WO2012039219A1 - 蛍光観察装置 - Google Patents

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WO2012039219A1
WO2012039219A1 PCT/JP2011/068905 JP2011068905W WO2012039219A1 WO 2012039219 A1 WO2012039219 A1 WO 2012039219A1 JP 2011068905 W JP2011068905 W JP 2011068905W WO 2012039219 A1 WO2012039219 A1 WO 2012039219A1
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fluorescence
unit
image
excitation light
body cavity
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PCT/JP2011/068905
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弘靖 森下
長谷川　晃
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オリンパス株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a fluorescence observation apparatus.
  • the ACF is confirmed one by one by observing the entire rectum with a magnifying endoscope or the like as in the past, there is a risk that the ACF will be missed, and every corner is carefully examined to avoid overlooking the ACF. There is a problem that the observation time must be long.
  • the definition for determining whether or not the ACF is a subjective evaluation of the observer, and there is a problem that the accuracy is lacking.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and provides a fluorescence observation apparatus that can easily count the number of ACF without overlooking the presence of the ACF and can shorten the observation time.
  • the purpose is to do.
  • an illumination unit that is placed in a body cavity of a living body and irradiates excitation light on the inner wall of the body cavity, and fluorescence generated by the excitation light emitted from the illumination unit is captured to acquire image information.
  • Fluorescent probe whose fluorescence characteristics change by reaction with iNOS present in the inner wall of the body cavity or with NO produced by the activity of iNOS from the fluorescence included in the image information acquired by the imaging unit and the imaging unit Is a fluorescence observation device provided with a counting unit that counts the number of fluorescence generation sites generated by excitation.
  • a fluorescent probe whose fluorescence characteristics change by reaction with iNOS (hereinafter referred to as iNOS sensitive fluorescent probe) or a fluorescence characteristic changes by reaction with NO produced by the activity of iNOS.
  • iNOS sensitive fluorescent probe a fluorescent probe whose fluorescence characteristics change by reaction with iNOS
  • NO-sensitive fluorescent probe a fluorescent probe whose fluorescence characteristics change by reaction with NO produced by the activity of iNOS.
  • the counting unit can easily count the number of ACF without overlooking the presence of the ACF, and the observation time can be shortened.
  • the fluorescent probe discharge part which spreads the said fluorescent probe on the said body cavity inner wall.
  • the said counting part when the distance from the center of the image based on the said image information acquired by the said imaging part to the edge of an image is set to 1, the said counting part is 0.4 or more and 0.8 from a center.
  • the fluorescence generation sites present in the following regions may be counted.
  • the fluorescence intensity measuring unit that measures the fluorescence intensity at the fluorescence generation site, and the number of the fluorescence generation sites counted by the counting unit are measured by the fluorescence intensity measurement unit. It is good also as providing the fluorescence intensity classification
  • the malignancy of ACF can be determined based on the intensity of the fluorescence intensity at the fluorescence generation site measured by the fluorescence intensity measurement unit. For example, when the fluorescence intensity is strong, the malignancy of ACF is high. Therefore, by classifying the number of fluorescence generation sites according to the fluorescence intensity by the fluorescence intensity classification unit, it is possible to evaluate the future risk of cancer occurrence.
  • the fluorescence size measurement unit that measures the size of the fluorescence generation site, and the number of the fluorescence generation sites counted by the counting unit are measured by the fluorescence size measurement unit. It is good also as providing the fluorescence size classification
  • the malignancy of ACF can be determined based on the size of the fluorescence generation site measured by the fluorescence size measurement unit. Therefore, by classifying the number of fluorescence generation sites according to the size by the fluorescence size classification unit, it is possible to evaluate the future risk of cancer occurrence.
  • part is recognized, the fluorescence shape determination part which determines whether the shape of ACF is satisfy
  • the ACF shape condition is set, for example, by the ratio of the bright part to the dark part in the shape of the fluorescence generation site. Also good.
  • the malignancy of ACF can be determined based on the shape of the fluorescence generation site of the two-dimensional image generated by the image generation unit. Therefore, by classifying the fluorescence generation site for each shape by the shape classification unit, it can be effectively used for diagnosis.
  • the illumination unit irradiates the inner wall of the body cavity with reference excitation light having a wavelength characteristic different from that of the excitation light, and the image information by the excitation light acquired by the imaging unit and the reference information
  • a two-dimensional fluorescence image and a reference fluorescence image are generated based on image information by the excitation light, and the fluorescence image obtained by the excitation light is used as the reference fluorescence image obtained by the reference excitation light. It is good also as providing the image generation part which corrects.
  • the fluorescence image obtained by the excitation light includes the fluorescence generation site and noise generated by exciting the fluorescence probe, and the reference fluorescence image obtained by the reference excitation light. Since there is only noise, noise can be removed from the fluorescent image by the image generation unit, and ACF can be accurately counted by the counting unit.
  • the correction by the image generation unit may be a subtraction process or a division process.
  • the image synthesizing unit includes an image synthesizing unit that obtains a still synthesized image by synthesizing a plurality of pieces of image information acquired while moving the imaging unit by the moving unit. It is good also as counting the fluorescence generation
  • the image information acquired by the imaging unit includes a reference line that moves together with the imaging unit, and the counting unit is configured to move the imaging unit by the moving unit.
  • the number of fluorescence generation sites that cross the reference line may be counted.
  • the counting unit By counting each time the fluorescence generation site crosses the reference line by the counting unit, the number and position of ACFs can be grasped while imaging the inner wall of the body cavity by the imaging unit, and the observation time can be shortened. it can.
  • the present invention it is possible to easily count the number of ACF without overlooking the presence of the ACF, and it is possible to shorten the observation time.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of a fluorescence observation apparatus according to a first embodiment of the present invention. It is an expansion schematic block diagram of the imaging unit of FIG. (A) shows the wavelength characteristics of the illumination light, (b) shows the wavelength characteristics of the excitation light, (c) shows the transmittance characteristics of the excitation light cut filter, and (d) shows the fluorescence of the NO-sensitive fluorescent probe. Wavelength characteristics are shown. It is a flowchart figure which shows the effect
  • (A) shows the structure of an ACF having a circular shape of the ostium
  • (b) shows the structure of an ACF having a starfish-like shape
  • (c) shows the structure of an ACF having a crushed shape.
  • (A) shows the reflection characteristic of the 1st dichroic mirror
  • (b) has shown the reflection characteristic of the 2nd dichroic mirror.
  • (A) shows the reflection characteristic of the 1st excitation cut filter
  • (b) has shown the reflection characteristic of the 2nd excitation cut filter.
  • (A) shows the fluorescence image by the NO sensitive fluorescent probe
  • (b) shows the fluorescence image by the reference probe. It is a schematic block diagram of the fluorescence observation apparatus which concerns on the 4th Embodiment of this invention.
  • the fluorescence observation apparatus 1 is an endoscope apparatus, and as illustrated in FIG. 1, an insertion unit including an imaging unit (imaging unit) 20 that is inserted into a body cavity of a living body and acquires image information.
  • imaging unit 20 imaging unit
  • a position control unit (moving means) 30 that controls the position of the insertion portion 10 in the body cavity
  • a light source unit (illumination portion) 40 that generates illumination light and excitation light emitted from the distal end 10a of the insertion portion 10, Acquired by the imaging unit 20 and the liquid feeding unit 50 for supplying the fluorescent probe solution and the cleaning liquid to be discharged from the distal end 10a of the insertion portion 10, the overall control unit 60 for controlling these units 20, 30, 40, and 50.
  • a display unit 80 for displaying the captured image.
  • the insertion portion 10 has an extremely thin outer diameter that can be inserted into a body cavity of a living body.
  • the insertion unit 10 includes the imaging unit 20, a light guide 12 that propagates illumination light and excitation light incident from the light source unit 40 to the tip 10a, a liquid channel 14 and an air channel 16 that are formed to penetrate in the longitudinal direction. It has.
  • Reference numeral 18 denotes an air supply device that sends air from the distal end 10 a into the body cavity via the air channel 16.
  • the imaging unit 20 includes an imaging optical system 22 that collects return light or fluorescence incident from a body cavity inner wall as an imaging target and an imaging optical system 22 that is incident from the imaging target and passes through the imaging optical system 22.
  • the excitation light cut filter 24 for blocking the excitation light, the variable spectral element 26 whose spectral characteristics are changed by the operation of the overall control unit 60, and the return light or fluorescence condensed by the imaging optical system 22 are photographed to obtain image information.
  • an image pickup device 28 for acquiring.
  • the variable spectroscopic element 26 includes, for example, two plate-like optical members 25a and 25b that are arranged at a parallel interval and provided with a reflective film on the opposing surface, and an actuator that changes the distance between the optical members 25a and 25b. And an etalon type optical filter.
  • the variable spectroscopic element 26 can change the spectral characteristics, that is, the wavelength band of light to be transmitted, by changing the distance between the optical members 25 a and 25 b by the operation of the actuator 27.
  • the actuator 27 is, for example, a piezoelectric element.
  • the position control unit 30 is configured to move the insertion portion 10 with respect to the inner wall of the living body cavity.
  • the position control unit 30 includes a measurement unit (not shown) that measures the position of the insertion unit 10 in the body cavity, for example, with a magnetic field or X-rays.
  • the light source unit 40 illuminates the inner wall of the body cavity and emits blue, green, and red illumination light for obtaining a white image, and irradiates the inner wall of the body cavity in the body cavity and exists in the inner wall of the body cavity.
  • a fluorescence excitation light source 44 that emits excitation light for exciting the fluorescent material to generate fluorescence
  • a light source control circuit 46 that controls the white observation light source 42 and the fluorescence excitation light source 44 are provided.
  • the fluorescent excitation light source 44 is, for example, an argon laser (or a semiconductor laser).
  • an LED light emitting diode
  • a combination of a xenon lamp and a specific wavelength transmission filter may be employed.
  • the illumination light emitted from the white observation light source 42 has the wavelength characteristics shown in FIG. 3A
  • the excitation light emitted from the fluorescence excitation light source 44 has the wavelength characteristics shown in FIG. Yes.
  • the excitation light cut filter 24 has the transmittance characteristics shown in FIG.
  • the fluorescence of the NO-sensitive fluorescent probe generated on the inner wall of the body cavity has, for example, the wavelength characteristic shown in FIG.
  • the light source control circuit 46 is operated by switching between the white observation light source 42 and the fluorescence excitation light source 44 at a predetermined timing.
  • the liquid feeding unit 50 is disposed in the thermostat 52, the fluorescent tank 54A for storing the fluorescent probe solution, the cleaning tank 54B for storing the cleaning liquid, the fluorescent tank 54A, and the cleaning tank 54B. And a valve 56 for supplying / stopping the liquid.
  • Reference numeral 58 denotes a temperature display unit that displays the temperature of the thermostatic chamber 52.
  • the constant temperature bath 52 can maintain the liquid in the fluorescent tank 54A and the cleaning tank 54B in a constant temperature state.
  • the valve 56 can be connected to the liquid channel 14 of the insertion portion 10 so as to be able to flow by switching between the fluorescent tank 54A and the cleaning tank 54B.
  • the fluorescent probe solution for example, a solution in which a NO-sensitive fluorescent probe is dissolved is used.
  • the NO-sensitive fluorescent probe hardly emits fluorescence before reacting with NO, but has a property of changing to a substance that emits strong fluorescence by reacting with NO existing in the tissue in the body cavity.
  • iNOS is excessively expressed in ACF.
  • the excitation light is irradiated toward the inner wall of the body cavity where the fluorescent probe solution in which the NO-sensitive fluorescent probe is dissolved is applied, the NO-sensitive fluorescent probe in response to NO produced by the iNOS activity is excited, resulting in excessive iNOS.
