WO2012072934A1 - Dispositif de conditionnement, de conservation et de preparation extemporanee de plusieurs principes actifs. - Google Patents

Dispositif de conditionnement, de conservation et de preparation extemporanee de plusieurs principes actifs. Download PDF

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WO2012072934A1
WO2012072934A1 PCT/FR2011/052795 FR2011052795W WO2012072934A1 WO 2012072934 A1 WO2012072934 A1 WO 2012072934A1 FR 2011052795 W FR2011052795 W FR 2011052795W WO 2012072934 A1 WO2012072934 A1 WO 2012072934A1
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Definitions

  • the present invention relates to devices for packaging, preservation and extemporaneous preparation of several active principles, especially at very low dosages and in particular fragile, labile or unstable active ingredients, with a view more particularly to their local or systemic, intravenous administration, intramuscular, subcutaneous or oral mucosa.
  • WO2009138644 discloses a device for performing a mixture between an active ingredient, preserved in hermetic and sterile conditions in the interior space of a movable head of said device, movable head provided with a means of rupture, for breaking a membrane waterproof sealing an underlying waterproof tank compartment, containing a liquid solvent of the active ingredient by reference, solvent also sterile.
  • the break-in of the membrane by the breaking means of the movable head allows instantaneous extemporaneous dissolution of the active ingredient deposited in said moving head, during the meeting between active ingredient and liquid dissolution.
  • This device makes it possible, without any externalization of the contents and in an always tight and sterile atmosphere, to carry out the bringing into contact between the active principle and the solvent, in order to obtain the instantaneous dissolution of the active principle. More particularly, this device allows extemporaneous dissolution under sterile conditions, very low dosages of active principle, typically from less than 1 mg to a few tens of milligrams only, minute dosages that the human hand can not handle without generating loss or alteration or contamination of their dry or liquid elements.
  • the document WO2009016309 similarly describes a means for dissolving the active principle that can be administered by the oral mucosa route, in the form of a high-alcohol ethanol aqueous solution, contained in a sealed reservoir, sealed by a perforable membrane. This dissolution is obtained after extemporaneous mixing internal to said device, between active ingredient and solvent.
  • the device also allows therapeutic administration of the small volume solution (typically less than 5 ml), by its precise deposition in contact with an oral mucosal area, by means of a cannula forming the upper part of said device.
  • the active ingredient is simply deposited during packaging in enclosures constituting each of the two devices, in this case in the documents WO2009138644 and WO2009016309, the walls of the movable head and also the floor constituted by the membrane perforable, which can support said active ingredient, while sealingly sealing the solvent reservoir.
  • the walls of the movable head and also the floor constituted by the membrane perforable which can support said active ingredient, while sealingly sealing the solvent reservoir.
  • Documents FR2564433, EP1023229, US2002030056 and US6644471 describe other devices of the prior art.
  • the object of the present invention is to overcome the above-mentioned drawbacks of existing devices, and in particular those of documents WO2009138644 and WO2009016309, by facilitating their industrialization and their processes for packaging substances, while providing them with additional skills, in particular easier operation. complex component preparations and / or multiple solvents.
  • the present invention aims in particular to improve by simplifying the terms and costs of industrial manufacturing of these devices, to better ensure protection, conservation and intrinsic quality in the long term - for at least three years of delay expiry - of several active ingredients introduced in these same devices, active ingredients often extremely fragile and very expensive (sometimes several thousand euros per dose).
  • the present invention also aims to provide a simple technical solution that will, without complicating or increasing the manufacturing of devices considered, to prevent any risk of contamination and / or chemical degradation of active ingredients over time, for example in the context a possible content / container interaction, and thus prevent the requirements of studies and controls stemming from the Regulations.
  • the present invention proposes in particular to entrust the separating membrane, located between the dry compartment and the fluid compartment, with dual competence: while remaining a perforable intercompartmental waterproofing membrane, it now has a capacity of a container of multiple active ingredients, both assembled within it but also perfectly separated from each other.
  • the present invention therefore relates to a device for packaging, preservation and extemporaneous preparation of several active ingredients, comprising a reservoir, comprising at least one compartment intended to contain at least one volume of liquid, said reservoir having a neck defining an opening of the reservoir, a head movable relative to said reservoir between a first storage position in which said head is in a distal position by relative to the body and a second preparation position in which said head is in a position proximal to the body, means for sealing the neck of said tank, and means for breaking said sealing means, said sealing means being formed by a sealed blister containing at least two active ingredients, said blister having at least two compartments separated by longitudinal and / or transverse partitions and / or superimposed, each compartment containing an active ingredient, said blister being fixed on the neck of said reservoir for the sealingly closing, such that after opening said blister by said breaking means, said active ingredients come into contact with the liquid and dissolve therein.
  • At least one active ingredient is in solid form.
  • At least one active ingredient is in the form of powder, lyoc, lyophilisate, tablet or gel.
  • At least one active ingredient is in liquid form.
  • said blister comprises an outer wall facing outwardly of the reservoir and an inner wall facing towards the inside of the reservoir.
  • said blister comprises a radially outer peripheral flange fixed on a radial edge of said tank.
  • said fixing is carried out by hot sealing or high frequency polymerization or mechanical stress-tight crimping processes with flexible joints under a ring formed or retracted or crimped.
  • said blister is previously manufactured, filled with said active ingredients and sealed, before being sealingly attached to said reservoir.
  • a seal is interposed between the head and the reservoir to ensure sealing after opening the blister by the breaking means.
  • said liquid contained in the reservoir is a solvent or a hydro-alcoholic solution.
  • the volume of said liquid contained in the reservoir is less than 5 ml.
  • said reservoir comprises a filling opening opposite to said neck of the reservoir, said filling opening being, after filling said reservoir with said liquid, sealingly sealed by a stopper, advantageously secured to a gripping pallet.
  • said head comprises a filter and a sampling membrane, an internal component, preferably in the form of a hollow cylinder, being inserted into said head to define said sampling chamber in the volume delimited in said internal component between said filter and said sampling membrane.
  • the dimensions of said internal component are adjustable to define sampling chambers of varying shapes and volumes.
  • said movable head comprises a cannula whose dispensing orifice is closed by an end plug containing solid or liquid active principles, held in said end cap by a separation membrane, said active ingredients being released into said cannula by breaking said separation membrane, advantageously by a complete screwing of said end cap to said dispensing orifice of said cannula.
  • said movable head comprises a cannula whose dispensing orifice is closed by an end plug containing at least one solid or liquid active principle, held in said end cap by a separation membrane, said cannula also containing at least one solid or liquid active principle, said active ingredients being mixed in said cannula by breaking said separation membrane, advantageously by a complete screwing of said end cap onto said dispensing orifice of said cannula.
  • FIG. 1 is a perspective view of the device according to a first advantageous embodiment of the invention
  • FIG. 2 is a diagrammatic sectional view of the device of FIG. 1, before use,
  • FIGS. 3 and 4 show schematic views of two variants of the invention
  • FIGS. 5 to 7 show diagrammatic views from above of three other variants of the invention.
  • FIG. 8 is a schematic sectional view of a second advantageous embodiment of the invention.
  • a device 10 comprising a reservoir 12 which can be in any material avoiding evaporation through the wall and able to prevent the action of light or air on the contents.
  • the material constituting the reservoir 12 does not release unwanted constituent substances in contact with the solvent it contains, in particular an aqueous solvent.
  • This reservoir comprises a neck defining a dispensing opening through which the contents of said reservoir can be dispensed.
  • Such a reservoir is advantageously thick monobloc plastic or glass, preferably opacified, pharmaceutical grade, with high mechanical strength, any section, for example square, oval, rectangular, triangular or round.
  • This device 10 comprises a head 14, secured in a mobile manner at least in translation relative to the reservoir 12.
  • This head 14 is movable between a first storage position in which said head 14 is distal to the reservoir 12 and a second preparation position in which said head 14 is proximal to the reservoir 12.
