WO2012105635A1 - ２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン誘導体 - Google Patents

２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン誘導体 Download PDF

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WO2012105635A1
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substituted
alkyl
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圭司 足立
中井　陽子
智行 古田
佑樹 藤井
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Sumitomo Pharma Co Ltd
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-oxy-substituted 8-oxodihydropurine derivative having an inhibitory action on fatty acid amide hydrolase (Fatty Acid Amide Hydrolase; hereinafter also referred to as "FAAH”) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. And a therapeutic or prophylactic agent for depression, anxiety or pain comprising the compound as an active ingredient.
  • Fatty Acid Amide Hydrolase hereinafter also referred to as "FAAH”
  • FAAH fatty Acid Amide Hydrolase
  • a therapeutic or prophylactic agent for depression, anxiety or pain comprising the compound as an active ingredient.
  • Cannabis is known since ancient times to show various psychiatric effects or analgesic such, their action on the 1960s delta 9 - series of compounds around the -tetrahydrocannabinol ( ⁇ 9 -THC) (cannabinoids ).
  • ⁇ 9 -THC cannabinoid receptors
  • CB1 and CB2 cannabinoid receptors
  • Anandamide (AEA) was found in the pig brain.
  • Anandamide is known to be metabolized mainly by FAAH.
  • FAAH inhibitors show an effect in animal models of pain (neuropathic pain, inflammatory pain, nociceptive pain), anxiety and depression (for example, see Non-Patent Document 2). ).
  • FAAH and its fatty acid amide are known to be associated with various diseases.
  • FAAH is increased in the brain of Alzheimer's patients
  • OEA is related to regulation of feeding
  • oleamide is related to induction of sleep (eg, non-patent literature). 3)
  • FAAH inhibitors have been reported to show a brain / neuroprotective effect, as well as frequent urinary / urinary incontinence treatment effect and overactive bladder treatment effect.
  • Examples of low molecular weight compounds having FAAH inhibitory activity include 4,5-diphenylimidazole derivatives (see Patent Document 1), dioxane-2-alkylcarbamic acid derivatives (see Patent Document 2), and O-aryl-N-alkylcarbamines. Acid aryl ester derivatives (see Patent Document 3), ⁇ -keto heterocyclic derivatives (see Patent Document 4), biaryl ether urea derivatives (see Patent Document 5), triazolopyridine (or pyrimidine) carboxamide derivatives (Patent Documents 6 and 7) For example, a benzimidazolone carboxamide derivative (see Patent Document 8) has been reported as a low molecular weight compound having CB1 receptor binding activity.
  • these prior art documents do not describe any compounds of the present invention having a 2-oxy-substituted 8-oxodihydropurine structure represented by the following formula (1), and there are descriptions suggesting the compounds of the present invention. Absent.
  • the problem to be solved by the present invention is a novel 2-oxy-substituted 8-oxodihydropurine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and fatty acid amide hydrolase (FAAH) containing the compound as an active ingredient It is to provide an inhibitor and a medicament, a pharmaceutical composition and use thereof, which are useful for the treatment or prevention of depression, anxiety or pain, and a preventive or therapeutic method using the compound.
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • a 2-oxy-substituted 8-oxodihydropurine derivative having a urea structure at the 7-position or 9-position that is, a compound represented by the following formula (1) is a strong FAAH. It has been found that it has an inhibitory action and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression, anxiety or pain, and the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • W represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a C 1-6 alkyloxy group which may be substituted with a halogen atom
  • A represents a C 1-6 alkyl group [the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, or an optionally substituted C 4-10 cyclo group.
  • An optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 4-10 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5 Represents a 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl group
  • X and Y are either a group represented by the formula [Q]: —CONR 1 R 2 , and the other is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom)
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group.
  • R 3 and R 4 together form a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, and the cyclic group represented by the above formula (2) may form a bridged ring
  • R 5 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, and 1 or 2 or more substituents selected from the group consisting of optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl groups, which may be substituted at any substitutable position.
  • R 6 represents an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, or an optionally substituted 5--10 membered heteroaryl group.
  • the cyclic group represented by this is represented. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Either X or Y is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is substituted by one or more halogen atoms at any substitutable position). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 4 A -10 cycloalkenyl group, an optionally substituted 3-10 membered heterocycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group, Any position that can be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group and an optionally substituted C 6-10 aryloxy group An optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered hetero
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [3], which is an aryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, a substituted Optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group, optionally substituted C 6-10 aryloxy group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryloxy group, substituted C 6-10 Aryl (C 1-6 alkyl) oxy group, C 1-6 alkyl group [wherein the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, which may be substituted; C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl Group, optionally substituted C 6-10 aryloxy group, a substituted-5 may be 10-membered heteroaryloxy group,
  • R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted C 6-10 aryloxy group The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • [23] Depression characterized by administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment Treatment or prevention of disease, anxiety or pain.
  • the present invention provides a fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor containing a 2-oxy-substituted 8-oxodihydropurine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the FAAH inhibitor of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression, anxiety or pain.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Alkyl group means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, and specifically includes methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, isobutyl group. Group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • the alkyl group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. In the present specification, for example, C 1-6 has 1 to 6 carbon atoms, C 1-4 has 1 to 4 carbon atoms, and C 6 represents 6 carbon atoms. . The same applies to other numbers.
  • alkenyl group means a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having one or more double bonds, and specifically includes a vinyl group, 1-propenyl group, 2- Propenyl group, 1-methylvinyl group, 1-butenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl Examples include -2-propenyl group, 1-pentenyl group, 1-hexenyl group and the like.
  • the alkenyl group includes an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Alkynyl group means a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having one or more triple bonds, and specifically includes an ethynyl group, a 1-propynyl group, and 2-propynyl group. Group, 1-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group and the like.
  • the alkynyl group includes an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferably an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkyloxy group means an oxy group substituted with the above alkyl group, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a 1-methylethoxy group, a butoxy group, a 1-methylpropoxy group, Examples include 2-methylpropoxy group, 1,1-dimethylethoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the alkyl moiety of the alkyloxy group usually includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyloxy group optionally substituted with a halogen atom means a linear or branched haloalkyloxy group substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms in addition to the above alkyloxy group.
  • haloalkyloxy groups such as a pentafluoroethoxy group and a 3,3,3-trifluoropropoxy group.
  • the haloalkyl part of the haloalkyloxy group usually includes a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • cycloalkyl group refers to a monocyclic saturated aliphatic carbocyclic group, or a monocyclic saturated aliphatic carbocyclic group, a monocyclic saturated aliphatic carbocyclic group, a monocyclic unsaturated aliphatic carbocyclic group, A cyclic saturated aliphatic heterocyclic ring, a monocyclic unsaturated aliphatic heterocyclic ring, a monocyclic aromatic ring or a bicyclic cyclic group to which a monocyclic aromatic heterocyclic ring is fused.
  • Examples thereof include a propyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and a bicyclo [3.2.0] heptyl group.
  • the cycloalkyl group usually includes a C 3-8 cycloalkyl group, preferably a C 3-6 cycloalkyl group.
  • Cycloalkyloxy group means an oxy group substituted with the above cycloalkyl group, specifically, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group. And cyclooctyloxy group.
  • the cycloalkyloxy group usually includes a C 3-8 cycloalkyloxy group, preferably a C 3-6 cycloalkyloxy group.
  • cycloalkyl (alkyl) oxy group means an alkyloxy group substituted with the “cycloalkyl group”, specifically, a cyclohexylmethyloxy group, a cyclopentylmethyloxy group, a cyclobutylmethyloxy group, Examples include a cyclohexylethyloxy group, a cyclohexylpropyloxy group, a cyclopentylethyloxy group, and a cyclopentylpropyloxy group.
  • the cycloalkyl (alkyl) oxy group usually includes a C 1-6 alkyloxy group substituted with a C 3-8 cycloalkyl group, preferably a C 3-6 cycloalkyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group.
  • a 1-6 alkyloxy group is mentioned.
  • the substituted cycloalkyl (alkyl) oxy group is one or two or more substituents in which the cycloalkyl part of the cycloalkyl (alkyl) oxy group is selected from the group of substituents ( ⁇ ) described later Means a cycloalkyl (alkyl) oxy group substituted by.
  • “Cycloalkenyl group” means a monocyclic unsaturated aliphatic carbocyclic group having one or more double bonds on the ring, or a monocyclic saturated aliphatic carbocyclic group.
  • Aliphatic carbocycle, monocyclic unsaturated aliphatic carbocycle, monocyclic saturated aliphatic heterocycle, monocyclic unsaturated aliphatic heterocycle, monocyclic aromatic ring or monocyclic aromatic heterocycle (However, the position of the double bond is not particularly limited as long as it is chemically stable.) Specifically, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, A cyclooctenyl group is mentioned.
  • heterocycloalkyl group is a monocyclic saturated aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or the monocyclic saturated aliphatic heterocyclic group Monocyclic saturated aliphatic carbocyclic ring, monocyclic unsaturated aliphatic carbocyclic ring, monocyclic saturated aliphatic heterocyclic ring, monocyclic unsaturated aliphatic heterocyclic ring, monocyclic aromatic ring or monocyclic This means a bicyclic group to which an aromatic heterocycle is fused (the position of the heteroatom on the ring is not particularly limited as long as it is chemically stable).
  • the heterocycloalkyl group usually includes a 3- to 10-membered heterocycloalkyl group, preferably a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group (for example, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group).
  • azetidinyl group for example, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group.
  • More preferably 4 to 6-membered heterocycloalkyl group for example, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydropyranyl group, morpholinyl group, morpholino group, thiolino group, Morpholinyl group, 1,4-dioxanyl group, an oxetanyl group).
  • azetidinyl group for example, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydropyranyl group, morpholinyl group, morpholino group, thiolino group, Morpholinyl group, 1,4-d
  • Heterocycloalkyloxy group means an oxy group substituted with the above “heterocycloalkyl group”, and specific examples include a 3-pyrrolidinyloxy group and a 3- or 4-piperidyloxy group. It is done.
  • the heterocycloalkyloxy group usually includes an oxy group substituted with a 3 to 10-membered heterocycloalkyl group, preferably an oxy group substituted with a 4 to 8 membered heterocycloalkyl group.
  • Heterocycloalkyl (alkyl) oxy group means an alkyloxy group substituted with the above “heterocycloalkyl group”, specifically, 3-pyrrolidinylmethyloxy group, 3- or 4- Piperidylmethyloxy group, piperidinomethyloxy group, N-piperazinylethyloxy group, 1-, 2- or 3-pyrrolidinylethyloxy group, 1-, 2- or 3-pyrrolidinylpropyloxy group Is mentioned.
  • the heterocycloalkyl (alkyl) oxy group includes a C 1-6 alkyloxy group usually substituted with a 3 to 10-membered heterocycloalkyl group, preferably a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group.
  • the substituted heterocycloalkyl (alkyl) oxy group is one heterocycloalkyl part of the heterocycloalkyl (alkyl) oxy group selected from the group of substituents ( ⁇ ) described later, or two or more same or different Means a heterocycloalkyl (alkyl) oxy group substituted by the above substituent.
  • a heterocyclic ring, a monocyclic aromatic ring, or a bicyclic cyclic group to which a monocyclic aromatic heterocyclic ring is fused (especially if the position of the heteroatom and the double bond on the ring is chemically stable)
  • Specific examples include pyrrolinyl group, tetrahydropyridyl group, imidazolinyl group, tetrahydroisoquinolyl group, etc., preferably 3-pyrrolinyl group, 3-tetrahydropyridyl group, 2-imidazolinyl group.
  • the heterocycloalkenyl group usually includes a 4- to 10-membered heterocycloalkenyl group, preferably a 5- to 8-membered heterocycloalkenyl group, and more preferably a 5- to 6-membered heterocycloalkenyl group. Can be mentioned.
  • An ⁇ aryl group '' is a monocyclic aromatic cyclic group, or a monocyclic saturated aliphatic carbocyclic ring, a monocyclic unsaturated aliphatic carbocyclic ring, a monocyclic saturated aliphatic heterocyclic group A ring, a monocyclic unsaturated aliphatic heterocyclic ring or a bicyclic cyclic group in which a monocyclic aromatic ring is condensed, specifically, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indanyl group Etc.
  • the aryl group usually includes a C 6-10 aryl group, preferably a C 6 or C 10 aryl group.
  • Heteroaryl group means a monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a monocyclic aromatic heterocyclic group Saturated aliphatic carbocycles, monocyclic unsaturated aliphatic carbocycles, monocyclic saturated aliphatic heterocycles, monocyclic unsaturated aliphatic heterocycles, monocyclic aromatic rings or monocyclic aromatic heterocycles Means a bicyclic cyclic group in which a monocyclic aromatic heterocyclic group is fused to a monocyclic aromatic cyclic group (the position of the heteroatom on the ring is chemically stable) In particular, furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, furazanyl group, oxadiazoly
  • the heteroaryl group usually includes a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group, preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl group Groups.
  • alkylcarbonyl group means a carbonyl group substituted with the “alkyl group”, and specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and the like.
  • the alkylcarbonyl group usually includes a carbonyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably includes a carbonyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a C 1-6 alkylcarbonyl group and a C 1-4 alkylcarbonyl group are a carbonyl group substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, respectively. It means a substituted carbonyl group.
  • Alkylcarbonyloxy group means an oxy group substituted with the above “alkylcarbonyl group”, and specific examples include an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, and the like.
  • the alkylcarbonyloxy group usually includes an oxy group substituted with an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably an oxy group substituted with an alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a C 1-6 alkyloxycarbonyl group and a C 1-4 alkyloxycarbonyl group are a carbonyl group substituted with an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, respectively, and a C 1-4 alkyl group. This means a carbonyl group substituted with an alkyloxy group.
  • the “arylcarbonyl group” means a carbonyl group substituted with the above “aryl group”, and specific examples include a benzoyl group, a 1-naphthoyl group, and a 2-naphthoyl group.
  • the arylcarbonyl group usually includes a C 6-10 arylcarbonyl group, preferably a C 6 or C 10 arylcarbonyl group.
  • a C 6-10 arylcarbonyl group means a carbonyl group substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • heteroaryl (alkyl) oxy group means an alkyloxy group substituted with the above “heteroaryl group”, and specifically includes a 2-, 3- or 4-pyridylmethyloxy group.
  • examples of the heteroaryl (alkyl) oxy group include C 1-6 alkyloxy groups substituted with a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic group.
  • the substituted heteroaryl (alkyl) oxy group is one or two or more substituents in which the heteroaryl part of the heteroaryl (alkyl) oxy group is selected from the group of substituents ( ⁇ ) described later Means a heteroaryl (alkyl) oxy group substituted by
  • Alkylthio group means a thio group substituted with the above “alkyl group”, specifically, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, 1-methylethylthio group, butylthio group, 1-methylpropyl group. Examples thereof include a thio group, a 2-methylpropylthio group, a 1,1-dimethylethylthio group, a pentylthio group, and a hexylthio group.
