WO2012073508A1 - 湿潤結晶を使用したマレイン酸塩の製造方法 - Google Patents

湿潤結晶を使用したマレイン酸塩の製造方法 Download PDF

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猛 津吹
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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing maleate using a wet crystal of a benz [d] [1,3] oxazine derivative.
  • Human neutrophil elastase is a kind of serine hydrolase released from neutrophil granules that appear in the case of infection or inflammatory disease.
  • Neutrophil elastase is an enzyme that hydrolyzes elastin, collagen, proteoglycan, fibronectin or other proteins that constitute the stroma of connective tissues in the body such as lung, cartilage, blood vessel wall, and skin. Furthermore, it has been shown that neutrophil elastase acts on other proteins or cells.
  • serine hydrolase such as neutrophil elastase maintains the homeostasis of the living body.
  • the activity of serine hydrolase is also controlled by endogenous proteinaceous inhibitors such as ⁇ 1-protease inhibitors, ⁇ 2-macroglobulins or secretory leukocyte protease inhibitors.
  • endogenous proteinaceous inhibitors such as ⁇ 1-protease inhibitors, ⁇ 2-macroglobulins or secretory leukocyte protease inhibitors.
  • Serine hydrolases Diseases involving serine hydrolase include emphysema, acute respiratory distress syndrome, adult respiratory distress syndrome (ARDS), idiopathic interstitial pneumonia (IIP), cystic pulmonary fibrosis, chronic interstitial pneumonia, chronic bronchitis, Chronic airway infection, diffuse panbronchiolitis, bronchiectasis, asthma, pancreatitis, nephritis, liver failure, rheumatoid arthritis, arthrosclerosis, osteoarthritis, psoriasis, periodontitis, atherosclerosis, organ transplantation Rejection, early rupture, blistering, shock, sepsis, systemic lupus erythematosus (SLE), Crohn's disease, disseminated intracapillary coagulation syndrome (DIC), tissue damage after ischemia-reperfusion, formation of corneal scar tissue , Myelitis and the like, and the development of serine hydrolase inhibitors as therapeutic agents for these diseases is expected.
  • the benz [d] [1,3] oxazine derivative described in Patent Document 1 is excellent in serine hydrolase inhibitory activity, it is low in stability during long-term storage, etc. Further, a compound having excellent physical properties was desired.
  • the present inventors have found a maleate salt of a benz [d] [1,3] oxazine derivative as a compound having excellent drug substance stability, solubility and crystallinity (International Application No. PCT / JP2010). / 005786).
  • the maleate can be produced via a free form (compound (2)).
  • the free body obtained so far is an amorphous solid and it is essential to concentrate the free body solution after column purification and column purification, it is not preferable as an industrial production method.
  • the concentrate of the free body solution is a glassy solid, it has various manufacturing problems (manufacturing costs, repurification, storage, transportation, weighing, etc.).
  • the inventors have obtained a free form of the benz [d] [1,3] oxazine derivative.
  • the present invention has been found that the maleate of benz [d] [1,3] oxazine is crystallized by simple operation from crystallization in acetone-water to obtain wet crystals, and from free wet crystals. Was completed.
  • the gist of the present invention is as follows. 1) Formula (3) In the presence of a base, the compound represented by formula (4) By reacting with a compound represented by formula (2) To obtain a compound represented by By mixing the obtained compound represented by the formula (2) with acetone and water, crystals of the compound represented by the formula (2) are precipitated, By adding maleic acid to the solution of the compound represented by the above formula (2) prepared by dissolving the obtained crystal of the compound represented by the above formula (2) directly or after being dried in a solvent. , Formula (1) The manufacturing method of the maleate crystal
  • a solution of the compound represented by the above formula (2) is prepared by dissolving crystals of the compound represented by the above formula (2) in a solvent after drying, Crystals of the compound represented by the above formula (2) are dried by drying under reduced pressure or by dissolving in water and a solvent that separates into two layers, and then removing the free water and concentrating.
  • a solution of the compound represented by the formula (2) is prepared by dissolving crystals of the compound represented by the formula (2) in a solvent after drying, Crystals of the compound represented by the above formula (2) are dried by drying under reduced pressure or by dissolving in water and a solvent that separates into two layers, and then removing the free water and concentrating.
  • the compound represented by the formula (1) which is a drug substance having excellent stability, solubility and crystallinity, is provided with high purity and efficiency (without performing column purification). Became possible.
  • the present invention is directed to a maleate salt represented by the formula (1) (hereinafter referred to as “maleic acid salt”) (hereinafter referred to as “compound (2)”). , which may be abbreviated as compound (1)).
  • Compound (1) which is an object of the production method of the present invention, is 2- [2-((S) -3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] -5-ethyl-7-methoxy. -4H-Benz [d] [1,3] oxazin-4-one maleate with excellent solubility, stability, and excellent crystallinity under certain conditions. Furthermore, since the compound (1) does not have adhering water and does not increase / decrease in weight due to moisture absorption / release, the compound (1) is excellent in handleability. On the other hand, since the compound (2), which is a production intermediate of the compound (1), has been obtained as a glassy solid until now, column purification has been essential.
  • the present inventor has found that compound (2) crystallizes under certain conditions.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.5 °) is 8.02 °
  • 12. 3 shows powder X-ray diffraction patterns having peaks at 0 °, 15.4 °, 24.2 °, and 24.7 °.
  • the crystal has a characteristic powder X-ray diffraction peak that is distinguishable from other crystals at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.5 °) of 15.4 °.
  • the crystal of the compound (2) has excellent physical properties in terms of crystal state, crystal properties and stability, compared to amorphous.