  • the reservoir 12 comprises at least one compartment intended to contain a very small volume of at least one pharmaceutical solvent 22, such as saline for an application in injectable form, or an aqueous-alcoholic solution to allow the administration of the active ingredients dissolving in contact with the oral mucosa.
  • a pharmaceutical solvent 22 such as saline for an application in injectable form, or an aqueous-alcoholic solution to allow the administration of the active ingredients dissolving in contact with the oral mucosa.
  • the volume of solvent in a compartment is a volume of less than 5 ml, very preferably less than 1 ml.
  • the neck of the reservoir 12 is closed in a sealed manner.
  • this sealing of the reservoir neck is carried out by a blister-shaped membrane having an internal volume for receiving substances, hereinafter called blister 100, comprising at least two compartments intended for each contain a dose of at least one active ingredient in solid form, for example in the form of lyophilisate, powder, tablet or specific polymeric gel, or in liquid form.
  • the active ingredient is in powder form or freeze-dried.
  • the dose of active principle in such a blister is preferably a dose less than 50 mg, preferably less than 10 mg, or even less than 5 mg.
  • the device according to the invention is suitable for variable dosages according to the type of active principles considered, their specific routes of administration and the number of components and different compartments of the device. It is particularly suitable for administering very low dosages of active ingredients, but can be used for larger dosages.
  • Active ingredient means a substance or combination of substances capable of producing a demonstrated pharmacological activity on sets of tissues or receptors, extra or intracellular, in order to reduce, prevent or correct an acute or chronic or epidemic disease or a particular degeneration.
  • the blister 100 comprises a radially outer peripheral flange 1 10 adapted to be sealingly attached to the edge of the neck of the reservoir 12. If the filling of the reservoir 12 is through said neck, the blister 100 will be fixed after filling. Alternatively, if the filling of the reservoir 12 is done by another filling passage, for example by a filling opening provided in the reservoir, placed in any section of said reservoir, for example its basal portion, the filling can be advantageously after prior fixing of the blister 100 on the neck of the tank.
  • the fixing of said blister 100 for sealing the neck of the reservoir 12 may, for example, be carried out by heat sealing or high frequency polymerization methods, or any other methods customary in these applications, or by the use of other compatible and adapted methods, such as mechanical stress sealing (ring formed or retractile or crimped).
  • Figures 3 and 4 illustrate two variants of fixing the blister 100 on the reservoir 12, with the cavity of the blister facing respectively inwardly (Figure 3) or outwardly ( Figure 4) of the reservoir 12, after fixing.
  • Figure 2 shows the variant of Figure 3, but it is understood that this is an example of non-limiting embodiment.
  • This blister 100 has an outer wall 101 and an inner wall 102. The outer wall 101 is thus turned towards the outside of the reservoir 12 and the inner wall 102 is turned towards the inside of the reservoir 12. These two outer and inner walls 101 , 102 are preferably parallel to one another, and substantially perpendicular to the longitudinal central axis of the reservoir 12.
  • FIG. 3 shows a blister with two compartments 105a and 105b separated by a longitudinal partition 120, that is to say a partition which extends in the width direction parallel to the upper and lower walls 101 and 102 of the blister 100
  • Figure 4 has three compartments 105a, 105b and 105c separated by two longitudinal partitions 120 and 130.
  • Figure 6 describes four compartments 105a, 105b, 105c and 105d separated by three transverse partitions 120 ', 130' and 140 ', that is to say walls extending in the direction of the height perpendicular to the upper and lower walls 101 and 102 of the blister 100.
  • Figure 7 depicts a complex structure with a star-shaped partition 120 ", seen from above, which defines five compartments, four compartments 105a, 105b, 105c and 105d outside the partition 120 ", and a compartment 105e inside this partition 120.
  • a star-shaped partition 120 " seen from above, which defines five compartments, four compartments 105a, 105b, 105c and 105d outside the partition 120 ", and a compartment 105e inside this partition 120.
  • any number of compartments, and partitions of any shape desirable are possible, and the examples shown are not therefore limiting.
  • the deposits of active principle (s) can thus be made within said blister, in all known forms (powder, lyoc, granule, grain, semi-solid gel, etc.). Very low dose powders can for example be very precisely deposited without losses in these same blisters, by robotic systems designed for this purpose.
  • said blister could even include in its available internal spaces, a compartment of liquid.
  • the packaging / filling of the blister can take place in two successive stages, for example first that of the dry compartment (powder, lyoc.) Sealed in a first operation, then the liquid compartment, filled and sealed during a second stage.
  • the head 14 comprises in its upper part at least one sampling chamber 32 provided with a filter or filter membrane 40, which avoids any particulate contamination of the active ingredient dissolved during sampling, ensuring mechanical filtration of the solution before this sampling.
  • the device may also include several sampling chambers.
  • the sampling chamber 32 is preferably of a suitable size. Its length is advantageously greater than or equal to that of a sampling needle, typically between about 8 and 40 mm, so that at the end of the stroke a needle can never damage the filter 40 and also that the end of the sampling needle introduced, remains more constantly located in the very heart of the liquid to be taken.
  • the filter 40 preferably has a mesh size of between 5 and 500 microns.
  • the device 10 of Figures 1 and 2 also comprises rupture means 18 of the blister 100 so that the active ingredients come into contact with the solvent 22 and dissolve therein.
  • the breaking means 18 are means for cutting the walls 101 and 102 of the blister 100, for example perforating means.
  • the reservoir 12 and the head 14 are equipped with displacement means 30, 34 for translational movement of said head 14 from the distal position to the proximal position.
  • the translational displacement means comprise, for example, a set of screws 30 or a bayonet device allowing the rotation to be maintained, preferably entirely traversed over a quarter of a rotation only, and carried by the reservoir 12. more particularly by the neck of this reservoir, and a thread 34 of conjugate profile of the screw thread of the container carried by the head 14 so as to cooperate by screwing.
  • the container is also provided with safety locking means so as to prevent any involuntary displacement, in translation, of the head 14 relative to the reservoir 12.
  • the locking means advantageously comprise a removable ring 36 interposed between the head 14 in position distal and the reservoir 12.
  • This ring 36 may have a C-shaped profile or be a continuous tear-off continuous band, which is mounted elastically on the thread 30 carried by the reservoir 12, prohibiting the translational movement of the head 14 by compared to this reservoir 12.
  • the head 14 is provided with a flexible sampling membrane 38 and waterproof, protective and perforable to allow sampling.
  • This sampling membrane 38 is intended to be perforated for removal of the contents of the device 10 by sterile syringe and needle.
  • this sampling membrane 38 which may be in sterile medical latex gum or in polymer, is fixed on the head and protected by a protective cap 42 held, for example via a fastener 45 by screwing or clipping or crimping, on the head 14.
  • This cap 42 may comprise a central axial opening closed by a removable safety tab 44, protecting the sterility of said sampling membrane 38.
  • the practitioner wishes to administer the drug composition, it suffices to remove the ring 36 by simply pulling and screwing the head 14. There then occurs a displacement in translation of said head which causes the breaking means 18 to open the walls 101 and 102 from blister which ensured the tight closure of the reservoir 12 and the separation between the solvent 22 and the active ingredients, allowing the active ingredients to dissolve in the solvent. For better dissolution, it is best to shake the solution for a few seconds.
  • the removal of the safety tab 44 makes it possible to access the sampling membrane 38 through the axial central opening of the cap 42.
  • the cap 42 can also be removable from the head 14, for example unscrewable. The user only has to punch the sampling membrane 38 with a sterile mini syringe and a needle to collect the contents of the device.
  • the sterile needle carried by a suitable syringe allows the immediate administration of the reconstituted solution, whatever the route of administration, intra-ophthalmic, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-articular, intra-cavitary.
  • the active ingredient is dissolved in the solvent just before its administration, which prevents any premature degradation.
  • a required dose of active ingredient is administered in a precise and controlled manner.
  • a gripping pallet 46 advantageously disposed in the lower part of the reservoir 12, can also be provided.