  • alkylthio group usually include an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylsulfonyl group means a sulfonyl group substituted with the above “alkyl group”, specifically, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, 1-methylethylsulfonyl group, butylsulfonyl group 1-methylpropylsulfonyl group, 2-methylpropylsulfonyl group, 1,1-dimethylethylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group and the like.
  • the alkylsulfonyl group usually includes an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • arylsulfonyl group means a sulfonyl group substituted with the above “aryl group”, and specific examples include a phenylsulfonyl group, a 1-naphthylsulfonyl group, and a 2-naphthylsulfonyl group.
  • the arylsulfonyl group usually includes a C 6-10 arylsulfonyl group, preferably a C 6 or C 10 arylsulfonyl group.
  • one or two or more substituents selected from the group of the following substituents ( ⁇ ′) are the same or different:
  • Cycloalkyl “Cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “heterocycloalkyl”, “heterocycloalkenyl” group or moiety, “saturated aliphatic carbocycle”, “unsaturated aliphatic carbocycle”, “saturated aliphatic heterocycle” And the substituent in the case where the “unsaturated aliphatic heterocycle” is substituted, unless otherwise specified, one selected from the group of the following substituents ( ⁇ ), or two or more same or different substitutions Groups, and these substituents are substituted at any substitutable position:
  • Substituent ( ⁇ ) A C 1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, a halogen atom, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 4-10 cycloalkenyl group, or a trifluoromethoxy group.
  • “Saturated aliphatic carbocycle” means a monocyclic or bicyclic saturated aliphatic carbocycle, specifically, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [3 .2.0] heptane and the like.
  • saturated aliphatic carbocycle usually a 3- to 8-membered saturated aliphatic carbocycle is mentioned, and preferably a 3- to 6-membered saturated aliphatic carbocycle is mentioned.
  • “Unsaturated aliphatic carbocycle” means a monocyclic or bicyclic unsaturated aliphatic carbocycle having one or more double bonds on the ring (the position of the double bond is chemical).
  • cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene can be used.
  • the unsaturated aliphatic carbocycle include a 4- to 10-membered unsaturated aliphatic carbocycle, preferably a 4- to 6-membered unsaturated aliphatic carbocycle, and more preferably 5- or 6-membered. Of the unsaturated aliphatic carbocycle.
  • “Saturated aliphatic heterocyclic ring” means a monocyclic or bicyclic saturated aliphatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (on the ring).
  • the position of the hetero atom is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, perhydroazepine, perhydroazocine, perhydroazonin, perhydroazesin, Tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, 1,4-dioxane, oxetane and the like can be mentioned.
  • the saturated aliphatic heterocyclic ring usually includes a 3 to 10-membered saturated aliphatic heterocyclic ring, and preferably a 4 to 8-membered saturated aliphatic heterocyclic ring (for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, perhydroazepine).
  • Perhydroazocine tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, 1,4-dioxane, oxetane), more preferably a 4-6 membered saturated aliphatic heterocycle (for example, azetidine, pyrrolidine) , Piperidine, piperazine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, 1,4-dioxane, oxetane).
  • a 4-6 membered saturated aliphatic heterocycle for example, azetidine, pyrrolidine
  • Piperidine piperazine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, 1,4-dioxane,
  • “Unsaturated aliphatic heterocycle” refers to a monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and 1 to 3 double bonds. It means a saturated aliphatic heterocycle (the positions of heteroatoms and double bonds on the ring are not particularly limited as long as they are chemically stable.) Specifically, pyrroline, tetrahydropyridine, imidazoline, tetrahydroisoquinoline, etc. Preferably, 3-pyrroline, 3-tetrahydropyridine and 2-imidazoline are used.
  • “Aromatic ring” means a monocyclic or bicyclic aromatic carbocycle, and specific examples include benzene, naphthalene and the like.
  • the aromatic ring usually includes a C 6-10 aromatic ring, preferably a C 6 or C 10 aromatic ring.
  • the “aromatic heterocycle” means a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (a heteroatom on the ring).
  • the position of is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • the aromatic heterocycle include a 5- to 10-membered aromatic heterocycle, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle or a 9- or 10-membere
  • W is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, More preferably, it is a hydrogen atom.
  • W include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, difluoromethoxy group, and trifluoromethoxy group. It is done.
  • A is preferably a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 4).
  • optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, a substituted 5 may be 1-10 membered f Roariru group or substituted heterocycloalkyl group which may 3-10 membered, More preferably, a C 1-6 alkyl group (
  • a C 6-10 aryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl group More preferably, a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, and a substituted C 1-6 alkyl group) And may be substituted at any substitutable position with one or more substituents selected from the group consisting of C 6-10 aryloxy groups.
  • One of X and Y is a group represented by the formula [Q]: —CONR 1 R 2 , and the following formula (1-1a) or (1-1b): (In the formula, A, W, R 1 and R 2 have the same meanings as defined in [1] above, and X a and Y a are, among X and Y, respectively, the formula [Q]: —CONR 1 R And a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in the present invention. It means a group other than the group represented by 2 and has the same definition as in [8] above.
  • X a and Y a are preferably a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted at any substitutable position with one or two or more halogen atoms. Or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, More preferably, an unsubstituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, More preferably, it is an unsubstituted C 1-6 alkyl group.
  • X a and Y a include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a cyclopropyl group.
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 An aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyloxy group, a substituted At any substitutable position by one or more substituents selected from the group consisting of an optionally substituted C 6-10 aryloxy group and an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryloxy group Or a C 6-10 aryl group which may be substituted, More preferably, it is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group) Substitutable by one or more
  • the C 1-6 alkyl group includes a halogen atom, an optionally substituted C 6-10 aryl group and an optionally substituted C 6-10 aryloxy group. And may be substituted at any substitutable position by one or more substituents selected from the group consisting of:
  • R 1 examples include methyl group, ethyl group, propyl group, phenyl group, benzyl group, phenylethyl group, pyridyl group, furyl group, thienyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, cyclohexyl group, methoxyethyl group, 2 -, 3- or 4-fluorophenylmethyl group, 2-, 3- or 4-fluorophenylethyl group, 2-, 3- or 4-chlorophenylmethyl group, 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenylmethyl Group, cyclohexylethyl group, and cyclohexenylethyl group.
  • R 2 is preferably a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and more preferably a C 1-4 alkyl group. Specific examples of R 2 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a cyclopropyl group, and a methoxyethyl group.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to be bonded together have the following formula (2): (Wherein, n, m, G, R 3 and R 4 have the same meanings as defined in [1] above).
  • G is preferably —CH 2 — or —NR 5 —, and more preferably —CH 2 —.
  • R 3 and R 4 are bonded to a carbon atom on the cyclic group represented by the above formula (2) (provided that when G is —CH 2 — or —CH ⁇ CH—, R 3 and R 4 are , G can be bonded to any carbon atom of —CH 2 — or —CH ⁇ CH— in place of a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 are bonded to the same carbon atom on the cyclic group represented by the above formula (2), and together with the bonded carbon atom, C 3-8 saturated Aliphatic carbocycle, optionally substituted C 4-10 unsaturated aliphatic carbocycle, optionally substituted 3 to 10 membered saturated aliphatic heterocycle or optionally substituted 4 to 10 membered
  • An unsaturated aliphatic heterocyclic ring may be formed, and the cyclic group represented by the above formula (2) may have a spiro ring structure.
  • Specific examples of the spiro ring include 6-azaspiro [3.3] heptane, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane, and 7-azaspiro [3.5] nonane.
  • R 3 and R 4 are each bonded to adjacent carbon atoms on the cyclic group represented by the above formula (2), and together with the bonded carbon atoms, C 3-8 may be substituted.
  • Saturated aliphatic carbocyclic ring, optionally substituted C 4-10 unsaturated aliphatic carbocyclic ring, optionally substituted 3 to 10 membered saturated aliphatic heterocyclic ring, optionally substituted 4 to 10 member An unsaturated aliphatic heterocyclic ring, an optionally substituted C 6-10 aromatic ring or an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring, and represented by the above formula (2)
  • the cyclic group may have a condensed ring structure. Specific examples of the condensed ring include 1-indoline, 2-indoline, 1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline, and 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinoline.
  • R 3 and R 4 are each bonded to non-adjacent different carbon atoms on the cyclic group represented by the above formula (2), and R 3 and R 4 together are a methylene group, an ethylene group, a propylene group,
  • the cyclic group which forms a butylene group and is represented by the above formula (2) may have a crosslinked ring structure.
  • Specific examples of the bridged ring include 2-azabicyclo [2.2.2] octane and 9-azabicyclo [3.3.1] nonane.
  • R 3 and R 4 are preferably the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, a substituted Optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group, optionally substituted C 6-10 aryloxy group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryloxy group, substituted C 6-10 An aryl (C 1-6 alkyl) oxy group or a C 1-6 alkyl group [the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted A C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5-10 membered Teloaryl group, optionally substituted C 6-10 aryloxy group, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryloxy
  • ком ⁇ онентs are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5 to A 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted C 6-10 aryloxy group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryloxy group, a substituted C 6-10 aryl (C 1-6 alkyl) group or a C 1-6 alkyl group (said C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, optionally substituted C 6-10 aryl group, a heteroaryl group, an optionally substituted C 6-10 aryloxy group and is substituted substituted 1-5 may be 10-membered By one or more substituents selected from the group consisting heteroaryloxy group which may 5-10 membered optionally, it may be substituted at any
  • R 3 and R 4 include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, benzyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, pyridyl group, furyl group, thienyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, phenyl group, Phenoxy group, methoxymethyl group, phenylethyl group, 2-, 3- or 4-fluorophenylethyl group, 2-, 3- or 4-chlorophenylethyl group, 2-, 3- or 4-methoxyphenylethyl group, 2 -, 3- or 4-fluorophenoxy group, 2-, 3- or 4-methoxyphenoxy group, 2-, 3- or 4-fluorophenyl group, benzyloxy group, 2-, 3- or 4-fluorobenzyloxy Group, cyclopropylmethoxy group, cyclopropylmethoxymethyl group, benzyloxymethyl group, 2-, 3- or 4-eth Cyphenyl group
  • R 5 is preferably an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group; More preferably, it is an optionally substituted C 6-10 aryl group.
  • R 6 is preferably an optionally substituted C 6-10 aryl group.
  • R 6 include a phenyl group, 2-, 3- or 4-fluorophenyl group, 2-, 3- or 4-chlorophenyl group, and cyclopropyl group.
  • cyclic group represented by the formula (2) examples include azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, difluoroazetidinyl group, 2- or 3-methylpyrrolidinyl group, 3 -Phenylpyrrolidinyl group, 4-methylpiperidyl group, 4-phenylpiperidyl group, 3-phenylazetidinyl group, 3-phenoxyazetidinyl group, 3-phenoxypyrrolidinyl group.
  • Specific examples of the above formula [Q] include dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, dipropylaminocarbonyl group, ethylmethylaminocarbonyl group, benzylmethylaminocarbonyl group, methyl (2-phenylethyl) aminocarbonyl group, azeti Examples thereof include a dinocarbonyl group, a pyrrolidinocarbonyl group, a piperidinocarbonyl group, a 3-phenylazetidinocarbonyl group, and a 3-phenoxyazetidinocarbonyl group.
  • suitable compounds include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • A represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 4-10 cyclo group).
  • A is a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group is an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, and a substituted group). And may be substituted at any substitutable position by one or more substituents selected from the group consisting of C 6-10 aryloxy groups which may be substituted).
  • X and Y are either a group represented by the formula [Q]: —CONR 1 R 2 , and the other is an unsubstituted C 1-6 alkyl group, W is a hydrogen atom, R 1 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group includes a halogen atom, an optionally substituted C 6-10 aryl group and an optionally substituted C 6-10 aryloxy group).
  • preferred cyclic groups include the following cyclic groups.
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group, optionally substituted C 6-10 aryloxy group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryloxy group, substituted C 6-10 aryl (C 1-6 alkyl) group or a C 1-6 alkyl group (said C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally C 3-8 cycloalkyl which may be substituted An oxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted C 6-10 aryloxy group and a substituent Which may be substituted at any substitutable position with
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, a substituted Optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group, optionally substituted C 6-10 aryloxy group, optionally substituted 5-10 membered heteroaryloxy group, substituted C 6-10 aryl (C 1-6 alkyl) group or a C 1-6 alkyl group (said C 1-6 alkyl group may optionally be substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 3- 8 an cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted C 6-10 aryloxy And may be substituted at any substitutable position by one or more substituents selected from the group consisting of a group and an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryloxy
  • an acid addition salt or alkali addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic acid or organic acid can do.
  • pharmaceutically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and formate, acetate, fumarate, Maleate, oxalate, citrate, malate, tartrate, aspartate, glutamate and other organic carboxylic acids, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate And salts with sulfonic acids such as hydroxybenzene sulfonate and dihydroxybenzene sulfonate.
  • the present invention also includes solvates such as a hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ethanol solvate.
  • the present invention includes all tautomers, stereoisomers such as optical isomers or racemates of the compound represented by the general formula (1), and crystal forms of all forms. These can be appropriately isolated using methods such as silica gel column chromatography, HPLC, ion exchange chromatography, and recrystallization well known to those skilled in the art.
  • an optical resolution method known to those skilled in the art may be used.
  • an optically active acid for example, monocarboxylic acid such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, etc.
  • an optically active acid for example, monocarboxylic acid such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, etc.
  • camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid can be formed and separated by recrystallization or the like.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for other diseases involving FAAH or the endogenous cannabinoid system, such as Alzheimer's disease, cognitive impairment, schizophrenia, Parkinson's disease, attention deficit hyperactivity disorder. (ADHD), sleep disorder, glaucoma, multiple sclerosis, fibromyalgia, inflammation, colon cancer, rectal cancer, prostate cancer, cancer-related anorexia, nausea, vomiting can also be used as a therapeutic or prophylactic agent.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • sleep disorder glaucoma
  • multiple sclerosis multiple sclerosis
  • fibromyalgia inflammation
  • colon cancer rectal cancer
  • prostate cancer cancer-related anorexia
  • nausea, vomiting can also be used as a therapeutic or prophylactic agent.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for depression, anxiety or pain of the present invention is a pharmaceutically acceptable conventional carrier, binder, stabilizer, excipient, diluent, pH buffer, disintegrant, Various preparation compounding components such as a solubilizer, a solubilizer, and an isotonic agent can be added.
  • These therapeutic or prophylactic agents can be administered orally or parenterally. That is, orally, it can be administered orally in a dosage form such as tablets, pills, powders, powders, granules, capsules, solutions, syrups, emulsions, suspensions and the like that are usually used. it can.
