WO2012062867A1 - Unbeladene pegylierte liposomen zur verwendung als arzneimittel zur prophylaxe und therapie von hämorrhagischen und thromboembolischen erkrankungen - Google Patents

Unbeladene pegylierte liposomen zur verwendung als arzneimittel zur prophylaxe und therapie von hämorrhagischen und thromboembolischen erkrankungen Download PDF

Info

Publication number
WO2012062867A1
WO2012062867A1 PCT/EP2011/069861 EP2011069861W WO2012062867A1 WO 2012062867 A1 WO2012062867 A1 WO 2012062867A1 EP 2011069861 W EP2011069861 W EP 2011069861W WO 2012062867 A1 WO2012062867 A1 WO 2012062867A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diseases
thrombotic
pegylated liposomes
unloaded
thromboembolic
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/069861
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012062867A8 (de
Inventor
Beate E. Kehrel
Martin F. Brodde
Original Assignee
Oxprotect Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oxprotect Gmbh filed Critical Oxprotect Gmbh
Publication of WO2012062867A1 publication Critical patent/WO2012062867A1/de
Publication of WO2012062867A8 publication Critical patent/WO2012062867A8/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to unloaded PEGylated liposomes for use as drugs.
  • Inflammatory reactions and thromboembolic diseases are closely interwoven in their genesis. Libby and Simon 2001 1 as well as Wagner and Burger 2 illustrate in their reviews the importance of platelets, also known as platelets or platelets, in inflammatory reactions and thromboembolic disorders. Huo and colleagues 3 described that activated platelets enhance arteriosclerotic vascular changes. At the heart of the inflammatory response is the activation of leukocytes. In an infection neutrophile granulocytes repel microorganisms at the scene. The release of inflammatory mediators and vasoactive substances are of crucial importance. Also, a deficiency of the tissue with blood and subsequent opening of the vessels leads to inflammatory reactions and causes the ischemia-reperfusion injury.
  • ROS toxic oxygen compounds
  • SOD superoxide dismutase
  • Myeloperoxidase is an enzyme of the azurophilic granules of neutrophilic granulocytes 45 .
  • myeloperoxidase is also secreted into the blood plasma.
  • Baldus and colleagues and Brennan and colleagues found that an elevated concentration of myeloperoxidase in serum 6 , or plasma 7, is an excellent prognostic marker for an imminent thrombotic coronary event.
  • Myeloperoxidase has been shown to be a prognostic marker of myocardial infarction and stroke 8 and plasma myeloperoxidase levels indicate endothelial damage 9 .
  • the review article from Libby 10 reviews the molecular mechanisms involved in the development of arterial thrombosis.
  • the heme enzyme myeloperoxidase generates in the presence of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) and plasma ions abundant in the plasma hypochlorite, hypochlorous acid or HOCI; further simplified as HOCI summarized.
  • HOCl-modified proteins which have been described under several names, such as “advanced oxidized protein products” and “immune defense altered proteins (Idea-Ps)", are prothrombotic.
  • HOCI-modified proteins especially HOCI-oxLDL, are found in arteriosclerotic lesions 11 .
  • Re and colleagues 12 showed that patients with venous thrombosis have increased HOCI-modified proteins systemically in the plasma. From EP1328289 13 it is known that HOCl-modified proteins activate platelets.
  • HOCI-modified proteins induce activation-dependent adhesion of platelets and fibrinogen binding to platelets. They induce the release of storage granule ingredients, the presentation of granule membrane proteins such as CD62 and CD63 on the plasma membrane of platelets, platelet aggregation, and the association between platelets and leukocytes. The oxidative burst in neutrophilic granulocytes is stimulated, leading to a vicious cycle of mutual activation of leukocytes and platelets. All of these reactions are involved in the development of thromboembolic events 14 .
  • the thrombospondin peptide is pro-inflammatory and induces the presentation of ICAM-1 and VCAM-1 on the cell surface of endothelial cells (HMVEC) and the binding of monocytes to the endothelium 18 .
  • HMVEC endothelial cells
  • monocytes monocytes to the endothelium 18 .
  • the vicious cycle of mutual activation of blood cells is also set in motion by the thrombospondin peptide.
  • Scherstress leads to von Willebrand factor or thrombospondin mediated adhesion of platelets, the basis for thromboembolic events is 19.2 °.
  • the prophylaxis or therapy of thromboembolic diseases is always accompanied by the increased availability of medication with an increased risk of bleeding. This is because the medication is aimed at inhibiting platelet functions, which are also needed for hemostasis.
  • the increased risk of bleeding must be taken into account, which clearly limits the use of the drugs and their dosing possibilities 21 .
  • Activated platelets can bind tumor cells and contribute significantly to their metastasis 22 "24 .
  • Liposomes are structures made up of amphiphiles, such as phospholipids. Liposomes are formed by self-aggregation of the amphiphilic substances in aqueous solutions, forming a lipid bilayer that encloses an aqueous interior. Liposomes are used as a therapeutic agent for the transport and protection of active substances in the organism, US 6156337 25 , as a drug depot, or in diagnostic detection methods. Pardridge 26 describes the use of liposomes as a carrier for nucleic acids. Classic liposomes are rapidly eliminated by the cells of the reticuloendothelial system after systemic administration. This problem was solved by the invention of stealth liposomes, which have a duration in the organism. Stealth liposomes consisting of phospholipids bearing polyethylene glycol are commercially available.
  • EP 689428 27 discloses a liposome composition consisting of liposomes bearing hydrophilic polymer chains on their outer membrane bilayer.
  • An active agent is covalently coupled to the distal ends of the polymer chains.
  • US 6593294 discloses the invention 28 that PEGylated liposomes, "stealth” liposomes, which are bound to clotting factors increase the residence time of the coagulation factor in the body and thus help the active ingredient to a higher effect.
  • NecLip liposomes for binding drugs, NecLip liposomes, is available from Omrix Biopharmaceuticals Ltd., Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness-Ziona, P.O. Box: 619, Rehovot, ISRAEL, 76106.
  • Bayer Healthcare LLC is using this special NecLip liposomes as a carrier for the factor VIII active ingredient under a license agreement with Recoly NV.
  • Clinical studies with NecLip liposomes as carriers for coagulation factor VIII have been performed.
  • the applicability of intravenous administration of NecLip liposomes was demonstrated.
  • the PEGylated liposomes have proven to be well tolerated in animal experiments and in humans 29_34 .
  • Also for other active ingredients serve PEGylated liposomes as a carrier.
  • FVIIa 35 and G-CSF 36 coupled to PEGylated liposomes has been described.
  • Thromboembolic diseases are at the forefront of morbidity and mortality in the Western world.
  • Thromboembolic diseases in the sense of the invention encompasses all diseases which are attributable to an increased willingness for platelet activation and thrombus formation.
  • the object underlying the invention was to find an active substance which can inhibit the platelet activation by HOCI-modified proteins and / or by the thrombospondin peptide which contains the sequence RFYWMWK and / or by shear stress and the resulting thrombus formation or enlargement ,
  • the medicine should be used in humans and / or mammals without causing obvious bleeding.
  • loading is meant any type of interaction of the liposomes with drugs, such as encapsulation, adhesion to the inner or outer layer of the vesicles, introduction into or to the liposome membrane.
  • anti-platelet drugs The prophylaxis and treatment of diseases triggered by platelet activation is currently usually through so-called "anti-platelet drugs.” As shown in a variety of clinical studies, all previously approved “anti-platelet drugs” side effect, that bleeding, which can be life-threatening, can be expected. This is because the point of action of these drugs is on receptors or processes needed for hemostasis.
  • HOCI-modified proteins are a by-product of the inflammatory and defense reaction.
  • the described thrombospondin-peptide is called by the action of matrix metalloproteinase 3, and stromelysin, under pathophysiological conditions, such as in a tumor, exposed 35th Increased shear stress arises from pathological changes in the vessels. Due to the inhibition of platelet activation by HOCI-modified proteins, thrombospondin peptide or shear stress is therefore not to expect a dangerous bleeding tendency.
  • PEGylated liposomes could inhibit the activation of platelets by HOCI-modified protein, by the thrombospondin peptide containing the sequence RFYWMWK, and dose-dependently and completely by shear stress.
  • PEGylated liposomes were considered to be "inert" carriers.
  • PEGylated liposomes are part of a drug from Bayer Health Care.
  • FVIII which is coupled to liposomes just before administration, was tested as BAY79-4980. Since, inter alia, due to the mixing ratio used, not all liposomes are loaded with FVIII, the compatibility studies show the utility of unloaded PEGylated liposomes in humans. Also with G-CSF loaded liposomes showed no bleeding tendency as a side effect 32 .
