorelaxant effects.
  • the functions of the GABAA receiver containing the subunit oc 5 are less well defined. In mice, the deletion or reduction of the number of GABAA receptors containing the oc 5 subunit is associated with an improvement in cognitive functions. In addition, treatment with a selective inverse agonist of 5 oc produces an improved effect in procognitif several models of rodents, while in humans, a procognitive effect has been observed if the memory deficit induced by alcohol.
  • the compounds of this invention in addition to being novel, possess particularly advantageous properties by selectively binding to a receptor subtype of GABAA and decreasing the effects of GABA. More specifically, the present invention relates to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-C4) alkyl group
  • R 2 represents a linear or branched (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 3 represents an aryl or heteroaryl group
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, acetic, trifluoroacetic, lactic, malonic, succinic, glutamic, fumaric, maleic, phosphoric, citric, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic, para -toluenesulphonic, camphoric, etc.
  • Aryl group means a naphthyl group, optionally substituted with one or more groups, identical or different, selected from a halogen atom; a linear or branched (Ci-C) alkyl group unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; a linear or branched alkoxy (dC 6 ) group; alkylcarbonyl (Ci-C 6) linear or branched; a carboxy group; an alkoxycarbonyl group (QC O) straight or branched; a hydroxy group; a cyano group; a nitro group; an aminocarbonyl group unsubstituted or substituted by one or more linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups; or an unsubstituted or substituted amino group with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups.
  • heteroaryl group is meant a bicyclic or tricyclic group in which at least one ring is aromatic, comprising from 1 to 3 heteroatoms, identical or different, selected from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally substituted with one or several groups, identical or different, chosen from a halogen atom; alkyl (C J -C O) -straight or branched unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; a linear or branched alkoxy (C 1 -C 6 ) group; alkylcarbonyl (C J -C O) straight or branched; a carboxy group; a linear or branched alkoxycarbonyl (Ci-Q) group; a hydroxy group; a cyano group; a nitro group; an unsubstituted aminocarbonyl group or substituted by one or more linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups; or an amino group unsubstituted or substituted with one or two linear
  • R 1 preferably represents a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (I) are the compounds for which R 2 represents a methyl group.
  • the R group preferably represents the heteroaryl group.
  • the compounds of formula (I) that are preferred are the compounds for which R represents a bicyclic aromatic group comprising from 1 to 3 heteroatoms, which are identical or different, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally substituted by a or more groups, identical or different, selected from a halogen atom; a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms; a linear or branched (C 6 -C 6) alkoxy group; a linear or branched alkylcarbonyl (CrC 6 ) group; carboxy; a linear or branched (C1-C4) alkoxycarbonyl group; a hydroxy group; a cyano group; a nitro group; an aminocarbonyl group which is unsubstituted or substituted with one or more linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups; or an unsubstituted amino group or substitute
  • the preferred compounds of formula (I) are the compounds for which R 3 represents a benzothienyl, benzofuranyl or quinolinyl group, optionally substituted by one or more groups, which may be identical or different, chosen from a halogen atom or an alkyl (C 1) group. -C 4 ) linear or branched unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
  • R 3 represents a 1-benzothienyl or 6-quinolinyl group, optionally substituted with one or more groups, which may be identical or different, chosen from a halogen atom or a linear or branched (CpC 4 ) alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms.
  • R 3 represents a 1-benzothienyl group, optionally substituted by one or more groups, which may be identical or different, chosen from a linear or branched non-halogen atom or a linear or branched alkyl (Cj-Q) group. substituted or substituted by one or more halogen atoms.
  • the group R represents a 1-benzothien-2-yl group, optionally substituted with one or more groups, which may be identical or different, chosen from a halogen atom or a linear or branched alkyl group (QQ) which is unsubstituted or substituted by a or more halogen atoms.
  • substitutions of the heteroaryl group are the halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine and, more particularly, fluorine or chlorine; the trifluoromethyl group; or the methyl group.
  • the preferred compounds of the invention are:
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
  • R, R and R are as defined in formula (I), which is then subjected to the action of an oxidizing agent, followed by the formation of a salt, to yield the compound of formula (VII) : in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I) and X represents a counter-ion such as C10 4 " , Cl “ , Br “ , HS0 4 " , which then undergoes the action of hydrazine to yield the compound of formula (I), a compound of formula (I) which can then be purified by a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its acid addition salts. pharmaceutically acceptable and the isomers are optionally separated, if they exist, according to a conventional separation technique.
  • An advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (III) used is the starting material:
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I) and X represents a counterion such as C10 4 " , Cl “ , Br “ , HS0 4 " , which is then subjected to action of hydrazine to give compound of formula (I), compound of formula (I) which can then be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired into its addition salts to a a pharmaceutically acceptable acid from which the isomers are optionally separated, if they exist, according to a standard separation technique.
  • the compounds of the present invention are selective for the? -Subunit of 5 GABA A receptor and reduce the effects of GABA neurotransmitter, which make them useful in the treatment or prevention of psychiatric and neurological diseases characterized by cognitive deficits, such as schizophrenia, unipolar depression, Alzheimer's disease, vascular dementia, autistic spectrum disorders, Down's syndrome, Fragile Syndrome , Parkinson's disease, Huntington's disease.
  • Other possible therapeutic indications are related to different states of anxiety such as generalized anxiety, panic with or without agoraphobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and bipolar disorder.
  • the compounds of the invention may be useful in the treatment of the sequelae of a cerebrovascular accident and the sequelae of cerebral, spinal or medullary trauma.
  • the compounds will preferably be used in the treatment or prevention of Alzheimer's disease, vascular dementia such as dementia following a stroke, Huntington's disease and Down's syndrome.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more excipients or inert non-toxic vehicles.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectables, and oral suspensions.
  • the dosage varies with the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition, and the route of administration. This can be nasal, rectal, parenteral or oral. In general, the unit dosage ranges between 0.1 and 1000 mg for treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
  • the following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
  • Step A 5- (2-oxopropyl) -1,3-benzoxazol-2 (3H) -one
  • (3-amino-4-hydroxyphenyl) acetone hydrochloride prepared according to EP 101 223; 1980, 1, 85-88 or J. Org Chem 1951, 16, 221-224
  • tetrahydrofuran 509 mL
  • the ⁇ , ⁇ -carbonyldiimidazole 48.25 g; mmol
  • the title product is obtained according to the process described in Preparation 1, using 3- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -2-pentanone hydrochloride as the starting reagent in place of the hydrochloride of 1- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -2-pentanone. amino-4-hydroxyphenyl) acetone.
