WO2012067111A1 - ＰＫＣ－ε活性化剤 - Google Patents

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pkc
dementia
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知之 西崎
田中　明人
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株式会社西崎創薬研究所
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a PKC- ⁇ activator.
  • the present invention also relates to a preventive and / or therapeutic agent for neurotransmitter release disorders and a preventive and / or therapeutic agent for neuropsychiatric disorders.
  • dementia has become a major medical problem worldwide.
  • Dementia is a disease with various symptoms centered on learning / memory impairment and a decline in judgment, but the symptoms and their course differ depending on the disease that causes them.
  • both cases are common in that the quality of life of the patient is significantly impaired.
  • dementia is a serious social problem when considering the fact that the caregivers including the patient's family are forced to suffer a great deal of labor. Since the increase in the elderly population due to prolonged lifespan is related to the increase in patients with dementia, it is predicted that the number of patients with dementia will increase in Japan in the future. Many people suffer from cognitive impairment associated with aging that is not classified as dementia.
  • acetylcholine degrading enzyme inhibitors are the most successful method to date in the treatment of dementia, particularly Alzheimer's dementia.
  • Various acetylcholine degrading enzyme inhibitors have been developed so far, including donepezil hydrochloride (trade name: Aricept) already marketed in Japan.
  • donepezil hydrochloride trade name: Aricept
  • these drugs do not fundamentally treat dementia but have the effect of delaying the progression of symptoms.
  • donepezil hydrochloride there is a problem of side effects such as reports of the risk of developing acute renal failure and rhabdomyolysis. For these reasons, the development of a safer and more effective dementia remedy is awaited.
  • the present inventors are capable of delaying metabolism in the body and stable physiological activity in the living brain, and inducing a long-term potentiation phenomenon (LTP, long-term potentiation) involved in learning and memory.
  • LTP long-term potentiation phenomenon
  • DCP-LA 8- (2- (2-pentyl-cyclopropylmethyl) -cyclopropyl) -octanoic acid
  • Patent Document 1 8- (2- (2-pentyl-cyclopropylmethyl) -cyclopropyl) -octanoic acid
  • LTP is thought to be involved in the development of various neurological and psychiatric disorders such as Alzheimer's disease, and thus substances that induce LTP expression are therapeutic or preventive agents for these neurological and psychiatric disorders including dementia. Have potential.
  • DCP-LA selectively and directly activates PKC- ⁇
  • Non-patent Document 1 DCP-LA improves cognitive impairment in senescence-accelerated mice
  • Non-patent Document 2 DCP -LA increases the release of ⁇ -aminobutyric acid from hippocampal neurons
  • Non-Patent Document 3 DCP-LA improves cognitive dysfunction in amyloid ⁇ -peptide or scopolamine-treated rats
  • Non-Patent Document 5 It has been reported that DCP-LA promotes hippocampal synaptic transmission targeting ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptors expressed at glutamatergic presynaptic terminals
  • DCP-LA has an action of suppressing neuronal cell death induced by oxidative stress (Patent Document 2).
  • Kanno T et al. J Lipid Res., 2006, 47 (6): 1146-56. Yaguchi T et al., Neuroreport, 2006, 23; 17 (1): 105-8. Kanno T et al., J Neurochem., 2005, 95 (3): 695-702. Nagata T et al., Psychogeriatrics, 2005, 5: 122-126. Yamamoto et al., Neuroscience, 2005, 130 (1): 207-213.
  • a compound included as an active ingredient of a drug has an optical isomer
  • the pharmacological action and pharmacokinetics may be different among the optical isomers.
  • only one of the optically active substances is used as an active ingredient for the purpose of enhancing the activity, thus reducing the dose, or avoiding undesirable side effects. Therefore, a means for selectively and efficiently producing an optically active substance is required.
  • a method is known in which a racemate is optically resolved by liquid chromatography using an optically active column filler.
  • diastereomeric salts are formed by acid-base reaction with optically active acids or amines, and these are separated using the difference in physical properties.
  • An optical resolution method is known.
  • DCP-LA has various physiological activities and prevents and treats various neurological and psychiatric diseases such as Alzheimer's disease.
  • its optical isomers and methods for selectively and efficiently producing them are not known.
  • the present invention provides an agent having an excellent PKC- ⁇ activating action, which has a superior activity and obtains an optical isomer of DCP-LA suitable for clinical use, and uses it as an active ingredient. It is an object of the present invention to provide a preventive and / or therapeutic agent for a transmitter release disorder and a preventive and / or therapeutic agent for a neuropsychiatric disorder.
  • the present inventors have established a method for efficiently obtaining four optical isomers of DCP-LA. Furthermore, among the four optical isomers, a specific optical isomer called ⁇ , ⁇ -DCP-LA has been found to have an excellent PKC- ⁇ activation action and neurotransmitter release promoting action, thereby completing the present invention. . Through these actions, it is possible to balance the nerve activity of the entire brain, and therefore to various neuropsychiatric disorders of ⁇ , ⁇ -DCP-LA (various dementias including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, depression, etc.) Can be expected to be applied. That is, the present invention is as follows.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the compound according to [1] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a preventive and / or therapeutic agent for neurotransmitter release disorders comprising the compound according to [1] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a preventive and / or therapeutic agent for a neuropsychiatric disorder comprising the compound according to [1] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diffuse Lewy body disease (dementia with Lewy bodies), frontotemporal dementia, Pick's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, or progression
  • vascular dementia is caused by multiple lacunar infarctions, Binswanger disease, or diffuse infarction in white matter.
  • virus-infected encephalitis is herpes encephalitis, HIV encephalitis or syphilis encephalitis.
  • alcoholic persistent dementia is Korsakov syndrome or Wernicke encephalopathy.
  • [10] Cognitive decline caused by other diseases is normal pressure hydrocephalus, chronic subdural hematoma, moyamoya disease, boxer dementia, hypothyroidism, hypercalcemia, hypoglycemia, vitamin B1 deficiency, vitamin The agent according to [5] above, which is caused by B12 deficiency or folic acid deficiency.
  • a preventive and / or therapeutic agent for insomnia, pain, or gastrointestinal motility disorder comprising the compound according to [1] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for preventing and / or treating a neuropsychiatric disease comprising administering an effective amount of the compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • a method for preventing and / or treating insomnia, pain, or gastrointestinal motility disorder comprising administering an effective amount of the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • the agent of the present invention containing ⁇ , ⁇ -DCP-LA as an active ingredient has a selective and direct strong PKC- ⁇ activation action, and further releases neurotransmitters such as glutamate, dopamine and serotonin. Can irritate. Therefore, it is useful for the treatment of various neuropsychiatric disorders such as dementia, Parkinson's disease, and depression including Alzheimer's disease by adjusting the balance of nerve activity in the entire brain.
  • FIG. 1 is a graph showing the PKC activation action of DCP-LA optical isomers ( ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -) in PC-12 cells.
  • *** P ⁇ 0.001 comparative with PKC activation induced by ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, or ⁇ , ⁇ -DCP-LA
  • FIG. 2 is a graph showing that the PKC activation action of ⁇ , ⁇ -DCP-LA in PC-12 cells is dependent on the bell-shaped concentration.
  • FIG. 3 is a graph showing that ⁇ , ⁇ -DCP-LA activates PKC- ⁇ in PC-12 cells.
  • FIG. 4 is a graph showing that ⁇ , ⁇ -DCP-LA selectively and directly activates PKC- ⁇ .
  • FIG. 5 is a graph showing that the PKC activation action of ⁇ , ⁇ -DCP-LA in a cell-free system is dependent on the bell-shaped concentration.
  • FIG. 6 is a graph showing that ⁇ , ⁇ -DCP-LA has the strongest PKC- ⁇ activating effect among the four optical isomers.
  • *** P ⁇ 0.001 comparison with PKC- ⁇ activation induced by ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, or ⁇ , ⁇ -DCP-LA); Dunnett's test FIG.
  • FIG. 7 is a graph showing that among the four optical isomers, ⁇ , ⁇ -DCP-LA has the strongest action for promoting glutamate release from the hippocampus.
  • *** P ⁇ 0.001 (comparison with glutamate release induced by ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, or ⁇ , ⁇ -DCP-LA); Dunnett's test
  • FIG. 8 is a graph showing that the action of ⁇ , ⁇ -DCP-LA for promoting glutamate release from the hippocampus is dependent on the bell-shaped concentration.
  • FIG. 9 is a graph showing that ⁇ , ⁇ -DCP-LA stimulates glutamate release from the hippocampus through the interaction between PKC and ⁇ 7Ac receptor.
  • FIG. 10 is a graph showing that among the four optical isomers, ⁇ , ⁇ -DCP-LA has the strongest action of promoting dopamine release from the striatum.
  • *** P ⁇ 0.001 (comparison with dopamine release induced by ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, or ⁇ , ⁇ -DCP-LA); Dunnett's test FIG.
  • FIG. 11 is a graph showing that the action of promoting the release of dopamine from the striatum of ⁇ , ⁇ -DCP-LA is dependent on the bell-shaped concentration.
  • FIG. 12 is a graph showing that ⁇ , ⁇ -DCP-LA stimulates dopamine release from the striatum through the interaction of PKC and ⁇ 7Ac receptor.
  • FIG. 13 is a graph showing that ⁇ , ⁇ -DCP-LA among the four optical isomers has the strongest action for promoting serotonin release from the hypothalamus.
  • FIG. 15 is a graph showing that ⁇ , ⁇ -DCP-LA stimulates serotonin release from the hypothalamus through the interaction between PKC and ⁇ 7Ac receptor.
  • FIG. 16 is a diagram showing the effect of ⁇ , ⁇ -DCP-LA on spatial learning disorders associated with aging. The result of having performed the water maze test using an aging-promoting mouse and a normal aging mouse as its control is shown. The racemate and four optical isomers ( ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -DCP-LA) were examined (Fisher's PLSD test).
  • DCP-LA has four optical isomers.
  • the optically active substance used in the present invention is ⁇ , ⁇ -DCP-LA.
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA can be produced, for example, by the following method (the yield shows an example).
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA can also be used as a salt.
  • the salt of ⁇ , ⁇ -DCP-LA is not particularly limited, but is preferably a pharmaceutically or food acceptable salt.
  • an inorganic base eg, alkali metal such as sodium and potassium; alkaline earth metal such as calcium and magnesium
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrogen bromide
  • Acid nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • organic acid eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene
  • selective PKC- ⁇ activator means an agent having an action of selectively activating PKC- ⁇ among many PKC isozymes.
  • PKC isozymes ⁇ , ⁇ I, ⁇ II, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ and the like are known.
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA can be activated selectively, particularly PKC- ⁇ .
  • PKC- ⁇ is selectively localized at the presynaptic terminal in the brain and is involved in neurotransmitter release (Saito N et al., Brain Res. 607: 241-248, 1993, Tanaka C and Nishizuka Y , Annu.
  • PKC- ⁇ is a PKC isozyme that is localized in postsynaptic cells in the brain and does not participate in neurotransmitter release even when PKC- ⁇ is activated.