  • the compound used in the following production method may form a salt similar to the salt formed by the compound represented by formula (1) as long as the reaction is not hindered.
  • a functional group that may participate in the reaction when included in the structure of the starting material, for example, an amino group, a carboxyl group, a hydroxy group, or a carbonyl group, You may protect by introduce
  • amino-protecting group examples include an alkylcarbonyl group (for example, acetyl group, propionyl group), formyl group, phenylcarbonyl group, alkyloxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group). ), Phenyloxycarbonyl group, arylalkyloxycarbonyl group (for example, benzyloxycarbonyl group), trityl group, phthaloyl group, tosyl group, and benzyl group.
  • alkylcarbonyl group for example, acetyl group, propionyl group
  • formyl group formyl group
  • phenylcarbonyl group alkyloxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group).
  • Phenyloxycarbonyl group arylalkyloxycarbony
  • Examples of the protective group for hydroxy group include methyl group, tert-butyl group, allyl group, substituted methyl group (for example, methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group), ethoxyethyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group, Trityl group, arylalkyl group (for example, benzyl group), alkylcarbonyl group (for example, acetyl group, propionyl group), formyl group, benzoyl group, arylalkyloxycarbonyl group (for example, benzyloxycarbonyl group), silyl group (for example, , Trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group).
  • the carbonyl group can be protected by converting the carbonyl group into an acyclic ketal (such as dimethyl ketal or diethyl ketal) or a cyclic ketal (such as 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane).
  • acyclic ketal such as dimethyl ketal or diethyl ketal
  • a cyclic ketal such as 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane
  • the solvent to be used should be selected according to the type of raw material compound, etc., and for example, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, 1- And methylpyrrolidin-2-one. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the base include sodium hydride, triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, potassium carbonate, and sodium carbonate. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about ⁇ 30 ° C. to 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • the compound of formula (B) may be a commercially available one, or a known method such as J. Am. Chem. Soc., 72 , 1888 (1950); Tetrahedron Lett., 30 , 3229 (1989). What was manufactured according to the method of description can be used.
  • a known compound can be used, or a compound produced according to a known compound production method can be used.
  • the typical manufacturing method is illustrated below.
  • Step 1 The reaction of the compound of the substitution reaction formula (a) and the compound of the formula (b) is carried out in the absence of a solvent or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane.
  • Ethers such as methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as ethanol, isopropanol and ethylene glycol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethyl
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethyl
  • formamide 1-methylpyrrolidin-2-one, and dimethyl sulfoxide.
  • This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • the base include inorganic substances such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, alkali carbonate, sodium bicarbonate, and potassium bicarbonate.
  • examples include bases or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, but an excess of the compound of formula (b) may be used.
  • the compound of the formula (b) may be used in the form of an acid addition salt such as hydrochloride and the free base may be generated in the reaction system. While the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound used, etc., it is generally about ⁇ 10 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 70 ° C.
  • Step 3 Cyclization This cyclization involves reacting the compound of formula (d) with urea, carbonyldiimidazole, diethyl carbonate, or phosgene or its equivalent (diphosgene, triphosgene, 4-nitrophenyl chloroformate, etc.). Is done.
  • This reaction is carried out in the absence of solvent or in a suitable solvent at normal pressure or under pressure.
  • suitable solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, and 1-methylpyrrolidin-2-one.
  • reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about 20 ° C. to about 250 ° C., preferably about 50 ° C. to about 220 ° C.
  • Step 4 Substitution or coupling This substitution or coupling is carried out by reacting the compound of formula (e) with the compound of formula (f).
  • the substitution reaction is carried out in the absence of a solvent or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound and the like, and for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, etc.
  • Ethers such as methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, 1-methylpyrrolidin-2-one, dimethyl sulfoxide Is mentioned. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • This substitution reaction is usually performed in the presence of a base, and specific examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, and cesium carbonate. . While the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound used, etc., it is generally about 20 ° C. to about 250 ° C., preferably about 50 ° C. to about 200 ° C.
  • the coupling reaction is, for example, Ber Dtsch Chem Ges, 36, 2389 (1903);........ Angew Chem Int Ed, can be carried out according to the method described in 42 5400 (2003)..
  • the reaction is performed by reacting the compound of the formula (e) with the compound of the formula (f) in the presence of a suitable catalyst (for example, a copper catalyst, a palladium catalyst, a nickel catalyst, or an iron catalyst).
  • a suitable catalyst for example, a copper catalyst, a palladium catalyst, a nickel catalyst, or an iron catalyst.
  • This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about 0 ° C. to about 250 ° C., preferably about 20 ° C. to about 200 ° C.
  • Z is a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, a trihalogenomethanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyl A leaving group such as an arylsulfonyloxy group such as oxy means A and W have the same definitions as in [1] above, and Y a has the same definition as in [8] above. )
  • Step 1 Substitution or coupling This reaction is the same as the method described in the above-mentioned "Production method 1 of the compound of formula (A) 1 (step 4)" using the compound of formula (c) and the compound of formula (f). It can be done by a method.
  • Step 2 Reduction This reaction can be carried out in the same manner as described in the above-mentioned “Production Method 1 (Step 2) of the compound of the formula (A)” using the compound of the formula (g).
  • Step 3 Cyclization This reaction can be carried out by the same method as described in the above-mentioned “Production Method 1 (Step 3) of the compound of the formula (A)” using the compound of the formula (h).
  • the compound of the formula (3) is produced by reacting the compound of the following formula (A) with phosgene or an equivalent thereof (diphosgene, triphosgene, 4-nitrophenyl chloroformate, etc.) and the compound of the following formula (C). can do.
  • phosgene or an equivalent thereof diphosgene, triphosgene, 4-nitrophenyl chloroformate, etc.
  • C the compound of the following formula (C).
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the compound of Formula (C) may be used in the form of an acid addition salt such as hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system.
  • the solvent to be used should be selected according to the type of raw material compound and the like.
  • examples include formamide and 1-methylpyrrolidin-2-one.
  • These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the base include sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about ⁇ 30 ° C. to 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • the compound of formula (C) may be a commercially available one, or a known method such as Arch. Pharm., 318 , 727 (1985); Eur. J. Org. Chem., 12 , 2582 (2004). What was manufactured according to the method as described in (1) can be used.
  • the compound of the formula (3) can be produced by reacting the compound of the following formula (A) with the compound of the following formula (D).
  • R a represents a C 1-6 alkyl group
  • M represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a lower alkylsulfonyloxy such as methanesulfonyloxy, a trihalogeno group such as trifluoromethanesulfonyloxy.
  • methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, means an aryl sulfonyloxy such as p- toluenesulfonyloxy
  • a, W, R 1 and R 2 have the same meanings as defined according to the above [1]
  • Y a is the (It is synonymous with the definition of [8].)
  • This reaction is usually performed in the presence of a base, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the solvent to be used should be selected according to the type of raw material compound and the like. For example, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, N, N-dimethyl Examples include formamide, 1-methylpyrrolidin-2-one, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the base examples include sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about 0 ° C. to 150 ° C., preferably about 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the compound of formula (D) may be a commercially available one, or a known method such as the method described in Chem. Ber., 95 , 1298 (1962); Chem. Ber., 98 , 1134 (1965) Can be used.
  • the compound of the following formula (4) in which Y is a group represented by the formula [Q] is obtained by reacting the compound of the following formula (E) with the compound of the formula (B), The compound of the following formula (E) is reacted with the compound of the above formula (C) and phosgene or an equivalent thereof (diphosgene, triphosgene, 4-nitrophenyl chloroformate, etc.), or the compound of the following formula (E) And the compound of the formula (D).
  • Step 1 Acylation This reaction can be carried out by a method similar to the method described in the above production method A using a compound of formula (i) and an alkyl chloroformate (for example, methyl chloroformate and ethyl chloroformate).
  • a compound of formula (i) and an alkyl chloroformate for example, methyl chloroformate and ethyl chloroformate.
  • Step 2 Alkylation or cycloalkylation
  • the reaction of the compound of formula (j) and the compound of formula (k) is carried out in the presence of a base, in the absence of a solvent or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1-methylpyrrolidin-2-one is mentioned. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the base include sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about ⁇ 10 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 70 ° C.
  • Step 3 Cyclization This cyclization can be carried out using the compound of the formula (m) in the presence of a base, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of raw material compound, etc., for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide. 1-methylpyrrolidin-2-one. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • Specific examples of the base include sodium methoxide and sodium ethoxide. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C.
  • Step 4 Substitution or coupling This reaction is the same as the method described in the above-mentioned “Production method 1 of the compound of formula (A) 1 (step 4)” using the compound of formula (n) and the compound of formula (f). It can be done by a method.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced by reacting the compound of the formula (F) with the compound of the formula (G).
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the solvent to be used should be selected according to the type of raw material compound and the like.
  • solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the base include sodium hydride and potassium hydride. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • the compound of formula (F) is obtained by catalytic hydrogenation of a compound in which A is a benzyl group such as benzyl group, methoxybenzyl group, dimethoxybenzyl group in formula (3) or formula (4) in the presence of a suitable catalyst.
  • A is a benzyl group such as benzyl group, methoxybenzyl group, dimethoxybenzyl group in formula (3) or formula (4) in the presence of a suitable catalyst.
  • the compound of the formula (G) may be a commercially available one, or a known method such as J. Am. Chem. Soc., 55 , 2468 (1933); J. Am. Chem. Soc., 61 , 2693 (1939); Chem. Ber., 25 , 2261 (1892) can be used.
  • the present invention will be described more specifically with reference to the following reference examples and examples. However, the technical scope of the present invention is not limited to these examples.
  • the compound was identified by proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR), high performance liquid chromatography mass spectrometer (LC-MS) and the like.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a FT-NMR measuring apparatus (300 MHz or 400 MHz) manufactured by Bruker, Varian, or JEOL.
  • the chemical shift value was described as a ⁇ value (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance.
  • the high performance liquid chromatography mass spectrometer was measured using an LC-MS measuring apparatus manufactured by Waters or Shimadzu. Mass spectrometry was performed by electrospray ionization (ESI).
  • Reference Examples 3 to 84 The compounds shown in Tables 1 and 2 were produced in the same manner as in Reference Example 1 or 2.
  • Reference examples 86-95 The compounds shown in Table 3 were produced in the same manner as in Reference Example 85.
  • Example 1 7- ⁇ [3- (4-Fluorophenyl) azetidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2- (2-methoxyethoxy) -9-methyl-7,9-dihydro-8H-purine-8- Manufacturing on To a solution of triphosgene (374 mg) in dichloromethane (20 ml) was added dropwise a solution of 4-fluorophenylazetidine trifluoroacetate (500 mg) and diisopropylethylamine (835 ⁇ l) in dichloromethane (5 ml), and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • Example 2 Preparation of 2 -[(4-chlorobenzyl) oxy] -N, N, 7-trimethyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9-carboxamide 2-[(4-Chlorobenzyl) oxy] -7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8one ⁇ compound of Reference Example 2> (40.0 g), potassium carbonate (47.5 g) and 1 A solution of-(dimethylaminocarbamoyl) -3-methyl-1H-imidazol-3-ium iodide (46.4 g) in acetonitrile (1.0 L) was heated to reflux for 1 hour.
  • Example 3 Preparation of 7-ethyl-2- [2- (4-fluorophenoxy) ethoxy] -N, N-dimethyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9-carboxamide 7-Ethyl-2- [2- (4-fluorophenoxy) ethoxy] -7,9-dihydro-8H-purin-8one ⁇ Compound of Reference Example 68> (100 mg) and 1,4-diazabicyclo [2.2 .2] Dimethylcarbamoyl chloride (50 mg) was added to a solution of octane (50 mg) in dichloromethane (2 ml) at room temperature and stirred for 10 hours.
  • Examples 4 to 305 The compounds shown in Tables 4 to 7 were produced in the same manner as in Examples 1 to 3.
  • Example 306 Preparation of 2- [2- (2-chlorophenyl) ethoxy] -N, N, 7-trimethyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9-carboxamide
  • octane 9.1 g
  • methylene chloride 100 ml
  • dimethylcarbamoyl chloride 8.7 g
  • Example 330 7- ⁇ [3- (3-fluorophenyl) azetidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2- (2-hydroxyethoxy) -9-methyl-7,9-dihydro-8H-purine-8- Manufacturing on (1)
  • 2-benzyloxyethanol 4.52 ml
  • 2-Chloro-4-methylamino-5-nitropyrimidine was added little by little at the same temperature, followed by stirring at room temperature for 15 minutes.
  • Example 331 Preparation of 7- ⁇ [3- (4-Fluorophenyl) azetidin-1-yl] carbonyl ⁇ -2- (2-methoxyethoxy) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • 2-Chloro-5-nitropyrimidin-4-amine ⁇ Compound of Reference Example 2 (1)> Potassium carbonate (3.2 g) was added to a solution of 2-methoxyethanol (60 ml) in 30 ml at room temperature. Stir for minutes. The reaction solution was poured into water (200 ml) and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Example 333 Preparation of 2-[(4-chlorobenzyl) oxy] -N, N-dimethyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purine-9-carboxamide (1)
  • a mixed solution of 4-chlorobenzyl alcohol (18 g) and 2-chloro-5-nitropyrimidin-4-amine ⁇ the compound of Reference Example 2 (1)> (2 g) was dissolved by heating at 80 ° C. Potassium (3.2 g) was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into water (100 ml) and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Test example Measurement of rat FAAH inhibitory activity Preparation of rat brain membrane preparation and measurement of FAAH inhibitory activity were performed according to the method of Jonsson et al. [Br. J. Pharmacol., 133 , 1263 (2001)].
  • This re-suspension is incubated at 37 ° C for 15 minutes, centrifuged (36,000 ⁇ g, 20 minutes), and then the enzyme solution buffer (50 mM Tris-HCl buffer pH 7.4, 1 mM EDTA, 3 mM MgCl 2 ) And suspended.
  • the protein concentration of the obtained membrane preparation was measured by a colorimetric method (BCA Protein Assay: PIERCE) and stored frozen at ⁇ 80 ° C. until the assay was used.
  • DMSO was added instead of the test substance DMSO solution as a control.
  • DMSO was added instead of the test substance DMSO solution, and an enzyme solution preparation buffer was added instead of the membrane preparation.
  • 400 ⁇ L of ice-cooled chloroform and methanol 1: 1 (volume ratio) solution was added and stirred. Centrifugation (1,000 ⁇ g, 10 minutes) separates ethanolamine (ethanolamine-1- [ 3 H]), a decomposition product, in the upper layer (water / methanol layer).