  • This gripping pallet 46 allows good gripping bidigitale gripper, despite the small size of the container to allow the user to maneuver the head 14 in rotation.
  • This pallet 46 can also form an extension of a sealing plug of a filling opening which would be provided in the base of the tank 12.
  • the pallet 46 also provides an advantage of handling after rotation of the head relative to the reservoir and after removal of the safety tab 44, namely that of allowing easy removal of the content with a device adapted to this manipulation.
  • the head 14 may comprise on its outer peripheral surface facilitated gripping means 50, such as support fins.
  • the active ingredients are dissolved extemporaneously and simultaneously with the encounter with the liquid solution delivered by this rupture; they are thus ideally assembled for their best dissolution in a single time, since put in contact with the liquid expressed during the rupture at the same point of the blister assembly,
  • the invention responds in the most appropriate manner to the recommendations of the Health authorities, anxious to prevent prolonged exchanges and migrations by contact between active principle (s) and the walls of the container; indeed, thanks to the invention, the therapeutic solution being shaped at the only moment of its medical use, it will not be in contact for more than a few seconds with the parietal materials of the container before being extracted, for administration, a delay without really measurable consequences, -
  • the blister guarantees optimal protection of the active ingredients considered, since through the widespread use for decades of these composite structures, for example of the metalloplastic type, is used an extremely common means in the industries pharmaceutical companies and their subcontractors, which has been extensively evaluated as being perfectly adapted to most pharmaceutical active ingredients and to their specific peculiarities, for their better conservation over time, under various formulations,
  • the invention considerably simplifies the industrial manufacturing process, since it makes it possible to perform a double operation by the same means, namely to close off the solvent reservoir and at the same time to collect and protect the active ingredients in the best stability conditions. required over several years, while placing them in the best possible arrangements for their dissolution, ie at the proximal contact of the solvent liquid,
  • the invention also makes it possible, in an extremely advantageous and economical manner with respect to the prior art, to implement production programs that are distinct over time, namely the packaging of the sealed blister pack containing the active ingredients, the filling of the reservoir of solvent, and the closure of the reservoir by the same blister, without any constraint of simultaneity for operations also demanding, always performed in atmosphere and sterile conditions.
  • the invention therefore greatly simplifies the packaging of the active ingredients concerned, especially if it is very low dosages and guarantees their pharmaceutical quality maintained over time.
  • the device of FIGS. 1 and 2 adapted to the extemporaneous preparation of injectable sterile solutions, comprises an internal component 200 which can be placed in contact with the walls of the sampling chamber 32, which will thus be modified in size, and particularly in section, height and volume.
  • This internal component 200 preferably made in the form of a hollow cylinder, can be introduced into said sampling chamber 32 to provide several functions:
  • the internal volume of said cylinder as containing an additional active ingredient, which would be deposited therein in any suitable form; it is understood here that the body of said cylinder 200 may be made of a perfectly inert material and thereby free from any chemical remanence, for example glass or metal, so that the active ingredient that would be deposited therein in contact will not feel any alterations,
  • the invention makes it possible to obtain a liquid column internal to said sampling chamber, such that, being located on a suitable height, said fluid column always remains sufficiently narrow in width or in section so that the end of the aspirating needle which has been introduced through the pierceable sterile membrane 38, remains in the presence of a sufficient quantity of liquid to be sucked, so that during a conventional sampling in a vertical position, the sampling needle goes stay more constantly in contact with the solution it takes without sucking air.
  • this cylinder advantageously combines with the use of the blister described above, but that the cylinder could also be implemented independently of said blister.
  • such a cylinder can be used very advantageously in a device as described in WO 2009/138644.
  • blister 100 has been explained above with reference to FIGS. 1 and 2 for a device of the type of that described in document WO2009138644.
  • this blister could also be used on other types of devices, for example of the type described in WO2009016309, as illustrated schematically in FIG. 8.
  • the device 10 comprises a reservoir 12, typically made of plastic or glass, containing a small volume of a hydroalcoholic solution 23.
  • the reservoir is sealed by a blister structure 100 containing several active ingredients.
  • the structure and function of the blister 100 may be identical or similar to those described above with reference to the first embodiment, and shown in FIGS. 3 to 7.
  • This blister provides an exclusive service by allowing extemporaneous mixing of labile active principles with an aqueous-alcoholic solution to allow instantaneous therapeutic systemic administration, by this oral mucosal route.
  • the neck of the tank 12 may comprise a screw thread 30 on which can for example screw a thread 34 in a movable head 14.
  • a safety band 36 is advantageously provided to prevent any unwanted movement of the head 14 relative to the reservoir 12.
  • This moving head 14 comprises a cannula 141 defining a tube with air intake 142.
  • the dispensing orifice of the cannula 141 may be closed by an end plug 143.
  • This end cap 143 may also contain at least two active ingredients, they are in solid or liquid form, retained in said end cap by a suitable separating membrane. These active principles are likely to be released into the free space of the cannula 141 by breaking said separation membrane, which can be achieved for example by a complete screwing of said end cap 143 on the dispensing orifice of the cannula 141.
  • the plug may comprise at least one active ingredient and said cannula 141 may also contain at least one active ingredient.
  • the active ingredients can also be mixed in the cannula, in particular by complete screwing of said end cap. In the example of FIG.
  • the fluid filling of the reservoir 12 is carried out not by the neck of the reservoir closed by the blister 100, but by a filler opening 121 provided at the base of said reservoir, and therefore opposed to said neck.
  • said tank is closed by a leakproof cap 400, which can be secured to the gripping pallet 46, sealing cap which is advantageously permanently sealed after the same filling.
  • a seal 300 may be disposed within the portion of the head 14 which receives the thread 34, to ensure the sealing of the device after perforation, when the screwing of the head 14 abuts on the upper edge of the reservoir neck 12. The compression of this seal 300 between the two sections of the head 14 and the tank 12 ensures the realization of a complete and sufficient sealing given the short time of use of the product when it was formed.
  • the device in a device of the first embodiment of FIGS. 1 and 2, namely a device of the type described in the document WO2009138644 for injectable solutions, the device will preferably contain an amount of active ingredient and a liquid dissolution volume that is slightly greater than at useful therapeutic dosages, so as not to risk a product defect, whether it is related to a residual internal confinement loss to the device or to a handling error during the sampling.

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Abstract

Dispositif (10) de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée de plusieurs principes actifs, comprenant un réservoir (12), comportant au moins un compartiment destiné à contenir au moins un volume de liquide, ledit réservoir (12) comportant un col définissant une ouverture de distribution du réservoir (12), une tête (14) mobile par rapport audit réservoir entre une première position de conservation dans laquelle ladite tête (14) est en position distale par rapport au réservoir (12) et une seconde position de préparation dans laquelle ladite tête (14) est en position proximale par rapport au réservoir (12), des moyens de fermeture étanche (100) du col dudit réservoir (12), et des moyens de rupture (18) desdits moyens de fermeture étanche (100), lesdits moyens de fermeture étanche (100) étant formés par un blister étanche contenant au moins deux principes actifs, ledit blister (100) comportant au moins deux compartiments (105a, 105b, 105c,...) séparés par des cloisons longitudinales et/ou transversales et/ou superposées (120; 120'; 120"; 130; 130'; 140',...), chaque compartiment contenant un principe actif, ledit blister étant fixé sur le col dudit réservoir (12) pour le fermer de manière étanche, de telle sorte qu'après ouverture dudit blister (100) par lesdits moyens de rupture (18), lesdits principes actifs entrent en contact avec le liquide et se dissolvent dans celui-ci.

Description

Dispositif de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée de plusieurs
principes actifs
La présente invention concerne des dispositifs de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée de plusieurs principes actifs, notamment sous très faibles dosages et en particulier de principes actifs fragiles, labiles ou instables, en vue plus particulièrement de leur administration locale ou systémique, intraveineuse, intramusculaire, sous- cutanée ou par voie per-muqueuse buccale.