  • a “neurotransmitter release disorder” refers to a decrease in synapse or synapse of a neurotransmitter (eg, acetylcholine, glutamate, GABA, noradrenaline, dopamine, serotonin, etc.) with neuronal degeneration and loss. A decrease in neurotransmitter release from the pre-end.
  • a neurotransmitter eg, acetylcholine, glutamate, GABA, noradrenaline, dopamine, serotonin, etc.
  • the disease states of the disorder include cognitive decline with age, neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diffuse Lewy body disease (dementia with Lewy bodies), frontotemporal dementia, Pick's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, progressive supranuclear palsy, etc., vascular dementia (multiple lacunar infarction, Binswanger disease and diffuse infarction in white matter, etc.), viral encephalitis (herpes encephalitis, HIV encephalitis ( AIDS dementia) and syphilitic encephalitis, etc.), alcoholic persistent dementia (Korsakov syndrome and Wernicke encephalopathy, etc.), and cognitive decline due to other diseases (normal pressure hydrocephalus, chronic subdural hematoma, moyamoya disease, Boxer dementia, hypothyroidism, hypercalcemia, hypoglycemia, vitamin B1 deficiency, vitamin B12 deficiency, folic acid de
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA is a pathologic agent that stimulates neurotransmitter release in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.). The condition can be prevented and / or treated.
  • Neuropsychiatric disorders include age-related cognitive decline, neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diffuse Lewy body disease (dementia with Lewy bodies), frontotemporal dementia, Pick's disease, Creutzfeldt -Jacob disease, Huntington's disease, progressive supranuclear palsy, etc., vascular dementia (multiple lacunar infarcts, Binswanger disease, diffuse infarction in white matter, etc.), viral encephalitis (herpes encephalitis, HIV encephalitis (by AIDS) Dementia) and syphilitic encephalitis), alcoholic persistent dementia (Korsakoff syndrome and Wernicke encephalopathy, etc.), and cognitive decline due to other diseases (normal pressure
  • dementia means a disease accompanied by various symptoms centered on learning / memory impairment and a decline in judgment.
  • Many diseases have been reported as a cause of dementia.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, Pick's disease, or cerebrovascular disease such as multiple cerebral infarction and diffuse white matter infarction. Lesions are mentioned.
  • chronic subdural hematoma, normal pressure hydrocephalus, etc. cause dementia.
  • Herpes encephalitis, Wernicke encephalopathy due to alcohol / vitamin B1 deficiency, vitamin B12 deficiency, hypothyroidism, etc. also cause dementia.
  • the brain shrinks with aging (brain atrophy), and particularly the atrophy of the hippocampus, which plays a central role in cognitive function causes cognitive decline.
  • the agent of the present invention is useful for the prevention and treatment of such dementia.
  • the agent of the present invention can contain any additive such as a pharmaceutically acceptable carrier together with ⁇ , ⁇ -DCP-LA which is an active ingredient.
  • pharmaceutically acceptable carriers include sucrose, starch, mannitol, sorbit, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate, and other excipients, cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone.
  • the agent of the present invention can be formulated as a pharmaceutical preparation suitable for oral administration.
  • Pharmaceutical preparations suitable for oral administration include a solution in which an effective amount of a substance is dissolved in a diluent such as water or physiological saline, a capsule, a granule, a powder or a capsule containing an effective amount of the substance as a solid or granule. Examples thereof include tablets, suspensions in which an effective amount of a substance is suspended in an appropriate dispersion medium, and emulsions in which a solution in which an effective amount of a substance is dissolved is dispersed in an appropriate dispersion medium and emulsified.
  • the agent of the present invention can be formulated as a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration.
  • Pharmaceutical preparations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous isotonic sterile injection solutions, which include antioxidants Further, a buffer solution, an antibacterial agent, an isotonic agent and the like may be contained. Aqueous and non-aqueous sterile suspensions are also included, which may contain suspending agents, solubilizers, thickeners, stabilizers, preservatives and the like.
  • the preparation can be enclosed in a container in unit doses or multiple doses like ampoules and vials.
  • the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier can be lyophilized and stored in a state that may be dissolved or suspended in a suitable sterile vehicle immediately before use.
  • the dosage of a therapeutically effective amount of ⁇ , ⁇ -DCP-LA will vary depending on the age and condition of each individual patient being treated, but in the case of intravenous administration, 1 0.001-10 mg / kg body weight of human or animal as a daily dose, in the case of intramuscular administration, 0.001-10 mg / kg body weight of human or animal as the daily dose of the compound, in the case of oral administration
  • a daily dose of the compound of 0.01-100 mg / kg of human or animal body weight is generally given for the prevention and / or treatment of the above diseases.
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA has an excellent PKC- ⁇ activating effect, neurotransmitter release promoting effect, etc., and therefore, prevention and / or treatment of neuropsychiatric disorders and insomnia, pain, or It can be suitably used for the prevention and / or treatment of gastrointestinal motility disorders, and the present invention can provide a method for the prevention and / or treatment of these diseases and conditions.
  • the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature and then a saturated aqueous solution of NH 4 Cl was added. The aqueous layer was extracted with ether, the organic layers were combined, dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was dissolved in methanol (18 mL), and TsOH.H 2 O (0.16 g, 0.87 mmol) was added at room temperature. After stirring at 50 ° C. for 0.5 h, the reaction mixture was added to a saturated aqueous solution of NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with ether, the organic layers were combined, dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was stirred at ⁇ 70 ° C. for 2 hours and HMPA (0.46 mL, 2.64 mmol) was added at ⁇ 70 ° C.
  • HMPA 0.46 mL, 2.64 mmol
  • iodoide of compound 11 (135 mg, 0.440 mmol) in THF (1 mL) was added.
  • the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature and then a saturated aqueous solution of NH 4 Cl was added. The aqueous layer was extracted with ether, the organic layers were combined, dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the filtrate was washed with 1N HCl, water and brine, and the organic layers were combined, dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was dissolved in methanol (5 mL), and potassium azodicarboxylate (3.12 g, 16.0 mmol) and acetic acid (1.83 mL, 32.0 mmol) were added at room temperature. After stirring at room temperature for 8 hours, water was added to the reaction mixture. The aqueous layer was extracted with hexane, the organic layers were combined, dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the treatment was carried out using an extracellular solution [137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 10 mM MgCl 2 , 5 mM ethylene glycol-bis (2-aminoethyl ether) -N, N, N ′, N′-tetraacetic acid (EGTA), 0.3 mM Na 2 HPO 4 , 0.4 mM K 2 HPO 4 and 20 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine-ethanesulfonic acid, pH 7.2].
  • Cells are then rinsed with 100 ⁇ l of Ca 2+ -free phosphate buffered saline (PBS), 50 ⁇ g / ml digitonin, 25 mM glycerol 2-phosphate, 200 ⁇ M ATP and 100 ⁇ M synthetic PKC substrate peptide (Pyr-Lys ⁇ Incubated for 15 minutes at 37 ° C. in extracellular solution (50 ⁇ l) containing Arg-Pro-Ser-Gln-Arg-Ser-Lys-Tyr-Leu (SEQ ID NO: 1); MW, 1,374; Pyr: pyruvic acid . The reaction was stopped by collecting the supernatant and boiling at 100 ° C. for 5 minutes.
  • PBS Ca 2+ -free phosphate buffered saline
  • 50 ⁇ g / ml digitonin 25 mM glycerol 2-phosphate
  • 200 ⁇ M ATP 100 ⁇ M synthetic PKC substrate peptide
  • the molecular weight was calculated from two standard spectra of bradykinin (MW 1060.2) and neurotensin (MW 1672.9). Regions of non-phosphorylated and phosphorylated substrate peptide were measured (all regions correspond to the concentration of PKC substrate peptide used). The amount of phosphorylated substrate peptide (pmol / 1 min / cell protein weight) was used as an indicator of PKC activity.
  • the base sequence of the small interfering RNA (siRNA) used to silence the PKC- ⁇ target gene used in this experimental example is as follows: 5′-CACAUCAGUGACGAACUCAUTT- 3 ′ (SEQ ID NO: 2) and 5′-AUGAGUUCGUCACUGAUGUGTT-3 ′ (SEQ ID NO: 3).
  • a siRNA containing a scrambled sequence having the same GC content and nucleic acid composition as that of PKC- ⁇ siRNA was used as a negative control siRNA (NC siRNA).
  • NC siRNA negative control siRNA
  • PC-12 cells were transfected with PKC- ⁇ siRNA or NC siRNA. In situ PKC assay was performed 24 hours after transfection. Silencing of the PKC- ⁇ target gene was confirmed by real-time RT-PCR.
  • PKC assay in a cell-free system PKC activity in a cell-free system was quantified by the method described in the previous report [Kanno T et al., J Lipid Res 47 (6): 1146-1156, 2006].
  • PKC isozymes for 5 minutes at 30 degreeC.
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA showed the highest ability compared with other optical isomers (FIG. 6). From the above results, it was shown that ⁇ , ⁇ -DCP-LA can selectively and directly activate PKC, particularly PKC- ⁇ , most strongly among the four optical isomers.
  • mice ⁇ , ⁇ -DCP-LA is the strongest of the four optical isomers and stimulates neurotransmitter release in a PKC and ⁇ 7Ach receptor-dependent manner (materials and methods)
  • Glutamate, dopamine and serotonin assays Hippocampus, striatum and hypothalamus were isolated from brains of rats (male Wistar rats, 6 weeks old) and 400 ⁇ m thick sections were used for glutamate, dopamine and serotonin assays, respectively. Prepared.
  • the obtained sections were prepared as standard artificial spinal fluid (ACSF) (117 mM NaCl, 3.6 mM KCl, 1.2 mM NaH 2 PO 4 , 1.2 mM MgCl 2 , 2.5 mM) oxygenated with 95% O 2 and 5% CO 2.
  • ASF artificial spinal fluid
  • CaCl 2 25 mM NaHCO 3 , 11.5 mM glucose
  • the sections were then transferred to a chamber filled with 95% O 2 , 5% CO 2 oxygenated ACSF (1 ml) containing tetrodotoxin (0.5 ⁇ M) and incubated at 34 ° C. for 20 minutes.
  • the incubation may be in the presence or absence of ⁇ , ⁇ -DCP-LA, in the presence or absence of nicotine (1 ⁇ M), in the presence or absence of DCP-LA optical isomer (100 nM), or GF109203X (GF; 100 nM) or ⁇ -bungarotoxin ( ⁇ -BgTX; 100 nM) was used in the presence or absence.