  • Compound (2) is, for example, a compound represented by formula (4) (hereinafter referred to as compound (3)) in the presence of a base represented by formula (3) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (3)). (It may be abbreviated as (4)))).
  • the base used in this reaction is not particularly limited, but a lower alkylamine such as triethylamine is preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is a solvent that does not participate in the reaction, and examples thereof include hydrophilic solvents such as dimethylformamide. Further, the amount of the solvent used is not particularly limited. However, since the reaction proceeds smoothly, the solvent is preferably used in an amount of 5 to 15 times, more preferably 7 times the amount of the compound represented by the formula (3). .
  • this reaction is not particularly limited, it is preferably carried out at 10 to 40 ° C., more preferably 30 ° C., because the reaction proceeds smoothly.
  • using 10 times the amount of the solvent relative to the compound means using 10 mL of the solvent relative to 1 g of the compound.
  • acetone By mixing the compound (2) produced by the above method with acetone and water, crystals of the compound (2) can be precipitated.
  • a reaction solution containing the compound (2) produced by the reaction between the compound (3) and the compound (4) is mixed with acetone and water, or the compound described in WO2008 / 036379 ( It can be performed by mixing the acetone solution of the column purified product of 2) with water.
  • acetone can be used in an amount of 5 to 15 times the amount of the compound represented by the formula (3), for example, but preferably 9 times the amount.
  • the amount of water to be crystallized can be 15 to 35 times the amount of the compound represented by formula (3), for example, but 25 times is preferred.
  • Acetone and water can be mixed with the reaction solution at 0 to 30 ° C., for example, but 10 ° C. is preferable.
  • the obtained crystal of the compound (2) can be used in a reaction for producing the compound (1) as the next reaction.
  • the obtained crystal of the compound (2) is separated from the reaction liquid in which acetone and water are mixed, for example, by filtration, and then used as it is (directly) or after drying and used in the next reaction. it can.
  • the crystals of compound (2) can be stored in a wet state, and after storage, the crystals of compound (2) can be used directly or dried for the next reaction.
  • the term “directly” means that no drying treatment is performed on the crystals of the compound (2).
  • the wet crystals preferably contain 30 to 70 w / w%, more preferably 40 to 60 w / w% of water.
  • the obtained crystals can be further recrystallized with acetone and water to obtain crystals with higher chemical purity.
  • acetone used for recrystallization can be used in an amount of 10 to 20 times, for example, 15 times the amount of the dried compound (2).
  • the amount of water to be crystallized can be 20 to 40 times the amount of the dried compound (2), but 30 times is preferred.
  • Compound (1) can be produced using a solvent in which compound (2), maleic acid, and compound (2) are dissolved.
  • compound (1) can be produced by adding maleic acid to a solution of compound (2).
  • the solution of the compound (2) can be prepared by dissolving the crystal of the compound (2) obtained by mixing the compound (2) with acetone and water, directly or after drying, in a solvent. it can. Among these, it is preferable to melt
  • drying means not only drying under reduced pressure but also mixing of the above compound (2) with acetone and water in a solvent that separates into water and two layers (for example, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, chloroform, etc.). It includes those obtained by dissolving the crystals of the obtained compound (2) and then removing the free water and concentrating. Concentration after removing the free water is performed by, for example, drying using a desiccant such as anhydrous sodium sulfate and then concentrating, or concentrating the solution as it is without using the desiccant. It may be.
  • a desiccant such as anhydrous sodium sulfate
  • an aprotic organic solvent such as acetonitrile, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran is desirable. In particular, acetone is more desirable.
  • a diluent solvent may be further added to the suspension of the crystalline solid from which the compound (1) has crystallized.
  • a diluting solvent ethyl acetate, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, diethyl ether, or diisopropyl ether is desirable. In particular, ethyl acetate, t-butyl methyl ether, or diisopropyl ether is more desirable.
  • the obtained compound (1) can be further recrystallized using a suitable solvent.
  • a suitable solvent As the solvent used for recrystallization, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate, and water can be used alone or in combination, but an acetone-water mixed solvent is preferable.
  • Dilution ether added to precipitate crystals includes diisopropyl ether, ethyl acetate, or t-butyl methyl ether.
  • N, N-dimethylformamide (65 mL) and triethylamine (11.1 mL) were added to compound (3) (10.0 g) to give a suspension.
  • Compound (4) (5.14 g) was added dropwise to the suspension under cooling and stirring. The mixture was washed with N, N-dimethylformamide (5 mL), stirred at an internal temperature of 8 to 17 ° C. for 2 hours, and then allowed to stand overnight at room temperature to obtain a uniform reaction solution (87.7 g). Half of the reaction solution (43.8 g) was cooled and stirred, acetone (35 mL) was added, and the internal temperature was cooled to 9 ° C.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution of diisopropyl ether (40.0 mL) and acetone (40.0 mL), and then wet crude crystals (14.2 g) of the resulting compound (1) were blown dry at 50 ° C.
  • crude crystals (13.4 g) of compound (1) were obtained as white powder and lump.
  • Acetone (200 mL) and purified water (10.0 mL) were added to the resulting crude crystal (10.0 g) of compound (1) and dissolved under heating and stirring.
  • the obtained compound (1) solution was filtered, the container was washed with a mixture of acetone (30.0 mL) and purified water (1.50 mL), and the filtrate was heated and stirred.
  • Diisopropyl ether 250 mL was added dropwise to the filtrate at an internal temperature of 43 to 45 ° C. for crystallization, and then stirred at an internal temperature of 43 to 46 ° C. for 10 minutes, then cooled and cooled to an internal temperature of 6 to 15 ° C. Stir for 30 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixture of diisopropyl ether (40.0 mL) and acetone (40.0 mL), and then wet crystals (9.28 g) of the obtained compound (1) were blown and dried at 50 ° C.