  • Intense fluorescence can be obtained from the location where the ACF exists, that is, the location where the ACF exists.
  • the overall control unit 60 controls the variable spectroscopic element control circuit 62 that controls the spectral characteristics of the variable spectroscopic element 26, the image sensor control circuit 64 that drives and controls the image sensor 28, and the opening and closing of the valve 56 in the liquid feeding unit 50. And a frame memory 68 that stores image information acquired by the image sensor 28, and an image processing determination device 70 that processes the image information stored in the frame memory 68.
  • the frame memory 68 includes a white image memory 67A for storing image information (hereinafter referred to as white image information) obtained by photographing the return light by the image sensor 28, and image information obtained by photographing fluorescence by the image sensor 28.
  • a fluorescence image memory 67B for storing (hereinafter referred to as fluorescence image information).
  • the fluorescence image memory 67B may store the fluorescence image information in association with the position information of the insertion unit 10 measured by the position control unit 30.
  • variable spectroscopic element control circuit 62 and the image sensor control circuit 64 are connected to the light source control circuit 46 of the light source unit 40, and are synchronized with the switching timing of the operation of the white light source 42 and the fluorescence excitation light source 44 by the light source control circuit 46.
  • the variable spectroscopic element 26 and the image sensor 28 are driven and controlled.
  • variable spectroscopic element control when R, G, and B illumination lights are sequentially emitted from the white observation light source 42 by the operation of the light source control circuit 46, that is, when white observation is performed by the RGB plane sequential method, the variable spectroscopic element control is performed.
  • the variable spectroscopic element 26 is changed to a spectral characteristic that selectively transmits the return light.
  • the image sensor control circuit 64 the image sensor 28 is controlled to capture the return light transmitted through the variable spectral element 26 and output the acquired white image information to the white image memory 67A.
  • variable spectral element 26 selectively selects the fluorescence by the operation of the variable spectral element control circuit 62. It is changed to the spectral characteristics that are transmitted through. Further, by the operation of the image sensor control circuit 64, the image sensor 28 is controlled to take an image of the fluorescence transmitted through the variable spectroscopic element 26 and output the acquired fluorescence image information to the fluorescence image memory 67B.
  • the valve control circuit 66 controls the opening and closing of the valve 56 so that the fluorescent probe solution stored in the fluorescence tank 54A is dispersed when performing fluorescence observation.
  • the valve control circuit 66 is used to clean the surface of the body cavity inner wall before spraying the fluorescent probe solution, and to collect the fluorescent probe collected on the body cavity inner wall surface after spraying the fluorescent probe solution and before performing fluorescence observation.
  • the opening and closing of the valve 56 is controlled so as to spray the washing liquid.
  • the image processing determination device 70 receives white image information obtained by irradiating illumination light from the white image memory 67A, and causes the display unit 80 to display a white image.
  • fluorescence image information obtained by irradiating excitation light is received from the fluorescence image memory 67B, and a fluorescence image is displayed on the display unit 80.
  • the image processing determination device 70 is configured to set a reference line (not shown) that moves together with the image sensor 28 in the fluorescent image displayed on the display unit 80.
  • the reference line is, for example, an annular line having a predetermined size centered on the center of the image.
  • the image processing determination device 70 includes a counting unit 72 that counts the number of fluorescence generation sites included in the fluorescence image information, a fluorescence intensity measurement unit 74 that measures the fluorescence intensity at the fluorescence generation site, and a counting unit 72. There is provided a fluorescence intensity classification unit 76 that classifies the counted number of fluorescence generation sites according to the fluorescence intensity at each fluorescence generation site measured by the fluorescence intensity measurement unit 74.
  • the counting unit 72 is for counting the fluorescence generation site (bright spot) generated from the accumulation site of the NO-sensitive fluorescent probe, specifically, ACF.
  • the ACF has, for example, a shape in which hollow annular portions having high luminance are assembled.
  • the number of ACFs counted by the counting unit 72, the fluorescence intensity of the ACF measured by the fluorescence intensity measuring unit 74, the classification result of the ACF classified by the fluorescence intensity classifying unit 76, and the like are displayed on the display unit 80, respectively. It has become.
  • the fluorescence observation apparatus 1 configured as described above will be described with reference to the flowchart of FIG.
  • the insertion unit 10 is inserted into the rectum.
  • the tip 10a is opposed to the inner wall of the body cavity to be imaged.
  • the insertion part 10 is arrange
  • the light source unit 40 and the overall control unit 60 are operated.
  • the white observation light source 42 is operated to generate illumination light, and white observation is performed (step S1).
  • the illumination light emitted from the white observation light source 42 is propagated to the distal end 10a of the insertion portion 10 through the light guide 12 and is irradiated toward the photographing target.
  • the illuminated illumination light is reflected on the surface of the object to be imaged, and the return light is collected by the imaging optical system 22.
  • variable spectroscopic element 26 is controlled by the operation of the variable spectroscopic element control circuit 62 to selectively transmit the return light. As a result, all return light is transmitted through the variable spectroscopic element 26.
  • the image sensor control circuit 64 controls the return light transmitted through the variable spectroscopic element 26 to photographed by the image sensor 28, and white image information is acquired.
  • the white image information acquired by the image sensor 28 is stored in the white image memory 67A, sent to the display unit 80 by the image processing determination device 70, and displayed.
  • the valve 56 is opened by the operation of the valve control circuit 66, and the cleaning tank 54B and the liquid channel 14 are connected.
  • the cleaning liquid is sprayed into the rectum of the living body, and the residue (attachment such as feces) present on the inner wall surface of the body cavity is washed away (step S2).
  • valve control circuit 66 After spraying the cleaning liquid, the valve control circuit 66 is operated to switch from the cleaning tank 54B to the fluorescent tank 54A, the fluorescent tank 54A and the liquid channel 14 are connected, and the fluorescent probe solution is sprayed into the rectum (step) S3).
  • the cleaning tank 54B and the liquid channel 14 are connected again by the operation of the valve control circuit 66. Then, a washing solution is sprayed into the rectum, and the fluorescent probe solution present on the inner wall surface of the body cavity is washed (step S4).
  • the light source control circuit 46 is operated to switch from the white observation light source 42 to the fluorescence excitation light source 44 to emit excitation light to perform fluorescence observation (step S5).
  • Excitation light emitted from the fluorescence excitation light source 44 is propagated to the distal end 10a of the insertion portion 10 via the light guide 12, and is irradiated toward the imaging target.
  • the fluorescent probe penetrating into the inner wall of the body cavity as the imaging target is excited to emit fluorescence.
  • Fluorescence emitted from the imaging target is collected by the imaging optical system 22 of the imaging unit 20, passes through the excitation light cut filter 24, and enters the variable spectral element 26.
  • the variable spectroscopic element 26 is controlled by the operation of the variable spectroscopic element control circuit 62 so as to be switched to a state of selectively transmitting the fluorescence. Thereby, the incident fluorescence is transmitted through the variable spectroscopic element 26.
  • the fluorescence transmitted through the variable spectroscopic element 26 is photographed by the image sensor 28, and the fluorescence image information is acquired.
  • the fluorescence image information acquired by the image sensor 28 is stored in the fluorescence image memory 67B, sent to the display unit 80 by the image processing determination device 70, and displayed.
  • the number of fluorescence generation sites included in the fluorescence image information is counted by the operation of the counting unit 72 (step S6).
  • the counting unit 72 by moving the insertion portion 10 by the position control unit 30, fluorescent image information over a wide range along the body cavity inner wall is acquired.
  • the distal end 10a is moved away from the back of the rectum while moving the proximal end side of the insertion portion 10 forward in the traveling direction.
  • the object to be photographed is displayed on the display unit 80 so as to move from the outside to the inside of the image.
  • the counting unit 72 when a bright spot (ACF) appearing from the outside of the image crosses the annular reference line while moving inward of the image (in other words, the bright spot (ACF) is a predetermined point on the image). ), The number of bright spots (ACF) crossing the reference line is counted. By counting in this way, it is possible to easily grasp the number and position of the ACF while imaging the inner wall of the body cavity by the image sensor 28.
  • ACF bright spot
  • the NO-sensitive fluorescent probe that reacts with NO existing on the inner wall of the body cavity is irradiated with the excitation light toward the inner wall of the body cavity of the living body sprayed with the NO-sensitive fluorescent probe solution.
  • strong fluorescence can be obtained from a location where iNOS is excessively present, that is, a location where ACF is present. Therefore, the counting unit 72 can easily and accurately count the number of ACFs without erroneously counting bright spots due to noise or the like or overlooking the presence of ACFs.
  • the fluorescence intensity measurement unit 74 measures the fluorescence intensity in the ACF counted by the counting unit 72. Then, the fluorescence intensity classification unit 76 classifies the number of ACFs according to the fluorescence intensity in each ACF measured by the fluorescence intensity measurement unit 74. For example, FIG. 6 illustrates a graph in the case where there are five ACFs with fluorescence intensity A, seven ACFs with fluorescence intensity B, and three ACFs with fluorescence intensity C on the inner wall of the body cavity to be imaged.
  • the malignancy of ACF can be determined based on the intensity of the fluorescence intensity of ACF measured by fluorescence intensity measurement unit 74. For example, when the fluorescence intensity is strong, the malignancy of ACF is high.
  • the number of ACFs and the like are displayed on the display unit 80 (step S7).
  • the body cavity is moved while moving the insertion portion 10 using the fluorescent probe that reacts with NO produced by the activity of iNOS that is overexpressed in ACF.
  • the number can be counted easily and accurately without missing the presence of ACF, and the observation time can be shortened. Further, by classifying the counted number of ACFs according to the fluorescence intensity, it becomes possible to evaluate the future risk of cancer.
  • the fluorescence intensity measurement unit 74 measures the fluorescence intensity at the fluorescence generation site, and the fluorescence intensity classification unit 76 classifies the number of fluorescence generation sites according to the fluorescence intensity.
  • the determination device 70 replaces the fluorescence intensity measurement unit 74 with an image generation unit that generates a two-dimensional fluorescence image of the bright spots counted by the counting unit 72, and replaces the fluorescence intensity classification unit 76 with an image generation unit. It is good also as providing the shape classification
  • the image generation unit may generate a fluorescent image based on the fluorescent image information sent from the fluorescent image memory 67B and display the generated fluorescent image on the display unit 80.
  • the counting unit 72 may count not only the number of bright spots but also the number of bright spots classified for each shape pattern.
  • the pattern of the shape of each bright spot is displayed on the screen, and the operator classifies the bright spot for each shape pattern, and displays the classified result on the screen by a graph or the like. Good.
  • ACF is said to have different malignancy depending on the structure.
  • the white observation light source 42 and the cleaning solution and the fluorescent probe solution are sprayed with the liquid supply unit 50, the white observation light source 42 and the liquid supply unit 50 are not provided.
  • fluorescence observation it is good also as giving a washing
  • rectal washing pretreatment 1
  • application of fluorescent probe solution pretreatment 2
  • washing of fluorescent probe solution pretreatment 3
  • the insertion unit 10 is inserted into the body cavity, fluorescence observation is performed (step S5), ACF count (step S6), and display of the number of ACF (step S7).
  • the transparent cover which covers the circumference
  • only the insertion portion 10 may be moved by the position control unit 30 in a state where the cover is fixed to the inner wall of the body cavity in the rectum and the shape of the rectum is kept constant.
  • the cover is preferably a disposable type. A balloon-type cover may be employed.