  • the invention therefore has the advantage that no increased tendency to bleed is induced by prophylaxis and / or therapy of thromboembolic diseases or suppression of platelet-mediated tumor metastasis with unloaded PEGylated liposomes.
  • Preferred according to the invention is the use of unloaded PEGylated liposomes for the prophylaxis and / or therapy of thromboembolic disorders as infusion solution.
  • the application can also be done via other parenteral routes.
  • the object of the present invention is, for example, but not limited to, the use of unloaded PEGylated liposomes to prevent thromboembolic events before, during and after surgery, percutaneous coronary angioplasty and stenting, as well as in heart attacks, strokes, transient ischemic attacks (transient ischemic attacks) ischemic attacks, TIAs), for re-infarct / re-stroke prophylaxis, for preventing thrombosis of peripheral vessels, for supporting the lytherapy of thrombi, for Prevention of thrombi in diseases associated with inflammation, to prevent further growth of existing thrombi.
  • the invention relates to the combination of non-loaded PEGylated liposomes as medicaments with other medicaments for the prophylaxis and therapy of thromboembolic disorders and for the prophylaxis and treatment of diseases caused by a thrombocyte activation, as well as corresponding pharmaceutical compositions for the prophylaxis of thromboembolic diseases and for the treatment of diseases caused by thrombocyte activation
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing unloaded PEGylated liposomes for the prophylaxis and therapy of thromboembolic disorders and for the prophylaxis and treatment of diseases caused by platelet activation in addition to pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • compositions of the invention are prepared in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the pharmaceutical excipients customarily used according to the desired mode of administration with a suitable dosage.
  • Figure 1a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced binding of fibrinogen to platelets.
  • Figure 1 b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced binding of fibrinogen to platelets.
  • Figure 1c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced binding of fibrinogen to platelets.
  • Figure 2a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced activation of the alpha IIb beta 3 integrin.
  • Figure 2b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced activation of the alpha IIb beta 3 integrin.
  • Figure 2c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced activation of the alpha IIb beta 3 integrin.
  • Figure 3a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced release of alpha granule ingredients.
  • FIG. 3b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit the HOCl-modified LDL-induced release of components of the alpha granules.
  • Figure 3c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced release of alpha granule ingredients.
  • FIG. 4a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced release of constituents of dense bodies.
  • FIG. 4b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit the HOCl-modified LDL-induced release of constituents of the "dense bodies".
  • FIG. 4c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced release of constituents of dense bodies.
  • Figure 5a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced platelet adhesion.
  • Figure 5b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced adhesion of platelets.
  • Figure 6a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced aggregation of platelets.
  • Figure 6b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced aggregation of platelets.
  • Figure 6c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced aggregation of platelets.
  • Figure 7 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced thrombus formation under shear stress conditions (2 dyne / cm 2 , BioFlux System).
  • Figure 8a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced association of platelets with monocytes.
  • Figure 8b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced association of platelets with monocytes.
  • Figure 9 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced oxidative "burst" in neutrophilic granulocytes.
  • Figure 10 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit activation of platelets induced by the thrombospondin peptide with the sequence RFYWMWK.
  • Figure 11 shows the additive inhibition of fibrinogen binding to platelets triggered by HOCl-modified protein by PEGylated unloaded liposomes in combination with a known platelet function inhibitor (exemplified herein by way of example but not limited to a GPIIb / IIIa antagonist).
  • a known platelet function inhibitor exemplified herein by way of example but not limited to a GPIIb / IIIa antagonist.
  • FIG. 12 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit the adhesion of platelets induced by shear stress (here as an example 1800 sec -1 ).
  • PEGylated Liposomes According to the Invention a) PEGylated liposomes which can be used according to the invention are manufactured by Omrix Biopharmaceuticals Ltd., Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness-Ziona, P.O. Box: 619, Rehovot, ISRAEL, 76106
  • PEGylated liposomes have been used in the publications cited above as carriers for FVIII, FVIIa and G-CSF.
  • PEGylated liposomes are familiar to the person skilled in the art. Examples of PEGylated liposomes according to the invention can be prepared as follows:
  • E-PC Egg phosphatidylcholine
  • DSPE-PEG 2000 distearoylphosphatidylethanolamine methyl polyethylene glycol 2000
  • DSPE-PEG 2000 distearoylphosphatidylethanolamine methyl polyethylene glycol 2000
  • the organic solvent was removed from the solution by lyophilization and evaporation, and liposomes were resuspended in sterile PBS (phosphate buffered saline, pH 7.2 for injection) (10% w / v) or alternatively a 50 mM sodium citrate buffer solution pH 7.
  • the mutilamellar liposome suspension was pressed from a gas-tight syringe over a polycarbonate membrane of defined pore sizes (400 nm, 200 nm, 100 nm and 50 nm) into another gas-tight syringe so that liposomes of one size between 80 and 120 nm were obtained.
  • amphiphilic components of the liposomes consisted of 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC) (Genzyme Pharmaceuticals (Liestal, Switzerland) and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine N- (methoxy (methoxy) polyethylene glycol) -200 (DSPE-PEG-2000) (Avanti Polar Lipids) in the ratio 97: 3 (molar ratio POPC: DSPE-PEG-2000) or
  • POPC 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine
  • methoxy polyethylene
  • glycol) -2000-aminopropanediol-disrearoyl (DS-c-PEG 2000) (Genzyme Pharmaceuticals Liestal, Switzerland) in a molar ratio of 97: 3 POPC: DS-c-PEG 2000).
  • Example 2 PEGylated unloaded liposomes inhibit the HOCl-modified protein (here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen) induced binding of fibrinogen to platelets.
  • HOCl-modified protein here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen
  • Example 3 PEGylated unloaded liposomes inhibit the HOCI-modified protein (here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen) induced activation of the alpha IIb beta 3 integrin, detected by binding of the activation marker anti-GPIIb / IIIa antibody PAC- 1 to activated platelets.
  • HOCI-modified protein here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen
  • Example 4 PEGylated unloaded liposomes inhibit the release of ingredients of the alpha granules induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen); demonstrated by the presentation of the alpha granulamembrane protein CD62 (P-selectin).
  • Example 5 PEGylated unloaded liposomes inhibit the HOCI-modified protein (here as examples of the protein albumin, LDL, fibrinogen) induced release of constituents of the "dense bodies", demonstrated by the presentation of the alpha-granulamembrane protein CD 63 (granulophysin) ,
  • Example 6 PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified protein (here exemplified protein, albumin, and LDL) -induced adhesion of platelets.
  • HOCl-modified protein here exemplified protein, albumin, and LDL
  • Example 7 PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified protein aggregation (here as examples of the protein albumin, LDL, fibrinogen) induced aggregation of platelets.
  • Example 9 PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCI-modified protein (here exemplified by the protein albumin and fibrinogen) -induced association of platelets with monocytes.
  • HOCI-modified protein here exemplified by the protein albumin and fibrinogen
  • Example 10 PEGylated unloaded liposomes inhibit the HOCI-modified protein (here as examples of the protein albumin) induced oxidative "burst" in neutrophilic granulocytes, thus disrupting the vicious circle of mutual activation of blood cells in inflammatory conditions.
  • HOCI-modified protein here as examples of the protein albumin
  • Example 12 Additive inhibition of fibrinogen binding to platelets triggered by HOCl-modified protein by PEGylated unloaded liposomes in combination with a known platelet function inhibitor (exemplified herein by way of example, but not limited to, a GPIIb / IIIa antagonist).
  • a known platelet function inhibitor exemplified herein by way of example, but not limited to, a GPIIb / IIIa antagonist.
  • Example 13 PEGylated unloaded liposomes inhibit the adhesion of platelets induced by shear stress (here as an example 1800 sec.sup.- 1 ).
  • EP1328289 Kehrel B and Brodde M. Inhibition of the interaction between oxidized proteins and CD36 or the mechanism thereof.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel.