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Abstract

　本発明は、下記式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｗは水素原子、ハロゲン原子等であり、Ａはアリール基等で置換されていてもよいアルキル基、アリール基等であり、ＸおよびＹのいずれか一方はジ置換のアルキルアミノカルボニル基等であり、他方は水素原子、アルキル基等である）を含むＦＡＡＨが関与する疾患、具体的にはうつ病、不安症または疼痛等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供する。

Description

２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン誘導体
　本発明は、脂肪酸アミド加水分解酵素（Fatty Acid Amide Hydrolase；以下、「ＦＡＡＨ」と称することもある。）阻害作用を有する新規な２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン誘導体およびその薬学的に許容される塩、並びに該化合物を有効成分とするうつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬に関する。
　大麻が種々の精神作用や鎮痛作用等を示すことは古くから知られており、1960年代にはそれらの作用がΔ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）を中心とする一連の化合物（カンナビノイド）によるものであることが明らかにされた。1990年代の初めごろにΔ９－ＴＨＣが結合する受容体として２種のカンナビノイド受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）が見出され、また、1992年には内因性カンナビノイドであるＮ－アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド；ＡＥＡ）が豚の脳から発見された。アナンダミドは主にＦＡＡＨにより代謝されることが知られている。また、アナンダミド以外にもパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、オレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）およびオレアミド等の脂肪酸アミドや２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）等がＦＡＡＨにより加水分解されることが知られている。ＦＡＡＨノックアウトマウスではアナンダミドを初めこれら脂肪酸アミドの含量が増加することが明らかにされているが、興味深いことにＣＢ１受容体アゴニストに認められるカタレプシー、低体温、低運動性および過食などの副作用は認められていない（例えば、非特許文献１参照）。また、ＦＡＡＨ阻害剤投与によっても上記の副作用が認められないことから、ＦＡＡＨ阻害剤はＣＢ１受容体アゴニストに比べて副作用の少ない治療薬として期待されている。実際に、ＦＡＡＨ阻害剤が疼痛（神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛）、不安症およびうつ病の動物モデルにおいて効果を示すことが報告されている（例えば、非特許文献２参照）。その他にもＦＡＡＨおよびその基質となる脂肪酸アミドが様々な疾患に関連していることが知られている。例えば、アルツハイマー患者の脳でＦＡＡＨが増加していること、ＯＥＡが摂食の調節に関連していること、オレアミドが睡眠の誘導に関連していることが知られており（例えば、非特許文献３参照）、また、ＦＡＡＨ阻害剤が脳・神経保護効果を示すこと、および頻尿・尿失禁治療効果、過活動膀胱治療効果を示すことが報告されている。
　ＦＡＡＨ阻害活性を有する低分子化合物としては、例えば、４，５－ジフェニルイミダゾール誘導体（特許文献１参照）、ジオキサン－２－アルキルカルバミン酸誘導体（特許文献２参照）、Ｏ－アリール－Ｎ－アルキルカルバミン酸アリールエステル誘導体（特許文献３参照）、α－ケト複素環誘導体（特許文献４参照）、ビアリールエーテルウレア誘導体（特許文献５参照）、トリアゾロピリジン（またはピリミジン）カルボキサミド誘導体（特許文献６、７参照）が報告されており、またＣＢ１受容体結合活性を有する低分子化合物として、例えば、ベンゾイミダゾロンカルボキサミド誘導体（特許文献８参照）が報告されている。しかしながら、これらの先行技術文献には後記式（１）で表される２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン構造を有する本願発明の化合物は一切記載されていないし、本願発明の化合物を示唆する記載もない。
国際公開０２／０８７５６９号パンフレット 国際公開０４／０２０４３０号パンフレット 国際公開０４／０３３４２２号パンフレット 国際公開０４／０３３６５２号パンフレット 国際公開０８／０４７２２９号パンフレット 国際公開０８／１４５８３９号パンフレット 国際公開０８／１４５８４３号パンフレット 国際公開０８／０３２１６４号パンフレット
Cravatt B.F. et al: Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 9371 (2001) Kathuria, S. et al: Nature Med., 9, 76 (2003) Benito C. et al: J. Neurosci., 23, 11136 (2003)
　本発明が解決しようとする課題は、新規な２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン誘導体およびその薬学的に許容される塩、並びに該化合物などを有効成分として含有する脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害剤、およびうつ病、不安症または疼痛の治療または予防に有用である医薬、医薬組成物およびそれらの使用、該化合物を使用する予防または治療方法を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を続けた結果、７位または９位にウレア構造を有する２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン誘導体、即ち、下記式（１）で表される化合物が、強いＦＡＡＨ阻害作用を有し、うつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基を表し、
Ａは、Ｃ１－６アルキル基〔当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基および置換された５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。〕、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、
ＸおよびＹは、どちらか一方が式［Ｑ］：－ＣＯＮＲ１Ｒ２で表される基であり、他方は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基および置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基を表すか、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、結合する窒素原子と共に、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 〔式中、Ｇは、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝ＣＨＲ６）－、酸素原子または単結合を表し、
ｎおよびｍは、Ｇが－ＮＲ５－または酸素原子であるとき、同一または異なって２または３であり、Ｇが－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ（＝ＣＨＲ６）－であるとき、同一または異なって１～３の整数を表し、Ｇが単結合のとき、ｎおよびｍは１であり、
Ｒ３およびＲ４は、上記式（２）で表される環状基上の炭素原子に結合し（ただし、Ｇが－ＣＨ２－または－ＣＨ＝ＣＨ－であるとき、Ｒ３およびＲ４は、Ｇの－ＣＨ２－または－ＣＨ＝ＣＨ－の任意の炭素原子にも、水素原子の代わりに結合することができる。）、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、Ｃ１－６アルキル基〔当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換された５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基および置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。〕、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（当該Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基は、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基または置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクロアルケニル基を表すか、
Ｒ３およびＲ４が、一緒になってオキソ基を形成するか、Ｒ３およびＲ４が、上記式（２）で表される環状基上の同一の炭素原子に結合し、一緒になって、結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいＣ３－８飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよいＣ４－１０不飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよい３～１０員の飽和脂肪族複素環もしくは置換されていてもよい４～１０員の不飽和脂肪族複素環からなるスピロ環を形成するか、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ上記式（２）で表される環状基上の隣り合う炭素原子に結合し、一緒になって、結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいＣ３－８飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよいＣ４－１０不飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよい３～１０員の飽和脂肪族複素環、置換されていてもよい４～１０員の不飽和脂肪族複素環、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族環もしくは置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環を形成し、上記式（２）で表される環状基が縮合環を形成するか、またはＲ３およびＲ４がそれぞれ上記式（２）で表される環状基上の隣り合わない異なる炭素原子に結合し、Ｒ３およびＲ４が、一緒になってメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基を形成し、上記式（２）で表される環状基が架橋環を形成してもよく、
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表す。〕で表される環状基を表す。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔２〕　ＸまたはＹのどちらか一方が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、１または２個以上のハロゲン原子によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基である〔１〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔３〕　ＸまたはＹのどちらか一方が、無置換のＣ１－６アルキル基である〔２〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔４〕　Ａが、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基である〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔５〕　Ａが、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基である〔４〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔６〕　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔７〕　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）である〔６〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔８〕　下記式（１－２ａ）または（１－２ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式中、ＸaおよびＹaは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基および置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、Ａ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の定義と同義である。〕で表される〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔９〕　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、Ｃ１－６アルキル基〔当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基および置換された５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。〕である〔８〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔１０〕　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基である〔９〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔１１〕　Ｇが－ＣＨ２－であり、ｎおよびｍが、同一または異なって１または２であるか、またはＧが－ＮＲ５－であり、Ｒ５が置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、ｎおよびｍが、同一または異なって２または３である〔８〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔１２〕　Ｇが－ＣＨ２－であり、ｎおよびｍが、共に１である〔１１〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔１３〕　Ｗが水素原子である〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔１４〕　次のいずれかの化合物である〔１〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例８０）、
２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１３０）、
２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７－［（３－フェニルアゼチジン－１－イル）カルボニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１３１）、
２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２７６）、
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－２－［２－（４－メチルフェノキシ）エトキシ］－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２９４）、
２－［２－（４－エチルフェノキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２９５）、
７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０４）、
７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０５）、
２－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０８）、
２－［２－（４－フルオロフェニル）プロポキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３２３）、
７－｛［３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１）、
２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２）、
７－｛［３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１１４）、
７－｛［３－（４－エトキシフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１１９）、
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－（２－フェノキシエトキシ）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２１９）、
２－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２２７）、
２－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２２８）、
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２５１）、
２－［２－（４－クロロフェノキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２７３）、
２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０１）。
〔１５〕　〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔１６〕　うつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬である〔１５〕に記載の医薬。
〔１７〕　疼痛の治療薬または予防薬である〔１６〕に記載の医薬。
〔１８〕　〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害剤。
〔１９〕　〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔２０〕　うつ病、不安症または疼痛の治療または予防のための〔１９〕に記載の医薬組成物。
〔２１〕　うつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬の製造における、〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
〔２２〕　うつ病、不安症または疼痛の治療または予防に使用するための、〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物。
〔２３〕　治療が必要な患者に〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上の有効量を投与することを特徴とする、うつ病、不安症または疼痛の治療または予防方法。
　本発明により、２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害剤が提供される。本発明のＦＡＡＨ阻害剤は、うつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬として有用である。
　本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。
　「アルキル基」とは、直鎖または分枝の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。通常、アルキル基としては炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、好ましくは、炭素数１～４のアルキル基が挙げられる。本明細書において、例えば、Ｃ１－６とは炭素数が１～６であり、Ｃ１－４とは炭素数が１～４であり、Ｃ６とは炭素数が６であることを表す。他の数字の場合も同様である。
　「ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基」とは、上記アルキル基のほか、１～５個の同一または異なるハロゲン原子で置換された直鎖または分枝の炭素数１～６、好ましくは炭素数１～４のアルキル基を意味し、具体的には、上記アルキル基の具体例のほか、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基などが挙げられる。
　「アルケニル基」とは、１または２個以上の二重結合を有する直鎖または分枝の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－メチルビニル基、1－ブテニル基、1－エチルビニル基、1－メチル－２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基などが挙げられる。通常、アルケニル基としては炭素数２～６のアルケニル基が挙げられ、好ましくは、炭素数２～４のアルケニル基が挙げられる。
　「アルキニル基」とは、１または２個以上の三重結合を有する直鎖または分枝の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－へキシニル基などが挙げられる。通常、アルキニル基としては炭素数２～６のアルキニル基が挙げられ、好ましくは、炭素数２～４のアルキニル基が挙げられる。
　「アルキルオキシ基」とは、上記アルキル基で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１－メチルエトキシ基、ブトキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、１，１－ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。アルキルオキシ基のアルキル部分としては、通常、炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、好ましくは、炭素数１～４のアルキル基が挙げられる。
　「ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基」とは、上記アルキルオキシ基のほか、１～５個の同一または異なるハロゲン原子で置換された直鎖または分枝のハロアルキルオキシ基を意味し、具体的には、上記アルキルオキシ基の具体例のほか、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２－クロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３－トリフルオロプロポキシ基などのハロアルキルオキシ基が挙げられる。ハロアルキルオキシ基のハロアルキル部分としては、通常、炭素数１～６のハロアルキル基が挙げられ、好ましくは、炭素数１～４のハロアルキル基が挙げられる。
　「シクロアルキル基」とは、単環の飽和脂肪族炭素環状基、または該単環の飽和脂肪族炭素環状基に単環の飽和脂肪族炭素環、単環の不飽和脂肪族炭素環、単環の飽和脂肪族複素環、単環の不飽和脂肪族複素環、単環の芳香族環もしくは単環の芳香族複素環が縮合する２環の環状基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［３．２．０］へプチル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、通常、Ｃ３－８のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくはＣ３－６のシクロアルキル基が挙げられる。
　「シクロアルキルオキシ基」とは、上記シクロアルキル基で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロへプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。シクロアルキルオキシ基としては、通常、Ｃ３－８のシクロアルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはＣ３－６のシクロアルキルオキシ基が挙げられる。
　「シクロアルキル（アルキル）オキシ基」とは、前記「シクロアルキル基」で置換されたアルキルオキシ基を意味し、具体的には、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、シクロヘキシルエチルオキシ基、シクロヘキシルプロピルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基、シクロペンチルプロピルオキシ基が挙げられる。シクロアルキル（アルキル）オキシ基としては、通常、Ｃ３－８のシクロアルキル基で置換されるＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはＣ３－６のシクロアルキル基で置換されるＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられる。置換されたシクロアルキル（アルキル）オキシ基とは、シクロアルキル（アルキル）オキシ基のシクロアルキル部分が、後記置換基（β）の群より選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基によって置換されたシクロアルキル（アルキル）オキシ基を意味する。
　「シクロアルケニル基」とは、環上に１または２個以上の二重結合を有する単環の不飽和脂肪族炭素環状基、または該単環の不飽和脂肪族炭素環状基に単環の飽和脂肪族炭素環、単環の不飽和脂肪族炭素環、単環の飽和脂肪族複素環、単環の不飽和脂肪族複素環、単環の芳香族環もしくは単環の芳香族複素環が縮合する２環の環状基を意味し（ただし、二重結合の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基が挙げられる。シクロアルケニル基としては、通常、４～１０員のシクロアルケニル基が挙げられ、好ましくは４～６員のシクロアルケニル基が挙げられ、更に好ましくは５または６員のシクロアルケニル基が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環の飽和脂肪族複素環状基、または該単環の飽和脂肪族複素環状基に単環の飽和脂肪族炭素環、単環の不飽和脂肪族炭素環、単環の飽和脂肪族複素環、単環の不飽和脂肪族複素環、単環の芳香族環もしくは単環の芳香族複素環が縮合する２環の環状基を意味し（当該環上のヘテロ原子の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ペルヒドロアゼピニル基、ペルヒドロアゾシニル基、ペルヒドロアゾニニル基、ペルヒドロアゼシニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１，４－ジオキサニル基、オキセタニル基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基としては、通常、３～１０員のヘテロシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは４～８員のヘテロシクロアルキル基（例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ペルヒドロアゼピニル基、ペルヒドロアゾシニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１，４－ジオキサニル基、オキセタニル基）が挙げられ、更に好ましくは４～６員のヘテロシクロアルキル基（例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１，４－ジオキサニル基、オキセタニル基）が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、前記「ヘテロシクロアルキル基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、３－ピロリジニルオキシ基、３－または４－ピペリジルオキシ基が挙げられる。ヘテロシクロアルキルオキシ基としては、通常、３～１０員のヘテロシクロアルキル基で置換されるオキシ基が挙げられ、好ましくは４～８員のヘテロシクロアルキル基で置換されるオキシ基が挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキル（アルキル）オキシ基」とは、前記「ヘテロシクロアルキル基」で置換されたアルキルオキシ基を意味し、具体的には、３－ピロリジニルメチルオキシ基、３－または４－ピペリジルメチルオキシ基、ピペリジノメチルオキシ基、Ｎ－ピペラジニルエチルオキシ基、１－、２－または３－ピロリジニルエチルオキシ基、１－、２－または３－ピロリジニルプロピルオキシ基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル（アルキル）オキシ基としては、通常、３～１０員のヘテロシクロアルキル基で置換されるＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられ、好ましくは４～８員のヘテロシクロアルキル基で置換されるＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられる。置換されたヘテロシクロアルキル（アルキル）オキシ基とは、ヘテロシクロアルキル（アルキル）オキシ基のヘテロシクロアルキル部分が、後記置換基（β）の群より選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル（アルキル）オキシ基を意味する。