  • the insertion portion 10 is bent in a direction intersecting the longitudinal direction, and when a bright spot such as a fluorescence generation site is found, the insertion portion 10 is bent and the distal end 10a is opposed to the bright spot to be enlarged. It is good also as performing observation.
  • the brightness of the image when the inside of the tube has a distribution as shown in FIG. 9, for example.
  • the vertical axis represents the brightness
  • the horizontal axis represents the distance from the center when the distance from the center of the image to the edge of the image is 1.
  • an image position of 0.8 or more and 1.0 or less is easily affected by the structure in the tube, and the distal end 10a of the insertion portion 10 is easily affected. It is difficult to obtain a stable fluorescence signal due to the influence of the positional deviation (parallax) between the illumination position and the observation optical system.
  • the error is large when counting when the bright spot is in the position of 0.8 to 1.0. Further, between 0 and 0.4 or less (portion close to the center of the image), since the distance from the distal end 10a of the insertion portion 10 is long, the fluorescent signal is weak and susceptible to noise. Therefore, it is preferable to count when a bright spot exists in a region between 0.4 and 0.8.
  • the ACF is classified by the fluorescence intensity by the fluorescence intensity measurement unit 74 and the fluorescence intensity classification unit 76.
  • the fluorescence intensity A fluorescence size measurement unit that measures the size of the generation site may be employed.
  • a fluorescence size classifying unit that classifies the number of fluorescence generation sites counted by the counting unit 72 according to the size of each fluorescence generation site measured by the fluorescence size measuring unit. It may be adopted. In this way, the malignancy of ACF can be determined based on the size of ACF, and by classifying the number of ACFs according to size, it is possible to evaluate the risk of developing cancer in the future. Become.
  • a fluorescence shape determination unit that recognizes the shape of the fluorescence generation site and determines whether or not the ACF shape is satisfied is adopted. Also good. Further, instead of the fluorescence intensity classification unit 76, the number of fluorescence generation sites determined not to satisfy the ACF shape condition by the fluorescence shape determination unit is subtracted from the number of fluorescence generation sites counted by the counting unit 72. It is good also as employ
  • the ACF shape condition may be set, for example, by the ratio of the bright part to the dark part in the shape of the fluorescence generation site.
  • the image processing determination device 70 sets a reference line in the image information, and the counting unit 72 counts the ACF that crosses the reference line.
  • an image The processing determination device 70 may include an image composition unit that combines a plurality of pieces of image information acquired while moving the insertion unit 10 to obtain a still composite image.
  • the counting unit 72 may count the generation sites of fluorescence having a predetermined luminance or higher in the still synthesized image synthesized by the image synthesizing unit. By doing in this way, it is possible to grasp the number of ACFs having a particularly high malignancy by associating them with the positions and sizes afterwards from the static composite image acquired by the image composition unit.
  • a fluorescence observation apparatus 201 is a scan-type endoscope apparatus that scans and images a body cavity inner wall of a living body.
  • the fluorescence observation apparatus 201 includes an insertion unit 210 inserted into a body cavity of a living body, an illumination device (illumination unit) 240 that generates excitation light emitted from the insertion unit 210, and excitation light emitted from the illumination device 240.
  • Reference numeral 284 denotes a first collimator lens. In the following, portions having the same configuration as those of the fluorescence observation apparatus 1 according to the first embodiment are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the insertion unit 210 includes a transparent cover 286 that covers the periphery, and a fiber 212 that guides excitation light incident from the illumination device 240 via the beam splitter 282 and the first collimator lens 284 and emits the light from the exit end 212a.
  • the image information processing device 270 synthesizes a plurality of fluorescent image information acquired by the PD 220 to acquire a static composite image, a counting unit 72, a fluorescent intensity measuring unit 74, and a fluorescent intensity classifying unit 76. And.
  • the image composition unit 288 acquires a still composite image of the entire inner wall of the rectal body cavity based on the position of the insertion unit 210 measured by the position control unit 30 and the rotation angle of the reflection mirror 216.
  • the still synthesized image acquired by the image synthesizing unit 288 is displayed on the display unit 280 while being updated during fluorescence observation.
  • the counting unit 72 counts the number of ACFs present in the static composite image after fluorescence observation and displays the number on the display unit 280.
  • the vertical axis indicates the rotation angle of the reflection mirror 216
  • the horizontal axis indicates the position in the longitudinal direction from the colon side to the anal side of the rectum. Good.
  • the insertion unit 210 is inserted into a body cavity to which a NO-sensitive fluorescence probe has been applied in advance, and the excitation light emitted from the illumination apparatus 240 and transmitted through the beam splitter 282 is transmitted through the fiber 212.
  • the light is guided and emitted from the exit end 212a.
  • the excitation light emitted from the exit end 212a is reflected by the reflecting mirror 216 that rotates by the operation of the rotation mechanism 218, and is irradiated along the circumferential direction from the side surface of the insertion portion 210 to the inner wall of the rectal body cavity.
  • the fluorescence generated on the inner wall of the body cavity is reflected by the reflection mirror 216, guided by the fiber 212, branched by the beam splitter 282, and incident on the PD 220.
  • the fluorescence incident on the PD 220 is photographed and fluorescence image information is acquired.
  • the body wall of the rectum is scanned in the circumferential direction by the reflection mirror 216 and the rotation mechanism 218 and inserted into the body cavity wall by the position control unit 30.
  • image information of the entire inner wall of the rectal body cavity can be acquired.
  • the number of ACFs with particularly high malignancy can be grasped by associating them with the positions and sizes from the static composite image acquired by the image composition unit 288.
  • the fluorescence observation apparatus 201 is described as a scan-type endoscope apparatus.
  • the fluorescence observation apparatus 401 has a rectal body cavity inner wall. It may be a panorama type endoscope apparatus capable of photographing the entire circumferential direction at a time.
  • the insertion unit 410 is disposed at the tip 410a of the insertion unit 410 instead of the second collimator lens 214, the reflection mirror 216, and the rotation mechanism 218, and is excited from the illumination device 240 and guided by the fiber 212.
  • a cone-shaped cone mirror 416 that reflects light in a direction orthogonal to the optical axis
  • an imaging unit (imaging unit) 420 that captures fluorescence generated on the inner wall of the body cavity by irradiation of excitation light and acquires fluorescence image information. You can do that.
  • the imaging unit 420 may be configured by the imaging optical system 22, the excitation light cut filter 24, and the CCD 428.
  • the insertion portion 410 is inserted into a body cavity to which a NO-sensitive fluorescence probe has been applied in advance, and the excitation light emitted from the illumination apparatus 240 and guided by the fiber 212 is cone mirror.
  • the light is reflected by 416 and irradiated from the side surface of the insertion portion 410 to the entire inner wall of the rectal body in the circumferential direction.
  • the fluorescence generated on the inner wall of the body cavity is reflected by the cone mirror 416 and is incident on the imaging unit 420, and the fluorescence image information on the entire circumferential direction of the inner wall of the rectal body cavity is sequentially acquired. Then, as shown in FIG.
  • a plurality of panoramic fluorescent images displaying the entire circumferential inner wall of the rectum are synthesized from the colon side to the anus side of the rectum by the image synthesizing unit 288. Is acquired. By doing in this way, fluorescence image information can be acquired in a short time, and the structure of the insertion part 410 can be simplified more and can be reduced in thickness and weight.
  • the fluorescence observation apparatus 501 is a scan-type endoscope apparatus, and performs fluorescence observation using a reference dye together with a NO-sensitive fluorescence probe.
  • the fluorescence observation apparatus 501 includes an excitation light source (illumination unit) 540A that emits excitation light having a wavelength band of 480 nm and an excitation light source that emits excitation light (reference excitation light) having a wavelength band of 750 nm.
  • the image information processing device 570 is generated with a counting unit 72 and an image generation unit 574 that generates a two-dimensional fluorescence image based on the fluorescence image information acquired by the first PD 520A and the second PD 520B.
  • An image comparison unit 576 for comparing the fluorescent images is provided.
  • Reference numeral 519A denotes a first excitation cut filter
  • reference numeral 519B denotes a second excitation cut filter.
  • the fluorescence spectrum of the NO-sensitive fluorescent probe has the wavelength characteristics shown in FIG. 16A
  • the fluorescence spectrum of the reference dye has the wavelength characteristics shown in FIG.
  • the excitation light emitted from the excitation light source 540A has the wavelength characteristics shown in FIG. 17A
  • the excitation light emitted from the excitation light source 540B has the wavelength characteristics shown in FIG.
  • the first dichroic mirror 581 has the reflection characteristics shown in FIG. 18A
  • the second dichroic mirror 583 has the reflection characteristics shown in FIG.
  • the first excitation cut filter 519A has the reflection characteristic shown in FIG. 19A
  • the second excitation cut filter 519B has the reflection characteristic shown in FIG. 19B.
  • the place where the fluorescence shines strongly is a site where iNOS enhancement sites (cells having a higher iNOS concentration than the surroundings) and NO-sensitive fluorescent probes tend to accumulate.
  • iNOS enhancement sites cells having a higher iNOS concentration than the surroundings
  • NO-sensitive fluorescent probes tend to accumulate.
  • the NO-sensitive fluorescent probe may be trapped there and shine. Since iNOS is also present in the normal part and produces NO, only the ACF does not shine. Since a lot of iNOS is present in the ACF, it is only bright and easy to shine.
  • the fluorescence is also strongly observed at the accumulation locations. For example, an inflamed part or the like may shine brightly because the dye itself easily enters the cell.
  • a NO-sensitive fluorescent probe is applied to the body cavity together with the reference dye (IR-780), washed after several minutes, and excited light from the excitation light source 540A and the excitation light source 540B. Are simultaneously directed toward the inner wall of the body cavity.
  • the fluorescence generated on the inner wall of the body cavity is guided by the fiber 212, reflected by the beam splitter 282, and separated by the second dichroic mirror 583.
  • the fluorescence from the NO-sensitive fluorescent probe passes through the first excitation cut filter 519A and is imaged by the first PD 520A, and the fluorescence from the reference probe passes through the second excitation cut filter 519B to the second PD 520B.
  • the image generation unit 574 In the image information processing device 570, the image generation unit 574 generates a fluorescent image as shown in FIG. 20A based on the fluorescent image information acquired by the first PD 520A, and is acquired by the second PD 520B. Based on the fluorescence image information, a fluorescence image as shown in FIG. 20B is generated.
  • FIG. 20 (a) there are two types of bright spots, ACF and noise (a place where dye accumulates cheaply), in a fluorescent image (hereinafter referred to as fluorescent image A) by a NO-sensitive fluorescent probe.
  • fluorescent image A a fluorescent image
  • fluorescence image B only a bright spot of noise exists in the fluorescence image obtained by the reference probe. Only the ACF can be counted by comparing the fluorescence image A and the fluorescence image B by the image comparison unit 576 and counting the bright spots existing only in the fluorescence image A by the counting unit 72.
  • the image information processing apparatus 570 includes the image comparison unit 576.
  • the image information generation unit 574 does not include the image comparison unit 576, and the image generation unit 574 subtracts or divides the fluorescent image A by the fluorescent image B. Corrections such as processing may be performed. By doing so, noise can be removed and only the ACF can be present in the fluorescent image, and the ACF can be accurately counted.
  • the fluorescence observation apparatus 301 is a capsule-type endoscope apparatus, and as illustrated in FIG. 21, an illumination device 240, a cone mirror 416, and a capsule exterior 390 formed in a capsule shape.
  • the parts having the same configuration as those of the fluorescence observation apparatus 1 according to the first embodiment, the fluorescence observation apparatuses 201 and 401 according to the second embodiment, or the fluorescence observation apparatus 501 according to the third embodiment are denoted by the same reference numerals. The description is omitted.