Le document WO2009138644 décrit un dispositif permettant de réaliser un mélange entre un principe actif, conservé en conditions hermétiques et stériles dans l'espace intérieur d'une tête mobile dudit dispositif, tête mobile munie d'un moyen de rupture, destiné à rompre une membrane étanche obturant un compartiment réservoir étanche sous-jacent, contenant un liquide solvant du principe actif en référence, solvant lui aussi stérile. L'effraction de la membrane par le moyen de rupture de la tête mobile permet la dissolution extemporanée instantanée du principe actif déposé dans ladite tête mobile, lors de la rencontre entre principe actif et liquide de dissolution. Ce dispositif permet, sans aucune extériorisation des contenus et en atmosphère toujours étanche et stérile, de réaliser la mise en contact entre principe actif et solvant, afin d'obtenir la dissolution instantanée du principe actif. Plus particulièrement, ce dispositif permet la dissolution extemporanée en conditions stériles, de très faibles dosages de principe actif, typiquement de moins de 1 mg à quelques dizaines de milligrammes seulement, dosages infimes que la main de l'homme ne saurait manipuler sans générer déperdition ou altération ou encore contamination de leurs éléments secs ou liquides.
Le document WO2009016309 décrit de manière similaire un moyen de mise en dissolution de principe actif administrable par voie per-muqueuse buccale, sous forme de solution hydro-alcoolique à haut degré d'Éthanol, contenue dans un réservoir étanche, scellé par une membrane perforable. Cette dissolution est obtenue après mélange extemporané interne audit dispositif, entre principe actif et solvant. Le dispositif permet aussi l'administration thérapeutique de la solution de faible volume (typiquement inférieur à 5 ml), par son dépôt précis au contact d'une zone muqueuse buccale, au moyen d'une canule formant la partie supérieure dudit dispositif.
Or, dans ces dispositifs, le principe actif est simplement déposé lors du conditionnement dans des enceintes constitutives de chacun des deux dispositifs, en l'occurrence dans les documents WO2009138644 et WO2009016309, les parois de la tête mobile et aussi le plancher constitué par la membrane perforable, laquelle peut soutenir ledit principe actif, tout en obturant de manière étanche le réservoir de solvant. Cependant, il apparaît qu'un certain nombre de conditions d'optimisation de la protection du principe actif ne se trouvent pas réalisées de manière totalement satisfaisante dans chacun de ces deux dispositifs, puisque ce principe actif demeure placé en contact intime avec les matériaux constitutifs de ces mêmes enceintes et supports, lesquels ne remplissent généralement pas les meilleures conditions et qualités actuellement exigibles des matériaux de conservation pour des principes actifs pharmaceutiques. En fait, même déposé par exemple sous forme de lyoc au contact d'une membrane obturante inerte, il peut se produire une perte de qualité du principe actif, ce par le simple contact entre principe actif et air ambiant et/ou principe actif et paroi polymérique interne du contenant. Ainsi les meilleures conditions de stabilité du principe actif ne sont pas garanties, puisqu'il peut y avoir migration de certains composants, en particulier polymériques, depuis les parois du contenant vers le principe actif pharmaceutique, très souvent labile qui s'y trouve déposé. À cet effet, les Autorités Sanitaires exigent toujours que soient réalisées de longues études de contrôle portant sur les possibles échanges, dégradations et pollutions, par migrations de résidus depuis les parois du contenant vers le principe actif ou par altération du principe actif à leur seul contact. Les documents FR2564433, EP1023229, US2002030056 et US6644471 décrivent d'autres dispositifs de l'art antérieur. La présente invention a pour objet de surmonter les inconvénients susmentionnés des dispositifs existants, et notamment ceux des documents WO2009138644 et WO2009016309, en facilitant leur industrialisation et leurs procédés de conditionnement des substances, tout en leur apportant des compétences supplémentaires, en particulier l'exploitation facilitée de préparations complexes à composants et/ou solvants multiples.
La présente invention a notamment pour but d'améliorer en les simplifiant les modalités et les coûts de la fabrication industrielle de ces dispositifs, afin de mieux garantir la protection, la conservation et la qualité intrinsèque à long terme - pour au moins trois ans de délai de péremption - de plusieurs principes actifs introduits dans ces mêmes dispositifs, principes actifs souvent extrêmement fragiles et très coûteux (parfois plusieurs milliers d'euros par dose).
La présente invention a aussi pour objet de proposer une solution technique simple qui va, sans complexifier ni renchérir les fabrications des dispositifs considérés, permettre de prévenir tout risque de contaminations et/ou dégradations chimiques des principes actifs dans le temps, par exemple dans le cadre d'une possible interaction contenu/contenant, et ainsi prévenir les exigences d'études et contrôles issus de la Réglementation.
La présente invention propose en particulier, de confier à la membrane séparatrice, située entre compartiment sec et compartiment liquidien, une double compétence: tout en demeurant une membrane d'étanchéité intercompartimentale perforable, elle présente désormais une capacité de contenant de principes actifs multiples, à la fois assemblés en son sein mais aussi parfaitement séparés les uns des autres.
La présente invention a donc pour objet un dispositif de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée de plusieurs principes actifs, comprenant un réservoir, comportant au moins un compartiment destiné à contenir au moins un volume de liquide, ledit réservoir comportant un col définissant une ouverture de distribution du réservoir, une tête mobile par rapport audit réservoir entre une première position de conservation dans laquelle ladite tête est en position distale par rapport au corps et une seconde position de préparation dans laquelle ladite tête est en position proximale par rapport au corps, des moyens de fermeture étanche du col dudit réservoir, et des moyens de rupture desdits moyens de fermeture étanche, lesdits moyens de fermeture étanche étant formés par un blister étanche contenant au moins deux principes actifs, ledit blister comportant au moins deux compartiments séparés par des cloisons longitudinales et/ou transversales et/ou superposées, chaque compartiment contenant un principe actif, ledit blister étant fixé sur le col dudit réservoir pour le fermer de manière étanche, de telle sorte qu'après ouverture dudit blister par lesdits moyens de rupture, lesdits principes actifs entrent en contact avec le liquide et se dissolvent dans celui-ci.
Avantageusement, au moins un principe actif est sous forme solide.
Avantageusement, au moins un principe actif est sous forme de poudre, de lyoc, de lyophilisât, de comprimé ou de gel.
En variante, au moins un principe actif est sous forme liquide.
Avantageusement, ledit blister comporte une paroi extérieure tournée vers l'extérieur du réservoir et une paroi intérieure tournée vers l'intérieur du réservoir.
Avantageusement, ledit blister comporte une bride périphérique radialement externe fixée sur un bord radial dudit réservoir.
Avantageusement, ladite fixation est réalisée par des procédés de scellage à chaud ou de polymérisation par hautes fréquences ou de sertissage étanche par contrainte mécanique avec joints souples sous bague formée ou rétractile ou sertie.
Avantageusement, ledit blister est préalablement fabriqué, rempli avec lesdits principes actifs et scellés, avant d'être fixé de manière étanche sur ledit réservoir.
Avantageusement, un joint d'étanchéité est interposé entre la tête et le réservoir pour garantir l'étanchéité après ouverture du blister par les moyens de rupture.
Avantageusement, ledit liquide contenu dans le réservoir est un solvant ou une solution hydro-alcoolique. Avantageusement, le volume dudit liquide contenu dans le réservoir est inférieur à 5 ml.
Avantageusement, ledit réservoir comporte une ouverture de remplissage opposée audit col du réservoir, ladite ouverture de remplissage étant, après remplissage dudit réservoir avec ledit liquide, scellée de manière étanche par un bouchon, avantageusement solidaire d'une palette de préhension.
Selon un premier mode de réalisation avantageux, ladite tête comporte un filtre et une membrane de prélèvement, un composant interne, de préférence en forme de cylindre creux, étant inséré dans ladite tête pour définir ladite chambre de prélèvement dans le volume délimité dans ledit composant interne entre ledit filtre et ladite membrane de prélèvement.