  • Compound (1) (8.80 g) was obtained as a white powder and lump with a yield of 69.5%.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of acetone (10.0 mL) and normal water (100 mL) to obtain a recrystallized wet product (26.1 g) of compound (2) as a white lump.
  • the obtained recrystallized wet product (26.1 g) of compound (2) was dissolved in ethyl acetate (200 mL), the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrate was further diluted with ethyl acetate (200 mL). ) was added and dissolved, followed by concentration under reduced pressure to obtain a concentrate (12.5 g) of compound (2) as a yellow oil.
  • the resulting concentrate (12.5 g) of compound (2) was dissolved in acetone (230 mL) to obtain a solution of compound (2).
  • a solution of maleic acid (3.87 g) in acetone (50.0 mL) was added dropwise to the solution with stirring at an internal temperature of 36 ° C. to crystallize the compound (1).
  • the container was washed with acetone (20.0 mL), and then diisopropyl ether (300 mL) was added dropwise.
  • the suspension of compound (1) was heated and stirred at an internal temperature of 45 to 47 ° C. for 10 minutes, then cooled, and stirred at an internal temperature of 8 to 15 ° C. for 30 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution of diisopropyl ether (40.0 mL) and acetone (40.0 mL), and then wet crude crystals (15.2 g) of the resulting compound (1) were blown dry at 50 ° C.
  • crude crystals (12.7 g) of compound (1) were obtained as white powder and lump.
  • Acetone (200 mL) and purified water (10.0 mL) were added to the resulting crude crystal (10.0 g) of compound (1) and dissolved under heating and stirring.
  • the obtained compound (1) solution was filtered, the container was washed with a mixture of acetone (30.0 mL) and purified water (1.50 mL), and the filtrate was heated and stirred.
  • Diisopropyl ether 250 mL was added dropwise to the filtrate at an internal temperature of 43 to 45 ° C. to crystallize Compound (1), and then the mixture was stirred at an internal temperature of 44 to 45 ° C. for 10 minutes, then cooled and cooled to the internal temperature. Stir at 6-15 ° C. for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixture of diisopropyl ether (40.0 mL) and acetone (40.0 mL), and then wet crystals (9.31 g) of the obtained compound (1) were blown and dried at 50 ° C. Compound (1) (8.83 g) was obtained as a white powder and lump in a yield of 65.9%.
  • Crystal (20.0 g, mixture of high and low melting point crystals) of compound (1) described in application number PCT / JP2010 / 005786 was mixed with ethyl acetate (300 mL) and sodium bicarbonate (20.0 g) and normal water (300 mL) was sequentially added, and the compound (1) was dissolved under stirring at an internal temperature of 16 to 17 ° C.
  • the compound (1) solution was stirred at an internal temperature of 13 to 18 ° C. for 20 minutes to obtain a compound (2).
  • an organic layer containing the compound (2) was separated, and the obtained organic layer was separated into hydrogen carbonate. Washed with a solution of sodium (6.00 g) and normal water (100 mL).
  • powder X-ray diffraction The result of the powder X-ray diffraction of the wet crystal of compound (2) (Example 1) is shown in FIG. From the results of powder X-ray diffraction, it was confirmed that the wet crystals were crystalline powders and lumps. The measurement conditions for powder X-ray diffraction are shown below.
  • Powder X-ray diffraction The specimen was filled into a filling portion of a flat plate sample holder made of glass, and the powder X-ray diffraction of the specimen was measured using a Rigaku Denki RINT2200 type powder X-ray diffractometer.
  • Tube current 36 mA
  • Tube voltage 40 kV
  • Wavelength 1.5405 mm (K ⁇ 1), 1.5443 mm (K ⁇ 2), 1.3922 mm (K ⁇ 1)
  • Divergent slit 1 °
  • Receiving slit 0.15 mm
  • Scattering slit 1 °
  • Counter cathode Copper scanning range: 5-40 °
  • Test Example 2 X-ray powder diffraction after drying compound (2) wet crystals
  • Example 2 The wet crystal of compound (2) (Example 1) is filled in the flat plate sample holder used in Test Example 1, dried in a silica gel (blue) desiccator to obtain a dry product of compound (2), and then powder X-ray When diffraction was measured by the method of Test Example 1, an amorphous diffraction pattern as shown in FIG. 2 was observed.
  • Test Example 3 Stability test of compound (2) (powder X-ray diffraction)
  • Example 2 The compound (2) wet crystals (Example 1) and the dried product (Reference Example 1) were each sealed in a brown bottle and stored at 25 ° C. for 2 weeks and 4 weeks, respectively.
  • the results of measuring the powder X-ray diffraction of each specimen after storage by the method of Test Example 1 are shown in FIGS.
  • the dried product of compound (2) was completely amorphous, but wet crystals of compound (2) did not change in the crystalline state.