  • the permanent magnet 393 has, for example, a cylindrical shape in which N poles and S poles are magnetized for each semi-cylindrical portion, and the magnetic poles are fixed in a direction perpendicular to the longitudinal axis of the capsule shape.
  • an optical window 396 formed along the circumference in the longitudinal direction and a propulsion mechanism (moving means) 397 in which a wire having a circular cross section around the longitudinal axis is spirally provided are provided on the outer peripheral surface of the capsule sheath 390.
  • a propulsion mechanism (moving means) 397 in which a wire having a circular cross section around the longitudinal axis is spirally provided are provided. It has been. Irradiation with excitation light and detection of fluorescence are performed through an optical window 396.
  • the propulsion mechanism 397 converts the rotational motion around the longitudinal axis of the fluorescence observation apparatus 301 into propulsion motion along the longitudinal axis.
  • the operation of the fluorescence observation apparatus 301 configured as described above will be described.
  • the fluorescence observation apparatus 301 is inserted from the anus into the rectum to which a NO-sensitive fluorescence probe has been applied in advance, and sent to the sigmoid colon.
  • the propelling mechanism 397 causes the fluorescence observation apparatus 301 to move linearly while rotating around the longitudinal axis.
  • the excitation light emitted from the illumination device 240 passes through the optical window 396 and is irradiated on the inner wall of the body cavity, and the fluorescence generated on the inner wall of the body cavity passes through the optical window 396 and becomes a cone.
  • the light is reflected by the mirror 416 and enters the imaging unit 420.
  • fluorescence image information of the inner wall of the body cavity is acquired by the imaging unit 420 and image processing is performed in the image information processing device 270.
  • the number of ACFs is counted by the counting unit 72, and the fluorescence image information, the counting result, and the like are constantly transmitted wirelessly to a receiver (not shown) arranged outside the living body by the wireless unit 392.
  • the fluorescence observation apparatus 301 is discharged from the anus outside the living body.
  • the display of the ACF may be performed, for example, on an extracorporeal device (not shown) in which fluorescent image information is extracted from the receiver and placed outside the living body.
  • the fluorescence observation apparatus 301 includes a storage unit that stores the fluorescence image information acquired by the imaging unit 420, and receives the fluorescence image information from the wireless unit 392 after the fluorescence observation apparatus 301 is discharged from the body cavity. It is good also as transmitting to an apparatus, taking out a memory
  • the counting unit 72 is arranged in the capsule exterior 390.
  • the capsule endoscope system may be configured by arranging the counting unit 72 in an extracorporeal device.
  • the embodiment of the present invention has been described in detail with reference to the drawings.
  • the specific configuration is not limited to this embodiment, and includes design changes and the like within a scope not departing from the gist of the present invention.
  • the present invention is not limited to those applied to the above-described embodiments and modifications, and may be applied to embodiments that appropriately combine these embodiments and modifications, and is not particularly limited. .
  • the NO-sensitive fluorescent probe is exemplified as the fluorescent probe for strongly illuminating the site where ACF is present, but instead, for example, it is weakened by reacting with iNOS. It is good also as employ
  • the ACF is classified according to the fluorescence intensity, the size, or the shape. However, the ACF may be classified by combining the fluorescence intensity, the size, and the shape. .
  • Imaging unit 1, 201, 301, 401, 501 Fluorescence observation apparatus 20, 420 Imaging unit (imaging unit) 30 Position control unit (moving means) 40 Light source unit (illumination unit) 72 counting unit 220 PD (imaging unit) 240 Illumination device (illumination unit) 397 Propulsion mechanism (moving means) 574 Image generation unit

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Abstract

　ＡＣＦの存在を見逃すことなく簡易にその数を計数することができ、観察時間の短縮を図る。生体の体腔内に入れられて、体腔内壁に励起光を照射する光源ユニット（４０）と、光源ユニット（４０）から照射された励起光によって体腔内壁に存在するｉＮＯＳとの反応またはｉＮＯＳの活性により産生されるＮＯとの反応によって蛍光特性が変化する蛍光プローブが励起されることにより発生した蛍光を撮影し画像情報を取得する撮像ユニット（２０）と、光源ユニット（４０）および撮像ユニット（２０）を体腔内壁に対して移動させる位置制御ユニット（３０）と、撮像ユニット（２０）により取得された画像に含まれる蛍光の発生部位の数を計数する計数部（７２）とを備える蛍光観察装置（１）を提供する。

Description

蛍光観察装置
　本発明は、蛍光観察装置に関するものである。
　従来、直腸に発生しているＡＣＦ（ａｂｅｒｒａｎｔ　ｃｒｙｐｔ　ｆｏｃｉ（異常腺窩巣））の数や大きさが、将来的な癌発生率と高い相関を持つとの研究結果が得られている。このような研究においては、例えば、メチレンブルー染色により腺管構造を可視化して、拡大内視鏡等によりＡＣＦを１つ１つ確認しながらＡＣＦの数を計数する手法が採られている（例えば、非特許文献１参照）。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ　Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　Ｐｒｅｖ、２００８　Ｍａｙ、１７（５）、ｐ．１１５５－６２
　しかしながら、従来のように、拡大内視鏡等により直腸全体を観察してＡＣＦを１つ１つ確認していくのでは、ＡＣＦを見逃すおそれがあり、また、見逃しを避けるために隅々まで念入りに観察しなければならず観察時間が長くなるという問題がある。また、ＡＣＦか否かを見極めるための定義が観察者の主観評価になり、正確性に欠けるという問題もある。
　本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、ＡＣＦの存在を見逃すことなく簡易にその数を計数することができ、観察時間の短縮を図ることができる蛍光観察装置を提供することを目的とする。
　上記課題を解決するために、本発明は以下の手段を採用する。