Avantageusement, les dimensions dudit composant interne sont modulables, pour définir des chambres de prélèvement de formes et volumes variables.
Selon un second mode de réalisation avantageux, ladite tête mobile comporte une canule dont l'orifice de distribution est obturé par un bouchon d'extrémité contenant des principes actifs solides ou liquides, maintenus dans ledit bouchon d'extrémité par une membrane de séparation, lesdits principes actifs étant libérés dans ladite canule par rupture de ladite membrane de séparation, avantageusement par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité sur ledit orifice de distribution de ladite canule.
En variante, ladite tête mobile comporte une canule dont l'orifice de distribution est obturé par un bouchon d'extrémité contenant au moins un principe actif solide ou liquide, maintenu dans ledit bouchon d'extrémité par une membrane de séparation, ladite canule contenant également au moins un principe actif solide ou liquide, lesdits principes actifs étant mélangés dans ladite canule par rupture de ladite membrane de séparation, avantageusement par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité sur ledit orifice de distribution de ladite canule.
Ces caractéristiques et avantages, et d'autres, de la présente invention, apparaîtront plus clairement à partir de la description détaillée suivante, faite en référence aux dessins joints, donnés à titre d'exemples non limitatifs, et sur lesquels,
- la figure 1 est une vue en perspective du dispositif selon un premier mode de réalisation avantageux de l'invention,
- la figure 2 est une vue schématique en coupe du dispositif de la figure 1 , avant utilisation,
- les figures 3 et 4 représentent des vues schématiques de deux variantes de l'invention,
- les figures 5 à 7 représentent des vues schématiques de dessus de trois autres variantes de l'invention, et
- la figure 8 est une vue schématique en coupe d'un second mode de réalisation avantageux de l'invention.
Afin de rendre les dessins explicites, la proportion des échelles n'est pas nécessairement respectée.
En référence aux figures 1 et 2, il va être décrit un mode de réalisation avantageux de l'invention basé sur le dispositif du document WO 2009/138644. Il est entendu que la présente invention s'applique aussi à d'autres types de dispositifs, et notamment du type décrit dans le document WO 2009/016309, qui sera plus précisément décrit en référence à la figure 8.
Dans l'exemple des figures 1 et 2, on a représenté un dispositif 10 comprenant un réservoir 12 qui peut être en toute matière évitant l'évaporation à travers la paroi et apte à prévenir l'action de la lumière ou de l'air sur le contenu. De préférence, le matériau constitutif du réservoir 12 ne relargue pas de substances constitutives indésirables au contact du solvant qu'il contient, en particulier un solvant aqueux. Ce réservoir comporte un col définissant une ouverture de distribution à travers laquelle le contenu dudit réservoir pourra être distribué.
Un tel réservoir est avantageusement en matière plastique monobloc épais ou en verre, de préférence opacifié, de qualité pharmaceutique, avec une haute résistance mécanique, de section quelconque, par exemple carrée, ovale, rectangulaire, triangulaire ou ronde. Ce dispositif 10 comprend une tête 14, solidarisée de façon mobile au moins en translation par rapport au réservoir 12.
Cette tête 14 est mobile entre une première position de conservation dans laquelle ladite tête 14 est en position distale par rapport au réservoir 12 et une seconde position de préparation dans laquelle ladite tête 14 est en position proximale par rapport au réservoir 12.
Le réservoir 12 comprend au moins un compartiment destiné à contenir un très faible volume d'au moins un solvant pharmaceutique 22, tel que du sérum physiologique pour une application sous forme injectable, ou une solution hydro-alcoolique pour permettre l'administration des principes actifs en dissolution au contact de la muqueuse buccale.
Préférentiellement le volume de solvant dans un compartiment est un volume inférieur à 5ml, très préférentiellement inférieur à 1 ml.
Le col du réservoir 12 est obturé de manière étanche. Selon un aspect de l'invention, cette obturation étanche du col de réservoir est réalisée par une membrane en forme de blister disposant d'un volume interne d'accueil de substances, ci-après appelé blister 100, comprenant au moins deux compartiments destinés à contenir chacun une dose d'au moins un principe actif sous forme solide, par exemple sous forme de lyophilisât, poudre, comprimé ou gel polymérique spécifique, ou sous forme liquide. De façon préférée, le principe actif est sous forme pulvérulente ou lyophilisée.
La dose de principe actif dans un tel blister est préférentiellement une dose inférieure à 50 mg, préférentiellement inférieure à 10 mg, voire inférieure à 5 mg.
Le dispositif selon l'invention est adapté à des dosages variables selon le type de principes actifs considérés, leurs voies spécifiques d'administration et le nombre de composants et de compartiments différents du dispositif. Il est particulièrement adapté à l'administration de très faibles dosages de principes actifs, mais peut être utilisé pour des dosages plus importants.
Par principe actif on entend une substance ou une association de substances capable(s) de produire une activité pharmacologique démontrée sur des ensembles de tissus ou de récepteurs, extra ou intracellulaires, afin de réduire, prévenir ou corriger une affection aiguë ou chronique ou épidémique ou une dégénérescence particulière.
Le blister 100 comporte une bride périphérique radialement externe 1 10 adaptée à être fixée de manière étanche sur le bord du col du réservoir 12. Si le remplissage du réservoir 12 se fait par ledit col, la fixation du blister 100 se fera après remplissage. En variante, si le remplissage du réservoir 12 se fait par un autre passage de remplissage, par exemple par une ouverture de remplissage prévue dans le réservoir, placée dans une section quelconque dudit réservoir, par exemple sa partie basale, le remplissage peut se faire avantageusement après une fixation préalable du blister 100 sur le col du réservoir. La fixation dudit blister 100 pour obturation du col du réservoir 12 peut, par exemple, être réalisée par des procédés de scellage à chaud, ou de polymérisation par hautes fréquences, ou tous autres procédés usuels dans ces applications, ou encore par l'utilisation d'autres modalités compatibles et adaptées, comme le scellage par contrainte mécanique (bague formée ou rétractile ou sertie). Les figures 3 et 4 illustrent deux variantes de fixation du blister 100 sur le réservoir 12, avec la cavité du blister orientée respectivement vers l'intérieur (figure 3) ou vers l'extérieur (figure 4) du réservoir 12, après fixation. La figure 2 reprend la variante de la figure 3, mais il est entendu que ce n'est qu'un exemple de réalisation non limitatif. Ce blister 100 comporte une paroi extérieure 101 et une paroi intérieure 102. La paroi extérieure 101 est donc tournée vers l'extérieur du réservoir 12 et la paroi intérieure 102 est tournée vers l'intérieur du réservoir 12. Ces deux parois extérieure et intérieure 101 , 102 sont de préférence parallèles l'une à l'autre, et sensiblement perpendiculaire à l'axe central longitudinal du réservoir 12.
La structure du blister pourra varier, par exemple selon le nombre de compartiments que l'on souhaite avoir. La figure 3 montre un blister avec deux compartiments 105a et 105b séparés par une cloison longitudinale 120, c'est-à-dire une cloison qui s'étend dans le sens de la largeur parallèlement aux parois supérieure et inférieure 101 et 102 du blister 100. La figure 4 comporte trois compartiments 105a, 105b et 105c séparés par deux cloisons longitudinales 120 et 130. La figure 6 décrit quatre compartiments 105a, 105b, 105c et 105d séparés par trois cloisons transversales 120', 130' et 140', c'est-à-dire des cloisons qui s'étendent dans le sens de la hauteur perpendiculairement aux parois supérieure et inférieure 101 et 102 du blister 100. La figure 7 décrit une structure complexe avec une cloison 120" en forme d'étoile vue de dessus, qui définit cinq compartiments, quatre compartiments 105a, 105b, 105c et 105d à l'extérieur de la cloison 120", et un compartiment 105e à l'intérieur de cette cloison 120". Bien entendu, un nombre quelconque de compartiments, et des cloisons de formes quelconques souhaitables sont envisageables, et les exemples représentés ne sont donc pas limitatifs.