  • DCP-LA optical isomer 100 nM
  • GF109203X GF
  • ⁇ -BgTX ⁇ -bungarotoxin
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA stimulates the release of glutamate in the brain and induces long-term potentiation (LTP), which is a cellular model of learning and memory, thereby causing various diseases, specifically Are cognitive decline with age, neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diffuse Lewy body disease (dementia with Lewy bodies), frontotemporal dementia, Pick's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, progressive supranuclear palsy, etc.), vascular dementia (multiple lacunar infarcts, Binswanger disease and diffuse infarction in white matter), viral encephalitis (herpes encephalitis, HIV encephalitis (AIDS dementia)) and Syphilis encephalitis), alcoholic persistent dementia (Korsakov syndrome and Wernicke encephalopathy, etc.), and cognitive decline due to other diseases (normal pressure hydrocephalus, patience) It is possible to improve diseases such as subdural diseases (A
  • Serotonin release stimulatory effect Rat hypothalamic sections were treated with DCP-LA optical isomer (100 nM) in the presence of nicotine (1 ⁇ M), and the released serotonin was measured by HPLC. The results are shown in FIG. It was found that ⁇ , ⁇ -DCP-LA has a significantly higher serotonin release stimulating action than other optical isomers. Furthermore, it was found that the serotonin release stimulating action of ⁇ , ⁇ -DCP-LA is bell-shaped concentration-dependent, and the stimulating action is maximum at about 100 nM (FIG. 14).
  • ⁇ , ⁇ -DCP-LA stimulates serotonin release from the brain and / or peripheral nerves, resulting in panic disorder, sleep disorder, emotional instability syndrome, irritated disease, pain and gastrointestinal motility disorder, etc. It was suggested that this could be improved.
  • mice ⁇ , ⁇ -DCP-LA can be expected to have the highest ability to improve learning dysfunction among the four optical isomers (materials and methods)
  • a water maze test was performed using aging-promoting mice (accelerated-senescence-prone mice 8: SAMP8) and normal aging mice (accelerated-senescence-resistant mice 1: SAMR1) as controls.
  • Male SAMP8 and SAMR1 22-25 weeks old were obtained from Takeda Pharmaceutical Company Limited (Osaka, Japan). Mice were individually caged at 23 ⁇ 1 ° C., 12 hours light / dark-cycle (lighted at 7:00 am), and freely fed with food (chow) and water.
  • Racemic DCP-LA and four optical isomers DCP-LA ( ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, ⁇ , ⁇ -, ⁇ , dissolved in 0.1 ml polyethylene glycol (PEG) or 0.1 ml PEG ⁇ -DCP-LA) was orally administered once a day daily from the start of the water maze test.
  • the water maze test was conducted twice a day for 8 days for each group, and the arrival time (learning latency) to the platform was measured.
  • a circular plastic water tank (diameter 90 cm, depth 36 cm) was used for the water maze test.
  • the inside of the aquarium was all painted black and filled with muddy water with ink from the bottom to 20 cm (22 ° C.).
  • a platform (diameter 11 cm) painted in black was placed in water and submerged 1 cm below the surface of the water.
  • the water tank was placed in the test room, and some marks were provided so that the mouse could be seen from the water tank. During the test, the place of the mark was left unchanged.
  • the platform was set at a certain position equidistant from the center and end of the water tank, that is, at one center of the quadrant.
  • the mouse was released in one of five randomly selected locations facing the aquarium wall, and the time until it was retracted on the platform (acquisition latency) was measured. If the evacuation was successful, the mouse was allowed to stay on the platform for 10 seconds.
  • the ⁇ , ⁇ -DCP-LA (0.25 mg / kg) administration group and the ⁇ , ⁇ -DCP-LA (0.25 mg / kg) administration group were compared with the racemic DCP-LA (1 mg / kg) administration group.
  • SEQ ID NO: 1 Synthetic PKC substrate peptide
  • SEQ ID NO: 2 siRNA
  • SEQ ID NO: 3 siRNA
  • the agent of the present invention containing ⁇ , ⁇ -DCP-LA as an active ingredient has a selective and selective PKC- ⁇ activation effect selectively, and further stimulates the release of neurotransmitters such as glutamate, dopamine and serotonin can do. Therefore, it is useful for the treatment of various neuropsychiatric disorders such as dementia, Parkinson's disease, and depression by adjusting the balance of nerve activity in the entire brain.

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Abstract

　本発明は、より優れた活性を有し、臨床上の利用に適するＤＣＰ－ＬＡの光学異性体を得て、それを有効成分とする優れたＰＫＣ－ε活性化作用を有する剤、神経伝達物質放出障害の予防及び／又は治療剤、及び精神神経疾患の予防及び／または治療剤を提供することを目的とする。　下記式： で表わされる化合物又はその医薬上許容され得る塩、及びそれを有効成分として含有する選択的ＰＫＣ－ε活性化剤等。

Description

ＰＫＣ－ε活性化剤
　本発明は、ＰＫＣ－ε活性化剤に関する。本発明は、また、神経伝達物質放出障害の予防及び／又は治療剤、及び精神神経疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
　近年、認知症が世界的に医療上の大きな問題となっている。認知症は、学習・記憶障害及び判断力の低下を中心にした多種の症状を伴う疾患であるが、その原因となる病気によって症状及びその経過は異なる。しかし、いずれの場合も、患者の生活の質を著しく損なうという点で共通している。また、患者の家族をはじめとする介護者にも多大な労苦を強いるという事実を考えたとき、認知症は社会的にたいへん重大な問題であるといえる。寿命の長期化による高齢者人口の増加が、認知症患者の増加と関係しているため、日本では今後更に認知症患者が増加すると予測されている。また、認知症には分類されない老化に伴う認知障害を患う人も多い。
　認知症患者において、様々な病因が報告されている。アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症などにおいて報告されているのが、脳内のアセチルコリン濃度の低下である。この事実に基づき、認知症、特にアルツハイマー型認知症の治療において、アセチルコリン分解酵素阻害剤の使用が、現在までに最も成功している方法である。日本において既に市販されている塩酸ドネペジル（商品名アリセプト）をはじめ、多種のアセチルコリン分解酵素阻害剤がこれまで開発されている。しかし、それらの薬剤は、認知症を根本的に治療するものではなく、症状の進行を遅らせる効果を有するものである。また、塩酸ドネペジルに関して、急性腎不全及び横紋筋融解症などの発症の危険性が報告されているなど、副作用の問題もある。これらの理由から、より安全で効果の高い認知症改善薬の開発が待ち望まれている。
　本発明者らは、体内での代謝の遅延ならびに生体脳内での安定した生理活性を可能とし、且つ学習・記憶に関与するシナプス伝達長期増強現象（ＬＴＰ，ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を誘導できる、シナプス伝達効率の長期増強作用を有する化合物として、８－（２－（２－ペンチル－シクロプロピルメチル）－シクロプロピル）－オクタン酸（ＤＣＰ－ＬＡ）を見出している（特許文献１）。ＬＴＰは、例えばアルツハイマー病などの種々の神経及び精神疾患の発症に関与すると考えられ、従って、ＬＴＰ発現を誘導する物質は、認知症を含むこれらの神経及び精神疾患の治療薬又は予防薬となる可能性を有する。
　ＤＣＰ－ＬＡについてはまた、幾つかの報告がなされている。例えば、ＤＣＰ－ＬＡが選択的且つ直接的にＰＫＣ－εを活性化すること（非特許文献１）、ＤＣＰ－ＬＡが老化促進マウスの認知機能障害を改善すること（非特許文献２）、ＤＣＰ－ＬＡが海馬神経細胞からのγアミノ酪酸の放出を増加させること（非特許文献３）、ＤＣＰ－ＬＡがアミロイドβペプチドあるいはスコポラミン処理ラットの認知機能障害を改善すること（非特許文献４）、ＤＣＰ－ＬＡがグルタミン酸作動性シナプス前終末に発現するα７ニコチン性アセチルコリン受容体を標的として海馬シナプス伝達を促進させること（非特許文献５）が報告されている。さらに、近年ＤＣＰ－ＬＡに酸化ストレスによって誘導される神経細胞死を抑制する作用があることが報告されている（特許文献２）。
国際公開第０２／５００１３号パンフレット 特開２００８－１４３８１９号公報
Kanno Tら,J Lipid Res., 2006, 47(6):1146-56. Yaguchi Tら,Neuroreport, 2006, 23;17(1):105-8. Kanno Tら,J Neurochem., 2005, 95(3):695-702. Nagata Tら, Psychogeriatrics, 2005, 5:122-126. Yamamotoら, Neuroscience, 2005, 130(1):207-213.