  • HPLC measurement method HPLC column: InertsilODS-3V (4.6 mmID ⁇ 150 mm, particle size 5 ⁇ m) Measurement wavelength: 240 nm Column temperature: 35 ° C Flow rate: 1.0 mL / min
  • Mobile phase A Dissolved sodium 1-octanesulfonate (1.08 g) in diluted phosphoric acid (1 ⁇ 1000) to 1000 mL
  • Mobile phase B Acetonitrile solution for liquid chromatography

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Abstract

【課題】本発明により、保存安定性、溶解性、結晶性、並びに、取り扱い容易性に優れたマレイン酸塩を高純度、かつ、効率的（カラム精製を行うことなく）に提供する。 【解決手段】式（３）で表される化合物を塩基存在下、式（４）で表される化合物と反応させることにより式（２）で表される化合物を取得し、得られた式（２）で表される化合物とアセトンおよび水とを混和することにより式（２）で表される化合物の結晶を析出させ、得られた式（２）で表される化合物の結晶をアセトンに溶解させることにより調製された式（２）で表される化合物のアセトン溶液にマレイン酸を添加することにより式（１）で表されるマレイン酸塩を取得することを含む、式（１）で表されるマレイン酸塩の製造方法。

Description

湿潤結晶を使用したマレイン酸塩の製造方法
　本発明は、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体の湿潤結晶を使用したマレイン酸塩の製造方法に関する。
　ヒト好中球エラスターゼは、感染症又は炎症性疾患の場合に出現する好中球の顆粒から放出されるセリンヒドロラーゼの一種である。好中球エラスターゼは、エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン又は肺、軟骨、血管壁、皮膚のような生体内の結合組織の間質を構成する他のタンパク質を加水分解する酵素である。更に、好中球エラスターゼが他のタンパク質又は細胞に作用することも明らかにされた。
　生体において、好中球エラスターゼのようなセリンヒドロラーゼは生体のホメオスタシスを維持する。また、セリンヒドロラーゼの活性は、α１-プロテアーゼインヒビター、α２-マクログロブリン又は分泌型白血球プロテアーゼインヒビターのような内在性タンパク質性インヒビターによって制御される。しかしながら、好中球エラスターゼと内在性インヒビター間の平衡が、炎症部位における好中球エラスターゼの過剰な放出、あるいはインヒビターレベルの低下によって失われた場合、好中球エラスターゼ活性の制御を維持することができず、組織が損なわれる。
　セリンヒドロラーゼが関与する疾患としては、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、特発性間質性肺炎(IIP)、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵臓炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化腫、骨関節炎、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植に対する拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、播種性毛細血管内凝固症候群(DIC)、虚血-再灌流後の組織損傷、角膜瘢痕組織の形成、脊髄炎等が挙げられ、これら疾患の治療薬としてセリンヒドロラーゼ阻害剤の開発が期待される。
　優れたセリンヒドロラーゼ阻害剤としては、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体の報告がある（特許文献１）。
国際公開第２００８／０３６３７９号
　特許文献１に記載のベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体は、セリンヒドロラーゼ阻害活性には優れているものの、長期保存時に安定性が低いなど、製造原体として医薬品を製造する上からはさらに物性的に優れた化合物が望まれた。そして、本発明者らは、優れた原薬安定性、溶解性および結晶性を有する化合物として、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体のマレイン酸塩を見出した（国際出願番号PCT/JP2010/005786）。
　該マレイン酸塩は、フリー体（化合物（２））を経由して製造することができる。しかし、これまで得られたフリー体は、アモルファス状固体であり、カラム精製とカラム精製後のフリー体溶液の濃縮が必須であるため、工業的製造方法として好ましいものではなかった。さらに、フリー体溶液の濃縮物は、ガラス状の固形物であるため、製造上様々な課題（製造コスト、再精製、保管、運搬、および秤量など）を有していた。
　そこで発明者は、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体のマレイン酸塩の工業的製造方法を確立する目的で鋭意努力した結果、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体のフリー体がアセトン－水中で結晶化し、湿潤結晶として得られること、並びにフリー体の湿潤結晶から簡便な操作でベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体のマレイン酸塩が結晶化することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
１）　式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される化合物を塩基存在下、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表される化合物と反応させることにより、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表される化合物を取得し、
　得られた上記式（２）で表される化合物とアセトンおよび水とを混和することにより、上記式（２）で表される化合物の結晶を析出させ、
　得られた上記式（２）で表される化合物の結晶を直接、若しくは乾燥後溶媒に溶解させることにより調製された上記式（２）で表される化合物の溶液にマレイン酸を添加することにより、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で表されるマレイン酸塩の結晶を取得することを含む、上記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
２）　１）の方法において、上記式（２）で表される化合物の溶液が、上記式（２）で表される化合物の結晶を乾燥後、溶媒に溶解させることにより調製され、
　上記式（２）で表される化合物の結晶は、減圧乾燥、または水と二層に分離する溶媒に溶解後、遊離する水を除去し、濃縮することにより乾燥される、上記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