Avec le blister de l'invention, plusieurs principes actifs peuvent ainsi se trouver rassemblés sans difficulté en cet espace à la fois obturateur et contenant étanche perforable, pour autoriser la pratique des dissolutions internes extemporanées.
Avec ce blister obturateur perforable situé à l'intérieur du dispositif pour préparation extemporanée, lesdits principes actifs se trouvent concentrés au meilleur endroit de contact pour leur dissolution et en même temps, protégés de toutes dégradations ou altérations, qu'elles soient issues des parois des dispositifs ou réciproques entre différents constituants, puisqu'ils demeurent conservés strictement séparés les uns des autres dans ledit blister, éventuellement compartimenté ou encore stratifié. De cette manière, compte tenu de la compétence d'étanchéité liée à la qualité de ce blister obturateur, une barrière efficace sépare en continu les principes actifs de toute possible contamination chimique relevant de la rémanence des structures chimiques constitutives des matériaux de ces dispositifs et ce, jusqu'à leur mise en dissolution.
Les dépôts de principe(s) actif(s) peuvent ainsi être réalisés au sein dudit blister, sous toutes formes connues (poudre, lyoc, granule, grain, gel semi-solide, etc .). Les poudres très faiblement dosées peuvent par exemple être très précisément déposées sans déperditions dans ces mêmes blisters, par des systèmes robotisés conçus à cet effet.
Il est à remarquer que ledit blister pourrait même comporter dans ses espaces internes disponibles, un compartiment de liquide. Dans le cas d'un blister obturateur disposant de compartiments sec et liquide, le conditionnement/remplissage du blister peut se dérouler en deux étapes successives, par exemple d'abord celui du compartiment sec (poudre, lyoc .) scellé dans une première opération, puis le compartiment liquide, rempli et scellé au cours d'une deuxième étape.
Dans le mode de réalisation des figures 1 et 2, la tête 14 comprend dans sa partie supérieure au moins une chambre de prélèvement 32 munie d'un filtre ou membrane filtrante 40, ce qui permet d'éviter toute contamination particulaire du principe actif dissous lors du prélèvement, en assurant une filtration mécanique de la solution avant ce prélèvement. Si nécessaire, le dispositif peut aussi comprendre plusieurs chambres de prélèvement.
La chambre de prélèvement 32 a de préférence une taille adaptée. Sa longueur est avantageusement supérieure ou égale à celle d'une aiguille de prélèvement, soit typiquement entre environ 8 et 40 mm, de telle manière qu'en bout de course une aiguille ne puisse jamais endommager le filtre 40 et aussi que l'extrémité de l'aiguille de prélèvement introduite, demeure plus constamment située au sein même du liquide à prélever.
Le filtre 40 présente préférentiellement un maillage compris entre 5 et 500 microns.
Le dispositif 10 des figures 1 et 2 comprend également des moyens de rupture 18 du blister 100 pour que les principes actifs entrent en contact avec le solvant 22 et se dissolvent dans celui-ci.
Selon un mode de réalisation préféré, les moyens de rupture 18 sont des moyens de découpe des parois 101 et 102 du blister 100, par exemple des moyens de perforation. Le réservoir 12 et la tête 14 sont équipés de moyens de déplacement 30, 34 permettant un déplacement en translation de ladite tête 14 de la position distale à la position proximale. Dans le mode de réalisation préféré, les moyens de déplacement en translation comprennent par exemple un ensemble pas de vis 30 ou un dispositif baïonnette permettant la rotation maintenue, de préférence parcouru en totalité sur un quart de rotation seulement, et porté par le réservoir 12, plus particulièrement par le col de ce réservoir, et un filetage 34 de profil conjugué du pas de vis du contenant porté par la tête 14 de façon à coopérer par vissage.
Le contenant est aussi muni de moyens de verrouillage de sécurité de façon à interdire tout déplacement involontaire, en translation, de la tête 14 par rapport au réservoir 12. Les moyens de verrouillage comprennent avantageusement une bague 36 amovible, interposée entre la tête 14 en position distale et le réservoir 12. Cette bague 36 peut avoir un profil en C ou être une bande circulaire continue déchirable, qui vient se monter élastiquement sur le pas de vis 30 porté par le réservoir 12, interdisant le mouvement en translation de la tête 14 par rapport à ce réservoir 12.
Selon un autre aspect, la tête 14 est munie d'une membrane de prélèvement 38 souple et étanche, protectrice et perforable pour permettre le prélèvement. Cette membrane de prélèvement 38 est destinée à être perforée pour un prélèvement du contenu du dispositif 10 par seringue et aiguille stériles. Préférentiellement cette membrane de prélèvement 38, qui peut être en gomme latex médical stérile ou en polymère, est fixée sur la tête et protégée par un capuchon de protection 42 maintenu, par exemple via une fixation 45 par vissage ou clipsage ou sertissage, sur la tête 14. Ce capuchon 42, peut comporter une ouverture axiale centrale fermée par une languette de sécurité amovible 44, protectrice de la stérilité de ladite membrane de prélèvement 38.
Lorsque le praticien souhaite administrer la composition médicamenteuse, il lui suffit de retirer la bague 36 par simple traction puis de visser la tête 14. Il se produit alors un déplacement en translation de ladite tête qui amène les moyens de rupture 18 à ouvrir les parois 101 et 102 du blister qui assurait la fermeture étanche du réservoir 12 et la séparation entre le solvant 22 et les principes actifs, permettant aux principes actifs de se dissoudre dans le solvant. Pour une meilleure dissolution, il est préférable d'agiter la solution pendant quelques secondes. Le retrait de la languette de sécurité 44 permet d'accéder à la membrane de prélèvement 38 à travers l'ouverture centrale axiale du capuchon 42. En variante, le capuchon 42 peut aussi être amovible de la tête 14, par exemple dévissable. L'utilisateur n'a plus qu'à perforer la membrane de prélèvement 38 à l'aide d'une mini seringue et d'une aiguille stériles pour prélever le contenu du dispositif. Le dispositif étant tenu de manière verticale, la membrane de prélèvement 38 vers le bas, l'utilisateur peut alors injecter à travers la membrane 38, un volume d'air de préférence au moins supérieur au double du volume de solution médicamenteuse qu'il souhaite prélever, afin de créer une pression d'air positive interne dans la partie supérieure du dispositif lors de l'extraction du liquide et ainsi, faciliter le passage de la solution thérapeutique à travers le filtre 40. Il récupère par aspiration dans la seringue de prélèvement le volume désiré de la solution contenue dans le dispositif 10 et dépose ce volume à l'endroit escompté, par exemple dans la chambre antérieure de l'œil dans le cas de la prévention des infections post-phacocystectomie.
L'aiguille stérile portée par une seringue adéquate permet l'administration immédiate de la solution reconstituée, quelle que soit la voie d'administration, intra-ophtalmique, intraveineuse, intramusculaire, sous- cutanée, intra-articulaire, intra-cavitaire.
Ainsi, le principe actif est dissous dans le solvant juste avant son administration, ce qui prévient toute dégradation prématurée.
Une dose requise de principe actif est administrée de façon précise et contrôlée.
Ainsi que cela vient d'être décrit, les dimensions du dispositif ont été maximisées pour permettre de mieux faire apparaître les détails de constitution mais il faut prendre en compte le fait qu'il peut s'agir d'un contenant de 0,01 ml à 5 ml, dispositif extrêmement petit et difficile à manipuler. Une palette de préhension 46, disposée avantageusement en partie inférieure du réservoir 12, peut aussi être prévue. Cette palette de préhension 46 permet une bonne saisie en pince bidigitale, malgré la petitesse du contenant afin de permettre à l'utilisateur de manœuvrer la tête 14 en rotation. Cette palette 46 peut aussi former une extension d'un bouchon de fermeture étanche d'une ouverture de remplissage qui serait prévue dans la base du réservoir 12. La palette 46 apporte aussi un avantage de manipulation après rotation de la tête par rapport au réservoir et après retrait de la languette de sécurité 44, à savoir celui d'autoriser un prélèvement aisé du contenu à l'aide d'un dispositif adapté à cette manipulation.