Description

Unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von hämorrhagischen und thrombo- embolischen Erkrankungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung:
Entzündungsreaktionen und thromboembolische Erkrankungen sind in ihrer Genese eng miteinander verwoben. Libby und Simon 2001 1 sowie Wagner und Burger 2 verdeutlichen in ihren Übersichtsartikeln die Bedeutung der Thrombozyten, auch Blutplättchen oder nur Plättchen genannt, bei Entzündungsreaktionen und für thromboembolische Erkrankungen. Huo und Kollegen 3 beschrieben, dass aktivierte Thrombozyten arteriosklerotische Gefäßveränderungen verstärken. Im Mittelpunkt der Entzündungsreaktion steht die Aktivierung von Leukozyten. Bei einer Infektion wehren neutrophile Granulozyten Mikroorganismen am Ort des Geschehens ab. Die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und vasoaktiven Substanzen sind dabei von entscheidender Bedeutung. Auch eine Unterversorgung des Gewebes mit Blut und anschließende Öffnung der Gefäße führt zu Entzündungsreaktionen und verursacht die Ischämie-Reperfusionsverletzung. Dabei kommt es zu einer Anflutung von toxischen Sauerstoffverbindungen (ROS), die von den Entgiftungsenzymen Superoxiddismutase (SOD) und Katalase nicht mehr vollständig neutralisiert werden können. Die Myeloperoxidase ist ein Enzym der azurophilen Granula der neutrophilen Granulozyten 45. Bei Entzündungsreaktionen wird Myeloperoxidase auch ins Blutplasma sezerniert. So fanden Baldus und Kollegen und Brennan und Kollegen, dass eine erhöhte Konzentration von Myeloperoxidase im Serum 6, bzw. Plasma 7 ein ausgezeichneter prognostischer Marker für ein bevorstehendes thrombotisches Koronarereignis ist. Bei Patienten mit Entzündungen in periphären Gefäßen hat sich die Myeloperoxidase als prognostischer Marker für Herzinfarkte und Schlaganfälle herausgestellt 8 und erhöhte Myeloperoxidasekonzentrationen im Plasma zeigen eine Schädigung des Endothels an 9. Der Übersichtsartikel von Libby 10 zeigt die molekularen Mechanismen zur Entstehung von arteriellen Thrombosen auf.
Das Häm-Enzym Myeloperoxidase generiert in Gegenwart von Wasserstoff- Peroxid (H2O2) und im Plasma reichlich vorhandenen Chlorid-Ionen Hypochlorite, hypochlorige Säure oder auch HOCI; im weiteren vereinfacht als HOCI zusammengefasst.
Durch HOCI modifizierte Proteine, welche unter mehreren Namen beschrieben wurden, wie z.B.„advanced oxidised protein products" und„immune defense altered proteins (Idea-Ps)", wirken prothrombotisch.
HOCI modifizierte Proteine, insbesondere HOCI-oxLDL, werden in arteriosklerotischen Läsionen gefunden 11. Re und Kollegen 12 zeigten, das Patienten mit venösen Thrombosen vermehrt HOCI-modifizierte Proteine systemisch im Plasma aufweisen. Aus EP1328289 13 ist bekannt, dass HOCI modifizierte Proteine Thrombozyten aktivieren.
Thrombozytenaktivierung führte zur Aggregation der Thrombozyten und zur Thrombusbildung.
HOCI modifizierte Proteine induzieren die aktivierungsabhängige Adhäsion von Thrombozyten und die Fibrinogenbindung an Thrombozyten. Sie induzieren die Freisetzung der Speichergranulainhaltsstoffe, die Präsentation von Granulamembranproteinen, wie CD62 und CD63 auf der Plasmamembran der Thrombozyten, die Plättchenaggregation und die Assoziation zwischen Thrombozyten und Leukozyten. Der oxidative Burst in neutrophilen Granulozyten wird angeregt und so kommt es zu einem Teufelskreis der gegenseitigen Aktivierung von Leukozyten und Thrombozyten. All diese Reaktionen sind an der Entstehung von thromboembolischen Ereignissen beteiligt 14.
Die Aggregation von Thrombozyten durch HOCI modifiziertes Albumin wurde von Volf und Kollegen 15 gezeigt und die Arbeitsgruppe von Adrian Gear 16 bestätigte die Thrombozytenaktivierung durch HOCI modifiziertes LDL. Ein C-terminales Peptid von Thrombospondin-1 , welches die Sequenz RFYWMWK enthält, aktiviert Thrombozyten und ist somit prothrombotisch
17
Das Thrombospondin-Peptid wirkt pro-entzündlich und induziert die Präsentation von ICAM-1 und VCAM-1 auf der Zelloberfläche von Endothelzellen (HMVEC) und die Bindung von Monozyten an das Endothel 18. Damit wird auch durch das Thrombospondin-Peptid der Teufelskreis der gegenseitigen Aktivierung von Blutzellen in Gang gesetzt. Scherstress führt zu einer von Willebrand Faktor oder Thrombospondin vermittelten Adhäsion von Thrombozyten, die Grundlage für thromboembolische Ereignise ist 19,2°.
Die Prophylaxe oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen ist mit den bisher zur Verfügung stehenden Medikamenten immer von einem erhöhten Blutungsrisiko begleitet. Dies liegt daran, dass die Medikation auf die Inhibierung von Thrombozytenfunktionen gerichtet ist, welche auch für die Blutstillung gebraucht werden. So muss bei Verwendung eines handelsübliche GPIIb/llla Antagonisten, ADP-Rezeptorhemmers und in geringerem Maße aber auch von Acetylsalicylsäure das erhöhte Risiko einer Blutung berücksichtigt werden, welches die Verwendung der Medikamente und ihre Dosiermöglichkeiten deutlich einschränkt 21. Aktivierte Thrombozyten können Tumorzellen binden und zu deren Metastasierung erheblich beitragen 22"24.
Liposomen sind Gebilde, die aus Amphiphilen, wie z.B. Phosholipiden, aufgebaut sind. Liposome bilden sich durch Selbstaggregation der amphiphilen Substanzen in wässrigen Lösungen aus, wobei sich eine Lipiddoppel- schicht bildet, die einen wässrigen Innenraum einschließt. Liposomen werden als therapeutisches Mittel zum Transport und Schutz von Wirkstoffen im Organismus, US 6156337 25 , als Wirkstoffdepot, oder in diagnostischen Nachweisverfahren verwendet. Pardridge 26 beschreibt die Verwendung von Liposomen als Trägersubstanz für Nukleinsäuren. Klassische Liposomen werden nach systemischer Applikation sehr schnell durch die Zellen des Retikulo- endothelialen Systems eliminiert. Dieses Problem wurde durch die Erfindung der„stealth" Liposomen gelöst, welche eine deutlich längere Ver- weildauer im Organismus haben. Stealth Liposomen, welche aus Phospho- lipiden bestehen, die Polyethylenglycol tragen, sind kommerziell erhältlich.
EP 689428 27 offenbart eine Liposomenzusammensetzung, welche aus Liposomen besteht, die hydrophile Polymerketten auf ihrer äußeren Membrandoppelschicht tragen.
Ein Wirkstoff wird kovalent an die distalen Enden der Polymerketten gekoppelt.
US 6593294 28 offenbart die Erfindung, dass PEGylierte Liposomen, „stealth" Liposomen, an welche Gerinnungsfaktoren gebunden werden, die Verweildauer des Gerinnungsfaktors im Körper erhöhen und damit dem Wirkstoff zu einer höheren Wirkung verhelfen.
PEGylierte Liposomen zur Bindung von Wirkstoffen, NecLip Liposome, stellt die Firma Omrix Biopharmaceuticals Ltd., Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness-Ziona, P.O. Box: 619,Rehovot, ISRAEL, 76106 her.
Bayer Healthcare LLC nutzt unter Lizenzvertrag mit der Recoly NV diese speziellen NecLip Liposomen als Trägerstoff für den Faktor VIII Wirkstoff. Klinische Studien mit NecLip Liposomen als Träger für den Gerinnungsfaktor VIII sind durchgeführt worden. Die Anwendbarkeit von intravenösen Gaben von NecLip Liposomen wurde dabei gezeigt. Die PEGylierten Liposomen haben sich dabei im Tierexperiment und im Menschen als gut verträglich erwiesen 29_34. Auch für andere Wirkstoffe dienen PEGylierte Liposomen als Träger. So wurde der Einsatz von FVIIa35 und G-CSF 36, welche an PEGylierte Liposomen gekoppelt waren, beschrieben.
Probleme, welche durch die Erfindung gelöst werden:
Thromboembolische Erkrankungen stehen an der Spitze der Ursachen für Morbidität und Mortalität in der westlichen Welt. Thromboembolische Erkrankungen im Sinne der Erfindung umfasst alle Erkrankungen, die auf eine erhöhte Bereitschaft zur Thrombozytenaktivierung und zur Thrombusbildung zurückzuführen sind. Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe war es, einen Wirkstoff zu finden, welcher die Thrombozytenaktivierung durch HOCI modifizierte Proteine und /oder durch das Thrombospondin-Peptid, welches die Sequenz RFYWMWK enthält und /oder durch Scherstress und die daraus resultierende Thrombusbildung oder -Vergrößerung inhibieren kann. Das Arzneimittel sollte in Menschen und/oder in Säugetieren angewendet werden können und dabei keine offensichtliche Blutungsneigung hervorrufen.
Offenbarung der Erfindung:
Gelöst wird die vorstehend aufgezeigte Aufgabe erfindungsgemäß dadurch, dass nicht beladene,„nackte" PEGylierte Liposomen zur Prophylaxe oder Therapie einer thromboembolischen Erkrankung verwendet werden.
Unter„Beladung" sei hier jede Art von Wechselwirkung der Liposomen mit Arzneimitteln gemeint, wie zum Beispiel die Enkapsulierung, die Adhäsion an die innere oder äußere Schicht der Vesikel, das Einbringen in oder an die Liposomenmembran.