３）　粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ±０．５°）として、１５．４°に特徴的なピークを有する、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される化合物の結晶。
４）　式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される化合物とアセトンおよび水とを混和して析出させることにより得ることができる結晶。
５）　３）または４）記載の結晶を直接、若しくは乾燥後溶媒に溶解することにより式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表される化合物の溶液を調製し、
　得られた上記式（２）で表される化合物の溶液にマレイン酸を添加することにより、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表されるマレイン酸塩の結晶を取得することを含む、上記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
６）　５）の方法において、上記式（２）で表される化合物の溶液が、上記式（２）で表される化合物の結晶を乾燥後、溶媒に溶解させることにより調製され、
　上記式（２）で表される化合物の結晶は、減圧乾燥、または水と二層に分離する溶媒に溶解後、遊離する水を除去し、濃縮することにより乾燥される、上記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
　本発明により、優れた安定性、溶解性および結晶性を有する原薬である式（１）で表される化合物を、高純度、かつ、効率的（カラム精製を行うことなく）に提供することが可能となった。
化合物（２）の結晶（試験例１）の、粉末Ｘ線回折図形である。縦軸は、強度[ｃｐｓ]を示し、横軸は回折角（２θ）[°]を示す。 化合物（２）のアモルファスである乾燥品（試験例２）の、粉末Ｘ線回折図形である。なお、縦軸は、強度[ｃｐｓ]を示し、横軸は回折角（２θ）[°]を示す。 化合物（２）の結晶（試験例３）の、粉末Ｘ線回折図形である。縦軸は、強度[ｃｐｓ]を示し、横軸は回折角（２θ）[°]を示す。 化合物（２）のアモルファスである乾燥品（試験例３）の、粉末Ｘ線回折図形である。縦軸は、強度[ｃｐｓ]を示し、横軸は回折角（２θ）[°]を示す。
　本発明は、式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）と略すこともある）の結晶を経由することを特徴とする、式（１）で表されるマレイン酸塩（以下、化合物（１）と略すこともある）の結晶の製造方法である。
　本発明の製造方法の目的物である化合物（１）は、　２－［２－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－５－エチル－７－メトキシ－４Ｈ－ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン－４－オン・マレイン酸塩であり、優れた溶解性、安定性、および特定の条件下において優れた結晶性を有する。さらに、化合物（１）は、付着水を有せず、吸湿・放湿により重量が増減しないため取り扱い性にも優れる。
　一方、化合物（１）の製造中間体である化合物（２）は、これまでガラス状固形物として得られていたため、カラム精製が必須であった。しかし、本発明者により、化合物（２）が特定の条件下において結晶化することが見出された。本発明者により見出された化合物（２）の結晶は、銅放射線を用いて測定したとき、例えば図１のように、回折角（２θ±０．５°）として８．０２°、１２．０°、１５．４°、２４．２°、および２４．７°にピークを有する粉末Ｘ線回折図形を示す。特に、当該結晶は、回折角（２θ±０．５°）として１５．４°に、他の結晶と識別可能である特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。化合物（２）の結晶は、アモルファスに比べて、結晶状態、結晶の性状および安定性において優れた物性を有する。
　化合物（２）は、例えば、式（３）で表される化合物（以下、化合物（３）と略すこともある）を塩基存在下で、式（４）で表される化合物（（以下、化合物（４）と略すこともある））と反応させることにより得ることができる。本反応において使用する塩基としては、特に限定はないが、トリエチルアミンなど低級アルキルアミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば、特に限定はないが、ジメチルホルムアミドなど親水性溶媒が挙げられる。また、溶媒の使用量は、特に限定はないが、反応が円滑に進むため、式（３）で表される化合物に対し溶媒を５～１５倍量用いることが好ましく、７倍量がさらに好ましい。本反応は、特に限定はないが、反応が円滑に進むため、１０～４０℃において反応させることが好ましく、３０℃がさらに好ましい。なお、例えば本明細書において化合物に対して溶媒を１０倍量用いるとは、化合物１ｇに対して溶媒を１０ｍＬ用いることを意味する。
　上記方法により製造した化合物（２）と、アセトンおよび水とを混和させることにより、化合物（２）の結晶を析出させることができる。
　当該混和は、例えば化合物（３）と化合物（４）との反応により生成された化合物（２）が含まれている反応液とアセトンおよび水を混和させるか、又はWO2008/036379に記載の化合物（２）のカラム精製品のアセトン溶液と水を混和させることで行うことができる。この時、アセトンは例えば式（３）で表される化合物に対し５～１５倍量を用いることができるが、９倍量が好ましい。結晶化させる水は例えば式（３）で表される化合物に対し１５～３５倍量を用いることができるが、２５倍量が好ましい。
　アセトンおよび水は、例えば０～３０℃で反応液と混和することができるが、１０℃が好ましい。
　得られた化合物（２）の結晶は、次反応である化合物（１）を生成するための反応に用いることができる。ここで、得られた化合物（２）の結晶は、例えばろ取により上述のアセトンおよび水が混和された反応液から分離された後、そのまま（直接）あるいは乾燥後、次反応に使用することもできる。また、化合物（２）の結晶を湿潤状態において保存し、保存後に、化合物（２）の結晶を直接または乾燥して次反応に用いることもできる。
　本明細書において、直接とは、化合物（２）の結晶に対して乾燥処理を行わないことをいう。
　なお、化合物（２）の湿潤結晶を安定に保存させるためには、当該湿潤結晶中、水を３０～７０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは４０～６０ｗ／ｗ％含有することが好ましい。
　また、得られた結晶は、さらにアセトンと水で再結晶することにより、より化学純度の高い結晶を得ることも可能である。この時、再結晶に用いるアセトンは、乾燥させた化合物（２）に対し、例えば１０～２０倍量を用いることができるが、１５倍量が好ましい。結晶化させる水は乾燥させた化合物（２）に対し２０～４０倍量を用いることができるが、３０倍量が好ましい。
　化合物（１）は、化合物（２）、マレイン酸、および化合物（２）が溶解する溶媒を用いて製造することができる。具体的には、化合物（２）の溶液にマレイン酸を添加することにより、化合物（１）を製造することができる。この際、化合物（2）の溶液は、上述の化合物（２）とアセトンおよび水との混和により得られた化合物（２）の結晶を、直接または乾燥後に溶媒に溶解させることにより調製することができる。このうち、化合物（２）の結晶を乾燥後に上記溶媒に溶解することが好ましい。ここで、乾燥とは、減圧乾燥のみならず、水と二層に分離する溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムなど）に上述の化合物（２）とアセトンおよび水との混和により得られた化合物（２）の結晶を溶解後、遊離する水を除去し、濃縮するものも含む。また、遊離した水を除去した後の濃縮は、例えば、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて乾燥させてから濃縮するか、あるいは乾燥剤を用いずにそのまま当該溶液を濃縮することにより行うようにしてもよい。