  • the title product is obtained according to the process described in Preparation 1, using 1- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -2-butanone hydrochloride as starting reagent in place of the hydrochloride of 1- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -2-butanone. amino-4-hydroxyphenyl) acetone.
  • Step A 7-methyl-5- (2-naphthyl) -1,5,7,8-tetrahydro-2H-isochromo [6,7-d]
  • Step A 6-Bromo-5- (2-oxopropyl) -1,3-benzoxazol-2 (3H) -one
  • Step B 6-Bromo-5 - [(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -1,3-benzoxazol-2 (3H) -one
  • Step C 6- (1-Benzofuran-2-ylcarbonyl) -5 - [(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -1,3-benzoxazol-2 (3H) -one
  • Step D 5- (1-Benzofan-2-yl) -7-methyl-2-oxo-1H, 2H-isochromeno [6,7-d] [1,3] oxazol-6-ium perchlorate
  • Step E 5- (1-Benzofuran-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolof 4,5-]
  • the crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol) to give the title product.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 3-ethyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • EXAMPLE 16 5- (3- ⁇ -4- ⁇ -1 ⁇ € ⁇ -2- ⁇ -8- ⁇ -1.9- ⁇ -2 ⁇ - [, 31 oxazolo [4,5-r] [2,3] benzodiazepine -2-one
  • the crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / acetonitrile) to give the title product.
  • Step A 5- (4-Fluoro-1-benzothien-2-yl) -7-methyl-2-oxo-1 ⁇ , 2 ⁇ -isochromeno [6,7-a] [1,3] oxazol) perchlorate 6-ium
  • the expected product is obtained according to the process described in Stages A and B of Example 1, using 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde, or according to the process described.
  • Steps A to D of Example 2 using 4-fluoro-N-methoxy-N-methyl-1-benzothiophene-2-carboxamide in place of N-methoxy-N-methyl-1-benzofuran. 2-carboxamide.
  • Step B 5- (4-Fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo
  • the expected product is obtained from the compound of the preceding Stage according to the process described in Stage C of Example 1.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 4-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 4-bromo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 4-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 6 using 5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2-carbaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 6 using 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2-carbaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 6-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 7-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 7-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 7-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using 7-bromo-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
  • EXAMPLE 48 8-Methyl-5- (1-methylaminaphtho [2,1-methyl-2-yl] -1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-i] [2], 3] benzodiazepin-2-one
  • EXAMPLE 50 8-Ethyl-5- [4- (trinuoromethyl) -1-benzothien-2-yl) -1,5-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazepin-2-one
  • Example 51 8-ethyl-5- [4-fluoro-3-methyl-l-benzothien-2-yl] -l, 5-dihydro-2 J H- [1, 3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazepin-2-one
  • the title product is obtained according to the method described in Example 1 using the
  • the compounds are tested on cells HE -293 (Human Embryonic Kidney) cells stably expressing the 5 subunit of the human receptor and the GABA beta2 subunits (short) and gamma2 (long).
  • the cells are maintained in the presence of a selection of three antibiotics - neomycin, zeocin and puromycin - in Dulbecco's medium (DMEM) containing 10% (v / v) fetal bovine serum.
  • DMEM Dulbecco's medium
  • the membrane potential is controlled by a blue FMP marker (Molecular Devices) following the manufacturer's instructions. Answers are recorded for 120 seconds on a FlexStation3 plate reader (Molecular Devices, USA). The ICso values of the tested compounds are determined by curve fitting obtained by nonlinear regression using SoftMax Pro software (Molecular Devices, USA). alpha5 IC 50 [nM]
  • This test measures non-spatial working memory in rodents. It is based on the animal's natural tendency to spend more time exploring a new object rather than a familiar object. The desire to explore a new object demonstrates a use of learning memory and recognition.
  • NMRI mice are placed for 2.5 minutes in a black PVC box (32x45x27 cm) without any object.
  • acquisition phase On the first day, the mice are free to explore two identical objects for 3 minutes (acquisition phase).
  • acquisition phase one of the objects is replaced by a new one and the duration of exploration is timed for each object over a period of 4 minutes (retention phase).
  • the pre-treatment with the compounds of the invention is carried out i.p. the day of the acquisition phase.
  • the scanning time is measured by the TSE System software (TSE System GmbH, Bad Homburg, Germany).
  • the compounds of the invention demonstrate a pro-cognitive effect in the object recognition model in mice.
  • the compound of Example 21 exhibits a significant pro-cognitive effect at doses of 0.01, 0.03 and 0.1 mg / kg, ip
  • the compound of Example 31 has a pro-cognitive effect.
  • -cognitive significant at doses of 1 mg / kg, ip and the compound of Example 36 exhibits a significant pro-cognitive effect at doses of 10 mg / kg, ip
  • the apparatus consists of a small octagonal central platform from which eight different corridors are spaced equidistantly. At the end of each corridor is food that is not visible from the central platform. During the experiment, all corridors contain a reward and the animal must visit each of the corridors once. Each additional visit is considered an error.
  • the rats are starved for 24 hours. The learning starts the next day.
  • the rats are placed on the central labyrinth platform in which the eight corridors are filled with food. The animals are free to eat food from the eight corridors. If a rat has not consumed all the food after 20 minutes, it is removed from the labyrinth.
  • the compounds of the invention demonstrate a significant improvement in the memory of the animals tested.
  • the compound of Example 21 significantly reverses the ketamine-induced reference memory deficit in a dose-dependent manner (0.3 to 3 mg / kg p.o.).
  • Permanent focal cerebral ischemia is produced by electrocoagulation of the left MCA (according to the method of Welsh FA et al., J. Neurochem, 1987, 49, 846-851).
  • Pure NMRI mice are anesthetized with 2,2,2-tribromoethanol (500 mg / kg ip, 20 ml / kg).
  • An incision is made in the left temporoparietal area of the head between the orbit and the ear.
  • the temporal muscle is then incised and folded to reveal the skull.
  • a small bit hole is pierced in the outer lateral part of the skull just at the level of the ACM and then occludes the trunk of the ACM by electrocoagulation.
  • the compounds of the invention are administered ip 30 minutes after the occlusion of ACM.
  • the animals Two days later, the animals are deeply anesthetized with pentobarbital sodium (60 mg / kg ip, 10 ml / kg) infused through the heart with a solution of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride 4%.
  • pentobarbital sodium 60 mg / kg ip, 10 ml / kg
  • the animals are finally beheaded, the brains removed and placed for at least 24 hours in saline containing 8% formalin.
  • the measurement of the necrotic surface is determined by means of an image analysis system (DigiCell for Windows 4.0).