　本発明の第１態様は、生体の体腔内に入れられて体腔内壁に励起光を照射する照明部と、該照明部から照射された前記励起光によって発生した蛍光を撮影し画像情報を取得する撮像部と、該撮像部により取得された画像情報に含まれる前記蛍光から、前記体腔内壁に存在するｉＮＯＳとの反応またはｉＮＯＳの活性により産生されるＮＯとの反応によって蛍光特性が変化する蛍光プローブが励起されることにより発生した蛍光の発生部位の数を計数する計数部とを備える蛍光観察装置である。
　本発明の第１態様によれば、ｉＮＯＳとの反応によって蛍光特性が変化する蛍光プローブ（以下、ｉＮＯＳ感受性蛍光プローブという。）またはｉＮＯＳの活性により産生されるＮＯとの反応によって蛍光特性が変化する蛍光プローブ（以下、ＮＯ感受性蛍光プローブという。）があらかじめ付与された体腔内に入れられた照明部から生体の体腔内壁に向けて励起光を照射すると、体腔内壁に散布されたこれらの蛍光プローブが励起されることにより発生した蛍光が撮像部により撮影されて画像情報が取得される。そして、計数部により、画像情報に含まれる蛍光プローブの集積部位から発生する蛍光の発生部位の数が計数される。
　この場合において、公知文献である「Ｗｏｒｌｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ」、２００３、９（６）、ｐ．１２４６－１２５０によれば、ｉＮＯＳ（一酸化窒素合成酵素）はＡＣＦ（ａｂｅｒｒａｎｔ　ｃｒｙｐｔ　ｆｏｃｉ（異常腺窩巣））において過剰に発現していることが知られている。
　したがって、励起光により体腔内でｉＮＯＳ感受性蛍光プローブあるいはＮＯ感受性蛍光プローブを励起させることにより、ｉＮＯＳが過剰に存在する箇所、すなわち、ＡＣＦが存在する箇所から強い蛍光を得ることができる。この結果、計数部により、ＡＣＦの存在を見逃すことなく簡易にＡＣＦの数を計数することができ、観察時間の短縮を図ることができる。
　上記態様においては、前記照明部および前記撮像部を前記体腔内壁に対して移動させる移動手段を備えることとしてもよい。
　このように構成することで、観察を行いながら体腔内壁に沿う広い範囲にわたる画像情報を取得することができる。
　また、上記態様においては、前記体腔内壁に前記蛍光プローブを散布する蛍光プローブ吐出部を備えることとしてもよい。
　このように構成することで、生体に蛍光プローブを供給するための別部材が不要となる。
　また、上記態様においては、前記計数部が、前記撮像部により取得された前記画像情報に基づく画像の中心から画像の端までの距離を１とした場合に、中心から０．４以上０．８以下の領域に存在する前記蛍光の発生部位を計数することとしてもよい。
　このように構成することで、視差やノイズの影響を低減することができ、ＡＣＦの計数誤差を防ぐことができる。
　また、上記態様においては、前記蛍光の発生部位における蛍光強度を測定する蛍光強度測定部と、前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の数を、前記蛍光強度測定部により測定された前記蛍光の各発生部位における蛍光強度によって分類する蛍光強度分類部とを備えることとしてもよい。
　このように構成することで、蛍光強度測定部によって測定される蛍光の発生部位における蛍光強度の強弱により、ＡＣＦの悪性度を判断することができる。例えば、蛍光強度が強い場合には、ＡＣＦの悪性度が高い。したがって、蛍光強度分類部により、蛍光の発生部位の数を蛍光強度によって分類することで、将来的な癌の発生リスク等を評価することができる。
　また、上記態様においては、前記蛍光の発生部位の大きさを測定する蛍光サイズ測定部と、前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の数を、前記蛍光サイズ測定部により測定された前記蛍光の各発生部位の大きさによって分類する蛍光サイズ分類部とを備えることとしてもよい。
　このように構成することで、蛍光サイズ測定部によって測定される蛍光の発生部位の大きさにより、ＡＣＦの悪性度を判断することができる。したがって、蛍光サイズ分類部により、蛍光の発生部位の数を大きさによって分類することで、将来的な癌の発生リスク等を評価することができる。
　また、上記態様においては、前記蛍光の発生部位の形状を認識して、ＡＣＦの形状を満たすか否かを判定する蛍光形状判定部と、前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の数から、前記蛍光形状判定部により前記ＡＣＦの形状条件を満たさないと判定された前記蛍光の発生部位の数を減算する補正部とを備えることとしてもよい。
　このように構成することで、蛍光形状判定部により判定された蛍光の発生部位の形状により、ＡＣＦ以外のノイズ等による輝点を除外し、より正確にＡＣＦを検出することができる。したがって、補正部により蛍光の発生部位の数を補正してＡＣＦの数を正確に把握することで、将来的な癌の発生リスクをより細かく評価することができる。ＡＣＦは輝度が大きい中空の環状部を集合させた形状等を有しているため、ＡＣＦの形状条件としては、例えば、蛍光の発生部位の形状内における明部と暗部の比率により設定することとしてもよい。
　また、上記態様においては、前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の２次元的な画像を生成する画像生成部と、該画像生成部により生成された前記２次元的な画像に基づいて前記蛍光の発生部位を形状ごとに分類する形状分類部とを備えることとしてもよい。
　このように構成することで、画像生成部により生成された２次元的な画像の蛍光の発生部位の形状に基づいて、ＡＣＦの悪性度を判断することができる。したがって、形状分類部により、蛍光の発生部位を形状ごとに分類することで、診断に効果的に役立てることができる。
　また、上記態様においては、前記照明部が、前記励起光とは波長特性が異なる参照用励起光を前記体腔内壁に照射し、前記撮像部により取得された前記励起光による画像情報および前記参照用励起光による画像情報に基づいて２次元的な蛍光画像および参照用蛍光画像を生成し、前記励起光により得られた前記蛍光画像を前記参照用励起光により得られた前記参照用蛍光画像を用いて補正する画像生成部とを備えることとしてもよい。
　このように構成することで、励起光により得られた蛍光画像には蛍光プローブが励起されることにより発生した蛍光の発生部位とノイズが存在し、参照用励起光により得られた参照用蛍光画像にはノイズのみが存在するので、画像生成部により蛍光画像からノイズを除去し、計数部によりＡＣＦを精度よく計数することができる。画像生成部による補正としては、減算処理であってもよいし、除算処理であってもよい。
　また、上記態様においては、前記移動手段により前記撮像部を移動させながら取得した複数の画像情報を合成して静止合成画像を取得する画像合成部を備え、前記計数部が、前記画像合成部により合成された前記静止合成画像内の所定の輝度以上の前記蛍光の発生部位を計数することとしてもよい。
　このように構成することで、画像合成部により取得された静止合成画像により、特に悪性度の高いＡＣＦの数を位置や大きさと対応付けて把握することができる。
　また、上記態様発明においては、前記撮像部により取得される前記画像情報中に前記撮像部とともに移動する基準線を備え、前記計数部は、前記移動手段により前記撮像部が移動させられる際に、該撮像部により取得される前記画像情報中において前記基準線を横切る前記蛍光の発生部位の数を計数することとしてもよい。
　計数部により蛍光の発生部位が基準線を横切る度に計数することで、撮像部により体腔内壁を撮像しながらＡＣＦの数や位置を把握していくことができ、観察時間の短縮を図ることができる。
　本発明によれば、ＡＣＦの存在を見逃すことなく簡易にＡＣＦの数を計数することができ、観察時間の短縮を図ることができるという効果を奏する。
本発明の第１の実施形態に係る蛍光観察装置の概略構成図である。 図１の撮像ユニットの拡大概略構成図である。 （ａ）は照明光の波長特性を示し、（ｂ）は励起光の波長特性を示し、（ｃ）は励起光カットフィルタの透過率特性を示し、（ｄ）はＮＯ感受性蛍光プローブの蛍光の波長特性を示している。 図１の蛍光観察装置の作用を示すフローチャート図である。 図１の表示ユニットに表示される画像を示す図である。 図１の蛍光強度分類部によりＡＣＦの数を蛍光強度で分類したグラフを示す図である。 （ａ）は腺口形態が円状のＡＣＦの構造を示し、（ｂ）は腺口形態がヒトデ 状のＡＣＦの構造を示し、（ｃ）は腺口形態がつぶれている形状のＡＣＦの構造を示している。 本発明の第１の実施形態に係る別の構成の蛍光観察装置の作用を示すフローチャート図である。 画像の中心から画像の端までの距離を１とした場合の中心からの距離と明るさとの関係を示した図である。 図１の蛍光観察装置により得られる画像を示す図である。 本発明の第２の実施形態に係る蛍光観察装置の概略構成図である。 図１１の画像構成部により取得される静止合成画像を示す図である。 本発明の第２の実施形態の変形例に係る蛍光観察装置の概略構成図である。 図１３の画像構成部により取得される静止合成画像を示す図である。 本発明の第３の実施形態に係る蛍光観察装置の概略構成図である。 （ａ）はＮＯ感受性蛍光プローブの蛍光スペクトルの波長特性を示し、（ｂ）は参照用色素の蛍光スペクトルの波長特性を示している。 （ａ）は一方の励起光源から発せられる励起光の波長特性を示し、（ｂ）は他方の励起光源から発せられる励起光の波長特性を示している。 （ａ）は第１のダイクロイックミラーの反射特性を示し、（ｂ）は第２のダイクロイックミラーの反射特性を示している。 （ａ）は第１の励起カットフィルタの反射特性を示し、（ｂ）は第２の励起カットフィルタの反射特性を示している。 （ａ）はＮＯ感受性蛍光プローブによる蛍光画像を示し、（ｂ）は参照用プローブによる蛍光画像を示している。 本発明の第４の実施形態に係る蛍光観察装置の概略構成図である。
〔第１の実施形態〕
　以下、本発明の第１の実施形態に係る蛍光観察装置について、図面を参照して説明する。
　本実施形態に係る蛍光観察装置１は、内視鏡装置であって、図１に示すように、生体の体腔内に挿入され、画像情報を取得する撮像ユニット（撮像部）２０を備える挿入部１０と、体腔内における挿入部１０の位置を制御する位置制御ユニット（移動手段）３０と、挿入部１０の先端１０ａから射出させる照明光および励起光を発生する光源ユニット（照明部）４０と、挿入部１０の先端１０ａから吐出させる蛍光プローブ溶液や洗浄液を供給する送液ユニット５０と、これらの各ユニット２０，３０，４０，５０を制御する全体制御ユニット６０と、前記撮像ユニット２０により取得された画像を表示する表示ユニット８０とを備えている。
　挿入部１０は、生体の体腔内に挿入することができる極めて細い外径寸法を有している。この挿入部１０は、前記撮像ユニット２０と、光源ユニット４０から入射される照明光および励起光を先端１０ａまで伝播するライトガイド１２と、長手方向に貫通形成された液体チャンネル１４および空気チャンネル１６とを備えている。符号１８は、空気チャンネル１６を介して先端１０ａから体腔内に空気を送る送気装置である。
　撮像ユニット２０は、例えば、図２に示すように、撮影対象としての体腔内壁から入射される戻り光または蛍光を集光する撮像光学系２２と、撮影対象から入射され撮像光学系２２を透過した励起光を遮断する励起光カットフィルタ２４と、前記全体制御ユニット６０の作動により分光特性が変化させられる可変分光素子２６と、撮像光学系２２により集光された戻り光または蛍光を撮影し画像情報を取得する撮像素子２８とを備えている。
　可変分光素子２６は、例えば、平行間隔を空けて配置され対向面に反射膜が設けられた２枚の平板状の光学部材２５ａ，２５ｂと、これら光学部材２５ａ，２５ｂの間隔寸法を変化させるアクチュエータ２７とを備えるエタロン型の光学フィルタである。この可変分光素子２６は、アクチュエータ２７の作動により光学部材２５ａ，２５ｂの間隔寸法を変化させることで、分光特性、すなわち、透過させる光の波長帯域を変化させることができるようになっている。
　アクチュエータ２７は、例えば、圧電素子である。
　位置制御ユニット３０は、生体の体腔内壁に対して挿入部１０を移動させるようになっている。また、位置制御ユニット３０は、例えば、磁界やＸ線等により、体腔内における挿入部１０の位置を測定する測定部（図示略）を備えている。