　当該製造において用いられる溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、などの非プロトン性有機溶媒が望ましい。特に、アセトンがより望ましい。化合物（１）が晶析した結晶性固体の懸濁液には、さらに希釈溶媒を加えてもよい。希釈溶媒としては、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはジイソプロピルエーテルが望ましい。特に、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、またはジイソプロピルエーテルがより望ましい。
　得られた化合物（１）は、さらに適当な溶媒を用いて再結晶することができる。再結晶に用いる溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水を単独又は混合して用いることができるが、アセトン－水混合溶媒が望ましい。結晶を析出するために加える希釈溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、またはｔ－ブチルメチルエーテルが挙げられる。
　以下、実施例および試験例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例および試験例によって限定されるものではない。
実施例１　化合物(2)の湿潤結晶の合成方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　化合物(3)(10.0 g)にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(65 mL)及びトリエチルアミン(11.1 mL)を加え、懸濁液とした。当該懸濁液に、冷却撹拌下、化合物(4)(5.14 g)を滴下した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(5 mL)で洗い込み、内温8～17℃で2時間撹拌した後、室温で一夜放置し、均一な反応液(87.7 g)を得た。
　反応液の半量(43.8 g)を冷却撹拌し、アセトン(35 mL)を加え内温9℃に冷却した。常水(175 mL)を内温9～22℃で反応液とアセトンの混液にゆっくり滴下して結晶を析出させ、その後、内温7～13℃で1時間20分撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(10 mL)と常水(40 mL)の混液で析出結晶を洗浄して、白色粉末及び塊として化合物(2)の湿潤結晶(9.55 g)を得た。
実施例２　化合物(2)の湿潤結晶を経由した化合物(1)の合成方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　化合物(3)(10.0 g)とトリエチルアミン(4.72 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(65.0 mL)に撹拌下懸濁させ、化合物(3)の懸濁液とした。当該懸濁液に、内温28～30℃で化合物(4)(4.56 g)を滴下した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(5.00 mL)で容器を洗い込み、化合物(3)と化合物(4)の反応液を内温30℃で2時間撹拌した。当該反応液を冷却し、内温9℃でアセトン(90.0 mL)を加え、次いで常水(250 mL)を当該反応液とアセトンの混液にゆっくり滴下して化合物(2)を晶析させ、内温8～13℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(10.0 mL)と常水(100 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、白色塊として化合物(2)の湿潤結晶(26.6 g)を得た。
　得られた化合物(2)の湿潤結晶(26.6 g)を酢酸エチル(200 mL)に溶解後、有機層を分取して減圧濃縮し、さらに得られた濃縮物に酢酸エチル(200 mL)を加え溶解した後、減圧濃縮して黄色油状物として化合物(2)の濃縮物(13.7 g)を得た。
　得られた化合物(2)の濃縮物(13.7 g)をアセトン(230 mL)に溶解し、化合物(2)の溶液とした。加熱撹拌下、当該溶液に内温36～37℃でマレイン酸(3.87 g)のアセトン(50.0 mL)溶液を滴下して化合物(1)を晶析させ、アセトン(20.0 mL)で容器を洗い込み、その後、ジイソプロピルエーテル(300 mL)を滴下した。次いで、化合物(1)の懸濁液を内温45～46℃で10分間加熱撹拌した後、冷却し、内温7～15℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(40.0 mL)とアセトン(40.0 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、得られた化合物(1)の粗結晶湿潤品(14.2 g)を50℃で送風乾燥して、白色粉末及び塊として化合物(1)の粗結晶(13.4 g)を得た。
　得られた化合物(1)の粗結晶(10.0 g)にアセトン(200 mL)と精製水(10.0 mL)を加え加熱撹拌下、溶解した。得られた化合物(1)溶液をろ過し、アセトン(30.0 mL)と精製水(1.50 mL)の混液で容器を洗い込み、ろ液を加熱撹拌した。当該ろ液に内温43～45℃でジイソプロピルエーテル(250 mL)を滴下して晶析させ、その後、内温43～46℃で10分間撹拌した後、冷却し、内温6～15℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(40.0 mL)とアセトン(40.0 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、得られた化合物(1)の湿潤結晶(9.28 g)を50℃で送風乾燥して、白色粉末及び塊として化合物(1)(8.80 g)を収率69.5%で得た。
融点(熱板法)：157～163℃．
元素分析計算値 C22H26N4O3・C4H4O4 (MW：510.54)：C，61.17%；H，5.92%；N，10.97%．元素分析実測値：C，61.09%；H，5.91%；N，10.95%．
ESI(posi)-MS m/z：395[(C22H26N4O3 + H)+]．
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.22(3H,t,J = 7.6 Hz),2.02-2.12(1H,m),2.29-2.36(1H,m),2.78(6H,s),3.07-3.20(2H,m),3.44-3.53(2H,m),3.68(1H,dd,J = 11.5 Hz,7.3 Hz),3.76(1H,dd,J = 11.5 Hz,6.8 Hz),3.83-3.96(1H,m),3.92(3H,s),6.03(2H,s),6.91(1H,dd,J = 7.8 Hz,4.9 Hz),7.02(1H,d,J = 2.4 Hz),7.04(1H,d,J = 2.4 Hz),8.05(1H,dd,J = 7.6 Hz,2.0 Hz),8.34(1H,dd,J = 4.6 Hz,1.7 Hz).