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : > R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle; > R2 représente un groupement alkyle; > R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle;

Description

NOUVEAUX DERIVES DIHYDRO-OXAZOLOBENZODIAZEPINONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo [4,5- z][2,3]benzodiazépin-2-one, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'acide γ-amino-butyrique (ou GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères. Dans le prosencéphale, le GABA est principalement synthétisé par les interneurones qui coordonnent les circuits neuronaux complexes via les récepteurs GABAA et GABAB. Les récepteurs GABAA sont des canaux chlorures hétéropentamériques ionotropes, comprenant des sous-unités protéiniques a (6 gènes), β (3 gènes), et γ (3 gènes) dans un rapport 2:2: 1.
Les benzodiazépines améliorent l'action du GABA sur les récepteurs GABAA en interagissant sur les sites de liaison modulateurs. Les benzodiazépines agonistes non- sélectives provoquent des effets sédatif, hypnotique, anxiolytique, anti-convulsivant, amnésique, anti-nociceptif et myorelaxant.
Les expériences génétiques de knock-in ont montré que la sous-unité a\ est responsable des effets sédatifs tandis que la sous-unité a2 et peut-être a3 sont responsables des effets anxiolytiques des benzodiazépines agonistes. Les ligands des sites de liaisons des benzodiazépines qui produisent les effets contraires via la réduction de l'activation du récepteur GABAA induite par le GABA sont appelés « agonistes inverses ». Ces composés montrent une activité bénéfique contre les désordres cognitifs ; cependant, des effets indésirables proconvulsivants et anxiogènes ont empêché la poursuite d'études cliniques plus approfondies de ces composés.
Les fonctions du récepteur GABAA contenant la sous-unité oc5 sont moins bien définies. Chez la souris, la délétion ou la réduction du nombre de récepteurs GABAA contenant la sous-unité oc5 est associée à une amélioration des fonctions cognitives. De plus, le traitement par un agoniste inverse sélectif oc5 produit un effet procognitif amélioré dans plusieurs modèles de rongeurs, tandis que, chez l'homme, il a été observé un effet procognitif sùr le déficit de la mémoire induit par l'alcool.
Il existe un important besoin non-satisfait dans le traitement des déficits cognitifs associés à différentes maladies liées à l'âge, à des maladies neurodégénératives ou vasculaires, ou encore à la schizophrénie. Les traitements actuels contre la maladie d'Alzheimer, pathologie ayant la plus forte prévalence, sont basés soit sur l'inhibition de la cholinestérase (e.g. donepezil), soit sur l'antagonisme NMDA (memantine). Cependant, les inhibiteurs de la cholinestérase possèdent un grand nombre d'effets indésirables liés au mécanisme d'action tandis que l'efficacité réelle de la memantine est limitée. Par conséquent, il est particulièrement intéressant de disposer de nouvelles thérapies ayant une plus grande efficacité et une meilleure tolérabilité.
Les composés de cette invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés particulièrement intéressantes en se fixant sélectivement sur un sous-type réceptoriel du GABAA et en diminuant les effets du GABA. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ;
R2 représente un groupement alkyle (C]-C4) linéaire ou ramifié ; R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ; leurs isomères de position, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs solvates, leurs complexes et leurs adduits. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, malonique, succinique, glutamique, fumarique, maléique, phosphorique, citrique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulfonique, para-toluènesulfonique, camphorique, etc..
Par groupement aryle, on entend un groupement naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; un groupement alkyle (Ci-C ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alkoxy (d-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement bicyclique ou tricyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; un groupement alkyle (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Ci-Q) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Cj-Q) linéaire ou ramifié.
Dans les composés de formule (I), R1 représente préférentiellement un atome d'hydrogène. De manière avantageuse, les composés de formule (I) sont les composés pour lesquels R2 représente un groupement méthyle.
Le groupement R représente préférentiellement le groupement hétéroaryle.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R représente un groupement aromatique bicyclique comportant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; un groupement alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alkoxy (C Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (CrC6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Ci-C^) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié. Les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R3 représente un groupement benzothiényl, benzofuranyl ou quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R3 représente un groupement 1 -benzothiényl ou 6-quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (CpC4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Une autre possibilité avantageuse consiste en ce que R3 représente un groupement 1 -benzothiényl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (Cj-Q) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Le groupement R représente un groupement 1 -benzothién-2-yl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (Q-Q) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Les substitutions préférées du groupement hétéroaryle sont l'atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode et, plus particulièrement, le fluor ou le chlore ; le groupement trifluorométhyle ; ou le groupement méthyle.
Les composés préférés de l'invention sont le :
• 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-^][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5- z][2,3]benzodiazépin- 2-one ;
• 5-(l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-/î][2,3]
benzodiazépin-2-one ;
• 5-(5-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-/z][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9-dihydro-2H- [l,3]oxazolo[4,5- 2][2,3]benzodiazépin-2-one ;
• 8-méthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo
[4,5-/z][2,3]benzodiazépin-2-one ; • 5-(6-fluoro- 1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-l ,9-dihydro-2H-[l ,3]oxazolo[4,5-/z] [2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 5-(7-fluoro- 1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl- 1 ,9-dihydro-2H-[l ,3]oxazolo[4,5-/z] [2,3] benzodiazépin-2-one.
Les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que les solvates, les complexes et les adduits des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), sous forme libre ou salifiée, qui est ensuite soumis à une réaction de cyclisation en présence de Ι,Γ-carbonyldiimidazole pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est mis en réaction avec un agent réducteur pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l'action du composé de formule (V) :
R3— CHO (V) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l'action d'un agent oxydant, suivie de la formation d'un sel, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que C104 ", Cl", Br", HS04 ", qui subit ensuite l'action de l'hydrazine pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis à une réaction de bromation pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit une étape de protection du groupement carbonyle pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit ensuite l'action du composé de formule (X)
Figure imgf000010_0003
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XI)
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite un réaction de cyclisation pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que C104 ", Cl", Br", HS04 ", qui est ensuite soumis à l'action de l'hydrazine pour conduire composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II), (V) et (X) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.
Les composés de la présente invention sont sélectifs de la sous-unité a5 du récepteur GABAA et diminuent les effets du neurotransmetteur GABA, qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des maladies psychiatriques et neurologiques caractérisées par des déficits cognitifs, telles que la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de ΓΧ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington. D'autres indications thérapeutiques possibles sont liées à différents états d'anxiété tels que l'anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique et les troubles bipolaires. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans les traitement des séquelles d'un accident vasculaire cérébral et des séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire. Les composés seront utilisés de préférence dans le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire telle qu'une démence des suites d'un accident vasculaire cérébral, la maladie d'Huntington et le syndrome de Down.