　光源ユニット４０は、体腔内壁を照明し、白色像を取得するための青色、緑色および赤色の照明光を発する白色観察用光源４２と、体腔内の体腔内壁に照射され、体腔内壁内に存在する蛍光物質を励起して蛍光を発生させるための励起光を発する蛍光励起用光源４４と、これら白色観察用光源４２および蛍光励起用光源４４を制御する光源制御回路４６とを備えている。
　蛍光励起用光源４４は、例えば、アルゴンレーザ（または、半導体レーザ）である。蛍光励起用光源４４として、ＬＥＤ（発光ダイオード）や、キセノンランプと特定波長透過フィルタとを組み合わせたものを採用することとしてもよい。
　例えば、白色観察用光源４２から発せられる照明光は図３（ａ）に示す波長特性を有し、蛍光励起用光源４４から発せられる励起光は図３（ｂ）に示す波長特性を有している。前記励起光カットフィルタ２４は図３（ｃ）に示す透過率特性を有している。また、体腔内壁において発生するＮＯ感受性蛍光プローブの蛍光は、例えば、図３（ｄ）に示す波長特性を有している。
　光源制御回路４６は、白色観察用光源４２と蛍光励起用光源４４とを所定のタイミングで切替えて作動させるようになっている。
　送液ユニット５０は、恒温槽５２と、恒温槽５２内に配置され、蛍光プローブ溶液を貯留する蛍光用タンク５４Ａおよび洗浄液を貯留する洗浄用タンク５４Ｂと、蛍光用タンク５４Ａおよび洗浄用タンク５４Ｂからの液体を供給／停止するバルブ５６とを備えている。符号５８は、恒温槽５２の温度を表示する温度表示部を示している。
　恒温槽５２は、蛍光用タンク５４Ａおよび洗浄用タンク５４Ｂ内の液体を恒温状態に維持することができるようになっている。
　バルブ５６は、蛍光用タンク５４Ａと洗浄用タンク５４Ｂとを切り替えて挿入部１０の前記液体チャンネル１４に流通可能に接続させることができるようになっている。
　蛍光プローブ溶液としては、例えば、ＮＯ感受性蛍光プローブが溶解した溶液が用いられる。ＮＯ感受性蛍光プローブは、ＮＯとの反応前は蛍光をほとんど発しないが、体腔内の組織内に存在するＮＯと反応することで強い蛍光を発する物質に変化する性質を有している。
　ここで、ＡＣＦにはｉＮＯＳが過剰に発現していることが知られている。ＮＯ感受性蛍光プローブを溶解した蛍光プローブ溶液が散布された体腔内壁に向けて励起光を照射すると、ｉＮＯＳの活性により産生されるＮＯに反応したＮＯ感受性蛍光プローブが励起されることにより、ｉＮＯＳが過剰に存在する箇所、すなわち、ＡＣＦが存在する箇所から強い蛍光を得ることができる。
　全体制御ユニット６０は、可変分光素子２６の分光特性を制御する可変分光素子制御回路６２と、撮像素子２８を駆動制御する撮像素子制御回路６４と、送液ユニット５０内のバルブ５６の開閉を制御するバルブ制御回路６６と、撮像素子２８により取得された画像情報を記憶するフレームメモリ６８と、フレームメモリ６８に記憶された画像情報を処理する画像処理判定装置７０とを備えている。
　フレームメモリ６８は、撮像素子２８により戻り光が撮影されて得られる画像情報（以下、白色画像情報という。）を記憶する白色画像メモリ６７Ａと、撮像素子２８により蛍光が撮影されて得られる画像情報（以下、蛍光画像情報という。）を記憶する蛍光画像メモリ６７Ｂとを備えている。蛍光画像メモリ６７Ｂには、蛍光画像情報が位置制御ユニット３０により測定された挿入部１０の位置情報と対応づけられて記憶されることとしてもよい。
　可変分光素子制御回路６２および撮像素子制御回路６４は、光源ユニット４０の光源制御回路４６に接続され、光源制御回路４６による白色観察用光源４２および蛍光励起用光源４４の作動の切り替えタイミングに同期して、可変分光素子２６および撮像素子２８を駆動制御するようになっている。
　具体的には、光源制御回路４６の作動により白色観察用光源４２からＲ，Ｇ，Ｂの照明光が順に発せられるとき、すなわち、ＲＧＢ面順次方式による白色観察を行うときは、可変分光素子制御回路６２の作動により、可変分光素子２６は戻り光を選択的に透過する分光特性に変化させられる。また、撮像素子制御回路６４の作動により、撮像素子２８は可変分光素子２６を透過した戻り光を撮影して、取得した白色画像情報を白色画像メモリ６７Ａに出力するよう制御される。
　一方、光源制御回路４６の作動により蛍光励起用光源４４から励起光が発せられるとき、すなわち、蛍光観察を行うときは、可変分光素子制御回路６２の作動により、可変分光素子２６は蛍光を選択的に透過する分光特性に変化させられる。また、撮像素子制御回路６４の作動により、撮像素子２８は可変分光素子２６を透過した蛍光を撮影して、取得した蛍光画像情報を蛍光画像メモリ６７Ｂに出力するよう制御される。
　バルブ制御回路６６は、蛍光観察を行う際に、蛍光用タンク５４Ａに貯留されている蛍光プローブ溶液を散布させるようバルブ５６の開閉を制御するようになっている。また、バルブ制御回路６６は、蛍光プローブ溶液の散布前に生体の体腔内壁表面を洗浄するためと、蛍光プローブ溶液の散布後であって蛍光観察を行う前に体腔内壁表面に溜まっている蛍光プローブを洗浄するために、それぞれ洗浄液を散布させるようバルブ５６の開閉を制御するようになっている。
　画像処理判定装置７０は、白色観察の場合には、照明光を照射することにより得られた白色画像情報を白色画像メモリ６７Ａから受け取り、表示ユニット８０に白色像を表示させるようになっている。また、蛍光観察の場合には、励起光を照射することにより得られた蛍光画像情報を蛍光画像メモリ６７Ｂから受け取り、表示ユニット８０に蛍光画像を表示させるようになっている。
　また、画像処理判定装置７０は、表示ユニット８０に表示させる蛍光画像中に、撮像素子２８とともに移動する基準線（図示略）を設定するようになっている。基準線は、例えば、画像中央を中心とする所定の大きさの環状線である。
　この画像処理判定装置７０には、蛍光画像情報に含まれる蛍光の発生部位の数を計数する計数部７２と、蛍光の発生部位における蛍光強度を測定する蛍光強度測定部７４と、計数部７２により計数された蛍光の発生部位の数を、蛍光強度測定部７４により測定された蛍光の各発生部位における蛍光強度によって分類する蛍光強度分類部７６とが設けられている。
　計数部７２は、ＮＯ感受性蛍光プローブの集積部位から発生する蛍光の発生部位（輝点）、具体的には、ＡＣＦを計数するためのものである。ＡＣＦは、例えば、輝度が大きい中空の環状部を集合させた形状等を有している。計数部７２により計数されたＡＣＦの数、蛍光強度測定部７４により測定されたＡＣＦの蛍光強度、蛍光強度分類部７６により分類されたＡＣＦの分類結果等は、それぞれ表示ユニット８０に表示されるようになっている。
　このように構成された本実施形態に係る蛍光観察装置１の作用について、図４のフローチャートを参照して説明する。
　本実施形態に係る蛍光観察装置１を用いて、例えば、生体の直腸の体腔内壁を撮影対象として観察するには、前処置として直腸内を洗浄した後、挿入部１０を直腸内に挿入して先端１０ａを撮影対象の体腔内壁に対向させる。
　このとき、例えば、送気装置１８の作動により、空気チャンネル１６を介して体腔内に空気が送られて直腸が膨む。また、位置制御ユニット３０の作動により、直腸断面の中心軸上に挿入部１０が配置されることが好ましい。このように配置することで、周囲の体腔内壁に対する撮像素子２８からの観察距離をほぼ等しい状態に維持することができる。
　この状態で、光源ユニット４０および全体制御ユニット６０を作動させる。光源制御回路４６の作動により、白色観察用光源４２が作動して照明光が発生され、白色観察が行われる（ステップＳ１）。白色観察用光源４２から発せられた照明光は、ライトガイド１２を介して挿入部１０の先端１０ａまで伝播され、撮影対象に向けて照射される。照射された照明光は撮影対象の表面において反射され、その戻り光が撮像光学系２２により集光される。
　撮像光学系２２により集光された戻り光は、励起光カットフィルタ２４を透過して可変分光素子２６に入射される。この場合に、可変分光素子制御回路６２の作動により、可変分光素子２６が制御されて戻り光を選択的に透過させる状態になっている。これにより、戻り光は全て可変分光素子２６を透過させられる。
　そして、撮像素子制御回路６４の作動により、可変分光素子２６を透過した戻り光が撮像素子２８により撮影されて白色画像情報が取得される。撮像素子２８により取得された白色画像情報は、白色画像メモリ６７Ａに記憶され、画像処理判定装置７０により表示ユニット８０に送られて表示される。
　続いて、蛍光プローブを用いた蛍光観察を行うには、バルブ制御回路６６の作動により、バルブ５６が開放されて洗浄用タンク５４Ｂと液体チャンネル１４とが接続される。これにより、洗浄液が生体の直腸内に散布され、体腔内壁表面に存在する残渣（便等の付着物）が洗い流される（ステップＳ２）。
　洗浄液散布後、バルブ制御回路６６の作動により、洗浄用タンク５４Ｂから蛍光用タンク５４Ａに切り替えられ、蛍光用タンク５４Ａと液体チャンネル１４とが接続されて蛍光プローブ溶液が直腸内に散布される（ステップＳ３）。
　蛍光プローブ溶液を散布してから所定の時間が経過した後、バルブ制御回路６６の作動により、洗浄用タンク５４Ｂと液体チャンネル１４とが再度接続される。そして、洗浄液が直腸内に散布されて、体腔内壁表面に存在する蛍光プローブ溶液が洗浄される（ステップＳ４）。
　洗浄後、光源制御回路４６の作動により、白色観察用光源４２から蛍光励起用光源４４に切替えられて励起光が発せられ、蛍光観察が行われる（ステップＳ５）。蛍光励起用光源４４から発せられた励起光は、ライトガイド１２を介して挿入部１０の先端１０ａまで伝播され、撮影対象に向けて照射される。これにより、撮影対象としての体腔内壁に浸透している蛍光プローブが励起されて蛍光が発せられる。
　撮影対象から発せられた蛍光は、撮像ユニット２０の撮像光学系２２により集光され、励起光カットフィルタ２４を透過して可変分光素子２６に入射される。この場合に、可変分光素子制御回路６２の作動により、可変分光素子２６が制御されて蛍光を選択的に透過させる状態に切り替えられている。これにより、入射された蛍光が可変分光素子２６を透過させられる。
　そして、撮像素子制御回路６４の作動により、可変分光素子２６を透過した蛍光が撮像素子２８により撮影されて蛍光画像情報が取得される。撮像素子２８により取得された蛍光画像情報は、蛍光画像メモリ６７Ｂに記憶され、画像処理判定装置７０により表示ユニット８０に送られて表示される。
　画像処理判定装置７０においては、計数部７２の作動により、蛍光画像情報に含まれる蛍光の発生部位の数、すなわち、ＡＣＦの数が計数される（ステップＳ６）。この場合に、位置制御ユニット３０によって挿入部１０を移動させることにより、体腔内壁に沿う広い範囲にわたる蛍光画像情報が取得される。
　直腸内に挿入した挿入部１０を蛍光観察を行いながら引いていくと、すなわち、挿入部１０の基端側を進行方向前方にして移動させながら先端１０ａが直腸内の奥から遠ざかるように撮影していくと、図５に示すように、撮影対象が画像の外方から内方に向かって移動するように表示ユニット８０に表示される。
　計数部７２においては、画像の外方から出現する輝点（ＡＣＦ）が画像の内方に向かって移動しながら環状の基準線を横切ると（言い換えれば、輝点（ＡＣＦ）が画像上の所定の領域に入ると）、基準線を横切った輝点（ＡＣＦ）の数が計数される。このように計数することで、撮像素子２８により体腔内壁を撮像しながらＡＣＦの数や位置を簡易に把握していくことができる。
　本実施形態に係る蛍光観察装置１によれば、ＮＯ感受性蛍光プローブ溶液を散布した生体の体腔内壁に向けて励起光を照射することで、体腔内壁に存在するＮＯと反応したＮＯ感受性蛍光プローブが励起されることにより、ｉＮＯＳが過剰に存在する箇所、すなわち、ＡＣＦが存在する箇所から強い蛍光を得ることができる。したがって、計数部７２において、ノイズ等による輝点を誤って計数したりＡＣＦの存在を見逃したりすることなく、簡易かつ正確にＡＣＦの数を計数することができる。
　続いて、蛍光強度測定部７４により、計数部７２によって計数されたＡＣＦにおける蛍光強度が測定される。そして、蛍光強度分類部７６により、ＡＣＦの数が蛍光強度測定部７４によって測定された各ＡＣＦにおける蛍光強度によって分類される。例えば、図６は、撮影対象の体腔内壁に蛍光強度ＡのＡＣＦが５個、蛍光強度ＢのＡＣＦが７個、蛍光強度ＣのＡＣＦが３個存在した場合のグラフを例示したものである。
　蛍光強度測定部７４によって測定されるＡＣＦの蛍光強度の強弱により、ＡＣＦの悪性度を判断することができる。例えば、蛍光強度が強い場合にはＡＣＦの悪性度が高い。このようにＡＣＦの数を蛍光強度によって分類することで、将来的な癌の発生リスク等を評価することが可能となる。
　ＡＣＦが分類されて全ての観察が終了すると、ＡＣＦの数等が表示ユニット８０に表示される（ステップＳ７）。