実施例３　化合物(2)の再結晶精製品を用いた化合物(1)の合成方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物(3)(10.0 g)とトリエチルアミン(4.72 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(65.0 mL)に撹拌下懸濁させ、化合物(3)の懸濁液とした。当該懸濁液に内温28～31℃で化合物(4)(4.56 g)を滴下した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(5.00 mL)で容器を洗い込み、化合物(3)と化合物(4)の反応液を内温30℃で2時間撹拌した。当該反応液を冷却し、内温7～8℃でアセトン(90.0 mL)を加え、次いで常水(250 mL)をゆっくり滴下して化合物(2)を晶析させ、内温7～10℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(10.0 mL)と常水(100 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、白色塊として化合物(2)の粗結晶湿潤品(25.8 g)を得た。
　得られた化合物(2)の粗結晶湿潤品(25.8 g)にアセトン(200 mL)を加え撹拌下溶解し、冷却した。得られた化合物(2)のアセトン溶液に内温8～13℃で常水(400 mL)をゆっくり滴下して化合物(2)を晶析させ、その後、内温8～9℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(10.0 mL)と常水(100 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、白色塊として化合物(2)の再結晶湿潤品(26.1 g)を得た。
　得られた化合物(2)の再結晶湿潤品(26.1 g)を酢酸エチル(200 mL)に溶解後、有機層を分取して減圧濃縮し、さらに得られた濃縮物に酢酸エチル(200 mL)を加え溶解した後、減圧濃縮し黄色油状物として化合物(2)の濃縮物(12.5 g)を得た。
　得られた化合物(2)の濃縮物(12.5 g)をアセトン(230 mL)に溶解し、化合物(2)の溶液とした。当該溶液に、加熱撹拌下、内温36℃でマレイン酸(3.87g)のアセトン(50.0 mL)溶液を滴下して化合物(1)を晶析させた。アセトン(20.0 mL)で容器を洗い込み、その後，ジイソプロピルエーテル(300 mL)を滴下した。次いで、化合物(1)の懸濁液を、内温45～47℃で10分間加熱撹拌した後、冷却し、内温8～15℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(40.0 mL)とアセトン(40.0 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、得られた化合物(1)の粗結晶湿潤品(15.2 g)を50℃で送風乾燥して、白色粉末及び塊として化合物(1)の粗結晶(12.7 g)を得た。
　得られた化合物(1)の粗結晶(10.0 g)にアセトン(200 mL)と精製水(10.0 mL)を加え加熱撹拌下、溶解した。得られた化合物(1)溶液をろ過し、アセトン(30.0 mL)と精製水(1.50 mL)の混液で容器を洗い込み、ろ液を加熱撹拌した。当該ろ液に内温43～45℃でジイソプロピルエーテル(250 mL)を滴下して化合物(1)を晶析させ、その後、内温44～45℃で10分間撹拌した後、冷却し、内温6～15℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(40.0 mL)とアセトン(40.0 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、得られた化合物(1)の湿潤結晶(9.31 g)を50℃で送風乾燥して、白色粉末及び塊として化合物(1)(8.83 g)を収率65.9%で得た。
融点(熱板法)：164～165℃．
元素分析計算値 C22H26N4O3・C4H4O4 (MW：510.54)：C，61.17%；H，5.92%；N，10.97%．元素分析実測値：C，61.07%；H，5.87%；N，10.96%．
ESI(posi)-MS m/z：395[(C22H26N4O3 + H)+]．
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.22(3H,t,J = 7.3 Hz),2.02-2.12(1H,m),2.29-2.36(1H,m),2.78(6H,s),3.09-3.18(2H,m),3.45-3.52(2H,m),3.68(1H,dd,J = 11.7 Hz,7.3 Hz),3.76(1H,dd,J = 11.7 Hz,7.1 Hz),3.83-3.95(1H,m),3.92(3H,s),6.03(2H,s),6.91(1H,dd,J = 7.6 Hz,4.6 Hz),7.02(1H,d,J = 2.7 Hz),7.04(1H,d,J = 2.7 Hz),8.05(1H,dd,J = 7.8 Hz,2.0 Hz),8.34(1H,dd,J = 4.6 Hz,2.0 Hz).
実施例４　化合物(1)からの化合物(2)の湿潤結晶の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　出願番号PCT/JP2010/005786に記載の化合物(1)の結晶(20.0 g、高融点結晶と低融点結晶の混合物)に酢酸エチル(300 mL)及び炭酸水素ナトリウム(20.0 g)と常水(300 mL)の溶液を順次加え、内温16～17℃で撹拌下、化合物(1)を溶解した。この化合物(1)の溶液を内温13～18℃で20分間撹拌して、化合物(2)とした後、化合物(2)を含む有機層を分取し、得られた有機層を炭酸水素ナトリウム(6.00 g)と常水(100 mL)の溶液で洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウム(30.0 g)を加え撹拌後、一夜放置して化合物(2)の溶液を乾燥した。不溶物をろ過して除き、酢酸エチル(20.0 mL)で不溶物を洗浄後、洗浄液をろ液に合一した。ろ液を減圧濃縮し黄色油状物として化合物(2)(17.7 g)を得た。
　得られた化合物(2)(17.7 g)にアセトン(177 mL)を加え溶解した。化合物(2)の溶液に、撹拌下、常水(472 mL)を内温17～33℃でゆっくり滴下して化合物（２）を晶析させ、その後、内温8～15℃で30分間冷却撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(11.8 mL)と常水(59.0 mL)の混液で析出結晶を洗浄して、帯黄白色塊として化合物(2)の湿潤結晶(32.7 g)を得た。
参考例１　化合物(2)の湿潤結晶の乾燥方法
　実施例４により得られた化合物(2)の湿潤結晶を室温下で減圧乾燥し、淡黄色粉末として化合物(2)の乾燥品(14.6 g)を収率93.4%で得た。
融点(熱板法)：48℃よりガラス転移
水分(カールフィッシャー)：1.32%
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H,t,J = 7.6 Hz),1.80-1.88(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.25(6H,s),2.72-2.80(1H,m),3.15-3.28(2H,m),3.43-3.56(3H,m),3.66(1H,dt,J = 6.6 Hz,10.7 Hz),3.92(3H,s),6.72(1H,dd,J = 7.8 Hz,4.9 Hz),6.88(1H,d,J = 2.7 Hz),6.95(1H,d,J = 2.7 Hz),8.00(1H,dd,J = 7.8 Hz,2.0 Hz),8.30(1H,dd,J = 4.9 Hz,2.0 Hz).