Die Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch eine Thrombozytenaktivierung ausgelöst werden, erfolgt zurzeit üblicherweise mittels so genannter„anti-platelet drugs". Wie in einer Vielzahl von klinischen Studien gezeigt, haben alle bisher zugelassenen „anti-platelet-drugs" die Nebenwirkung, dass mit Blutungen, welche lebensgefährlich sein können, zu rechnen ist. Dies beruht darauf, dass der Angriffspunkt dieser Medikamente Rezeptoren oder Prozesse betrifft, welche für die Blutstillung benötigt werden. HOCI-modifizierte Proteine sind ein Beiprodukt der Entzündungsund Abwehrreaktion. Das beschriebene Thrombospondin-Peptid wird durch Einwirkung der Matrix-Metalloproteinase 3, auch Stromelysin genannt, unter pathophysiologischen Bedingungen, wie z.B. in einem Tumor, freigelegt 35. Erhöhter Scherstress entsteht durch pathologische Veränderungen der Gefäße. Durch die Inhibierung der Thrombozytenaktivierung durch HOCI-modifizierte Proteine, Thrombospondin Peptid oder Scherstress ist daher nicht mit einer gefährlichen Blutungsneigung zu rechnen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass unbeladene PEGylierte Liposomen die Aktivierung von Thrombozyten durch HOCI modifiziertes Protein, durch das die Sequenz RFYWMWK enthaltende Thrombospondin Peptid und durch Scherstress dosisabhängig und vollständig hemmen konnten. Bisher galten PEGylierte Liposomen als„inerte" Trägersubstanz.
PEGylierte Liposomen sind Teil eines Medikamentes der Firma Bayer Health Care. In klinischen Studien wurde FVIII, welcher direkt vor Applikation an Liposomen gekoppelt wird, als BAY79-4980 getestet. Da, unter anderem aufgrund des eingesetzten Mischungsverhältnisses nicht alle Liposomen mit FVIII beladen werden, zeigen die Verträglichkeitsstudien die Verwendbarkeit von unbeladenen PEGylierten Liposomen am Menschen. Auch mit G-CSF beladene Liposomen zeigten keine Blutungsneigung als Nebenwirkung 32. Die Erfindung bringt daher den Vorteil mit sich, dass durch Prophylaxe oder/und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen oder zur Unterdrückung der Thrombozyten vermittelten Tumormetastasierung mit unbeladenen PEGylierten Liposomen keine erhöhte Blutungsneigung induziert wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen als Infusionslösung. Die Applikation kann aber auch über andere parenterale Wege erfolgen.
Die erfindungsgemäße Lösung der Aufgabe ist zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, die Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen zur Verhinderung eines thromboembolischen Geschehens vor, während und nach operativen Eingriffen, perkutanen koronaren Angioplastien und Stentimplantationen, sowie bei Herzinfarkten, Schlaganfällen, transitorisch ischämischen Attacken (vorübergehenden ischämischen Attacken, TIAs), zur Re-lnfarkt-/Re-Schlaganfallprophylaxe, zur Verhinderung von Thrombosen peripherer Gefäße, zur Unterstützung der Lysetherapie von Thromben, zur Verhinderung von Thromben bei Erkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, zur Verhinderung des weiteren Wachstums von vorhandenen Thromben.
Kombinationen von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Ereignissen, welche die antithrombotische Wirkung erhöhen, aber mit erhöhter Blutungsneigung erkauft werden müssen, da jeder Wirkstoff selbst ein Risiko für eine verstärkte Blutungsneigung mit sich bringt, sind dem Fachmann bekannt.
Zusätzlich betrifft die Erfindung die Kombination von nicht beladenen PEGylierten Liposomen als Arzneimittel mit anderen Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombo- zytenaktivierung hervorgerufen werden, sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombo- zytenaktivierung
hervorgerufen werden, da es diese Kombination erlaubt thromboembolische Erkrankungen besser bekämpfen zu können, ohne dass dabei das Risiko einer Blutungsneigung der Patienten erhöht wird.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unbeladene PEGylierte Liposomen zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombozytenaktivierung hervorgerufen werden, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Kurze Beschreibung der Figuren:
Figur 1a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten hemmen.
Figur 1 b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes LDL induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten hemmen.
Figur 1c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Fibrinogen induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten hemmen.
Figur 2a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 Integrins hemmen.
Figur 2b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes LDL induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 Integrins hemmen.
Figur 2c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Fibrinogen induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 Integrins hemmen.
Figur 3a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula hemmen.
Figur 3b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes LDL induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula hemmen. Figur 3c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Fibrinogen induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula hemmen.
Figur 4a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der„dense bodies" hemmen.
Figur 4b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes LDL induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der „dense bodies" hemmen.
Figur 4c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Fibrinogen induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der„dense bodies" hemmen.
Figur 5a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Adhäsion von Thrombozyten hemmen.
Figur 5b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes LDL induzierte Adhäsion von Thrombozyten hemmen.
Figur 6a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Aggregation von Thrombozyten hemmen.
Figur 6b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes LDL induzierte Aggregation von Thrombozyten hemmen.
Figur 6c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Fibrinogen induzierte Aggregation von Thrombozyten hemmen. Figur 7 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Thrombusbildung unter Scherstressbedingungen (2 dyne/cm2, BioFlux System) hemmen.
Figur 8a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierte Assoziation von Thrombozyten mit Monozyten hemmen.
Figur 8b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCI- modifiziertes Fibrinogen induzierte Assoziation von Thrombozyten mit Monozyten hemmen.
Figur 9 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen den durch HOCI- modifiziertes Albumin induzierten oxidativen„burst" in neutrophilen Granulozyten hemmen.
Figur 10 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch das Thrombospondin-Peptid mit der Sequenz RFYWMWK induzierte Aktivierung von Thrombozyten hemmen.
Figur 11 zeigt die additive Hemmmung der Fibrinogenbindung an Thrombozyten, welche durch HOCI-modifiziertes Protein ausgelöst wird, durch PEGylierte unbeladene Liposomen in Kombination mit einem bekannten Thrombozytenfunktionshemmer (hier als Beispiel, aber nicht beschränkt darauf, ein GPIIb/llla Antagonist).
Figur 12 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch Scherstress (hier als Beispiel 1800 sec 1) induzierte Adhäsion von Thrombozyten hemmen. Beispiele
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele, die in keiner Weise den Umfang der Erfindung begrenzen, beschrieben. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sie schließt für den Fachmann geläufige Abwandlungen ein.
1. Beispiel: PEGylierte Liposomen im Sinne der Erfindung a) Erfindungsgemäß nutzbare PEGylierte Liposomen sind von der Firma Omrix Biopharmaceuticals Ltd.,Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness- Ziona, P.O. Box: 619, Rehovot, ISRAEL, 76106
beschrieben worden und über diese Firma kommerziell erhältlich.
Diese PEGylierten Liposomen sind in den oben angegebenen Publikationen als Träger für FVIII, FVIIa und G-CSF verwendet worden.
Ihre Herstellung und Nutzung als Trägerstoffe wurde in 6593294 (Erfinder:
Moshe Baru et al.; Pharmaceutical composition comprising Factor VIII and neutral liposomes) beschrieben. b) Die Herstellung von PEGylierten Liposomen ist dem Fachmann geläufig. Beispiele für PEGylierte Liposomen im Sinne der Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
Ei-Phosphatidylcholin (E-PC) und Distearoylphosphatidylethanolamine methyl polyethylenglylol 2000 (DSPE-PEG 2000, Avanti Polar Lipids Ing, Alabaster, Alabama, USA) wurden im Verhältnis von 80:20 w/w (5% molares Verhältnis von DSPE-PEG 2000) in tertiärem Butanol (Riedel de Haen) gelöst. Das organische Lösungsmittel wurde durch Lyophilisation und Evaporisation aus der Lösung entfernt, und Liposomen durch Resuspendie- rung in sterilem PBS (Phosphat gepufferte Saline, pH 7,2 zu Injektionszwecken) (10% w/v) oder alternativ einer 50 mM Natriumzitratpufferlösung pH 7,0 (9% w/v) hergestellt. Mittels eines Extruders (Liposofast- Basic, Avestin) wurde die mutilamellare Liposomensuspension von einer gasdichten Spritze über eine Polycarbonat- membranen definierter Porenweiten (400 nm, 200 nm, 100 nm und 50 nm) in eine andere gasdichte Spritze gedrückt, sodass Liposomen mit einer Größe zwischen 80 und 120 nm erhalten wurden. c) Alternativ bestanden die amphiphilen Bestandteile der Liposomen aus 1- palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC) (Genzyme Pharmaceuticals (Liestal, Switzerland) und 1 ,2 distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanol- amine-N-(methoxy (polyethylenglycol)-200 (DSPE-PEG-2000)(Avanti Polar Lipids) im Verhältnis 97:3 (molares Verhältnis POPC : DSPE-PEG-2000) oder
aus 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC) (Genzyme Pharmaceuticals (Liestal, Switzerland) und methoxy(polyethylen