　一般的に、医薬の有効成分として含められる化合物に光学異性体が存在する場合、光学異性体間で薬理作用や体内動態が異なる場合がある。このような場合、活性の増強、ひいては投与量の削減、または好ましくない副作用を回避する等の目的を持って光学活性体の一方のみを有効成分として利用する。このために光学活性体を選択的且つ効率よく製造する手段が求められている。例えば光学活性なカラム充填剤を用いた液体クロマトグラフィーによってラセミ体を光学分割する方法が知られている。また目的化合物が塩基性、または酸性化合物であるときは光学活性な酸またはアミンとの酸－塩基反応によりジアステレオマー塩を形成し、相互の物性の差を利用してこれを分離することからなる光学分割法が知られている。
　８－（２－（２－ペンチル－シクロプロピルメチル）－シクロプロピル）－オクタン酸（ＤＣＰ－ＬＡ）は、種々の生理活性を有し、アルツハイマー病などの種々の神経及び精神疾患の予防・治療に有用であることが知られているが、その光学異性体及びそれを選択的且つ効率よく製造する方法は知られていない。
　従って、本願発明は、より優れた活性を有し、臨床上の利用に適するＤＣＰ－ＬＡの光学異性体を得て、それを有効成分とする優れたＰＫＣ－ε活性化作用を有する剤、神経伝達物質放出障害の予防及び／又は治療剤、及び精神神経疾患の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意検討を重ねた結果、ＤＣＰ－ＬＡの４つの光学異性体を効率よく得る方法を確立した。さらに４つの光学異性体の中でも特に、α，β－ＤＣＰ－ＬＡという特定の光学異性体に優れたＰＫＣ－ε活性化作用及び神経伝達物質放出促進作用を見出して本発明を完成するに至った。これらの作用により、脳全体の神経活動のバランスを整えることができ、従ってα，β－ＤＣＰ－ＬＡの各種精神神経疾患（アルツハイマー病を含めた様々な認知症、パーキンソン病、うつ病等）への適用が期待できる。
　即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表わされる化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［２］上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、選択的ＰＫＣ－ε活性化剤。
［３］上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、神経伝達物質放出障害の予防及び／又は治療剤。
［４］上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、精神神経疾患の予防及び／又は治療剤。
［５］精神神経疾患が、加齢に伴う認知低下、神経変性疾患、血管性認知症、ウイルス感染脳炎、アルコール性持続性認知症、及び他の疾患に起因する認知低下、パーキンソン病、錐体外路疾患、うつ病、パニック症候群、情緒不安定症候群、及びイライラ病からなる群から選択される少なくとも１種である、上記［４］記載の剤。
［６］神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病（レビー小体を有する認知症）、前頭側頭認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、又は進行性核上性麻痺である、上記［５］記載の剤。
［７］血管性認知症が、多発ラクナ型梗塞、ビンスワンガー病、又は白質におけるびまん性の梗塞によるものである、上記［５］記載の剤。
［８］ウイルス感染脳炎が、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ脳炎又は梅毒脳炎である、上記［５］記載の剤。
［９］アルコール性持続性認知症が、コルサコフ症候群又はウェルニッケ脳症である、上記［５］記載の剤。
［１０］他の疾患に起因する認知低下が、正常圧水頭症、慢性硬膜下血腫、モヤモヤ病、ボクサー認知症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、低血糖症、ビタミンＢ１欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、又は葉酸欠乏症によるものである、上記［５］記載の剤。
［１１］上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、不眠、疼痛、又は胃腸運動障害の予防及び／又は治療剤。
［１２］上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を対象に有効量投与することを特徴とする、精神神経疾患の予防及び／又は治療方法。
［１３］上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を対象に有効量投与することを特徴とする、不眠、疼痛、又は胃腸運動障害の予防及び／又は治療方法。
［１４］精神神経疾患、不眠、疼痛、及び胃腸運動障害から選択される少なくとも１種の疾患・病態の予防及び／又は治療に使用される、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表わされる化合物又はその医薬上許容され得る塩。
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡを有効成分として含有する本発明の剤は、選択的且つ直接的に強いＰＫＣ－ε活性化作用を有し、さらに、グルタミン酸、ドーパミンやセロトニンといった神経伝達物質の放出を刺激することができる。従って脳全体の神経活動のバランスを整えてアルツハイマー病を含めた様々な認知症、パーキンソン病、うつ病等の精神神経疾患の治療に有用である。
図１は、ＤＣＰ－ＬＡの光学異性体（α，α－、α，β－、β，α－、β，β－）のＰＣ－１２細胞におけるＰＫＣ活性化作用を示したグラフである。各光学異性体のＰＫＣ活性化作用を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。＊＊＊Ｐ＜０．００１（α，α－、β，α－、又はβ，β－ＤＣＰ－ＬＡで誘導されたＰＫＣ活性化作用との比較）；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ 図２は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡのＰＣ－１２細胞におけるＰＫＣ活性化作用が釣鐘型（ｂｅｌｌ－ｓｈａｐｅｄ）濃度依存的であることを示したグラフである。各濃度におけるＰＫＣ活性化作用を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。 図３は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡがＰＣ－１２細胞においてＰＫＣ－εを活性化することを示したグラフである。ＰＫＣ活性化作用を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。Ｐ値；ｕｎｐａｉｒｅｄ　ｔ－ｔｅｓｔ、ＮＳ；有意差なし。 図４は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡがＰＫＣ－εを選択的且つ直接的に活性化することを示したグラフである。ＰＫＣ活性化作用を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。＊＊＊Ｐ＜０．００１（他のＰＫＣアイソザイムとの比較）；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ 図５は、無細胞系でのα，β－ＤＣＰ－ＬＡのＰＫＣ活性化作用が釣鐘型（ｂｅｌｌ－ｓｈａｐｅｄ）濃度依存的であることを示したグラフである。各濃度におけるＰＫＣ－ε活性化作用を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。 図６は、４種の光学異性体のうち、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが最も強いＰＫＣ－ε活性化作用を有していることを示したグラフである。ＰＫＣ－ε活性化作用を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。＊＊＊Ｐ＜０．００１（α，α－、β，α－、又はβ，β－ＤＣＰ－ＬＡで誘導されたＰＫＣ－ε活性化作用との比較）；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ 図７は、４種の光学異性体のうち、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが最も強い海馬からのグルタミン酸放出促進作用を有していることを示したグラフである。グルタミン酸濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。＊＊＊Ｐ＜０．００１（α，α－、β，α－、又はβ，β－ＤＣＰ－ＬＡで誘導されたグルタミン酸放出との比較）；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ 図８は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡの海馬からのグルタミン酸放出促進作用が釣鐘型（ｂｅｌｌ－ｓｈａｐｅｄ）濃度依存的であることを示したグラフである。各濃度におけるグルタミン酸濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。 図９は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが、ＰＫＣとα７Ａｃ受容体との相互作用を介して海馬からのグルタミン酸放出を刺激することを示したグラフである。グルタミン酸濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。Ｐ値；ｕｎｐａｉｒｅｄ　ｔ－ｔｅｓｔ 図１０は、４種の光学異性体のうち、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが最も強い線条体からのドーパミン放出促進作用を有していることを示したグラフである。ドーパミン濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。＊＊＊Ｐ＜０．００１（α，α－、β，α－、又はβ，β－ＤＣＰ－ＬＡで誘導されたドーパミン放出との比較）；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ 図１１は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡの線条体からのドーパミン放出促進作用が釣鐘型（ｂｅｌｌ－ｓｈａｐｅｄ）濃度依存的であることを示したグラフである。各濃度におけるドーパミン濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。 図１２は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが、ＰＫＣとα７Ａｃ受容体との相互作用を介して線条体からのドーパミン放出を刺激することを示したグラフである。ドーパミン濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。Ｐ値；ｕｎｐａｉｒｅｄ　ｔ－ｔｅｓｔ 図１３は、４種の光学異性体のうち、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが最も強い視床下部からのセロトニン放出促進作用を有していることを示したグラフである。セロトニン濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。＊＊＊Ｐ＜０．００１（α，α－、β，α－、又はβ，β－ＤＣＰ－ＬＡで誘導されたセロトニン放出との比較）；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ 図１４は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡの視床下部からのセロトニン放出促進作用が釣鐘型（ｂｅｌｌ－ｓｈａｐｅｄ）濃度依存的であることを示したグラフである。各濃度におけるセロトニン濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。 図１５は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが、ＰＫＣとα７Ａｃ受容体との相互作用を介して視床下部からのセロトニン放出を刺激することを示したグラフである。セロトニン濃度を平均値（±ＳＥＭ）（ｎ＝６）で示した。Ｐ値；ｕｎｐａｉｒｅｄ　ｔ－ｔｅｓｔ 図１６は、老化に伴う空間学習障害に対するα，β－ＤＣＰ－ＬＡの効果を示した図である。老化促進マウスとそのコントロールとして正常老化マウスを用いて水迷路試験を行った結果を示す。ラセミ体、および４つの光学異性体（α，α－、α，β－、β，α－、β，β－ＤＣＰ－ＬＡ）について調べた（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ＰＬＳＤ検定）。
　ＤＣＰ－ＬＡには４つの光学異性体が存在する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明において用いられる光学活性体はα，β－ＤＣＰ－ＬＡである。α，β－ＤＣＰ－ＬＡは例えば以下の方法により製造することができる（収率は一例を示している）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　出発原料、用いる試薬は商業的に入手可能であるか、既知の報告に従って適宜合成することができる。
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡは塩として用いることもできる。α，β－ＤＣＰ－ＬＡの塩は、特に限定されないが、医薬又は食品として許容され得る塩が好ましく、例えば無機塩基（例、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウム）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン）、無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸）、有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸）、塩基性アミノ酸（例、アルギニン、リジン、オルニチン）又は酸性アミノ酸（例、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩などが挙げられる。さらにα，β－ＤＣＰ－ＬＡの溶媒和物［例、包接化合物（例、水和物等）］も本発明の範囲に含まれる。
　本明細書中で用いられる「選択的ＰＫＣ－ε活性化剤」とは、数多く存在するＰＫＣのアイソザイムの中でも選択的にＰＫＣ－εを活性化する作用を有する剤を意味する。ＰＫＣのアイソザイムとしては、α、βＩ、βＩＩ、γ、δ、ε、η、μ、ζ等が知られている。α，β－ＤＣＰ－ＬＡはその中でも特にＰＫＣ－ε選択的に活性化することができる。ＰＫＣ－εは脳においてシナプス前終末に選択的に局在し、神経伝達物質の放出に関与している(Saito N et al., Brain Res. 607: 241-248, 1993、Tanaka C and Nishizuka Y, Annu. Rev.Neurosci 17: 551-567, 1994)。従って、選択的にＰＫＣ－εを活性化することができれば神経伝達物質放出を促進することが可能となる。一方、ＰＫＣ－γは、脳においてシナプス後細胞に局在するＰＫＣアイソザイムで、ＰＫＣ－γを活性化しても神経伝達物質放出には関与しない。
　本明細書中で用いられる「神経伝達物質放出障害」としては、ニューロンの変性及び消失を伴う、神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンなど）の合成の減少又はシナプス前終末からの神経伝達物質の放出の減少が挙げられる。当該障害の疾患状態としては、加齢に伴う認知低下、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病（レビー小体を有する認知症）、前頭側頭認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺等）、血管性認知症（多発ラクナ型梗塞、ビンスワンガー病及び白質におけるびまん性の梗塞等）、ウイルス感染脳炎（ヘルペス脳炎、ＨＩＶ脳炎（ＡＩＤＳによる認知症）及び梅毒脳炎等）、アルコール性持続性認知症（コルサコフ症候群及びウェルニッケ脳症等）、及び他の疾患に起因する認知低下（正常圧水頭症、慢性硬膜下血腫、モヤモヤ病、ボクサー認知症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、低血糖症、ビタミンＢ１欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症及び葉酸欠乏症等による認知低下）、パーキンソン病、錐体外路疾患、うつ病、パニック症候群、不眠、情緒不安定症候群、イライラ病、疼痛、胃腸運動障害等が挙げられる。
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡは哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して神経伝達物質の放出を刺激することによりかかる病的状態を予防及び／又は治療することができる。
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡは、その選択的ＰＫＣ－ε活性化作用を介した神経伝達物質放出刺激作用により、神経伝達障害に関連する疾患（精神神経疾患）の予防及び／又は治療に有用である。
　精神神経疾患としては、加齢に伴う認知低下、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病（レビー小体を有する認知症）、前頭側頭認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺等）、血管性認知症（多発ラクナ型梗塞、ビンスワンガー病及び白質におけるびまん性の梗塞等）、ウイルス感染脳炎（ヘルペス脳炎、ＨＩＶ脳炎（ＡＩＤＳによる認知症）及び梅毒脳炎等）、アルコール性持続性認知症（コルサコフ症候群及びウェルニッケ脳症等）、及び他の疾患に起因する認知低下（正常圧水頭症、慢性硬膜下血腫、モヤモヤ病、ボクサー認知症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、低血糖症、ビタミンＢ１欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症及び葉酸欠乏症等による認知低下）、パーキンソン病、錐体外路疾患、うつ病、パニック症候群、情緒不安定症候群、イライラ病等が挙げられる。
　一般に「認知症」とは、学習・記憶障害及び判断力の低下を中心にした多種の症状を伴う疾患を意味する。認知症の原因となる病気として、現在までに多数報告されており、例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック病等の神経変性疾患、あるいは多発性脳硬塞、びまん性白質梗塞等の脳血管性病変が挙げられる。さらに脳外科領域では慢性硬膜下血腫、正常圧水頭症等が認知症の原因となる。また、ヘルペス脳炎、アルコール・ビタミンＢ１欠乏に起因するウェルニッケ脳症、ビタミンＢ１２欠乏症、甲状腺機能低下症等も認知症を引き起こす。このような基礎疾患がなくても、老化に伴い脳が縮み（脳萎縮）、特に認知機能の中心的役割を担う海馬の萎縮が認知機能低下を引き起こす。本発明の剤は、このような認知症の予防・治療に有用である。