ESI-MS(posi) m/z：395(M+1)+
元素分析　Calcd for C22H26N4O3：C,66.99；H,6.64；N,14.20. Found：C,65.89；H,6.66；N,13.96.
試験例１　化合物(2)の湿潤結晶のX線回折
　化合物(2)の湿潤結晶(実施例１)の粉末X線回折の結果を図１に示した。粉末X線回折の結果より、湿潤結晶は結晶性の粉末及び塊であることが確認された。なお、粉末X線回折の測定条件を以下に示す。
粉末X線回折：
　検体をガラス製の平板試料ホルダーの充填部に充填し、理学電機ＲＩＮＴ２２００型粉末X線回折装置を用いて検体の粉末X線回折を測定した。
測定条件
管電流：36 mA
管電圧：40 kV
走査速度：毎分2°
波長：1.5405Å(Kα1)，1.5443Å(Kα2)，1.3922Å(Kβ1)
発散スリット：1°
受光スリット：0.15 mm
散乱スリット：1°
対陰極：銅
走査範囲：5～40°
試験例２　化合物(2)湿潤結晶の乾燥後の粉末X線回折
　化合物(2)の湿潤結晶(実施例１)を試験例１で用いた平板試料ホルダーに充填し、シリカゲル(青)デシケーター中で乾燥させて化合物(2)の乾燥品とし、その後、粉末X線回折を試験例１の方法で測定したところ、図２に示すようなアモルファスの回折パターンが観測された。
試験例３　化合物(2)の安定性試験(粉末X線回折)
　化合物(2)湿潤結晶(実施例１)および乾燥品（参考例１）をそれぞれ、褐色ビンに入れて密栓し、25℃でそれぞれ２週間及び４週間保管した。保管後の各検体の粉末X線回折を試験例１の方法で測定した結果を、図３、４に示した。化合物(2)の乾燥品は完全なアモルファスとなっていたが、化合物(2)の湿潤結晶は結晶状態に変化はみられなかった。
試験例４　化合物(2)の安定性試験(性状)
　化合物(2)の湿潤結晶(実施例１)および乾燥品(参考例１)をそれぞれ、褐色ビンに入れて密栓し、25～40℃でそれぞれ２週間および４週間保管した。保管後、各検体の性状を確認した。乾燥品は、３０℃保管後３日目にガラス状の塊に変化していた。
化合物(2)の乾燥品（参考例１）の性状
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
化合物(2)の湿潤結晶（実施例１）の性状
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　化合物（２）の乾燥品は、３０℃条件下において保存した場合、ガラス状固形物となり、取り扱いにくい。一方、湿潤結晶については、３０℃条件下で保存しても白色粉末の状態を維持できるので、その後の運搬、秤量、反応仕込みが容易である。
試験例５
　実施例２および実施例３により製造した化合物（２）および化合物（１）の化学純度を以下のHPLC条件により測定した。
HPLC測定方法：
HPLCカラム：InertsilODS-3V(4.6 mmID × 150 mm, 粒子径 5 μm)
測定波長：240 nm
カラム温度：35℃
流量：1.0 mL/分
移動相A：1-オクタンスルホン酸ナトリウム(1.08g)を薄めたリン酸(1 → 1000)に溶かし1000mLとした液
ここで、薄めたリン酸(1 → 1000)とは、リン酸１ｍＬを水に溶解し１０００ｍＬとした意味である。
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液条件
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　いずれの実施例においても、得られた化合物（２）および化合物（１）は99％以上の化学純度を有することが確認された。
　本発明により、保存安定性、溶解性、結晶性、並びに、取り扱い容易性に優れたマレイン酸塩を高純度、かつ、効率的（カラム精製を行うことなく）に提供することが可能となった。
 
 

Claims (6)

  1. 式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される化合物を塩基存在下、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表される化合物と反応させることにより、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表される化合物を取得し、
    　得られた前記式（２）で表される化合物とアセトンおよび水とを混和することにより前記式（２）で表される化合物の結晶を析出し、
    　得られた前記式（２）で表される化合物の結晶を直接若しくは乾燥後溶媒に溶解させることにより調製された前記式（２）で表される化合物の溶液にマレイン酸を添加することにより、式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表されるマレイン酸塩の結晶を取得することを含む、前記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
  2. 　前記式（２）で表される化合物の溶液が、前記式（２）で表される化合物の結晶を乾燥後、溶媒に溶解させることにより調製され、
    　前記式（２）で表される化合物の結晶は、減圧乾燥、または水と二層に分離する溶媒に溶解後、遊離する水を除去し、濃縮することにより乾燥される、請求項１に記載の前記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
  3. 　粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ±０．５°）として、１５．４°に特徴的なピークを有する、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表される化合物の結晶。
  4. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     で表される化合物とアセトン及び水とを混和して析出させることにより得ることができる結晶。
  5. 　請求項２または３に記載の結晶を直接若しくは乾燥後溶媒に溶解することにより式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     で表される化合物の溶液を調製し、
    　得られた前記式（２）で表される化合物の溶液にマレイン酸を添加することにより、式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     で表されるマレイン酸塩の結晶を取得することを含む、前記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
  6. 　前記式（２）で表される化合物の溶液が、前記式（２）で表される化合物の結晶を乾燥後、溶媒に溶解させることにより調製され、
    　前記式（２）で表される化合物の結晶は、減圧乾燥、または水と二層に分離する溶媒に溶解後、遊離する水を除去し、濃縮することにより乾燥される、請求項５に記載の前記式（１）で表されるマレイン酸塩の結晶の製造方法。
     
     
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