glycol)-2000-aminopropanediol-disrearoyl (DS-c-PEG 2000) ( Genzyme Pharmaceuticals Liestal, Switzerland) im molaren Verhältnis von 97 : 3 POPC : DS-c-PEG 2000).
2. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein: Albumin, LDL, Fibrinogen ) induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten.
3. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein: Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 integrins, nachgewiesen durch Bindung des Aktivierungsmarkers anti-GPIIb/llla Antikörper PAC-1 an aktivierte Thrombozyten.
4. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein: Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula; nachgewiesen durch die Präsentation des alpha-Granulamembranproteins CD62 (P-Selektin). 5. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der„dense bodies"; nachgewiesen durch die Präsentation des alpha-Granulamembranproteins CD 63 (Granulophysin).
6. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein, Albumin und LDL) induzierte Adhäsion von Thrombozyten.
7. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Aggregation von Thrombozyten.
8. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin) induzierte Thrombusbildung unter Scherstressbedingungen (2 dyne/cm2, BioFlux System).
9. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin und Fibrinogen) induzierte Assoziation von Thrombozyten mit Monozyten.
10. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen den durch HOCI- modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin) induzierten oxidativen „burst" in neutrophilen Granulozyten und unterbrechen so den Teufelskreis der gegenseitigen Aktivierung von Blutzellen bei Entzündungsbedingungen.
11. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch das Thrombospondin-Peptid mit der Sequenz RFYWMWK induzierte Aktivie- rung von Thrombozyten (hier als Beispiel Hemmung der Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten).
12. Beispiel: Additive Hemmmung der Fibrinogenbindung an Thrombozyten, welche durch HOCI-modifiziertes Protein ausgelöst wird, durch PEGylierte unbeladene Liposomen in Kombination mit einem bekannten Thrombozyten- funktionshemmer (hier als Beispiel, aber nicht beschränkt darauf, ein GPIIb/llla Antagonist).
13. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch Scherstress (hier als Beispiel 1800 sec"1) induzierte Adhäsion von Thrombozyten.
Referenzen:
1. Libby P, Simon DI. Inflammation and thrombosis: the clot thickens. Circulation. 2001 Apr 3;103(13):1718-20.
2. Wagner DD, Burger PC. Plateiets in inflammation and thrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003 Dec;23(12):2131-7
3. Huo Y, Schober A, Forlow SB, Smith DF, Hyman MC, Jung S, Littman DR, Weber C, Ley K. Circulating activated plateiets exacerbate atheroscierosis in mice deficient in apolipoprotein E. Nat Med. 2003 Jan;9(1 ):61-7
4. Klebanoff SJ. Myeloperoxidase. Proc Assoc Am Physicians. 1999 Sep- Oct;111 (5):383-9.
5. Klebanoff SJ. Myeloperoxidase: friend and foe. J Leukoc Biol. 2005 May; 77(5):598-625
6. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AMA Eiserich JP, Münzel T, Simoons ML, Hamm CW; CAPTURE Investigators. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary Syndromes. Circulation. 2003 Sep 23;108(12):1440-5.
7. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles RJ, Goormastic M, Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen SE, Hazen SL. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with ehest pain. N Engl J Med. 2003 Oct 23;349(17):1595-604.
8. Brevetti G, Schiano V, Laurenzano E, Giugliano G, Petretta M, Scopacasa F, Chiariello M. Myeloperoxidase, but not C-reactive protein, predicts cardiovascular risk in peripheral arterial disease. Eur Heart J. 2008 Jan;29(2):224-30. 9. Vita JA, Brennan ML, Gokce N, Mann SA, Goormastic M, Shishehbor MH, Penn MS, Keaney JF Jr, Hazen SL. Serum myeloperoxidase leveis independently predict endothelial dysfunction in humans. Circulation. 2004 Aug 31 ;110(9):1134-9.
10. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. Journal of Internal Medicine. J Intern Med. 2008 May;263(5):517-27.
11. Hazell LJ, Arnold L, Flowers D, Waeg G, Malle E, Stocker R. Presence of hypochlorite-modified proteins in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1996 Mar 15;97(6): 1535-44.
12. Re G, Lanzarini C, Vaona I, Pazzaglia M, Palareti G, Bassein L, Guarnieri C. Systemically circulating oxidative species in human deep venous thrombosis. Eur J Emerg Med. 1998 Mar;5(1 ):9-12.
13. EP1328289: Kehrel B and Brodde M. Inhibition of the interaction between oxidized proteins and CD36 or the mechanism thereof.
14. Jurk K, Kehrel BE. The role of platelets in haemostasis, thrombosis, immune defense and inflammation. Dtsch Med Wochenschr. 2008 May;133(21 ):1130-5.
15. Volf I, Bielek E, Moeslinger T, Koller F, Koller E. Modification of protein moiety of human low density lipoprotein by hypochlorite generates streng platelet agonist. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000 Aug;20(8):2011-8.
16. Coleman LG Jr, Polanowska-Grabowska RK, Marcinkiewicz M, Gear AR. LDL oxidized by hypochlorous acid causes irreversible platelet aggregation when combined with low leveis of ADP, thrombin, epinephrine, or macrophage-derived chemokine (CCL22). Blood. 2004 Jul 15;104(2):380-9 17. Brown EJ, Frazier WA. Integrin-associated protein (CD47) and its ligands. Trends Cell Biol. 2001 Mar;11 (3):130-5
18. Narizhneva NV, Razorenova OV, Podrez EA, Chen J, Chandrasekharan UM, DiCorleto PE, Plow EF, Topol EJ, Byzova TV. Thrombospondin-1 up- regulates expression of cell adhesion molecules and promotes monocyte binding to endothelium. FASEB J. 2005 Jul;19(9):1158-60
19. Ruggeri ZM. The role of von Willebrand factor in thrombus formation. Thromb Res. 2007;120 Suppl 1 :S5-9.
20. Jurk K, Clemetson KJ, de Groot PG, Brodde MF, Steiner M, Savion N, Varon D, Sixma JJ, Van Aken H, Kehrel BE. Thrombospondin-1 mediates platelet adhesion at high shear via giycoprotein Ib (GPIb): an alternative/backup mechanism to von Willebrand factor. FASEB J. 2003 Aug;17(11 ):1490-2.
21. Graeme J Hankey and John W Eikelboom. Antiplatelet drugs
MJA 2003; 178 (11 ): 568-574
22. Gupta GP and Massague J. Platelets and metastasis revisited: a novel fatty link J Clin Invest. 2004 December 15; 114(12): 1691-1693
23. Karpatkin S, Pearlstein E. Role of platelets in tumor cell metastases. Ann. Intern. Med. 1981 ;95:636-641
24. Jain S, Zuka M, Liu J, Russell S, Dent J, Guerrero JA, Forsyth J, Maruszak B, Gärtner TK, Felding-Habermann B, Ware J. Platelet giycoprotein Ib alpha supports experimental lung metastasis. Proc Natl Acad Sei U S A. 2007 May 22;104(21 ):9024-8.
25. US 6156337: Barenholz Y Nur I, Bar LK, Diminsky D, Baru M. Method for high loading of vesicles with biopolymeric substances. 26. Pardridge WM. Preparation of Trojan horse liposomes (THLs) for gene transfer across the blood-brain barrier. Cold Spring Harb Protoc. 2010 Apr;2010(4)
27. EP 689428: Bar L, Baur M, Nur I. Pharmaceutical composition comprising Factor VIII and neutral liposomes
28. US 6593294 Pharmaceutical composition comprising Factor VIII and neutral liposomes United States Patent 6593294 lnventors:Baru, Moshe (Pardes Hana, IL), Bar, Liliana (Rehovot, IL) ,Nur, Israel (Moshav, IL
29. Baru M, Carmel-Goren L, Barenholz Y, Dayan I, Ostropolets S, Slepoy I, Gvirtzer N, Fukson V, Spira J. Factor VIII efficient and specific non-covalent binding to PEGylated liposomes enables Prolongation of its circulation time and haemostatic efficacy. Thromb Haemost. 2005 Jun;93(6):1061-8.
30. Spira J, Plyushch OP, Andreeva TA, Andreev Y. Prolonged bleeding-free period following prophylactic infusion of recombinant factor VIII reconstituted with pegylated liposomes. Blood. 2006 Dec 1 ;108(12):3668-73.
31. Spira J, Plyushch OP, Andreeva TA, Khametova RN. Evaluation of liposomal dose in recombinant factor VIII reconstituted with pegylated liposomes for the treatment of patients with severe haemophilia A. Thromb Haemost 2008; 100(3): 429-34.
32. Powell JS. Liposomal approach towards the development of a longer- acting factor VIII. Haemophilia 13 (Suppl 2) (2007): 23-28.
33. Powell JS, Nugent DJ, Harrison JA, Soni A, Luk A, Stass H, Gorina E. Safety and pharmacokinetics of a recombinant factor VIII with pegylated liposomes in severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 6(2) (2008): 277-283. 34. Powell JS. The next generation of anti-haemophilia factor, factor VIII. Long-Iasting protection from spontaneous bleeding, are we there yet? Thromb Haemost. 100 (2008):365-6.
35. Yatuv R, Dayan I, Carmel-Goren L, Robinson M, Aviv I, Goldenberg- Furmanov M, Baru M. Enhancement of factor Vlla haemostatic efficacy by formulation with PEGylated liposomes. Haemophilia. 2008 May;14(3):476- 83.
36. Yatuv R, Carmel-Goren L, Dayan I, Robinson M, Baru M. Binding of proteins to PEGylated liposomes and improvement of G-CSF efficacy in mobilization of hematopoietic stem cells. J Control Release. 2009 Apr 2;135(1 ):44-50.
37. Miyata Y, Koga S, Takehara K, Kanetake H, Kanda S. Expression of Thrombospondin-derived 4N1 K Peptide-containing Proteins in Renal Cell Carcinoma Tissues Is Associated with a Decrease in Tumor Growth and Angiogenesis. Clin Cancer Res. 2003 May;9(5): 1734-40.