　本発明の剤は、有効成分であるα，β－ＤＣＰ－ＬＡとともに任意の添加物、例えば医薬上許容され得る担体を含むことができる。医薬上許容され得る担体としては、例えば、ショ糖、デンプン、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプン等の結合剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ナトリウム－グリコール－スターチ、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、クエン酸、メントール、グリシルリシン・アンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉等の芳香剤、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、界面活性剤等の分散剤、水、生理食塩水、オレンジジュース等の希釈剤、カカオ脂、ポリエチレングリコール、白灯油等のベースワックスなどが挙げられるが、それらに限定されない。
　一つの実施態様において、本発明の剤は経口投与に好適な医薬製剤として処方され得る。経口投与に好適な医薬製剤は、水、生理食塩水のような希釈液に有効量の物質を溶解させた液剤、有効量の物質を固体や顆粒として含んでいるカプセル剤、顆粒剤、散剤又は錠剤、適当な分散媒中に有効量の物質を懸濁させた懸濁液剤、有効量の物質を溶解させた溶液を適当な分散媒中に分散させ乳化させた乳剤等である。
　別の実施態様において、本発明の剤は非経口的な投与に好適な医薬製剤として処方され得る。非経口的な投与（例、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、局所注入など）に好適な医薬製剤としては、水性および非水性の等張無菌の注射液剤があり、これには抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、等張化剤等が含まれていてもよい。また、水性および非水性の無菌の懸濁液剤が挙げられ、これには懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤等が含まれていてもよい。当該製剤は、アンプルやバイアルのように単位投与量あるいは複数回投与量ずつ容器に封入することができる。また、有効成分および医薬上許容され得る担体を凍結乾燥し、使用直前に適当な無菌のビヒクルに溶解又は懸濁すればよい状態で保存することもできる。
　本発明において、α，β－ＤＣＰ－ＬＡの治療有効量の投薬量は、治療する各々の個別の患者の年齢及び状態に応じて変動するが、静脈内投与の場合には、該化合物の１日用量としてヒト又は動物の体重１ｋｇ当たり０．００１～１０ｍｇ、筋肉内投与の場合には、該化合物の１日用量としてヒト又は動物の体重１ｋｇ当たり０．００１～１０ｍｇ、経口投与の場合には、該化合物の１日用量としてヒト又は動物の体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇが、上記疾患の予防及び／又は治療のために一般的に与えられる。
　本発明において、α，β－ＤＣＰ－ＬＡは優れたＰＫＣ－ε活性化作用、神経伝達物質放出促進作用等を有し、従って、精神神経疾患の予防及び／又は治療、並びに不眠、疼痛、又は胃腸運動障害の予防及び／又は治療に好適に使用することができ、本発明はこれらの疾患・病態の予防及び／又は治療方法を提供することができる。
　本明細書中で挙げられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
　以下に実施例及び実験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記実施例等に何ら制限されるものではない。
実施例１：ＤＣＰ－ＬＡの光学異性体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（Ｚ）オクト－２－エン－１－オール（化合物２）
　２－オクチン－１－オール（化合物１；10g, 80.5 mmol）及びキノリン（11.6 mL, 96.6 mmol）のエタノール（100 mL）溶液に５％Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（1 g）を添加し、水素（1 atm）存在下、４℃で１０時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して除去し酢酸エチルでリンスした。ろ液を１Ｎ　ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して化合物２（8.63 g, 85%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (br s, 1H), 1.23-1.42 (m, 6H), 2.07 (dt, J = 6.8 and 6.8 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.54 (dt, J = 10.9 and 6.8 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 10.9 and 5.9 Hz, 1H).
［（１Ｒ ＊ ，２Ｓ ＊ ）－２－ペンチルシクロプロピル］メタノール（化合物３）
　化合物２（4.00 g, 31.2 mmol）及びＤＭＥ（16.6 mL, 158 mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（300 mL）溶液にＥｔ２Ｚｎ（150 mL, 158 mmol）及びＣＨ２Ｉ２（28 mL, 16.6 mmol）のヘキサン溶液（1.06 M）を２℃で添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して化合物３（3.57 g, 80%）を無色油状物として得た。
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピル］メタノール（３ａ）及び［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］メタノール（３ｂ）
　化合物３（6.04 g, 42.4 mmol）及び酢酸ビニル（3.92 mL, 42.4 mmol）のＴＨＦ（120mL）溶液に、Pseudomonas fluorescens由来のリパーゼ（Lipase Amano AK）（0.60 g, 10wt %）を室温で添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルでリンスした。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して化合物３ａ（2.59 g, 38%, >99.9% ee）を化合物４（4.34 g, 55%, 76% ee）とともに無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.03 (ddd, J = 5.4, 5.0, and 5.0 Hz, 1H), 0.71 (ddd, J = 8.1, 8.1, and 5.0 Hz, 1H), 0.83-0.92 (m, 1H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-1.16 (m, 1H), 1.18-1.52 (m, 8H), 3.58 (dd, J = 10.9 and 8.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.9 and 6.8 Hz, 1H).
　化合物４（3.00 g, 16.3 mmol）のＰＢＳバッファー（pH 7.0）（42 mL）及びｎ－プロパノール（18 mL）中の溶液に、Burkholderia cepacia由来のリパーゼ（Lipase Amano PS）（300 mg, 10 wt %）を室温で添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ　ＨＣｌの飽和水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して化合物３ｂ（1.20 g, 51%, 99.0% ee）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.03 (ddd, J = 5.4, 5.0, and 5.0 Hz, 1H), 0.71 (ddd, J = 8.1, 8.1, and 5.0 Hz, 1H), 0.83-0.92 (m, 1H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04-1.16 (m, 1H), 1.18-1.52 (m, 8H), 3.58 (dd, J = 11.1 and 8.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1 and 6.8 Hz, 1H).
４－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピル］－２－ブチン－１－オール（化合物６）
　化合物３ａ（1.55 g, 10.9 mmol）、ＰＰｈ３（5.71 g, 21.8 mmol）及びイミダゾール（1.42 g, 21.8 mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（22 mL）中の溶液に、ヨウ素（2.63 g, 21.8 mmol）を室温で添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物に水を加えた。水層をヘキサンで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して化合物５（2.20 g）を無色油状物として得た。
　テトラヒドロ－２－（２－プロピニルオキシ）－２Ｈ－ピラン（2.57 mL, 18.3 mmol）のＴＨＦ（30 mL）中の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（11 mL, 17.4 mmol）の１．６０Ｍヘキサン溶液を窒素雰囲気下、－６０℃でゆっくり添加した。反応混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ（2 mL）中の化合物５（2.20 g, 8.72 mmol）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（18mL）に溶解し、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（0.16 g, 0.87 mmol）を室温で加えた。５０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に添加した。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して化合物６（1.24 g, ３工程で63%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.15 (ddd, J = 5.4, 5.0, and 5.0 Hz, 1H), 0.68 (ddd, J = 8.6, 8.6, and 5.0 Hz, 1H), 0.72-0.84 (m, 1H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90-1.03 (m, 1H), 1.13-1.58 (m, 8H), 2.18 (dddd, J = 17.2, 7.2, 1.8 and 1.8 Hz, 1H), 2.27 (dddd, J = 17.2, 6.8, 1.8 and 1.8Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H, 1-H);
ESI-TOF /MS (positive ion) calcd. for C12H20ONa ([M+Na]+) 203.1406 found 203.1418.
４－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］－２－ブチン－１－オール
　上記した、化合物３ａから化合物６への変換と同様の方法で、化合物３ｂ（1.50 g）を表題化合物（1.40 g, ３工程で73%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.15 (ddd, J = 5.4, 5.0, and 5.0 Hz, 1H), 0.68 (ddd, J = 8.6, 8.6, and 5.0 Hz, 1H), 0.72-0.84 (m, 1H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90-1.03 (m, 1H), 1.13-1.58 (m, 8H), 2.18 (dddd, J = 17.2, 7.2, 1.8 and 1.8 Hz, 1H), 2.27 (dddd, J = 17.2, 6.8, 1.8 and 1.8Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H, 1-H).
（Ｚ）－４－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピル］－２－ブテン－１－オール（化合物７）
　化合物６（1.12 g, 6.21 mmol）及びエチレンジアミン（0.50 mL, 7.45 mmol）のＤＭＦ（12 mL）溶液に５％Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（56 mg, 10 wt%）を添加し、水素（1 atm）存在下、室温で８時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して除去し酢酸エチルでリンスした。ろ液を１Ｎ　ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して化合物７（1.02 g, 90%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.23 (ddd, J = 5.4, 5.0, and 5.0 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J = 8.6, 8.6, and 5.0 Hz, 1H), 0.67-0.80 (m, 1H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12-1.23 (m, 1H), 1.24-1.45 (m, 8H), 1.99 (ddd, J = 15.1, 7.3 and 7.0 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 15.1, 7.3 and 7.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0 and 6.0 Hz, 2H), 5.61 (dt, J = 11.0 and 6.0 Hz, 1H), 5.67 (dt, J = 11.0 and 7.3 Hz, 1H); 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C12H22ONa ([M+Na]+) 205.1563; found 205.1556.
（Ｚ）－４－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］－２－ブテン－１－オール
　上記した、化合物６から化合物７への変換と同様の方法で、４－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］－２－ブチン－１－オール（1.26 g）を表題化合物（1.20 g, 94%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.23 (ddd, J = 5.4, 5.0, and 5.0 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J = 8.6, 8.6, and 5.0 Hz, 1H), 0.67-0.80 (m, 1H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12-1.23 (m, 1H), 1.24-1.45 (m, 8H), 1.99 (ddd, J = 15.1, 7.3 and 7.0 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 15.1, 7.3 and 7.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0 and 6.0 Hz, 2H), 5.61 (dt, J = 11.0 and 6.0 Hz, 1H), 5.67 (dt, J = 11.0 and 7.3 Hz, 1H).
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］メタノール（化合物９ａ）及び［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］メタノール（化合物９ｂ）
　化合物７（1.03 g, 5.65 mmol）及びＤＭＥ（3.0 mL, 28.3 mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（54mL）溶液にＥｔ２Ｚｎ（4.6 mL, 28.3 mmol）及びＣＨ２Ｉ２（4.0 mL, 56.5 mmol）のヘキサン溶液（1.06 M）を０℃で添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して化合物８（877 mg）を無色油状物として得た。
　化合物８（877 mg, 4.47 mmol）及び酢酸ビニル（0.31 mL, 3.35 mmol）のＴＨＦ（8.8mL）溶液に、Pseudomonas fluorescens由来のリパーゼ（Lipase Amano AK）（88 mg, 10 wt %）を室温で添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルでリンスした。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して化合物９ａ（385 mg, ２工程で35%, >99.9% de）を化合物１０（468 mg）とともに無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.24 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.6 Hz, 1H), 0.03 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.61 (ddd, J = 7.8, 7.8, and 4.6 Hz, 1H), 0.67-0.85 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.07-1.22 (m, 3H), 1.23-1.46 (m, 7H), 1.57 (ddd, J = 14.2, 6.0 and 6.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.4 and 8.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4 and 6.9 Hz, 1H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 9.31, 10.86, 14.24, 15.69, 15.79, 16.35, 18.02, 22.71, 27.66, 28.72, 29.85, 31.86, 63.33;
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C13H24ONa ([M+Na]+) 219.1719; found 219.1718.