L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (dont la RMN du proton : ls = large singulet ; s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; dd = doublet dédoublé ; m = multiplet). Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention.
Préparation 1 : 5-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-one
Stade A : 5-(2-oxopropyl)-l,3-benzoxazol-2(3\{)-one A une solution de chlorhydrate de (3-amino-4-hydroxyphényl)acétone (préparé selon EP 101 223 ; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88 ; ou J. Org. Chem. 1951, 16, 221-224) (250 mmol) dans le tétrahydrofurane (509 mL), est ajouté le Ι ,Γ-carbonyldiimidazole (48,25 g ; 290 mmol) et le mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (400 mL), la solution est lavée avec une solution aqueuse de HC1 5 % (2 x 200 mL) et avec de la saumure (2 x 200 mL), puis la phase organique est concentrée sous vide pour donner le produit du titre sous forme d'un solide.
Point dejusion 115-116 °C Stade B : 5-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3Yi)-one
A une solution du produit du Stade précédent (180 mmol) dans l'acétate d'éthyle (352 mL) et l'eau (120 mL), est ajouté en plusieurs fois le borohydrure de sodium (2,1 g ; 550 mmol) pendant 20 minutes à 0-10 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit complète. Le mélange est ensuite traité par une solution aqueuse de HC1 10 % jusqu'à pH = 2 et, après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 90 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Le résidu solide est mis en suspension dans l'éther diisopropylique puis filtré pour donner le produit du titre sous forme d'un solide.
Point dejusïon 133-134 °C Préparation 2 : 5-(l-éthyl-2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 3-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-pentanone à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone.
Point dejusion 107-109 °C
Préparation 3 : 5- [1-(1 -hydroxyéthyl)butyl] -1 ,3-benzoxazol-2(3//)-one
Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 2-amino- 4-[l-(l-hydroxyéthyl)butyl]phénol à la place du chlorhydrate de l-(3-amino- 4-hydroxyphényl)acétone.
Préparation 4 : 5-(2-hydroxybutyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-butanone à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone.
Point dejusion 117-119 °C
EXEMPLE 1 : 8-méthyl-5-(2-naphtyl)-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-A] [2,3]
benzodiazépin-2-one
Stade A : 7-méthyl-5-(2-naphtyl)-l, 5, 7, 8-tétrahydro-2Yi-isochroméno[6, 7-d]
[l,3]oxazol-2-one A une suspension du composé de la Préparation 1 (97,0 mmol) et du 2-naphtaldéhyde (94,3 mmol) dans l'acétate d'éthyle (180 mL), est ajoutée une solution anhydre de HC1 15 % dans l'acétate d'éthyle (90 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Une précipitation est observée et le produit attendu sous forme d'une poudre est collecté par filtration.
Point de Jusion 220-222 °C
Stade B : Perchlorate de 7-méthyl-5-(2-naphtyl)-2-oxo-lH,2H-isochroméno[6, 7-dJ
[l,3]oxazol-6-ium
A une solution du produit du Stade précédent (67,5 mmol) dans l'acétone (490 mL), est ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à ce que la réaction se termine, puis est versé dans de l'eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l'étape suivante.
A une suspension en produit sec dans l'acétate d'éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l'acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit attendu.
Point dejwion 304-307 °C
Stade C : 8-méthyl-5-(2-naphtyl)-l, 9-dihydro-2U-[ 1, 3 ]oxazolo[4, 5- ][2, 3 ]
benzodiazépin-2-one
A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l'acétonitrile.
Point £eJu_sion_: 304-306 °C EXEMPLE 2 : 5-(l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2Hr-[l,3]oxazolo[4,5-^]
[2,3] benzodiazépin-2-one
Stade A : 6-bromo-5-(2-oxopropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-one
A une solution du composé de la Préparation 1 (52 mmol) dans le méthanol (150 mL), est ajouté le N-bromosuccinimide (9,8 g ; 55 mmol) en petites portions à 0-10 °C. Le mélange est agité pendant une heure supplémentaire puis évaporé sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle (250 mL), et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 5 % (4 x 50 mL), séchée sur MgS04 et évaporée sous vide pour donner le produit attendu sous forme d'une solide.
Point dejusionj: 160-162 °C
Stade B : 6-bromo-5-[ (2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl)méthyl]-l , 3-benzoxazol-2(3H)- one
Un mélange du produit du Stade précédent (14,7 g ; 54 mmol), d'éthylène glycol (13,6 mL ; 243 mmol), d'acide ara-toluène-sulfonique (1 g ; 5 mmol) et de toluène (300 mL) est porté au reflux en utilisant un Dean-Stark pendant 6 heures. La solution est refroidie à température ambiante puis versée dans de l'acétate d'éthyle (300 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 5 % (100 mL), de saumure (100 mL), puis séchée sur MgS04 et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre sous forme solide.
Point dejusionj 117-119 °C
Stade C : 6-(l-benzofuran-2-ylcarbonyl)-5-[ (2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl)méthyl]- 1, 3-benzoxazol-2(3H)-one
Une solution de «-butyllithium 2.5 M dans l'hexane (10,5 mL ; 2.6 mmol) est ajoutée goutte à goutte à une solution du produit du Stade précédent (3,1 g ; 10 mmol) dans le tétrahydrofurane (120 mL) à - 78 °C. Le mélange réactionnel est ensuite porté à -35 °C, agité pendant 30 minutes, puis le N-méthoxy-N-méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide (16,5 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est ensuite agité à -35 °C pendant 1,5 heures supplémentaires, puis est versé dans une solution saturée en chlorure d'ammonium (150 mL). Après ajout d'acétate d'éthyle (150 mL), la phase organique est lavée à la saumure (100 mL), séchée sur MgS04 et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre.
Point de usion . 213-215 °C
Stade D : Perchlorate de 5-(l-benzof ran-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-lH,2ïl- isochroméno[6, 7-d][l,3]oxazol-6-ium
A une suspension du produit du Stade précédent dans l'acétate d'éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l'acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit attendu.
PoinJ_d_eJu_sion_: 318-320 °C
Step E: 5-(l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-l, 9-dihydro-2H-[ 1, 3 Joxazolof 4, 5- ]
[2,3 ]benzodiazépin-2-one
A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l'acétonitrile.