　「ヘテロシクロアルケニル基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～３個の二重結合を含む単環の不飽和脂肪族複素環状基、または該単環の不飽和脂肪族複素環状基に単環の飽和脂肪族炭素環、単環の不飽和脂肪族炭素環、単環の飽和脂肪族複素環、単環の不飽和脂肪族複素環、単環の芳香族環もしくは単環の芳香族複素環が縮合する２環の環状基を意味し（当該環上のヘテロ原子および二重結合の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、ピロリニル基、テトラヒドロピリジル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロイソキノリル基などが挙げられ、好ましくは３－ピロリニル基、３－テトラヒドロピリジル基、２－イミダゾリニル基が挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基としては、通常、４～１０員のヘテロシクロアルケニル基が挙げられ、好ましくは５～８員のヘテロシクロアルケニル基が挙げられ、更に好ましくは５～６員のヘテロシクロアルケニル基が挙げられる。
　「アリール基」とは単環の芳香族環状基、または該単環の芳香族環状基に単環の飽和脂肪族炭素環、単環の不飽和脂肪族炭素環、単環の飽和脂肪族複素環、単環の不飽和脂肪族複素環もしくは単環の芳香族環が縮合する２環の環状基を意味し、具体的には、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、インダニル基などが挙げられる。アリール基としては、通常、Ｃ６－１０のアリール基が挙げられ、好ましくはＣ６またはＣ１０のアリール基が挙げられる。
　「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環の芳香族複素環状基、該単環の芳香族複素環状基に単環の飽和脂肪族炭素環、単環の不飽和脂肪族炭素環、単環の飽和脂肪族複素環、単環の不飽和脂肪族複素環、単環の芳香族環もしくは単環の芳香族複素環が縮合する２環の環状基、または単環の芳香族環状基に単環の芳香族複素環が縮合する２環の環状基を意味し（当該環上のヘテロ原子の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリジニル基、インダゾリル基などが挙げられる。ヘテロアリール基としては、通常、５～１０員の単環または２環のヘテロアリール基が挙げられ、好ましくは５もしくは６員の単環のヘテロアリール基または９もしくは１０員の２環のヘテロアリール基が挙げられる。
　「アルキルカルボニル基」とは、前記「アルキル基」で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。アルキルカルボニル基としては、通常、炭素数１～６のアルキル基で置換されたカルボニル基が挙げられ、好ましくは、炭素数１～４のアルキル基で置換されたカルボニル基が挙げられる。本明細書において、例えば、Ｃ１－６アルキルカルボニル基およびＣ１－４アルキルカルボニル基とは、それぞれ炭素数１～６のアルキル基で置換されたカルボニル基、炭素数１～４のアルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。
　「アルキルカルボニルオキシ基」とは、前記「アルキルカルボニル基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などが挙げられる。アルキルカルボニルオキシ基としては、通常、炭素数１～６のアルキルカルボニル基で置換されたオキシ基が挙げられ、好ましくは、炭素数１～４のアルキルカルボニル基で置換されたオキシ基が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル基」とは、前記「アルキルオキシ基」で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などが挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、通常、炭素数１～６のアルキル基で置換されたオキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは炭素数１～４のアルキル基で置換されたオキシカルボニル基が挙げられる。本明細書において、例えば、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基およびＣ１－４アルキルオキシカルボニル基とは、それぞれ炭素数１～６のアルキルオキシ基で置換されたカルボニル基、炭素数１～４のアルキルオキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。
　「アリールカルボニル基」とは、上記「アリール基」で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、ベンゾイル基、１－ナフトイル基、２－ナフトイル基が挙げられる。アリールカルボニル基としては、通常、Ｃ６－１０のアリールカルボニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ６またはＣ１０のアリールカルボニル基が挙げられる。本明細書において、例えば、Ｃ６－１０のアリールカルボニル基とは、炭素数６～１０のアリール基で置換されたカルボニル基を意味する。
　「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、フェニルオキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基が挙げられる。アリールオキシ基としては、通常、Ｃ６－１０のアリールオキシ基が挙げられ、好ましくは、Ｃ６またはＣ１０のアリールオキシ基が挙げられる。
　「アリール（アルキル）オキシ基」とは、前記「アリール基」で置換されたアルキルオキシ基を意味し、具体的には、ベンジルオキシ基が挙げられる。アリール（アルキル）オキシ基としては、通常、Ｃ６－１０の単環または２環のアリール基で置換されるＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはＣ６の単環のアリール基またはＣ１０の２環のアリール基で置換されるＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられる。置換されたアリール（アルキル）オキシ基とは、アリール（アルキル）オキシ基のアリール部分が、後記置換基（β）の群より選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基によって置換されたアリール（アルキル）オキシ基を意味する。
　「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「ヘテロアリール基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、チアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、インドリルオキシ基が挙げられる。ヘテロアリールオキシ基としては、通常、５員～１０員の単環または２環のヘテロアリールオキシ基が挙げられ、好ましくは、５もしくは６員の単環のヘテロアリールオキシ基または９もしくは１０員の２環のヘテロアリールオキシ基が挙げられる。
　「ヘテロアリール（アルキル）オキシ基」とは、前記「ヘテロアリール基」で置換されたアルキルオキシ基を意味し、具体的には、２－，３－または４－ピリジルメチルオキシ基が挙げられる。ヘテロアリール（アルキル）オキシ基としては、通常５～１０員の単環または２環のヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられ、好ましくは５もしくは６員の単環のヘテロアリール基または９もしくは１０員の２環のヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられる。置換されたヘテロアリール（アルキル）オキシ基とは、ヘテロアリール（アルキル）オキシ基のヘテロアリール部分が、後記置換基（β）の群より選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基によって置換されたヘテロアリール（アルキル）オキシ基を意味する。
　「アルキルチオ基」とは、前記「アルキル基」で置換されたチオ基を意味し、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、1－メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１－メチルプロピルチオ基、２－メチルプロピルチオ基、１，１－ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基としては、通常、炭素数１～６のアルキルチオ基が挙げられ、好ましくは炭素数１～４のアルキルチオ基が挙げられる。
　「アルキルスルホニル基」とは、前記「アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、１－メチルエチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、１－メチルプロピルスルホニル基、２－メチルプロピルスルホニル基、１，１－ジメチルエチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基などが挙げられる。アルキルスルホニル基としては、通常、炭素数１～６のアルキルスルホニル基が挙げられ、好ましくは炭素数１～４のアルキルスルホニル基が挙げられる。
　「アリールスルホニル基」とは、前記「アリール基」で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、フェニルスルホニル基、１－ナフチルスルホニル基、２－ナフチルスルホニル基が挙げられる。アリールスルホニル基としては、通常、Ｃ６－１０のアリールスルホニル基が挙げられ、好ましくはＣ６またはＣ１０のアリールスルホニル基が挙げられる。
　「アルキル」、「アルケニル」もしくは「アルキニル」の基または部分が置換されている場合の置換基としては、特に断らない限り、以下の置換基（α）の群より選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基が挙げられ、これらの置換基は置換可能な任意の位置にて置換される：
置換基（α）
　ハロゲン原子、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ４－１０シクロアルケニル基、３～１０員のヘテロシクロアルキル基、４～１０員のヘテロシクロアルケニル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基、１または２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、３～１０員のヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、３～１０員のヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、ヒドロキシ基。
　好ましくは、以下の置換基（α’）の群より選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基が挙げられる：
置換基（α’）
　ハロゲン原子、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ４－１０シクロアルケニル基、３～１０員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基、１または２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、ヒドロキシ基。
　「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」の基または部分、「飽和脂肪族炭素環」、「不飽和脂肪族炭素環」、「飽和脂肪族複素環」および「不飽和脂肪族複素環」が置換されている場合の置換基としては、特に断らない限り、以下の置換基（β）の群より選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基が挙げられ、これらの置換基は置換可能な任意の位置にて置換される：
置換基（β）
　１または２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ４－１０シクロアルケニル基、トリフルオロメトキシ基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、５～１０員のヘテロアリール基、ヒドロキシ基または１もしくは２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、Ｃ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１または２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基の群から選択される１個または同一もしくは異なる２個の置換基によって置換されていてもよく、また当該アミノ基上の２個の置換基が一緒になって結合する窒素原子と共に形成される５～１０員の飽和もしくは不飽和の脂肪族環状アミノ基を形成してもよい。）、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１０アリールカルボニル基、Ｃ６－１０アリールスルホニル基、シクロアルキル（アルキル）オキシ基。
　「アリール基」、「ヘテロアリール基」、「アリールオキシ基」、「ヘテロアリールオキシ基」、「アリールアルキルオキシ基」および「ヘテロアリールアルキルオキシ基」における「アリール」または「ヘテロアリール」の基または部分、「芳香族環」および「芳香族複素環」が置換されている場合の置換基としては、特に断らない限り、上記置換基（β）の群より選択される１～５個の同一または異なる置換基が挙げられ、これらの置換基は置換可能な任意の位置にて置換される。
　「飽和脂肪族炭素環」とは、単環または２環の飽和脂肪族炭素環を意味し、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、ビシクロ［３．２．０］へプタンなどが挙げられる。飽和脂肪族炭素環としては、通常、３～８員の飽和脂肪族炭素環が挙げられ、好ましくは３～６員の飽和脂肪族炭素環が挙げられる。
　「不飽和脂肪族炭素環」とは、環上に１または２個以上の二重結合を有する単環または２環の不飽和脂肪族炭素環を意味し（ただし、二重結合の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。不飽和脂肪族炭素環としては、通常、４～１０員の不飽和脂肪族炭素環が挙げられ、好ましくは４～６員の不飽和脂肪族炭素環が挙げられ、更に好ましくは５または６員の不飽和脂肪族炭素環が挙げられる。
　「飽和脂肪族複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環または２環の飽和脂肪族複素環を意味し（当該環上のヘテロ原子の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゾニン、ペルヒドロアゼシン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、１，４－ジオキサン、オキセタンなどが挙げられる。飽和脂肪族複素環としては、通常、３～１０員の飽和脂肪族複素環が挙げられ、好ましくは４～８員の飽和脂肪族複素環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゾシン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、１，４－ジオキサン、オキセタン）が挙げられ、更に好ましくは４～６員の飽和脂肪族複素環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、１，４－ジオキサン、オキセタン）が挙げられる。
　「不飽和脂肪族複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～３個の二重結合を含む単環または２環の不飽和脂肪族複素環を意味し（当該環上のヘテロ原子および二重結合の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、ピロリン、テトラヒドロピリジン、イミダゾリン、テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられ、好ましくは３－ピロリン、３－テトラヒドロピリジン、２－イミダゾリンが挙げられる。不飽和脂肪族複素環としては、通常、４～１０員の不飽和脂肪族複素環が挙げられ、好ましくは５～８員の不飽和脂肪族複素環が挙げられ、更に好ましくは５～６員の不飽和脂肪族複素環が挙げられる。
　「芳香族環」とは単環または２環の芳香族炭素環を意味し、具体的には、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。芳香族環としては、通常、Ｃ６－１０の芳香族環が挙げられ、好ましくはＣ６またはＣ１０の芳香族環が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環または２環の芳香族複素環を意味し（当該環上のヘテロ原子の位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール、ベンゾフラン、インドリジン、インダゾールなどが挙げられる。芳香族複素環としては、通常、５～１０員の芳香族複素環が挙げられ、好ましくは５もしくは６員の単環の芳香族複素環または９もしくは１０員の２環の芳香族複素環が挙げられる。
　一般式（１）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。
　Ｗは、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子であり、
　より好ましくは、水素原子である。
　Ｗの具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。
　Ａは、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基であり、
　より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基であり、
　更に好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）である。
　Ａの具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、２－、３－または４－メトキシフェニル基、２－、３－または４－トリフルオロメチルフェニル基、２－、３－または４－トリフルオロメトキシフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２－、３－または４－クロロフェニルエチル基、２－、３－または４－トリフルオロメチルフェニルエチル基、２－、３－または４－フルオロフェニルエチル基、３，４－ジクロロフェニルエチル基、２－メトキシエチル基、２－エトキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、３－メトキシプロピル基、２－、３－または４－フルオロピリジル基、２－、３－または４－メトキシベンジル基、２－、３－または４－トリフルオロメチルフェニルエチル基、３，５－ジフルオロフェニルエチル基、２－、３－または４－クロロベンジル基、２－、３－または４－フルオロベンジル基、２，３－ジフルオロベンジル基、フェノキシエチル基、２－、３－または４－フルオロフェノキシエチル基、２－、３－または４－メチルフェノキシエチル基、２－、３－または４－エチルフェノキシエチル基、２－、３－または４－クロロフェノキシエチル基、２－または３－フルオロ－４－クロロベンジル基、２－フェノキシプロピル基、２－フェニルプロピル基、２，２－ジフルオロ－２－フェニルプロピル基が挙げられる。
　ＸおよびＹは、どちらか一方が、式［Ｑ］：－ＣＯＮＲ１Ｒ２で表される基であり、下記式（１－１ａ）または（１－１ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ａ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は前記〔１〕に記載の定義と同義であり、ＸaおよびＹaは、それぞれＸおよびＹのうち、式［Ｑ］：－ＣＯＮＲ１Ｒ２で表される基以外の基を意味し、前記〔８〕に記載の定義と同義である。）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が、本発明に含まれる。
　ＸaおよびＹaは、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、１または２個以上のハロゲン原子によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、
　より好ましくは、無置換のＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、
　更に好ましくは、無置換のＣ１－６アルキル基である。
　ＸaおよびＹaの具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基が挙げられる。
　上記式［Ｑ］において、
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、
　より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）であり、
　更に好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）である。
　Ｒ１の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、２－、３－または４－フルオロフェニルメチル基、２－、３－または４－フルオロフェニルエチル基、２－、３－または４－クロロフェニルメチル基、２－、３－または４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキセニルエチル基が挙げられる。
　Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－４アルキル基である。
　Ｒ２の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、メトキシエチル基が挙げられる。
　またＲ１およびＲ２は、一緒になって、結合する窒素原子と共に、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、ｎ、ｍ、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は前記〔１〕に記載の定義と同義である。）で表される環状基を形成してもよい。
　上記式（２）中、Ｇは、好ましくは、－ＣＨ２－または－ＮＲ５－であり、より好ましくは、－ＣＨ２－である。
　Ｇが－ＮＲ５－または酸素原子であるとき、ｎおよびｍは、好ましくは共に２であり、Ｇが－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ（＝ＣＨＲ６）－であるとき、ｎおよびｍは、好ましくは同一または異なって１または２である。
　特に好ましくは、Ｇが－ＣＨ２－であり、ｎおよびｍが、共に１である。
　Ｒ３およびＲ４は、上記式（２）で表される環状基上の炭素原子に結合する（但し、Ｇが－ＣＨ２－または－ＣＨ＝ＣＨ－であるとき、Ｒ３およびＲ４は、Ｇの－ＣＨ２－または－ＣＨ＝ＣＨ－の任意の炭素原子にも、水素原子の代わりに結合することができる。）。
　Ｒ３およびＲ４が、上記式（２）で表される環状基上の同一の炭素原子に結合し、一緒になって、結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいＣ３－８飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよいＣ４－１０不飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよい３～１０員の飽和脂肪族複素環もしくは置換されていてもよい４～１０員の不飽和脂肪族複素環を形成し、上記式（２）で表される環状基がスピロ環構造を有していてもよい。該スピロ環の具体例としては、６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、７－アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４が、それぞれ上記式（２）で表される環状基上の隣り合う炭素原子に結合し、一緒になって、結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいＣ３－８飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよいＣ４－１０不飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよい３～１０員の飽和脂肪族複素環、置換されていてもよい４～１０員の不飽和脂肪族複素環、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族環もしくは置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環を形成し、上記式（２）で表される環状基が縮合環構造を有していてもよい。該縮合環の具体例としては、１－インドリン、２－インドリン、１，２，３，４－テトラヒドロ－１－キノリン、１，２，３，４－テトラヒドロ－２－キノリンが挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４がそれぞれ上記式（２）で表される環状基上の隣り合わない異なる炭素原子に結合し、Ｒ３およびＲ４が、一緒になってメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基を形成し、上記式（２）で表される環状基が架橋環構造を有してもよい。該架橋環の具体例としては、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基またはＣ１－６アルキル基〔当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基および置換された５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。〕であり、
　より好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基またはＣ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）であり、
　更に好ましくは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基である。
　Ｒ３およびＲ４の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ベンジル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フェニル基、フェノキシ基、メトキシメチル基、フェニルエチル基、２－、３－または４－フルオロフェニルエチル基、２－、３－または４－クロロフェニルエチル基、２－、３－または４－メトキシフェニルエチル基、２－、３－または４－フルオロフェノキシ基、２－、３－または４－メトキシフェノキシ基、２－、３－または４－フルオロフェニル基、ベンジルオキシ基、２－、３－または４－フルオロベンジルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルメトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２－、３－または４－エトキシフェニル基、２－、３－または４－トリフルオロメチルフェニル基、２－、３－または４－クロロフェニル基、２－、３－または４－メトキシフェニル基、２－、３－または４－メチルフェニル基、２－、３－または４－トリフルオロメトキシフェニル基が挙げられる。
　Ｒ５は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、
　より好ましくは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である。
　Ｒ５の具体例としては、ベンジル基、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、フェニル基、２－、３－または４－フルオロフェニル基、フェニルエチル基が挙げられる。
　Ｒ６は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である。