　化合物１０（270 mg）のＰＢＳバッファー（pH 7.0）（4.0 mL）及びｎ－プロパノール（1.4 mL）中の溶液に、Burkholderia cepacia由来のリパーゼ（Lipase Amano PS）（27 mg, 10 wt %）を室温で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ　ＨＣｌの飽和水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して化合物９ｂ（175 mg, ３工程で25%, >98.0 de）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.24 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.6 Hz, 1H), 0.03 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.61 (ddd, J = 7.8, 7.8, and 4.6 Hz, 1H), 0.67-0.85 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.07-1.22 (m, 3H), 1.23-1.46 (m, 7H), 1.57 (ddd, J = 14.2, 6.0 and 6.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.4 and 8.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4 and 6.9 Hz, 1H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 9.31, 10.86, 14.24, 15.69, 15.79, 16.35, 18.02, 22.71, 27.66, 28.72, 29.85, 31.86, 63.33; 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C13H24ONa ([M+Na]+) 219.1719; found 219.1718.
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］メタノール
　上記した、化合物７から化合物９ａへの変換と同様の方法で、（Ｚ）－４－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］－２－ブテン－１－オール（1.05 g）を表題化合物（349 mg, ２工程で28%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.27 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.6 Hz, 1H), -0.01 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.64 (ddd, J = 7.4, 7.4, and 4.6 Hz, 1H), 0.67-0.85 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-1.05 (m, 1H), 1.07-1.21 (m, 2H), 1.26 (ddd, J = 14.2, 7.3 and 7.3 Hz, 1H), 1.26-1.43 (m, 6H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 7.3 and 7.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4 and 8.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4 and 6.8 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 9.30, 11.13, 14.11, 15.87, 15.93, 16.41, 18.31, 22.70, 27.90, 28.85, 29.83, 31.85, 63.39; 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C13H24ONa ([M+Na]+) 219.1719; found 219.1721.
［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］メタノール
　上記した、化合物７から化合物９ｂへの変換と同様の方法で、（Ｚ）－４－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］－２－ブテン－１－オール（1.05 g）を表題化合物（304 mg, ３工程で25%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.24 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.6 Hz, 1H), 0.03 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.61 (ddd, J = 7.8, 7.8, and 4.6 Hz, 1H), 0.67-0.85 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.07-1.22 (m, 3H), 1.23-1.46 (m, 7H), 1.57 (ddd, J = 14.2, 6.0 and 6.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.4 and 8.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4 and 6.9 Hz, 1H); 
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 9.31, 10.86, 14.24, 15.69, 15.79, 16.35, 18.02, 22.71, 27.66, 28.72, 29.85, 31.86, 63.33; 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C13H24ONa ([M+Na]+) 219.1719; found 219.1721.
８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］－６－オクチン－１－オール（化合物１２）
　化合物９ａ（95 mg, 0.483 mmol）、ＰＰｈ３（253 mg, 0.966 mmol）及びイミダゾール（66 mg, 0.966 mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（2.5 mL）中の溶液に、ヨウ素（122 mg, 0.966mmol）を室温で添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物に水を加えた。水層をヘキサンで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して化合物１１（135 mg）を無色油状物として得た。
　テトラヒドロ－２－（５－ヘプチニルオキシ）－２Ｈ－ピラン（345 mg, 1.76 mmol）のＴＨＦ（2.2 mL）中の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（1.1 mL, 1.76 mmol）の１．５９Ｍヘキサン溶液を窒素雰囲気下、－７０℃でゆっくり添加した。反応混合物を－７０℃で２時間撹拌し、ＨＭＰＡ（0.46 mL, 2.64 mmol）を－７０℃で加えた。反応混合物を－７０℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（1 mL）中の化合物１１のヨード化物（135 mg, 0.440 mmol）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（2 mL）に溶解し、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（8 mg, 0.044 mmol）を室温で加えた。５０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に添加した。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製して化合物１２（1.24 g, ３工程で65%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ-0.24 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), -0.10(ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.5 Hz, 1H), 0.65-0.73 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.06 (ddd, J = 14.2, 7.3 and 7.3 Hz, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H), 1.23-1.65 (m, 14H), 2.10-2.20 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H);
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H34ONa ([M+Na]+) 313.2501; found 313.2498.
８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］－６－オクチン－１－オール
　上記した、化合物９ａから化合物１２への変換と同様の方法で、化合物９ｂ（114 mg）を表題化合物（106 mg, ３工程で72%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.27 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), -0.12 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.1 Hz, 1H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.77-0.89 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-1.04 (m, 1H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.23-1.65 (m, 15H), 2.08-2.26 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H);
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H34ONa ([M+Na]+) 313.2501; found 313.2493.
８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］－６－オクチン－１－オール
　上記した、化合物９ａから化合物１２への変換と同様の方法で、［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］メタノール（160 mg）を表題化合物（152 mg, ３工程で70%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.27 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), -0.12 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.1 Hz, 1H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.77-0.89 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-1.04 (m, 1H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.23-1.65 (m, 15H), 2.08-2.26 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H);
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H34ONa ([M+Na]+) 313.2501; found 313.2496.
８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］－６－オクチン－１－オール
　上記した、化合物９ａから化合物１２への変換と同様の方法で、［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］メタノール（120 mg）を表題化合物（125 mg, ３工程で61%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ-0.24 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), -0.10(ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 1H), 0.62 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.5 Hz, 1H), 0.65-0.73 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 1H), 1.06 (ddd, J = 14.2, 7.3 and 7.3 Hz, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H), 1.23-1.65 (m, 14H), 2.10-2.20 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H34ONa ([M+Na]+) 313.2501; found 313.2502.
８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタン－１－オール（化合物１４）
　化合物１２（31 mg, 0.107 mmol）及びキノリン（15 μL, 0.128 mmol）のメタノール（1 mL）溶液に５％Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（3 mg）を添加し、水素（1 atm）存在下、室温で１０分間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して除去し酢酸エチルでリンスした。ろ液を１Ｎ　ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（5 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸カリウム（3.12 g, 16.0 mmol）及び酢酸（1.83 mL, 32.0 mmol）を室温で加えた。室温で８時間撹拌した後、反応混合物に水を加えた。水層をヘキサンで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して化合物１４（30 mg, 99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.25 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.5 Hz, 1H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.23-1.45 (m, 18H), 1.49 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H38ONa ([M+Na]+) 317.2815; found 317.2814.
８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタノール
　上記した、化合物１２から化合物１４への変換と同様の方法で、８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］－６－オクチン－１－オール（32 mg）を表題化合物（27.5 mg, ２工程で83%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.28 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.1 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.1 Hz, 1H), 0.63-0.75 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 20H), 1.51-1.63 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H38ONa ([M+Na]+) 317.2815; found 317.2824.
８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタノール
　上記した、化合物１２から化合物１４への変換と同様の方法で、８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］－６－オクチン－１－オール（40 mg）を表題化合物（34 mg, ２工程で69%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.28 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.1 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.1 Hz, 1H), 0.63-0.75 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 20H), 1.51-1.63 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H38ONa ([M+Na]+) 317.2815; found 317.2828.
８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタノール
　上記した、化合物１２から化合物１４への変換と同様の方法で、８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］－６－オクチン－１－オール（30 mg）を表題化合物（29 mg, 94%）へと変換した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.25 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.5 Hz, 1H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.23-1.45 (m, 18H), 1.49 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 
ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H38ONa ([M+Na]+) 317.2815; found 317.2807.
８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタン酸（化合物１５）（β，β－ＤＣＰ－ＬＡ）
　化合物１４（30 mg, 0.102 mmol）のアセトン（2 mL）溶液にＪｏｎｅｓ試薬（0.1 mL, 0.254 mmol）を４℃で添加した。４℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物に、Ｎａ２ Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、有機層をあわせ無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して化合物１５（12 mg, 46%）を無色油状物として得た。
[α]D 24 = -0.15 (c = 0.85, CHCl3); 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.25 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.5 Hz, 1H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.23-1.65 (m, 16H), 1.49 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 10.84, 14.14, 15.6, 15.65, 15.91, 22.73, 24.68, 27.86, 28.71, 29.07, 29.29, 29.42, 29.90, 30.13, 31.90, 34.01, 179.90;
ESI-HRMS (negative ion, sodium formate) calcd. for C20H35O ([M-H]-) 307.2642; found 307.2636. 
８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタン酸（β，α－ＤＣＰ－ＬＡ）
　上記した、化合物１４から化合物１５への変換と同様の方法で、８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｓ，２Ｓ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタン－１－オール（20 mg）を表題化合物（4.2 mg, 20%）へと変換した。
[α]D 19= +9.8 (c = 0.42, CHCl3); 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.29 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.1 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.1 Hz, 1H), 0.61-0.73 (m, 2H), 0.73-0.84 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05-1.19 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 18H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 11.01, 14.15, 15.86, 15.91, 16.03, 22.74, 24.67, 28.01, 28.87, 29.07, 29.30, 29.42, 29.90, 30.14, 31.90, 34.05, 180.15; 
ESI-HRMS (negative ion, sodium formate) calcd. for C20H35O ([M-H]-) 307.2642; found 307.2631.
８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタン酸（α，β－ＤＣＰ－ＬＡ）
　上記した、化合物１４から化合物１５への変換と同様の方法で、８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタノール（17.3 mg）を表題化合物（14.1 mg, 77%）へと変換した。
[α]D 19= -9.9 (c = 1.0, CHCl3); 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.29 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.1 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.1 Hz, 1H), 0.61-0.73 (m, 2H), 0.73-0.84 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05-1.19 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 18H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 11.02, 14.15, 15.86, 15.91, 16.03, 22.74, 24.67, 28.01, 28.87, 29.07, 29.30, 29.42, 29.90, 30.14, 31.90, 34.05, 180.14; 
ESI-HRMS (negative ion, sodium formate) calcd. for C20H35O ([M-H]-) 307.2642; found 307.2639. 
８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタン酸（α，α－ＤＣＰ－ＬＡ）
　上記した、化合物１４から化合物１５への変換と同様の方法で、８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピルメチル｝－シクロプロピル］オクタノール（20 mg）を表題化合物（20 mg, 94%）へと変換した。
[α]D 24= +0.25 (c = 1.0, CHCl3); 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.25 (ddd, J = 5.0, 5.0, and 4.5 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 8.2, 8.2, and 4.5 Hz, 1H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.23-1.64 (m, 16H), 1.49 (ddd, J = 12.3, 7.8 and 7.8 Hz, 1H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 10.84, 14.14, 15.6, 15.65, 15.91, 22.73, 24.68, 27.86, 28.71, 29.07, 29.29, 29.42, 29.90, 30.13, 31.89, 34.01, 179.91; 
ESI-HRMS (negative ion, sodium formate) calcd. for C20H35O ([M-H]-) 307.2642; found 307.2637.