P_ int_de u_siqn_: 290-292 °C EXEMPLE 3 : 5-(5-chloro-3-méthyl-l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H- [l,3]oxazolo[4,5- r] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 en utilisant le 5-chloro-N-méthoxy-N,3-diméthyl-l-benzofuran-2-carboxamide à la place du N-méthoxy- N-méthyl- 1 -benzofuran-2-carboxamide.
Pqint_deJu_sionj. 297-298 °C
EXEMPLE 4 : 8-méthyl-5-(2-quinoIinyl)-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-/i] [2,3] benzodiazépin-2-one
A une solution de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(2-quinolinyl)-lH,2H- isochroméno[6,7-if|[l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans l'Exemple 2 en utilisant le N-méthoxy-N-méthyl-2-quinolinecarboxamide à la place du jV-méthoxy-N-méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après fïltration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol) pour donner le produit du titre.
Point de J_siqn 304-306 °C EXEMPLE 5 : 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3] benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(6-quinolinyl)-lH,2H- isochroméno[6,7-i/][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans l'Exemple 2 en utilisant le N-méthoxy-N-méthyl-6-quinolinecarboxamide à la place du N-méthoxy-N-méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après fïltration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange diméthylformamide/méthanol.
Point foJusiQO 302-304 °C
Analyse jjiectroscopjque 12, 05 (Is, 1H) ; 8,95
(dd, 1H, J = 4,2 et 1, 7 Hz) ; 8,44 (dd, 1H, J = 8,3 et 1, 7 Hz) ; 8,09 (m, 3 H) ; 7,57 (dd, 1H, J = 8,3 et 4,2 Hz) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 3, 64 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,89 (d, 1H, J = 12,2 Hz) ; 2,10 (s, 3 H).
EXEMPLE 6 : 5-(l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5^]
[2,3]benzodiazépin-2-one
A une solution de 5-(l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-l,5,7,8-tétrahydro-2H-isochroméno [6,7-d][l,3]oxazol-2-one (67,5 mmol), obtenu selon le Stade A décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, dans l'acétone (490 mL), est ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à ce que la réaction se termine, puis est versé dans de l'eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l'étape suivante. A une suspension en produit sec dans l'acétate d'éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l'acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, le produit brut est isolé puis mis en suspension dans le 2-propanol (434 mL) et l'hydrazine hydratée (6,17 mL ; 127 mmol) est ensuite ajoutée sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après fïltration et séchage, le solide est mis au reflux dans l'acétonitrile pendant 30 minutes. Après isolation et séchage, le produit du titre est obtenu. Point de usion 338-340 °C
Figure imgf000019_0001
(m, 1H) ; 7,86 (m, 1H) ; 7,69 (s, 1H) ; 7,53 (s, 1H) ; 7,39 (m, 2 H) ; 7,28 (s, 1H) ; 3,61 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,86 (d, 1H, J = 12,2 Hz) ; 2, 08 (s, 3H). EXEMPLE 7 : 5-(3-chloro-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H- [l,3]oxazolo[4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-chloro-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de usion 295-297 °C
EXEMPLE 8 : 5-(3-chloro-6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H- [l,3]oxazoIo[4,5-/i] [2,3]benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-chloro-6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2- oxo-lH,2H-isochroméno[6,7-if|[l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-chloro-6-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après fîltration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange diméthylformamide/méthanol.
Point deJ sionj 276-278 °C .
EXEMPLE 9 : 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9- dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-chloro-4-(trifluorométhyl)- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQint_deJu_sion_: 322-323 °C
Figure imgf000020_0001
(d, 1H, J = 8, l Hz) ; 7, 99 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7, 72 (t, 1H, J = 7,9 Hz) ; 7,31 (s, 1H) ; 7, 30 (s, 1H) ; 3, 77 (d, 1H, J = 72,5 Hz) ; 2,85 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,13 (s, 3H). EXEMPLE 10 : 8-méthvl-5-(3-méthvl-l-benzothién-2-vn-1.9-dihvdro-2H-[1.3|oxazoIo
[4,5-ft] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de Jusion_: 301-303 °C
EXEMPLE 11 : 8-méthvl-5-r3-méthvl-4-(trifluorométhvn-l-benzothién-2-vll-1.9- dihydro-2H-[l ,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3 -méthyl-4-(trifluorométhyl)- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point jk sion 313-315 °C
EXEMPLE 12 : 8-méthvl-5-f3-méthvI-5-ftrifluorométhvn-l-benzothién-2-vll-1.9- dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5- i][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2- naphtaldéhyde.
Point d siqn_: 301-303 °C
EXEMPLE 13 : 8-méthvl-5-r3-méthyI-6-(trifluorométhvn-l-benzothién-2-vll-1.9- dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le
3- méthyl-6-(trifluorométhyl)- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde .
Pointjkjiision 303-305 °C EXEMPLE 14 : S-méthvl-S-fS-méthyl-T-rtrifluorométhvn-l-benzothién- -v -l^- dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5- i][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3 -méthyl-7-(trifluorométhyl)- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de sion 292-294 °C
EXEMPLE 15 : 5-(3-éthyl-l-benzothiéii-2-vn-8-méthvl-l,9-dihvdro-2^-il,31oxazolo
[4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3 -éthyl- 1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de usion:. 293-295 °C
EXEMPLE 16 : 5-(3-έΐΗν -4-ΑαοΓθ-1^€ηζοίΗΐέη-2-νη-8-ηιέίΗν -1.9-άίΗνάΓθ-2Η-[ ,31 oxazolo [4,5- r] [2,3] benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-éthyl-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2- oxo-lH,2H-isochroméno[6,7-iO[l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-éthyl-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétonitrile) pour donner le produit du titre.
P_oint_defu_sion 297-299 °C EXEMPLE 17 : 5-(3-éthvl-4,7-difluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-l,9-dihydro-2Hr- [l,3]oxazolo[4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 en utilisant le 3-éthyl-4,7-difluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6-fiuoro-l- benzothiophène-2-carbaldéhyde.
Point le ujion 270-272 °C
EXEMPLE 18 : 8-méthyl-5-(3-propyI-l-benzothién-2-yl)-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo
[4,5-A] [2,3]benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-propyl-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxo- lH,2H-isochroméno[6,7-d][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-propyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2- naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre.
Point _d. 'Jksion 307-308 °C
EXEMPLE 19 : 5-(3-butvl-l-benzothién-2-yl)-8-méthvl-l,9-dihvdro-2H-fl,31oxazolo
[4,5-/Î] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 18 en utilisant le
3- butyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-propyl-l-benzothiophène-2- carbaldéhyde.