De plus, la tête 14 peut comporter sur sa surface extérieure périphérique des moyens de préhension facilitée 50, comme des ailettes d'appui.
Les avantages liés à l'utilisation d'un blister obturateur sont nombreux:
- lors de la perforation dudit blister, les principes actifs sont dissous extemporanément et simultanément à la rencontre avec la solution liquide délivrée par cette rupture; ils se trouvent de ce fait idéalement assemblés pour leur meilleure dissolution en un seul temps, puisque mis au contact du liquide exprimé lors de la rupture à ce même point de l'ensemble blister,
- le blister, lorsque compartimenté, présente l'avantage de pouvoir contenir plusieurs principes actifs qui ne seraient jamais compatibles entre eux dans le temps s'ils devaient demeurer en contiguïté et surtout, de les protéger de manière parfaitement étanche et séparée,
- l'invention répond de la manière la plus appropriée aux recommandations des Autorités de Santé, soucieuses de prévenir des échanges prolongés et migrations par contact entre principe(s) actif(s) et les parois du contenant; en effet, grâce à l'invention, la solution thérapeutique étant mise en forme au seul instant de son usage médical, elle ne sera pas en contact plus de quelques secondes avec les matériaux pariétaux du contenant avant d'en être extraite, pour administration, soit un délai dépourvu de conséquences vraiment mesurables, - sur le plan pharmaceutique, le blister garantit une protection optimale des principes actifs considérés, puisqu'à travers l'usage très répandu depuis des décennies de ces structures composites, par exemple de type métalloplastique, se trouve employé un moyen extrêmement répandu dans les industries pharmaceutiques et leurs sous-traitants, moyen longuement évalué comme parfaitement adapté à la plupart des principes actifs pharmaceutiques et à leurs particularités spécifiques, pour leur meilleure conservation dans le temps, ce sous des formulations diversifiées,
- l'invention simplifie considérablement le procédé de fabrication industrielle, puisqu'elle permet de réaliser une double opération par le même moyen, à savoir obturer le réservoir de solvant et en même temps, rassembler et protéger les principes actifs dans les meilleures conditions de stabilité requises sur plusieurs années, tout en les plaçant dans les meilleures dispositions possibles pour leur mise en solution, à savoir au contact proximal du liquide solvant,
- l'invention permet aussi, de manière extrêmement avantageuse et économique par rapport aux techniques antérieures, de mettre en œuvre des programmes de fabrication distincts dans le temps, à savoir le conditionnement du blister obturateur étanche contenant les principes actifs, le remplissage du réservoir de solvant, et l'obturation du réservoir par ce même blister, sans aucune contrainte de simultanéité pour des opérations également exigeantes, toujours réalisées en atmosphère et conditions stériles.
L'invention simplifie donc considérablement le conditionnement des principes actifs concernés, surtout s'il s'agit de très faibles dosages et garantit leur qualité pharmaceutique maintenue dans le temps.
La fabrication et le remplissage de ces blisters de très faibles dimensions, comportant un ou plusieurs compartiments séparés ou une ou plusieurs strates de remplissage superposées, chacun(e) recélant de faibles dosages de principes actifs, peuvent être réalisés par des machines automatiques conventionnelles de remplissage/scellage pour conditionnements pharmaceutiques de microdosages, par exemple du type « Xcelodose » proposé par Capsugel Inc., ou encore, les appareils de microdosage avec délivrance unitaire du type Quantos Dosing de la société Mettler Toledo.
Selon un autre aspect, le dispositif des figures 1 et 2, adapté à la préparation extemporanée de solutions stériles injectables, comporte un composant interne 200 qui peut être placé au contact des parois de la chambre de prélèvement 32, laquelle se trouvera de ce fait modifiée en dimensions, et particulièrement en section, en hauteur et en volume. Ce composant interne 200, de préférence réalisé sous la forme d'un cylindre creux, peut être introduit dans ladite chambre de prélèvement 32 pour fournir plusieurs fonctions :
1 maintenir le filtre ou membrane filtrante 40 de la tête mobile 14, par exemple en coinçant ledit filtre entre le bord inférieur du cylindre (dans la position de la figure 2) et un épaulement interne approprié de la tête mobile 14,
27 maintenir la membrane protectrice 38 de la tête mobile 14, par exemple en coinçant ladite membrane entre le bord supérieur du cylindre (dans la position de la figure 2) et le capuchon de protection 42 ; ceci permet aussi de mieux assurer, du fait de la contrainte exercée, l'étanchéité de la tête au niveau de cette membrane protectrice 38,
37 simplifier l'assemblage du filtre 40 et de la membrane protectrice 38,
47 possibilité d'utiliser le volume interne dudit cylindre comme contenant d'un principe actif supplémentaire, qui y serait déposé sous quelque forme appropriée ; on comprend ici que le corps dudit cylindre 200 peut être constitué d'un matériau parfaitement inerte et par là-même, dépourvu de toute rémanence chimique, par exemple verre ou métal, de sorte que le principe actif qui s'y trouverait déposé au contact n'en ressentira pas d'altérations,
57 créer une chambre de prélèvement 32 de volume et de hauteur modulables, volume défini par la cavité interne disponible dudit cylindre, avec une capacité déterminée spécifiquement pour chaque application à des principes actifs particuliers ; avec ce cylindre modulable, l'invention permet d'obtenir une colonne liquidienne interne à ladite chambre de prélèvement, de telle façon que se trouvant établie sur une hauteur adaptée, ladite colonne liquidienne demeure toujours suffisamment étroite en largeur ou en section pour que l'extrémité de l'aiguille aspirante qui a été introduite à travers la membrane stérile perforable 38, reste en présence d'une quantité suffisante de liquide à aspirer, de sorte que lors d'un prélèvement conventionnel en position verticale, l'aiguille de prélèvement va demeurer plus constamment au contact de la solution qu'elle prélève sans aspirer de l'air.
Il est à noter que l'utilisation de ce cylindre se combine avantageusement à l'utilisation du blister décrit précédemment, mais que le cylindre pourrait aussi être mis en œuvre de manière indépendante dudit blister. En particulier, un tel cylindre peut s'utiliser très avantageusement dans un dispositif tel que décrit dans le document WO 2009/138644.