　Ｒ６の具体例としては、フェニル基、２－、３－または４－フルオロフェニル基、２－、３－または４－クロロフェニル基、シクロプロピル基が挙げられる。
　上記式（２）で表される環状基の具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジフルオロアゼチジニル基、２－または３－メチルピロリジニル基、３－フェニルピロリジニル基、４－メチルピペリジル基、４－フェニルピペリジル基、３－フェニルアゼチジニル基、３－フェノキシアゼチジニル基、３－フェノキシピロリジニル基が挙げられる。
　この場合、下記式（１－２ａ）または（１－２ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ａ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は前記〔１〕に記載の定義と同義であり、ＸaおよびＹaは前記〔８〕に記載の定義と同義である。）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が本発明に含まれる。
　上記式［Ｑ］の具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ベンジルメチルアミノカルボニル基、メチル（２－フェニルエチル）アミノカルボニル基、アゼチジノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、３－フェニルアゼチジノカルボニル基、３－フェノキシアゼチジノカルボニル基が挙げられる。
　一般式（１）で表される本発明の化合物のうちで、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
　Ａが、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基であり、
　ＸおよびＹが、どちらか一方が式［Ｑ］：－ＣＯＮＲ１Ｒ２で表される基であり、他方が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、１または２個以上のハロゲン原子によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、
　Ｗが、水素原子またはハロゲン原子であり、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、結合する窒素原子と共に、上記式（２）で表される環状基を形成し、Ｇ、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、前記〔１〕に記載の定義と同義である化合物；
　好ましくは、Ａが、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基であり、
　ＸおよびＹが、どちらか一方が式［Ｑ］：－ＣＯＮＲ１Ｒ２で表される基であり、他方が、無置換のＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、
　Ｗが、水素原子であり、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）であるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、結合する窒素原子と共に、上記式（２）で表される環状基を形成し、Ｇ、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、前記〔１〕に記載の定義と同義である化合物；
　より好ましくは、Ａが、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）であり、
　ＸおよびＹが、どちらか一方が式［Ｑ］：－ＣＯＮＲ１Ｒ２で表される基であり、他方が、無置換のＣ１－６アルキル基であり、
　Ｗが、水素原子であり、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）であるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、結合する窒素原子と共に、上記式（２）で表される環状基を形成し、Ｇ、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、前記〔１〕に記載の定義と同義である化合物。
　上記式（２）で表される環状基のうち好適な環状基としては、以下のような環状基が挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基またはＣ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）であり、
　Ｇが－ＣＨ２－または－ＮＲ５－（ただし、Ｇが－ＣＨ２－のとき、ｎおよびｍは、同一または異なって１または２であり、Ｇが－ＮＲ５－のとき、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、ｎおよびｍは、同一または異なって２または３である。）である上記式（２）で表される環状基。
　好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基またはＣ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）であり、Ｇが－ＣＨ２－であり、ｎおよびｍが、同一または異なって１または２である上記式（２）で表される環状基である。
　より好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基であり、Ｇが－ＣＨ２－であり、ｎおよびｍが、共に１である上記式（２）で表される環状基である。
　本発明化合物の具体例としては、後記実施例に示す化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられるが、中でも以下の化合物群（Ａ）～（Ｃ）に示す化合物が好適な具体例として挙げられる。より好ましい化合物としては、化合物群（Ｂ）または化合物群（Ｃ）に示す化合物が挙げられ、更に好ましい化合物としては、化合物群（Ｃ）に示す化合物が挙げられる。
化合物群（Ａ）
７－（｛３－［（４－フルオロベンジル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例４９）；
７－（｛３－［（４－フルオロベンジル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－２－メトキシ－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例５０）；
７－（｛３－［（４－フルオロフェノキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例５２）； 
７－（｛３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例５９）； 
７－（｛３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－２－メトキシ－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例６０）；
７－｛［３－（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－９－メチル－２－（プロパン－２－イルオキシ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例９７）；
７－｛［３－（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－エトキシ－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１００）；
９－（アゼチジン－１－イルカルボニル）－７－メチル－２－（２－フェノキシエトキシ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例２２０）；
２－［（４－クロロ－３－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２７７）；
２－［２－（４－フルオロフェノキシ）プロポキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２８１）；
７－エチル－２－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３００）；
２－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエトキシ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３２１）；
２－［２－（４－クロロフェニル）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３２２）；
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３２５）
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３２６）
７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例３３０）
７－｛［３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例３３１）
７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例３３２）；および
２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３３３）。
化合物群（Ｂ）
７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例８０）；
２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１３０）；
２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７－［（３－フェニルアゼチジン－１－イル）カルボニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１３１）；
２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２７６）；
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－２－［２－（４－メチルフェノキシ）エトキシ］－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２９４）；
２－［２－（４－エチルフェノキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２９５）；
７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０４）；
７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０５）；
２－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０８）；および
２－［２－（４－フルオロフェニル）プロポキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３２３）。
化合物群（Ｃ）
７－｛［３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１）；
２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２）；
７－｛［３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１１４）；
７－｛［３－（４－エトキシフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（実施例１１９）；
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－（２－フェノキシエトキシ）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２１９）；
２－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２２７）；
２－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２２８）；
Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２５１）；
２－［２－（４－クロロフェノキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例２７３）；および
２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド（実施例３０１）。
　また、一般式（１）、（１－１ａ）、（１－１ｂ）、（１－２ａ）または（１－２ｂ）で表される化合物は、1つ以上の同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。また、これら一般式（１）、（１－１ａ）、（１－１ｂ）、（１－２ａ）または（１－２ｂ）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体もこれら各一般式で表される化合物に包含される。
　一般式（１）で表される化合物は、構造中に塩を形成しうる基を有する場合、必要に応じて薬学的に許容される無機酸または有機酸との酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とすることができる。薬学的に許容される塩としては、例えば酸付加塩の場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩およびギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩が挙げられ、アルカリ付加塩の場合には、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
　また、本発明には、一般式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
　さらに、本発明には、一般式（１）で表される化合物のあらゆる互変異性体、光学異性体等の立体異性体またはラセミ体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含されている。これらは、当業者に良く知られているシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶などの方法を用いて、適宜単離することが出来る。
　前記光学異性体を純粋に得るためには、当業者に公知の光学分割法を用いればよい。具体的には、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、Ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させ、再結晶等により分離することができる。また、本発明の化合物またはその中間体が酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα－フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させ、再結晶等により分離することもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
　本発明の新規２－オキシ置換８－オキソジヒドロプリンを有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＦＡＡＨ阻害活性を有し、うつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬として使用できる。ここでいううつ病としては、例えば、大うつ病、双極性うつ病などが挙げられる。不安症としては、例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害などが挙げられる。疼痛としては、例えば、神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛など）、炎症性疼痛、癌性疼痛、慢性疼痛などが挙げられる。
　また、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＦＡＡＨまたは内因性カンナビノイド系が関与するその他の疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ），睡眠障害、緑内障、多発性硬化症、繊維筋痛症、炎症、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、癌関連拒食症、悪心、嘔吐の治療薬または予防薬としても使用できる。
　本発明のうつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。またこれら治療薬または予防薬は、経口的または非経口的に投与することができる。すなわち経口的には、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、丸剤、散剤、粉末、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の剤型で経口的に投与することができる。非経口的には、例えば、静脈内注射(点滴剤)、筋注射剤、皮下注射剤、塗布剤、点眼剤、軟膏剤、坐剤、クリーム剤、ローション剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、液剤、吸入剤、エアゾール剤等の形態の製剤とすることができる。
　錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体または賦形剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
　非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
　本発明化合物およびその薬学的に許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、該製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分として０．０５～９９重量％、好ましくは０．０５～８０重量％、更に好ましくは０．１～７０％重量％、更に好ましくは０．１～５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
　本発明化合物の製剤は常法に従って製造できるが、例えば錠剤の場合、本発明化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
　投与量および投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、成人患者一人一回当たり有効成分の量として１０μｇ～２ｇ、好ましくは１００μｇ～１ｇ、さらに好ましくは１ｍｇ～２００ｍｇであり、一日あたり一回または数回にわけて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり０．１～１００ｍｇ／日、さらに好ましくは０．３～５０ｍｇ／日の投与量が挙げられ、一日あたり一回または数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
　また、本発明のうつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬は、動物薬としての利用も可能である。
本発明化合物の製造方法
　本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に示す方法によって製造することができる。また公知の方法に準じた方法により製造することもできる。
　下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、式（１）で表される化合物が形成する塩と同様な塩を形成していてもよい。
　また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）、ホルミル基、フェニルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、フェニルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、トリチル基、フタロイル基、トシル基、ベンジル基が用いられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、フェニル基、ベンジル基、トリチル基、シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が用いられる。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、置換メチル基（例えば、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基）、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリチル基、アリールアルキル基（例えば、ベンジル基）、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）、ホルミル基、ベンゾイル基、アリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が用いられる。
　カルボニル基の保護は、カルボニル基をアサイクリックケタール（ジメチルケタールやジエチルケタール等）やサイクリックケタール（１，３－ジオキソランや１，３－ジオキサン等）に変換させることによって行うことができる。
製法Ａ
　式（１）において、Ｘが前記式［Ｑ］で表される基である下記式（３）の化合物は、下記式（Ａ）の化合物と下記式（Ｂ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ａ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｙaは前記〔８〕に記載の定義と同義である。）
　式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応は通常、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約－３０℃～１５０℃で、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。
　式（Ｂ）の化合物は市販されているものを使用するか、公知の方法、例えば、J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950)；Tetrahedron Lett., 30, 3229 (1989) に記載の方法に従って製造したものを使用することができる。
　式（Ａ）の化合物は公知のものを使用するか、公知の化合物の製法に準じて製造したものを使用することができる。以下にその代表的な製造方法を例示する。
式（Ａ）の化合物の製法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、式（ａ）の化合物において２個のＺは同一または異なっていてもよく、ＡおよびＷは前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｙaは前記〔８〕に記載の定義と同義である。）
工程１：置換反応
　式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物との反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。
　使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシドが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。
　本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ｂ）の化合物の過剰量を用いてもよい。なお、式（ｂ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約－１０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約７０℃である。
　式（ａ）の化合物は市販されているものを使用するか、公知の方法、例えば、Chem. Ber., 39, 252 (1906)に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造したものを使用することができる。
　式（ｂ）の化合物は市販されているものを使用するか、公知の方法、例えば、Ber., 50, 819 (1917) に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造したものを使用することができる。
工程２：還元
　本還元は常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の触媒の存在下、水素と反応させることにより行われる。また、本反応は金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄）もしくは金属塩（例えば、塩化第一スズ）と酸（例えば、塩酸、酢酸）との組み合わせ、または鉄もしくは塩化第一スズ単独で行うこともできる。これらの反応の溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃～約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
工程３：環化
　本環化は式（ｄ）の化合物と尿素、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル、またはホスゲンもしくはその等価体（ジホスゲン、トリホスゲン、４－ニトロフェニルクロロホルメート等）とを反応させることにより行われる。
　本反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オンが挙げられる。
　本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約２０℃～約２５０℃であり、好ましくは約５０℃～約２２０℃である。
工程４：置換又はカップリング
　本置換又はカップリングは、式（ｅ）の化合物と式（ｆ）の化合物とを反応させることにより行われる。
　置換反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシドが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。
　本置換反応は通常、塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約２０℃～約２５０℃、好ましくは約５０℃～約２００℃である。
カップリング反応は、例えば、Ber. Dtsch. Chem. Ges., 36, 2389 (1903)；Angew. Chem. Int. Ed., 42. 5400 (2003) に記載の方法に従って行うことができる。
　具体的には、例えば、式（ｅ）の化合物と式（ｆ）の化合物とを適当な触媒（例えば、銅触媒、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒）の存在下で反応させることにより行われる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃～約２５０℃であり、好ましくは約２０℃～約２００℃である。
式（Ａ）の化合物の製法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　式中、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、ＡおよびＷは前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｙaは前記〔８〕に記載の定義と同義である。）
工程１：置換又はカップリング
　本反応は、式（ｃ）の化合物と式（ｆ）の化合物を用いて上記「式（Ａ）の化合物の製法１（工程４）」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
工程２：還元
　本反応は、式（ｇ）の化合物を用いて上記「式（Ａ）の化合物の製法１（工程２）」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
工程３：環化
　本反応は、式（ｈ）の化合物を用いて上記「式（Ａ）の化合物の製法１（工程３）」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
製法Ｂ
　式（３）の化合物は、下記式（Ａ）の化合物とホスゲンまたはその等価体（ジホスゲン、トリホスゲン、４－ニトロフェニルクロロホルメート等）及び下記式（Ｃ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ａ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｙaは前記〔８〕に記載の定義と同義である。）
　本反応は、通常、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。なお、式（Ｃ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約－３０℃～１５０℃で、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。