実験例１：α，β－ＤＣＰ－ＬＡは、４つの光学異性体の中で、最も強くＰＫＣ－εを選択的且つ直接的に活性化する
（材料と方法）
１．細胞内ＰＫＣアッセイ
　既報[Kanno T et al., J Lipid Res 47 (6):1146-1156, 2006]に記載の方法に従って、ラットＰＣ－１２細胞におけるＰＫＣ活性をアッセイした。各ＤＣＰ－ＬＡ光学異性体で細胞を３７℃で１０分間処理した。当該処理は、細胞外溶液［137mM NaCl, 5.4mM KCl, 10mM MgCl2, 5mMエチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）, 0.3mM Na2HPO4, 0.4mM K2HPO4及び20mM ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジン－エタンスルホン酸、pH7.2］中で行なった。次いで、細胞を１００μｌのＣａ２＋非存在下のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でリンスし、５０μｇ／ｍｌのジギトニン、２５ｍＭグリセロール　２－ホスフェート、２００μＭ　ＡＴＰ及び１００μＭ合成ＰＫＣ基質ペプチド（Ｐｙｒ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ（配列番号１）； MW, 1,374；Ｐｙｒ：ピルビン酸）を含有する細胞外溶液（50μl）中、３７℃で１５分間インキュベートした。上清を回収し、１００℃で５分間煮沸することにより、反応を停止させた。溶液のアリコート（20μl）を逆相ＨＰＬＣ（LC-10ATvp, Shimadzu Co., Kyoto, Japan）上にロードした。基質ペプチドピーク及び新生成物ピークを２１４ｎｍの吸光度で検出した（SPD-10Avp UV-VIS detector, Shimadzu Co., Kyoto, Japan）。各ピークが、マトリクス支援レーザー吸着イオン化飛行時間型質量分析計（MALDI-TOF MS）（Voyager ST-DER, PE Biosystems Inc., Foster City, USA）の解析における非リン酸化及びリン酸化基質ペプチドに対応することを確認した。分子量は、ブラディキニン（MW 1060.2）及びニューロテンシン（MW 1672.9）の２つの標準スペクトルから算出した。
　非リン酸化及びリン酸化基質ペプチドの領域を測定した（全領域は用いたＰＫＣ基質ペプチドの濃度に相当する）。リン酸化基質ペプチド量（pmol/1 min/cell protein weight）をＰＫＣ活性の指標として用いた。
２．ＰＫＣ－εのノックダウン
　本実験例で用いた、ＰＫＣ－ε標的遺伝子をサイレンシングする低分子干渉ＲＮＡ（small, interfering RNA (siRNA)）の塩基配列は以下の通りである：5'-CACAUCAGUGACGAACUCAUTT-3'（配列番号２）及び5'-AUGAGUUCGUCACUGAUGUGTT-3'（配列番号３）。ＧＣ含量及び核酸構成をＰＫＣ－εのｓｉＲＮＡと同じにしたスクランブル配列を含むｓｉＲＮＡをネガティブコントロールｓｉＲＮＡ（ＮＣ　ｓｉＲＮＡ）として用いた。ＰＣ－１２細胞を、ＰＫＣ－ε　ｓｉＲＮＡ又はＮＣ　ｓｉＲＮＡでトランスフェクトした。トランスフェクションして２４時間後にｉｎ　ｓｉｔｕ　ＰＫＣアッセイを行なった。ＰＫＣ－ε標的遺伝子のサイレンシングはリアルタイムＲＴ－ＰＣＲによって確認した。
３．無細胞系でのＰＫＣアッセイ
　無細胞系でのＰＫＣ活性は既報[Kanno T et al., J Lipid Res 47 (6):1146-1156, 2006]に記載の方法によって定量した。要約すれば以下の通りである。
　合成ＰＫＣ基質ペプチド（10μM）を、２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（pH7.5）、５ｍＭ　Ｍｇ－ａｃｅｔａｔｅ、１０μＭ　ＡＴＰ及び各ＤＣＰ－ＬＡ光学異性体（10μM）を含有する媒体中、ホスファチジルセリン及びジアシルグリセロール非存在下で、種々のＰＫＣアイソザイムと、３０℃で５分間反応させた。新型のＰＫＣであるＰＫＣ－δ、－ε、－η及び－μに対する活性を測定する場合にはＣａ２＋非存在下の培地を用い、それ以外のＰＫＣアイソザイムに対する活性を測定する場合には１００μＭのＣａ２＋を含有する培地を用いた。逆相ＨＰＬＣ（LC-10ATvp, Shimadzu Co., Kyoto, Japan）上にロードした後、基質ペプチドピーク及び新生成物ピークを２１４ｎｍの吸光度で検出した。非リン酸化及びリン酸化基質ペプチドの領域を測定し（全領域は用いたＰＫＣ基質ペプチドの濃度に相当する）、リン酸化基質ペプチドの量を算出した。リン酸化基質ペプチド量（pmol/1 min）をＰＫＣ活性の指標として用いた。
（結果）
　各ＤＣＰ－ＬＡ光学異性体（使用濃度：100nM）のＰＣ－１２細胞におけるＰＫＣ活性化作用を測定した結果を図１に示す。本結果は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが他の光学異性体に比べて最も強く、ＰＣ－１２細胞においてＰＫＣを活性化することができることを示している。さらに、α，β－ＤＣＰ－ＬＡのＰＫＣ活性化作用は釣鐘型濃度依存的なものであり、その活性化作用は１００ｎＭ程度で最大となることがわかった（図２）。
　また、ＰＫＣ－ε　ｓｉＲＮＡを用いた実験より、ＰＣ－１２細胞において、α，β－ＤＣＰ－ＬＡによって誘導されるＰＫＣ活性化はＰＫＣ－εをノックダウンすることによって阻害されることが示された（図３）。本結果は、α，β－ＤＣＰ－ＬＡがＰＣ－１２細胞においてＰＫＣ－εを優先的に活性化していることを示している。このことを確認する為に、ＰＫＣの各アイソザイムを用いて、α，β－ＤＣＰ－ＬＡによる活性化の有無を無細胞系でのＰＫＣアッセイにより調べた（図４）。本結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡによって、選択的、且つ直接的なＰＫＣ－εの活性化が誘導されることが確認された。さらに、α，β－ＤＣＰ－ＬＡのＰＫＣ活性化作用は、無細胞系においても釣鐘型濃度依存的なものであり、その活性化作用は２５μＭ程度で最大となることがわかった（図５）。
　このＰＫＣ－ε活性化作用に関しても、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが、他の光学異性体に比べて、最も高い能力を示した（図６）。
　以上の結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡは、４つの光学異性体の中で、最も強くＰＫＣ、特にＰＫＣ－εを選択的且つ直接的に活性化することができることが示された。
実験例２：α，β－ＤＣＰ－ＬＡは、４つの光学異性体の中で、最も強く、神経伝達物質放出を、ＰＫＣ及びα７Ａｃｈ受容体依存的に刺激する
（材料と方法）
　グルタミン酸、ドーパミン及びセロトニンのアッセイ
　海馬、線条体及び視床下部をラット（雄性ウィスターラット、６週齢）の脳から単離し、４００μｍの厚さの切片を、グルタミン酸、ドーパミン及びセロトニンのアッセイ用にそれぞれ調製した。得られた切片を、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２で酸素化された標準人工髄液（ＡＣＳＦ）（117 mM NaCl, 3.6 mM KCl, 1.2 mM NaH2PO4, 1.2mM MgCl2, 2.5 mM CaCl2, 25 mM NaHCO3, 11.5 mM グルコース）中で室温で１時間、次いで３４℃で５０分間インキュベートした。次いで、切片を、テトロドトキシン（0.5μM）を含有する、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２で酸素化されたＡＣＳＦ（1ml）を満たしたチャンバーに移し、３４℃で２０分間インキュベートした。該インキュベーションは、α，β－ＤＣＰ－ＬＡの存在下又は非存在下、ニコチン（1μM）の存在下又は非存在下、ＤＣＰ－ＬＡ光学異性体（100nM）の存在下又は非存在下、あるいはＧＦ１０９２０３Ｘ（GF;100nM）又はα－ブンガロトキシン（α-BgTX;100nM）の存在下又は非存在下において行なった。インキュベーション後、外液を回収し放出されたグルタミン酸を４－フルオロ－７－ニトロベンゾフラザン（ＮＢＤ－Ｆ）で標識した。次いで、２０μｌのＮＢＤ－Ｆで標識された溶液をカラム（150 X 4.6mm）に注入しＨＰＬＣシステム上にロードした。蛍光検出器を用いて、励起波長３５０ｎｍ及び発光波長４５０ｎｍでＮＢＤ－Ｆを検出した。
（結果）
１．グルタミン酸放出刺激作用
　ラット海馬切片を、ニコチン（1μM）の存在下、ＤＣＰ－ＬＡ光学異性体（100nM）で処理し、放出されたグルタミン酸をＨＰＬＣで測定した。結果を図７に示す。α，β－ＤＣＰ－ＬＡが他の光学異性体に比べて顕著に高いグルタミン酸放出刺激作用を有することがわかった。さらに、α，β－ＤＣＰ－ＬＡのグルタミン酸放出刺激作用は釣鐘型濃度依存的なものであり、その刺激作用は１００ｎＭ程度で最大となることがわかった（図８）。
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡの有する、海馬からのグルタミン酸放出刺激作用が、ＰＫＣ及びα７　Ａｃｈ受容体との相互作用によるものであるか否かを調べた。結果を図９に示す。非処理群、ニコチン単独での処理群、及びα，β－ＤＣＰ－ＬＡ単独での処理群においては顕著な違いは見られなかった。一方、α，β－ＤＣＰ－ＬＡはニコチンにより引き起こされるグルタミン放出を顕著に増強し、その効果はＰＫＣの阻害剤であるＧＦ１０９２０３Ｘやα７　Ａｃｈ受容体の阻害剤であるα－ＢｇＴＸによって阻害された。本結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡがラット海馬からのグルタミン酸放出をＰＫＣ及びα７　Ａｃｈ受容体依存的な様式で刺激することがわかった。
　これらの結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが、脳のグルタミン酸放出を刺激し、学習・記憶の細胞モデルとなるＬＴＰ（long-term potentiation）を誘導することによって、種々の疾患、具体的には、加齢に伴う認知低下、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病（レビー小体を有する認知症）、前頭側頭認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺等）、血管性認知症（多発ラクナ型梗塞、ビンスワンガー病及び白質におけるびまん性の梗塞等）、ウイルス感染脳炎（ヘルペス脳炎、ＨＩＶ脳炎（ＡＩＤＳによる認知症）及び梅毒脳炎等）、アルコール性持続性認知症（コルサコフ症候群及びウェルニッケ脳症等）、及び他の疾患に起因する認知低下（正常圧水頭症、慢性硬膜下血腫、モヤモヤ病、ボクサー認知症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、低血糖症、ビタミンＢ１欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症及び葉酸欠乏症等による認知低下）等の疾患を改善し得ることが示唆された。
２．ドーパミン放出刺激作用
　ラット線条体切片を、ニコチン（1μM）の存在下、ＤＣＰ－ＬＡ光学異性体（100nM）で処理し、放出されたドーパミンをＨＰＬＣで測定した。結果を図１０に示す。α，β－ＤＣＰ－ＬＡが他の光学異性体に比べて顕著に高いドーパミン放出刺激作用を有することがわかった。さらに、α，β－ＤＣＰ－ＬＡのドーパミン放出刺激作用は釣鐘型濃度依存的なものであり、その刺激作用は２５０ｎＭ程度で最大となることがわかった（図１１）。
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡの有する、線条体からのドーパミン放出刺激作用が、ＰＫＣ及びα７　Ａｃｈ受容体との相互作用によるものであるか否かを調べた。結果を図１２に示す。非処理群、ニコチン単独での処理群、及びα，β－ＤＣＰ－ＬＡ単独での処理群においては顕著な違いは見られなかった。一方、α，β－ＤＣＰ－ＬＡはニコチンにより引き起こされるドーパミン放出を顕著に増強し、その効果はＰＫＣの阻害剤であるＧＦ１０９２０３Ｘやα７　Ａｃｈ受容体の阻害剤であるα－ＢｇＴＸによって阻害された。本結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡがラット線条体からのドーパミン放出をＰＫＣ及びα７　Ａｃｈ受容体依存的な様式で刺激することがわかった。