Point A kion 278-280 °C EXEMPLE 20 : 8-méthvl-5-i3-(trifluorométhvn-l-benzothién-2-vll-1.9-dihvdro-2H- [l,3]oxazolo[4,5-/r] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de ion 260-262 °C
EXEMPLE 21 : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-1.9-dihvdro-2H-H.31oxazolo
[4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Stade A : Perchlorate de 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-l {,2 {- isochroméno[6, 7-à][l, 3 ]oxazol-6-ium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro- 1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, ou selon le procédé décrit dans les Stades A à D de l'Exemple 2 en utilisant le 4-fluoro-jV- méthoxy-N-méthyl-l-benzothiophène-2-carboxamide à la place de la N-méthoxy-N- méthyl- 1 -benzofuran-2-carboxamide.
Point tejusion 278-280 °C
Stade B : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo
[4, 5 -h ][2, 3 Jbenzodiazépin-2-one
Le produit attendu est obtenu à partir du composé du Stade précédent selon le procédé décrit dans le Stade C de l'Exemple 1.
Point dejusion 394-396 °C
Analyse j )e sco )igue d_e_ R 12,06 (Is, 1H) ; 7,86
(d, 1H, J = 8,l Hz) ; 7, 74 (s, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,21 (dd, 1H, Jl = 8, 1 Hz, J2 = 10,4 Hz) ; 3,62 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,85 (d, 1H, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H). E2ÇEMPLE 22 : 5-(4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yI)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de Jusion 321-323 °C
EXEMPLE 23 : 9-éthyl-5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 2 à la place du composé de la Préparation 1.
Point de Ju ion_: 291-292 °C
EXEMPLE 24 : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-9-propyl-l,9-dihvdro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5- t] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1 , suivi du procédé décrit dans l'Exemple 18.
Point de usion 299-300 °C
EXEMPLE 25 : 5-(4-fluoro-3-méthvl-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-9-propyl-l,9- dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1.
Point dejusion 269-271 °C EXEMPLE 26 ; 5-(4-fluoro-7-iodo-l-benzothién-2-vn-8-méthvl-1.9-dihvdro-2H-il.31 oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-7-iodo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point_deJusion 324-326 °C
EXEMPLE 27 : 5-(4-chloro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-1.9-dihvdro-2H-ri.31oxazolo
[4,5-A] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 4-chloro- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l -benzothiophène-2- carbaldéhyde.
Point dejusiqn : 333-335 °C
EXEMPLE 28 : 5-(4-chloro-3-méthvI-l-benzothién-2-vn-8-méthvl-1.9-dihvdro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-chloro-3-méthyl-l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de Ju_sion_: 305-307 °C
EXEMPLE 29 : 5-(4-bromo-l-benzothién-2-yI)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo
[4,5-Λ] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-bromo- 1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de iisiqn . 336-338 °C EXEMPLE 30 : 5-(4-iodo-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-l,9-dihydro-2H-fl,31oxazolo
[4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-iodo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de ujion 326-328 °C
EXEMPLE 31 : 8-méthvl-5-r4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-vll-l,9-dihvdro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le
4- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point dj ks ion _: 343-345 °C
Analyse jiectroscojiig 12, 12 (Is, 1H) ; 8,38
(d, 1H, J = 8,l Hz) ; 7,80 (d, 1H, J = 7,4 Hz) ; 7, 70 (s, 1H) ; 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 3, 64 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,88 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,09 (s, 3H).
EXEMPLE 32 : 5-(5-chloro-l -benzothién-2-y l)-8-méthyl-l ,9-dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo
[4,5-/r][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le
5- chloro-l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l -benzothiophène-2- carbaldéhyde.
Point dejusion 322-324 °C
Anqlyse )_ectwjj^ : 12, 11 (Is, 1H) ; 8,03
(d, 1H J = 8, 7 Hz) ; 7,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz) ; 7, 68 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,44 (dd, 1H, Jl = 2, l Hz, J2 = 8,5 Hz) ; 7,38 (s, 1H) ; 3, 62 (d, 1H, J = 12,5 Hz) ; 2,86 (d, 1H, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3 H). EXEMPLE 33 : 5-(5-chloro-3-méthvl-l-benzothién-2-vn-8-méthvl-l,9-dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 5-chloro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2- carbaldéhyde.
Point jiejusjonj 310-312 °C
EXEMPLE 34 : 5-(5-fluoro-3-méthvl-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-l,9-dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 5-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2- carbaldéhyde.
Point de Jusionj. 291-292 °C
EXEMPLE 35 : 8-méthvl-5-[5-(trifluorométhvn-l-benzothién-2-vl1-l,9-dihvdro-2^T- [1 ,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le
5- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de Jusionj 282-284 °C
EXEMPLE 36 : 5-(6-fluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-l,9-dihvdro-2H-ri,3]oxazolo
[4,5-Λ] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le
6- fluoro-l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l -benzothiophène-2- carbaldéhyde.
Point dejusiqnj 345-347 °C EXEMPLE 37 : 5-(6-fluoro-3-méthvl-l-benzothién-2-vn-8-méthvl-1.9-dihvdro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 6-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point dejusionj 286-288 °C
EXEMPLE 38 : 8-méthyl-5-[6-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2H- [l,3]oxazoIo[4,5-A] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 6-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1 -benzothiophène-2- carbaldéhyde.
Point _de Jusjonj 329-331 °C
EXEMPLE 39 : 2-(8-méthyl-2-oxo-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-^][2,3]
benzodiazépin-5-yl)-l-benzothiophène-6-carbonitrile
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 2-formyl- 1 -benzofuran-6-carbonitrile à la place du 1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde. Point dejusionj 388-390 °C
EXEMPLE 40 : 5-(7-fluoro-l-benzothién-2-vn-8-méthvl-1.9-dihvdro-2H-fl.31oxazolo
[4,5-Λ] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-fluoro- 1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point dejusionj 324-326 °C
Àmlyse peçtrjiscopique de_RMN 12, 09 (bs, 1H) ; 7, 73
(m, 1H) ; 7, 70 (s, 1H) ; 7, 63 (d, 1H, J = 3, 7 Hz) ; 7,42 (m, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 3,62 (d, 1H, J = 12,5 Hz) ; 2,86 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,08 (s, 3H). EXEMPLE 41 : 5-(7-fluoro-3-méthvl-l-benzothién-2-vlV8-méthvI-1.9-dihvdro-2^r- [1 ,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQinj d_efu_sjon_: 307-309 °C
EXEMPLE 42 : 5-(7-chloro-l -benzothién-2-yl)-8-méthyl-l ,9-dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo
[4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de Jusion . 333-335 °C
EXEMPLE 43 : 5-r7-chloro-4-fluoro-l-benzothién-2-vn-8-méthvl-1.9-dihvdro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point dejusion 364-366 °C
EXEMPLE 44 ; 5-(7-chloro-4-fluoro-3-méthvl-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-1.9- dihydro-2H-[l,3]oxazoIo[4,5- i][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6- fluoro- 1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde.