　以上説明したように、本実施形態に係る蛍光観察装置１によれば、ＡＣＦにおいて過剰に発現するｉＮＯＳの活性により産生されたＮＯと反応する蛍光プローブを用いて、挿入部１０を移動させながら体腔内壁に沿う広い範囲にわたり蛍光観察を行うことにより、ＡＣＦの存在を見逃すことなく簡易かつ正確にその数を計数することができ、観察時間の短縮を図ることができる。また、計数したＡＣＦの数を蛍光強度によって分類することで、将来的な癌の発生リスク等を評価することが可能となる。
　本実施形態においては、蛍光強度測定部７４により蛍光の発生部位における蛍光強度を測定し、蛍光強度分類部７６により蛍光の発生部位の数を蛍光強度によって分類することとしたが、例えば、画像処理判定装置７０が、蛍光強度測定部７４に代えて、計数部７２により計数された輝点の２次元的な蛍光画像を生成する画像生成部と、蛍光強度分類部７６に代えて、画像生成部により生成された輝点を形状ごとに分類する形状分類部とを備えることとしてもよい。
　この場合、画像生成部は蛍光画像メモリ６７Ｂから送られる蛍光画像情報に基づいて蛍光画像を生成し、生成した蛍光画像を表示ユニット８０に表示させることとすればよい。また、計数部７２は、輝点の数をカウントするだけでなく、形状パターンごとに分類された輝点の個数を計数することとしてもよい。また、観察終了後に、画面に１つ１つの輝点の形状のパターンを表示し、作業者が輝点を形状パターンごとに分類して、分類した結果をグラフ等によって画面に表示することとしてもよい。
　ここで、ＡＣＦは構造により悪性度が異なるといわれている。ＡＣＦの構造としては、例えば、図７（ａ）に示すような腺口形態が円状（円に近い形状）のタイプＡ、図７（ｂ）に示すような腺口形態がヒトデ状（十字に近い形状）のタイプＢ、図７（ｃ）に示すような腺口形態がつぶれている形状（線に近い形状）のタイプＣがあり、タイプＡ＜タイプＢ＜タイプＣの順に悪性度が高いといわれている。
　本実施形態においては、白色観察用光源４２により白色観察を行うとともに、送液ユニット５０により洗浄液および蛍光プローブ溶液を散布することとしたが、白色観察用光源４２および送液ユニット５０を設けず、蛍光観察を行う前に前処置として別部材によって洗浄液や蛍光プローブ溶液を付与することとしてもよい。
　この場合、例えば、図８のフローチャートに示されるように、前処置として別部材により直腸の洗浄（前処置１）、蛍光プローブ溶液の散布（前処置２）、蛍光プローブ溶液の洗浄（前処置３）を行った後、挿入部１０を体腔内に挿入して蛍光観察を行い（ステップＳ５）、ＡＣＦの計数（ステップＳ６）、ＡＣＦの数の表示（ステップＳ７）を行うこととすればよい。
　また、本実施形態においては、例えば、挿入部１０の周囲を覆う透明のカバーを備えることとしてもよい。この場合、カバーを直腸内の体腔内壁に固定して直腸の形状を一定に維持した状態で、位置制御ユニット３０により挿入部１０のみを移動させることとすればよい。カバーにより体腔内壁にひだ等が生じないように直腸の形状を一定に保つことで、ＡＣＦを精度よく計数し易くすることができる。カバーは使い捨てタイプのものが好ましい。また、バルーンタイプのカバーを採用することとしてもよい。
　また、例えば、挿入部１０が長手方向に交差する方向に湾曲することとし、蛍光の発生部位等の輝点が見つかった場合に挿入部１０を湾曲させ、先端１０ａを輝点に対向させて拡大観察を行うこととしてもよい。
　なお、管空内（例えば、直腸内）を撮像した場合の画像の明るさは、例えば、図９に示すような分布となる。同図において、縦軸は明るさを示し、横軸は画像の中心から画像の端までの距離を１とした場合の中心からの距離を示している。図９および図１０において、０．８以上１．０以下の画像位置（画像の中心から遠く画像の端に近い部分）は、管空内の構造の影響を受けやすく、挿入部１０の先端１０ａの照明位置と観察光学系の位置ずれ（パララックス）の影響があることにより、安定した蛍光信号を得るのが難しい範囲である。そのため、輝点が０．８以上１．０以下の位置にあるときに計数すると誤差が大きい。また、０以上０．４以下の間（画像の中心に近い部分）では、挿入部１０の先端１０ａからの距離が遠いために、蛍光信号が弱くノイズの影響を受けやすい。したがって、０．４以上０．８以下の間の領域に輝点が存在するときに計数することが好ましい。
　本実施形態は以下のように変形することができる。
　本実施形態においては、蛍光強度測定部７４および蛍光強度分類部７６によりＡＣＦを蛍光強度によって分類することとしたが、第１の変形例として、例えば、蛍光強度測定部７４に代えて、蛍光の発生部位の大きさを測定する蛍光サイズ測定部を採用することとしてもよい。また、蛍光強度分類部７６に代えて、計数部７２により計数された蛍光の発生部位の数を、蛍光サイズ測定部により測定された蛍光の各発生部位の大きさによって分類する蛍光サイズ分類部を採用することとしてもよい。このようにすることで、ＡＣＦの大きさによりＡＣＦの悪性度を判断することができ、ＡＣＦの数を大きさによって分類することにより、将来的な癌の発生リスク等を評価することが可能となる。
　また、第２の変形例として、例えば、蛍光強度測定部７４に代えて、蛍光の発生部位の形状を認識してＡＣＦの形状を満たすか否かを判定する蛍光形状判定部を採用することとしてもよい。また、蛍光強度分類部７６に代えて、計数部７２により計数された蛍光の発生部位の数から、蛍光形状判定部によりＡＣＦの形状条件を満たさないと判定された蛍光の発生部位の数を減算する補正部を採用することとしてもよい。
　このようにすることで、蛍光の発生部位の形状によりＡＣＦ以外のノイズ等による輝点を除外し、より正確にＡＣＦを検出することができる。したがって、計数された蛍光の発生部位の数を補正してＡＣＦの数を正確に把握することで、将来的な癌の発生リスクをより細かく評価することが可能となる。ＡＣＦの形状条件としては、例えば、蛍光の発生部位の形状内における明部と暗部の比率により設定することとしてもよい。
　また、本実施形態においては、画像処理判定装置７０が画像情報に基準線を設定し、基準線を横切るＡＣＦを計数部７２が計数することとしたが、第３の変形例として、例えば、画像処理判定装置７０が、挿入部１０を移動させながら取得した複数の画像情報を合成して静止合成画像を取得する画像合成部を備えることとしてもよい。また、計数部７２が、画像合成部により合成された静止合成画像内の所定の輝度以上の蛍光の発生部位を計数することとしてもよい。このようにすることで、画像合成部により取得された静止合成画像により、特に悪性度の高いＡＣＦの数を事後的に位置や大きさと対応付けて把握することができる。
〔第２の実施形態〕
　次に、本発明の第２の実施形態に係る蛍光観察装置について、図１１を参照して説明する。
　本実施形態に係る蛍光観察装置２０１は、生体の体腔内壁を走査して撮影するスキャンタイプの内視鏡装置である。この蛍光観察装置２０１は、生体の体腔内に挿入される挿入部２１０と、挿入部２１０から射出させる励起光を発生する照明装置（照明部）２４０と、照明装置２４０から発せられた励起光と体腔内壁において発生した蛍光とを分岐させるビームスプリッタ２８２と、ビームスプリッタ２８２により分岐された蛍光を撮影し蛍光画像情報を取得するＰＤ（フォトディテクタ、撮像部）２２０と、ＰＤ２２０により取得された蛍光画像情報を処理する画像情報処理装置２７０とを備えている。符号２８４は、第１のコリメータレンズである。
　以下、第１の実施形態に係る蛍光観察装置１と構成を共通する箇所には、同一符号を付して説明を省略する。
　挿入部２１０は、周囲を覆う透明のカバー２８６と、照明装置２４０からビームスプリッタ２８２および第１のコリメータレンズ２８４を介して入射される励起光を導光して射出端２１２ａから射出するファイバ２１２と、第２のコリメータレンズ２１４と、第２のコリメータレンズ２１４を透過した励起光を光軸に直交する方向に反射する反射ミラー２１６と、反射ミラー２１６を回転させる回転機構２１８とを備えている。
　画像情報処理装置２７０は、ＰＤ２２０により取得された複数の蛍光画像情報を合成して静止合成画像を取得する画像合成部２８８と、計数部７２と、蛍光強度測定部７４と、蛍光強度分類部７６とを備えている。画像合成部２８８は、位置制御ユニット３０により測定される挿入部２１０の位置と反射ミラー２１６の回転角度をもとに直腸の体腔内壁全体の静止合成画像を取得するようになっている。
　画像合成部２８８により取得される静止合成画像は、蛍光観察中は更新されながら表示部２８０に表示されようになっている。計数部７２は、蛍光観察後に静止合成画像中に存在するＡＣＦの数を計数して表示部２８０に表示するようになっている。静止合成画像としては、例えば、図１２に示すように、縦軸が反射ミラー２１６の回転角度を示し、横軸が直腸の結腸側から肛門側までの長手方向における位置を示すものであってもよい。
　このように構成された蛍光観察装置２０１においては、あらかじめＮＯ感受性蛍光プローブが付与された体腔内に挿入部２１０が挿入され、照明装置２４０から発せられビームスプリッタ２８２を透過した励起光がファイバ２１２により導光されて射出端２１２ａから射出される。射出端２１２ａから射出された励起光は、回転機構２１８の作動により回転する反射ミラー２１６によって反射されて、挿入部２１０の側面から直腸の体腔内壁に対して周方向に沿って照射される。そして、体腔内壁において発生した蛍光が反射ミラー２１６によって反射されてファイバ２１２により導光され、ビームスプリッタ２８２により分岐されてＰＤ２２０に入射される。これにより、ＰＤ２２０において入射された蛍光が撮影されて蛍光画像情報が取得される。
　以上説明したように、本実施形態に係る蛍光観察装置２０１によれば、反射ミラー２１６および回転機構２１８により直腸の体腔内壁を周方向に走査するとともに、位置制御ユニット３０により体腔内壁に対して挿入部２１０を長手方向に沿って移動させながら蛍光観察を行うことで、直腸の体腔内壁全体の画像情報を取得することができる。そして、画像合成部２８８により取得された静止合成画像により、特に悪性度の高いＡＣＦの数を位置や大きさと対応付けて把握することができる。また、挿入部２１０内に撮像部を配置する必要がなく挿入部２１０の構成を簡略化することができる。
　本実施形態においては、蛍光観察装置２０１がスキャンタイプの内視鏡装置であることとして説明したが、これに代えて、例えば、図１３に示すように、蛍光観察装置４０１が直腸の体腔内壁の周方向全体を１度に撮影することができるパノラマタイプの内視鏡装置であってもよい。
　この場合、挿入部４１０が、第２のコリメータレンズ２１４、反射ミラー２１６および回転機構２１８に代えて、挿入部４１０の先端４１０ａに配置され、照明装置２４０から発せられファイバ２１２によって導光される励起光を光軸に直交する方向に反射する円錐形状のコーンミラー４１６と、励起光の照射により体腔内壁において発生した蛍光を撮影して蛍光画像情報を取得する撮像ユニット（撮像部）４２０とを備えることとすればよい。また、撮像ユニット４２０は、撮像光学系２２と、励起光カットフィルタ２４と、ＣＣＤ４２８とによって構成されることとすればよい。
　このように構成された蛍光観察装置４０１においては、あらかじめＮＯ感受性蛍光プローブが付与された体腔内に挿入部４１０が挿入され、照明装置２４０から発せられファイバ２１２によって導光された励起光がコーンミラー４１６により反射されて挿入部４１０の側面から直腸の体腔内壁に対して周方向全体に照射される。また、体腔内壁において発生した蛍光がコーンミラー４１６により反射されて撮像ユニット４２０に入射され、直腸の体腔内壁の周方向全体の蛍光画像情報が順次取得される。そして、画像合成部２８８により、例えば、図１４に示すように、直腸の体腔内壁の周方向全体を表示する複数のパノラマ状の蛍光画像が直腸の結腸側から肛門側まで合成されて静止合成画像が取得される。このようにすることで、蛍光画像情報を短時間で取得することができ、また、挿入部４１０の構成をより簡略し細形化および軽量化を図ることができる。
〔第３の実施形態〕
　次に、本発明の第３の実施形態に係る蛍光観察装置について説明する。