　これらの結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが、脳のドーパミン放出を刺激することによって、ドーパミンの減少や欠損によって生じるパーキンソン病、びまん性レビー小体病（レビー小体を有する認知症）や錐体外路疾患を改善し得ることが示唆された。
３．セロトニン放出刺激作用
　ラット視床下部切片を、ニコチン（1μM）の存在下、ＤＣＰ－ＬＡ光学異性体（100nM）で処理し、放出されたセロトニンをＨＰＬＣで測定した。結果を図１３に示す。α，β－ＤＣＰ－ＬＡが他の光学異性体に比べて顕著に高いセロトニン放出刺激作用を有することがわかった。さらに、α，β－ＤＣＰ－ＬＡのセロトニン放出刺激作用は釣鐘型濃度依存的なものであり、その刺激作用は100nM程度で最大となることがわかった（図１４）。
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡの有する、視床下部からのセロトニン放出刺激作用が、ＰＫＣ及びα７　Ａｃｈ受容体との相互作用によるものであるか否かを調べた。結果を図１５に示す。非処理群、ニコチン単独での処理群、及びα，β－ＤＣＰ－ＬＡ単独での処理群においては顕著な違いは見られなかった。一方、α，β－ＤＣＰ－ＬＡはニコチンにより引き起こされるセロトニン放出を顕著に増強し、その効果はＰＫＣの阻害剤であるＧＦ１０９２０３Ｘやα７　Ａｃｈ受容体の阻害剤であるα－ＢｇＴＸによって阻害された。本結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡがラット視床下部からのセロトニン放出をＰＫＣ及びα７　Ａｃｈ受容体依存的な様式で刺激することがわかった。
　これらの結果より、α，β－ＤＣＰ－ＬＡが、脳及び／又は末梢神経のセロトニン放出を刺激することによって、パニック障害、睡眠障害、情緒不安定症候群、イライラ病、疼痛や消化管運動障害等を改善し得ることが示唆された。
実験例３：α，β－ＤＣＰ－ＬＡには、４つの光学異性体の中で、最も高い学習機能障害改善作用が期待できる
（材料と方法）
　老化促進マウス（accelerated-senescence-prone mice 8：ＳＡＭＰ８）とそのコントロールとして正常老化マウス（accelerated-senescence-resistant mice 1：ＳＡＭＲ１）を用いて水迷路試験を行った。雄性ＳＡＭＰ８及びＳＡＭＲ１（２２～２５週齢）は、武田薬品工業株式会社(Osaka, Japan)から入手した。マウスを２３±１℃、１２時間の明／暗－周期（午前７：００に点灯）で個別にケージ飼育し、餌（固形飼料）及び水ともに自由に摂取させた。
　０．１ｍｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）あるいは０．１ｍｌのＰＥＧに溶解したラセミ体ＤＣＰ－ＬＡおよび４つの光学異性体ＤＣＰ－ＬＡ（α，α－、α，β－、β，α－、β，β－ＤＣＰ－ＬＡ）を、水迷路試験開始当日から毎日１日１回経口投与した。それぞれの群に対し水迷路試験を１日２回、８日間行い、プラットホームまでの到達時間（習得潜時）を計測した。
　水迷路試験には円形のプラスチック製の水槽（直径９０ｃｍ、深さ３６ｃｍ）を用いた。水槽の内側は全て黒色に塗り、底から２０ｃｍまで墨汁で濁った水を満たした（２２℃）。黒色に塗ったプラットホーム（直径１１ｃｍ）を水中に置き、水面下１ｃｍ水没するようにした。水槽は試験室に置き、マウスが水槽から見られる目印を幾つか設けた。試験を行っている間は、目印の位置は変えずにおいた。プラットホームを水槽の中央と端から等距離のところにある一定の位置、すなわち、４分円の一つの中心に設けた。無作為に選択した５箇所のうちの一つに水槽の壁に向き合わせてマウスを放し、プラットホーム上に退避するまでの時間（習得潜時：acquisition latency）を測定した。うまく退避できれば、マウスをそのままプラットホーム上で１０秒間滞在させた。水迷路試験の当日から試験の間中、毎日、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単独あるいはＰＥＧに溶解したラセミ体ＤＣＰ－ＬＡ（１ｍｇ／ｋｇ）、α，α－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）、α，β－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）、β，α－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）、ならびにβ，β－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。水迷路試験は、１日に２回試験を行い、２回目の試験は最初の試験の後２分後に開始した。連続して８日間試験を行い、連続した２日間からプラットホームにたどりつくまでの習得潜時の平均値（±ＳＥＭ）を計算した（それぞれの匹数＝５）。
（結果）
　ＰＥＧ投与のＳＡＭＰ８の習得潜時はＰＥＧ投与のＳＡＭＲ１の習得潜時よりも有意に延長していた（Ｐ＝０．００８４，Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ＰＬＳＤ検定）。この結果は、ＳＡＭＰ８の老化に伴う学習機能低下を意味する。ラセミ体ＤＣＰ－ＬＡ（１ｍｇ／ｋｇ）、α，α－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）、α，β－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）、β，α－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）、ならびにβ，β－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）投与群はＰＥＧ投与群と比較して、すべて有意に延長した習得潜時を短縮していた（ＰＥＧ投与群と比較してラセミ体ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＝０．０２４８；α，α－ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＜０．０００１；α，β－ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＜０．０００１；β，α－ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＝０．０００１；β，β－ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＜０．０００１，Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ＰＬＳＤ検定）（図１６）。α，α－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）投与群とα，β－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）投与群はラセミ体ＤＣＰ－ＬＡ（１ｍｇ／ｋｇ）投与群と比較して有意に習得潜時を短縮していた（ラセミ体ＤＣＰ－ＬＡ投与群と比較してα，α－ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＝０．００１６；α，β－ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＝０．０００７，Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ＰＬＳＤ検定）（図１６）。さらに、α，β－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）投与群はα，α－ＤＣＰ－ＬＡ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）投与群よりも有意に習得潜時を短縮していた（α，α－ＤＣＰ－ＬＡ投与群に比較してα，β－ＤＣＰ－ＬＡ投与群Ｐ＝０．００２３，Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ＰＬＳＤ検定）（図１６）。以上の結果より、ラセミ体ＤＣＰ－ＬＡおよび４つの光学異性体ＤＣＰ－ＬＡすべてに老化に伴う学習機能低下を改善する働きがあるものの、特に、α，β－ＤＣＰ－ＬＡに最も高い老化に伴う学習機能低下改善作用が期待できることが示された。
［配列表フリーテキスト］
配列番号１：合成ＰＫＣ基質ペプチド
配列番号２：ｓｉＲＮＡ
配列番号３：ｓｉＲＮＡ
　α，β－ＤＣＰ－ＬＡを有効成分として含有する本発明の剤は、選択的に強い選択的ＰＫＣ－ε活性化作用を有し、さらに、グルタミン酸、ドーパミンやセロトニンといった神経伝達物質の放出を刺激することができる。従って脳全体の神経活動のバランスを整えて様々な認知症、パーキンソン病、うつ病等の精神神経疾患の治療に有用である。
　本出願は日本で出願された特願２０１０－２５５９６７（出願日：平成２２年１１月１６日）を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims (14)

  1. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で表わされる化合物又はその医薬上許容され得る塩。
  2. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、選択的ＰＫＣ－ε活性化剤。
  3. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、神経伝達物質放出障害の予防及び／又は治療剤。
  4. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、精神神経疾患の予防及び／又は治療剤。
  5. 　精神神経疾患が、加齢に伴う認知低下、神経変性疾患、血管性認知症、ウイルス感染脳炎、アルコール性持続性認知症、及び他の疾患に起因する認知低下、パーキンソン病、錐体外路疾患、うつ病、パニック症候群、情緒不安定症候群、及びイライラ病からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項４記載の剤。
  6. 　神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病（レビー小体を有する認知症）、前頭側頭認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、又は進行性核上性麻痺である、請求項５記載の剤。
  7. 　血管性認知症が、多発ラクナ型梗塞、ビンスワンガー病、又は白質におけるびまん性の梗塞によるものである、請求項５記載の剤。
  8. 　ウイルス感染脳炎が、ヘルペス脳炎、ＨＩＶ脳炎又は梅毒脳炎である、請求項５記載の剤。
  9. 　アルコール性持続性認知症が、コルサコフ症候群又はウェルニッケ脳症である、請求項５記載の剤。
  10. 　他の疾患に起因する認知低下が、正常圧水頭症、慢性硬膜下血腫、モヤモヤ病、ボクサー認知症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、低血糖症、ビタミンＢ１欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、又は葉酸欠乏症によるものである、請求項５記載の剤。
  11. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する、不眠、疼痛、又は胃腸運動障害の予防及び／又は治療剤。
  12. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を対象に有効量投与することを特徴とする、精神神経疾患の予防及び／又は治療方法。
  13. 　請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を対象に有効量投与することを特徴とする、不眠、疼痛、又は胃腸運動障害の予防及び／又は治療方法。
  14. 　精神神経疾患、不眠、疼痛、及び胃腸運動障害から選択される少なくとも１種の疾患・病態の予防及び／又は治療に使用される、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表わされる化合物又はその医薬上許容され得る塩。
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