Claims

Ansprüche
1. Unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel.
2. Unbeladene PEGylierte Liposomen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Thrombozytenaktivierung assoziiert sind.
3. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen sind.
4. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei entzündlichen Erkrankungen sind.
5. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei Infektionen sind.
6. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen auf dem Boden einer arteriosklerotischen Gefäßveränderung sind.
7. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen Re-Infarkte, Re-Schlaganfälle oder Re-arteriel- le thrombotische Gefäßverschlüsse sind.
8. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen perioperative thrombotische/thromboemboli- sche Ereignisse sind.
9. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen Gefäßverengungen vor, während und nach Stent-Implantationen, Bypässen, Gefäßprothesen oder Ballonkatheterbehandlungen umfassen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend unbeladene PEGylierte Liposomen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 10, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Thrombozytenaktivierung assoziiert sind.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 , wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen sind.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboemboli- sche Erkrankungen bei entzündlichen Erkrankungen sind.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboemboli- sche Erkrankungen bei Infektionen sind.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboemboli- sche Erkrankungen auf dem Boden einer arteriosklerotischen Gefäßwandveränderung sind.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen Re-Infarkte, Re-Schlaganfälle oder Re-arterielle thrombotische Gefäßverschlüsse sind.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen perioperative thrombotische/thromboembolische Ereignisse sind.
18. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen Gefäßverengungen vor, während und nach Stent-Implantationen, Bypässen, Gefäßprothesen oder Balionkatheterbehandlungen umfassen.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis
18, weiterhin umfassend pharmazeutisch akzeptable Träger- und Hilfsstoffe.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis
19, weiterhin umfassend zusätzliche Wirkstoffe.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis
20, zur parenteralen Verabreichung, bevorzugt als Infusionslösung.
22. Kombinationspräparat, umfassend unbeladene PEGylierte Liposomen und zusätzliche Wirkstoffe.
23. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Thrombozyten- aktivierung assoziiert sind.
24. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Ereignisse sind
25. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei entzündlichen Erkrankungen sind.
26. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen thrombotische/throm- boembolische Erkrankungen bei Infektionen sind
27. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen auf dem Boden einer arteriosklerotischen Gefäßwandveränderung sind.
28. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen Re-Infarkte, Re-Schlag- anfälle oder Re-arterielle thrombotische Gefäßverschlüsse sind.
29. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen perioperative thromboti- sche/thromboembolische Ereignisse sind.
30. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen Gefäßverengungen vor, während und nach Stent-Implantationen, Bypässen, Gefäßprothesen oder Ballonkatheterbehandlungen umfassen.
PCT/EP2011/069861 2010-11-10 2011-11-10 Unbeladene pegylierte liposomen zur verwendung als arzneimittel zur prophylaxe und therapie von hämorrhagischen und thromboembolischen erkrankungen WO2012062867A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010043733A DE102010043733A1 (de) 2010-11-10 2010-11-10 Unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von hämorrhagischen und thrombo- embolischen Erkrankungen
DE102010043733.6 2010-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012062867A1 true WO2012062867A1 (de) 2012-05-18
WO2012062867A8 WO2012062867A8 (de) 2012-12-13