　本実施形態に係る蛍光観察装置５０１は、スキャンタイプの内視鏡装置であり、ＮＯ感受性蛍光プローブとともに参照用の色素を使用して蛍光観察を行うものである。この蛍光観察装置５０１は、図１５に示すように、波長帯域が４８０ｎｍの励起光を発する励起光源（照明部）５４０Ａと、波長帯域が７５０ｎｍの励起光（参照用励起光）を発する励起光源（照明部）５４０Ｂと、第１のダイクロイックミラー（ＤＭ）５８１と、励起光源５４０Ａからの励起光により発生した蛍光と励起光源５４０Ｂからの励起光により発生した蛍光とを分岐する第２のダイクロイックミラー５８３と、第２のダイクロイックミラー（ＤＭ）５８３により分岐された蛍光を撮影し蛍光画像情報を取得する第１のＰＤ（フォトディテクタ、撮像部）５２０Ａおよび第２のＰＤ（フォトディテクタ、撮像部）５２０Ｂと、第１のＰＤ５２０Ａおよび第２のＰＤ５２０Ｂにより取得された蛍光画像情報を処理する画像情報処理装置５７０とを備えている。
　画像情報処理装置５７０には、計数部７２と、第１のＰＤ５２０Ａおよび第２のＰＤ５２０Ｂにより取得された蛍光画像情報に基づいてそれぞれ２次元的な蛍光画像を生成する画像生成部５７４と、生成された蛍光画像を比較する画像比較部５７６が設けられている。符号５１９Ａは第１の励起カットフィルタを示し、符号５１９Ｂは第２の励起カットフィルタを示している。
　以下、第１の実施形態に係る蛍光観察装置１または第２の実施形態に係る蛍光観察装置２０１、４０１と構成を共通する箇所には、同一符号を付して説明を省略する。
　本実施形態において、例えば、ＮＯ感受性蛍光プローブの蛍光スペクトルは図１６（ａ）に示す波長特性を有し、参照用色素の蛍光スペクトルは図１６（ｂ）に示す波長特性を有している。また、励起光源５４０Ａから発せられる励起光は図１７（ａ）に示す波長特性を有し、励起光源５４０Ｂから発せられる励起光は図１７（ｂ）に示す波長特性を有している。また、第１のダイクロイックミラー５８１は図１８（ａ）に示す反射特性を有し、第２のダイクロイックミラー５８３は図１８（ｂ）に示す反射特性を有している。また、第１の励起カットフィルタ５１９Ａは図１９（ａ）に示す反射特性を有し、第２の励起カットフィルタ５１９Ｂは図１９（ｂ）に示す反射特性を有している。
　ここで、ＮＯ感受性蛍光プローブを直腸の体腔内壁に付与したときに、蛍光が強く光る場所は、ｉＮＯＳの亢進部位（周囲に比べｉＮＯＳの濃度が高い細胞）とＮＯ感受性蛍光プローブが溜まり易い場所の２点である。例えば、死んだ細胞（直腸表面の細胞がはがれたもの）等が存在すると、そこにＮＯ感受性蛍光プローブがトラップされて光る場合がある。ｉＮＯＳは正常部にも存在しＮＯを産生するため、ＡＣＦのみが光るのではない。ＡＣＦにｉＮＯＳが多く存在するので明るく光り易いだけであり、他の場所にＮＯ感受性蛍光プローブが多く集積すると、その集積場所も蛍光が強く観測される。例えば、炎症部等は、色素自体が細胞内に入りやすいため、明るく光る場合がある。
　このように構成された蛍光観察装置５０１においては、ＮＯ感受性蛍光プローブが参照用色素（ＩＲ－７８０）とともに体腔内に付与され、数分経過後に洗浄されて励起光源５４０Ａおよび励起光源５４０Ｂから励起光が同時に体腔内壁に向けて照射される。体腔内壁において発生した蛍光は、ファイバ２１２により導光されてビームスプリッタ２８２により反射され、第２のダイクロイックミラー５８３で分離される。ＮＯ感受性蛍光プローブからの蛍光は、第１の励起カットフィルタ５１９Ａを通過して第１のＰＤ５２０Ａにより撮影され、参照用プローブからの蛍光は第２の励起カットフィルタ５１９Ｂを通過して第２のＰＤ５２０Ｂにより撮影される。
　画像情報処理装置５７０においては、画像生成部５７４により、第１のＰＤ５２０Ａによって取得された蛍光画像情報に基づいて図２０（ａ）に示すような蛍光画像が生成され、第２のＰＤ５２０Ｂにより取得された蛍光画像情報に基づいて図２０（ｂ）に示すような蛍光画像が生成される。
　ＮＯ感受性蛍光プローブによる蛍光画像（以下、蛍光画像Ａとする。）には、図２０（ａ）に示されるように、ＡＣＦとノイズ（色素がたまり安い場所）の２種類の輝点が存在する。一方、参照用プローブによる蛍光画像（以下、蛍光画像Ｂとする。）には、図２０（ｂ）に示されるように、ノイズの輝点のみが存在する。画像比較部５７６により蛍光画像Ａと蛍光画像Ｂとを比較して、計数部７２により蛍光画像Ａのみに存在する輝点をカウントすることで、ＡＣＦのみを計数することができる。
　本実施形態においては、画像情報処理装置５７０が画像比較部５７６を備えることとしたが、例えば、画像比較部５７６を備えず、画像生成部５７４が蛍光画像Ａを蛍光画像Ｂにより減算処理または除算処理等の補正を施すこととしてもよい。このようにすることで、ノイズを除去して蛍光画像中にＡＣＦのみを存在させることができ、ＡＣＦを精度よく計数することができる。
〔第４の実施形態〕
　次に、本発明の第４の実施形態に係る蛍光観察装置について説明する。
　本実施形態に係る蛍光観察装置３０１は、カプセルタイプの内視鏡装置であり、図２１に示すように、カプセル形状に形成されたカプセル外装３９０の内部に、照明装置２４０と、コーンミラー４１６と、撮像ユニット４２０と、画像情報処理装置２７０と、撮像ユニット４２０により取得された蛍光画像情報を外部に送信する無線ユニット３９２と、永久磁石３９３と、照明装置２４０等に電力供給を行う電池３９４とを備えている。
　以下、第１の実施形態に係る蛍光観察装置１、第２の実施形態に係る蛍光観察装置２０１、４０１または第３の実施形態に係る蛍光観察装置５０１と構成を共通する箇所には、同一符号を付して説明を省略する。
　永久磁石３９３は、例えば、半円柱部分ごとにＮ極、Ｓ極が着磁された円柱状形状を有し、磁極がカプセル形状の長手軸に直交する方向に向けられて固定されている。
　カプセル外装３９０の外周面には、長手方向の周囲に沿って形成された光学窓３９６と、長手軸を中心として断面円形の線材が螺旋状に巻かれた推進機構（移動手段）３９７とが設けられている。励起光の照射および蛍光の検出は、光学窓３９６を介して行われるようになっている。また、推進機構３９７により、蛍光観察装置３０１の長手軸回りの回転運動が長手軸に沿う推進運動に変換されるようになっている。
　このように構成された蛍光観察装置３０１の作用について説明する。
　蛍光観察装置３０１は、あらかじめＮＯ感受性蛍光プローブが付与された直腸内に肛門から挿入され、Ｓ字結腸へと送り込まれる。蛍光観察装置３０１に長手軸回りに回転する外部磁界を作用させると、推進機構３９７により蛍光観察装置３０１が長手軸周りに回転しながら直線移動させられる。
　蛍光観察装置３０１が直腸内を移動すると、照明装置２４０から発せられた励起光が光学窓３９６を透過して体腔内壁に照射されるとともに、体腔内壁において発生した蛍光が光学窓３９６を介してコーンミラー４１６により反射されて撮像ユニット４２０に入射される。そして、撮像ユニット４２０により体腔内壁の蛍光画像情報が取得され、画像情報処理装置２７０において画像処理される。
　また、計数部７２によりＡＣＦの数が計数され、蛍光画像情報および計数結果等が無線ユニット３９２により生体外に配置される受信機（図示略）へ無線で常時伝送される。蛍光観察装置３０１は肛門より生体外に排出される。ＡＣＦの表示は、例えば、受信機から蛍光画像情報を取り出して生体外に配置した図示しない体外装置において行うこととすればよい。
　また、蛍光観察装置３０１が、撮像ユニット４２０により取得された蛍光画像情報を記憶する記憶部を備えることとし、蛍光観察装置３０１が体腔内から排出された後に、無線ユニット３９２から蛍光画像情報を受信機に伝送したり、記憶部をカプセル外装３９０から取り出して蛍光画像情報を体外装置に移したりすることとしてもよい。
　また、本実施形態においては、カプセル外装３９０内に計数部７２を配置することとしたが、体外装置に計数部７２を配置してカプセル内視鏡システムを構成することとしてもよい。
　以上、本発明の実施形態について図面を参照して詳述してきたが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲の設計変更等も含まれる。例えば、本発明を上記の実施形態および変形例に適用したものに限定されることなく、これらの実施形態および変形例を適宜組み合わせた実施形態に適用してもよく、特に限定されるものではない。
　また、例えば、上記各実施形態においては、ＡＣＦが存在する部位を強く光らせるための蛍光プローブとしてＮＯ感受性蛍光プローブを例示して説明したが、これに代えて、例えば、ｉＮＯＳと反応することにより弱蛍光性から強蛍光性へ変化するｉＮＯＳ感受性蛍光プローブを採用することとしてもよい。
　また、例えば、上記各実施形態においては、蛍光強度、大きさ、または、形状によりＡＣＦを分類することとしたが、蛍光強度、大きさ、および、形状を組み合わせてＡＣＦを分類することとしてもよい。
１、２０１、３０１、４０１、５０１　蛍光観察装置
２０，４２０　撮像ユニット（撮像部）
３０　位置制御ユニット（移動手段）
４０　光源ユニット（照明部）
７２　計数部
２２０　ＰＤ（撮像部）
２４０　照明装置（照明部）
３９７　推進機構（移動手段）
５７４　画像生成部

Claims (11)

  1. 　生体の体腔内に入れられて体腔内壁に励起光を照射する照明部と、
    　該照明部から照射された前記励起光によって発生した蛍光を撮影し画像情報を取得する撮像部と、
    　該撮像部により取得された画像情報に含まれる前記蛍光から、前記体腔内壁において存在するｉＮＯＳとの反応またはｉＮＯＳの活性により産生されるＮＯとの反応によって蛍光特性が変化する蛍光プローブが励起されることにより発生した蛍光の発生部位の数を計数する計数部とを備える蛍光観察装置。
  2. 　前記照明部および前記撮像部を前記体腔内壁に対して移動させる移動手段を備える請求項１に記載の蛍光観察装置。
  3. 　前記体腔内壁に前記蛍光プローブを散布する蛍光プローブ吐出部を備える請求項１に記載の蛍光観察装置。
  4. 　前記計数部が、前記撮像部により取得された前記画像情報に基づく画像の中心から画像の端までの距離を１とした場合に、中心から０．４～０．８の領域に存在する前記蛍光の発生部位を計数する請求項１に記載の蛍光観察装置。
  5. 　前記蛍光の発生部位における蛍光強度を測定する蛍光強度測定部と、
    　前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の数を、前記蛍光強度測定部により測定された前記蛍光の各発生部位における蛍光強度によって分類する蛍光強度分類部とを備える請求項１に記載の蛍光観察装置。
  6. 　前記蛍光の発生部位の大きさを測定する蛍光サイズ測定部と、
    　前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の数を、前記蛍光サイズ測定部により測定された前記蛍光の各発生部位の大きさによって分類する蛍光サイズ分類部とを備える請求項１に記載の蛍光観察装置。
  7. 　前記蛍光の発生部位の形状を認識して、ＡＣＦの形状を満たすか否かを判定する蛍光形状判定部と、
    　前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の数から、前記蛍光形状判定部により前記ＡＣＦの形状条件を満たさないと判定された前記蛍光の発生部位の数を減算する補正部とを備える請求項１に記載の蛍光観察装置。
  8. 　前記計数部により計数された前記蛍光の発生部位の２次元的な画像を生成する画像生成部と、
    　該画像生成部により生成された前記２次元的な画像に基づいて前記蛍光の発生部位を形状ごとに分類する形状分類部とを備える請求項１に記載の蛍光観察装置。
  9. 　前記照明部が、前記励起光とは波長特性が異なる参照用励起光を前記体腔内壁に照射し、
    　前記撮像部により取得された前記励起光による画像情報および前記参照用励起光による画像情報に基づいて２次元的な蛍光画像および参照用蛍光画像を生成し、前記励起光により得られた前記蛍光画像を前記参照用励起光により得られた前記参照用蛍光画像を用いて補正する画像生成部とを備える請求項１に記載の蛍光観察装置。
  10. 　前記移動手段により前記撮像部を移動させながら取得した複数の画像情報を合成して静止合成画像を取得する画像合成部を備え、
    　前記計数部が、前記画像合成部により合成された前記静止合成画像内の所定の輝度以上の前記蛍光の発生部位を計数する請求項２から請求項９のいずれかに記載の蛍光観察装置。
  11. 　前記撮像部により取得される前記画像情報中に前記撮像部とともに移動する基準線を備え、
    　前記計数部は、前記移動手段により前記撮像部が移動させられる際に、該撮像部により取得される前記画像情報中において前記基準線を横切る前記蛍光の発生部位の数を計数する請求項２から請求項９のいずれかに記載の蛍光観察装置。
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