　式（Ｃ）の化合物は市販されているものを使用するか、公知の方法、例えば、Arch. Pharm., 318, 727 (1985)；Eur. J. Org. Chem., 12, 2582 (2004) に記載の方法に従って製造したものを使用することができる。
製法Ｃ
　式（３）の化合物は、下記式（Ａ）の化合物と下記式（Ｄ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、ＲａはＣ１－６アルキル基を意味し、Ｍは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシを意味し、Ａ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｙaは前記〔８〕に記載の定義と同義である。）
　本反応は、通常、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシドが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃～１５０℃で、好ましくは約３０℃～約１００℃である。
　式（Ｄ）の化合物は市販されているものを使用するか、公知の方法、例えば、Chem. Ber., 95, 1298 (1962)；Chem. Ber., 98, 1134 (1965) に記載の方法に従って製造したものを使用することができる。
製法Ｄ
　式（１）において、Ｙが前記式［Ｑ］で表される基である下記式（４）の化合物は、下記式（Ｅ）の化合物と前記式（Ｂ）の化合物とを反応させるか、下記式（Ｅ）の化合物と前記式（Ｃ）の化合物及びホスゲンもしくはその等価体（ジホスゲン、トリホスゲン、４－ニトロフェニルクロロホルメート等）とを反応させるか、または、下記式（Ｅ）の化合物と前記式（Ｄ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ａ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｘaは前記〔８〕に記載の定義と同義である。）
　本反応には上記製法Ａ、製法Ｂまたは製法Ｃに記載した方法と同様の方法を使用することができる。
　式（Ｅ）の化合物は、公知化合物を使用するか、公知の化合物の製法に準じて製造することができる。以下にその代表的な製造方法を例示する。
式（Ｅ）の化合物の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、ＲはＣ１－６アルキル基を意味し、ＡおよびＷは、前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｘaは前記〔８〕に記載の定義と同義であり、Ｚは前記「式（Ａ）の化合物の製法１」に記載の定義と同義であり、Ｚ２はＺと同義である。）
　式（ｉ）の化合物は、前記式（ａ）の化合物にアンモニアを反応後、ニトロ基を還元することにより製造することができる。
工程１：アシル化
　本反応は式（ｉ）の化合物とクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル）を用いて上記製法Ａに記載した方法と同様の方法により行うことができる。
工程２：アルキル化またはシクロアルキル化
　式（ｊ）の化合物と式（ｋ）の化合物との反応は塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。
　使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約－１０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約７０℃である。
工程３：環化
　本環化は、式（ｍ）の化合物を用いて塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。
　使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃～約１５０℃、好ましくは約２０℃～約１００℃である。
工程４：置換又はカップリング
　本反応は、式（ｎ）の化合物と式（ｆ）の化合物を用いて上記「式（Ａ）の化合物の製法１（工程４）」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
製法Ｅ
　式（１）で表される化合物は、式（Ｆ）の化合物と式（Ｇ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ａ、Ｗ、ＸおよびＹは前記〔１〕に記載の定義と同義であり、Ｚは前記「式（Ａ）の化合物の製法１」に記載の定義と同義である。）
　本反応は、通常、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、または２種以上の混合溶媒として用いられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約－３０℃～約１５０℃で、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。
　式（Ｆ）の化合物は、式（３）または式（４）においてＡがベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基等のベンジル基である化合物を適当な触媒の存在下で接触水素添加することにより製造することができる。
　式（Ｇ）の化合物は市販されているものを使用するか、公知の方法、例えば、J. Am. Chem. Soc., 55, 2468 (1933)；J. Am. Chem. Soc., 61, 2693 (1939) ； Chem. Ber., 25, 2261 (1892) に記載の方法に従って製造したものを使用することができる。
　以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、高速液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）等により行った。
　プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製、Ｖａｒｉａｎ社製またはＪＥＯＬ社製ＦＴ－ＮＭＲ測定装置（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトルには、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。高速液体クロマトグラフィー質量分析計は、Ｗａｔｅｒｓ社製または島津社製のＬＣ－ＭＳ測定装置を用いて測定した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で行った。
　原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
　以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｎ－Ｐｒ：ノルマルプロピル、ｉ－Ｐｒ：イソプロピル、ｃ－Ｐｒ：シクロプロピル、Ｂｕ：ブチル、ｎ－Ｂｕ：ノルマルブチル、ｉ－Ｂｕ：イソブチル、ｃ－Ｂｕ：シクロブチル、ｃ－Ｐｅｎ：シクロペンチル、ｃ－Ｈｅｘ：シクロヘキシル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラアセテート、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin）、Ｊ：結合定数、ｓ：単一線（singlet）、ｄ：二重線（doublet）、ｄｄ：二重線の二重線（doublet of doublets）、ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線（doublet of doublets of doublets）、ｔｄ：二重線の三重線（triplet of doublets）、ｔ：三重線（triplet）、ｄｔ：三重線の二重線（doublet of triplets）、ｔｔ：三重線の三重線（triplet of triplets）、ｑ：四重線（quartet）、ｔｑ：四重線の三重線（triplet of quartets）、ｑｕｉｎｔ：五重線（quintet）、ｂｒ：ブロード、ｍ：多重線。
参考例１：２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（１）２,４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン＜Ａｌｄｒｉｃｈ＞（２０g）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、０℃にて４０％メチルアミン／メタノール溶液（７．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）の混合溶液を滴下して１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製して２－クロロ－４－メチルアミノ－５－ニトロピリミジン１４．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.23 (3H, d, J = 5.1 Hz), 8.40 (1H, s), 9.04 (1H, s).
（２）水素化ナトリウム（１．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に、０℃にてメトキシエタノール（３．７４ｍｌ）を滴下し、５分間攪拌した。同温にて反応液に上記（１）の生成物（６．００ｇ）を少量ずつ加えた後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた粗結晶を水で洗浄し、乾燥して２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン４．８６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.43 (3H, s), 3.73-3.80 (2H, m), 4.55-4.61 (2H, m), 8.40 (1H, br s), 9.09 (1H, s).
（３）上記（２）の生成物（１．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液にカルボジイミダゾール（１．９５ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍｌ）を加え酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶液より再結晶して標記化合物１．０３ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.62-3.67 (2H, m), 4.33-4.39 (2H, m), 7.94 (1H, s), 11.12 (1H, br s).
参考例２：２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（１）２,４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（５０ｇ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に、０℃にて、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア／エタノール溶液（３８７ｍｌ）を滴下し、同温にて２０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥して２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－アミン４２ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (1H, br s), 9.02 (1H, s), 9.19 (1H, br s).
（２）上記生成物（４１ｇ）、還元鉄（５２ｇ）、塩化アンモニウム（２５ｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、エタノール（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合液を３時間加熱還流した。反応液を室温に戻してセライト濾過し、エタノールを減圧留去した。析出した結晶を濾取し、乾燥して２－クロロピリミジン－４，５－ジアミン２８ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.89 (2H, br s), 6.89 (2H, br s), 7.40 (1H, s). 
（３）上記（２）の生成物（２２.０ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）溶液に、０℃にて、クロロ炭酸エチル（２１．７ｍｌ）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液より再結晶してエチル（４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート２１.０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.50 (2H, br s), 6.18 (1H, br s), 8.06 (1H, s).
（４）上記（３）の生成物（１２．８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２．６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液を０℃にて滴下した。続いて、反応液にヨウ化メチル（７．４ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液より再結晶してエチル（４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－イル）メチルカルバメート７．２ｇを得た。さらに、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製してエチル（４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－イル）メチルカルバメート１．２７ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.30 (3H, m), 3.20 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.49 (2H, br s), 8.01 (1H, s).
（５）上記（４）の生成物（８．４０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液にナトリウムエトキシド（４．９６ｇ）を加えて１時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍｌ）を加えてｐＨ＜１とし、酢酸エチル（２００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液より再結晶して２－クロロ－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン６．６３ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 8.06 (1H, s).
（６）６０％水素化ナトリウム（５２ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（１．０Ｌ）懸濁液に、４－クロロベンジルアルコール（１８５．４ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（５００ｍｌ）溶液を０℃にて滴下し、室温にて２時間攪拌した。続いて、反応液に上記（５）の生成物（６０ｇ）を加え３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３Ｌ）を加えてｐＨ＜１とし、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を水（９００ｍｌ）、続いて、２－プロパノール（９００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥して標記化合物８７．６ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.39-7.48 (4H, m), 8.08 (1H, s), 11.96 (1H, s).
参考例３～８４：
　参考例１または２と同様の方法により表１～２の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
参考例８５：７－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１）２－クロロ－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン＜参考例２（５）の化合物＞（１０ｇ）、炭酸セシウム（３６ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合液に、室温にて２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１３．６ｇ）を滴下し１２時間攪拌した。反応液に水（５００ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンおよび水で洗浄し、乾燥して２－クロロ－７－メチル－９－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン１６．６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.94-1.00 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.67-3.75 (2H, m), 5.36 (2H, s), 8.04 (1H, s).
（２）上記（１）の生成物（６００ｍｇ）、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（５０７ｍｇ）、ヨウ化銅（５４２ｍｇ）、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（５２４ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２３ｇ）および１－メチルピロリジン－２－オン（１０ｍｌ）の混合溶液をマイクロウェーブ照射下１８０℃にて１時間攪拌した。上記の混合溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）により精製して７－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－９－{［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンを粗生成物として得た。
LC-MS, m/z; 457 (M+H)+ ESI
（３）上記（２）の粗生成物のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（１９ｍｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水（３０ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶をヘキサンおよび水で洗浄し、乾燥して標記化合物３２２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.43 (3H, s), 7.06-7.17 (3H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.94 (1H, s).
参考例８６～９５：
　参考例８５と同様の方法により表３の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
参考例９６：１－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム ヨージドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（１）３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン トリフルオロ酢酸塩（３７．５ｇ）、カルボニルジイミダゾール（２７．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（３７５ｍｌ）の混合液にジイソプロピルエチルアミン（４８．８ｍｌ）を滴下し２時間攪拌した。溶液を約１／３量まで減圧濃縮し、残渣に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去して［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン３４．６ｇを粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93-4.06 (1H, m), 4.29-4.44 (2H, m), 4.66-4.84 (2H, m), 6.97-7.17 (4H, m), 7.31-7.43 (2H, m), 8.04 (1H, s).
（２）上記（１）の生成物（３４．６ｇ）をアセトニトリル（１８８ｍｌ）に溶かし、ヨウ化メチル（１７．６ｍｌ）を加えて、室温にて１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１８８ｍｌ）を加え、３０分間攪拌し、析出した結晶をろ取した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記化合物４５．２ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.92 (3H, s), 3.97-4.98 (5H, m), 7.05-7.19 (1H, m), 7.21-7.51 (3H, m), 7.86 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.64 (1H, s).
参考例９７：１－｛［３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム ヨージドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　参考例９６と同様の方法により標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 3.96-4.31 (2H, m), 4.37-4.98 (3H, m), 7.11-7.29 (2H, m), 7.41-7.58 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.64 (1H, s).
実施例１：７－｛［３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　トリホスゲン（３７４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に４－フルオロフェニルアゼチジン トリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（８３５μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、５分間攪拌した。上記反応液に２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン＜参考例１の化合物＞（２８２ｍｇ）および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し１３時間攪拌した。反応液に水（８０ｍｌ）を加え、クロロホルム（８０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンの混合液より再結晶して標記化合物３００ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.70-4.01 (3H, m), 4.07-4.86 (6H, m), 6.99-7.16 (2H, m), 7.19-7.42 (2H, m), 8.55 (1H, s).
実施例２：２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８オン＜参考例２の化合物＞（４０．０ｇ）、炭酸カリウム（４７．５ｇ）および１－（ジメチルアミノカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム ヨージド（４６．４ｇ）のアセトニトリル（１．０Ｌ）溶液を１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水（２．０Ｌ）を加えて３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取して、水（９００ｍｌ）、続いて２－プロパノール（５００ｍｌ）で洗浄後、乾燥して粗結晶４５．０ｇを得た。得られた粗結晶を２－プロパノール（１．５Ｌ）および水（５０ｍｌ）に溶かし、活性炭を加えて８０℃で３０分間攪拌した後、熱時濾過した。濾液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を２－プロパノール（４００ｍｌ）で洗浄後、乾燥して標記化合物３８．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.42 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, s).
実施例３：７－エチル－２－［２－（４－フルオロフェノキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　７－エチル－２－［２－（４－フルオロフェノキシ）エトキシ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８オン＜参考例６８の化合物＞（１００ｍｇ）および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、室温にて、塩化ジメチルカルバモイル（５０ｍｇ）を加えて１０時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液より再結晶して標記化合物６０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.86-4.00 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.68 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.99 (1H, s).
実施例４～３０５：
　実施例１～３と同様の方法により表４～７に示す化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
実施例３０６：２－［２－（２－クロロフェニル）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 （１）２－（ベンジルオキシ）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン＜参考例６１の化合物＞（６．９ｇ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（９．１ｇ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合液に、室温にて塩化ジメチルカルバモイル（８．７ｇ）を滴下し１２時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合液より再結晶して２－（ベンジルオキシ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド６．８ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.01 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.41 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.28-7.39 (3H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.97 (1H, s).
（２）上記（１）の生成物（４．０ｇ）、メタノール（１２０ｍｌ）および酢酸エチル（１２０ｍｌ）の混合溶液に１０％パラジウム炭素（６５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶して２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド２．７ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.80 (1H, br s).
（３）上記（２）の生成物（１００ｍｇ）、１－（２－ブロモエチル）－２－クロロベンゼン（１３９ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）の混合溶液を、マイクロウェーブ照射下１００℃にて３０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンの混合液より再結晶して標記化合物４１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.42 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.95 (1H, s).