Family

ID=44983527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/069861 WO2012062867A1 (de) 2010-11-10 2011-11-10 Unbeladene pegylierte liposomen zur verwendung als arzneimittel zur prophylaxe und therapie von hämorrhagischen und thromboembolischen erkrankungen

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102010043733A1 (de)
WO (1) WO2012062867A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017220099A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Statens Serum Institut Adjuvants with modified drainage properties

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011003944A1 (de) 2011-02-10 2012-08-16 Oxprotect Gmbh Detektion und Entfernung von missgefalteten Proteinen/Peptiden

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0558899A (ja) * 1991-08-28 1993-03-09 Green Cross Corp:The プロテインｃ活性化促進剤
EP0689428A1 (de) 1993-03-23 1996-01-03 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Effektorenhaltige mittel mit verlängerter zirkulationsdauer sowie verfahren
US6156337A (en) 1994-07-08 2000-12-05 Opperbas Holding B.V. Method for high loading of vesicles with biopolymeric substances
US6593294B1 (en) 1998-04-27 2003-07-15 Opperbas Holding B.V. Pharmaceutical composition comprising Factor VIII and neutral liposomes
EP1328289A2 (de) 2000-10-20 2003-07-23 Beate Kehrel Hemmung der interaktion zwischen oxidierte proteine und cd36 oder dessen wirkmechanismus

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0558899A (ja) * 1991-08-28 1993-03-09 Green Cross Corp:The プロテインｃ活性化促進剤
EP0689428A1 (de) 1993-03-23 1996-01-03 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Effektorenhaltige mittel mit verlängerter zirkulationsdauer sowie verfahren
US6156337A (en) 1994-07-08 2000-12-05 Opperbas Holding B.V. Method for high loading of vesicles with biopolymeric substances
US6593294B1 (en) 1998-04-27 2003-07-15 Opperbas Holding B.V. Pharmaceutical composition comprising Factor VIII and neutral liposomes
EP1328289A2 (de) 2000-10-20 2003-07-23 Beate Kehrel Hemmung der interaktion zwischen oxidierte proteine und cd36 oder dessen wirkmechanismus

Non-Patent Citations (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALDUS S, HEESCHEN C, MEINERTZ T, ZEIHER AM, EISERICH JP, MÜNZEL T, SIMOONS ML, HAMM CW: "CAPTURE Investigators. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes", CIRCULATION, vol. 108, no. 12, 23 September 2003 (2003-09-23), pages 1440 - 5
BARU M, CARMEL-GOREN L, BARENHOLZ Y, DAYAN , OSTROPOLETS S, SLEPOY , GVIRTZER N, FUKSON V, SPIRA J: "Factor VIII efficient and specific non-covalent binding to PEGylated liposomes enables prolongation of its circulation time and haemostatic efficacy", THROMB HAEMOST., vol. 93, no. 6, June 2005 (2005-06-01), pages 1061 - 8, XP008159062, DOI: doi:10.1160/TH04-08-0485
BRENNAN ML, PENN MS, VAN LENTE F, NAMBI V, SHISHEHBOR MH, AVILES RJ, GOORMASTIC M, PEPOY ML, MCERLEAN ES, TOPOL EJ: "Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain", N ENGL J MED., vol. 349, no. 17, 23 October 2003 (2003-10-23), pages 1595 - 604, XP055009475, DOI: doi:10.1056/NEJMoa035003
BREVETTI G, SCHIANO V, LAURENZANO E, GIUGLIANO G, PETRETTA M, SCOPACASA F, CHIARIELLO M: "Myeloperoxidase, but not C-reactive protein, predicts cardiovascular risk in peripheral arterial disease", EUR HEART J., vol. 29, no. 2, January 2008 (2008-01-01), pages 224 - 30
BROWN EJ, FRAZIER WA: "Integrin-associated protein (CD47) and its ligands", TRENDS CELL BIOL., vol. 11, no. 3, March 2001 (2001-03-01), pages 130 - 5, XP002413983, DOI: doi:10.1016/S0962-8924(00)01906-1
COLEMAN LG JR, POLANOWSKA-GRABOWSKA RK, MARCINKIEWICZ M, GEAR AR: "LDL oxidized by hypochlorous acid causes irreversible platelet aggregation when combined with low levels of ADP, thrombin, epinephrine, or macrophage-derived chemokine (CCL22", BLOOD, vol. 104, no. 2, 15 July 2004 (2004-07-15), pages 380 - 9
GRAEME J HANKEY, JOHN W EIKELBOOM, ANTIPLATELET DRUGS MJA, vol. 178, no. 11, 2003, pages 568 - 574
GUPTA GP, MASSAGUE J: "Platelets and metastasis revisited: a novel fatty link", J CLIN INVEST, vol. 114, no. 12, 15 December 2004 (2004-12-15), pages 1691 - 1693
HAZELL LJ, ARNOLD L, FLOWERS D, WAEG G, MALLE E, STOCKER R: "Presence of hypochlorite-modified proteins in human atherosclerotic lesions", J CLIN INVEST, vol. 97, no. 6, 15 March 1996 (1996-03-15), pages 1535 - 44
HEGER M ET AL: "On the interaction of fluorophore-encapsulating PEGylated lecithin liposomes with hamster and human platelets", MICROVASCULAR RESEARCH, ACADEMIC PRESS, US, vol. 78, no. 1, 1 June 2009 (2009-06-01), pages 57 - 66, XP026302391, ISSN: 0026-2862, [retrieved on 20090309], DOI: 10.1016/J.MVR.2009.02.006 *
HUO Y, SCHOBER A, FORLOW SB, SMITH DF, HYMAN MC, JUNG S, LITTMAN DR, WEBER C, LEY K: "Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E", NAT MED., vol. 9, no. 1, January 2003 (2003-01-01), pages 61 - 7
JAIN S, ZUKA M, LIU J, RUSSELL S, DENT J, GUERRERO JA, FORSYTH J, MARUSZAK B, GARTNER TK, FELDING-HABERMANN B: "Platelet glycoprotein Ib alpha supports experimental lung metastasis", PROC NATL ACAD SCI USA., vol. 104, no. 21, 22 May 2007 (2007-05-22), pages 9024 - 8
JURK K, CLEMETSON KJ, DE GROOT PG, BRODDE MF, STEINER M, SAVION N, VARON D, SIXMA JJ, VAN AKEN H, KEHREL BE: "Thrombospondin-1 mediates platelet adhesion at high shear via glycoprotein Ib (GPlb): an alternative/backup mechanism to von Willebrand factor", FASEB J., vol. 17, no. 11, August 2003 (2003-08-01), pages 1490 - 2
JURK K, KEHREL BE: "The role of platelets in haemostasis, thrombosis, immune defense and inflammation", DTSCH MED WOCHENSCHR., vol. 133, no. 21, May 2008 (2008-05-01), pages 1130 - 5
KARPATKIN S, PEARLSTEIN E: "Role of platelets in tumor cell metastases", ANN. INTERN. MED., vol. 95, 1981, pages 636 - 641
KIM J Y ET AL: "The use of PEGylated liposomes to prolong circulation lifetimes of tissue plasminogen activator", BIOMATERIALS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS BV., BARKING, GB, vol. 30, no. 29, 1 October 2009 (2009-10-01), pages 5751 - 5756, XP026470001, ISSN: 0142-9612, [retrieved on 20090804], DOI: 10.1016/J.BIOMATERIALS.2009.07.021 *
KLEBANOFF SJ.: "Myeloperoxidase", PROC ASSOC AM PHYSICIANS., vol. 111, no. 5, September 1999 (1999-09-01), pages 383 - 9
KLEBANOFF SJ: "Myeloperoxidase: friend and foe", J LEUKOC BIOL., vol. 77, no. 5, May 2005 (2005-05-01), pages 598 - 625
LAVERMAN PETER ET AL: "In vivo applications of PEG liposomes: Unexpected observations", CRITICAL REVIEWS IN THERAPEUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS, BEGELL HOUSE PUBLISHING INC, US, vol. 18, no. 6, 1 January 2001 (2001-01-01), pages 551 - 566, XP009155917, ISSN: 0743-4863 *
LIBBY P, SIMON DI: "Inflammation and thrombosis: the clot thickens", CIRCULATION, vol. 103, no. 13, 3 April 2001 (2001-04-03), pages 1718 - 20
LIBBY P: "The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. Journal of Internal Medicine", J INTERN MED., vol. 263, no. 5, May 2008 (2008-05-01), pages 517 - 27
MIYATA Y, KOGA S, TAKEHARA K, KANETAKE H, KANDA S: "Expression of Thrombospondin-derived 4N1K Peptide-containing Proteins in Renal Cell Carcinoma Tissues Is Associated with a Decrease in Tumor Growth and Angiogenesis", CLIN CANCER RES., vol. 9, no. 5, May 2003 (2003-05-01), pages 1734 - 40, XP055041489
NARIZHNEVA NV, RAZORENOVA OV, PODREZ EA, CHEN J, CHANDRASEKHARAN UM, DICORLETO PE, PLOW EF, TOPOL EJ, BYZOVA TV: "Thrombospondin-1 upregulates expression of cell adhesion molecules and promotes monocyte binding to endothelium", FASEB J., vol. 19, no. 9, July 2005 (2005-07-01), pages 1158 - 60
PARDRIDGE WM: "Preparation of Trojan horse liposomes (THLs) for gene transfer across the blood-brain barrier", COLD SPRING HARB PROTOC., vol. 2010, no. 4, April 2010 (2010-04-01)
PLATS D ET AL: "Liposomes and the pegylated forms: Review of the available drugs", ACTUALITES PHARMACEUTIQUES HOSPITALIERES 200507 FR, no. 3, July 2005 (2005-07-01), pages 46 - 60, XP002668432, ISSN: 1769-7344 *
POWELL JS, NUGENT DJ, HARRISON JA, SONI A, LUK A, STASS H, GORINA E: "Safety and pharmacokinetics of a recombinant factor VIII with pegylated liposomes in severe hemophilia A", J THROMB HAEMOST., vol. 6, no. 2, 2008, pages 277 - 283
POWELL JS: "Liposomal approach towards the development of a longeracting factor VIII", HAEMOPHILIA, vol. 13, no. 2, 2007, pages 23 - 28
POWELL JS: "The next generation of anti-haemophilia factor, factor VIII. Long-lasting protection from spontaneous bleeding, are we there yet?", THROMB HAEMOST, vol. 100, 2008, pages 365 - 6
RE G, LANZARINI C, VAONA , PAZZAGLIA M, PALARETI G, BASSEIN L, GUARNIERI C: "Systemically circulating oxidative species in human deep venous thrombosis", EUR J EMERG MED., vol. 5, no. 1, March 1998 (1998-03-01), pages 9 - 12
RUGGERI ZM: "The role of von Willebrand factor in thrombus formation", THROMB RES., vol. 120, no. 1, 2007, pages 5 - 9
SHUHUA BAI ET AL: "Inhalable liposomes of low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, no. 11, 4 May 2010 (2010-05-04), pages 4554 - 4564, XP055018023, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1002/jps.22160 *
SPIRA J, PLYUSHCH OP, ANDREEVA TA, ANDREEV Y: "Prolonged bleeding-free period following prophylactic infusion of recombinant factor VIII reconstituted with pegylated liposomes", BLOOD, vol. 108, no. 12, 1 December 2006 (2006-12-01), pages 3668 - 73
SPIRA J, PLYUSHCH OP, ANDREEVA TA, KHAMETOVA RN: "Evaluation of liposomal dose in recombinant factor VIII reconstituted with pegylated liposomes for the treatment of patients with severe haemophilia A", THROMB HAEMOST, vol. 100, no. 3, 2008, pages 429 - 34
VITA JA, BRENNAN ML, GOKCE N, MANN SA, GOORMASTIC M, SHISHEHBOR MH, PENN MS, KEANEY JF JR, HAZEN SL: "Serum myeloperoxidase levels independently predict endothelial dysfunction in humans", CIRCULATION, vol. 110, no. 9, 31 August 2004 (2004-08-31), pages 1134 - 9, XP055009474, DOI: doi:10.1161/01.CIR.0000140262.20831.8F
VOLF I, BIELEK E, MOESLINGER T, KOLLER F, KOLLER E: "Modification of protein moiety of human low density lipoprotein by hypochlorite generates strong platelet agonist", ARTERIOSCLER THROMB VASC BIOL., vol. 20, no. 8, August 2000 (2000-08-01), pages 2011 - 8
WAGNER DD, BURGER PC: "Platelets in inflammation and thrombosis", ARTERIOSCLER THROMB VASC BIOL., vol. 23, no. 12, December 2003 (2003-12-01), pages 2131 - 7
YATUV R, CARMEL-GOREN L, DAYAN , ROBINSON M, BARU M: "Binding of proteins to PEGylated liposomes and improvement of G-CSF efficacy in mobilization of hematopoietic stem cells", J CONTROL RELEASE, vol. 135, no. 1, 2 April 2009 (2009-04-02), pages 44 - 50, XP025969922, DOI: doi:10.1016/j.jconrel.2008.12.004
YATUV R, DAYAN, CARMEL-GOREN L, ROBINSON M, AVIV, GOLDENBERG-FURMANOV M, BARU M: "Enhancement of factor Vlla haemostatic efficacy by formulation with PEGylated liposomes", HAEMOPHILIA, vol. 14, no. 3, May 2008 (2008-05-01), pages 476 - 83