PQÎnt_d_efu_sion_: 319-320 °C EXEMPLE 45 : 5-r7-chloro-4-(trifluorométhvl)-l-benzothién-2-vll-8-méthyl-l,9- dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-4-(trifluorométhyl)- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point de Jusion 340-342 °C
EXEMPLE 46 : 5-f7-bromo-4-nuoro-l-benzothién-2-vI)-8-méthyl-l,9-dihvdro-2H- [ 1 ,3] oxazolo [4,5-/Î ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-bromo-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQint dejusion 345-347 °C
EXEMPLE 47 : 8-méthvl-5-[7-(trifluorométhvl)-l-benzothién-2-vl1-l,9-dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-(trifluorométhyl)- 1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point dejusion 336-338 °C
EXEMPLE 48 : 8-méthyl-5-(l-méthvlnaphtho[2,l-Mthien-2-vl)-l,9-dihydro-2H-[l,3] oxazolo [4,5-//] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 en utilisant le l-méthylnaphtho[2,l-ô]thiophene-2-carbaldéhyde à la place du 3-chIoro-6-fluoro-l- benzothiophène-2-carbaldéhyde.
Point deJu_sion_: 318-320 °C EXEMPLE 49 : 8-éthvl-5-(4-fluoro-l-benzothién-2-vl)-l,5-dihydro-2g-H,31oxazolo
[4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.
PQint_d_ u_sion_: 295-297 °C
EXEMPLE 50 : 8-éthyl-5-[4-(trinuorométhyl)-l-benzothién-2-yll-l,5-dihydro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.
Point k îusion 301-303 °C
EXEMPLE 51 : 8-éthyl-5-[4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl]-l,5-dihydro-2JH- [1 ,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le
4- fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.
Point eJksion 289-291 °C
EXEMPLE 52 : 5-(5-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihvdro-2 i-[l,31oxazolo
[4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le
5- fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point deJiLsiQn 291-293 °C ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de l'activité réceptorielle G ABAA
Les composés sont testés sur des cellules HE -293 (Human Embryonic Kidney) exprimant de manière stable la sous-unité 5 du récepteur humain GABAA ainsi que les sous-unités beta2 (courte) et gamma2 (longue). Les cellules sont maintenues en présence d'une sélection de trois antibiotiques - néomycine, zéocine et puromycine - dans un milieu de Dulbecco (DMEM) contenant 10 % (v/v) de sérum fœtal bovin. La veille de l'expérience, les cellules sont placées dans des plaques 96 puits (densité de 50000 cellules/puits). Ensuite, les cellules sont préincubées pendant 40 minutes avec les composés à tester et traitées avec du GABA. Le potentiel membranaire est contrôlé grâce à un marqueur FMP bleu (Molecular Devices) en suivant les instructions du fabriquant. Les réponses sont enregistrées pendant 120 secondes sur un lecteur de plaques FlexStation3 (Molecular Devices, USA). Les valeurs d'ICso des composés testés sont déterminées par ajustement de courbe obtenu par régression non-linéaire en utilisant le logiciel SoftMax Pro (Molecular Devices, USA). alpha5 IC50 [nM]
Exemple 5 430
Exemple 6 130
Exemple 9 250
Exemple 21 200
Exemple 31 500
Exemple 32 172
Exemple 36 100
Exemple 40 227
Par conséquent, les composés de l'invention démontrent une excellente affinité et sont sélectifs pour le récepteur alpha5. EXEMPLE B: Test de reconnaissance de nouveaux objets chez la souris
Ce test mesure la mémoire de travail non-spatiale chez le rongeur. Il est basé sur la tendance naturelle de l'animal à passer plus de temps à explorer un nouvel objet plutôt qu'un objet familier. La volonté d'explorer un nouvel objet démontre une utilisation de la mémoire d'apprentissage et de reconnaissance.
Au jour 0 (phase de familiarisation), des souris maies NMRI sont placées pendant 2,5 minutes dans une boite noire en PVC (32x45x27 cm) sans objet. Le premier jour, les souris sont libres d'explorer deux objets identiques pendant 3 minutes (phase d'acquisition). Le deuxième jour, un des objets est remplacé par un nouveau et la durée d'exploration est chronométrée pour chaque objet sur une période de 4 minutes (phase de rétention). Le pré-traitement par les composés de l'invention est réalisée par voie i.p. le jour de la phase d'acquisition. La durée d'exploration est mesurée par le logiciel TSE System (TSE System GmbH, Bad Homburg, Allemagne).
Résultats :
Index de discrimination
Figure imgf000034_0001
VEH 0.01 0.03 0.1
Exemple 21 m9 k9' 'P" -60'
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 21 dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 20-22/groupe) ; test de Dunnett après ANOVA (*: p < 0,05,
**: p < 0,01, ***: p < 0,001). Index de discrimination :
PI _ Durée d'exploration nouvel objet (s) - Durée d'exploration objet familier (s)
Durée d'exploration nouvel objet (s) + Durée d'exploration objet familier (s) Index de discrimination
Figure imgf000035_0001
Exemple 31
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 31 dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 12/groupe) ; test de Dunnett après ANOVA (**: p < 0,01).
Index de discrimination
(N-F)/(N+F)
Figure imgf000035_0002
Exemple 36
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 36 dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 12/groupe) ; test de Dunnett après ANOVA (***: p < 0,001 ).
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent un effet pro-cognitif dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris. En particulier, le composé de l'Exemple 21 présente un effet pro-cognitif significatif aux doses de 0,01, 0,03 et 0,1 mg/kg, i.p. De plus, le composé de l'Exemple 31 présente un effet pro-cognitif significatif aux doses de 1 mg/kg, i.p. et le composé de l'Exemple 36 présente un effet pro- cognitif significatif aux doses de 10 mg/kg, i.p.
EXEMPLE C: Test du labyrinthe radial chez le rat
Ce test est largement utilisé pour évaluer la mémoire de travail et référentielle chez le rongeur. L'appareillage consiste en une petite plate-forme centrale octogonale d'où rayonnent huit corridors différents espacés de manière équidistante. Au bout de chaque corridor, se trouve de la nourriture qui n'est pas visible depuis la plate-forme centrale. Lors de l'expérience, tous les corridors contiennent une récompense et l'animal doit visiter chacun des corridors une seule fois. Chaque visite supplémentaire est considérée comme une erreur.