実施例３０７～３２９：
　実施例３０６と同様の方法により表８に示す化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
実施例３３０：７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 （１）水素化ナトリウム（１．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃にて２－ベンジルオキシエタノール（４．５２ｍｌ）を滴下し、５分間攪拌した。同温にて反応液に２－クロロ－４－メチルアミノ－５－ニトロピリミジン＜参考例１（１）の化合物＞（３．００ｇ）を少量ずつ加えた後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して２－（２－ベンジルオキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン４．２０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.72-3.84 (2H, m), 4.45-4.58 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.09-7.37 (5H, m), 8.32 (1H, br s), 9.02 (1H, s). 
（２）上記（１）の生成物（４．２０ｇ）、還元鉄（３．０８ｇ）、塩化アンモニウム（１．４８ｇ）、エタノール（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）の混合液を１時間加熱還流した。反応液を室温に戻してセライト濾過し、ろ液に水（１００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびカルボニルジイミダゾール（５．６０ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍｌ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製して２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン２．０１ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (3H, s), 3.71-3.80 (2H, m), 4.34-4.44 (2H, m), 4.53 (2H, s), 7.21-7.39 (5H, m), 7.92 (1H, s), 11.11 (1H, br s). 
（３）上記（２）の生成物（３００ｍｇ）、アセトン（３ｍｌ）および１－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム ヨージド＜参考例９６の化合物＞（３８７ｍｇ）の混合液を加熱還流し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４６ｍｌ）を滴下して、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製して２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］－７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン１４７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41 (3H, s), 3.78-4.04 (3H, m), 4.12-4.87 (6H, m), 4.62 (2H, s), 6.93-7.19 (3H, m), 7.21-7.45 (6H, m), 8.55 (1H, s). 
（４）上記（３）の生成物（１３０ｍｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶かし、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をイソプロパノール（３ｍｌ）より再結晶し、標記化合物３０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (1H, br s), 3.42 (3H, s), 3.84-4.05 (3H, m), 4.16-4.85 (6H, m), 6.93-7.19 (3H, m), 7.20-7.41 (1H, m), 8.56 (1H, s). 
実施例３３１：７－｛［３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 （１）２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－アミン＜参考例２（１）の化合物＞（２ｇ）の２－メトキシエタノール（６０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３．２ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を水（２００ｍｌ）に注いで攪拌し、析出した固体を濾取した。得られた粗結晶を２－プロパノール（２０ｍｌ）で洗浄、乾燥して２－（メトキシエトキシ）－５－ニトロピリミジン－４－アミン２．２ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.45 (3H, s), 3.78 (2H, dd, J = 5.3, 4.3 Hz), 4.50 (2H, dd, J = 5.3, 4.3 Hz), 7.91 (1H, s), 9.66-9.80 (2H, br m). 
（２）上記（１）の生成物（１ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して２－（メトキシエトキシ）ピリミジン－４，５－ジアミン８２０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (3H, s), 3.52-3.56 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.19 (2H, br s), 6.40 (2H, br s), 7.32 (1H, s). 
（３）上記（２）の生成物（８２０ｍｇ）及びカルボニルジイミダゾール（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～８０／２０）で精製して２－（メトキシエトキシ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン３２０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27 (3H, s), 3.59-3.64 (2H, m), 4.27-4.33 (2H, m), 7.89 (1H, s), 10.86 (1H, s), 11.74 (1H, s). 
（４）上記（３）の生成物（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ）、１－｛[３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル]カルボニル｝－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム ヨージド＜参考例９７の化合物＞（２００ｍｇ）及びアセトニトリル（３ｍｌ）の混合液を３０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製して標記化合物７０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.28 (3H, s), 3.60-3.67 (2H, m), 3.86-4.42 (5H, m), 4.44-4.73 (2H, m), 7.19 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 8.32 (1H, s), 12.32 (1H, s). 
実施例３３２：７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　実施例３３１と同様の方法により標記化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.28 (3H, s), 3.60-3.67 (2H, m), 3.86-4.39 (5H, m), 4.44-4.76 (2H, m), 7.09 (1H, td, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 8.33 (1H, s), 12.32 (1H, s). 
実施例３３３：２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 （１）４－クロロベンジルアルコール（１８ｇ）及び２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－アミン＜参考例２（１）の化合物＞（２ｇ）の混合液を８０℃にて加熱溶解し、炭酸カリウム（３．２ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注いで攪拌し析出した固体を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチル（５ｍｌ）及び２－プロパノール（５ｍｌ）で洗浄、乾燥して２－[（４－クロロベンジル）オキシ]－５－ニトロピリミジン－４－アミン２．１ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.37 (2H, s), 7.47 (5H, dd, J = 18.2, 8.3 Hz), 8.34 (1H, br s), 8.79 (1H, br s), 9.02 (1H, s). 
（２）上記（１）の生成物（２．１ｇ）、還元鉄（１．７ｇ）、酢酸（２．３ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合液を３時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し、残渣を熱エタノールで洗浄して、濾液を減圧濃縮した。残渣に水（３０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取し、乾燥して２－[（４－クロロベンジル）オキシ]ピリミジン－４，５－ジアミン９３０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.23 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.46 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.39 (4H, s). 
（３）上記（２）の生成物（９３０ｍｇ）及びカルボニルジイミダゾールのテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え不溶物を濾去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取し、乾燥して２－[（４－クロロベンジル）オキシ]－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン４２０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.28 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.43 (4H, s), 10.90 (1H, s), 11.71 (1H, br s). 
（４）上記（３）の生成物（２００ｍｇ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１６０ｍｇ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌した。溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製しｔｅｒｔ－ブチル ２－[（４－クロロベンジル）オキシ]－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－カルボキシレート７２ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (9H, s), 5.33 (2H, s), 7.41-7.48 (4H, m), 8.30 (1H, s), 12.36 (1H, s). 
（５）上記（４）の生成物（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ）、１－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム クロリド（４０ｍｇ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）の混合液を２時間加熱還流した。溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製しｔｅｒｔ－ブチル　２－[（４－クロロベンジル）オキシ]－９－（ジメチルカルバモイル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－カルボキシレート２４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (9H, s), 2.81 (6H, s), 5.38 (2H, s), 7.29-7.46 (4H, m), 8.60 (1H, s). 
（６）上記（５）の生成物（２４ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製して標記化合物２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.29-7.45 (4H, m), 8.10 (1H, s), 9.09 (1H, s). 
試験例
ラットＦＡＡＨ阻害活性の測定
　ラット脳膜標品の調製およびＦＡＡＨ阻害活性の測定は、Jonssonらの方法[Br. J. Pharmacol., 133, 1263 (2001)]に準拠して行った。
（１）ラット脳膜標品の調製（ＦＡＡＨ酵素液）
　ラットより大脳を摘出し、-80℃で凍結保存した。凍結大脳に4℃の酵素懸濁用バッファー(buffer)（20 mM HEPES-バッファー pH 7.0, 1 mM MgCl2）を加え、氷中でホモジナイザーにより均一になるまで懸濁し、遠心分離（36,000×g, 20分間）した。懸濁、遠心分離の操作を繰り返した後、沈殿に4℃の酵素懸濁用バッファーを加え、再々懸濁した。この再々懸濁液を37℃で15分間インキュベートし、遠心分離（36,000×g, 20分間）後、酵素液調製用バッファー（50 mM Tris-HCl バッファー pH 7.4, 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2）を加えて懸濁した。得られた膜標品の蛋白濃度は比色定量法（BCA Protein Assay：PIERCE社）により測定し、アッセイ使用時まで-80℃で凍結保存した。
（２）ＦＡＡＨ活性を阻害する物質のスクリーニング
　膜標品（最終(final)濃度100μg/mL）、被験物質DMSO溶液（最終DMSO濃度1%）およびアッセイバッファー（最終用(final) 22 mM Tris-HCl（pH 7.6）, 1.4 mM EDTA, 1.5 % BSA, 0.6 mM MgCl2）を加え、37℃で10分間プレインキュベートした。基質液（最終用2 nM [3H]-アナンダミド(Anandamide)（American Radiolabeled chemical社）+ 2μM アナンダミド（Sigma社））を加え（最終アッセイ容量は200μL）、37℃で10分間インキュベートした。このとき、コントロールは被験物質DMSO溶液の代わりにDMSOを添加した。ブランクは被験物質DMSO溶液の代わりにDMSOを、膜標品の代わりに酵素液調製用バッファーを添加した。インキュベート後、400μLの氷冷したクロロホルムとメタノール1：1（容量比）溶液を加え攪拌した。遠心分離（1,000×g, 10分間）することにより、上層（水／メタノール層）に分解産物のエタノールアミン（ethanolamine-1-[3H]）が分離される。この上層の200μLを96ウェルのDeepwell Luma Plate-96（PerkinElmer社）に移し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXTTM：Packard）にて放射活性を測定した。コントロールと比較して測定値を減少させる物質を、ＦＡＡＨ活性を阻害する化合物として選択した。
（３）IC 50 値の測定
　化合物の最終濃度が0.1 nMから1μMになるように被験物質を調製し、上記記載の方法によりＦＡＡＨ活性に及ぼす影響を調べた。コントロールのＦＡＡＨ活性を100％、ブランクのＦＡＡＨ活性を0％として、各濃度の被験物質を加えたときの阻害率を算出しIC50値を求めた。これらの結果を表９～１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
　本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、強力なＦＡＡＨ阻害活性を有することから、ＦＡＡＨの関与する疾患、特にうつ病、不安症または疼痛などの疾患に対して優れた治療または予防のための医薬、医薬組成物、および使用、並びに予防または治療方法として使用しうる。

Claims (20)

  1. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基を表し、
    　Ａは、Ｃ１－６アルキル基〔当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ３－８シクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基および置換された５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。〕、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、
    　ＸおよびＹは、どちらか一方が式［Ｑ］：－ＣＯＮＲ１Ｒ２で表される基であり、他方は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基および置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基を表し、
    　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、
    　Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基を表すか、
    　Ｒ１およびＲ２が一緒になって、結合する窒素原子と共に、下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｇは、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝ＣＨＲ６）－、酸素原子または単結合を表し、
    ｎおよびｍは、Ｇが－ＮＲ５－または酸素原子であるとき、同一または異なって２または３であり、Ｇが－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ（＝ＣＨＲ６）－であるとき、同一または異なって１～３の整数を表し、Ｇが単結合のとき、ｎおよびｍは１であり、
    　Ｒ３およびＲ４は、上記式（２）で表される環状基上の炭素原子に結合し（ただし、Ｇが－ＣＨ２－または－ＣＨ＝ＣＨ－であるとき、Ｒ３およびＲ４は、Ｇの－ＣＨ２－または－ＣＨ＝ＣＨ－の任意の炭素原子にも、水素原子の代わりに結合することができる。）、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、Ｃ１－６アルキル基〔当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換された５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基および置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。〕、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（当該Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基は、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基または置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクロアルケニル基を表すか、
    　Ｒ３およびＲ４が、一緒になってオキソ基を形成するか、Ｒ３およびＲ４が、上記式（２）で表される環状基上の同一の炭素原子に結合し、一緒になって、結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいＣ３－８飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよいＣ４－１０不飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよい３～１０員の飽和脂肪族複素環もしくは置換されていてもよい４～１０員の不飽和脂肪族複素環からなるスピロ環を形成するか、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ上記式（２）で表される環状基上の隣り合う炭素原子に結合し、一緒になって、結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいＣ３－８飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよいＣ４－１０不飽和脂肪族炭素環、置換されていてもよい３～１０員の飽和脂肪族複素環、置換されていてもよい４～１０員の不飽和脂肪族複素環、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族環もしくは置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環を形成し、上記式（２）で表される環状基が縮合環を形成するか、またはＲ３およびＲ４がそれぞれ上記式（２）で表される環状基上の隣り合わない異なる炭素原子に結合し、Ｒ３およびＲ４が、一緒になってメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基を形成し、上記式（２）で表される環状基が架橋環を形成してもよく、
    　Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表し、
    　Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基を表す。〕で表される環状基を表す。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 　ＸまたはＹのどちらか一方が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、１または２個以上のハロゲン原子によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 　ＸまたはＹのどちらか一方が、無置換のＣ１－６アルキル基である請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 　Ａが、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基である請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 　Ａが、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクロアルキル基である請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基および置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ６－１０アリール基である請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基および置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）である請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 　下記式（１－２ａ）または（１－２ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、ＸaおよびＹaは、Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基および置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。）または置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、Ａ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の定義と同義である。〕で表される請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基、Ｃ１－６アルキル基〔当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ６－１０アリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基および置換された５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）オキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基によって、置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい。〕である請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基である請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｇが－ＣＨ２－であり、ｎおよびｍが、同一または異なって１または２であるか、またはＧが－ＮＲ５－であり、Ｒ５が置換されていてもよいＣ６－１０アリール基または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール基であり、ｎおよびｍが、同一または異なって２または３である請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｇが－ＣＨ２－であり、ｎおよびｍが、共に１である請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｗが水素原子である請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 　次のいずれかの化合物である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    　７－｛［３－（３－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    　２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－イル｝カルボニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    　２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７－［（３－フェニルアゼチジン－１－イル）カルボニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    　２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－２－［２－（４－メチルフェノキシ）エトキシ］－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　２－［２－（４－エチルフェノキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　２－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　２－［２－（４－フルオロフェニル）プロポキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　７－｛［３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    　２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　７－｛［３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    　７－｛［３－（４－エトキシフェニル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝－２－（２－メトキシエトキシ）－９－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    　Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－（２－フェノキシエトキシ）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　２－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　２－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　２－［２－（４－クロロフェノキシ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド、
    　２－［（４－クロロベンジル）オキシ］－７－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－カルボキサミド。
  15. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  16. 　うつ病、不安症または疼痛の治療薬または予防薬である請求項１５に記載の医薬。
  17. 　疼痛の治療薬または予防薬である請求項１６に記載の医薬。
  18. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害剤。
  19. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  20. 　うつ病、不安症または疼痛の治療または予防のための請求項１９に記載の医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7328977B2 (ja) 2018-02-12 2023-08-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07258257A (ja) * 1994-03-25 1995-10-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩
WO1998001448A1 (en) * 1996-07-03 1998-01-15 Japan Energy Corporation Novel purine derivatives
WO1999028320A1 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
JP2001048882A (ja) * 1999-06-02 2001-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
WO2008032164A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Benzimidazolone derivatives
WO2008145839A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2008145843A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07258257A (ja) * 1994-03-25 1995-10-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩
WO1998001448A1 (en) * 1996-07-03 1998-01-15 Japan Energy Corporation Novel purine derivatives
WO1999028320A1 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
JP2001048882A (ja) * 1999-06-02 2001-02-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
WO2008032164A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Benzimidazolone derivatives
WO2008145839A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2008145843A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

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