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017220099A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Statens Serum Institut Adjuvants with modified drainage properties

Also Published As

Publication number Publication date
DE102010043733A1 (de) 2012-05-10
WO2012062867A8 (de) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chan et al. Snake venom toxins: toxicity and medicinal applications
US4348384A (en) Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
TW400234B (en) Pharmaceutical compositions for subcutaneous, intramuscular or intradermal administration containing coagulation factor VIII or factor IX and additive
US20100330174A1 (en) Betaine compositions
US6855734B2 (en) Glycine betaine and its use
Gutman et al. Liposomal alendronate for the treatment of restenosis
Aizik et al. Monocyte-mediated drug delivery systems for the treatment of cardiovascular diseases
DE69532066T2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Restenosis und Gefässsklerosis
Kinhult et al. Effects of probucol on endothelial damage by 5-fluorouracil
JPH0535129B2 (de)
DE3141223A1 (de) "oral verabreichbare arzneimittel zur therapie und prophylaxe von haemophilie a"
Hussain et al. Recent developments and advanced strategies for promoting burn wound healing
Branchford et al. The small‐molecule MERTK inhibitor UNC2025 decreases platelet activation and prevents thrombosis
WO2006059329A1 (en) Platelet-derived microparticles for therapy
DE69104362T2 (de) Autobiotika sowie deren verwendung bei der in vivo eliminierung körperfremder zellen.
Razavi et al. Silver sulfadiazine encapsulated in lipid-based nanocarriers for burn treatment
Riaz et al. An overview of biomedical applications of choline geranate (CAGE): a major breakthrough in drug delivery
Saikia et al. Silica nanoparticle–endothelial interaction: uptake and effect on platelet adhesion under flow conditions
DE60004015T2 (de) Inhibitoren für homöostase und immunfunktion
Husted New developments in oral antiplatelet therapy
WO2012062867A1 (de) Unbeladene pegylierte liposomen zur verwendung als arzneimittel zur prophylaxe und therapie von hämorrhagischen und thromboembolischen erkrankungen
JPH09511216A (ja) ユニラメラリポソーム性のアラキドン酸代謝物剤を用いる治療の方法
Abdul Rasool et al. A narrative review of the potential roles of lipid-based vesicles (vesiculosomes) in burn management
JP2011513496A (ja) アポイクオリン含有組成物及びその使用方法
MacPherson Pharmaceutics for the anaesthetist

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11782605

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11782605

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1