Le premier jour de l'expérience, les rats sont privés de nourriture pendant 24 heures. L'apprentissage démarre le jour suivant. Les rats sont placés sur la plate-forme centrale du labyrinthe dans lequel les huit corridors sont garnis de nourriture. Les animaux sont libres de manger la nourriture des huit corridors. Si un rat n'a pas consommé la totalité de la nourriture au bout de 20 minutes, il est retiré du labyrinthe.
Les expériences se poursuivent une fois par jour jusqu'à ce que les animaux atteignent l'objectif fixé, celui d'obtenir un nombre total d'erreurs (TE) - c'est-à-dire toute visite supplémentaire d'un corridor - inférieur à 3. Ces animaux seront inclus pour la suite de l'étude. Le dernier jour, les rats sélectionnés sont traités p.o. par la kétamine (10 mg/kg i.p.) co-administrée soit avec un véhicule, soit avec un composé de l'invention. Les tests débutent 120 minutes après administration. Chacun dure au maximum 5 minutes. Résultats :
Nombre
d'erreurs
Figure imgf000037_0001
Exemple 21
kétamine 10 mg/kg i.p. mg/kg p.o.
Réduction du déficit de mémoire de travail induit par la kétamine par le composé de l'Exemple 21 chez le rat après administration p.o.
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 9-10) ; test de Mann-Whitney U (## p < 0.01, contrôle vs. contrôle traité par véhicule) ; test de Dunn après A OVA Kruskal-Wallis (** p < 0.01, *** p < 0.001 vs.
contrôle traité par kétamine).
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent une amélioration significative de la mémoire des animaux testés. En particulier, le composé de l'Exemple 21 inverse signifïcativement le déficit de mémoire référentielle induit par la kétamine de manière dose-dépendante (de 0,3 à 3 mg/kg p.o.).
EXEMPLE D: Occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM) chez la souris
Une ischémie cérébrale focale, permanente est produite par électrocoagulation de l'ACM gauche (selon la méthode de Welsh FA et al., J Neurochem. 1987, 49, 846-851). Des souris NMRI maies sont anesthésiées avec le 2,2,2-tribromoéthanol (500 mg/kg i.p., 20 ml/kg). Une incision est pratiquée dans la région temporo-pariétale gauche de la tête entre l'orbite et l'oreille. Le muscle temporal est ensuite incisé puis replié pour laisser apparaître le crâne. Un petit trou de trépan est percé dans la partie latérale extérieure du crâne juste au niveau de l'ACM pour ensuite occlure le tronc de l'ACM par électrocoagulation. Les composés de l'invention sont administrés par voie i.p. 30 minutes après l'occlusion de l'ACM. Deux jours plus tard, les animaux sont profondément anesthésiés avec du pentobarbital sodique (60 mg/kg i.p., 10 ml/kg) perfusé à travers le cœur avec une solution de chlorure de 2,3,5-triphenyltetrazolium 4 %. Les animaux sont enfin décapités, les cerveaux retirés et placés pendant au moins 24 heures dans une solution saline contenant 8 % de formaline. La mesure de la surface nécrosée est déterminée au moyen d'un système d'analyse d'image (DigiCell pour Windows 4.0).
Résultats :
Figure imgf000038_0001
Effets neuroprotecteurs du composé de l'Exemple 21 dans le modèle d'occlusion permanente de l'ACM chez la souris après administration i.p.
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 6-8/groupe) ; test de Dunn après ANOVA (** p < 0.01, *** p < 0.001 vs. contrôle) ; MC : 0.4 % méthyl-cellulose.
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent un effet neuroprotecteur significatif. En particulier, le composé de l'Exemple 21 inhibe significativement les dommages cérébraux pour des doses de 1, 3 et 10 mg kg i.p. dans le modèle d'occlusion de l'ACM chez la souris. EXEMPLE E : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 5-(4-fluoro- l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5- 7][2,3]benzodiazépin-2-one
(Exemple 21) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I):
Figure imgf000040_0001
dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Q-Q) linéaire ou ramifié ;
> R2 représente un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ; R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ; leurs isomères de position, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs solvates, leurs complexes et leurs adduits.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R2 représente un groupement méthyle.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupement hétéroaryle.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement aromatique bicyclique comportant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; un groupement alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alkoxy (Q-CÔ) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (C]-C ) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (CrC6) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupement benzothiényl ou quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (Cj-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement 1 -benzothiényl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (Ci-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement 1 -benzothién-2-yl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R3 représente un groupement l-benzothién-2-yl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome de fluor, un atome de chlore, un groupement trifluorométhyle ou un groupement méthyle.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1, qui sont le :
• 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l ,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-/z][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5- z][2,3]benzodiazépin- 2-one ;
• 5-(l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-A][2,3]
benzodiazépin-2-one ;
• 5-(5-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3]oxazolo[4,5-/z][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l,3] oxazolo[4,5-/z] [2,3]benzodiazépin-2-one ;
• 8-méthyl-5 - [4-(trifluorométhyl)- 1 -benzothién-2-yl] - 1 ,9-dihydro-2H- [ 1 ,3 joxazolo
[4,5- z][2,3]benzodiazépin-2-one ;
• 5-(6-fluoro-l -benzothién-2-yl)-8-méthyl-l ,9-dihydro-2H-[l ,3]oxazolo[4,5-/z] [2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 5-(7-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[l ,3]oxazolo[4,5-^][2,3] benzodiazépin-2-one.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), sous forme libre ou salifiée, qui est ensuite soumis à une réaction de cyclisation en présence de Ι,Γ-carbonyldiimidazole pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000043_0002
1 2
dans laquelle R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui est mis en réaction avec un agent réducteur pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000043_0003
1 ")
dans laquelle R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l'action du composé de formule (V)
R— CHO (V) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI)
Figure imgf000044_0001
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l'action d'un agent oxydant, suivie de la formation d'un sel, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000044_0002
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que C104 ", Cl", Br", HS04 ", qui subit ensuite l'action de l'hydrazine pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (VIII) :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit une étape de protection du groupement carbonyle pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit ensuite l'action du composé de formule (X)
Figure imgf000045_0003
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite un réaction de cyclisation pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000046_0002
dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que C104 ", Cl", Br\ HS04 ", qui est ensuite soumis à l'action de l'hydrazine pour conduire composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.
13. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de ΓΧ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, l'anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d'un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.
15. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de ΓΧ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, l'anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d'un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.
16. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de Χ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, l'anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d'un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.
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