Il est à noter que l'utilisation du blister 100 a été exposée ci-dessus en référence aux figures 1 et 2 pour un dispositif du type de celui décrit dans le document WO2009138644. Bien entendu, ce blister pourrait aussi être utilisé sur d'autres types de dispositifs, par exemple du type décrit dans le document WO2009016309, comme illustré schématiquement sur la figure 8. Dans ce second mode de réalisation, il est décrit un dispositif pour l'administration per-muqueuse buccale de principes actifs mis en solution hydro-alcoolique. Les éléments constitutifs similaires comportent la même référence numérique. Le dispositif 10 comporte un réservoir 12, typiquement en plastique ou en verre, contenant un faible volume d'une solution hydroalcoolique 23. Le réservoir est obturé de manière étanche par une structure de blister 100 contenant plusieurs principes actifs. La structure et la fonction du blister 100 peuvent être identiques ou similaires à celles décrites précédemment en référence au premier mode de réalisation, et représentées sur les figures 3 à 7. Ce blister rend un service exclusif en permettant le mélange extemporané de principes actifs labiles avec une solution hydroalcoolique afin de permettre une administration thérapeutique systémique instantanée, par cette voie per-muqueuse buccale. Le col du réservoir 12 peut comporter un pas de vis 30 sur lequel peut par exemple se visser un filetage 34 dans une tête mobile 14. Une bande de sécurité 36 est avantageusement prévue pour empêcher tout déplacement non souhaité de la tête 14 par rapport au réservoir 12. Cette tête mobile 14 comporte une canule 141 définissant un tube avec prise d'air 142. L'orifice de distribution de la canule 141 peut être obturé par un bouchon d'extrémité 143. Ce bouchon d'extrémité 143 peut aussi contenir au moins deux principes actifs, qu'ils soient sous forme solide ou liquide, retenus dans ledit bouchon d'extrémité par une membrane séparatrice appropriée. Ces principes actifs sont susceptibles de se trouver libéré dans l'espace libre de la canule 141 par rupture de ladite membrane de séparation, ce qui peut être réalisé par exemple par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité 143 sur l'orifice de distribution de la canule 141 . En variante, le bouchon peut comporter au moins un principe actif et ladite canule 141 peut elle aussi contenir au moins un principe actif. Dans ce cas, les principes actifs peuvent aussi se mélanger dans la canule, notamment par vissage complet dudit bouchon d'extrémité. Dans l'exemple de la figure 8, le remplissage liquidien du réservoir 12 est réalisé non par le col du réservoir fermé par le blister 100, mais par une ouverture de remplissage 121 prévue à la base dudit réservoir, et donc opposée audit col. Dans ce cas particulier, ledit réservoir est clos par un bouchon étanche 400, qui peut être solidaire de la palette de préhension 46, bouchon étanche qui fait avantageusement l'objet d'un scellage définitif après ce même remplissage. On comprend aussitôt que cette mise en œuvre procure un avantage technique déterminant, à savoir celui de permettre l'assemblage complet du dispositif et la pose du blister d'obturation du réservoir dans des conditions facilitées de propreté et sécheresse. Le réservoir peut ainsi être rempli en toute dernière phase, de manière automatisée, dès que nécessaire, alors que l'ensemble du dispositif est déjà prêt. Les modalités et l'organisation des séquences de fabrication et d'assemblage deviennent ainsi extrêmement souples, le réservoir pouvant être rempli dès que nécessaire sur des produits déjà complets, réduisant la contrainte des délais de fabrication. Selon encore un autre aspect avantageux, tant pour le premier mode de réalisation des figures 1 et 2 pour solutions injectables que pour le second mode de réalisation de la figure 8 pour administration per-muqueuse buccale de principes actifs mis en solution hydro-alcoolique, un joint d'étanchéité 300 peut être disposé à l'intérieur de la partie de la tête 14 qui reçoit le filetage 34, pour garantir l'étanchéité du dispositif après perforation, lorsque le vissage de la tête 14 vient en butée sur le bord supérieur du col du réservoir 12. La compression de ce joint 300 entre les deux sections de la tête 14 et du réservoir 12 garantit la réalisation d'une étanchéité complète et suffisante compte tenu du court délai d'utilisation du produit lorsqu'il a été constitué.
De préférence, dans un dispositif du premier mode de réalisation des figures 1 et 2, à savoir un dispositif du type décrit dans le document WO2009138644 pour solutions injectables, le dispositif contiendra de préférence une quantité de principe actif et un volume liquidien de dissolution légèrement supérieurs aux dosages thérapeutiques utiles, ceci afin de ne pas risquer un défaut de produit, qu'il soit lié à une perte par confinement résiduel interne au dispositif ou à une erreur de manipulation lors du prélèvement.
Diverses modifications sont possibles pour un homme du métier sans sortir du cadre de la présente invention tel que défini par les revendications annexées. En particulier, les diverses caractéristiques et fonctionnalités du dispositif décrites dans les différents modes de réalisation et variantes peuvent être combinées entre elles d'une quelconque façon appropriée.

Claims

Revendications
1 . - Dispositif (10) de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée de plusieurs principes actifs, comprenant :
- un réservoir (12), comportant au moins un compartiment destiné à contenir au moins un volume de liquide, ledit réservoir (12) comportant un col définissant une ouverture de distribution du réservoir (12),
- une tête (14) mobile par rapport audit réservoir entre une première position de conservation dans laquelle ladite tête (14) est en position distale par rapport au corps (12) et une seconde position de préparation dans laquelle ladite tête (14) est en position proximale par rapport au corps (12), - des moyens de fermeture étanche (100) du col dudit réservoir (12), et
- des moyens de rupture (18) desdits moyens de fermeture étanche
(100),
caractérisé en ce que lesdits moyens de fermeture étanche (100) sont formés par un blister étanche contenant au moins deux principes actifs, ledit blister (100) comportant au moins deux compartiments (105a, 105b, 105c, ...) séparés par des cloisons longitudinales et/ou transversales et/ou superposées (120 ; 120' ; 120" ; 130 ; 130' ; 140', ...), chaque compartiment contenant un principe actif, ledit blister étant fixé sur le col dudit réservoir (12) pour le fermer de manière étanche, de telle sorte qu'après ouverture dudit blister (100) par lesdits moyens de rupture (18), lesdits principes actifs entrent en contact avec le liquide et se dissolvent dans celui-ci.
2. - Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel au moins un principe actif est sous forme solide.
3. - Dispositif selon la revendication 2, dans lequel au moins un principe actif est sous forme de poudre, de lyoc, de lyophilisât, de comprimé ou de gel.
4. - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel au moins un principe actif est sous forme liquide.
5. - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit blister (100) comporte une paroi extérieure (101 ) tournée vers l'extérieur du réservoir (12) et une paroi intérieure (102) tournée vers l'intérieur du réservoir (12).
6. - Dispositif selon la revendication 5, dans lequel ledit blister (100) comporte une bride périphérique radialement externe (1 10) fixée sur un bord radial dudit réservoir (12).
7. - Dispositif selon la revendication 6, dans lequel ladite fixation est réalisée par des procédés de scellage à chaud ou de polymérisation par hautes fréquences ou de sertissage étanche par contrainte mécanique avec joints souples sous bague formée ou rétractile ou sertie.
8. - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit blister (100) est préalablement fabriqué, rempli avec lesdits principes actifs et scellés, avant d'être fixé de manière étanche sur ledit réservoir (12).
9. - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel un joint d'étanchéité (300) est interposé entre la tête (14) et le réservoir (12) pour garantir l'étanchéité après ouverture du blister (100) par les moyens de rupture (18).
10. - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit liquide contenu dans le réservoir (12) est un solvant (22) ou une solution hydro-alcoolique (23).
1 1 .- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le volume dudit liquide contenu dans le réservoir (12) est inférieur à 5 ml.
12.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit réservoir (12) comporte une ouverture de remplissage (121 ) opposée audit col du réservoir, ladite ouverture de remplissage (121 ) étant, après remplissage dudit réservoir avec ledit liquide, scellée de manière étanche par un bouchon (400), avantageusement solidaire d'une palette de préhension (46).
13. - Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite tête (14) comporte un filtre (40) et une membrane de prélèvement (38), un composant interne (200), de préférence en forme de cylindre creux, étant inséré dans ladite tête (14) pour définir ladite chambre de prélèvement (32) dans le volume délimité dans ledit composant interne (200) entre ledit filtre (40) et ladite membrane de prélèvement (38).
14. - Dispositif selon la revendication 13, dans lequel les dimensions dudit composant interne (200) sont modulables, pour définir des chambres de prélèvement de formes et volumes variables.
15. - Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel ladite tête mobile (14) comporte une canule (141 ) dont l'orifice de distribution est obturé par un bouchon d'extrémité (143) contenant des principes actifs solides ou liquides, maintenus dans ledit bouchon d'extrémité (143) par une membrane de séparation, lesdits principes actifs étant libérés dans ladite canule (141 ) par rupture de ladite membrane de séparation, avantageusement par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité (143) sur ledit orifice de distribution de ladite canule (141 ).
16.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel ladite tête mobile (14) comporte une canule (141 ) dont l'orifice de distribution est obturé par un bouchon d'extrémité (143) contenant au moins un principe actif solide ou liquide, maintenu dans ledit bouchon d'extrémité (143) par une membrane de séparation, ladite canule (141 ) contenant également au moins un principe actif solide ou liquide, lesdits principes actifs étant mélangés dans ladite canule (141 ) par rupture de ladite membrane de séparation, avantageusement par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité (143) sur ledit orifice de distribution de ladite canule (141 ).
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